KR101115857B1 - 산 분비 억제제로서 1-헤테로시클릴술포닐, 2-아미노메틸,5-(헤테로-) 아릴 치환된 1-ｈ-피롤 유도체 - Google Patents

산 분비 억제제로서 1-헤테로시클릴술포닐, 2-아미노메틸,5-(헤테로-) 아릴 치환된 1-ｈ-피롤 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 산 분비 억제 효과를 갖고, 항궤양 활성 등을 나타내는 화합물을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:
Figure 112008019032940-pct00045
(식 중, R1 은 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 상기 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기는 임의로 치환기(들) 을 가지며,
R2 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기, 임의 치환된 티에닐기 또는 임의 치환된 피리딜기이고,
R3 및 R4 는 각각 수소 원자이거나, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이 고, R5 는 알킬기이다) 을 제공한다.

Description

산 분비 억제제로서 1-헤테로시클릴술포닐, 2-아미노메틸, 5-(헤테로-) 아릴 치환된 1-Ｈ-피롤 유도체 {1-HETEROCYCLYLSULFONYL, 2-AMINOMETHYL, 5-(HETERO-) ARYL SUBSTITUTED 1-H-PYRROLE DERIVATIVES AS ACID SECRETION INHIBITORS}
본 발명은 산 분비 억제 활성을 갖는 피롤 화합물에 관한 것이다.
소화 궤양, 역류 식도염 등의 치료를 위해 위산의 분비를 억제하는 오메프라졸에 의해 대표되는 양자 펌프 억제제는 임상에서 널리 사용되어 왔다. 그러나, 존재하는 양자 펌프 억제제는 효과 및 부작용에 관한 문제와 관련된다. 구체적으로, 존재하는 양자 펌프 억제제가 산성 조건하에서 불안정하므로, 이들은 종종 장용 제제로서 제형화되고, 이 경우, 효과가 발현되기 위해서는 수 시간이 필요하다. 게다가, 존재하는 양자 펌프 억제제가 대사적 효소 다형성 및 약제, 예컨대 디아제팜 등과의 약물 상호작용으로 인한 불일치한 치료 효과를 나타내므로, 개선이 요구된다.
양자 펌프 억제 작용을 갖는 피롤 화합물로서, EP-A-0259085 에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 등이 기재되어 있다:
Figure 112008019032940-pct00001
.
트롬복산 A2 (TXA2) 길항 작용 및 TXA2 신타아제 억제 작용을 갖는 화합물로서, JP-A-8-119936 에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다:
Figure 112008019032940-pct00002
(식 중, r1 은 카르복시, 보호된 카르복시, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 카르복시(저급)알케닐 또는 보호된 카르복시(저급)알케닐이고, r2 는 수소; 저급 알킬; 아미노이미노 또는 보호된 아미노이미노를 임의로 갖는 헤테로시클릭(저급)알킬; 헤테로시클릭(저급)알케닐; 또는 헤테로시클릭 카르보닐이고, r3 은 수소 또는 저급 알킬이고, r4 는 아실이고, r5 는 수소이고, A0 는 저급 알킬렌이고, Z0 는 S 또는 NH 이며, 단 r1 이 카르복시 또는 보호된 카르복시인 경우, Z0 는 NH 이다).
게다가, 종양성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 약물로서, WO2004/103968 에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다:
Figure 112008019032940-pct00003
(식 중, r6 은 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, r7 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, r8 은 아릴, 헤테로아릴 또는 임의 치환된 아미노메틸이다).
본 발명이 해결하고자 하는 과제
산성 조건 하에서 불안정성, 대사적 효소 다형성 및 약물 상호작용으로 인한 효과의 분산이 향상된, 공지된 양자 펌프 억제제만큼 위산 분비를 효과적으로 억제하는 약제가, 공지된 양자 펌프 억제제의 문제인, 소화 궤양, 역류 식도염 등에 더욱 우수한 치료 효과를 보이는 것으로 기대된다. 현 상황에서는, 그러나, 상기 요구를 충분히 만족시킬 수 있는 양자 펌프 억제제는 발견되지 않았다. 그러므로 본 발명의 목적은 상기 문제가 향상된, 우수한 산 분비 억제 효과 (특히, 양자 펌프 억제 효과) 를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 출원인은 다양한 연구를 수행하여, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:
Figure 112008019032940-pct00004
(식 중, R1 은 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기이고, 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 상기 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기는 임의로 치환기(들) 을 가지며,
R2 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기, 임의 치환된 티에닐기 또는 임의 치환된 피리딜기이고,
R3 및 R4 는 각각 수소 원자이거나, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
R5 는 알킬기이다 [이하 화합물 (I) 로서 약어됨]) 이, 예기치 않게 매우 강한 산 분비 억제 효과 (양자 펌프 억제 효과) 를 가지고, 약제로서 완전히 만족스럽다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:
Figure 112008019032940-pct00005
(식 중, R1 은 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기이고, 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 상기 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기는 임의로 치환기(들) 을 가지며, R2 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기, 임의 치환된 티에닐기 또는 임의 치환된 피리딜기이고, R3 및 R4 는 각각 수소 원자이거나, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, R5 는 알킬기이다).
[2] 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:
Figure 112008019032940-pct00006
(식 중, R1 은 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기이고, 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 상기 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기는 임의로 치환기(들) 을 가지며, R2 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 티에닐기이고, R3 및 R4 는 각각 수소 원자이거나, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, R5 는 알킬기이다).
[3] R1 이 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기인 상기 언급된 [1] 또는 [2] 의 화합물.
[4] 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기가 피리딜기인 상기 언급된 [1] 또는 [2] 의 화합물.
[5] R2 가 (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기인 상기 언급된 [1] 또는 [2] 의 화합물.
[6] R2 가 C1-6 알킬, 할로겐 원자, 알콕시, 시아노, 아실, 니트로 및 아미노로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기(들) 로 임의 치환된 피리딜기인 상기 언급된 [1] 의 화합물.
[7] R3 및 R4 가 각각 수소 원자인 상기 언급된 [1] 또는 [2] 의 화합물.
[8] R5 가 메틸기인 상기 언급된 [1] 또는 [2] 의 화합물.
[9] 1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
[10] 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
[11] N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 그의 염.
[12] 1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
[13] 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
[14] N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 그의 염.
[15] 상기 언급된 [1] 또는 [2] 의 화합물의 프로드러그.
[16] 상기 언급된 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 그의 프로드러그를 포함하는 약학 조성물.
[17] 산 분비 억제제인 상기 언급된 [16] 의 약학 조성물.
[18] 칼륨-경쟁성 산 차단제인 상기 언급된 [16] 의 약학 조성물.
[19] 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 위염, 미란성 식도염, 역류 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 또는 위산 과다증의 치료제 또는 예방제; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈의 억제제인 상기 언급된 [16] 의 약학 조성물.
[20] 유효량의 상기 언급된 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 그의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 미란성 식도염, 역류 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 또는 위산 과다증의 치료 또는 예방 방법; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈의 억제 방법.
[21] 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 미란성 식도염, 역류 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 또는 위산 과다증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈의 억제제의 제조를 위한, 상기 언급된 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 그의 프로드러그의 용도.
발명의 효과
화합물 (I) 이 우수한 양자 펌프 억제 효과 (통상적인 양자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸, 란소프라졸 등은 H+/K+-ATPase 의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하고 효소 활성을 불가역적으로 억제하는 반면, 화합물 (I) 은 양자 펌프 (H+/K+-ATPase) 활성을 가역적으로 그리고 K+ 길항제 억제 방식으로 억제하고, 따라서 산 분비를 억제하므로, 이것은 때때로 칼륨-경쟁성 산 차단제: P-CAB 또는 산 펌프 길항제 (ACPA 또는 APA) 로서 언급된다) 를 나타내므로, 이것은 소화 궤양 (예, 위궤양, 수술후 스트레스로 인한 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 비-스테로이드성 항염증제에 의해 야기되는 궤양, 수술후 스트레스로 인한 궤양 등); 졸링거-엘리슨 증후군; 위염; 미란성 식도염; 역류 식도염, 예컨대 미란성 역류 식도염 등; 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 예컨대 비-미란성 역류 질환 또는 식도염이 없는 위식도 역류 질환 등; 기능성 소화불량; 위암 (인터루킨-1 의 유전자 다형성으로 인한 촉진된 인터루킨-1β 과 관련된 위암 포함); 위 MALT 림프종; 위산 과다증의 예방 및/또는 치료를 위한 임상적으로 유용한 약학 조성물; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스 (예, 수술후 집중적 관리를 필요로 하는 주요 수술, 및 뇌혈관 장애, 두부 외상, 다발 장기 부전 및 광범위한 화상에 의해 야기된 스트레스, 각각 집중적 치료를 필요로 함) 로 인한 상부 위장관 출혈의 억제제 등을 제공할 수 있다. 게다가, 화합물 (I) 은 기도 장애; 천식 등, 마취-전 투여, 헬리코박테르 파일로리 (Helicobacter pylori) 의 박멸 또는 박멸 보조 등의 예방 및/또는 치료를 위해 사용된다. 화합물 (I) 이 낮은 독성을 나타내고 수용성, 생체 내 동역학 및 효능 발현이 우수하므로, 이것은 약학 조성물로서 유용하다. 게다가, 화합물 (I) 이 심지어 산성 조건 하에서도 안정하므로, 이것은 장용-코팅된 제제의 제형화 없이 통상적인 정제 등으로서 화합물의 경구 투여를 가능하게 한다. 이것은 정제 등의 제제를 더 작게 만들 수 있어, 삼키기 어려워하는 환자, 특히 노약자가 쉽게 삼키는 장점이 있다는 중대성을 가진다. 또한, 장용-코팅된 제제에 의해 제공된 지속 방출 효과가 없으므로, 위산 분비-억제 작용의 발현이 빠르고, 통증 등과 같은 증상의 경감이 빠르다.
발명 구현의 최선의 방식
화학식 (I) 에서, R1 에 있어서 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서,
(1) 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기, 및
(2) 하기 화학식으로 표시되는 융합 고리기:
Figure 112008019032940-pct00007
(식 중, 고리 A 는 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 고리 B 는 벤젠 고리 또는 헤테로사이클이고, a 및 b 는 각각 다리목 고리-구성 원자 (예, 탄소 원자, 질소 원자 등) 이고,
Figure 112008019032940-pct00008
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단 화학식 (I) 중의 -SO2- 기에 대한 결합은 다리목 고리-구성 원자 a 및 b 이외의 고리 A-구성 원자 (고리 원자) 중에 존재한다) 가 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 고리 A 는 고리 A-구성 원자 (고리 원자) 로서, 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개) 질소 원자를 함유하는 것만을 필요로 하고, 다리목 고리-구성 원자 a 및 b 중 하나 또는 둘 다는 질소 원자일 수 있다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 는 임의로 치환기(들) 을 가지고, 치환기(들) 은 고리 A 및 고리 B 중 임의의 것에 존재할 수 있다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 의 "질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 및 상기 언급된 고리 A 로서, 예를 들어, 고리-구성 원자 (고리 원자) 로서, 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개) 질소 원자를 함유하는, 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기, 포화 또는 불포화 비-방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 (지방족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기) 등이 언급될 수 있다.
"방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기, 예컨대 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 (1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일 등), 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 (1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-4-일 등), 테트라졸릴, 피리딜 (2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 N-산화물 형태가 언급될 수 있다. 이들 중에서, 5- 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하고, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 피리다지닐이 바람직하고, 피리딜이 특히 바람직하다.
"포화 또는 불포화 비-방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 상기 언급된 "방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 의 부분적으로 환원된 형태 (예, 이미다졸리닐, 테트라히드로피리미디닐 등) 및, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜 (2-, 3- 또는 4-피페리딜), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 (1-피페라지닐 등), 호모피페라지닐 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 5- 또는 6-원 비-방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하다.
질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기로 임의로 축합된 "헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 방향족 헤테로사이클 또는 비-방향족 헤테로사이클이 언급될 수 있다.
"방향족 헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭 고리, 예컨대 푸란 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 옥사졸 고리, 이속사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 푸라잔 고리, 1,2,3-티아디아졸 고리, 1,2,4-티아디아졸 고리, 1,3,4-티아디아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리 등, 및 예를 들어, 8- 내지 12-원 방향족 융합 헤테로사이클, 예컨대 벤조푸란 고리, 이소벤조푸란 고리, 벤조[b]티오펜 고리, 인돌 고리, 이소인돌 고리, 1H-인다졸 고리, 벤즈인다졸 고리, 벤족사졸 고리, 1,2-벤조이속사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 벤조피란 고리, 1,2-벤조이소티아졸 고리, 1H-벤조트리아졸 고리, 퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 신놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 프탈라진 고리, 나프티리딘 고리, 푸린 고리, 프테리딘 고리, 카르바졸 고리, α-카르볼린 고리, β-카르볼린 고리, γ-카르볼린 고리, 아크리딘 고리, 페녹사진 고리, 페노티아진 고리, 페나진 고리, 페녹사티인 고리, 티안트렌 고리, 페난트리딘 고리, 페난트론 고리, 인돌리진 고리, 피롤로[1,2-b]피리다진 고리, 피라졸로[1,5-a]피리딘 고리, 이미다조[1,2-a]피리딘 고리, 이미다조[1, 5-a]피리딘 고리, 이미다조[1,2-b]피리다진 고리, 이미다조[1,2-a]피리미딘 고리, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 고리, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 고리 등 (바람직하게는, 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭 고리가 벤젠 고리로 축합된 헤테로사이클 또는 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭 고리의 동일 또는 상이한 2 개의 헤테로사이클이 축합된 헤테로사이클, 더욱 바람직하게는 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기가 벤젠 고리, 바람직하게는 이미다조피리미디닐 등으로 축합된 헤테로사이클) 등이 언급될 수 있다.
"비-방향족 헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 3-내지 8-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 옥시란 고리, 아제티딘 고리, 옥세탄 고리, 티에탄 고리, 피롤리딘 고리, 테트라히드로푸란 고리, 티오란 고리, 피페리딘 고리, 테트라히드로피란 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 피페라진 고리, 3-헥사히드로시클로펜타[c]피롤 고리, 호모피페리딘 고리, 호모피페라진 고리 등, 또는 상기 언급된 방향족 헤테로모노시클릭 고리 또는 방향족 융합 헤테로사이클의 이중 결합이 부분적으로 또는 완전히 포화된 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 디히드로피리딘 고리, 디히드로피리미딘 고리, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 고리, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 고리 등이 언급될 수 있다.
바람직한 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기로서, 예를 들어, 질소-함유 방향족 융합 헤테로시클릭기, 예컨대 8- 내지 16-원 (바람직하게는 8- 내지 12-원) 질소-함유 방향족 비시클릭 융합 헤테로시클릭기, 예컨대 2- 또는 3-인돌릴, 1- 또는 3-이소인돌릴, 1H-인다졸-3-일, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-벤조이속사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 3-벤조이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 3- 또는 4-신놀리닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, 2- 또는 3-퀴녹살리닐, 1- 또는 4-프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 1,7-페난트롤린-2-, 3- 또는 4-일, 1-, 2- 또는 3-인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[4,5-c]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-c]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 피라졸로[3,4-b]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[1,2-a]피리다지닐, [1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리딜, 티에노[3,2-b]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 티에노[3,2-b]피리딜, 티에노[3,2-c]피리딜, 피리도[2,3-b]피라질, 피리도[3,4-b]피라질, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐 등이 언급될 수 있다. 질소-함유 방향족 융합 헤테로사이클로서, 피리딘 고리가 상기 언급된 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 모노시클릭 헤테로사이클의 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개), 또는 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 벤젠 고리로 축합된 (벤젠 고리로 축합된 경우, 피리딘 고리는 결합을 가진다) 융합 피리딘, 상기 언급된 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 모노시클릭 헤테로사이클의 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개), 또는, 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 벤젠 고리로 축합된 (벤젠 고리로 축합된 경우, 피리미딘 고리는 결합을 가진다) 융합 피리미딘 등이 바람직하다.
"비-방향족 질소-함유 헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 3-내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 질소-함유 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비-방향족 헤테로사이클 (지방족 질소-함유 헤테로사이클), 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 등, 또는 상기 언급된 질소-함유 방향족 모노시클릭 헤테로사이클 또는 질소-함유 방향족 융합 헤테로사이클의 이중 결합이 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 등이 언급될 수 있다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 상기 언급된 것들 중에서 5- 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하다. 이 중에서, 6-원 방향족 질소-함유 헤테로시클릭기, 예컨대 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리미디닐 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 등), 피리다지닐 (예, 3- 또는 4-피리다지닐 등) 등이 바람직하고, 피리딜이 특히 바람직하다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 가 가질 수 있는 치환기로서, (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 -14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7 -16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6 -14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 -16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 -14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 -14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C1 -6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (31) C6 -14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1 -6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6 -14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1 -6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6 -14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1 -6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6 -14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 -14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 1 개의 질소 원자 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는, 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (50) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는, C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등), (51) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는, C2 -6 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), (52) C2 -6 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), (53) 1 내지 3 개의 히드록시로 치환된 C1 -6 알킬기 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등) 등이 언급될 수 있다.
치환기는 치환가능한 위치에 존재할 수 있고, 치환기의 수는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
R2 에 있어서 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 의 "C6 -14 아릴기" 로서, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-안트릴 등이 언급될 수 있다.
"C6 -14 아릴기" 가 임의로 갖는 치환기로서, 상기 언급된 R1 에 있어서 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 기가 언급될 수 있다.
치환기의 수는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
R2 에 있어서 "임의 치환된 티에닐기" 의 "티에닐기" 로서, 2- 또는 3-티에닐이 언급될 수 있다.
"티에닐기" 가 임의로 갖는 치환기로서, 상기 언급된 R1 에 있어서 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 기가 언급될 수 있다.
치환기의 수는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
R2 에 있어서 "임의 치환된 피리딜기" 의 "피리딜기" 로서, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 비피리딜 (예, 2,3'-비피리딘-5-일) 이 언급될 수 있다.
"피리딜기" 가 임의로 갖는 치환기로서, 상기 언급된 R1 에 있어서 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 기가 언급될 수 있다.
치환기의 수는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 저급 알킬기" 의 "저급 알킬기" 로서, 예를 들어, C1 -4 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 언급될 수 있다.
"저급 알킬기" 가 임의로 갖는 치환기로서, (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 -14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7 -16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6 -14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 -16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 -14 아릴- 카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 -14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C1 -6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (31) C6 -14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1 -6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6 -14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1 -6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6 -14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1 -6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6 -14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 -14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 1 개의 질소 원자 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는, 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 및 (49) C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), 등이 언급될 수 있다.
치환기의 수는 1 내지 3 개이다.
R3 또는 R4 에 있어서 "아실기" 로서, 유기 카르복실산 유래의 탄소수 1 내지 20 의 아실기가 언급될 수 있다. 예를 들어, C1-7 알카노일기 (예, 포르밀; C1-6 알킬-카르보닐, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등; 등), C6-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등), C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐기), C7-19 아르알킬-카르보닐기 (예, 페닐-C1-4 알킬카르보닐, 예컨대 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등, 나프틸-C1-4 알킬카르보닐, 예컨대 벤즈히드릴카르보닐, 나프틸에틸카르보닐 등), C7-19 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 페닐-C1-4 알킬옥시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐 등), 5- 또는 6-원 헤테로사이클-카르보닐기 또는 그의 축합 헤테로사이클-카르보닐기 (예, 피롤릴카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-피롤릴카르보닐 등; 피라졸릴카르보닐, 예컨대 3-, 4- 또는 5-피라졸릴카르보닐 등; 이미다졸릴카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴카르보닐 등; 트리아졸릴카르보닐, 예컨대 1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐, 1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐 등; 테트라졸릴카르보닐, 예컨대 1H- 또는 2H-테트라졸-5-일카르보닐 등; 푸릴카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-푸릴카르보닐 등; 티에닐카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-티에닐카르보닐 등; 옥사졸릴카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐 등; 이속사졸릴카르보닐, 예컨대 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴카르보닐 등; 옥사디아졸릴카르보닐, 예컨대 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐 등; 티아졸릴카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-티아졸릴카르보닐 등; 이소티아졸릴카르보닐, 예컨대 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐 등; 티아디아졸릴카르보닐, 예컨대 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5- 티아디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일카르보닐 등; 피롤리디닐카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-피롤리디닐카르보닐 등; 피리딜카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐 등; 질소 원자가 산화된 피리딜카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시도카르보닐 등; 피리다지닐카르보닐, 예컨대 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐 등; 1 개 또는 양 쪽 질소 원자가 산화된 피리다지닐카르보닐, 예컨대 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시도카르보닐 등; 피리미디닐카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐 등; 1 개 또는 양 쪽 질소 원자가 산화된 피리미디닐카르보닐, 예컨대 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시도카르보닐 등; 피라지닐카르보닐; 피페리디닐카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피페리디닐카르보닐 등; 피페라지닐카르보닐; 인돌릴카르보닐, 예컨대 3H-인돌-2- 또는 3-일카르보닐 등; 피라닐카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4- 피라닐카르보닐 등; 티오피라닐카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-티오피라닐카르보닐 등; 퀴놀릴카르보닐, 예컨대 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴카르보닐 등; 이소퀴놀릴카르보닐; 피리도[2,3-d]피리미디닐카르보닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일카르보닐); 나프티리디닐카르보닐 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일카르보닐), 예컨대 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐카르보닐 등; 티에노[2,3-d]피리딜카르보닐 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일카르보닐); 피라지노퀴놀릴카르보닐 (예, 피라지노[2,3-b]퀴놀린-2-일카르보닐); 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 1 또는 2산화됨) 등을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클-카르보닐기 (예, 크로메닐카르보닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일카르보닐 등) 등), 5- 또는 6-원 헤테로사이클-아세틸기 (예, 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 1 또는 2산화됨) 등을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클-아세틸기), 예컨대 2-피롤릴아세틸, 3-이미다졸릴아세틸, 5-이속사졸릴아세틸 등이 사용될 수 있다.
아실기의 치환기와 관련해서, 예를 들어, 상기 언급된 아실기가 알카노일기 또는 알콕시-카르보닐기인 경우, 아실기는 1 내지 3 개의 알킬티오기 (예, C1 -4 알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등), 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알콕시기 (예, C1 -6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등), 니트로기, 알콕시-카르보닐기 (예, C1 -6 알콕시-카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 알킬아미노기 (예, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노 등), 알콕시이미노기 (예, C1 -6 알콕시이미노, 예컨대 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, tert-부톡시이미노, n-헥실옥시-이미노 등) 또는 히드록시이미노로 임의 치환된다.
상기 언급된 아실기가 아릴-카르보닐기, 아릴옥시-카르보닐기, 아르알킬-카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 5- 또는 6-원 헤테로사이클-카르보닐기 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클-아세틸기인 경우, 이것은 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 알킬기 (예, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등, C3 -6 시클로알킬, 예컨대 시클로헥실 등), 알케닐기 (예, C2 -6 알케닐, 예컨대 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), 알키닐기 (예, C2 -6 알키닐, 예컨대 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), 알콕시기 (예, C1 -6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등), 아실기 [예, C1 -7 알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등; C6 -14 아릴-카르보닐, 예컨대 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등; C1 -6 알콕시-카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등; C6 -14 아릴옥시-카르보닐, 예컨대 페녹시카르보닐 등; C7 -19 아르알킬-카르보닐, 예컨대 페닐-C1 -4 알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등) 등; C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐, 예컨대 페닐-C1 -4 알킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등) 등], 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 술파모일, 메르캅토, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 또는 알킬티오기 (C1 -4 알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소부틸티오 등) 로 임의 치환된다.
R3 또는 R4 에 있어서 "할로겐 원자" 로서, 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 언급될 수 있다.
R5 에 있어서 "알킬기" 로서, 예를 들어, C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 언급될 수 있다.
R1 로서, (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기, (vii) 옥소 및 (viii) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" (예, 5-6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기, 예컨대 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등) 가 바람직하다.
R1 로서, 특히, (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기 및 (vii) 옥소로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" (예, 5-6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기, 예컨대 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등) 가 바람직하다.
R1 로서, 특히, (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (vi) C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜기 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리미디닐기 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 등), 피리다지닐기 (예, 3- 또는 4- 피리다지닐 등) 등) 가 바람직하고, (i) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 특히 바람직하다.
R2 로서, [1] 하기로부터 선택된 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 치환기로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예, 페닐기): (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아세틸, (vi) C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (vii) C1 -6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (viii) 1 내지 3 개의 히드록시로 치환된 C1 -6 알킬기 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등), (ix) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 및 (x) C1 -6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등);
[2] 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸; 또는
[3] 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (특히 C1 -6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아실 (예, 아세틸), (vi) 니트로 및 (vii) 아미노; 가 바람직하다.
