CN107778207A - 富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途 - Google Patents

富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107778207A
CN107778207A CN201610729732.3A CN201610729732A CN107778207A CN 107778207 A CN107778207 A CN 107778207A CN 201610729732 A CN201610729732 A CN 201610729732A CN 107778207 A CN107778207 A CN 107778207A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound shown
formula
reaction
compound
reduction reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610729732.3A
Other languages
English (en)
Inventor
寇景平
肖清波
程三平
林碧悦
罗忠华
王仲清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201610729732.3A priority Critical patent/CN107778207A/zh
Publication of CN107778207A publication Critical patent/CN107778207A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法，其中，制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：(1)将式II所示化合物在雷尼镍/氢气的催化作用下发生第一还原反应，以便得到式III所示的化合物；(2)将式III所示化合物在钯/碳的催化作用下发生第二还原反应，以便得到式I所示的化合物，

Description

富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体而言，本发明涉及富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途。
背景技术
在目前现有的合成沃诺拉赞的路线中，式I所示化合物作为合成沃诺拉赞的中间体至关重要。为此本发明提出了一种新的合成路线，可以高效合成沃诺拉赞的中间体式I所示化合物。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种具有收率较好，使用有机溶剂种类较少，操作简单，对环境污染小，工艺稳定的制备式I所示化合物的方法。
根据本发明的一个方面，本发明提出一种制备式I所示化合物的方法，包括：
(1)将式II所示化合物在雷尼镍/氢气的催化作用下发生第一还原反应，以便得到式III所示的化合物；
(2)将式III所示化合物在钯/碳的催化作用下发生第二还原反应，以便得到式I所示的化合物，
根据本发明的具体实施例，通过上述方法使式II所示化合物的氰基先还原为醛基得到新的中间体再脱氯合成式I所示的化合物，该方法合成收率好，操作简单，对环境污染小，工艺稳定。
另外，根据本发明上述实施例的制备式I所示化合物的方法还可以具有如下附加的技术特征：
在本发明的一些实施例中，在步骤(1)中，所述第一还原反应是在酸性溶剂、水和第一有机溶剂的混合溶剂中进行的，所述第一有机溶剂为二甲基乙酰胺、甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇和DMF中至少一种。
在本发明的一些实施例中，所述第一有机溶剂为二甲基乙酰胺或四氢呋喃。
在本发明的一些实施例中，所述酸性溶剂为甲酸。
在本发明的一些实施例中，在步骤(2)中，所述第二还原反应是在含有碱的第二有机溶剂中进行的，所述第二有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇，DMF、二甲基乙酰胺中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，所述第二有机溶剂为乙醇。
在本发明的一些实施例中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、DIPEA、DBU、三乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，所述碱为碳酸钾。
在本发明的一些实施例中，步骤(1)中，所述第一还原反应是在30-70℃下反应2-36h完成的。
在本发明的一些实施例中，所述第一还原反应是在45-55℃下反应20-22h完成的。
在本发明的一些实施例中，所述第一还原反应是在50℃下反应21h完成的。
在本发明的一些实施例中，所述第一还原反应是在50℃下反应22h完成的。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)中，所述第二还原反应是在0-70℃下反应2-36h完成的。
