CN113024572B - 螺旋-γ-内酰胺化合物及其合成方法与应用 - Google Patents

螺旋-γ-内酰胺化合物及其合成方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及螺旋‑γ‑内酰胺化合物及其合成方法与应用，本发明以色酮‑3‑甲醛类化合物、羧酸类化合物、异氰类化合物和丙炔胺为初始原料，在不使用催化剂的情况下，通过Ugi串联反应，制备合成了一系列的螺旋‑γ‑内酰胺化合物，其合成方法操作简单，反应温和。本发明合成的螺旋‑γ‑内酰胺化合物可以抑制或杀死肿瘤细胞，具有良好的抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物。

Description

螺旋-γ-内酰胺化合物及其合成方法与应用
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及螺旋-γ-内酰胺化合物及其合成方法与应用。
背景技术
γ-内酰胺与β-内酰胺结构相比，在自然界中很少存在，但是却是许多药物分子或生物活性分子的重要结构片段。如咯利普兰(rolipram)是磷酸二酯酶IV(PDE-4)的抑制剂，可用于抑郁症，其抗抑郁作用及耐受性均优于三环类抗抑郁药，且无抗胆碱能效，对重度、轻度或非典型抑郁症患者都有较好疗效及安全性。与此同时，γ-内酰胺又是合成γ-氨基丁酸的重要前体。γ-氨基丁酸(GABA)广泛分布于动植物体内是目前研究较为深入的一种重要的抑制性神经递质，参与多种代谢活动，具有很高的生理活性，许多γ-氨基丁酸化合物都是重要的药物分子。如巴氯芬(Baclofen)降低脊髓单突触或多突触的反射电位及脊髓后根与后根间的反射电位，产生骨骼肌松弛作用，是临床上重要的骨骼肌松弛药物。因此，对于γ-内酰胺化合物的合成，一直以来备受化学家们的关注。
螺旋-γ-内酰胺是一种特殊的框架结构，广泛存在于天然和合成产品中，具有多种生物活性，尤其是，螺旋-γ-内酰胺结构基序在许多药理学生物碱中经常被报道(a)Y.Zheng,C.M.Tice,S.B.Singh,Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,3673；b)B.Yu,D.Q.Yu,H.M.Liu,Eur.J.Med.Chem.2015,97,673；c)D.Cheng,Y.Ishihara,B.Tan,C.F.Barbas,ACSCatal.2014,4,743；d)N.Ye,H.Y.Chen,E.A.Wold,P.Y.Shi,J.Zhou,ACS Infect.Dis.2016,2,382；e)A.Jossang,P.Jossang,H.A.Hadi,T.Sevenet,B.Bodo,J.Org.Chem.1991,56,6527；f)H.S.Wang,A.Ganesan,Tetrahedron Lett.1997,38,4327；g)M.Gutiérrez-Rodríguez,M.Martín-Martínez,M.T.García-López,R.Herranz,F.Cuevas,C.Polanco,I.Rodríguez-Campos,I.Manzanares,F.Cárdenas,M.Feliz,P.Lloyd-Williams,E.Giralt,J.Med.Chem.2004,47,5700.)，如图1所示。由于其独特的三维结构和生物活性，开发一种有效的合成这种螺环结构的方法是合成化学家持续关注的问题。
过渡金属催化反应已成为现代合成有机化学的基础。近年来，开发了铜催化的吲哚炔酮类双官能化，用于通过炔烃的三氟甲基化来构建螺环吲哚支架(C.W.Li,L.Xue,J.Zhou,Y.Zhao,G.Han,J.Hou,Y.Song,Y.Liu,Org.Lett.2020,22,3291.)的反应如下：
Figure GDA0003381006400000021
另外，过渡金属或有机催化剂也可促进涉及含吲哚满二酮和炔烃和丙二烯作为双极性亲和物构建螺碳中心(a)G.S.Singh,Z.Y.Desta,Chem.Rev.2012,112,6104；b)Q.Jin,J.Zhang,C.Jiang,D.Zhang,M.Gao,S.Hu,J.Org.Chem.2018,83,8410；c)F.Shi,R.Y.Zhu,X.Liang,S.J.Tu,Adv.Synth.Catal.2013,355,2447；d)J.Yu,L.He,X.-H.Chen,J.Song,W.J.Chen,L.Z.Gong,Org.Lett.2009,11,4946；e)J.Yu,W.J.Chen,L.Z.Gong,Org.Lett.2010,12,4050；f)M.G.Sankar,M.Garcia-Castro,C.Golz,C.Strohmann,K.Kumar,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,9709；g)R.M.Williams,R.J.Cox,Acc.Chem.Res.2003,36,127；h)H.Lin,S.J.Danishefsky,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5400.)，其反应原理如下：