이들 중에서, R2 로서, [1] 하기로부터 선택된 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 치환기로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예, 페닐기): (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸;
[2] 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸; 또는
[3] 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (특히 C1 -6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아실 (예, 아세틸), (vi) 니트로 및 (vii) 아미노; 가 바람직하다.
특히, [1] 하기로부터 선택된 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 치환기로 임의 치환된 페닐기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등);
[2] 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등); 또는
[3] 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (특히 C1 -6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등); 가 바람직하다.
상기 언급된 것들 중에서, R2 의 바람직한 구현예에는 [1] (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기, [2] 저급 (C1 -6) 알킬, 할로겐 원자, 알콕시 (C1 -6 알콕시), 시아노, 아실 (예, 아세틸), 니트로 및 아미노, 등으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 포함된다.
R2 로서, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 2-플루오로피리딘-3-일 기, 3-플루오로피리딘-4-일 기, 2-클로로피리딘-3-일 기, 6-클로로피리딘-3-일 기, 4-메틸피리딘-3-일 기, 2-메틸피리딘-3-일 기, 3-메틸피리딘-2-일 기, 2-트리플루오로메틸피리딘-3-일 기 및 6'-클로로-2,3'-비피리딘-5-일 기가 특히 바람직하다.
바람직하게는 R3 및 R4 는 각각 수소 원자이거나, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1 -6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 시아노기 또는 니트로기이다. R3 및 R4 모두가 수소 원자인 화합물이 특히 바람직하다.
R5 로서, 메틸 또는 에틸이 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
R1 내지 R5 에 있어서의 치환기의 상기 언급된 바람직한 구현예는 화합물 (I) 의 바람직한 구현예를 달성하기 위해 임의로 조합될 수 있다.
화합물 (I) 중에서,
R1 이 (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기 및 (vii) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예를 들어, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등) 이고;
R2 가 [1] 하기로부터 선택된 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 치환기로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예, 페닐기): (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아세틸, (vi) C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (vii) C1 -6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (viii) 1 내지 3 개의 히드록시로 치환된 C1 -6 알킬기 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등), (ix) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 및 (x) C1 -6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등);
[2] 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸;
[3] 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (특히 C1 -6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아실 (예, 아세틸), (vi) 니트로 및 (vii) 아미노이거나 또는
[4] 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 비피리딜기이고;
R3 및 R4 가 각각 수소 원자이거나, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1 -6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 시아노기 또는 니트로기이고;
R5 가 메틸 또는 에틸인 화합물이 바람직하고,
예를 들어,
R1 이 (i) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기이고;
R2 가 [1] 하기로부터 선택된 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 치환기로 임의 치환된 페닐기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등);
[2] 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등); 또는
[3] 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기: (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (특히 C1 -6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 이고;
R3 및 R4 가 각각 수소 원자이고, R5 가 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
화합물 (I) 로서, N-메틸-1-[5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, N-메틸-1-[4-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민, N-메틸-1-[1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, 1-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, 1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, 1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
화합물 (I) 의 염으로서, 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 염기와의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 언급될 수 있다. 금속 염의 바람직한 예에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 알루미늄 염 등이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 무기산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다. 유기산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
이들 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 작용기를 함유하는 경우, 무기염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토금속 염 (예, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등) 등, 암모늄 염 등; 및 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과의 염 등이 언급될 수 있다.
화합물 (I) 은 예를 들어, JP 출원 번호 2005-044740, Eur . J. Org . Chem ., p. 2283 (2001), J. Med . Chem ., vol. 43, p. 1886 (2000), J. Pharm . Pharmacol ., vol. 46, p. 740 (1994), WO92/04025, J. Heterocycl . Chem ., vol. 25, p. 635 (1988), J. Med . Chem ., vol. 14, p. 328 (1971), J. Med . Chem ., vol. 35, p. 4195 (1992) 또는 Tetrahedron Lett ., vol. 26, p. 4047 (1985) 에 기재된 방법, 또는 그에 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에서 화합물 (I) 의 제조 방법이 설명된다.
화학식 (II) 내지 (XXIV) 의 화합물은 염을 형성할 수 있고, 이러한 염으로서, 예를 들어, 화합물 (I) 의 염과 유사한 것들이 언급될 수 있다.
각 단계에서 수득된 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 이들은 또한 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물로부터 손쉽게 단리 및 정제될 수 있다.
Figure 112008019032940-pct00009
R2, R3 및 R4 가 상기 정의된 바와 같고, R6 이 C1 -4 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등인 화합물 (II) 는 단독으로 공지된 방법, 예컨대 Chem. Pharm . Bull ., vol. 49, p. 1406 (2001), Tetrahedron Letters, vol. 35, p. 5989 (1994) 등에 기재된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (II) 를 하기 화학식 (IIIa) 로 표시되는 화합물과 반응시켜:
Figure 112008019032940-pct00010
(식 중, R11 은 R1 에 대해 정의된 바와 같거나, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-Interscience (1999) 에 기재된 보호기이다 (예, 페닐, 4-메틸페닐 등)), 화합물 (IV) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 를 제조할 수 있다.
상기 반응은 유리하게는 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매는 반응을 진행시킨다면 특히 제한되지는 않지만, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등 및 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 등, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 등, 또는 그의 혼합된 용매 등이 바람직하다.
염기의 사용이 반응에 효과적이다. 염기로서, 예를 들어, 무기 염기, 예컨대 나트륨 히드리드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 염기성 염, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 탄산수소나트륨 등, 금속 염기, 예컨대 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등, 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등이 언급될 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 (II) 1 몰 당 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
반응은 또한 크라운 에테르의 공존하에서 수행될 수 있다. 크라운 에테르로서, 예를 들어, 15-크라운-5-에테르, 18-크라운-6-에테르 등이 언급될 수 있다. 사용되는 크라운 에테르의 양은 화합물 (II) 1 몰 당 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 일반적으로는 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 8 시간이다.
반응 온도는 일반적으로는 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 50℃ 이다.
화합물 (V) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 는 단독으로 공지된 방법, 예를 들어, Tetrahedron Letters, vol. 13, p. 5337 (1972), Heterocycles, vol. 7, p. 77 (1977), Chem . Pharm . Bull ., vol. 27, p. 2857 (1979), J. Org . Chem ., vol. 62, p. 2649 (1997) 등에 기재된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (VI) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (V) 와 N-브로모숙신이미드 (NBS) 를 반응시켜 제조할 수 있다.
N-브로모숙신이미드 (NBS) 는 바람직하게는 화합물 (V) 에 대해 약 1 당량의 양으로 사용된다. 반응은 바람직하게는 비활성 기체 분위기, 예컨대 질소, 아르곤 등 하에서 수행된다.
상기 반응은 유리하게는 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매는 반응을 진행시킨다면 특히 제한되지는 않지만, 용매, 예컨대 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 등) 등, 또는 그의 혼합된 용매 등이 바람직하다.
반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 일반적으로는 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 5 내지 12 시간이다.
반응 온도는 일반적으로는 약 -78℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 0℃ 이다.
염기의 사용이 종종 반응에 효과적이다. 사용되는 염기는 반응을 진행시킨다면 특히 제한되지는 않지만, 유기 염기, 예컨대 피리딘, 피콜린, 루티딘 등이 언급될 수 있다. 사용되는 유기 염기의 양은 화합물 (V) 1 몰 당 약 0.001 내지 약 10 당량, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1 당량이다.
화합물 (VII) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (II) 로부터의 화합물 (IV) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (VI) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (IV) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 는 또한 화합물 (VII) 과 하기 화학식 (VIIIa):
Figure 112008019032940-pct00011
또는 하기 화학식 (VIIIb) 로 표시되는 화합물을:
Figure 112008019032940-pct00012
(식 중, R2 는 상기 정의된 바와 같다), Synthetic Communications, vol. 11, p. 513 (1981) 에 기재된 방법, 또는 그에 유사한 방법에 따라 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (IX) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 는 화합물 (IV) 을 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드, 디이소부틸 알루미늄 히드리드, 나트륨 보로히드리드, 칼슘 보로히드리드 등으로 환원시켜 제조할 수 있다. 환원제로서, 디이소부틸 알루미늄 히드리드가 특히 바람직하다. 사용되는 환원제의 양은 화합물 (IV) 1 몰 당 약 0.75 내지 약 10 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 당량이다.
상기 반응은 유리하게는 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매는 반응을 진행시킨다면 특히 제한되지는 않지만, 용매, 예컨대 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔 등) 및 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등) 등, 그의 혼합된 용매 등이 바람직하다.
반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 일반적으로는 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 8 시간이다.
반응 온도는 일반적으로는 약 -78℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 25℃ 이다.
화합물 (X) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 는 화합물 (IX) 을 산화제, 예컨대 크롬산-피리딘 착물, 피리디늄 클로로크로메이트, 이산화망간, 황 트리옥시드-피리딘 착물 또는 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염 등과 반응시켜 합성할 수 있다. 산화제로서, 이산화망간, 황 트리옥시드-피리딘 착물 또는 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염이 바람직하다. 산화 반응은 예를 들어, Synthesis, p. 639 (1994) 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (Ia) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 는 화합물 (X) 및 화학식 (XI) 로 표시되는 화합물을:
Figure 112008019032940-pct00013
(식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같다) 을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14-III, pp. 1380-1385 (Maruzen Press) 에 기재된 방법에 따라 환원성 아민화 반응에 적용하여 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (Ia) 은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008019032940-pct00014
화합물 (XII) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (IV) 로부터의 화합물 (IX) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (VII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XIII) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (IX) 로부터의 화합물 (X) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XIV) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (X) 로부터의 화합물 (Ia) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XIII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XV) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같고, R7 은 아미노-보호기이다) 은 화합물 (XIV) 의 아미노기를 보호하여 제조될 수 있다. 아미노-보호기로서, tert-부틸카르바메이트기 (BOC 기), 벤질카르바메이트기 (Cbz 기) 등이 언급될 수 있다. 보호 반응은 단독으로 공지된 방법, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999) 등에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (XVI) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (VII) 로부터의 화합물 (IV) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XV) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ia) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 는 단독으로 공지된 방법, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999) 등에 기재된 방법에 따라 화합물 (XVI) 로부터 아미노-보호기를 제거하여 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (XVI) 및 (Ia) 는 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008019032940-pct00015
화합물 (XVII) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (IV) 로부터의 화합물 (IX) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (II) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XVIII) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (IX) 로부터의 화합물 (X) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XVII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XIX) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (X) 로부터의 화합물 (Ia) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XVIII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XX) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (XIV) 로부터의 화합물 (XV) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XIX) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XVI) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (II) 로부터의 화합물 (IV) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XX) 로부터 제조될 수 있다. 게다가, 화합물 (Ia) 는 상기 언급된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (XIII), (X) 및 (Ia) 는 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008019032940-pct00016
화합물 (XXI) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (II) 로부터의 화합물 (IV) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (V) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XXII) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (IV) 로부터의 화합물 (IX) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XXI) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XXIII) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (IX) 로부터의 화합물 (X) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XXII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XIII) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (V) 로부터의 화합물 (VI) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XXIII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (X) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (VII) 로부터의 화합물 (IV) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XIII) 로부터, 또는 화합물 (II) 로부터의 화합물 (IV) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XVIII) 로부터 제조될 수 있다. 게다가, 화합물 (Ia) 는 또한 상기 언급된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
게다가, 화합물 (XIII) 및 화합물 (XVIII) 는 또한 하기 방법에 의해 합성될 수 있고, 화합물 (Ia) 는 또한 상기 언급된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008019032940-pct00017
화합물 (XXIV) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 는 단독으로 공지된 방법, 예를 들어, J. Org . Chem ., vol. 55, p. 6317 (1990) 등에 기재된 방법, 또는 그에 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (XIII) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (II) 로부터의 화합물 (IV) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XXIV) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XVIII) (화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 은 화합물 (VII) 로부터의 화합물 (IV) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XXIV) 로부터 제조될 수 있다.
R11 이 각 화합물에서 R1 로 표시되는 기 이외의 기인 경우, 화합물은 탈보호 후 단독으로 공지된 방법, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-Interscience (1999) 등에 기재된 방법에 따라, 하기 화학식 (III):
Figure 112008019032940-pct00018
(식 중, 화학식 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 을 사용하여, 화합물 (II) 로부터의 화합물 (IV) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (I) 로 전환될 수 있다.
상기 언급된 반응 각각에서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시기를 갖는 경우, 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기가 상기 기 내에 도입될 수 있다. 상기 경우, 반응 후 필요할 경우 보호기를 제거함으로써, 목적 화합물을 수득할 수 있다. 상기 보호기의 도입 및 제거는 단독으로 공지된 방법 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) 등에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
화합물 (I) 은 공지의 수단, 예컨대 상 전이, 농축, 용매 추출, 분별, 액체 전환, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I) 이 유리 화합물로서 수득되는 경우, 이것은 단독으로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 의해 전환될 수 있고; 반대로, 화합물 (I) 이 염으로 수득되는 경우, 이것은 단독으로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 의해 유리 형태 또는 또다른 바람직한 염으로 전환될 수 있다.
화합물 (I) 은 프로드러그로서 사용될 수 있다. 화합물 (I) 의 프로드러그는 체내의 생리학적 조건 하에서 효소, 위산, 등과의 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소적 산화, 환원, 가수분해, 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산으로의 가수분해, 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다.
화합물 (I) 의 프로드러그에는 아미노기 화합물 (I) 의 아미노기가 아실, 알킬 또는 포스포릴로 개질된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 아미노기가 에이코사노일, 알라닐, 펜틸아미노카르보닐, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜메틸, 피발로일옥시메틸 또는 t-부틸, 등) 으로 개질된 화합물; 화합물 (I) 의 히드록시기가 아실, 알킬, 인산 또는 붕산으로 개질된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 히드록시기가 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙시닐, 푸마릴, 알라닐 또는 디메틸아미노메틸카르보닐, 등으로 개질된 화합물); 화합물 (I) 의 카르복실기가 에스테르 또는 아미드로 개질된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 카르복실기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르 또는 메틸아미드, 등으로 개질된 화합물); 등이 포함된다. 상기 프로드러그는 단독으로 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는 Hirokawa Publishing Co. 에 의해 출판된 Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 (Molecule Design), pp. 163-198 (1990) 에 기재된 바와 같이, 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 로 전환되는 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체 또는 회전체를 함유하는 경우, 이성질체 또는 이들의 혼합물은 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 상기 이성질체는 단독으로 공지된 합성 및 분리 방법 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화, 등) 에 따라 단일 생성물로서 수득될 수 있다.
화합물 (I) 은 결정체일 수 있고, 단일 결정체 및 결정체 혼합물 모두가 화합물 (I) 에 포함된다. 결정체는 단독으로 공지된 결정화 방법에 따라 결정화에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예, 수화물 등) 또는 비-용매화물일 수 있고, 상기 모두가 화합물 (I) 에 포함된다.
동위 원소 (예, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지된 화합물도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 프로드러그 (이하 종종 본 발명의 화합물로서 약칭됨) 는 양자 펌프 억제 효과를 가지고 효과적으로 위산 분비를 억제한다. 또한, 낮은 독성 (예, 급성 독성, 만성 독성, 유전적 독성, 생식성 독성, 심장독성, 약물 상호작용, 발암성 등) 및 높은 수용성을 나타내고, 안정성, 생체 내 동역학 (흡수성, 분포, 대사, 배출 등), 및 효능 발현이 우수하므로, 이들은 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 소화 궤양 (예, 위궤양, 수술후 스트레스로 인한 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 비-스테로이드성 항염증제에 의해 야기되는 궤양 등); 졸링거-엘리슨 증후군; 위염; 미란성 식도염; 역류 식도염, 예컨대 미란성 역류 식도염 등; 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 예컨대 비-미란성 역류 질환 또는 식도염이 없는 위식도 역류 질환 등; 기능성 소화불량; 위암 (인터루킨-1 의 유전자 다형성으로 인한 촉진된 인터루킨-1β 생성과 관련된 위암 포함); 위 MALT 림프종; 위산 과다증; 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스 (예, 수술후 집중적 관리를 필요로 하는 주요 수술, 및 뇌혈관 장애, 두부 외상, 다발 장기 부전 및 광범위한 화상에 의해 야기된 스트레스, 각각 집중적 치료를 필요로 함) 로 인한 상부 위장관 출혈 등; 기도 장애; 포유동물 (예, 인간, 유인원, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등) 에서의 천식 등, 마취-전 투여, 헬리코박테르 파일로리의 박멸 또는 박멸 보조 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 상기 언급된 역류 식도염 및 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD)) 은 종종 집합적으로 GERD 로서 간단히 언급된다.
본 발명의 약학 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함량은 총 조성물에 대해 약 0.01 내지 100중량% 이다. 투여 표적, 투여 경로, 표적 질환 등에 따라 변하기는 하지만, 투여량은 예를 들어, 화합물을 성인 (60 kg) 에게 항-궤양제로서 경구 투여하는 경우 활성 성분에 대해 약 0.5 내지 1,500 mg/일, 바람직하게는 약 5 내지 150 mg/일이다. 본 발명의 화합물은 1 일 1 회 또는 1 일 2 또는 3 회 나눠진 부분으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 낮은 독성을 나타내고, 경구 또는 비경구로 (예, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 그 자체로 또는 단독으로 공지된 방법에 따라 혼련된 약물학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 함유하는 제제로서, 예컨대 정제 (당의정 및 막 코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 경구로 붕괴되는 정제, 경구로 붕괴되는 막, 액체, 주사, 좌약, 서방출 제제, 고약 등으로 적합하게 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 정제, 과립, 캡슐 등의 형태로 경구 제제로서 투여된다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 약물학적으로 허용가능한 담체에는 고체 제제용 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 수용성 중합체 및 염기성 무기염; 및 액체 제제용 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 스무딩 제 (soothing agent) 등을 포함하는 약학 물질로서 통상 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 포함된다. 기타 통상적인 약학 첨가제, 예컨대 방부제, 항-산화제, 착색제, 감미제, 산성제 (souring agents), 발포제 및 풍미제가 필요하다면 또한 사용될 수 있다.
이러한 "부형제" 에는 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정성 셀룰로오스, 경질 무수규산, 산화티탄 등이 포함된다.
이러한 "윤활제" 에는 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산 등이 포함된다.
이러한 "결합제" 에는 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다.
이러한 "붕괴제" 에는 (1) 크로스포비돈, (2) 과-붕괴제라 불리는 것들, 예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Chemical) 및 카르멜로오스 칼슘 (Gotoku Yakuhin) 등, (3) 카르복시메틸 전분 나트륨 (예, Matsutani Chemical 의 제품), (4) 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (예, Shin-Etsu Chemical 의 제품), (5) 옥수수 전분 등이 포함된다. 언급된 "크로스포비돈" 은 폴리비닐피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 동종중합체를 포함하는 화학명 1-에테닐-2-피롤리디논 동종중합체를 갖는 임의의 가교된 중합체일 수 있고, Colidon CL (BASF 제조), Polyplasdon XL (ISP 제조), Polyplasdon XL-10 (ISP 제조), Polyplasdon INF-10 (ISP 제조) 등으로 예시된다.
이러한 "수용성 중합체" 에는 예를 들어, 에탄올-가용성 수용성 중합체 [예, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 (이하 또한 HPC 로 언급됨) 등, 폴리비닐피롤리돈 등], 에탄올-불용성 수용성 중합체 [예, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (이하 또한 HPMC 로 언급됨) 등, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 구아 검 등] 등이 포함된다.
이러한 "염기성 무기염" 에는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염이 포함된다. 바람직한 것은 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염이다. 더욱 바람직한 것은 마그네슘의 염기성 무기염이다. 이러한 나트륨의 염기성 무기염에는, 예를 들어, 나트륨 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 2나트륨 수소포스페이트 등이 포함된다. 이러한 칼륨의 염기성 무기염에는, 예를 들어, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 수소카르보네이트 등이 포함된다. 이러한 마그네슘의 염기성 무기염에는, 예를 들어, 중 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 히드로탈크사이트 [Mg6Al2(OH)16?CO3?4H2O], 및 알루미늄 마그네슘 히드록시드가 포함된다. 바람직한 것은 중 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 히드록시드 등이다. 이러한 칼슘의 염기성 무기염에는, 예를 들어, 침전 칼슘 카르보네이트, 칼슘 히드록시드, 등이 포함된다.
이러한 "용매" 에는 예를 들어, 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 매크로골 (macrogol), 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등이 포함된다.
이러한 "용해 보조제" 에는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 시트레이트 등이 포함된다.
이러한 "현탁화제" 에는 예를 들어, 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다.
이러한 "등장화제" 에는 예를 들어, 글루코오스, D-소르비톨, 나트륨 클로라이드, 글리세롤, D-만니톨 등이 포함된다.
이러한 "완충제" 에는 예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충 용액, 등이 포함된다.
이러한 "스무딩 제" 에는 예를 들어, 벤질 알코올 등이 포함된다.
이러한 "방부제" 에는 예를 들어, p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
이러한 "항-산화제" 에는 예를 들어, 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 포함된다.
이러한 "착색제" 에는 예를 들어, 식용 색소, 예컨대 Food Color Yellow No. 5, Food Color Red No. 2, Food Color Blue No. 2 등; 식용 레이크 안료, 레드 옥시드 등이 포함된다.
이러한 "감미제" 에는 예를 들어, 사카린 나트륨, 2칼륨 글리실리진산, 아스파탐, 스테비아, 타우마틴 등이 포함된다.
이러한 "산성제" 에는 예를 들어, 시트르산 (무수 시트르산), 타르타르산, 말산 등이 포함된다.
이러한 "발포제" 에는 예를 들어, 나트륨 비카르보네이트 등이 포함된다.
이러한 "풍미제" 는 합성 물질 또는 자연 발생 물질일 수 있고, 예를 들어, 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 딸기 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 등과 같은 담체와 함께 압축-형상화하고, 필요하다면 맛 차폐, 장용 용해 또는 서방출을 목적으로 하는 통상적으로 공지된 방법에 의해 제제를 연이어 코팅하여 경구 투여용 제제로서 제조할 수 있다. 장용 제제로서, 중간층이 2 개 층의 분리를 목적으로 장용 층과 약물-함유 층 사이에 통상적으로 공지된 방법에 의해 제공될 수 있다.
경구로 붕괴되는 정제로서 본 발명의 화합물을 제조하기 위해, 이용가능한 방법에는 예를 들어, 결정성 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 코어를 본 발명의 화합물로 코팅하고, 필요한 경우, 염기성 무기염, 및 그 다음 수용성 중합체 함유 코팅층으로 추가 코팅하여 조성물을 제공하고, 이것을 폴리에틸렌 글리콜 함유 장용 코팅층으로 코팅하고, 트리에틸 시트레이트 함유 장용 코팅층으로 추가 코팅하고, 폴리에틸렌 글리콜 함유 장용 코팅층으로 더욱 추가 코팅하고, 만니톨로 최종적으로 코팅하여 미세한 과립을 제공하며, 이것을 첨가제와 혼합하고 형상화하는 방법이 포함된다.
상기 언급된 "장용 코팅층" 에는 예를 들어, 수성 장용 중합체 물질, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 (예, Eudragit L30D-55 (상표명; Rohm 제조), Colicoat MAE30DP (상표명; BASF 제조), Polyquid PA30 (상표명; San-yo Chemical 제조) 등), 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셸락 (shellac) 등; 서방성 물질, 예컨대 메타크릴산 공중합체 (예, Eudragit NE30D (상표명), Eudragit RL30D (상표명), Eudragit RS30D (상표명), 등) 등; 수용성 중합체; 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리아세틴, 피마자유 등; 등으로부터 하나 이상의 종류의 혼합물로 이루어진 층이 포함된다.
상기 언급된 "첨가제" 에는 예를 들어, 수용성 당 알코올 (예, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 환원 전분 당류, 자일리톨, 환원 팔라티노스, 에리트리톨, 등), 결정성 셀룰로오스 (예, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (결정성 셀룰로오스 카르멜로오스 나트륨) 등), 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (예, 1H-22, 1H-32, 1H-23, 1H-33 (Shin-Etsu Chemical), 그의 혼합물 등) 등이 포함된다. 게다가, 결합제, 산성제, 발포제, 감미제, 풍미제, 윤활제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕괴제 등이 또한 사용된다.
본 발명의 화합물은 1 내지 3 가지의 다른 활성 성분과 조합으로 사용될 수 있다.
이러한 "다른 활성 성분" 에는 예를 들어, 항-헬리코박테르 파일로리 활성 물질, 이미다졸 화합물, 비스무트 염, 퀴놀론 화합물, 등이 포함된다.