在本发明的一些实施例中，所述第二还原反应是在10-20℃下反应5-10h完成的。
在本发明的一些实施例中，所述第二还原反应是在10℃下反应9h完成的。
在本发明的一些实施例中，所述第二还原反应是在20℃下反应8h完成的。
在本发明的一些实施例中，所述第二还原反应是在20℃下反应6h完成的。
在本发明的一些实施例中，步骤(1)中，基于1g的式II所示化合物，所述甲酸的用量为5-8ml，所述水的用量为1-3ml，所述还原剂的用量为0.5-1.5g，所述第一有机溶剂的用量为5-10ml。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)中，基于1g的式III所示化合物，所述碱的用量为0.5-5.0g，所述还原剂的用量为0.01-1.0g，所述第二有机溶剂的用量为5-50ml。
根据本发明的第二方面，本发明还提出了一种制备式I所示化合物的方法，包括：
室温下向反应瓶中加入式II所示化合物1g，甲酸5-8mL，水1-3mL、二甲基乙酰胺5-10mL和雷尼镍0.5-1.5g，氢气置换后，控温30-70℃，反应2-36h，反应完全后，反应液抽滤，滤液滴加到水中析晶，滴完室温抽滤得到式III所示化合物，
室温下向反应瓶中加入式III所示化合物1g，碳酸钾0.5-5.0g、钯/碳0.01-1.00g和乙醇5-50mL，氢气置换后，控温0-70℃反应2-36h，反应完全后，反应液抽滤，滤液滴加水中析晶，滴完室温抽滤得到式I所示化合物
根据本发明的第三方面，本发明提出了一种制备富马酸沃诺拉赞的方法，包括：
根据前面所述的方法制备得到式I所示化合物；
将式I所示化合物与3-吡啶磺酰氯反应，以便得到式IV所示的化合物；
将式IV所示的化合物与甲胺的醇溶液反应，以便得到式V所示的化合物；以及
将式V所示的化合物与富马酸反应，以便得到式VI所示的富马酸沃诺拉赞，
在本发明一些实施例中，上述实施例的制备富马酸沃诺拉赞的方法进一步包括：
将式VII所示的化合物与MDN反应，以便得到式VIII所示的化合物；以及
将式VIII所示的化合物与盐酸的乙酸乙酯溶液反应，以便得到式II所示的化合物，
根据本发明的第四方面，本发明提出了一种富马酸沃诺拉赞中间体，所述中间体具有式III所示结构，
根据本发明的第五方面，本发明提出了式III所示化合物在制备富马酸沃诺拉赞中的用途，
附图说明
图1是根据本发明实施例的制备方法得到的式III所示化合物的LC-MS谱图。
图2是根据本发明实施例的制备方法得到的式III所示化合物的核磁H NMR谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明中，DMAC为二甲基乙酰胺，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，EtOH为乙醇，K2CO3为碳酸钾，DIPEA为N,N-二异丙基乙胺，DBU为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，THF为四氢呋喃，HCOOH为甲酸，H2O为水，MDN为丙二腈，Raney Nickel为雷尼镍，H2为氢气，Pd/C为钯碳，“HCl in CA”表示盐酸的乙酸乙酯溶液。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，℃表示摄氏度，h表示小时。
本发明中，HPLC表示高效液相色谱法，TLC表示薄层色谱法，LC-MS表示液相色谱-质谱联用，H NMR表示核磁共振氢谱。
根据本发明的一个方面，本发明提出一种制备式I所示化合物的方法，包括：
(1)将式II所示化合物在雷尼镍/氢气的催化作用下发生第一还原反应，以便得到式III所示的化合物；
(2)将式III所示化合物在钯/碳的催化作用下发生第二还原反应，以便得到式I所示的化合物。
根据本发明的具体实施例，具体可以通过下列反应式表示：
根据本发明的具体实施例，通过上述方法使式II所示化合物的氰基先还原为醛基得到新的中间体再脱氯合成式I所示的化合物，该方法合成收率好，操作简单，对环境污染小，工艺稳定。
下面详细描述本发明具体实施例的制备式I所示化合物的方法。
步骤(1)
首先，(1)将式II所示化合物在雷尼镍/氢气的催化作用下发生第一还原反应，以便得到式III所示的化合物。
根据本发明的具体实施例，在步骤(1)中，所述第一还原反应是在酸性溶剂、水和第一有机溶剂的混合溶剂中进行的。根据本发明的具体示例，第一有机溶剂为二甲基乙酰胺、甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇和DMF中至少一种。由此在上述酸性溶剂、水和第一有机溶剂的混合溶剂中，并且在雷尼镍/氢气的催化作用下，式II所示化合物中氰基首先可以还原反应生成醛基。根据本发明的具体实施例，发明人发现，在第一有机溶剂中加入少量的酸性溶剂可以有效促进氰基发生还原反应。根据本发明的具体示例，酸性溶剂可以为甲酸。
根据本发明的具体实施例，第一有机溶剂优选为二甲基乙酰胺或四氢呋喃。因此，在二甲基乙酰胺、甲酸、水的混合溶剂或者四氢呋喃、甲酸、水的混合溶剂中，在雷尼镍/氢气的催化作用下，可以有效地使得式II所示化合物中的氰基发生还原反应生成醛基。
