CN102001934A - 一种7-羟基去氢枞酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7-羟基去氢枞酸的制备方法步骤为：步骤一：把2质量份松香加入5～100质量份2～6个碳的有机溶剂中，搅拌均匀，加热使松香全部溶解；步骤二：把上步溶解好的松香溶液加入装有氧化剂的固定床反应器中，固定床反应器保持温度30～70℃，得到7-羟基去氢枞酸溶液；步骤三：将上步7-羟基去氢枞酸溶液过滤，蒸馏，重结晶，再经真空干燥后得到纯品7-羟基去氢枞酸。本发明直接利用松香作为原料，简化了步骤，节约了成本；使用价格低廉的氧化剂，而且反应迅速，7-羟基去氢枞酸的得率达到75％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体化合物的制备，具体是一种从松香中氧化反应分离制备松香酸衍生物7-羟基去氢枞酸的方法。
背景技术
天然松香中含有去氢枞酸，但其含量相对较少，目前主要是在270℃高温条件下，使用钯碳催化剂通过歧化反应得到歧化松香，然后经过胺盐法分离制备得到的。去氢枞酸衍生物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗溃疡等多种生物活性[韩春蕊等，化 工 进 展，2007, 26, 490；Ulusu N N et al, Phytother. Res. 2002, 16, 88; Roberto A Set al, Molecular and Cellular Endocrinology. 2003, 212, 41]，并且在化妆品、生物农药领域中也具有广泛应用途。去氢枞酸由于芳环的存在改善了枞酸中因存在共轭双键造成的不稳定性，而且可以进行芳环化合物类似反应，更适宜作为合成具有生物活性化合物的医药中间体，但是目前通过高温、钯碳催化剂歧化松香制备去氢枞酸及其衍生物的方法存在不足[阮付贤，周龙昌，化工时刊，2008, 22, 41；陈小鹏等，CN200410078372.2]：(1) 使用的钯碳催化剂昂贵；(2)高温生产过程会导致脱羧、异构等一些副反应；(3) 产率较低。因此，为提高松香的合理利用，寻找一种高效转换制备去氢枞酸的方法已成为一种迫切需求。
7-羟基去氢枞酸衍生物常被用来作为合成药物雷公藤内酯和甾族荷尔蒙-雌二醇的中间体[Enrique A M et al, Tetrahedron, 2007, 63, 11204; Zhou B et al, Tetrahedron, 2010, 66, 5396]。其方法大都是由枞酸氧化成去氢枞酸再经氧化制备7-羟基去氢枞酸，反应步骤较为繁琐。韩春蕊等[韩春蕊，枞酸型树脂酸分离及其衍生物合成与生物活性研究，2008]对用双氧水、氧化铬和高锰酸钾氧化枞酸进行了深入的研究，但该反应选择性不高，氧化产物较为复杂。双氧水和氧化铬的氧化产物中未见7-羟基去氢枞酸，其主要产物为7-酮基去氢枞酸，而高猛酸钾氧化产物中，7-羟基去氢枞酸的含量也仅有8.6%。本发明则选用了较为高效，选择性较好的氧化剂，不但高效合成了7-羟基去氢枞酸，而且我们选用松香作为原料，避免了从松香提纯枞酸的步骤，从而降低了生产成本。
发明内容
本发明针对上述存在问题，提供了一种7-羟基去氢枞酸的制备方法。
本发明技术解决方案为：一种7-羟基去氢枞酸的制备方法步骤为：
步骤一：把2质量份松香加入5～100质量份2～6个碳的有机溶剂中，搅拌均匀，加热使松香全部溶解；
步骤二：把上步溶解好的松香溶液加入装有氧化剂的固定床反应器中，固定床反应器保持温度30～70℃，得到7-羟基去氢枞酸溶液；
步骤三：将上步7-羟基去氢枞酸溶液过滤，蒸馏，重结晶，再经真空干燥后得到纯品7-羟基去氢枞酸。
步骤一中所用的2～6个碳的有机溶剂是二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃或丙酮的中的任一种或多种。
步骤二中所述的氧化剂为二氯二氰苯醌，二氧化硒，二氧化锰中的任一种。
步骤二的反应时间≤60 min。
将步骤三中重结晶是使用的丙酮，乙醇，乙酸中的任一为溶剂。
步骤三中蒸馏和重结晶中的溶剂回收再利用。
制备得到的7-羟基去氢枞酸化合物经过光谱分析其分子结构式为：
有益效果：
使用了较为低廉的氧化剂二氯二氰苯醌，二氧化硒，二氧化锰替代现有的比较昂贵的钯碳催化剂，大大降低了成本。
②该反应在较温和的30～70℃的低温条件下进行，避免了松香酸在高温反应时脱羧，重排，异构化等反应的发生。因此副产物较少，易于纯化，同时避免了利用大量有机溶剂纯化，减少了对环境的污染，降低了生产成本。
③减少了反应步骤，反应迅速，重现性较好，而且得率高达75％以上，是一种便利制备去氢枞酸类化合物的生产方法。
四、附图说明
图1. 为7-羟基去氢枞酸的红外光谱图(IR)νC-H链烷：2956, 2931, 2869, 1496 cm-1；νC＝O羧酸：1704 cm-1。
图2. 为7-羟基去氢枞酸的1H NMR图
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.39 (s, 1H, H14), 7.08-7.19 (m, 2H, H11, H12), 5.30 (s, 1H, OH), 4.80 (t, 1H, H7, J = 7.5 Hz), 2.83-2.92 (m, 1H, H15)。
图3. 为7-羟基去氢枞酸的质谱(MS-ESI)图
Found 315.0 [M-H]-；Calcd for C20H28O3 316.2。
具体实施方式
实施例1.