이러한 "항-헬리코박테르 파일로리 활성 물질" 에는 예를 들어, 항생제 페니실린 (예, 아목시실린, 벤질페니실린, 피페라실린, 메실리남, 암피실린, 테모실린, 박암피실린, 아스폭실린, 술타미실린, 렌암피실린, 등), 항생제 세펨 (예, 세픽심, 세파클로르, 등), 항생제 마크롤리드 (예, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 로키타마이신, 플루리트로마이신, 텔리트로마이신, 등), 항생제 테트라사이클린 (예, 테트라사이클린, 미노사이클린, 스트렙토마이신, 등), 항생제 아미노글리코시드 (예, 젠타마이신, 아미카신, 등), 이미페넴 등이 포함된다. 상기 물질 중에서, 바람직한 것은 항생제 페니실린, 항생제 마크롤리드 등이다.
이러한 "이미다졸 화합물" 에는 예를 들어, 메트로니다졸, 미코나졸 등이 포함된다.
이러한 "비스무트 염" 에는 예를 들어, 비스무트 아세테이트, 비스무트 시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트 등이 포함된다.
이러한 "퀴놀론 화합물" 에는 예를 들어, 오플록사신, 시플록사신 등이 포함된다.
헬리코박테르 파일로리의 박멸을 위해, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염을 항생제 페니실린 (예, 아목시실린 등) 및 항생제 에리트로마이신 (예, 클라리트로마이신 등) 과 함께 바람직하게는 사용한다.
헬리코박테르 파일로리의 박멸을 목적으로, 본 발명의 화합물은 그 자체가 항-H. 파일로리 작용 (정균 작용 또는 박멸 작용) 을 가져, 위 등에서 pH 조절 작용에 기초한 다른 항생제의 항박테리아 작용을 향상시킬 수 있고, 또한 보조 효과, 예컨대 조합으로 사용되는 항생제의 작용에 기초한 박멸 효과를 제공한다.
이러한 "다른 활성 성분" 및 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 혼합되어, 통상적으로 공지된 방법에 따라 단일 약학 조성물 [예, 정제, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사가능 제제, 좌약, 서방성 제제 등] 로서 제조될 수 있고, 조합으로 사용될 수 있고, 분리 제제로서 제조되어 동일 대상에게 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 위 운동성 향상제, 하부 식도 괄약근에 작용하는 약물 (예, 일시적 하부 식도 괄약근 이완 억제제 등), ClC-2 채널 개방자 (장액 분비 향상제), 히스타민 H2 수용체 길항제, 제산제, 진정제, 위 소화제 또는 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID) 과 조합으로 사용될 수 있다.
"위 운동성 향상제" 로서, 예를 들어, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 모사프리드, 이토프리드, 테가스레로드 등이 언급될 수 있다.
"하부 식도 괄약근에 작용하는 약물" 로서, 예를 들어, GABA-B 수용체 작동제, 예컨대 바클로펜, 그의 광학적 활성 형태 등이 언급될 수 있다.
"ClC-2 채널 개방자 (장액 분비 향상제)" 로서, 루비프로스톤 등이 언급될 수 있다.
"히스타민 H2 수용체 길항제" 로서, 시메티딘, 라니티닌, 파모티딘, 록사티딘, 니자티딘, 라푸티딘 등이 언급될 수 있다.
"제산제" 로서, 탄산수소나트륨, 알루미늄 히드록시드 등이 언급될 수 있다.
"진정제" 로서, 디아제팜, 클로르디아제폭시드 등이 언급될 수 있다.
"위 소화제" 로서, 젠티아나, 쓴풀 (swertia japonica), 디아스타아제 등이 언급될 수 있다.
"비-스테로이드성 항염증성 약물" 로서, 예를 들어, 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 메페남산, 디클로페낙, 에토도락, 피록시캄, 셀레콕시브 등이 언급될 수 있다.
위 운동성 향상제, 하부 식도 괄약근에 작용하는 약물, ClC-2 채널 개방자 (장액 분비 향상제), 히스타민 H2 수용체 길항제, 제산제, 진정제, 위 소화제 또는 비-스테로이드성 항염증성 약물 및 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 혼합되어, 병용을 위해 단독으로 공지된 방법에 따라 단일 약학 조성물 [예, 정제, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사, 좌약, 서방성 제제 등] 로서 제조될 수 있고, 분리 제제로서 제조되어 동일 대상에게 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 약물과 조합으로 사용될 수 있다.
(i) 양자 펌프 억제제, 예를 들어, 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸;
(ii) 구강 제산제 혼합물, 예를 들어, Maalox？, Aludrox？ 및 Gaviscon？;
(iii) 점막 보호제, 예를 들어, 폴라프레징크, 에카베트 나트륨, 레바미피드, 테프레논, 세트락세이트, 수크랄페이트, 클로로필린-구리 및 플라우노톨;
(iv) 항-위산 작용제, 예를 들어, 항-가스트린 백신, 이트리글루미드 및 Z-360;
(v) 5-HT3 길항제, 예를 들어, 돌라세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 아자세트론, 라모세트론, 미트라자핀, 그라니세트론, 트로피세트론, E-3620, 온단세트론 및 인디세트론;
(vi) 5-HT4 작동제, 예를 들어, 테가스레로드, 모사프리드, 시니타프리드 및 옥시트립탄;
(vii) 설사제, 예를 들어, Trifyba？, Fybogel？, Konsyl？, Isogel？, Regulan？, Celevac？ 및 Normacol？;
(viii) GABAB 작동제, 예를 들어, 바클로펜 및 AZD-3355;
(ix) GABAB 길항제, 예를 들어, GAS-360 및 SGS-742;
(x) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 아라니디핀, 락시디핀, 팔로디핀, 아젤니디핀, 클리니디핀, 로메리진, 딜티아젬, 갈로파밀, 에포니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 레르카니디핀, 베반톨롤, 니카르디핀, 이스라디핀, 베니디핀, 베라파밀, 니트렌디핀, 바르니디핀, 프로파페논, 마니디핀, 베프리딜, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀 및 파수딜;
(xi) 도파민 길항제, 예를 들어, 메토클로프라미드, 돔페리돈 및 레보술피라이드;
(xii) 타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1 길항제, 예를 들어, 네파듀탄트, 사레튜탄트, 탈네탄트, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘 (2S,3S);
(xiii) 산화질소 신타아제 억제제, 예를 들어, GW-274150, 틸아르기닌, P54, 구아니디오에틸디술파이드 및 니트로플루르비프로펜;
(xiv) 바닐로이드 수용체 1 길항제, 예를 들어, AMG-517 및 GW-705498;
(xv) 그렐린 작동제, 예를 들어, 카프로모렐린 및 TZP-101;
(xvi) AchE 방출 자극제, 예를 들어, Z-338 및 KW-5092.
상기 언급된 약물 (i) 내지 (xvi) 및 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 혼합되어, 병용을 위해 단독으로 공지된 방법에 따라 단일 약학 조성물 [예, 정제, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사, 좌약, 서방성 제제 등] 로서 제조될 수 있고, 분리 제제로서 제조되어 동일 대상에게 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여될 수 있다.
본 발명은 참조예, 실시예 및 실험예를 언급하여 하기에 상세히 설명되며, 제한적으로 해석되는 것이 아니다.
하기 참조예 및 실시예에서, "실온" 은 일반적으로는 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미하나, 특별히 엄격하게 제한되지는 않는다. 액체의 혼합비는 부피비를 나타낸다. 다르게 구체화되지 않는다면, "%" 는 중량% 를 의미한다. 수율 은 몰/몰% 이다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 MERCK 에서 제조된 실리카 겔 60 (0.063 - 0.200 mm) 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (상품명) NH (염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 기재됨) 를 사용하여 수행하였다. 융점은 Yanagimoto 미량 융점 측정 장치 또는 Buechi 미량 융점 측정 장치 (B-545) 를 사용해서 측정하고, 보정 없이 제시되었다. 1H-NMR 스펙트럼을 위해, 테트라메틸실란을 내부 표준으로서 사용하였고, Varian Gemini-200 (200 MHz), Mercury-300 (300 MHz) 분광기, Bruker AVANCE AV300 (300 MHz) 및 JNM-AL400 (400 MHz) 핵자기공명 장치 JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.) 을 측정을 위해 사용하였다. 하기 약어는 측정 결과를 나타내기 위해 사용된다. s: 단일선, d: 이중선, dd: 이중 이중선, dt: 이중 삼중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선, br: 광범위, brs: 광범위 단일선, J: 커플링 계수, Hz: Hertz.
참조예 1
2-브로모-1-(2-플루오로페닐)프로판-1-온
아세트산 (250 mL) 중의 2'-플루오로프로피오페논 (25.0 g) 의 용액에 브롬 (8.4 mL) 을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 물 (200 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 36.8 g, 97%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.89-1.91 (3H, m), 5.27-5.34 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.88-7.93 (1H, m).
참조예 2
에틸 2-시아노-4-옥소-4-페닐부타노에이트
칼륨 카르보네이트 (13.82 g) 를 에틸 시아노아세테이트 (37 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 40-45℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 아세톤 중의 페나실 브롬화물 (10.0 g) 의 용액 (100 mL) 을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 수득된 오일 중에 함유된 과량의 에틸 시아노아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=8:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 10.41 g, 90%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.55 (1H, dd, J=16.0, 5.6 Hz), 3.80 (1H, dd, J=16.0, 7.0 Hz), 4.16 (1H, dd, J=7.0, 5.6 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.40-7.70 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m).
참조예 3
메틸 2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소부타노에이트
테트라히드로푸란 (110 mL) 중의 메틸 시아노아세테이트 (15.5 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (64 mL) 의 용액에 테트라히드로푸란 (160 mL) 중의 2-브로모-1-(2-플루오로페닐)프로판-1-온 (36.8 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=5:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 산출하였다 (수율 31.9 g, 80%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.42-1.46 (3H, m), 3.82-3.85 (4H, m), 3.99-4.17 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.85-7.91 (1H, m).
참조예 4
에틸 2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트
에틸 아세테이트 (400 mL) 중의 2'-플루오로아세토페논 (28.6 g) 의 용액에 구리 (II) 브롬화물 (92.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 미정제 2-브로모-1-(2-플루오로페닐)에타논 (수율 90.5 g) 을 오일로서 산출하였다. 칼륨 카르보네이트 (88 g) 를 에틸 시아노아세테이트 (168 g) 에 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세톤 중의 미정제 2-브로모-1-(2-플루오로페닐)에타논 (90.5 g) 의 용액 (360 mL) 을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 10% 인산이수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 수득된 오일 중에 함유된 과량의 에틸 시아노아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=20:1→4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 산출하였다 (수율 64.0 g, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.55-3.80 (2H, m), 4.11 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.24-4.34 (2H, m), 7.15-7.29 (2H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.94 (1H, dt, J=7.5, 1.8 Hz).
참조예 5
에틸 2-시아노-4-옥소-4-[(2-트리플루오로메틸)페닐]부타노에이트
2'-(트리플루오로메틸)아세토페논 (10.0 g) 을 클로로포름 (30 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL) 에 용해하고, 클로로포름 (20 mL) 중의 브롬 (8.50 g) 의 용액을 반응 온도를 25℃ 가 넘지 않도록 유지하면서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페 이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 미정제 2-브로모-1-(2-트리플루오로메틸페닐)에타논을 산출하였다. 칼륨 카르보네이트 (13.82 g) 를 에틸 시아노아세테이트 (44.44 g) 에 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세톤 (100 mL) 중의 미정제 2-브로모-1-(2-트리플루오로메틸페닐)에타논의 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 수득된 오일 중에 함유된 과량의 에틸 시아노아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→7:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 산출하였다 (수율 10.43 g, 2'-(트리플루오로메틸)아세토페논으로부터, 수율 66%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36 (3H, t, J=1.2 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 4.08-4.22 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.57-7.80 (4H, m).
참조예 6
에틸 2-클로로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 에틸 2-시아노-4-옥소-4-페닐부타노에이트 (5.0 g) 의 용액 (60 mL) 에 염화수소 (28 g) 를 빙냉하에서 불어넣고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 질소를 불어넣어 과량의 염화수소를 제거하 였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 4.24 g, 79%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (3H, t, J=6.8 Hz), 4.33 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.20-7.60 (5H, m), 8.79 (1H, br).
참조예 7
에틸 2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트 (19.3 g) 및 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=10:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율 8.76 g, 53%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36-1.41 (3H, m), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.99-7.00 (1H, m), 7.09-7.26 (3H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 9.08 (1H, brs).
참조예 8
메틸 2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 메틸 2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소부타노에이트 (31.0 g) 의 용액에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (150 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물 (200 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 2 회 세척한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 산출하였다 (수율 19.3 g, 58%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.12-7.42 (4H, m), 8.53 (1H, brs).
참조예 9
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에탄올 중의 에틸 2-클로로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (8.5 g) 의 용액 (50 mL) 에 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함유, 0.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 4.50 g, 62%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.91 (1H, m), 7.20-7.70 (6H, m), 8.77 (1H, br).
참조예 10
에틸 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에탄올 중의 에틸 2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (8.6 g) 의 용액 (80 mL) 에 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함유, 0.86 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (70 mL) 에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함유, 0.90 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=10:1→5:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율 1.37 g, 18%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.67 (3H, t, J=1.2 Hz), 4.31 (2H, q, J=1.2 Hz), 7.03-7.05 (1H, m), 7.08-7.25 (3H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 9.22 (1H, brs).
참조예 11
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
메탄올 (200 mL) 중의 메틸 2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (10.2 g) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함유, 1.28 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼 합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 표제 화합물을 백색 결정체로서 산출하였다 (수율 6.70 g, 76%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.40 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.12-7.33 (3H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 8.67 (1H, brs).
참조예 12
에틸 5-[(2-트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트
참조예 7 및 9 에서와 같은 유사한 조작 및 에틸 2-시아노-4-옥소-4-[(2-트리플루오로메틸)페닐]부타노에이트를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다. 더욱 구체적으로는, 에틸 2-시아노-4-[(2-트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소부타노에이트 (10.2 g) 및 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=10:1→3:1) 에 의해 정제하여, 에틸 2-클로로-5-[(2-트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트를 갈색 고체로서 산출하였다 (수율 6.37 g, 59%). 이것을 에탄올 (120 mL) 에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함유, 0.5 g) 를 첨가 하고, 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 2.89 g, 51%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.42-7.61 (5H, m), 8.69 (1H, br).
참조예 13
(5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄올
테트라히드로푸란 중의 에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.16 g) 의 용액 (100 mL) 을 -78℃ 로 냉각하고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드 1.5 몰/L 용액 (24 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반하고, 물 (2 mL) 을 2 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 및 무수 마그네슘 술페이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 옅은 적색 분말로서 산출하였다 (수율 1.51 g, 87%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.34 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.60 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.45-6.46 (1H, m), 6.74 (1H, br), 7.11-7.15 (1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.57-7.59 (2H, m), 11.05 (1H, s).
참조예 14
[5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-일]메탄올
참조예 13 에서와 같은 유사한 조작 및 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.63 g) 및 톨루엔 중의 1.5 몰/L 디이소부틸알루미늄 히드리드의 용액 (15 mL) 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 수득하였다 (수율 1.18 g, 82%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (1H, t, J=4.8 Hz), 2.25 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.10-7.28 (3H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 8.40 (1H, brs).
참조예 15
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중의 (5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄올 (1.51 g) 의 용액 (45 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염 (0.46 g), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (2.36 g) 및 분자 체 4A 분말 (4.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 분말로서 산출하였다 (수율 0.92 g, 62%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.95 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.50-7.52 (3H, m), 9.02 (1H, br), 9.84 (1H, s).
참조예 16
5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 15 에서와 같은 유사한 조작 및 [5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-일]메탄올 (1.17 g), 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염 (101 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.01 g) 및 분자 체 4A 분말 (572 mg) 을 사용하여, 표제 화합물을 옅은 분홍색 결정체로서 수득하였다 (수율 0.67 g, 58%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (3H, s), 7.14-7.36 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.82 (1H, brs), 9.92 (1H, s).
참조예 17
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 에틸 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (11.6 g) 의 용액 (220 mL) 을 -78℃ 로 냉각하고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.5 몰/L 용액 (100 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (10 mL) 을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 및 무수 마그네슘 술페이트를 첨가하여 여과하고, 감압하에서 농축하 여, 담황색 오일을 산출하였다 (수율 8.3 g). 아세토니트릴 중의 수득된 담황색 오일 (8.30 g) 의 용액 (220 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염 (1.75 g), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (13.5 g) 및 분자 체 4A 분말 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 결정체로서 산출하였다 (수율 5.6 g, 60%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.07-7.28 (4H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 9.49 (1H, brs), 9.86 (1H, s).
참조예 18
5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 에틸 5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.38 g) 의 용액 (28 mL) 을 -78℃ 로 냉각하고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.5 몰/L 용액 (13 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반하고, 물 (3 mL) 을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 및 무수 마그네슘 술페이트를 첨가하여 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 담황색 오일을 산출하였다 (수율 1.14 g). 수득된 오일 (1.14 g) 을 아세토니트릴 (50 mL) 에 용해하고, 테트라-n-프로필암 모늄 과루테늄산염 (0.26 g), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.32 g) 및 분자 체 4A 분말 (5 g) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 0.71 g, 61%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.79-6.81 (1H, m), 7.46-7.78 (5H, m), 9.13 (1H, br), 9.82 (1H, s).
참조예 19
메틸 1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (17.9 g) 의 현탁액에 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (25.2 g) 및 메틸 아크릴레이트 (11.8 mL) 의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (수율 6.56 g, 41%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.82 (3H, s), 6.15 (1H, m), 6.75 (1H, m), 7.43 (1H, m), 8.50 (1H, brs).
참조예 20
메틸 4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
참조예 19 에서와 같은 유사한 조작 및 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (94.6 g), 메틸 크로토네이트 (48.5 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (76.7 g) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 16.8 g, 25%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.29 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.53-6.54 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 8.25 (1H, brs).
참조예 21
에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
비닐 아세테이트 (13.4 g) 를 브롬 (25 g) 에 빙냉하에서 교반하면서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 에틸 3-옥소부타노에이트 (18.5 g) 를 첨가하고, 25% 암모니아 수용액 (44 mL) 을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세 테이트=19:1→3:1) 에 의해 정제하고 헥산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 7.56 g, 35%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32-1.37 (3H, m), 2.53 (3H, s), 4.24-4.31 (2H, m), 6.55-6.58 (2H, m), 8.13 (1H, br).
참조예 22
메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 메틸 1H-피롤-3-카르복실레이트 (3.06 g) 의 용액 (30 mL) 을 -78℃ 로 냉각하고, N-브로모숙신이미드 (4.38 g) 및 그 다음 피리딘 (3 방울) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=5:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 3.08 g, 62%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 6.58 (1H, m), 7.36 (1H, m), 8.60 (1H, brs).
참조예 23
메틸 5-브로모-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
참조예 22 에서와 같은 유사한 조작 및 메틸 4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.0 g) 및 N-브로모숙신이미드 (1.28 g) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 489 mg, 31%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.23 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.37 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.40 (1H, brs).
참조예 24
에틸 5-브로모-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.53 g) 의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.78 g) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물 및 디에틸 에테르를 첨가하여 반응 혼합물을 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하 5℃ 이하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 2.26 g, 97%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.30-1.35 (3H, m), 2.51 (3H, s), 4.22-4.29 (2H, m), 6.50 (1H, s), 8.01 (1H, br).
참조예 25
2-히드록시-5-피리미딘술폰산
발연 황산 (25% 이산화황 함유, 100 mL) 을 0℃ 로 냉각하고, 2-아미노피리 미딘 (25 g) 을 점차적으로 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 180℃ 로 가열하고, 40 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 혼합물을 얼음 (1 kg) 에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 25.6 g, 55%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 6.20-7.20 (2H, m), 8.71 (2H, s).
참조예 26
2-클로로-5-피리미딘술포닐 클로라이드
2-히드록시-5-피리미딘술폰산 (12.8 g) 및 인 펜타클로라이드 (37.8 g) 의 혼합물을 180℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 톨루엔 (200 mL) 을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 빙수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 냉장고에서 1 일동안 방치하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 14.8 g, 96%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.19 (2H, s).
참조예 27
6-클로로피리다진-3-티올
에탄올 중의 나트륨 수소술피드 (3.78 g) 의 현탁액 (88 mL) 에 3,6-디클로로피리다진 (5.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 물 (12.5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 몰/L 수산화나트륨 용액으로 약 pH 9 로 조정하고, 침전물을 여과해냈다. 여과액을 6 몰/L 염산으로 약 pH 2 로 조정하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 산출하였다 (수율 4.74 g, 96%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.99 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=9.6 Hz).
참조예 28
6-클로로피리다진-3-술포닐 플루오라이드
메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 의 -20℃ 로 냉각된 혼합물에 칼륨 수소플루오라이드 (16 g) 및 6-클로로피리다진-3-티올 (2.37 g) 을 첨가하였다. 동일 온도에서 20 분 동안 교반 후, 염소를 30 분 동안 불어넣었다. 빙수 (20 mL) 를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 결정화시키고, 결정체를 헥산으로 세척하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 산출하였다 (수율 1.68 g, 53%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.86-7.89 (1H, m), 8.17-8.19 (1H, m).
참조예 29
피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드
3-피리딘술폰산 (50.0 g), 인 펜타클로라이드 (80.0 g) 및 인 옥시클로라이 드 (100 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 질소 분위기 하에서, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 클로로포름 (탈수됨, 330 mL) 을 첨가하였다. 염화수소를 불어넣고, 침전 결정체를 여과에 의해 수집하고, 클로로포름 (탈수됨) 으로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (수율 54.7 g, 81%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.03-8.07 (1H, m), 8.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.87 (1H, d, J=5.7 Hz), 9.01 (1H, s).
참조예 30
6-메톡시피리딘-3-일술포닐 클로라이드
5-아미노-2-메톡시피리딘 (1.24 g) 을 아세트산 (8.3 mL) 에 용해하고, 혼합물을 빙냉하에서 교반하였다. 진한 염산 (8.3 mL) 을 첨가하고, 내부 온도를 10℃ 가 넘지 않게 유지하면서 나트륨 니트라이트 (689 mg) 의 수용액 (5 mL) 을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 5℃ 에서 이산화황 기체로 미리 포화된 염화구리 (I) (280 mg) 및 아세트산 (17 mL) 의 혼합물에 점차적으로 첨가하였다. 혼합물을 가스 발생이 중단될 때까지 점차적으로 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 약 5 mL 로 감압하에서 농축하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 (수율 1.0 g, 51%) 미정제 결정체로서 산출하였다. 상기 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 31
6-클로로피리딘-3-일술포닐 클로라이드
빙냉하, 티오닐 클로라이드 (12 mL) 를 1 시간에 걸쳐 물 (70 mL) 에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하여, 이산화황-함유 용액을 산출하였다. 개별적으로, 빙냉하, 5-아미노-2-클로로피리딘 (5.0 g) 을 진한 염산 (40 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 나트륨 니트라이트 (2.88 g) 의 수용액 (12.5 mL) 을 내부 온도를 5℃ 가 넘지 않게 유지하면서 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 염화구리 (I) (70 mg) 가 첨가된 상기 언급된 이산화황-함유 용액에 점차적으로 첨가하였다. 빙냉하, 혼합물을 30 분 동안 추가로 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 4.79 g, 58%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.60-7.63 (1H, m), 8.24-8.27 (1H, m), 9.03-9.04 (1H, m).
참조예 32
2-클로로-3-피리딘술포닐 클로라이드
빙냉하, 티오닐 클로라이드 (24 mL) 를 1 시간에 걸쳐 물 (140 mL) 에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하여, 이산화황-함유 용액을 산출하였다. 개별적으로, 빙냉하, 3-아미노-2-클로로피리딘 (10 g) 을 진한 염산 (80 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 나트륨 니트라이트 (5.75 g) 의 수용액 (25 mL) 을 내부 온도를 5℃ 가 넘지 않게 유지하면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 염화구리 (I) (140 mg) 이 첨가된 상기 언급된 이산화황-함유 용액에 점차적으로 첨가하였다. 빙냉하, 혼합물을 30 분 동안 추가 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 6.99 g, 42%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.54-7.56 (1H, m), 8.46-8.48 (1H, m), 8.71-8.73 (1H, m).
참조예 33
6-클로로-5-메틸피리딘-3-아민
훤원 철 (793 mg) 을 암모늄 클로라이드 (1.27 g) 의 수용액 (25 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 메탄올 중의 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (816 mg) 의 용액 (10 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃ 에서 20 분 동안, 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 1 시간 동안 추가 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀레이트를 메탄올로 세척하였다. 메탄올을 감압하에서 농축에 의해 대부분 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 산출하였다 (수율 280 mg, 42%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.62 (2H, br), 6.88-6.89 (1H, m), 7.70-7.71 (1H, m).