Figure GDA0003381006400000022
此外，范德艾肯小组的报告中记载(a)N.Sharma,Z.Li,U.K.Sharma,E.V.Van derEycken,Org.Lett.2014,16,3884；b)Z.H.Li,N.Sharma,U.K.Sharma,J.Jacobs,L.V.Meervelt,E.V.Van der Eycken,Chem.Commun.2016,52,5516.)，在Ugi上进行了白蛋白的催化转化，以通过Buchwald-Hartwig反应形成吲哚酮，随后进行分子内环化反应，生成螺环吲哚3,3’-吡咯烷酮，其反应原理如下：
Figure GDA0003381006400000023
然而，目前还没通过多组分反应(MCR)与无金属催化剂来构建螺碳中心的相关报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供螺旋-γ-内酰胺化合物及其合成方法与应用，通过多组分Ugi串联反应，在不使用催化剂的情况下，合成了一系列的螺旋-γ-内酰胺化合物。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：
本发明的一方面在于提供了一种螺旋-γ-内酰胺化合物，所述化合物具有以下结构通式：
Figure GDA0003381006400000031
其中，R1选自氢、氯、溴、甲基；
R2选自以下基团：
Figure GDA0003381006400000032
R3选自以下基团：
Figure GDA0003381006400000033
R1’选自氢、氯、甲基；
R2’选自以下基团：
Figure GDA0003381006400000034
R3’选自以下基团：
Figure GDA0003381006400000041
作为优选的，所述化合物为以下化合物中的一种：
Figure GDA0003381006400000042
Figure GDA0003381006400000051
作为优选的，所述化合物为以下化合物中的一种：
Figure GDA0003381006400000061
本发明的另一方面在于提供了上述螺旋-γ-内酰胺化合物的合成方法，所述合成方法如下：
Figure GDA0003381006400000062
作为优选的，所述化合物5的合成方法如下：在室温下，将等摩尔量的色酮-3-甲醛类化合物1、异氰类化合物2、羧酸类化合物3和丙炔胺4加四氟乙烯中搅拌反应5小时，反应完成后，通过TLC监测，所得的反应混合物在氮气流下进行浓缩，得到的粗残渣即化合物5。
作为优选的，所述化合物(±)-6的合成方法如下：将化合物5在120℃下密封至二异丙醇胺(DIPA)和乙醇的混合溶液中反应6小时后，冷却至室温，蒸发溶剂，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取残渣，用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，得到的有机层在硫酸镁上浓缩并干燥，用使用乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析进行梯度洗脱纯化，便得到化合物(±)-6。
作为优选的，所述化合物7的合成方法如下：将化合物5在120℃下密封至二异丙醇胺(DIPA)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液中反应6小时后，冷却至室温，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取所得反应物，用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，得到的有机层在硫酸镁上浓缩并干燥，使用乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析进行梯度洗脱纯化，便得到化合物(±)-6。
本发明的另一方面在于提供了上述螺旋-γ-内酰胺化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明以色酮-3-甲醛类化合物、羧酸类化合物、异氰类化合物和丙炔胺为为初始原料，在不使用催化剂的情况下，通过Ugi串联反应，制备合成了一系列的螺旋-γ-内酰胺化合物，其合成方法操作简单，反应温和。
实验数据表明，本发明的螺旋-γ-内酰胺化合物对肿瘤细胞PANC和U87的细胞活力均存在一定程度的抑制作用，尤其是化合物7a和7b对肿瘤细胞PANC和U87的抑制效果与紫杉醇相当，表现出良好的抑制效果。由此可见，本发明合成的螺旋-γ-内酰胺化合物可以抑制或杀死肿瘤细胞，具有良好的抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1为具有生物活性的螺环季碳化合物的化学结构式；
图2是本发明的螺旋-γ-内酰胺化合物对肿瘤细胞PANC和U87的细胞活力抑制效果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的螺旋-γ-内酰胺化合物具有以下结构通式：