一种7-羟基去氢枞酸的制备方法步骤为：
步骤一：把2质量份松香加入5～100质量份2～6个碳的有机溶剂中，搅拌均匀，加热使松香全部溶解；所用的2～6个碳的有机溶剂是二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃或丙酮的中的任一种或多种。
步骤二：把上步溶解好的松香溶液加入装有氧化剂的固定床反应器中，固定床反应器保持温度30～70℃，反应时间≤60 min。得到7-羟基去氢枞酸溶液；所述的氧化剂为二氯二氰苯醌，二氧化硒，二氧化锰中的任一种。
步骤三：将上步7-羟基去氢枞酸溶液过滤，蒸馏，重结晶，再经真空干燥后得到纯品7-羟基去氢枞酸。重结晶是使用的丙酮，乙醇，乙酸中的任一为溶剂。蒸馏和重结晶中的溶剂回收再利用。
实施例2.
取松香2份放入到10份二氯甲烷溶剂中，加热至50℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的枞酸加入到装有二氯二氰苯醌的固定床反应器中。加热反应5 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为76％。将反应液过滤，蒸馏，经丙酮重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量95％以上。
实施例3.
取松香2份放入到10份1,4-二氧六环溶剂中，加热至50℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有MnO2的固定床反应器中。加热反应20 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为78％。将反应液过滤，蒸馏，经乙酸重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量96％以上。
实施例4.
取松香2份放入到10份四氢呋喃溶剂中，加热至50℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有SeO2的固定床反应器中。加热反应40 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为76％。将反应液过滤，蒸馏，经乙醇重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量96％以上。
实施例5.
取松香2份放入到10份丙酮溶剂中，加热至50℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有DDQ的固定床反应器中。加热反应5 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为73％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量97％以上。
实施例6.
取松香2份放入到10份1,4-二氧六环和二氯甲烷的混合溶剂中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有DDQ的固定床反应器中。加热反应5 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为81％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量98％以上。
实施例7.
取松香2份放入到10份1,4-二氧六环和四氢呋喃的混合溶剂中，加热至60℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有SeO2的固定床反应器中。加热反应5 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为79％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量97％以上。
实施例8.
取松香2份放入到10份1,4-二氧六环、丙酮和四氢呋喃的混合溶剂中，加热至30℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有SeO2的固定床反应器中。加热反应5 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为40％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量95％以上。
实施例9.
取松香2份放入到10份1,4-二氧六环溶剂中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有SeO2的固定床反应器中。加热反应1 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为67％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量96％以上。
实施例10.
取松香2份放入到10份1,4-二氧六环溶剂中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有MnO2的固定床反应器中。加热反应3 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为77％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量96％以上。
实施例11.
取松香2份放入到10份1,4-二氧六环溶剂中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有MnO2的固定床反应器中。加热反应20 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为80％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量97％以上。
实施例12.
取松香2份放入到10份1,4-二氧六环溶剂中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有MnO2的固定床反应器中。加热反应60 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为78％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量96％以上。
实施例13.
取松香2份放入到50份1,4-二氧六环溶剂中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有SeO2的固定床反应器中。加热反应5 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为79％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量96％以上。
实施例14.
取松香2份放入到100份1,4-二氧六环溶剂中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有DDQ的固定床反应器中。加热反应5 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为77％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量96％以上。
实施例15.
取松香2份放入到10份1,4-二氧六环溶剂中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有SeO2的固定床反应器中。加热反应5 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为81％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量98％以上。
实施例16.
取松香2份放入到10份四氢呋喃中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有DDQ的固定床反应器中。加热反应5 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为76％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量96％以上。
实施例17.
取松香2份放入到10份四氢呋喃溶剂中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有MnO2的固定床反应器中。加热反应10 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为76％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量97％以上。
实施例18.
取松香2份放入到10份丙酮中，加热至70℃，在搅拌下全部溶解。把溶解好的松香加入到装有SeO2的固定床反应器中。加热反应5 min，得到7-羟基去氢枞酸溶液；该溶液中7-羟基去氢枞酸含量经气相色谱分析，其含量为73％。将反应液过滤，蒸馏，经重结晶得到目标产物，液相色谱（HPLC）分析7-羟基去氢枞酸含量96％以上。
Claims (6)
1.一种7-羟基去氢枞酸的制备方法，其特征在于，步骤为：
步骤一：把2质量份松香加入5～100质量份2～6个碳的有机溶剂中，搅拌均匀，加热使松香全部溶解；
步骤二：把上步溶解好的松香溶液加入装有氧化剂的固定床反应器中，固定床反应器保持温度30～70℃，得到7-羟基去氢枞酸溶液；
步骤三：将上步7-羟基去氢枞酸溶液过滤，蒸馏，重结晶，再经真空干燥后得到纯品7-羟基去氢枞酸。
2.如权利要求１所述的7-羟基去氢枞酸的制备方法，其特征在于，步骤一中所用的2～6个碳的有机溶剂是二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃或丙酮的中的任一种或多种。
3.如权利要求１所述的7-羟基去氢枞酸的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的氧化剂为二氯二氰苯醌，二氧化硒，二氧化锰中的任一种。
4.如权利要求１所述的7-羟基去氢枞酸的制备方法，其特征在于，步骤二的反应时间≤60 min。
5.如权利要求１所述的7-羟基去氢枞酸的制备方法，其特征在于，将步骤三中重结晶是使用的丙酮，乙醇，乙酸中的任一为溶剂。
6.如权利要求１所述的7-羟基去氢枞酸的制备方法，其特征在于，步骤三中蒸馏和重结晶中的溶剂回收再利用。
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