由此，在上述反应条件下可高效率地制备得到式III所示的化合物。并且该步骤反应条件温和，溶剂种类少，并且二甲基乙酰胺或四氢呋喃作为有机溶剂可再次回收。该步骤操作简单，对环境污染小，工艺稳定，收率好。
根据本发明的具体实施例，步骤(1)中，第一还原反应是在30-70℃下反应2-36h完成的。由此可以进一步提高还原反应效率。
根据本发明的具体实施例，第一还原反应是在45-55℃下反应20-22h完成的。由此可以进一步提高式III所示化合物产率。由此可以进一步提高还原反应效率。
根据本发明的具体实施例，第一还原反应优选是在50℃下反应21h完成的，或者50℃下反应22h完成的。由此可以进一步提高还原反应效率。
根据本发明的具体实施例，步骤(1)中具体可以按照下列步骤进行：室温下向反应瓶中加入式II所示化合物，甲酸，水，二甲基乙酰胺，雷尼镍，氢气置换后，控温30-70℃，反应2-36h，HPLC检测原料反应完全，反应液抽滤，滤液滴加到水中，滴完室温抽滤得到固体产物即为式III所示化合物，烘干收率最低为80％。其中甲酸，水，二甲基乙酰胺为反应提供溶剂环境，式II所示化合物在该体系下，同时在雷尼镍/氢气的催化作用下可顺利发生第一还原反应，氰基被还原成醛基。
根据本发明的具体示例，上述步骤(1)中反应物与各溶剂和催化剂的用量可以为基于1g的式II所示化合物，甲酸的用量为5-8ml，水的用量为1-3ml，还原剂的用量为0.5-1.5g，第一有机溶剂的用量为5-10ml。由此通过采用上述配比进行配料反应，可以使得式II所示化合物充分反应得到式III所示化合物。通过采用上述配比进行第一还原反应，得到的式III所示化合物的收率至少达到80％。
步骤(2)
根据本发明的具体实施例，进一步地，(2)将式III所示化合物在钯/碳的催化作用下发生第二还原反应，以便得到式I所示的化合物。由此在上述反应条件下可以有效地脱掉式III所示化合物的Cl。该步骤反应条件温和，容易进行，收率高。
根据本发明的具体实施例，在步骤(2)中，第二还原反应是在含有碱的第二有机溶剂中进行的，第二有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇，DMF、二甲基乙酰胺中的至少一种。由此在上述溶剂中可以进一步提高式III所示化合物发生第二还原反应，进而提高反应效率。
根据本发明的具体实施例，第二有机溶剂优选为乙醇。采用该溶剂条件温和，且只需要一种，乙醇对人体和环境污染小，可以在此回收利用。因此式III所示化合物在乙醇体系中发生第二还原反应，可以进一步提高还原反应效率，且工艺稳定。
根据本发明的具体实施例，第二有机溶剂中含有碱，碱可以有效促进反应的进行。根据本发明的具体示例，碱可以为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、DIPEA、DBU、三乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种。并且优选地可以选择碳酸钾。
根据本发明的具体实施例，步骤(2)中，第二还原反应是在0-70℃下反应2-36h完成的。由此可以进一步提高还原反应效率。
根据本发明的具体实施例，第二还原反应是在10-20℃下反应5-10h完成的。由此可以进一步提高式III所示化合物产率。
根据本发明的具体示例，优选地，第二还原反应是在10℃下反应9h完成的。由此可以进一步提高式III所示化合物产率。根据本发明的具体示例，优选地，第二还原反应是在20℃下反应8h完成的。由此可以进一步提高式III所示化合物产率。根据本发明的具体示例，优选地，第二还原反应是在20℃下反应6h完成的。由此可以进一步提高式III所示化合物产率。
根据本发明的具体实施例，步骤(2)中具体可以按照下列步骤进行：室温下向反应瓶中加入式III所示化合物，碳酸钾，钯/碳和乙醇，氢气置换后，控温0-70℃，反应2-36h，HPLC检测原料反应完全，反应液抽滤，滤液滴加水中，滴完室温抽滤得到固体产物即为式I所示化合物，烘干收率最低为70％。其中，乙醇为反应提供溶剂环境，碳酸钾可以进一步促进反应的进行，提高反应效率。因此，式III所示化合物在该体系下，同时在钯/碳的催化作用以及氢气保护下可顺利发生第二还原反应，有效脱掉式III所示化合物上的氯，得到式I所示化合物。
根据本发明的具体示例，上述步骤(2)中反应物与各溶剂和催化剂的用量可以为基于1g的式III所示化合物，所述碱的用量为0.5-5.0g，所述还原剂的用量为0.01-1.0g，所述第二有机溶剂的用量为5-50ml。由此通过采用上述配比进行配料反应，可以使得式III所示化合物充分反应得到式I所示化合物。通过采用上述配比进行第二还原反应，得到的式III所示化合物的收率至少达到70％。
根据本发明的具体实施例，式I所示化合物是合成富马酸沃诺拉赞过程中至关重要的中间体。通过采用本发明上述实施例的方法可以有效地制备得到式I所示化合物。并且上述方法可以采用二甲基乙酰胺和乙醇作为溶剂，溶剂种类少，对环境污染小，操作简单且工艺稳定，最终两步合成收率均较好。其中乙醇属于低毒、可回收溶剂，并且可以降低合成成本。
根据本发明第二方面，本发明还提出了一种制备式I所示化合物的方法。具体地，该方法包括：
(1)室温下向反应瓶中加入式II所示化合物1g，甲酸5-8mL，水1-3mL、二甲基乙酰胺5-10mL和雷尼镍0.5-1.5g，氢气置换后，控温30-70℃，反应2-36h，反应完全后，反应液抽滤，滤液滴加到水中析晶，滴完室温抽滤得到式III所示化合物，