참조예 34
6-클로로-5-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드
빙냉하, 티오닐 클로라이드 (0.6 mL) 를 30 분에 걸쳐 물 (3.4 mL) 에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하여, 이산화황-함유 용액을 산출하였다. 개별적으로, 빙냉하, 6-클로로-5-메틸피리딘-3-아민 (278 mg) 을 진한 염산 (6 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 나트륨 니트라이트 (148 mg) 의 수용액 (2 mL) 을 내부 온도를 5℃ 가 넘지 않게 유지하면서 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 염화구리 (I) (5 mg) 이 첨가된 상기 언급된 이산화황-함유 용액에 점차적으로 첨가하였다. 빙냉하, 혼합물을 30 분 동안 추가 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 271 mg, 62%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.54 (3H, s), 8.15 (1H, s), 8.86 (1H, s).
참조예 35
2-피리딘술포닐 클로라이드
빙냉하, 2-메르캅토피리딘 (2.0 g) 을 황산 (50 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 차아염소산나트륨 용액 (염소 함량 5%, 126 mL) 을 1.5 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼 합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 2.45 g, 77%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.69-7.71 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m), 8.83-8.85 (1H, m).
참조예 36
에틸 1-[(2-클로로-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.60 g) 를 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해하고, 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 446 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (2.24 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 추가로 교반하였다. 2-클로로-5-피리미딘술포닐 클로라이드 (2.06 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 2.03 g, 70%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35-1.39 (3H, m), 4.30-4.37 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.22-7.26 (2H, m), 7.37-7.51 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.37 (2H, s).
참조예 37
에틸 1-[(2-메틸-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
질소 분위기 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (87 mg) 및 2 몰/L 트리메틸알루미늄-헥산 용액 (1.5 mL) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 에틸 1-[(2-클로로-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (588 mg) 의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 2 몰/L 트리메틸알루미늄-헥산 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 동일 온도에서 20 분 동안 교반 후, 빙수 (100 mL) 및 암모늄 클로라이드 (2.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 350 mg, 63%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34-1.39 (3H, m), 2.77 (3H, s), 4.29-4.36 (2H, m), 6.61 (1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.37-7.49 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.41 (2H, s).
참조예 38
에틸 1-[(2-아미노-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
7 몰/L 암모니아-메탄올 용액 (1.0 mL) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 에틸 1-[(2-클로로-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (392 mg) 의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 373 mg, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34-1.39 (3H, m), 4.28-4.36 (2H, m), 5.60 (2H, br), 6.59 (1H, s), 7.26-7.46 (5H, m), 8.02-8.03 (3H, m).
참조예 39
에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 1-[(2-아미노-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (373 mg), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (394 mg) 및 아세트산 (20 mL) 의 혼합물을 마이크로파 반응 장치에서 130℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율 157 mg, 40%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35-1.40 (3H, m), 4.30-4.37 (2H, m), 6.61 (1H, s), 7.17-7.49 (2H, m), 7.26-7.49 (4H, m), 7.94 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.38 (1H, s).
참조예 40
에틸 5-페닐-1-(피리다진-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.06 g) 를 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해하고, 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 300 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (1.52 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 추가로 교반하였다. 6-클로로피리다진-3-술포닐 플루오라이드 (1.28 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 히드라진 (1.60 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학적으로 처리된 생성물, 5.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 613 mg, 수율 24% (불 순물 함유)).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34-1.39 (3H, m), 4.29-4.36 (2H, m), 6.61 (1H, s), 7.11-7.22 (2H, m), 7.24-7.51 (5H, m), 8.20 (1H, s), 9.28-9.30 (1H, s).
참조예 41
메틸 5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 1.1 g) 를 헥산으로 세척하고, N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 에 현탁시켰다. N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트 (5.0 g) 의 용액 (10 mL) 을 현탁액에 0℃ 에서 첨가하였다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반 후, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 벤젠술포닐 클로라이드 (3.3 mL) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=5:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 8.5 g, 99%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.83 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 7.96-7.99 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=2.1 Hz).
참조예 42
메틸 5-브로모-4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 202 mg) 를 헥산으로 세척하고, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 현탁시켰다. N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 5-브로모-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.0 g) 의 용액 (10 mL) 을 -78℃ 에서 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 중의 벤젠술포닐 클로라이드 (0.71 mL) 의 빙냉 용액 (10 mL) 에 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율 1.13 g, 69%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.11 (3H, s), 3.79 (3H, s), 7.45-7.70 (3H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.06 (1H, s).
참조예 43
에틸 2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
참조예 41 에서와 같은 유사한 조작 및 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (8.81 g), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 2.58 g) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (7.8 mL) 를 사용하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 수득하였다 (수율 14.3 g, 85%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.31 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.62 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.30 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.81-7.84 (2H, m).
참조예 44
에틸 5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-브로모-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.26 g) 를 테트라히드로푸란 (100 mL) 에 용해하고, 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 1.16 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (5.90 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 추가로 교반하였다. 3-피리딘술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (3.13 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 2.31 g, 64%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.24-1.34 (3H, m), 2.94 (3H, s), 4.23-4.30 (2H, m), 6.69 (1H, s), 7.51-7.55 (1H, m), 8.17-8.21 (1H, m), 8.88-8.91 (1H, m), 9.14 (1H, m).
참조예 45
에틸 2-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
1,2-디메톡시에탄 (20 mL)-물 (10 mL) 중의 에틸 5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.26 g), 페닐보론산 (1.54 g), 디클로로[비스(트리페닐포스핀)]팔라듐 (211 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (1.91 g) 의 현탁액을 80℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 여과액으로부터 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→6:4) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 2.39 g, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.30-1.34 (3H, m), 2.92 (3H, s), 4.23-4.30 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.23-7.39 (4H, m), 7.50-7.68 (2H, m), 8.22-8.25 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m).
참조예 46
[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
테트라히드로푸란 중의 메틸 5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (7.1 g) 의 용액 (80 mL) 을 -78℃ 로 냉각하고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.5 몰/L 용액 (42 mL) 을 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 1 몰/L 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수 소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 산출하였다 (수율 7.1 g, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.62 (1H, brs), 4.51 (2H, s), 6.33-6.34 (1H, m), 7.44-7.45 (1H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.93-7.97 (2H7 m).
참조예 47
[2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일] 메탄올
참조예 13 에서와 같은 유사한 조작 및 에틸 2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (8.05 g) 및 1.5 몰/L 디이소부틸알루미늄 히드리드 톨루엔 용액 (55 mL) 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 수득하였다 (수율 6.61 g, 96%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (1H, brs), 2.29 (3H, s), 4.42 (2H, brs), 6.29 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.78-7.81 (2H, m).
참조예 48
5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중의 [5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (7.1 g) 의 용액 (80 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염 (0.63 g), N-메틸모르폴 린 N-옥시드 히드레이트 (4.2 g) 및 분자 체 4A 분말 (3.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 4.6 g, 71%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.73 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.98-8.02 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.77 (1H, s).
참조예 49
5-브로모-4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 17 에서와 같은 유사한 반응 및 메틸 5-브로모-4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.78 g, 54%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.14 (3H, s), 7.50-7.62 (3H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.04 (1H, s), 9.77 (1H, s).
참조예 50
4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
1,2-디메톡시에탄 (30 mL)-물 (10 mL) 중의 5-브로모-4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.78 g), 페닐보론산 (1.37 g), 디클로로[비스(트리페닐포스핀)]팔라듐 (0.19 g) 및 나트륨 카르보네이트 (1.72 g) 의 현탁액을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 8 몰/L 수산화나트륨 수용액 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 에 의해 정제하고, 수득된 고체를 헥산으로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 815 mg, 69%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.47 (3H, s), 7.34-7.48 (6H, m), 8.58 (1H, br), 9.91 (1H, s).
참조예 51
2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
[2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (6.35 g), 디메틸 술폭시드 (50 mL) 및 트리에틸아민 (25 mL) 의 혼합물에 황 트리옥시드?피리딘 착물 (4.57 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 에 의해 정제하여, 백색 표제 화합물을 산출하였다 (수율 5.27 g, 84%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.62 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.35 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 9.89 (1H, s).
참조예 52
2-메틸-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중의 2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (4.59 g) 의 용액에 8 몰/L 수산화나트륨 수용액 (2.5 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (수율 1.06 g, 54%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.56 (3H, s), 6.58-6.59 (1H, m), 6.65-6.67 (1H, m), 8.52 (1H, brs), 9.89 (1H, s).
참조예 53
2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 44 에서와 같은 유사한 반응 및 2-메틸-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.10 g), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 1.20 g), 15-크라운-5 (6.0 mL) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (3.22 g) 를 사용하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 수득하였다 (수율 1.10 g, 44%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.66 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.34 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.51-7.55 (1H, m), 8.09-8.13 (1H, m), 8.89-8.91 (1H, m), 9.10-9.11 (1H, m), 9.90 (1H, s).
참조예 54
5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (974 mg) 의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.17 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 산출하였다 (수율 675 mg, 53%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.89 (3H, s), 6.18 (1H, s), 7.53-7.57 (1H, m), 8.21-8.26 (1H, m), 8.91-8.93 (1H, m), 9.17-9.18 (1H, m), 9.92 (1H, s).
참조예 55
5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아르곤 분위기 하에서, 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (342 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 240 mg) 를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 동일 온도에서 15 분 동안 교반 후, 15-크라운-5 (1.21 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 동안 추가로 교반하였다. 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (642 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율 470 mg, 75%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.60 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15-7.19 (2H, m), 7.25-7.37 (3H7 m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=1. 8 Hz), 8.49-8.50 (1H, m), 8.74-8.76 (1H, m), 9.90 (1H, s).
참조예 56
1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
아르곤 분위기 하에서, 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 200 mg) 를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 동일 온도에서 15 분 동안 교반 후, 15-크라운-5 (1.01 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 동안 추가로 교반하였다. 6-메톡시피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (623 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 산출하였다 (수율 59 mg, 17%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.95 (3H, s), 6.59-6.62 (2H, m), 7.19-7.44 (6H, m), 8.08-8.10 (2H, m), 9.88 (1H, s).
참조예 57
1-(6-클로로피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
아르곤 분위기 하에서, 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (514 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해하고, 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 180 mg) 를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 동일 온도에서 15 분 동안 교반 후, 15- 크라운-5 (0.90 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 동안 추가로 교반하였다. 6-클로로피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (827 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 산출하였다 (수율 762 mg, 73%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6-62 (1H, s), 7.19-7.49 (7H, m), 8.09 (1H, s), 8.24-8.26 (1H, m), 8.90 (1H, s).
참조예 58
1-(2-클로로피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 55 에서와 유사한 조건하의 반응 및 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (514 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 180 mg), 15-크라운-5 (0.90 mL) 및 2-클로로-3-피리딘술포닐 클로라이드 (716 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 비결정형 형태로서 수득하였다 (수율 716 mg, 69%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6-64 (1H, s), 6.70-6.90 (1H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.44-8.46 (1H, m), 9.94 (1H, s).
참조예 59
1-(2-클로로피리미딘-5-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 55 에서와 유사한 조건하의 반응 및 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (342 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 120 mg), 15-크라운-5 (0.60 mL) 및 2-클로로-5-피리미딘술포닐 클로라이드 (554 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 390 mg, 56%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6-68 (1H, s), 7.22-7.26 (2H, m), 7.39-7.52 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.35 (2H, s), 9.91 (1H, s).
참조예 60
1-[(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 55 에서와 유사한 조건하의 반응 및 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 6-클로로-5-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (270 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (수율 244 mg, 68%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.27 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.20-7.26 (3H, m), 7.35-7.49 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.13 (1H, m), 9.90 (1H, s).
참조예 61
2-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 에틸 2-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (980 mg) 의 용액 (15 mL) 을 -78℃ 로 냉각하고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.5 몰/L 용액 (5.3 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0℃ 로 2 시간에 걸쳐 가온시켰다. 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 수집하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 용액 (25 mL) 에 용해하고, 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염 (93 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 히드레이트 (466 mg) 및 분자 체 4A 분말 (500 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 235 mg, 27%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.93 (3H, s), 6.51 (1H, s), 7.18-7.42 (6H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.77-8.79 (1H, m), 10.03 (1H, s).
참조예 62
1-[(2-메틸-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 에틸 1-[(2-메틸-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (280 mg) 의 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.5 몰/L 용액 (3.0 mL) 을 교반하면서 첨가하였다. 동일 온도에서 15 분 동안 교반 후, 혼합물을 -40℃ 로 30 분에 걸쳐 가온시켰다. 물 (50 mL) 을 첨가하고, 동일 온도에서 5 분 동안 교반 후, 혼합물을 0℃ 로 10 분에 걸쳐 가온시켰다. 에틸 아세테이트 (30 mL) 를 첨가하고, 동일 온도에서 15 분 동안 교반 후, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 젤과 같은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 여과액으로부터 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학적으로 처리된 생성물, 3.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 150 mg, 61%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.78 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.36-7.51 (3H, m), 8.10 (1H, s), 8.40 (2H, s), 9.90 (1H, s).
참조예 63
5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (475 mg) 의 용액 (96 mL) 에 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 503 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (2.77 g) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (1.35 g) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→2:3) 에 의해 정제하고 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트 (4:1) 로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 680 mg, 82%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.68 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.58-8.59 (1H, m), 8.81-8.83 (1H, m), 9.91 (1H, s).
참조예 64
1-(피리딘-3-일술포닐)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데 히드 (240 mg) 의 용액 (36 mL) 에 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 201 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (1.11 g) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (537 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:3) 에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 380 mg, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.69 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.61-7.69 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.81 (1H, m), 9.91 (1H, s).
참조예 65
4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 60 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (0.30 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 동안 추가로 교반하였다. 3-피리딘술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (231 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 172 mg, 53%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.03 (3H, s), 7.01-7.04 (2H, m), 7.26-7.55 (5H, m), 8.07 (1H, s), 8.47 (1H, m), 8.75-8.78 (1H, m), 9.97 (1H, s).
참조예 66
4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-2-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 65 에서와 유사한 조건하의 반응 및 4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 3-피리딘술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 대신 2-피리딘술포닐 클로라이드 (231 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 비결정형 형태로서 수득하였다 (수율 262 mg, 80%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.03 (3H, s), 6.92-6.95 (2H, m), 7.21-7.49 (5H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.64-8.65 (1H, m), 9.98 (1H, s).
참조예 67
1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브 알데히드
참조예 65 에서와 유사한 조건하의 반응 및 4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 (1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐 클로라이드 (253 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율 294 mg, 86%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.05 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.40 (3H, s), 6.48 (1H, s), 7.11-7.14 (2H, m), 7.26-7.41 (3H, m), 8.08 (1H, s), 9.93 (1H, s).
참조예 68
1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 65 에서와 유사한 조건하의 반응 및 4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 (5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐 클로라이드 (298 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (수율 379 mg, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.74 (3H, s), 2.04 (3H, s), 3.69 (3H, s), 7.04-7.07 (2H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 8.09 (1H, s), 9.96 (1H, s).
참조예 69
1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알 데히드
참조예 65 에서와 유사한 조건하의 반응 및 4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 60 mg), 15-크라운-5 (0.3O mL) 및 (2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐 클로라이드 (275 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (수율 27.8 mg, 8%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.07-7.10 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 8.02 (1H, s), 9.96 (1H, s).
참조예 70
5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 65 에서와 같은 유사한 조작 및 5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르브알데히드 (301 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 179 mg), 15-크라운-5 (0.88 mL) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (476 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 수득하였다 (수율 440 mg, 87%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.02 (3H, s), 6.98-7.04 (1H, m), 7.13-7.24 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.54-8.55 (1H, m), 8.80-8.82 (1H, m), 9.98 (1H, s).
참조예 71
1-[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민
메탄올 중의 5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (3.5 g) 의 용액 (60 mL) 에 메틸암모늄 클로라이드 (7.5 g) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (2.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 산출하였다 (수율 4.4 g, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.47 (3H, s), 2.98 (1H, brs), 3.66 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.51-7.57 (3H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.9.3-7.97 (2H, m).
참조예 72
tert-부틸 {[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
에틸 아세테이트 (60 mL) 중의 1-[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (4.4 g) 의 용액에 디-tert-부틸 비카르보네이트 (2.8 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 로서 산출하였다 (수율 3.4 g, 73%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 2.79 (3H, brs), 4.17 (2H, brs), 6.24 (1H, brs), 7.35 (1H, brs), 7.51-7.57 (2H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.90-7.94 (2H, m).
참조예 73
tert-부틸 [(5-브로모-1H-피롤-3-일)메틸]메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (1.0 g) 를 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 8 몰/L 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 10℃ 이하에서 적가하였다. 동일 온도에서 4 시간 동안 교반 후, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 410 mg, 61%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 2.79 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.09 (1H, brs), 6.64 (1H, brs), 8.07 (1H, br).
참조예 74
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바 메이트
테트라히드로푸란 중의 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 204 mg) 의 현탁액 (10 mL) 에 N,N-디메틸포름아미드 중의 tert-부틸 [(5-브로모-1H-피롤-3-일)메틸]메틸카르바메이트 (410 mg) 의 용액 (3 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 15-크라운-5 (938 mg) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (456 mg) 를 동일 온도에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=8:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 분말로서 산출하였다 (수율 522 mg, 85%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.80 (3H, brs), 4.18 (2H, brs), 6.28 (1H, brs), 7.35 (1H, brs), 7.48-7.52 (1H, m), 8.18-8.22 (1H, m), 8.85-8.88 (1H, m), 9.12-9.13 (1H, m).
참조예 75
tert-부틸 {[1-(2-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
1-(2-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (443 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (0.74 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2.5 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (97 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (1.40 g), 탄산수소나트륨 (0.54 g) 및 물 (13 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 산출하였다 (수율 361 mg, 61%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.87 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.30-6.32 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.06-7.33 (5H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 8.38-8.41 (1H, m).
참조예 76
tert-부틸 {[1-(6-클로로-5-메틸-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
1-[(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (244 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (6.8 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (0.34 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (3 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (51 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3 분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 비카르보네이트 (654 mg) 를 첨가하고, 물 (5 mL) 및 탄산수소나트륨 (420 mg) 을 3 분 후에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 산출하였다 (수율 247 mg, 77%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.82 (3H, s), 4.24-4.28 (2H, m), 6.15 (1H, s), 7.23-7.42 (7H, m), 8.15 (1H, s).
참조예 77
tert-부틸 ({[1-(6-클로로피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
1-[(6-클로로피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.27 g) 를 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (2.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 메탄올 (10 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (277 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 디-tert-부틸 비카르보네이트 (3.99 g) 를 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해하고, 탄산수소나트륨 (1.53 g) 및 물 (36 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 산출하였다 (수율 544 mg, 32%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.16 (1H, s), 7.23-7.49 (8H, m), 8.28 (1H, s).
참조예 78
tert-부틸 메틸({[1-(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸) 카르바메이트
아르곤 분위기 하에서, tert-부틸 ({[1-(6-클로로피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (100 mg), 메틸보론산 (14 mg), 테트라키 스(트리페닐포스핀)팔라듐 (25 mg), 칼륨 카르보네이트 (90 mg) 및 디옥산 (3 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 메틸보론산 (14 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (25 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 메틸보론산 (14 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (25 mg), 칼륨 카르보네이트 (90 mg) 및 디옥산 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 산출하였다 (수율 85.8 mg, 36%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.58 (3H, s), 2.81 (3H, s), 4.20-4.23 (2H, m), 6.13 (1H, s), 7.07-7.10 (1H, m), 7.24-7.42 (7H, m), 8.39 (1H, s).
참조예 79
tert-부틸 메틸{[1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
아르곤 분위기 하에서, 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중의 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (232 mg), 3-티에닐보론산 (138 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (31.3 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (175 mg) 의 현탁액을 105℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 189 mg, 81%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.82 (3H, brs), 4.22 (2H, brs), 6.17 (1H, brs), 7.04-7.06 (1H, m), 7.16-7.17 (1H, m), 7.25-7.32 (3H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 8.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.71-8.73 (1H, m).
참조예 80
tert-부틸 {[5-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (4-플루오로페닐)보론산 (195 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (222 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 293 mg, 94%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, brs), 4.22 (2H, brs), 6.12 (1H, brs), 7.00-7.06 (2H, m), 7.18-7.31 (4H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.54-8.55 (1H, m), 8.73-8.75 (1H, m).
참조예 81
tert-부틸 메틸 {[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (2-메틸페닐)보론산 (190 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (222 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 210 mg, 68%). 더욱 구체적으로는, 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (7.5 mL) 중의 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (2-메틸페닐)보론산 (190 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (222 mg) 의 현탁액을 105℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 210 mg, 68%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.92 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 4.26 (2H7 brs), 6.07 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.87-6.89 (1H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.26-7.35 (3H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 8.54-8.55 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m).
참조예 82
tert-부틸 {[5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (4-플루오로-2-메틸페닐)보론산 (215 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (222 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 216 mg, 67%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.92 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 4.25 (2H, brs), 6.05 (1H, br), 6.79-6.91 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 8.58-8.59 (1H, m), 8.77-8.79 (1H, m).
참조예 83
tert-부틸 메틸 {[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (4-메틸-3-티에닐)보론산 (198 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (222 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 200 mg, 64%). 더욱 구체적으로는, 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (7.5 mL) 중의 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (4-메틸-3-티에닐)보론산 (198 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (222 mg) 의 현탁액을 105℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 200 mg, 64%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.81 (3H, s), 2.83 (3H, brs), 4.26 (2H, brs), 6.10 (1H, br), 6.90 (1H, br), 7.02-7.03 (1H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 8.58-8.59 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m).
참조예 84
tert-부틸 {[5-(3-시아노페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (3-시아노페닐)보론산 (205 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (222 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 298 mg, 94%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, brs), 4.22 (2H, brs), 6.21 (1H, br), 7.31-7.35 (2H, m), 7.46-7.69 (6H, m), 8.56 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.76-8.78 (1H, m).
참조예 85
tert-부틸 {[5-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (2-클로로페닐)보론산 (218 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (222 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 옅은 청색 오일로서 수득하였다 (수율 171 mg, 53%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.84 (3H, brs), 4.26 (2H, brs), 6.20 (1H, d, J=1. 8 Hz), 7.26-7.36 (6H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 8.58-8.59 (1H, m), 8.75-8.79 (1H, m).
참조예 86
tert-부틸 {[5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (198 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (220 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 113 mg, 50%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (9H, s), 2.84 (3H, brs), 4.30 (2H, brs), 6.49 (1H, br), 6.78-6.92 (3H, m), 7.48-7.58 (1H, m), 8.78 (1H, br).
참조예 87
tert-부틸 {[5-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (2,5-디플루오로페닐)보론산 (220 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (220 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 135 mg, 60%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (9H, s), 2.84 (3H, brs), 4.30 (2H, brs), 6.56 (1H, br), 6.77-6.85 (2H, m), 7.00-7.08 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 8.90 (1H, br).
참조예 88
tert-부틸 {[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (4-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (243 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (220 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 127 mg, 54%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (9H, s), 2.84 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.55 (1H, br), 6.80 (1H, br), 7.11-7.15 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 8.82 (1H, br).
참조예 89
tert-부틸 {[5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 44 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (113 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 51 mg), 15-크라운-5 (0.21 mL) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (113 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 110 mg, 68%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, brs), 4.24 (2H, brs), 6.19 (1H, br), 6.77-6.92 (2H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 8.62 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.77-8.79 (1H, m).
참조예 90
tert-부틸 {[5-(2,5-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 44 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (135 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 60 mg), 15-크라운-5 (0.25 mL) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (135 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 105 mg, 54%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 6.24 (1H, br), 6.89-7.13 (4H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.67 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.78-8.80 (1H, m).
참조예 91
tert-부틸 {[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 44 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(4-클로로-2-플루오로 페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (127 mg), 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 54 mg), 15-크라운-5 (0.22 mL) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (120 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 103 mg, 57%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.81 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 6.21 (1H, brs), 7.08-7.15 (4H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.77-8.79 (1H, m).
참조예 92
tert-부틸 {[5-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (3-플루오로페닐)보론산 (195 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (222 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 280 mg, 90%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, brs), 4.22 (2H, brs), 6.16 (1H, brs), 6.93-7.11 (3H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 8.58 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.73-8.75 (1H, m).
참조예 93
tert-부틸 {[5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (565 mg) 를 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 에 용해하고, 메틸아민 메탄올의 40% 용액 (1.5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (130 mg) 를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (6 mL) 에 용해하고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (0.45 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/L 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 및 5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드의 혼합물을 산출하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해하고, 테트라히드 로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (1 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (131 mg) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (6 mL) 에 용해하고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (0.45 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 384 mg, 50%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.49 (3H, s), 2.71 (3H, brs), 4.15 (2H, brs), 6.24 (1H, brs), 7.47-7.52 (1H, m), 8.13-8.17 (1H, m), 8.84-8.86 (1H, m), 9.07-9.08 (1H, m).
