CN104926711B - 利用羰基化反应一锅法合成类trpa1调节剂前体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用羰基化反应一锅法合成类TRPA1调节剂前体的方法。该方法以2‑甲酰基苯乙酸甲酯和苯胺作为反应原料经氧化羰基化反应，一锅法合成类TRPA1调节剂前体。该方法具有原料简单易得，反应条件温和，操作工艺简洁的特点。

Description

利用羰基化反应一锅法合成类TRPA1调节剂前体的方法
技术领域
本发明涉及医药、细胞生物学等技术领域，具体涉及到利用羰基化反应一锅法合成类TRPA1调节剂前体的新合成方法。
背景技术
TRPA1(transient receptor potential A1)，又称ANKTM1，是一种瞬间受体电位离子通道，激活后引起钙离子通透入细胞内。瞬时受体电位离子通道(Transient receptorpotential ion channels，am,s)是近年来发现存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的非选择性阳离子通道。其中TRPAl亚型被认为介导生物对外界低温、刺激性化学物质和机械刺激的感受，TRPAl还参与炎症性和神经病理性疼痛的发病机制。最新研究表明TRPA1的受体是咳嗽的“开关”。这一受体位于肺部表面的神经末梢上，如果有刺激物随空气进入肺部，遇到这一受体就会将其激活，从而引起一系列反应，使人咳嗽。
TRPA1首先被定义为一种感受伤害性低温刺激的TRP族离子通道，该通道能被低于17℃的低温刺激激活，因此将TRPA1定义为一种低温感受器。除了低温刺激，TRPA1还能被多种外源性刺激物质激活，比如异硫氰酸烯丙酯(芥子油的主要成分)、肉桂醛(肉桂油的主要成分)、大蒜素(大蒜提取物)、丙烯醛(催泪气体的主要成分)以及福尔马林等。在组织损伤、炎症反应和氧化应激中释放的一些内源性物质，经研究发现也具有激活TRPA1的作用。除了介导生物对外界低温、刺激性化学物质和机械刺激的感受，TRPA1还参与炎症性疼痛发病机制。正是因为TRPA1的这些特性，使得TRPA1成为疼痛治疗的新靶点，广泛的应用于药物研发领域。因此关于TRPA1调节剂的研究工作一直是医药研究领域的研究重点。其结构式如下：
本发明合成的类TRPA1调节剂前体，其结构式如下：
类TRPA1调节剂前体
通过羰基化反应一锅法合成了类TRPA1调节剂前体，为该类化合物的合成提供了新的合成路径，因其简单的合成线路，具有巨大的应用价值。
目前文献报道的这类TRPA1调节剂前体的合成方法非常少，合成路径如下：
以上合成路线存在以下缺点：
(1)操作步骤繁琐，不利于大规模工业生产。
(2)合成成本高昂。
(3)使用低温操作，增加了操作难度。
发明内容
本发明利用羰基化反应一锅法合成类TRPA1调节剂前体，具有原料简单易得，操作简洁，产率优良等优点，为一系列TRPA1调节剂前体的合成提供了一条高效新颖的合成路线。
本发明技术方案如下。
利用羰基化反应一锅法合成类TRPA1调节剂前体的方法，合成路线如下：
上述方法中，所述类TRAP1调节剂前体由化合物1，即2-乙酰基苯乙酸甲酯与化合物2苯胺经羰基化反应制得；具体步骤如下：
(1)取化合物1与化合物2于反应容器中，加入催化剂、氧化剂，再加入溶剂，于常温下搅拌1-48小时，得到反应混合物；
(2)取步骤(1)得到的反应混合物，套上充有一氧化碳和氧气气体的气球，进行羰基化反应，得到TRPA1调节剂前体类似物。
上述方法中，所述催化剂为钯盐；所述氧化剂为氧气，对苯醌，二氧化锰，碳酸银，醋酸铜，氧化铜或过硫酸钾；所述溶剂为甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂，其中甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合体积比例为1：100～100：1；所述羰基化反应温度为40-150℃。
上述方法中，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：(1～4)。
上述方法中，所述催化剂的加入量满足：催化剂与化合物1的摩尔比为(0.05～0.5):1；所述氧化剂的加入量满足：氧化剂与化合物1的摩尔比为(1～4):1。
上述方法中，所述充有一氧化碳和氧气气体的气球压力为1～100个大气压。
上述方法中，所述羰基化反应的时间为1～72小时。
上述方法中，羰基化反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～40:1。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)CO气体廉价易得，采用CO作为羰基源来合成类TRPA1调节剂前体，增加了反应的实用性。
(2)采用一锅法的的合成手段，操作简洁，提高了反应的应用价值。
(3)化合物1和化合物2都是可购买原料(其中苯胺为工业化产品)，无需提前合成，缩短了合成路径，使合成过程更加高效。
(4)本发明中提供的混合溶剂、混合溶剂中各个物质的配比以及反应温度对于目标产物的制备起到关键性的作用。
附图说明
图1为实施例1中得到的类TRPA1调节剂前体的核磁共振氢谱；
图2为实施例1中得到的类TRPA1调节剂前体的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
实施例1
类TRPA1调节剂前体的合成
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物类TRPA1调节剂前体，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率55％。
本实施例所得产品结构见照图1与图2。
实施例2
类TRPA1调节剂前体的合成
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例3
类TRPA1调节剂前体的合成
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，只能检测到痕量的目标产物。
实施例4
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入乙腈(CH3CN)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例5
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入1,4-二氧六环(dioxane)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例6
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例7
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为5:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物类TRPA1调节剂前体，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率降为23％。
实施例8
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为1:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物类TRPA1调节剂前体，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率只有7％。
实施例9
类TRPA1调节剂前体的合成
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于常温下搅拌。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例10
类TRPA1调节剂前体的合成
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物类TRPA1调节剂前体，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率25％。
实施例11
类TRPA1调节剂前体的合成
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于90摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物类TRPA1调节剂前体，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率37％。
实施例12
类TRPA1调节剂前体的合成
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于110摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物类TRPA1调节剂前体，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率20％。
实施例13
类TRPA1调节剂前体的合成
在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0.2毫摩尔，苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于120摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
上述实施例中的测试结果见表1和表2。
表1
Solvent(溶剂) 产率(％)
PhMe 0
DMF 痕量
CH3CN 0
dioxane 0
DMSO 0
PhMe/DMF(10:1) 55
PhMe/DMF(5:1) 23
PhMe/DMF(1:1) 7
表2
本发明的溶剂和温度参数设定会使反应产率明显提高。目前关于该类化合物的合成多数使用单一溶剂作为反应溶剂，但是本发明使用单一溶剂作为反应溶剂时，都检测不到目标产物，只有换用甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂时，反应才能发生。并且溶剂的配比也对反应产率有很大影响，只有溶剂比例为PhMe/DMF(10:1)时，反应的效果才是最好的；除此之外，本发明的温度参数设定也会使反应产率明显提高。