(2)室温下向反应瓶中加入式III所示化合物1g，碳酸钾0.5-5.0g、钯/碳0.01-1.00g和乙醇5-50mL，氢气置换后，控温0-70℃反应2-36h，反应完全后，反应液抽滤，滤液滴加水中析晶，滴完室温抽滤得到式I所示化合物，
通过采用上述方法可以有效地制备得到式I所示化合物，该方法具有溶剂种类少，对环境污染小，操作简单且工艺稳定，两步合成收率均较好的优点。具体地，第一步式III所示化合物的收率最低可达到80％，第二步式I所示化合物的收率最低可达到70％。因此采用上述方法可以高效合成富马酸沃诺拉赞的中间体式I所示化合物，进而有效地为富马酸沃诺拉赞的制备提供中间体原料。
根据本发明的第三方面，本发明还提出了一种制备富马酸沃诺拉赞的方法。根据本发明的具体实施例，该方法包括：根据前面所述的方法制备得到式I所示化合物；将式I所示化合物与3-吡啶磺酰氯反应，以便得到式IV所示的化合物；将式IV所示的化合物与甲胺的醇溶液反应，以便得到式V所示的化合物；以及将式V所示的化合物与富马酸反应，以便得到式VI所示的富马酸沃诺拉赞。
根据本发明的具体实施，具体可以通过下列反应式表示：
由此，通过上述步骤可以有效地以式I所示的化合物制备得到式VI所示的富马酸沃诺拉赞。并且由于制备式I所示的化合物的方法具有溶剂种类少，对环境污染小，操作简单且工艺稳定，两步合成收率均较好的优点。因此间接地提高制备富马酸沃诺拉赞的效率。
根据本发明的具体实施例，上述实施例的制备富马酸沃诺拉赞的方法进一步包括：
根据本发明的具体实施例，上述实施例的制备富马酸沃诺拉赞的方法进一步包括：将式VII所示的化合物与MDN反应，以便得到式VIII所示的化合物；以及将式VIII所示的化合物与盐酸的乙酸乙酯溶液反应，以便得到式II所示的化合物。
根据本发明的具体示例，具体可以通过下列反应式表示：
由此通过上述方法可以有效地制备得到式II所示化合物。由此可以便于后续以式II所示化合物为原料制备式I所示化合物，进而最终制备得到富马酸沃诺拉赞。
根据本发明的第四方面，本发明还提出了一种富马酸沃诺拉赞中间体，该中间体具有式III所示结构，具体化学式为
根据本发明的具体示例，以式III所示化合物可以有效地制备得到合成富马酸沃诺拉赞过程中最重要的中间体式I所示化合物，进而提高合成富马酸沃诺拉赞的效率。
根据本发明的第五方面，本发明还提出了式III所示化合物在制备富马酸沃诺拉赞中的用途，因为以式III所示化合物可以作为原料可以有效制备得到富马酸沃诺拉赞。因此可以有效地将其用于制备富马酸沃诺拉赞，进而提高制备富马酸沃诺拉赞的效率。
实施例1
式II所示化合物合成式III所示化合物的反应过程：室温下向反应瓶中加入式II所示化合物(2.00g)、HCOOH(11mL)、H2O(4.4mL)、THF(13.2mL)和Raney Nickel(雷尼镍，1.60g)，氢气置换三次后，控温50℃，反应21h，TLC检测原料有少量剩余，取少量反应液进行TLC纯化得少量产物，纯度89.68％。对产物进行LC-MS和核磁H NMR检测，结果显示产物分子量为223，结构式如式III所示。LC-MS谱图见图1，核磁H NMR谱图见图2。
式III所示化合物合成式I所示化合物的反应过程：室温下向反应瓶中加入式III所示化合物(0.50g)、K2CO3(0.40g)、Pd/C(0.065g)和EtOH(5mL)，氢气置换三次后，控温10℃，反应9h，HPLC检测原料反应完全，反应液抽滤，滤液滴加到水(360mL)中析晶，滴完室温抽滤得到少量固体产物，纯度91.83％。
实施例2
式II所示化合物合成式III所示化合物的反应过程：室温下向反应瓶中加入式II所示化合物(9.70g)、HCOOH(53mL)、H2O(21mL)、DMAC(64mL)和Raney Nickel(雷尼镍，7.80g)，氢气置换三次后，控温50℃，反应21h，HPLC检测原料反应完全，反应液抽滤，滤液室温滴加到水(600mL)中析晶，滴完抽滤得到固体产物，烘干后得到8.11g，收率82％，纯度91.66％。
式III所示化合物合成式I所示化合物的反应过程：室温下向反应瓶中加入式III所示化合物(6.00g)、K2CO3(4.82g)、Pd/C(0.78g)和EtOH(60mL)，氢气置换三次后，控温20℃，反应8h，TLC检测原料反应完全，反应液抽滤，滤液滴加到水(360mL)中析晶，滴完室温抽滤得到固体产物3.85g，烘干收率75.70％，纯度94.90％。
实施例3
式II所示化合物合成式III所示化合物的反应过程：室温下向反应瓶中加入式II所示化合物(50.00g)、HCOOH(275mL)、H2O(110mL)、DMAC(330mL)和Raney Nickel(40.00g)，氢气置换三次后，控温50℃，反应22h，HPLC检测原料反应完全，反应液抽滤，滤液室温滴加到水(1500mL)中析晶，滴完抽滤得到固体产物，烘干后得到45.21g，收率89.21％，纯度92.55％。
式III所示化合物合成式I所示化合物的反应过程：室温下向反应瓶中加入式III所示化合物(40.00g)、K2CO3(32.14g)、Pd/C(5.05g)和EtOH(400mL)，氢气置换三次后，控温20℃，反应6h，HPLC检测原料反应完全，反应液抽滤，滤液滴加到水(2400mL)中析晶，滴完室温抽滤得到固体产物27.80g，烘干收率82.15％，纯度97.63％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (14)