참조예 94
2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에타논
디에틸 에테르 (50 mL) 중의 1-(2,6-디플루오로페닐)에타논 (10.0 g) 의 용액에 무수 알루미늄 클로라이드 (86 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 브롬 (3.3 mL) 을 10 내지 15℃ 에서 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 15.2 g, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.37 (2H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m).
참조예 95
에틸 2-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 에틸 시아노아세테이트 (7.24 g) 및 디이소프로필에틸아민 (19.9 g) 의 용액에 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 2-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)에타논 (15.16 g) 의 용액을 10 내지 15℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물, 1 몰/L 염산 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→3:2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 녹색 오일로서 산출하였다 (수율 13.8 g, 81%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.44-3.53 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, in), 4.13-4.18 (1H, m), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m).
참조예 96
메틸 2-시아노-4-(4-시클로헥실페닐)-4-옥소부타노에이트
4-시클로헥실아세토페논 (10.0 g) 을 클로로포름 (30 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL) 에 용해하고, 브롬 (8.70 g) 을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 미정제 2-브로모-1-(5-시클로헥실피리딘-2-일)에타논 (15.8 g) 을 오일로서 산출하였다. 이것을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 메틸 시아노아세테이트 (4.95 g), 디이소프로필에틸아민 (16.2 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 산출하였다 (수율 12.1 g, 82%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20-1.51 (5H, m), 1.70-1.90 (5H, m), 2.51-2.64 (1H, m), 3.47-3.73 (1H, m), 3.58-3.88 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.09-4.19 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.1 Hz).
참조예 97
에틸 2-클로로-5-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 아세테이트 중의 에틸 2-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트 (13.83 g) 의 용액 (14 mL) 을 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (100 mL) 에 10 내지 15℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→8:2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 결정체로서 산출하였다 (수율 10.0 g, 68%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.95-7.04 (2H, m), 7.14-7.23 (2H, m), 9.20 (1H, br).
참조예 98
메틸 2-클로로-5-(4-시클로헥실페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
14% 염화수소-1,4-디옥산 용액 (50 mL) 을 메틸 2-시아노-4-(4-시클로헥실페닐)-4-옥소부타노에이트 (12.1 g) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하고, 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 및 메틸 2-아미노-5-(4-시클로헥실페닐)-3-푸로에이트의 거의 1:1 혼합물 (3.41 g) 을 산출하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 결정체로서 산출하였다 (수율 0.64 g, 5%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.22-1.48 (5H, m), 1.71-1.91 (5H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.81 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.67 (1H, brs).
참조예 99
메틸 2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
아세토니트릴 (200 mL) 중의 참조예 95 및 참조예 97 에서와 동일한 방식으로 메틸 시아노아세테이트 및 페나실 브롬화물로부터 합성된 메틸 2-클로로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (4.66 g) 의 현탁액에 2,6-디클로로-N-플루오로피리디늄 트리플레이트 (6.26 g) 를 10 분에 걸쳐 빙냉하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7: 3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 815 mg, 16%). 더욱 구체적으로는, 테트라히드로푸란 (2600 mL) 중의 메틸 시아노아세테이트 (41 g) 및 디이소프로필에틸아민 (117 g) 의 용액에 테트라히드로푸란 (370 mL) 중의 페나실 브롬화물 (75 g) 의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 몰/L 염산, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여, 메틸 2-시아노-4-페닐-4-옥소부타노에이트를 갈색 오일로 산출하였다 (수율 77.4 g, 95%). 에틸 아세테이트 중의 에틸 2-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트 (25 g) 의 용액 (125 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (25 mL) 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 6% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 메틸 2-클로로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트를 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 10.0 g, 37%). 표제 화합물을 그렇게 수득된 메틸 2-클로로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트로부터 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.90 (3H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.40-7.60 (4H, m), 8.29 (1H, br).
참조예 100
에틸 5-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에탄올 (200 mL) 중의 에틸 2-클로로-5-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (9.82 g) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함유, 4.91 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하 40℃ 에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 3.80 g, 24%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.94-7.04 (2H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.54-7.55 (1H, m), 9.37 (1H, br).
참조예 101
메틸 5-(4-시클로헥실페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
메탄올 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 중의 메틸 2-클로로-5-(4-시클로헥실페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 및 메틸 2-아미노-5-(4-시클로헥실페닐)-3-푸로에이트의 거의 1:1 혼합물 (3.41 g) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함유, 0.34 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하 50℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1→2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 결정체로서 산출하였다 (수율 1.25 g, 41%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.19-1.50 (5H, m), 1.73-1.93 (5H, m), 2.43-2.57 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J=3.0, 1.7 Hz), 8.73 (1H, brs).
참조예 102
메틸 4-플루오로-S-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (0.92 mg), 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함유, 0.20 g) 및 트리에틸아민 (0.56 mL) 을 메탄올 (30 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 0.69 g, 87%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.87 (3H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 8.32 (1H, br).
참조예 103
[5-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
테트라히드로푸란 중의 에틸 5-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (3.35 g) 의 용액 (35 mL) 을 -50℃ 로 냉각하고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.5 몰/L 용액 (30 mL) 을 소량 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 및 무수 마그네슘 술페이트를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 추가로 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수득된 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 옅은 적색 결정체로서 산출하였다 (수율 2.70 g, 97%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (1H, br), 4.64 (2H, s), 6.88-7.02 (4H, m), 7.06-7.16 (1H, m), 9.07 (1H, br).
참조예 104
[5-(4-시클로헥실페닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 메틸 5-(4-시클로헥실페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (3.0 g) 의 용액에 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.5 몰/L 용액 (21.0 mL) 을 -78℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/L 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물 을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 결정체로서 산출하였다 (수율 1.07 g, 40%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.16-1.50 (5H, m), 1.69-1.93 (5H, m), 2.45- 2.55 (1H, m), 4.60 (2H, s), 6.45-6.51 (1H, m), 6.81-6.86 (1H, m), 7.21 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (1H, br), 1H 미검출.
참조예 105
5-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중의 [5-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (2.56 g) 의 용액 (26 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염 (430 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (2.15 g) 및 분자 체 4A 분말 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 적색 결정체로서 산출하였다 (수율 1.94 g, 77%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.97-7.06 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 9.55 (1H, br), 9.88 (1H, s).
참조예 106
5-(4-시클로헥실페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중의 [5-(4-시클로헥실페닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (1.00 g) 의 용액 (35 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염 (115 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.60 g) 및 분자 체 4A 분말 (1.15 g) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 결정체로서 산출하였다 (수율 0.53 g, 53%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.17-1.49 (5H, m), 1.70-1.95 (5H, m), 2.45-2.58 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (1H, s), 8.99 (1H, brs), 9.82 (1H, s).
참조예 107
1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (450 mL) 중의 나트륨 히드리드 (13.7 g) 의 현탁액에 피롤 (17.4 g) 을 빙냉하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (50.0 g) 를 동일 온도에서 적가하였다. 혼합물을 10℃ 이하에서 1.5 시간 동안 추가로 교반하고, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 디클로로메탄 (30 mL) 중의 잔류물 (57.7 g) 의 용액을 디클로로메탄 (500 mL) 중의 (클로로메틸렌)디메 틸암모늄 클로라이드 (36.5 g) 의 현탁액에 0℃ 에서 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 환류하고 0℃ 로 냉각하였다. 수득 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수득된 고체를 물 (50 mL) 에 용해하고, 1 몰/L 수산화나트륨 수용액 (500 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 결정체로서 산출하였다 (수율 9.4 g, 38%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.68-6.70 (1H, m), 6.83-6.86 (1H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 9.00-9.20 (1H, m), 9.82 (1H, s).
참조예 108
2-클로로-2,2-디플루오로-1-(2-메틸페닐)에타논
마그네슘 (플레이크, 6.2 g) 을 디에틸 에테르 (10 mL) 에 현탁시키고, 요오드 (소량) 를 첨가하고, 디에틸 에테르 (100 mL) 중의 2-브로모톨루엔 (43.26 g) 의 용액을 천천히 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL) 중의 클로로디플루오로아세트산 (10.0 g) 의 용액에 -10℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 감압하에서 (비등점: 81-82℃/12-13 mmHg) 증류하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 4.9 g, 31%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.54 (3H, s), 7.29-7.36 (2H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m).
참조예 109
2,2-디플루오로-2-요오도-1-(2-메틸페닐)에타논
아세토니트릴 (40 mL) 중의 아연 (1.6 g) 의 현탁액에 트리메틸실릴 클로라이드 (3.1 mL) 및 2-클로로-2,2-디플루오로-1-(2-메틸페닐)에타논 (4.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 55℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 요오드 (3.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 나트륨 수소 술파이트 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 2.6 g, 46%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.51 (3H, s), 7.26-7.35 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m).
참조예 110
2,2-디플루오로-4-요오도-1-(2-메틸페닐)-4-트리메틸실릴부탄-1-온
질소 분위기 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.52 g) 및 비닐트리메틸실란 (1.9 ml) 의 혼합물에 2,2-디플루오로-2-요오도-1-(2-메틸페닐)에타논 (2.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 2.6 g, 74%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.21 (9H, s), 2.50 (3H, s), 2.70-2.89 (2H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m).
참조예 111
3-플루오로-2-(2-메틸페닐)-1H-피롤
테트라히드로푸란 중의 2,2-디플루오로-4-요오도-1-(2-메틸페닐)-4-트리메틸실릴부탄-1-온 (2.5 g) 의 용액 (20 mL) 에 28% 암모니아 수용액 (6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (8 mL) 에 용해하고, 칼륨 플루오라이드 (0.75 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=20:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 0.87 g, 78%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.39 (3H, d, J=1.5 Hz), 6.06-6.08 (1H, m), 6.60-6.63 (1H, m), 7.19-7.33 (4H, m), 7.71 (1H, brs).
참조예 112
5-브로모-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 1H-피롤-3-카르브알데히드 (19.1 g) 의 용액을 -70℃ 로 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (35.8 g) 의 용액을 적가하였다. 동일 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 -10℃ 로 승온시키고, 30 분 동안 추가로 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 10% 시트르산 수용액, 6% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물로서 수득된 결정체를 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 17.7 g, 51%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.65-6.66 (1H, m), 7.37-7.38 (1H, m), 8.80 (1H, br), 9.70 (1H, s).
참조예 113
5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-브로모-1H-피롤-3-카르브알데히드 (100 mg), 2-메틸페닐보론산 (94 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (146 mg) 를 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 충분히 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (33 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기하고, 105℃ 에서 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=8:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 72 mg, 68%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.44 (3H, s), 6.75-6.77 (1H, m), 7.23-7.36 (4H, m), 7.50-7.51 (1H, m), 8.75 (1H, br), 9.85 (1H, s).
참조예 114
4-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
N,N-디메틸포름아미드 중의 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.0 g) 의 용액 (15 mL) 에 N-클로로숙신이미드 (0.71 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=8:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 분말로서 산출하였다 (수율 0.55 g, 46%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.15-7.40 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.97-8.03 (1H, m), 9.24 (1H, br), 9.96 (1H, s).
참조예 115
4-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (3.1 g) 의 용액 (60 mL) 에 2,6-디클로로-N-플루오로피리디늄 트리플레이트 (5.6 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 산출하였다 (수율 0.43 g, 13%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.11-7.30 (4H, m), 7.80-7.87 (1H, m), 9.14 (1H, brs), 9.88 (1H, s).
참조예 116
4-플루오로-5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
나트륨 히드리드 (0.40 g) 를 헥산으로 2 번 세척하고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 현탁하였다. 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 3-플루오로-2-(2-메틸페닐)-1H-피롤 (0.86 g) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중의 트리이소프로필실릴 트리플루오로아세테이트 (2.7 mL) 의 용액 (2 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 에 용해하고, (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드 (1.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류하 2 시간 동안 가열하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (2 mL) 에 용해하고, 1 몰/L 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로 마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 0.48 g, 48%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.38 (3H, s), 7.23-7.32 (5H, m), 8.38 (1H, brs), 9.87 (1H, s).
참조예 117
5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (3.0 g) 을 농축 황산 (18 mL) 에 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 발열 질산 (90-95%, 7 mL) 을 5 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 복귀시키고, 50℃ 로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 반응 혼합물을 얼음 (200 g) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 침전물을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 고체로서 산출하였다 (수율 2.7 g, 69%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.65-8.67 (1H, m), 8.80-8.81 (1H, m), 1H 미검출.
참조예 118
2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘
5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2.65 g), 인 펜타클로라이드 (3.17 g) 및 인 옥시클로라이드 (1.5 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 2.21 g, 77%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.79-8.81 (1H, m), 9.40-9.41 (1H, m).
참조예 119
6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
훤원 철 (1.3 g) 및 암모늄 클로라이드 (2.1 g) 를 물 (40 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 메탄올 (40 mL) 중의 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.8 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 훤원 철 (2.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 산출하였다 (수율 1.0 g, 65%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.29 (1H, m), 7.99 (1H, m), 2H 미검출.
참조예 120
6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐 클로라이드
빙냉하, 티오닐 클로라이드 (4 mL) 를 20 분에 걸쳐 물 (27 mL) 에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하여, 이산화황-함유 용액을 산출하였다. 개별적으로, 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (1.14 g) 을 빙냉하에서 교반하면서 진한 염산 (9 mL) 에 첨가하고, 진한 염산 (9 mL) 을 추가로 첨가하였다. 물 (6 mL) 중의 나트륨 니트라이트 (0.44 g) 의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 염화구리 (I) (15 mg) 이 첨가된 상기 언급된 이산화황-함유 용액에 점차적으로 첨가하였다. 빙냉하, 혼합물을 30 분 동안 추가 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 수득된 침전물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→9:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 산출하였다 (수율 437 mg, 27%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.58 (1H, m), 9.18 (1H, m).
참조예 121
6-클로로-2-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드
빙냉하, 티오닐 클로라이드 (4 mL) 를 물 (24 mL) 에 20 분에 걸쳐 적가하였 다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하여, 이산화황-함유 용액을 산출하였다. 개별적으로, 농축 염산 (6 mL) 에 5-아미노-2-클로로-6-메틸피리딘 (1.0 g) 을 빙냉하에 교반하면서 첨가하고, 물 (2 mL) 중의 나트륨 니트라이트 (0.5 g) 의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 염화구리 (I) (10 mg) 이 첨가된 상기 언급된 이산화황-함유 용액에 점차적으로 첨가하였다. 빙냉하, 혼합물을 30 분 동안 추가 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 1.1 g, 61%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.99 (3H, s), 7.41 (1H, dd, J=8.7, 0.9 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.4 Hz).
참조예 122
에틸 1-[(5-브로모피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
참조예 40 에서와 같은 유사한 반응 및 5-브로모-6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (3.49 g) 를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 1.63 g, 38%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35-1.39 (3H, m), 4.29-4.37 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.18-7.20 (2H, m), 7.35-7.51 (4H, m), 8.06 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.78 (1H, s).
참조예 123
에틸 5-페닐-1-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]술포닐}-1H-피롤-3-카르복실레이트
참조예 40 에서와 같은 유사한 반응 및 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐 클로라이드 (413 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율 191 mg, 35%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 6.61 (1H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.33-7.45 (3H, m), 7.65 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.98 (1H, s).
참조예 124
에틸 1-[(2-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
참조예 40 에서와 같은 유사한 반응 및 6-클로로-2-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (543 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다 (수율 135 mg, 18%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35-1.40 (3H, m), 2.47 (3H, s), 4.33 (2H, dd, J=14.1, 6.9 Hz), 6.59 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.82-7.49 (7H, m), 8.21 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.51 (1H, dd, J=4.8, 1.8 Hz).
참조예 125
메틸 4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
참조예 36 에서와 같은 유사한 반응 및 메틸 4-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (172 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율 206 mg, 73%). 더욱 구체적으로는, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 메틸 4-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (172 mg) 의 용액에 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 94 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (0.48 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 추가로 교반하였다. 피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (219 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 206 mg, 73%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.89 (3H, s), 7.17-7.20 (2H, m), 7.26-7.55 (5H, m), 7.95 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.50-8.51 (1H, m), 8.76-8.78 (1H, m).
참조예 126
1-[(5-브로모피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 62 에서와 같은 유사한 반응 및 에틸 1-[(5-브로모피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.63 g) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 1.18 g, 80%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6-63 (1H, s), 7.17-7.20 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.79-8.80 (1H, m), 9.91 (1H, s).
참조예 127
5-페닐-1-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 62 에서와 같은 유사한 반응 및 에틸 5-페닐-1-{[(5-트리플루오로메틸)피리딘-3-일]술포닐}-1H-피롤-3-카르복실레이트 (190 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율 138 mg, 83%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.64 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.15-7.18 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.76 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.00 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.92 (1H, s).
참조예 128
1-[(2-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 62 에서와 같은 유사한 반응 및 에틸 1-[(2-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (364 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (수율 182 mg, 57%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.47 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.83-6.90 (1H, m), 7.02-7.04 (2H, m), 7.16-7.31 (3H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.52-8.54 (1H, m), 9.93 (1H, s).
참조예 129
4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 메틸 4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (200 mg) 의 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.5 몰/L 용액 (1.85 mL) 을 교반하면서 첨가하였다. 동일 온도에서 15 분 동안 교반 후, 혼합물을 0℃ 로 1.5 시간 동안 승온시켰다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 교반 후, 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학적으로 처리된 생성물, 1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 123 mg, 67%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.17-7.20 (2H, m), 7.26-7.57 (5H, m), 7.96 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.50-8.51 (1H, m), 8.76-8.80 (1H, m), 9.92 (1H, s).
참조예 130
5-(2,6-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (42 mL) 중의 5-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (420 mg) 의 용액에 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 244 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (1.34 g) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 3-피리딜술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (565 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1) 에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 590 mg, 84%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.76 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.77-7.81 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.65-8.66 (1H, m), 8.85-8.87 (1H, m), 9.91 (1H, s).
참조예 131
5-(4-시클로헥실페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 68 mg) 를 테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 5-(4-시클로헥실페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.17 g) 의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 3-피리딘술포닐 클로라이드 (0.19 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:2→2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 결정체로서 산출하였다 (수율 0.26 g, 97%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.21-1.53 (5H, m), 1.73-1.98 (5H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.13-7.29 (3H, m), 7.48 (1H, ddd, J=8.3, 2.0, 1.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.49 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.73 (1H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 9.89 (1H, s).
참조예 132
1-[(6-클로로피리딘-3-일)술포닐]-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 65 에서와 같은 유사한 반응 및 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (893 mg) 및 6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (1.30 g) 를 사용하여, 표제 화합물을 옅은 적색 고체로서 수득하였다 (수율 1.14 g, 66%). 더욱 구체적으로는, 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (893 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 226 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (1.1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 동안 추가로 교반하였다. 6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (1.30 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 적색 고체로서 산출하였다 (수율 1.14 g, 66%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.71 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.05 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 8.11 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.91 (1H, s).
참조예 133
5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
아르곤 분위기 하에서, 1-[(6-클로로피리딘-3-일)술포닐]-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (365 mg), 메틸보론산 (90 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (116 mg), 칼륨 카르보네이트 (691 mg) 및 1,4-디옥산 (25 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 산출하였다 (수율 134 mg, 39%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.64 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.04 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.17-7.21 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J=8.7, 3.6 Hz), 8.12 (1H, d, J=1. 8 Hz), 8.45 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.89 (1H, s).
참조예 134
5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 65 에서와 같은 유사한 반응 및 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (190 mg) 및 피리딘-2-술포닐 클로라이드 (231 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 옅은 적색 고체로서 수득하였다 (수율 183 mg, 55%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.97 (1H, t, J=8.7 Hz), 7.07-7.10 (2H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 8.23 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.67 (1H, d, J=4.5 Hz), 9.92 (1H, s).
참조예 135
5-(2-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알 데히드
참조예 65 에서와 같은 유사한 조작 및 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (189 mg) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (217 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 황색 결정체로서 수득하였다 (수율 217 mg, 65%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.85 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.04-7.11 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.86 (1H, s).
참조예 136
5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (371 mg) 의 용액에 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 288 mg) 및 15-크라운-5 (1.32 g) 를 실온에서 첨가하였다. 5 분 동안 교반 후, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (642 mg) 의 현탁액을 동일 온도에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반 후, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 적색 오일로서 산출하였다 (수율 521 mg, 80%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.82 (3H, s), 6.56 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.87-6.90 (1H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.15 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.52-8.53 (1H, m), 8.80-8.82 (1H, m), 9.92 (1H, s).
참조예 137
4-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 216 mg) 의 현탁액을 0℃ 로 식히고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (335 mg) 의 용액, 15-크라운-5 (991 mg), 및 피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (482 mg) 를 10℃ 이하에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 분말로서 산출하였다 (수율 429 mg, 78%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.02-7.08 (1H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.54-8.55 (1H, m), 8.83-8.86 (1H, m), 9.97 (1H, s).
참조예 138
4-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 0.25 g) 를 헥산으로 2 번 세척하고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 현탁시켰다. 테트라히드로푸란 중의 4-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.43 g) 의 용액 (5 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (1.3 mL) 및 3-피리딘술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (0.68 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 동안 추가로 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 결정체로서 산출하였다 (수율 0.55 g, 76%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.02-7.08 (1H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 8.00 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.55-8.56 (1H, m), 8.83-8.85 (1H, m), 9.93 (1H, s).
참조예 139
4-플루오로-5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히 드
나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 0.11 g) 를 헥산으로 2 번 세척하고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 현탁시켰다. 테트라히드로푸란 중의 4-플루오로-5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.45 g) 의 용액 (5 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중의 15-크라운-5 (0.56 mL) 및 3-피리딘술포닐 클로라이드 (0.44 g) 의 용액 (2 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 결정체로서 산출하였다 (수율 0.59 g, 77%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.77 (3H, s), 7.02-7.04 (1H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 8.00 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.49-8.50 (1H, m), 8.81-8.83 (1H, m), 9.92 (1H, s).
참조예 140
2-클로로-5-(2,6-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 5-(2,6-디 플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (250 mg) 의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.06 g) 를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 160 mg, 58%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.74 (1H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.42-7.56 (2H, m), 8.10-8.14 (1H, m), 8.91 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 9.07 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.92 (1H, s).
참조예 141
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (33 mL) 중의 5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (331 mg) 의 용액에 N-클로로숙신이미드 (268 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 250 mg, 68%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6-65 (1H, s), 7.13-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.09-8.13 (1H, m), 8.90-9.03 (2H, m), 9.92 (1H, s).
참조예 142
tert-부틸 ({1-[(5-브로모피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
1-[(5-브로모피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.18 g) 를 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (4.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (6 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (341 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 비카르보네이트 (3.87 g) 를 첨가하고, 물 (15 mL) 및 탄산수소나트륨 (1.26 g) 을 5 분 후에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하고, TLC 분석에 의해 Rf 값이 0.63, 0.30 및 0.075 를 보이는 분획 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1) 을 수집하고, 감압하에서 농 축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학적으로 처리된 생성물, 3.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 733 mg, 48%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.23 (2H, m), 6.16 (1H, s), 7.21-7.56 (7H, m), 8.44 (1H, s), 8.76 (1H, s).
참조예 143
tert-부틸 {[5-(2,4-디메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (2,4-디메틸페닐)보론산 (209 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (222 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 177 mg, 56%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 1.89 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.83 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 6.03-6.04 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 7.00 (1H, brs), 7.26-7.33 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 8.56-8.57 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m).
참조예 144
tert-부틸 {[5-(2-포르밀페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (430 mg) 를 톨루엔 (10 mL) 에 용해하고, 혼합물을 충분히 탈기하였다. 디시클로헥실 (2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (66 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (37 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하면서 30 분 동안 교반하고, 2 몰/L 나트륨 카르보네이트 수용액 (1.2 mL) 및 (2-포르밀페닐)보론산 (180 mg) 을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 추가 교반 후, 혼합물을 120℃ 로 1 시간 이상 가열하고, 16 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 218 mg, 48%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.86 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 6.23 (1H, brs), 7.09-7.11 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.53-7.61 (3H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.49-8.50 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m), 9.61-9.62 (1H, m).
참조예 145
tert-부틸 메틸 {[5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (430 mg), 4-(메탄술포닐)페닐보론산 (300 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (115 mg), 나트륨 카르보네이트 (320 mg), 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (10 mL) 의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1→1:2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 산출하였다 (수율 275 mg, 64%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (9H, s), 2.79 (3H, s), 3.13 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.26 (1H, s), 7.26-7.37 (2H, m), 7.44-7.71 (3H, m), 7.93 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.58 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
참조예 146
tert-부틸 ({5-[2-(히드록시메틸)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3- 일}메틸)메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-(2-포르밀페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (218 mg) 를 테트라히드로푸란 (2 mL) 에 용해하고, 나트륨 보로히드리드 (24 mg) 및 메탄올 (1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 132 mg, 60%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.10-2.15 (1H, m), 2.85 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 4.30-4.38 (2H, m), 6.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.69-6.72 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 8.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.76-8.78 (1H, m).
