CN107188844A - 利用羰基化反应一锅法合成cox‑2酶抑制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用羰基化反应一锅法合成COX‑2酶抑制剂的方法。该方法以对甲基苯甲醛和3,4,5‑三甲氧基苯胺作为反应原料经胺醛缩合、氧化羰基化反应，一锅法合成COX‑2酶抑制剂。该方法利用羰基化反应过程一锅法构建目标产物，原料简单易得，操作简易，反应条件温和，产率优良；同时反应具有较高的原子经济性和步骤经济性，符合绿色化学的发展要求。

Description

利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的方法
技术领域
本发明涉及医药、化学、细胞生物学等技术领域，具体涉及到利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的新合成方法。
背景技术
环氧化酶(Cyclooxygenase，COX)是一类重要的限速酶，由其转化而来的前列腺素参与了多种生理病理过程，如发热、炎症和出血凝过程。经证实，环氧化酶存在两种同工酶：COX-1和COX-2。COX-1为结构酶，是维持人体生理需要的要素酶，可以促进前列腺素的合成，调节血管阻力，维持肾血流量，对胃黏膜起到保护作用；COX-2为诱导酶，在炎症分子的诱导下可以大量表达。研究表明，COX-2在肿瘤的发生、增殖、分化、浸润、转移及预后也表现了明显的相关性。另外，随着人们对COX-2研究的不断深入，人们发现COX-2不仅仅参与炎症和肿瘤的发生，同时还与阿尔茨海默症(AD)和动脉粥样硬化(AS)等疾病的发生关系密切，正是由于COX-2的这些特性，使得合成COX-2酶抑制剂成为新药研发领域的一个热点。我们利用羰基化反应一锅法合成了一种COX-2酶抑制剂，其合成路线如下：
本发明合成的COX-2酶抑制剂，其结构式如下：
通过羰基化反应一锅法合成了COX-2酶抑制剂，为该类化合物的合成提供了新颖的合成路径，因其简单的合成线路、温和的反应条件使其具有巨大的应用价值。
发明内容
本发明涉及利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的方法。该方法以对甲基苯甲醛和3,4,5-三甲氧基苯胺作为反应原料经胺醛缩合、氧化羰基化反应，一锅法合成COX-2酶抑制剂。该方法具有操作简便、原料易得、反应条件温和的特点。
本发明技术方案如下。
利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的方法，合成路线如下：
上述方法中，所述COX-2酶抑制剂由化合物1与化合物2经胺醛缩合、氧化羰基化反应制得；所述化合物1为对甲基苯甲醛；所述化合物2为3,4,5-三甲氧基苯胺；
具体步骤如下：
(1)取化合物1和化合物2混合于试管中，加入催化剂、氧化剂和溶剂，于10-60℃下搅拌1-48小时；
(2)取步骤(1)反应结束后的试管中，套上充有一氧化碳和氧气气体的气球，于40-150℃下搅拌1-72小时，分离提纯得到COX-2酶抑制剂；所述一氧化碳和氧气的体积比为10:1-1:10。
上述方法中，所述催化剂为钯盐；所述氧化剂为氧气，对苯醌，二氧化锰，碳酸银，醋酸铜，氧化铜或过硫酸钾；所述溶剂为甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂，其中甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合体积比例为1：100～100：1；所述羰基化反应温度为40-150℃。
上述方法中，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：(1～4)。
上述方法中，所述催化剂的加入量满足：催化剂与化合物1的摩尔比为(0.05～0.5):1；所述氧化剂的加入量满足：氧化剂与化合物1的摩尔比为(1～4):1。
上述方法中，所述充有一氧化碳和氧气气体的气球压力为1～100个大气压。
上述方法中，羰基化反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～40:1。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
提供了一种COX-2酶抑制剂的新颖合成方法，该方法利用羰基化反应过程一锅法构建目标产物，原料简单易得，操作简易，反应条件温和，产率优良；同时反应具有较高的原子经济性和步骤经济性，符合绿色化学的发展要求。
附图说明
图1为实施例1中得到的COX-2酶抑制剂的核磁共振氢谱；
图2为实施例1中得到的COX-2酶抑制剂的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
实施例1
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物COX-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率78％。
本实施例所得产品结构见照图1与图2。
实施例2
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例3
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例4
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入乙腈(CH3CN)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例5
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入1,4-二氧六环(dioxane)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例6
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例7
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为5:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物COX-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率降为31％。
实施例8
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为1:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物COX-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率只有17％。
实施例9
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于常温下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。
实施例10
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，只能检测到痕量的目标产物。
实施例11
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于90摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物COX-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率44％。
实施例12
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于110摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物COX-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率51％。
实施例13
在25mL的试管中加入对甲基苯甲醛0.2毫摩尔，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于120摄氏度下搅拌48小时。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物COX-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率14％。
上述实施例中的测试结果见表1和表2。
表1
Solvent(溶剂) 产率(％)
PhMe 0
DMF 0
CH3CN 0
dioxane 0
DMSO 0
PhMe/DMF(10:1) 78
PhMe/DMF(5:1) 31
PhMe/DMF(1:1) 17
表2
T/℃(温度) 产率(％)
常温 无反应
80 痕量
90 44
100 78
110 51
120 14
本发明的溶剂和温度参数设定会使反应产率明显提高。目前关于该类化合物的合成多数使用单一溶剂作为反应溶剂，但是本发明使用单一溶剂作为反应溶剂时，都检测不到目标产物，只有换用甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为混合溶剂时，反应才能发生。并且溶剂的配比也对反应产率有很大影响，只有溶剂比例为PhMe/DMF(10:1)时，反应的效果才是最好的；除此之外，本发明的温度参数设定也会使反应产率明显提高。

Claims (7)

1.利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的方法，其特征在于，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的方法，其特征在于，所述COX-2酶抑制剂由化合物1与化合物2经胺醛缩合、氧化羰基化反应制得；所述化合物1为对甲基苯甲醛；所述化合物2为3,4,5-三甲氧基苯胺；
具体步骤如下：
(1)取化合物1和化合物2混合于试管中，加入催化剂、氧化剂和溶剂，于10-60℃下搅拌1-48小时；
(2)取步骤(1)反应结束后的试管中，套上充有一氧化碳和氧气气体的气球，于40-150℃下搅拌1-72小时，分离提纯得到COX-2酶抑制剂；所述一氧化碳和氧气的体积比为10:1-1:10。
3.根据权利要求2所述利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的方法，其特征在于：所述催化剂为钯盐；所述氧化剂为氧气，对苯醌，二氧化锰，碳酸银，醋酸铜，氧化铜或过硫酸钾；所述溶剂为甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂，其中甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合体积比例为1：100～100：1；所述羰基化反应温度为40-150℃。
4.根据权利要求2所述利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的方法，其特征在于：所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：(1～4)。
5.根据权利要求2所述利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的方法，其特征在于：所述催化剂的加入量满足：催化剂与化合物1的摩尔比为(0.05～0.5):1；所述氧化剂的加入量满足：氧化剂与化合物1的摩尔比为(1～4):1。
6.根据权利要求2所述利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的方法，其特征在于：所述充有一氧化碳和氧气气体的气球压力为1～100个大气压。
7.根据权利要求1所述利用羰基化反应一锅法合成COX-2酶抑制剂的方法，其特征在于：羰基化反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～40:1。
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