1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：
(1)将式II所示化合物在雷尼镍/氢气的催化作用下发生第一还原反应，以便得到式III所示的化合物；
(2)将式III所示化合物在钯/碳的催化作用下发生第二还原反应，以便得到式I所示的化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第一还原反应是在酸性溶剂、水和第一有机溶剂的混合溶剂中进行的，所述第一有机溶剂为二甲基乙酰胺、甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇和DMF中至少一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二甲基乙酰胺或四氢呋喃，
任选地，所述酸性溶剂为甲酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述第二还原反应是在含有碱的第二有机溶剂中进行的，所述第二有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇，DMF、二甲基乙酰胺中的至少一种，
优选地，所述第二有机溶剂为乙醇。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、DIPEA、DBU、三乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种，
优选地，所述碱为碳酸钾。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一还原反应是在30-70℃下反应2-36h完成的，
优选地，所述第一还原反应是在45-55℃下反应20-22h完成的。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二还原反应是在0-70℃下反应2-36h完成的，
优选地，所述第二还原反应是在10-20℃下反应5-10h完成的。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，基于1g的式II所示化合物，所述甲酸的用量为5-8ml，所述水的用量为1-3ml，所述还原剂的用量为0.5-1.5g，所述第一有机溶剂的用量为5-10ml。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，基于1g的式III所示化合物，所述碱的用量为0.5-5.0g，所述还原剂的用量为0.01-1.0g，所述第二有机溶剂的用量为5-50ml。
10.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：
室温下向反应瓶中加入式II所示化合物1g，甲酸5-8mL，水1-3mL、二甲基乙酰胺5-10mL和雷尼镍0.5-1.5g，氢气置换后，控温30-70℃，反应2-36h，反应完全后，反应液抽滤，滤液滴加到水中析晶，滴完室温抽滤得到式III所示化合物，
室温下向反应瓶中加入式III所示化合物1g，碳酸钾0.5-5.0g、钯/碳0.01-1.00g和乙醇5-50mL，氢气置换后，控温0-70℃反应2-36h，反应完全后，反应液抽滤，滤液滴加水中析晶，滴完室温抽滤得到式I所示化合物，
11.一种制备富马酸沃诺拉赞的方法，其特征在于，包括：
根据权利要求1-10任一项所述的方法制备得到式I所示化合物；
将式I所示化合物与3-吡啶磺酰氯反应，以便得到式IV所示的化合物；
将式IV所示的化合物与甲胺的醇溶液反应，以便得到式V所示的化合物；以及
将式V所示的化合物与富马酸反应，以便得到式VI所示的富马酸沃诺拉赞，
12.根据权利要求11所述制备富马酸沃诺拉赞的方法，其特征在于，进一步包括：
将式VII所示的化合物与MDN反应，以便得到式VIII所示的化合物；以及
将式VIII所示的化合物与盐酸的乙酸乙酯溶液反应，以便得到式II所示的化合物，
13.一种富马酸沃诺拉赞中间体，其特征在于，所述中间体具有式III所示结构，
14.式III所示化合物在制备富马酸沃诺拉赞中的用途，
CN201610729732.3A 2016-08-25 2016-08-25 富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途 Pending CN107778207A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610729732.3A CN107778207A (zh) 2016-08-25 2016-08-25 富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610729732.3A CN107778207A (zh) 2016-08-25 2016-08-25 富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107778207A true CN107778207A (zh) 2018-03-09