참조예 147
5-메시틸-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-브로모-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.87 g), 2,4,6-트리메틸페닐보론산 (3.28 g), 세슘 카르보네이트 (13.0 g), 트리-tert-부틸포스핀 (0.10 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.23 g) 및 메시틸렌 (200 mL) 의 혼합물을 환류하 가열하면서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물 을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 비결정체 형태로 산출하였다 (수율 0.30 g, 28%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.11 ( 6H, s), 2.32 (3H, s), 6.51-6.52 (1H, m), 6.93 (2H, s), 7.47-7.49 (1H, m), 9.82 (1H, s), 1H 미검출.
참조예 148
5-[2-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-브로모-1H-피롤-3-카르브알데히드 (174 mg), [2-(메틸티오)페닐]보론산 (202 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (254 mg) 를 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 충분히 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (58 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기시키고 105℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 결정체로서 산출하였다 (수율 150 mg, 69%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.38 (3H, s), 6.94-6.95 (1H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 9.85 (1H, s), 9.95 (1H, br).
참조예 149
5-(2-브로모페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 148 에서와 같은 유사한 조작 및 5-브로모-1H-피롤-3-카르브알데히드 (870 mg), (2-브로모페닐)보론산 (1.20 g), 나트륨 카르보네이트 (1.27 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (289 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 396 mg, 32%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.94-6.95 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 9.28 (1H, br), 9.85 (1H, s).
참조예 150
5-[2-(메틸술피닐)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 아세테이트 (10 mL) 중의 5-[2-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (200 mg) 의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (238 mg) 을 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 분홍색 분말로서 산출하였다 (수율 160 mg, 75%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.64 (3H, s), 7.04-7.06 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.57-7.64 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 9.86 (1H, s), 12.35 (1H, br).
참조예 151
5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 5-[2-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (100 mg) 의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (318 mg) 을 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 결정체로서 산출하였다 (수율 88.9 mg, 78%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.77 (3H, s), 6.94-6.96 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 8.20-8.24 (1H, m), 9.88 (1H, s), 10.60 (1H, s).
참조예 152
5-(2-플루오로페닐)-4-요오도-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (2.0 g) 를 N,N-디메틸포름아 미드 (60 mL) 에 용해하고, N-요오드숙신이미드 (2.38 g) 를 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 3% 칼륨 수소술페이트 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 분말로서 산출하였다 (수율 450 mg, 14%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.16-7.30 (2H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 9.24 (1H, br), 9.81 (1H, s).
참조예 153
5-메시틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 5-메시틸-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.36 g) 의 용액에 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 0.14 g) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 15-크라운-5 (0.75 g) 의 용액을 첨가하고, 5 분 동안 교반 후, 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (0.45 g) 를 빙냉하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크 로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=10:1→2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 비결정형 형태로 산출하였다 (수율 0.38 g, 62%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1-63 ( 6H, s), 2.35 (3H, s), 6.48 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.83 (2H, s), 7.26-7.35 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J=1.5, 0.9 Hz), 8.56 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.83 (1H, dd, J=4.5, 1.5 Hz), 9.90 (1H, s).
참조예 154
5-[2-(메틸티오)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 40 mg) 의 현탁액에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 5-[2-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (150 mg) 의 용액, 15-크라운-5 (182 mg) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (135 mg) 를 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 170 mg, 69%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.05 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.97-6.99 (1H, m), 7.17-7.31 (3H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.16 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.45-8.46 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m), 9.90 (1H, s).
참조예 155
5-(2-브로모페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 154 에서와 같은 유사한 조작 및 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 91.0 mg), 5-(2-브로모페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (396 mg), 15-크라운-5 (418 mg) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (309 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 560 mg, 91%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.66 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.31-7.40 (4H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 8.15 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.55 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.82-8.84 (1H, m), 9.92 (1H, s).
참조예 156
5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참조예 154 에서와 같은 유사한 조작 및 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 40 mg), 5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (88.9 mg), 15-크라운-5 (94.4 mg) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (69.7 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 비결정형 형태로 수득하였다 (수율 72.0 mg, 52%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.87 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 7.72-7.76 (3H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.81-8.83 (1H, m), 9.89 (1H, s).
참조예 157
2-[4-포르밀-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일]벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 5-(2-브로모페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (102 mg), 아연 시아나이드 (61.0 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (60.0 mg) 의 현탁액을 CEM 사의 마이크로파 초점 화학 합성 반응기를 사용하여 가열하고 (100 W, 4 분 30 초), 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 97.4 mg, 63%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.79 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.58-7-78 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.45 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.84-8.86 (1H, m), 9.91 (1H, s).
참조예 158
5-(2-플루오로페닐)-4-요오도-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 5-(2-플루오로페닐)-4-요오도-1H-피롤-3-카르브알데히드 (400 mg) 의 용액 (42 mL) 에 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 102 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (560 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (340 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:2→1:1) 에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 540 mg, 93%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.01-7.07 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.54-8.54 (1H, m), 8.85 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 9.85 (1H, s).
참조예 159
5-(2,6-디메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-브로모-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.87 g), 2,6-디메틸페닐보론산 (4.50 g), 세슘 카르보네이트 (13.0 g), 트리-tert-부틸포스핀 (0.10 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.23 g) 및 메시틸렌 (200 mL) 의 혼합물을 환류하 가열하면서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1) 에 의해 정제하여, 갈색 오일을 산 출하였다 (0.48 g). 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 오일의 용액에 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 0.19 g) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 15-크라운-5 (1.06 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (0.64 g) 를 빙냉하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 산출하였다 (수율 0.42 g, 25%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.66 (6H, s), 6.52 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.70 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.19 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.81-8.83 (1H, m), 9.91 (1H, s).
참조예 160
2-브로모-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (330 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 에 용해하고, N-브로모숙신이미드 (356 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식 히고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3) 에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 270 mg, 66%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.70 (1H, s), 7.12-7.26 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 8.07-8.11 (1H, m), 8.89 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 9.01-9.02 (1H, m), 9.86 (1H, s).
참조예 161
2-(2-플루오로페닐)-4-포르밀-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
5-(2-플루오로페닐)-4-요오도-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (489 mg), 구리 (I) 시아나이드 (480 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (49 mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (89 mg) 을 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 혼합하고, 혼합물을 환류하 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 수득된 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:3→3:7) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산 출하였다 (수율 380 mg, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.06-7.12 (1H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.88 (1H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 9.97 (1H, s).
참조예 162
5-(2-플루오로페닐)-3-포르밀-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-카르보니트릴
2-브로모-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (340 mg), 구리 (I) 시아나이드 (400 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (40 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (70 mg) 을 1,4-디옥산 (30 mL) 중에 혼합하고, 혼합물을 환류하 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 수득된 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:2) 에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 169 mg, 57%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.72 (1H, s), 7.12-7.18 (1H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.10-8.14 (1H, m), 8.82 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.92 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 10.09 (1H, s).
참조예 163
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 433 mg) 를 헥산으로 2 번 세척하고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 현탁시켰다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 tert-부틸 [(5-브로모-1H-피롤-3-일)메틸]메틸카르바메이트 (2.66 g) 의 용액을 현탁액에 0℃ 에서 첨가하고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 15-크라운-5 (2.20 mL) 및 6-메톡시피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (2.29 g) 의 용액을 동일 온도에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 산출하였다 (수율 4.02 g, 95%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.79 (3H, brs), 4.01 (3H, s), 4.17 (2H, brs), 6.25 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.32 (1H, brs), 7.94-7.98 (1H, m), 8.77-8.78 (1H, m).
참조예 164
tert-부틸 {[5-(4-시아노페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (430 mg), (4-시아노페닐)보론산 (176 mg), 나트륨 카르보네이트 (254 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (57.8 mg) 을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 382 mg, 84%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.79 (3H, s), 4.21 (2H, brs), 6.23 (1H, brs), 7.28-7.34 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.59-7.66 (3H, m), 8.55 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.74-8.76 (1H, m).
참조예 165
tert-부틸 {[5-(5-시아노-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (430 mg), (5-시아노-2-플루오로페닐)보론산 (198 mg), 나트륨 카르보네이트 (254 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (57.8 mg) 을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 28.9 mg, 6%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.24 (2H, brs), 6.28 (1H, brs), 7.21 (1H, t, J=8.7 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.69-7.73 (2H, m), 8.66 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.81-8.83 (1H, m).
참조예 166
tert-부틸 {[5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (431 mg), (2-플루오로-5-메톡시페닐)보론산 (256 mg), 탄산수소나트륨 (253 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (174 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 물 (2 mL) 의 탈기된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하의 90℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 475 mg, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=1.1 Hz), 6.69-6.71 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.72-7.36 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.77 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
참조예 167
tert-부틸 {[5-(2-플루오로-3-포르밀페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (430 mg), (2-플루오로-3-포르밀페닐)보론산 (252 mg), 나트륨 카르보네이트 (254 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (173 mg) 을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 250 mg, 53%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 6.28 (1H, brs), 7.26-7.46 (4H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.61 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.77-8.79 (1H, m), 10.30 (1H, s).
참조예 168
tert-부틸 {[5-(3-아세틸-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (430 mg), (3-아세틸-2-플루오로페닐)보론산 (273 mg), 나트륨 카르보네이트 (254 mg), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (173 mg) 을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수 율 443 mg, 91%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.59 (3H, d, J=5.4 Hz), 2.83 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 6.24 (1H, brs), 7.19-7.36 (4H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.76-8.78 (1H, m).
참조예 169
tert-부틸 {[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중의 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (430 mg), (2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (221 mg), 나트륨 카르보네이트 (254 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (173 mg) 의 현탁액을 105℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식혔다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 310 mg, 69%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 6.29 (1H, brs), 7.23-7.27 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 8.25-8.27 (1H, m), 8.66 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.78-8.80 (1H, m).
참조예 170
tert-부틸 {[5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (215 mg), (3-플루오로피리딘-4-일)보론산 히드레이트 (120 mg), 탄산수소나트륨 (126 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (87 mg) 를 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 물 (2 mL) 의 탈기된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하의 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 60 mg, 27%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.61 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.47 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.70 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.81 (1H, dd, J=4.8, 1.6 Hz).
참조예 171
tert-부틸 {[5-(2-클로로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (431 mg), (2-클로로피리딘-3-일)보론산 (237 mg), 탄산수소나트륨 (126 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (87 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 물 (2 mL) 의 탈기된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하의 100℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:4) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 280 mg, 60%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.84 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.30-7.39 (3H, m), 7.65-7.73 (2H, m), 8.43-8.45 (1H, m), 8.67 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.80 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
참조예 172
tert-부틸 {[5-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 173
tert-부틸 {[5-(6'-클로로-2,3'-비피리딘-5-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H- 피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (431 mg), (6-클로로피리딘-3-일)보론산 (237 mg), 탄산수소나트륨 (252 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (87 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 물 (2 mL) 의 탈기된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하의 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→3:7) 에 의해 정제하고, Rf 값이 0.6 을 나타내는 분획 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 을 수집하여, 참조예 172 의 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 100 mg, 22%). 그 다음, Rf 값이 0.4 를 나타내는 분획 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 을 수집하여, 표제 화합물을 참조예 173 의 표제 화합물을 담황색 분말로서 산출하였다 (수율 100 mg, 19%).
참조예 172 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.24 (1H, s), 7.23-7.38 (3H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.78 (1H, dd, J=4.7, 1.7 Hz).
참조예 173 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.31-7.37 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.64-7.68 (1H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.51 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.63 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.77 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 9.04 (1H, d, J=2.3 Hz).
참조예 174
tert-부틸 ({5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 ({5-브로모-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (463 mg), (2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (172 mg), 나트륨 카르보네이트 (260 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (176 mg) 을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 293 mg, 45%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (3H, brs), 3.97 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 6.28 (1H, s), 6.69-6.72 (1H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.22-8.23 (1H, m), 8.26-8.27 (1H, m).
참조예 175
tert-부틸 ({5-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 tert-부틸 {[5-(2-플루오로-3-포르밀페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (388 mg) 의 용액에 빙냉하, 나트륨 보로히드리드 (41.3 mg) 및 메탄올 (3 mL) 을 첨가하였다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1→1:2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 238 mg, 61%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.83 (3H, s), 4.24 (2H, brs), 4.65 (2H, brs), 6.19 (1H, brs), 7.15-7.19 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 8.40-8.41 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m), 1H 미검출.
참조예 176
tert-부틸 ({5-[2-플루오로-3-(1-히드록시에틸)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
참조예 175 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(3-아세틸-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (443 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 비결정형 형태로서 수득하였다 (수율 318 mg, 71%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.50 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.83 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 5.06 (1H, q, J=6.3 Hz), 6.20 (1H, brs), 7.09-7.22 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.75-8.78 (1H, m), 1H 미검출.
참조예 177
tert-부틸 {[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (431 mg), (2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산 (256 mg), 탄산수소나트륨 (253 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (88 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하의 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 475 mg, 약 100%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.21 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.72-6.79 (1H, m), 7.00-7.09 (2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 8.63 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
참조예 178
tert-부틸 {[5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (431 mg), (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 (256 mg), 탄산수소나트륨 (253 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (176 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하의 100℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 100 mg, 21%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.85 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.64-6.70 (2H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
참조예 179
2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
디메틸포름아미드 중의 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠 (500 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (654 mg), 칼륨 아세테이트 (660 mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (73.2 mg) 의 용액 (10 mL) 을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→8:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 348 mg, 58%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (12H, s), 6.54 (1H, t, J=73.5 Hz), 7.09 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.8 Hz).
참조예 180
tert-부틸 ({5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (430 mg), 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (348 mg), 나트륨 카르보네이트 (254 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (174 mg) 을 디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (4 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 질소 분위기하의 105℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 550 mg, 정량적 수율).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.80 (3H, s), 4.21 (2H, brs), 6.13 (1H, brs), 6.57 (1H, t, J=73.2 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.21-7.31 (4H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 8.54 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.71-8.73 (1H, m).
참조예 181
tert-부틸 메틸{[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (431 mg), (4-메틸피리딘-3-일)보론산 (206 mg), 탄산수소나트륨 (253 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (87 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 물 (2 mL) 의 탈기된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하의 80℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→0:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 230 mg, 52%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.85 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.80 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
참조예 182
3-브로모-2-메틸피리딘
2-메틸피리딘 (46.6 g) 을 알루미늄 클로라이드 (200 g) 에 적가하고, 혼합물을 100℃ 에서 교반하였다. 혼합물에 브롬 (40.0 g) 을 동일 온도에서 1 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 추가 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 진한 염산을 혼합물이 산성화될 때까지 첨가하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성층을 8 몰/L 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 디에틸 에테르로 추출 후, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-디에틸 에테르=10:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 5.09 g, 12%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.67 (3H, s), 6.98-7.03 (1H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 8.40-8.44 (1H, m).
참조예 183
tert-부틸 메틸{[5-(2-메틸피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
디에틸 에테르 (15 mL) 중의 3-브로모-2-메틸피리딘 (504 mg) 의 용액에 헥산 중의 n-부틸 리튬의 1.62 몰/L 용액 (2 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 또한 트리이소프로폭시보란 (1.22 mL) 을 동일 온도에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (2 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. tert-부틸 ({5-브로모-1-[(피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (432 mg), 나트륨 카르보네이트 (1.15 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (174 mg), 1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하의 105℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 산출하였다 (수율 282 mg, 22%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.85 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 6.14 (1H, brs), 7.10-7.14 (1H, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.54-8.56 (1H, m), 8.60-8.61 (1H, m), 8.78-8.80 (1H, m).
참조예 184
6-메틸니코틴아미드
메틸 6-메틸니코티네이트 (13.9 g) 및 28% 수성 암모니아 (140 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (수율 8.98 g, 72%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.63 (3H, s), 5.60-6.20 (2H, brm), 7.25-7.28 (1H, m), 8.04-8.07 (1H, m), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz).
참조예 185
6-메틸피리딘-3-아민
브롬 (1.0 mL) 을 4 몰/L 수산화나트륨 수용액 (60 mL) 에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 6-메틸니코틴아미드 (2.4 g) 를 수득된 용액에 10 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 75℃ 에서 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 에틸 아세테이트:THF=2:1 로 추출하였다. 추출물을 소량의 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 잔류물의 재결정화로 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 0.93 g, 49%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.43 (3H, s), 3.54 (2H, brs), 6.89-6.95 (2H, m), 7.99-8.01 (1H, m).
참조예 186
6-메틸피리딘-3-일술포닐 클로라이드
6-메틸피리딘-3-아민 (449 mg) 및 진한 염산 (5 mL) 의 혼합물에 물 (2 mL) 중의 나트륨 니트라이트 (857 mg) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (8 mL) 중의 진한 염산 (2.5 mL), 구리 술페이트 (69 mg) 및 나트륨 수소 술파이트 (5.08 g) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=10:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 0.12 g, 15%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.73 (3H, s), 7.40-7.43 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 9.11-9.12 (1H, m).
참조예 187
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 tert-부틸 [(5-브로모-1H-피롤-3-일)메틸] 메틸카르바메이트 (207 mg) 의 용액에 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 31 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중의 15-크라운-5 (0.16 mL) 및 6-메틸피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (117 mg) 의 용액 (3 mL) 을 동일 온도에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 산출하였다 (수율 213 mg, 79%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.66 (3H, s), 2.79 (3H, s), 4.17 (2H, brs), 6.26 (1H, brs), 7.26-7.33 (2H, m), 8.03-8.07 (1H, m), 9.01-9.02 (1H, m).
참조예 188
tert-부틸 ({5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중의 tert-부틸 ({5-브로모-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (206 mg), (2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (80 mg), 나트륨 카르보네이트 (119 mg) 및 테트라키스(트 리페닐포스핀)팔라듐 (80 mg) 의 현탁액을 질소 분위기하의 105℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 87 mg, 41%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.62 (3H, m), 2.82 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 6.29 (1H, s), 7.18-7.27 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.54-7.57 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 8.26-8.27 (1H, m), 8.53 (1H, s).
참조예 189
5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (3.15 g), (2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (2.83 g), 탄산수소나트륨 (2.53 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (870 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (80 mL) 및 물 (20 mL) 의 탈기된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하의 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마 토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 2.25 g, 68%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.71 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.70-7.76 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.28-8.31 (1H, m), 9.90 (1H, s).
참조예 190
5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (2.25 g) 를 메탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 8 몰/L 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 불용성 결정체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 결정체로서 산출하였다 (수율 1.03 g, 79%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 6.99 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.12-8.15 (1H, m), 8.27-8.34 (1H, m), 9.77 (1H, s), 12.28 (1H, brs).
참조예 191
4-클로로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (610 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 에 용해하고, N-클로로숙신이미드 (641 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:2→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 산출하였다 (수율 320 mg, 44%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.49-7.54 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.12-8.19 (1H, m), 8.30-8.32 (1H, m), 9.80 (1H, s), 12.48 (1H, brs).
참조예 192
4-클로로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 4-클로로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (270 mg) 의 용액 (20 mL) 에 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 100 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (530 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 3-피리딜술포닐 클로라이드 (321 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물 을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:4) 에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 358 mg, 81%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.35-7.39 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.39-8.41 (1H, m), 8.64 (1H, dd, J=2.5 Hz, 0.6 Hz), 8.89 (1H, dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz), 9.97 (1H, s).
참조예 193
트리부틸 (2-티에닐) 스탄난
테트라히드로푸란 중의 2-브로모티오펜 (1.0 g) 의 용액 (10 mL) 을 -70℃ 로 냉각하고, 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6 몰/L 용액 (4.2 mL) 을 적가하였다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반 후, 트리부틸주석 클로라이드 (2.1 g) 를 적가하였다. 1 시간 동안 추가 교반 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 표제 화합물을 함유하는 잔류 오일 (2.4 g) 을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
참조예 194
tert-부틸 메틸{[1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
톨루엔 중의 미정제 트리부틸 (2-티에닐)스탄난 (1.1 g) 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (430 mg) 의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (116 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하의 120℃ 에서 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 315 mg, 73%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (3H, s), 4.22 (2H, brs), 6.25 (1H, brs), 7.04-7.07 (1H, m), 7.16-7.17 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.36-7.37 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 8.58-8.59 (1H, m), 8.71-8.73 (1H, m).
참조예 195
3-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘
테트라히드로푸란 중의 2-브로모-3-메틸피리딘 (1.0 g) 의 용액 (10 mL) 을 -70℃ 로 냉각하고, 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6 몰/L 용액 (4.2 mL) 을 적가하였다. 동일 온도에서 15 분 동안 교반 후, 트리부틸주석 클로라이드 (2.2 g) 를 적가하였다. 1 시간 동안 추가 교반 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1) 에 의해 정제하여, 표제 화 합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 1.75 g, 79%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.85-0.95 (9H, m), 1.11-1.17 (6H, m), 1.29-1.37 (6H, m), 1.49-1.57 (6H, m), 2.36 (3H, s), 6.99-7.03 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 8.52-8.54 (1H, m).
참조예 196
tert-부틸 메틸{[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
톨루엔 중의 3-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (1.0 g), tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (563 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (454 mg) 의 용액을 질소 분위기하의 120℃ 에서 30 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 용매를 감압하에서 증발시키고. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 129 mg, 22%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 2.80 (3H, brs), 4.25 (2H, brs), 6.26 (1H, brs), 7.23-7.27 (2H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.99-8.03 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.78-8.80 (1H, m), 8.86-8.87 (1H, m).
참조예 197
tert-부틸 {[5-{2-플루오로-3-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
2-프로파놀 중의 tert-부틸 {[5-(2-플루오로-3-포르밀페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (182 mg) 의 용액 (3 mL) 에 히드록실아민 히드로클로라이드 (40 mg) 및 나트륨 아세테이트 (47 mg) 를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=8:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 150 mg, 80%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.76-7.85 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.76-8.78 (1H, m), 1H 미검출.
참조예 198
tert-부틸 {[5-(3-시아노-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
테트라히드로푸란 중의 tert-부틸 {[5-{2-플루오로-3-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (150 mg) 의 용액 (5 mL) 에 트리에틸아민 (93 mg) 및 메탄술포닐 클로라이드 (84 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 8 시간 동안 교반하고, 실온으로 식혔다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=8:1→3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 106 mg, 73%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.28 (1H, brs), 7.25-7.40 (3H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.66-7.70 (2H, m), 8.62 (IH7 d, J=2.7 Hz), 8.80-8.82 (1H, m).
참조예 199
tert-부틸 {[5-(4-브로모-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참조예 79 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (430 mg), (4-브로모-3-티에닐)보론산 (248 mg), 나트륨 카르보네이트 (254 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (116 mg) 을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 470 mg, 92%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.84 (3H, brs), 4.26 (2H, brs), 6.21-6.22 (1H, m), 7.18-7.19 (1H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 8.57-8.58 (1H, m), 8.74-8.76 (1H, m).
참조예 200
tert-부틸 {[5-(4-시아노-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 중의 tert-부틸 {[5-(4-브로모-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (470 mg) 의 용액 (5 mL) 에 아연 시아나이드 (215 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (212 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 충분히 탈기하였다. 혼합물을 가열하면서 120℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 식혔다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 297 mg, 71%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (3H, brs), 4.25 (2H, brs), 6.34-6.35 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, br), 7.65-7.68 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.53-8.54 (1H, m), 8.78-8.79 (1H, m).
실시예 1
N-메틸-1-[5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (230 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (76 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→1:1) 및 추가로 HPLC (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물-0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴=97:3→0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 산출하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 에탄올 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 85 mg, 29%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.97-4.00 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.14-7.16 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 8.47-8.48 (1H, m), 8.84-8.86 (1H, m), 9.08 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 2
1-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (59 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (19 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→1:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 의 유리 염 (48 mg) 을 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 방치하였다. 침전 결정체를 여과에 의 해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 39 mg, 58%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.91-6.94 (1H, m), 7.16-7.18 (2H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.09-8.10 (1H, m), 8.91 (2H, br).
실시예 3
N-메틸-1-{1-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 2 에서와 같은 유사한 반응 및 1-(6-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (100 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 58 mg, 47%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.95-3.99 (2H, m), 6.39-6.42 (2H, m), 7.20-7.23 (3H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.82-7.85 (2H, m), 9.00 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 4
N-메틸-1-{1-[2-(메틸아미노)피리딘-3-일술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 디히드로클로라이드
1-(2-클로로피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (173 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (1.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중의 나트륨 보로히드리드 (76 mg) 의 용액 (2 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트-메탄올=1:4) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다. 에탄올 중의 수득된 유리 염의 용액 (3 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 를 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 126 mg, 59%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 2.77 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.95-3.99 (2H, m), 4.80 (1H, br), 6.28-6.30 (1H, m), 6.41-6.47 (2H, m), 7.10-7.19 (3H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.88 (1H, s), 8.25-8.27 (1H, m), 9.19 (2H, br).