Claims (5)

1.利用羰基化反应一锅法合成类TRPA1调节剂前体的方法，其特征在于，合成路线如下：
所述类TRAP1调节剂前体由化合物1与化合物2经羰基化反应制得；所述化合物1为2-甲酰基苯乙酸甲酯，所述化合物2为苯胺；
具体步骤如下：
(1)取化合物1与化合物2于反应容器中，加入催化剂、氧化剂，再加入溶剂，于常温下搅拌1-48小时，得到反应混合物；
(2)取步骤(1)得到的反应混合物，套上充有一氧化碳和氧气气体的气球，进行羰基化反应，得到类TRPA1调节剂前体；
所述催化剂为钯盐；所述钯盐为二氯二乙腈钯；所述氧化剂为氧化铜；所述溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合体积比例为1：100～100：1；所述羰基化反应温度为80-110℃。
2.根据权利要求1所述的利用羰基化反应一锅法合成类TRPA1调节剂前体的方法，其特征在于：所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：1～4。
3.根据权利要求1所述的利用羰基化反应一锅法合成类TRPA1调节剂前体的方法，其特征在于：所述催化剂的加入量满足：催化剂与化合物1的摩尔比为0.05～0.5：1；所述氧化剂的加入量满足：氧化剂与化合物1的摩尔比为1～4：1。
4.根据权利要求1所述的利用羰基化反应一锅法合成类TRPA1调节剂前体的方法，其特征在于：所述羰基化反应的时间为1～72小时。
5.根据权利要求1所述的利用羰基化反应一锅法合成类TRPA1调节剂前体的方法，其特征在于：羰基化反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～40:1。
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