Family

ID=61439207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610729732.3A Pending CN107778207A (zh) 2016-08-25 2016-08-25 富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107778207A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1803709A1 (en) * 2004-09-30 2007-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
CN101300229A (zh) * 2005-08-30 2008-11-05 武田药品工业株式会社 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物
CN102421753A (zh) * 2009-02-25 2012-04-18 武田药品工业株式会社 制备吡咯化合物的方法
CN105440019A (zh) * 2015-12-17 2016-03-30 昆明贵研药业有限公司 一种治疗胃酸疾病药物的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1803709A1 (en) * 2004-09-30 2007-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
CN101300229A (zh) * 2005-08-30 2008-11-05 武田药品工业株式会社 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物
CN102421753A (zh) * 2009-02-25 2012-04-18 武田药品工业株式会社 制备吡咯化合物的方法
CN105440019A (zh) * 2015-12-17 2016-03-30 昆明贵研药业有限公司 一种治疗胃酸疾病药物的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103408445B (zh) 一种芳胺类衍生物及其制备方法
CN104529786B (zh) 3,4,5-三氟-2’-硝基联苯的合成方法
CN102285891B (zh) 一种由芳香硝基化合物催化加氢制备芳胺的方法
ES2579088T3 (es) Proceso para preparar una mono-n-alquil-piperazina
CN109734600B (zh) 一种手性β羟基酸酯类化合物的合成方法
CN106045969A (zh) 一种卡比替尼的合成方法
CN109678840A (zh) 泊马度胺的制备方法
CN104926711B (zh) 利用羰基化反应一锅法合成类trpa1调节剂前体的方法
CN102924410A (zh) 一种雷美替胺的制备方法及其中间体
CN112174842B (zh) 一种制备(s)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法
CN107778207A (zh) 富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途
CN105294541B (zh) 2,2,6,6‑四甲基哌啶的合成方法
CN109622031B (zh) 2-羟基膦酰基乙酸锆的制备方法及其在糠醇合成中的应用
KR101600114B1 (ko) 캠토테신 유도체의 제조 방법
CN103265457B (zh) 一种(r)-4-氨基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
CN102050748B (zh) 一种制备祛痰药物氨溴索关键中间体反式-4-[(2-氨基苄基)氨基]-环己醇方法
CN104945376B (zh) 一种3‑芳酰基吲哚化合物的合成方法
CN104030984A (zh) 一种吡唑衍生物的制备方法
CN103588599A (zh) 一种硝基还原制备羟胺的方法
CN102603622B (zh) 一种2-氨基-4-溴吡啶的合成方法
CN102001934A (zh) 一种7-羟基去氢枞酸的制备方法
CN103012094B (zh) 一种紫罗兰酮系香料中间体的合成方法
CN109553543B (zh) 一种n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法
CN107556226B (zh) 一种拉曲替尼中间体的制备方法
CN103755578A (zh) 一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180309

RJ01 Rejection of invention patent application after publication