실시예 5
N-메틸-1-{1-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
실시예 2 에서와 같은 유사한 반응 및 1-(2-클로로피리미딘-5-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (100 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 64 mg, 57%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 2.80-2.82 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.23-7.26 (2H, m), 7.39-7.43 (3H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 7.96-7.97 (1H, m), 8.11-8.12 (1H, m), 8.48-8.52 (1H, m), 8.97 (2H, br).
실시예 6
N-메틸-1-[2-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 2 에서와 같은 유사한 반응 및 2-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (235 mg) 를 사용하여, 표제 화합물의 에탄올 (1 당량) 부가물을 고체로서 수득하였다 (수율 110 mg, 39%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.43-2.50 (6H, m), 3.44 (2H, dd, J=14.1, 7.2 Hz), 3.91-3.94 (2H, m), 6.47 (1H, s), 7.21-7.43 (2H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.82-7.88 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.87-8.93 (3H, m), 2H 미검출.
실시예 7
N-메틸-1-[1-(2-메틸피리미딘-5-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-메탄아민 디히드로클로라이드
1-[(2-메틸-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (148 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (1.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (3.0 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (95 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (0.55 g), 탄산수소나트륨 (0.25 g) 및 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학적으로 처리된 생성물, 1.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여 오일을 산출하였다. 수득된 오일을 에탄올 (1 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 고체를 산출하였다 (67 mg). 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 34 mg, 18%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.53 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.18-7.20 (2H, m), 7.38-7.47 (3H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 8.59 (2H, s), 8.88 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 8
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.52 g) 를 메탄올 (30 mL) 에 용해하고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (3.57 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (523 mg) 를 실온에서 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 1 몰/L 염산 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→7:3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 1.30 g). 수득된 유리 염 (750 mg) 을 에틸 아세테이트 (30 mL) 에 용해하고, 메탄올 (3 mL) 중의 푸마르산 (278 mg) 의 용액을 실온에서 적가하였다. 30 분 동안 교반 후, 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 912 mg, 74%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.43 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.86-7.90 (1H, m), 8.56-8.57 (1H, m), 8.87-8.89 (1H, m), 3H 미검출.
용융점 201-203℃
실시예 9
N-메틸-1-{1-(피리딘-3-일술포닐)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}메탄아민 디히드로클로라이드
1-(피리딘-3-일술포닐)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (340 mg) 를 에탄올 (34 mL) 에 용해하고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (695 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (102 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 1 몰/L 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→7:3) 에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해하였다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하 고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물을 옅은 적색 결정체로서 산출하였다 (수율 288 mg, 69%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.47 (3H, t, J=5.5 Hz), 4.00 (2H, t, J=5.5 Hz), 6.60 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.63-7.81 (4H, m), 7.91-8.00 (2H, m), 8.58 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.90-8.92 (1H, m), 9.48-9.57 (2H, m), 1H 미검출.
실시예 10
N-메틸-1-[4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 2 에서와 같은 유사한 반응 및 4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 110 mg, 50%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.79 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.96-4.00 (2H, m), 6.98-7.01 (2H, m), 7.36-7.43 (3H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.79-7.82 (2H, m), 8.43-8.44 (1H, m), 8.84-8.86 (1H, m), 9.13 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 11
N-메틸-1-[4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-2-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-2-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (262 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (1.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중의 나트륨 보로히드리드 (76 mg) 의 용액 (5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→1:1) 및 추가로 HPLC (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물-0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴=9:1→0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 산출하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해하고, 에틸 아세테이트 중의 염화수소의 4 몰/L 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 방치시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 141 mg, 47%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.79 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.88-6.90 (2H, m), 7.27-7.45 (4H, m), 7.71-7.74 (2H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 8.68-8.70 (1H, m), 8.88 (2H, br).
실시예 12
1-{1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일} -N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (294 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (1.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40℃ 로 가열하고, 혼합물을 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중의 나트륨 보로히드리드 (76 mg) 의 용액 (5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→0:1) 에 의해 정제하고, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다. 에틸 아세테이트 중의 수득된 유리 염의 용액 (3 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 방치시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 196 mg, 53%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.79 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.60 (3H, m), 3.45 (3H, s), 3.95-3.99 (2H, m), 4.86 (1H, br), 6.99-7.01 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.32-7.39 (3H, m), 7.59 (1H, s), 8.96 (2H, br).
실시예 13
1-{1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
실시예 12 에서와 같은 유사한 반응 및 1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (378 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (수율 238 mg, 55%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1-67 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.97-6.99 (2H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 7.73 (1H, s), 8.90 (2H, br).
실시예 14
1-{1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일} -N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (295 mg) 를 사용하여, 실시예 13 의 화합물의 유리 염 (297 mg) 을 오일로서 수득하였다. 수득된 오일을 톨루엔 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함유, 30 mg) 및 20% 나트륨 에톡시드-에탄올 용액 (309 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 24 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 방치시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 221 mg, 72%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.80 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.59 (3H, m), 3.63 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.99-7.02 (2H, m), 7.35-7.40 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.87 (2H, br).
실시예 15
1-{1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
테트라히드로푸란 중의 1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (27.7 mg) 의 용액 (1 mL) 에 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (0.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중의 나트륨 보로히드리드 (7.6 mg) 의 용액 (1 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC (ODS, 0.1% 트리플루오로 아세트산-함유 물-0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴 (97:3)→0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴 단독) 에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로 저작하여, 표제 화합물을 고체로서 산출하였다 (수율 12.1 mg, 33%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.80 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.05-7.07 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.67 (1H, s), 8.62 (2H, br).
실시예 16
[5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (382 mg) 의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (1.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (51 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다 (수율 342 mg). 에탄올 (5 mL) 중의 수득된 유리 염 (336 mg) 의 용액에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (5.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 산출하였다 (수율 197 mg, 46%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.76 (3H, s), 2.59 (3H, t, J=5.4 Hz), 4.01 (2H, t, J=5.4 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.51-7.64 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.80-8.89 (3H, m).
실시예 17
1-[1-(2-클로로피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 중의 tert-부틸 {[1-(2-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (70 mg) 의 용액 (3 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 29 mg, 49%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.56 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.99-7.02 (2H, m), 7.25-7.36 (4H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.60-8.62 (1H, m), 8.79 (2H, br).
실시예 18
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)피리미딘-2-아민
테트라히드로푸란 중의 1-(2-클로로피리미딘-5-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (139 mg) 의 용액 (4 mL) 에 0.5 몰/L 암모니아-디옥산 용액 (4 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (0.75 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중의 나트륨 보로히드리드 (38 mg) 의 용액 (2 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물-0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴=9:1→0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 산출하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 결정화된 결정체를 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 23 mg, 17%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (3H, s), 3.52 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.26-7.40 (6H, m), 7.94 (2H, br), 8.00 (2H, s), 1H 미검출.
실시예 19
1-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (242 mg) 의 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.5 몰/L 용액 (2.0 mL) 을 교반하면서 첨가하였다. 동일 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 -20℃ 로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 물 (30 mL) 을 첨가하고, 동일 온도에서 5 분 동안 교반 후, 혼합물을 0℃ 로 10 분에 걸쳐 가온시켰다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 동일 온도에서 15 분 동안 교반 후, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 겔 상태의 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 여과액으로부터 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학적으로 처리된 생성물, 2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세 테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (0.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (45 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (0.22 g), 탄산수소나트륨 (84 mg) 및 물 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학적으로 처리된 생성물, 1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→0:1) 에 의해 정제하여, 오일을 산출하였다. 수득된 오일을 에탄올 (1 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로 저작하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율 8.5 mg, 3%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 4.02-4.05 (2H, m), 6.49 (1H, s), 7.16-7.19 (2H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.79 (1H, s), 7.92-7.99 (2H, m), 8.29-8.30 (1H, m), 8.97 (2H, br), 9.23-9.24 (1H, m), 1H 미검출.
실시예 20
N-메틸-1-[5-페닐-1-(피리다진-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (16 mL) 중의 에틸 5-페닐-1-(피리다진-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (567 mg) 의 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드리드의 1.5 몰/L 용액 (6.4 mL) 을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃ 로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 물 (75 mL) 을 첨가하고, 동일 온도에서 5 분 동안 교반 후, 혼합물을 0℃ 로 10 분에 걸쳐 가온시켰다. 에틸 아세테이트 (75 mL) 를 첨가하고, 동일 온도에서 15 분 동안 교반 후, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 여과액으로부터 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학적으로 처리된 생성물, 5.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔 류물을 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해하였다. 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (1.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL) 중의 나트륨 보로히드리드 (66 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물-0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴=9:1→0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 산출하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물의 유리 염 (59 mg) 을 산출하였다. 수득된 유리 염 (59 mg) 을 메탄올 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해하고, 푸마르산 (21 mg) 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율 41 mg, 6%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.42 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.47 (2H, s), 7.09-7.12 (2H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.80-7.83 (1H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 9.48-9.50 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 21
N-메틸-1-[1-(5-메틸-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트
테트라히드로푸란 중의 tert-부틸 {[1-(6-클로로-5-메틸-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (237 mg) 의 용액 (5 mL) 에 히드라진 (160 mg) 을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 동일 온도에서 3 시간 동안 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학적으로 처리된 생성물, 1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하여, 오일을 산출하였다. 수득된 오일을 에탄올 (2 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물 (93 mg) 을 에탄올 (3 mL) 에 용해하고, 푸마르산 (29 mg) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 방치시킨 후, 침전 결정체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 91 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.75 (2H, s), 6.37 (1H, s), 6.47 (2H, s), 7.15-7.17 (2H, m), 7.36-7.45 (4H, m), 7.58 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.68 (1H, s), 3H 미검출.
실시예 22
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)피리딘-2-올 히드로클로라이드
tert-부틸 {[1-(6-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (175 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 8 몰/L 수산화나트륨 수용액 (3.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→0:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다. 에탄올 중의 수득된 유리 염의 용액 (1 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 을 산출하였다 (수율 40 mg, 27%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.97-4.01 (2H, m), 6.32-6.36 (1H, m), 6.47 (1H, s), 7.20-7.23 (4H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 7.66 (1H, s), 8.94 (2H, br), 12.35 (1H, br).
실시예 23
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)피리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
아르곤 분위기 하에서, tert-부틸 {[1-(6-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (100 mg), 아연 (II) 시아나이드 (51 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (50 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 에 의해 정제하여 오일을 산출하였다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 57 mg, 68%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.15-7.17 (2H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.79 (1H, s), 8.04-8.07 (1H, m), 8.22-8.24 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, m), 9.03 (2H, br).
실시예 24
N-메틸-1-{1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 ({[1-(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (113 mg) 를 에탄올 (2 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 산출하였다 (수율 40 mg, 38%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50-2.53 (6H, m), 3.97-3.99 (2H, m), 6.46 (1H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.38-7.44 (4H, m.), 7.65-7.75 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.98 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 25
N-메틸-1-[1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
실시예 24 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[1-(피리딘-3-일술포닐)- 5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (182 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 64 mg, 41%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.60 (3H, s), 3.98 (2H, brs), 6.57 (1H, brs), 7.00 (1H, brd, J=4.5 Hz), 7.16 (1H, brs), 7.26-7.31 (2H, m), 7.70 (2H, brs), 8.61 (1H, brs), 8.73 (1H, brs), 9.86 (2H, brs).
실시예 26
1-[5-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (293 mg) 를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 6% 탄산수소나트륨 수용액에 적가하여 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 제결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 110 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.47-2.51 (3H, m), 3.97 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.52-6.53 (1H, m), 7.15-7.26 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.85-8.87 (1H, m), 9.22 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 27
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 26 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 메틸{[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (210 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 67 mg, 34%). 더욱 구체적으로는, tert-부틸 메틸 {[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (210 mg) 를 디클로로메탄 (2 mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 6% 탄산수소나트륨 수용액에 적가하여 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하 고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 제결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 67 mg, 34%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.80 (3H, s), 2.49-2.53 (3H, m), 4.00 (2H, t, J=5.4 Hz), 6.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.80-7.85 (2H, m), 8.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 9.27 (2H, br), 1H 미검출.
용융점 196-200℃
실시예 28
1-[5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 26 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (216 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 81 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.80 (3H, s), 2.49-2.51 (3H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.47 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.98-7.12 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.81-7.88 (2H, m), 8.51 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.89-8.91 (1H, m), 9.29 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 29
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 26 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 메틸 {[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (200 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 125 mg, 67%). 더욱 구체적으로는, tert-부틸 메틸 {[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (200 mg) 를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 6% 탄산수소나트륨 수용액에 적가하여 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 제결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 125 mg, 67%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.71 (3H, s), 2.49-2.51 (3H, m), 3.98 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.49 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 8.50-8.51 (1H, m), 8.87-8.89 (1H, m), 9.30 (2H, br), 1H 미검출.
용융점 178-181℃
실시예 30
3-[4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일]벤조니트릴 히드로클로라이드
실시예 26 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(3-시아노페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (298 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 132 mg, 52%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.48-2.51 (3H, m), 3.98 (2H, brs), 6.65 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.51-7.65 (4H, m), 7.85-7.95 (3H, m), 8.55 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 9.25 (2H, br).
실시예 31
1-[5-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 26 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (171 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 74 mg, 46%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, br), 4.01 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.40 (1H, br), 6.55 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.84-7.93 (2H, m), 8.57 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.89-8.91 (1H, m), 9.23 (2H, br).
실시예 32
1-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 26 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (110 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 58 mg, 56%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.48-2.51 (3H, m), 3.98 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.86-7.95 (2H, m), 8.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.89-8.91 (1H, m), 9.31 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 33
1-[5-(2,5-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
실시예 26 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(2,5-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (105 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 39 mg, 43%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50-2.51 (3H, in), 3.99 (2H, brs), 6.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.27-7.44 (2H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7.86 (1H, br), 7.94-7.97 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.90-8.92 (1H, m), 9.08 (2H, m).
실시예 34
1-[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 26 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (103 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 32 mg, 33%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.47-2.52 (3H, m), 3.97 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.10 (1H, br), 6.64 (1H, brs), 7.15 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.88 (1H, brs), 7.95-7.98 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.90 (1H, d, J=4.8 Hz), 9.33 (2H, br).
실시예 35
1-[5-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸} 메틸카르바메이트 (280 mg) 를 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 6% 탄산수소나트륨 수용액에 적가하여 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-헥산=1:1→9:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하고, 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 84 mg, 35%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.49-2.51 (3H, m), 3.97 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.80-7.87 (2H, m), 8.54 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.86-8.88 (1H, m), 9.06 (2H7 br).
실시예 36
1-[5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
1,2-디메톡시에탄 (15 mL) 및 물 (7.5 mL) 중의 tert-부틸 {[5-브로모-2-메 틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (369 mg), (2-플루오로페닐)보론산 (234 mg), 나트륨 카르보네이트 (265 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (48.9 mg) 의 현탁액을 105℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:4) 에 의해 정제하여, 오일을 산출하였다. 수득된 오일을 에탄올 (5 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL) 을 첨가하여 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해, HPLC (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물-0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴=9:1→0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴) 에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용 매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다 (수율 65 mg). 유리 염 (62 mg) 을 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해하고, 메탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (17 mg) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 산출하였다 (수율 25 mg, 7%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.75 (2H, s), 6.46 (3H, s), 7.20-7.28 (3H, s), 7.44-7.52 (1H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, m), 8.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 37
N-메틸-1-(5-페닐-1-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]술포닐}-1H-피롤-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 5-페닐-1-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드 (137 mg) 의 용액에 실온에서, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (0.36 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (27 mg) 및 메탄올 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해하고, 디-tert-부틸 비카 르보네이트 (218 mg), 물 (2 mL) 및 탄산수소나트륨 (84 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학적으로 처리된 생성물, 1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 에 의해 정제하고, TLC 분석에 의해 Rf 값이 0.46 을 나타내는 물질을 함유하는 분획 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1) 을 수집하여, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (1 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물-0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴=97:3→0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 산출하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 산출하였다 (수율 23 mg, 15%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.13-7.15 (2H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 7.80-7.87 (2H, m), 8.72 (2H, br), 8.86 (1H, s), 9.33 (1H, s).
실시예 38
N-메틸-1-{1-[(2-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 12 에서와 같은 유사한 반응 및 1-[(2- 메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (180 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (수율 110 mg, 48%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.37 (3H, s), 2.53-2.57 (3H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.01 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.11-7.35 (4H, m), 7.44-7.46 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.61-8.62 (1H, m), 9.07 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 39
1-[5-(2,6-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
5-(2,6-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (250 mg) 를 40% 메틸아민 메탄올 용액 (560 mg) 및 메탄올 (5 mL) 중의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (41 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 30℃ 에서 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 에탄올 (5 mL) 에 용해하고, 에탄올 (5 mL) 중의 푸마르산 (84 mg) 의 용액을 첨가하여 결정화시켜, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 229 mg, 67%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.43 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.48 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.93-7.97 (1H, m), 8.61 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.90 (1H, dd, J=4.7, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 40
1-[5-(4-시클로헥실페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
메탄올 (20 mL) 중의 5-(4-시클로헥실페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.78 g) 의 용액에 메틸암모늄 클로라이드 (1.61 g) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (0.49 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:2→0:1) 에 의해 정제하여, 오일을 산출하였다 (0.39 g). 오일을 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 메탄올-에틸 아세테이트로부터의 결정화로 표제 화합물을 결정체로서 산출하였다 (수율 0.41 g, 43%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.20-1.46 (5H, m), 1.68-1.88 (5H, m), 2.45- 2.59 (1H, m), 2.48 (3H, s), 3.97 (2H, d, J=5.3 Hz), 6.48 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.51-7.57 (1H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.17 (2H, s), 1H 미검출.
실시예 41
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 12 에서와 같은 유사한 반응 및 4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (121 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율 30.7 mg, 20%). 더욱 구체적으로는, 4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (121 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (0.22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올 중의 나트륨 보로히드리드 (28 mg) 의 용액 (2 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메틸 아세테이트-메탄올=1:4) 에 의해, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다. 에탄올 중의 수득된 유리 염의 용액 (2 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 방치시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 30.7 mg, 20%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.56-2.59 (3H, m), 4.03-4.05 (2H, m), 7.14-7.16 (2H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.80-7.85 (2H, m), 8.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.89 (1H, m), 9.07 (2H, br), 1H 미검출.
용융점 201-203℃
실시예 42
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민
4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.27 g) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (0.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (91 mg) 및 메탄올 (7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트=19:1→0:1) 에 의해 정제하였다. 상기 언급된 조작을 반복하여 표제 화합물을 (0.22 g, 수율 39%) 무색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.22-7.42 (7H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.73 (1H, dd, J=4.8, 1.8 Hz), 1H 미검출.
용융점 98-99℃
실시예 43
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 0.5 푸마레이트
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (32 mg) 을 에탄올 (2 mL) 에 용해하고, 푸마르산 (10 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 정치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 16 mg, 42%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.30 (3H, s), 3.60 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.18-7.21 (2H, m), 7.39-7.50 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.50 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.87 (1H, dd, J=5.1, 1.8 Hz), 2H 미검출.
용융점 163-166℃
실시예 44
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 12 에서와 같은 유사한 반응 및 5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (134 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율 96.1 mg, 57%). 더욱 구체적으로는, 5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (134 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 2 몰/L 용액 (0.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올 중의 나트륨 보로히드리드 (76 mg) 의 용액 (5 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트-메탄올=1:4) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다. 에탄올 중의 수득된 유리 염의 용액 (2 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 방치시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 96.1 mg, 57%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50-2.56 (6H, m), 3.97-4.02 (2H, m), 6.55 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 8.44 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.04 (2H, br), 1H 미검출.
용융점 212-213℃
실시예 45
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
실시예 12 에서와 같은 유사한 반응 및 5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (183 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율 78.3 mg, 37%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.54 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.00-7.04 (1H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.74-7.78 (2H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.70-8.85 (3H, m).
실시예 46
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 푸마레이트
테트라히드로푸란 중의 5-(2-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (217 mg) 의 용액 (3 mL) 에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (152 mg) 및 메탄올 (1 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 나트륨 보로히드리드 (82 mg) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 152 mg). 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 수득된 유리 염의 용액을 메탄올 (1 mL) 중의 푸마르산 (50.6 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올/물=95/5 로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 143 mg, 48%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.46 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.46 (2H, s), 7.15-7.26 (3H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 8.11 (1H, s), 3H 미검출.
실시예 47
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸 마레이트
테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중의 5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (521 mg) 의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (373 mg) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 나트륨 보로히드리드 (202 mg) 를 첨가하였다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 422 mg). 에탄올 (5 mL) 중의 수득된 유리 염의 용액을 에탄올 중에 푸마르산 (144 mg) 의 용액 (15 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 414 mg, 56%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.81 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.46 (2H, s), 6.83-6.85 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.78-7.82 (1H, m), 8.44-8.45 (1H, m), 8.87-8.89 (1H, m), 3H 미검출.
용융점 207-210℃
실시예 48
1-[4-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중의 4-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (429 mg) 의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (275 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 나트륨 보로히드리드 (99 mg) 를 첨가하였다. 동일 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 황색 오일로서 산출하였다 (수율 257 mg). 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 수득된 유리 염의 용액을 메탄올 중의 푸마르산 (79 mg) 의 용액 (10 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 216 mg, 36%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.43 (3H, s), 3.75 (2H, s), 6.54 (2H, s), 7.13-7.19 (1H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.88-7.92 (1H, m), 8.56-8.57 (1H, m), 8.90-8.92 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 49
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N- 메틸메탄아민 푸마레이트
테트라히드로푸란 (6 mL) 및 메탄올 (6 mL) 중의 4-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)피롤-3-카르브알데히드 (0.60 g) 의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (1.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (84 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 0.36 g). 수득된 유리 염 (0.36 g) 을 에탄올 (10 mL) 에 용해하고, 에탄올 (10 mL) 중의 푸마르산 (0.12 g) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 0.73 g, 43%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.36 (3H, s), 3.69 (2H, s), 6.54 (2H, s), 7.21-7.32 (3H, m), 7.54-7.65 (3H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.89-8.91 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 50
1-[4-플루오로-5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
테트라히드로푸란 중의 4-플루오로-5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐) 피롤-3-카르브알데히드 (0.45 g) 의 용액 (5 mL) 에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (1.5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (76 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다 (수율 0.33 g). 수득된 유리 염 (0.33 g) 을 에탄올 (4 mL) 에 용해하고, 에탄올 (10 mL) 중의 푸마르산 (0.10 g) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 0.32 g, 54%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.76 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.52 (2H, s), 6.97-6.99 (1H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.89-8.91 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 51
1-[2-클로로-5-(2,6-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
2-클로로-5-(2,6-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (160 mg) 를 40% 메틸아민 메탄올 용액 (325 mg) 및 메탄올 (20 mL) 의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 나트륨 보로히드리드 (48 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 30℃ 에서 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→7:3) 에 의해 정제하고, 에탄올 (2 mL) 에 용해하고, 에탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (48 mg) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물로부터 결정화로, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 29 mg, 14%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.28 (3H, s), 3.65 (2H, s), 6.51 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.21-7.28 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 8.08-8.12 (1H, m), 8.82 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.96 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 52
1-[2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메 틸메탄아민 푸마레이트
메탄올 (10 mL) 중의 메틸아민 히드로클로라이드 (232 mg) 의 용액에 2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (250 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (218 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 30℃ 에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→17:3) 에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해하고, 에탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (80 mg) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물로부터 결정화로, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 97 mg, 29%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.23 (3H, s), 3.61 (2H, s), 6.51 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.43-7.56 (2H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 8.02-8.06 (1H, m), 8.80 (1H, brs), 8.94 (1H, dd, J=4.8, 1.4 Hz), 3H 미검출.
실시예 53
1-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({1-[(5-브로모피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (120 mg) 를 에탄올 (3 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 고체로서 산출하였다 (수율 51.3 mg, 49%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.96 (2H, m), 6.51 (1H, s), 7.15-7.17 (2H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.89 (2H, br), 9.03 (1H, s).
실시예 54
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일} 술포닐) 니코티노니트릴 히드로클로라이드
tert-부틸 ({1-[(5-브로모피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (112 mg), 아연 시아나이드 (50 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 의 혼합물을 아르곤 기체로 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (46 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:2) 에 의해 정제하여, 무색 오일을 산출하였다. 수득된 오일을 에탄올 (2 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 고체로서 산출하였다 (수율 32.7 mg, 42%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50-2.52 (3H, m), 3.98 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.66 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.82 (2H, br), 9.31 (1H, d, J=2.1 Hz).
실시예 55
메틸 5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐) 니코티네이트 히드로클로라이드
tert-부틸 ({1-[(5-브로모피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (112 mg), 디클로로[비스(트리페닐포스핀)] 팔라듐 (28 mg), 트리에틸아민 (0.25 mL) 및 메탄올 (15 mL) 의 혼합물을 일산화탄소 분위기 (3 atm) 하 100℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:2) 에 의해 정제하여, 무색 오일을 산출하였다. 수득된 오일을 에탄올 (2 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 고체로서 산출하였다 (수율 47.0 mg, 56%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.49-2.51 (3H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15-7.17 (2H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.93-7.94 (1H, m), 8.81 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.91 (2H, br), 9.29 (1H, d, J=2.1 Hz).
실시예 56
N-메틸-1-{1-[(5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 디히드로클로라이드
아르곤 분위기 하에서, tert-부틸 ({1-[(5-브로모피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (112 mg), 메틸보론산 (18 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (23 mg), 칼륨 카르보네이트 (138 mg) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 오일로서 산출하였다. 오일을 에탄올 (1 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다 (수율 32.6 mg, 39%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.28 (3H, s), 2.50-2.53 (3H, m), 3.94-4.00 (2H, m), 6.48 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.37-7.52 (4H, m), 7.75 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.70 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.08 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 57
1-[5-(2,4-디메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
실시예 33 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(2,4-디메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (177 mg) 를 사용하여, the 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 68 mg, 45%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.76 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.1 Hz)7 6.95-7.03 (2H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.77-7.85 (2H, m), 8.48 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 9.07 (2H, br).
실시예 58
N-메틸-1-{5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 디히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 tert-부틸 메틸{[5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1- (피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (275 mg) 의 용액에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전 결정체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 산출하였다 (수율 157 mg, 33%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.6, 4.4 Hz), 7.86-7.97 (4H, m), 8.59 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.88 (1H, dd, J=4.8, 1.4 Hz), 9.20 (2H, s), 1H 미검출.
실시예 59
(2-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일}페닐)메탄올 푸마레이트
tert-부틸 ({5-[2-(히드록시메틸)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (132 mg) 를 트리플루오로아세트산 (1 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→9:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 60.3 mg). 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 수득된 유리 염의 용액을 메탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (19.6 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 48 mg, 35%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.42 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.00 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.46 (2H, s), 6.81-6.83 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.75-7.78 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.86 (1H, d, J=4.8 Hz), 4H 미검출.
실시예 60
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트
실시예 59 에서와 같은 유사한 반응 및 tert-부틸 {[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (943 mg) 를 사용하여, the 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 553 mg, 57%). 더욱 구체적으로는, tert-부틸 {[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (943 mg) 를 트리플루오로아세트산 (3 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:9) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 무색 오일로서 산출하였다 (수율 631 mg). 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 수득된 유리 염의 용액을 메탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (211 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 553 mg, 57%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.71 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.45 (2H, s), 7.15-7.16 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.64-7.65 (1H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 8.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.84-8.86 (1H, m), 3H 미검출.
용융점 182-183℃
실시예 61
N-메틸-1-(5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메탄아민 푸마레이트
5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (650 mg) 를 40% 메틸아민 메탄올 용액 (808 mg) 및 메탄올 (30 mL) 의 혼합물에 실온에서 용해하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (118 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 30℃ 에서 농축하고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 (40 mL) 로 세척하고, 무수 마그네슘 술페 이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 에탄올 (24 mL) 중의 푸마르산 (242 mg) 의 용액을 첨가하였다. 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올-물 (85:15) 로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 480 mg, 52%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.42 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.42 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.47 (2H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.34-7.46 (3H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.76-7.80 (1H, m), 8.46 (1H, dd, J=2.5, 0.8 Hz), 8.84 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 62
1-[5-메시틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 5-메시틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.37 g) 의 용액에 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 40% 메틸아민 메탄올 용액 (0.41 g) 의 용액을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (0.06 g) 를 빙냉하에 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→에틸 아세테이트-메탄올=5:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 옅은 갈색 오일로서 산출하였다. 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 수득된 유리 염의 용액을 메탄올 (2.5 mL) 중의 푸마르산 (0.14 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올-물로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 산출하였다 (수율 0.32 g, 61%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.58 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.45 (2H, s), 6.83 (2H, s), 7.60 (1H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 8.46 (1H, s), 8.88 (1H, d, J=3.9 Hz), 3H 미검출.
실시예 63
N-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 푸마레이트
테트라히드로푸란 중의 5-[2-(메틸티오)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (170 mg) 의 용액 (3 mL) 에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (110 mg) 및 메탄올 (1 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (59.8 mg) 를 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 무색 오일로서 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트에 용해하고, 메탄올 중의 푸마르산 (33.2 mg) 의 용액 (1 mL) 에 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 89.3 mg, 38%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.11 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.46 (2H, s), 7.07-7.20 (3H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.53-7.58 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.79-7.83 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.82-8.84 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 64
N-메틸-1-{5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 0.5 푸마레이트
실시예 63 에서와 같은 유사한 조작 및 5-[2-(메틸술포닐)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (72.0 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 56.4 mg, 66%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.37 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.71 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.66 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.87-8.89 (1H, m), 2H 미검출.
실시예 65
2-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일}벤조니트릴 푸마레이트
실시예 63 에서와 같은 유사한 조작 및 2-[4-포르밀-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일]벤조니트릴 (129 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 69 mg, 38%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.39 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.59-7.76 (4H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.87-8.89 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 66
1-[5-(2,6-디메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 5-(2,6-디메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.42 g) 의 용액에 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 40% 메틸아민 메탄올 용액 (0.48 g) 의 용액을 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (0.07 g) 를 빙냉하에서 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→에틸 아세테이트-메탄올=5:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 옅은 갈색 오일로서 산출하였다. 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 수득된 유리 염의 용액에 메탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (0.12 g) 의 용액을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올-물로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 결정체로서 산출하였다 (수율 0.18 g, 50%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.62 (6H, s), 2.45 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.45 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.24 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.81-7.85 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.89 (1H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 67
N-메틸-1-{5-[2-(메틸술피닐)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메 탄아민 푸마레이트
테트라히드로푸란 중의 나트륨 히드리드 (60% 오일 중, 39.5 mg) 의 현탁액 (5 mL) 에 N,N-디메틸포름아미드, 15-크라운-5 (181 mg), 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (134 mg) 중의 5-[2-(메틸술피닐)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (160 mg) 의 용액 (3 mL) 을 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 현탁하고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (160 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (86.5 mg) 를 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트에 용해하고, 메탄올 중의 푸마르산 (28.1 mg) 의 용액 (1 mL) 에 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 83.9 mg, 24%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.41 (3H, s), 2.49-2.51 (3H, m), 3.81 (2H, s), 6.46 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.00 (1H, br), 7.50-8.00 (6H, m), 8.57 (1H, br), 8.87-8.89 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 68
2-(2-플루오로페닐)-4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 푸마레이트
2-(2-플루오로페닐)-4-포르밀-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (295 mg) 을 메탄올 (20 mL) 중의 메틸아민 히드로클로라이드 (1.12 g) 의 용액에 용해하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.06 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 30℃ 에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 (40 mL) 로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=85:15→75:25), 및 그 다음 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 에탄올 (5 mL) 중의 푸마르산 (96 mg) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물로부터 결정화로, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 120 mg, 30%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (3H, s), 3.76 (2H, s), 6.57 (2H, s), 7.28-7.37 (3H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.95-7.99 (1H, m), 8.64 (1H, dd, J=2.5, 0.6 Hz), 8.94 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 69
5-(2-플루오로페닐)-3-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-카르보니트릴 푸마레이트
5-(2-플루오로페닐)-3-포르밀-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-카르보니트릴 (650 mg) 를 40% 메틸아민 메탄올 용액 (808 mg) 및 메탄올 (30 mL) 의 혼합물에 실온에서 용해하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (118 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 30℃ 에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 (40 mL) 로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 에탄올 (24 mL) 중의 푸마르산 (242 mg) 의 용액을 첨가하였다. 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올-물 (85:15) 로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 480 mg, 52%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (3H, s), 3.74 (2H, s), 6.57 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.29-7.38 (3H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.96-8.00 (1H, m), 8.66 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.97 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 70
4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일}벤조니트릴 푸마레이트
에틸 아세테이트 중의 tert-부틸 {[5-(4-시아노페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (382 mg) 의 용액 (2 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트에 용해하고, 메탄올 중의 푸마르산 (77.1 mg) 의 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 물의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 218 mg, 55%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.37 (3H, s), 3.79 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.70-7.71 (1H, m), 7.81-7.87 (3H, m), 8.55-8.56 (1H, m), 8.84-8.86 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 71
4-플루오로-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일} 벤조니트릴 0.5 푸마레이트
실시예 70 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(5-시아노-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (100 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 37.1 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.34 (3H, s), 3.71 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.55 (1H, brs), 7.52 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.60-7.68 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 2H 미검출.
실시예 72
1-[5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 {[5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (475 mg) 를 에탄올 (10 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 메탄올 중의 푸마르산 (116 mg) 의 용액 (13 mL) 을 첨가하고, 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 무색 결 정체로서 산출하였다 (수율 385 mg, 78%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.41 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.48 (2H, s), 6.57-6.60 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.88 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 73
1-(2-플루오로-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일}페닐)에타논 푸마레이트
실시예 70 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(3-아세틸-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (118 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 44.7 mg, 37%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (3H, s), 2.49-2.53 (3H, m), 3.80 (2H, m), 6.47 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.86-7.93 (2H, m), 8.60 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.87-8.89 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 74
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
에틸 아세테이트 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중의 tert-부틸 {[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (2.48 g) 의 용액에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (20 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 5 시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해하고, 메탄올 중의 푸마르산 (350 mg) 의 용액 (10 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 물의 혼합 용매로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 793 mg, 29%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.39 (3H, s), 3.78 (2H, s), 6.48 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.32-8.34 (1H, m), 8.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 3H 미검출.
용융점 183-184℃
실시예 75
1-[5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸 메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 {[5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (60 mg) 를 메탄올 (5 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (8 mL) 에 용해하고, 메탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (58 mg) 의 용액을 첨가하고, 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 45 mg, 72%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.37 (3H, s), 3.78 (2H, s), 6.49 (2H, s), 6.64 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.94-7.98 (1H, m), 8.49-8.51 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.90 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 76
1-[5-(2-클로로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 {[5-(2-클로로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (280 mg) 를 에탄올 (10 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소 -에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해하고, 메탄올 (3 mL) 중의 푸마르산 (116 mg) 의 용액을 첨가하고, 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 197 mg, 68%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.49 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.47-7.52 (1H, m), 7.61-7.73 (3H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J=4.9, 1.9 Hz), 8.63-8.64 (1H, m), 8.90 (1H, dd, J=4.5, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 77
1-[5-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 1.5 푸마레이트
tert-부틸 {[5-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (100 mg) 를 메탄올 (8 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척 하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=99:1→19:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트 (8 mL) 에 용해하고, 메탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (116 mg) 의 용액을 첨가하고, 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 60 mg, 52%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.41 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.52 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 7.85-7.89 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.61 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.88 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 4H 미검출.
실시예 78
1-[5-(6'-클로로-2,3'-비피리딘-5-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 0.5 푸마레이트
tert-부틸 {[5-(6'-클로로-2,3'-비피리딘-5-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (100 mg) 를 에탄올 (8 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로 마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=99:1→19:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트 (8 mL) 에 용해하고, 메탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (116 mg) 의 용액을 첨가하고, 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 61 mg, 66%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.33 (3H, s), 3.69 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.58-6.59 (1H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.66-7.70 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.15 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.52 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.57 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.60-8.61 (1H, m), 8.86 (1H, d, J=4.9 Hz), 9.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 2H 미검출.
실시예 79
1-{5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
실시예 24 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 ({5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (289 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 74.2 mg, 29%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.52 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.99-7.02 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.73-7.80 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.27-8.28 (1H, m), 8.34-8.36 (1H, m), 9.10 (2H, brs).
실시예 80
(2-플루오로-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일}페닐) 메탄올 푸마레이트
실시예 70 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 ({5-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (238 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 55.3 mg, 22%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.47 (2H, s), 6.97-7.02 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 8.56 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.86-8.88 (1H, m), 4H 미검출.
실시예 81
1-(2-플루오로-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일}페닐) 에탄올 푸마레이트
실시예 70 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 ({5-[2-플루오로-3-(1-히드록시에틸)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (318 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 69.7 mg, 21%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.31 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.40 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.90 (1H, q, J=6.3 Hz), 6.43 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.47 (2H, s), 6.94-7.00 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.58-7.68 (3H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.86-8.88 (1H, m), 4H 미검출.
실시예 82
1-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 {[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (475 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (13 mL) 에 용해하고, 푸마르산 (116 mg) 을 첨가하고, 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 310 mg, 63%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.41 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=1.7 Hz), 6.48 (2H, s), 6.58-6.63 (1H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.86-7.90 (1H, m), 8.58 (1H, dd, J=2.3, 0.7 Hz), 8.87-8.89 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 83
1-[5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 {[5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (100 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (6 mL) 에 용해하고, 푸마르산 (49 mg) 을 첨가하고, 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 53 mg, 51%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.45 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.48 (2H, s), 6.79-6.86 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.88-7.92 (1H, m), 8.56 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.88 (1H, dd, J=4.7, 1.7 Hz), 3H 미검출.
실시예 84
1-{5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 푸마레이트
실시예 70 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 ({5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (550 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 313 mg, 2 단계에 대해 62%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.38 (3H, s), 3.78 (2H, s), 6.40 (1H, s), 6.47 (2H, s), 7.15-7.24 (4H, m), 7.32 (1H, t, J=73.5 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.77-7.80 (1H, m), 8.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.84 (1H, d, J=4.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 85
N-메틸-1-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 메틸{[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (230 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올 (99:1→95:5) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (8 mL) 에 용해하고, 메탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (90 mg) 의 용액을 첨가하고, 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 115 mg, 48%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.89 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.48 (2H, s), 7.29 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.60-7.65 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.81-7.85 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.51 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.90 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 86
N-메틸-1-[5-(2-메틸피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트
실시예 70 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 메틸{[5-(2-메틸피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (278 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 93 mg, 32%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.00 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.47 (2H, s), 7.20-7.24 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.80-7.84 (1H, m), 8.49-8.51 (2H, m), 8.88-8.90 (1H, m), 3H 미 검출.
실시예 87
1-{5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 0.5 푸마레이트
에탄올 (2 mL) 중의 tert-부틸 ({5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (86 mg) 의 용액에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물의 유리 염을 담황색 오일로서 산출하였다. 수득된 유리 염을 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해하고, 에탄올 중의 푸마르산 (11.3 mg) 의 용액 (2 mL) 에 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 14 mg, 18%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.68 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.53 (1H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.74-7.81 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.48 (1H, s), 2H 미검출.
실시예 88
1-[4-클로로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
4-클로로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (320 mg) 를 메탄올 (32 mL) 중의 메틸아민 히드로클로라이드 (591 mg) 의 용액에 용해하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (557 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 30℃ 에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=99:1→95:5) 에 의해 정제하여, 표제 화합물의 유리 염을 산출하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (8 mL) 에 용해하고, 메탄올 (2 mL) 중의 푸마르산 (102 mg) 의 용액을 첨가하고, 수득된 결정체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 산출하였다 (수율 52 mg, 12%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.39 (3H, s), 3.70 (2H, s), 6.65 (2H, s), 7.48-7.53 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.84-7.96 (2H, m), 8.40-8.42 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.93 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H 미검출.
실시예 89
N-메틸-1-[1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마 레이트
실시예 70 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 메틸{[1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (315 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 165 mg, 51%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.43 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.07-7.12 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 8.53-8.54 (1H, m), 8.83-8.85 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 90
N-메틸-1-[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트
실시예 70 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 메틸 {[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (229 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 124 mg, 53%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.18 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.46 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.66-7.74 (3H, m), 8.17-8.21 (1H, m), 8.28-8.30 (1H, m), 8.87-8.90 (2H, m), 3H 미검출.
실시예 91
2-플루오로-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일} 벤조니트릴 푸마레이트
실시예 70 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(3-시아노-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (170 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 96 mg, 74%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.39 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 8.02-8.07 (1H, m), 8.59-8.60 (1H, m), 8.89-8.91 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 92
4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일}티오펜-3-카르보니트릴 푸마레이트
실시예 70 에서와 같은 유사한 조작 및 tert-부틸 {[5-(4-시아노-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (297 mg) 를 사용하여, 표제 화합물을 무색 결정체로서 수득하였다 (수율 155 mg, 50%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.41 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.59-7.74 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.73-7.74 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 8.57-8.59 (2H, m), 8.87-8.89 (1H, m), 3H 미검출.
참조예에서 기재된 화합물의 구조는 하기 표 1-14 에 제시된다.
표 1
Figure 112008019032940-pct00019
표 2
Figure 112008019032940-pct00020
표 3
Figure 112008019032940-pct00021
표 4
Figure 112008019032940-pct00022
표 5
Figure 112008019032940-pct00023
표 6
Figure 112008019032940-pct00024
표 7
Figure 112008019032940-pct00025
표 8
Figure 112008019032940-pct00026
표 9
Figure 112008019032940-pct00027
표 10
Figure 112008019032940-pct00028
표 11
Figure 112008019032940-pct00029
표 12
Figure 112008019032940-pct00030
표 13
Figure 112008019032940-pct00031
표 14
Figure 112008019032940-pct00032
실시예에서 기재된 화합물의 구조는 하기 표 15-23 에 제시된다.
표 15
Figure 112008019032940-pct00033
표 16
Figure 112008019032940-pct00034
표 17
Figure 112008019032940-pct00035
표 18
Figure 112008019032940-pct00036
표 19
Figure 112008019032940-pct00037
표 20
Figure 112008019032940-pct00038
표 21
Figure 112008019032940-pct00039
표 22
Figure 112008019032940-pct00040
표 23
Figure 112008019032940-pct00041
실험예 1
양자 칼륨 - 아데노신 트리포스파타아제 (H+,K+-ATPase) 억제 활성 시험
Wallmark et al. 의 방법 [Biochim . Biophys . Acta, 728, 31 (1983)] 에 따라, 위점막 마이크로솜 분획을 돼지의 위로부터 준비하였다. 먼저, 위를 제거 하고, 수돗물로 세척하고, 3 몰/L 염수에 담그고, 점막 표면을 페이퍼 타올로 닦았다. 위점막을 분리하고, 조각내고, 1 m몰/L EDTA 및 10 m몰/L 트리스-염산을 함유하는 0.25 몰/L 사카로오스 용액 (pH 6.8) 에서 폴리트론 (Kinematica) 을 사용하여 균질화하였다. 수득된 균질물을 20,000 ×g 에서 30 분 동안 원심분리하고, 상청액을 100,000 ×g 에서 90 분 동안 원심분리하였다. 침전물을 0.25 몰/L 사카로오스 용액에 현탁시키고, 7.5% Ficoll 을 함유하는 0.25 몰/L 사카로오스 용액에 보충하고, 100,000 ×g 에서 5 시간 동안 원심분리하였다. 양쪽 층 사이의 경계면을 함유하는 분획을 회수하고, 0.25 몰/L 사카로오스 용액으로 원심분리하여 세척하였다.
수득된 마이크로솜 분획을 양자, 칼륨 - 아데노신 트리포스파타아제 표준 생성물로서 사용하였다.
효소 표준 생성물의 2.5 μg/mL (단백질 농도에 대해) 을 함유하는 50 m몰/L HEPES-트리스 완충액 (5 m몰/L 마그네슘 클로라이드, 10 m몰/L 칼륨 클로라이드, 10 μ몰/L 발리노마이신, pH=6.5) 40 μL 에 10% 디메틸 술폭시드 수용액에 용해된 시험 화합물 (5 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 2 m몰/L 아데노신 트리포스페이트 트리스 염 용액 (50 m몰/L HEPES-트리스 완충액 (5 m몰/L 마그네슘 클로라이드, pH 6.5)) 5 μL 을 첨가하여 효소 반응을 시작하였다. 효소 반응을 37℃ 에서 20 분 동안 수행하고, 15 μL 의 말라카이트 그린 용액 (황산 (2.5 몰/L) 중의 0.12% 말라카이트 그린 용액, 7.5% 암모늄 몰리브데이트 및 11% Tween 20 을 100:25:2 비로 혼합하였다) 을 첨가하여 반응을 중 지시켰다. 실온에서 15 분 동안 정치시킨 후, 무기 인과 말라카이트 그린의 수득 반응 생성물을 610 nm 의 파장에서 색도측정으로 측정하였다. 또한, 칼륨 클로라이드가 없는 반응 용액 중의 무기 인산의 양을 동일한 방법으로 측정하였고, 이것을 양자, 칼륨 - 아데노신 트리포스파타아제 활성을 측정하기 위해 칼륨 클로라이드 존재 하의 무기 인산 양으로부터 뺀다. 억제율 (%) 은 대조군의 활성 값 및 다양한 농도의 시험 화합물의 활성 값으로부터 측정하고, 양자, 칼륨 - 아데노신 트리포스파타아제의 50% 억제 농도 (IC50) 를 측정하였다. 결과는 표 24 에 제시된다.
실험예 2
인간 간 암-유래 세포주 HepG2 (ATCC No. HB-8065) 를 10% 우태혈청 (FBS; TRACE SCIENTIFIC LTD.), 1 m몰/L 나트륨 피루베이트 (Invitrogen), 2 m몰/L L-글루타민 (Invitrogen), 50 IU/mL 페니실린 (Invitrogen) 및 50 μg/mL 스트렙토마이신 (Invitrogen) 을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle medium, DMEM; Invitrogen) 를 사용하여 5% CO2, 37℃ 에서 계대하였다. 시험 시약을 DMSO 를 사용하여 10 mM 으로 준비하고, 0.5% FBS, 1 m몰/L 나트륨 피루베이트, 2 m몰/L L-글루타민, 50 IU/mL 페니실린 및 50 μg/mL 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 배지로 추가 희석하여 DMSO 의 최종 농도를 0.1% 로 하였다. HepG2 (2×104 세포/웰) 를 시험 시약이 있는 96 웰 백색 플레이트 (Costar) 상에서 5% CO2, 37℃ 에서 배양하였다. 1 일 동안 배양 후, ATPLite™ (PerkinElmer Life Sciences) 를 사용하여 세포내 ATP 함량을 측정하였다. 결과를 30 μM 에서 대조군 (약물의 첨가 없이) 에 대한 상대값 (%) 으로 표 24 (n≥3, 평균 값 ± SD) 에 제시한다.
표 24
Figure 112009060387759-pct00046
표 24 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I) 이 우수한 H+/K+-ATPase 억제 활성을 가지고, 또한 낮은 세포독성을 나타낸다는 것이 명백하다.
화합물 (I) 이 우수한 양자 펌프 억제 효과 (통상적인 양자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸, 란소프라졸 등은 H+/K+-ATPase 의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하고 효소 활성을 불가역적으로 억제하는 반면, 화합물 (I) 은 양자 펌프 (H+/K+-ATPase) 활성을 가역적으로 그리고 K+ 길항제 억제 방식으로 억제하고, 따라서 산 분비를 억제하므로, 이것은 때때로 칼륨-경쟁성 산 차단제: P-CAB 또는 산 펌프 길항제 (ACPA 또는 APA) 로서 언급된다) 를 나타내므로, 이것은 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 미란성 식도염, 역류 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 위암, 위 MALT 림프종 또는 위산 과다증의 예방 및/또는 치료를 위한 임상적으로 유용한 약학 조성물; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈의 억제제를 제공할 수 있다. 화합물 (I) 이 낮은 독성을 나타내고 수용성, 생체 내 동역학 및 효능 발현이 우수하므로, 이것은 약학 조성물로서 유용하다. 게다가, 화합물 (I) 이 심지어 산성 조건 하에서도 안정하므로, 이것은 장용-코팅된 제제의 제형화 없이 통상적인 정제 등으로서 화합물의 경구 투여를 가능하게 한다. 이것은 정제 등의 제제를 더 작게 만들 수 있어, 삼키기 어려워하는 환자, 특히 노약자가 쉽게 삼키는 장점이 있다는 중대성을 가진다. 또한, 장용-코팅된 제제에 의해 제공된 지속 방출 효과가 없으므로, 위산 분비-억제 작용의 발현이 빠르고, 통증 등과 같은 증상의 경감이 빠르다.
본 출원은 본원에 참조로서 그 내용이 전체적으로 인용된 일본에서 출원된 특허 출원 제 2005-250356 호 및 제 2006-100626 호를 기초로 한다.

Claims (21)

1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
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