Figure GDA0003381006400000071
其中，R1选自氢、氯、溴、甲基；
R2选自以下基团：
Figure GDA0003381006400000072
Figure GDA0003381006400000081
R3选自以下基团：
Figure GDA0003381006400000082
R1’选自氢、氯、甲基；
R2’选自以下基团：
Figure GDA0003381006400000083
R3’选自以下基团：
Figure GDA0003381006400000084
本发明的化合物(±)-6a的合成方法如下：
Figure GDA0003381006400000085
具体的，在室温下，将色酮-3-甲醛类化合物1(1.0mmol)、异氰类化合物2(1.0mmol)、羧酸类化合物3(1.0mmol)和丙炔胺4(1.0mmol)加入2mL四氟乙烯中搅拌反应5小时，反应完成后，通过TLC监测，所得的反应混合物在温和的氮气流下进行浓缩，得到的粗残渣即化合物5在120℃下密封至二异丙醇胺(2当量)和乙醇(3mL)的混合溶液中反应6小时后，冷却至室温，蒸发溶剂，用15mL乙酸乙酯萃取残渣，用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，得到的有机层在硫酸镁上浓缩并干燥，用使用乙酸乙酯/己烷(0-100％)通过硅胶柱层析进行梯度洗脱纯化，便得到化合物(±)－6。
本发明的化合物7的合成方法如下：
Figure GDA0003381006400000091
具体的，在室温下，将色酮-3-甲醛类化合物1(1.0mmol)、异氰类化合物2(1.0mmol)、羧酸类化合物3(1.0mmol)和丙炔胺4(1.0mmol)加入2mL四氟乙烯中搅拌反应5小时，反应完成后，通过TLC监测，所得的反应混合物在温和的氮气流下进行浓缩，得到的粗残渣即化合物5在120℃下密封至二异丙醇胺(2当量)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶液中反应6小时后，冷却至室温，蒸发溶剂，用15mL乙酸乙酯萃取残渣，用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，得到的有机层在硫酸镁上浓缩并干燥，用使用乙酸乙酯/己烷(0-100％)通过硅胶柱层析进行梯度洗脱纯化，便得到化合物7。
以下实施例中的产品检测条件如下：在400MHz固体核磁共振谱仪(Bruker AVANCEIII 400MHz)上，以四甲基硅(TMS)作为内标记录1H和13C NMR。1H NMR数据报告如下：化学位移，以ppm(δ)为单位，多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰)，偶合常数(Hz)，相对强度；13C NMR数据报告如下：化学位移(ppm)。
实施例1-13按照化合物(±)－6的合成方法合成了一系列的(±)－6化合物，具体的，如表1所示：
Figure GDA0003381006400000092
Figure GDA0003381006400000101
Figure GDA0003381006400000111
表1
具体的，化合物(±)-6a的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000112
Hz,1H),4.48(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H),4.34(dd,J＝9.5,7.5Hz,1H),2.48(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.91,169.86,168.85,158.62,149.16,147.65,138.00,136.99,130.94,128.96,128.61,126.82,125.38,122.89,121.49,118.71,108.28,107.68,101.44,88.79,76.28,56.87,48.90,18.47,17.67.HRMS(ESI)m/z calcd for C30H25N2O6 +(M+H)+509.1707,found 509.1707.
具体的，化合物(±)-6b的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000113
3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.08,169.83,168.76,156.60,149.08,147.57,138.01,137.98,136.65,133.77,132.49,130.84,129.77,128.89,128.54,126.35,125.40,121.37,121.08,118.46,108.23,107.63,101.40,88.61,56.83,48.85,29.66,18.46,17.65.HRMS(ESI)m/z calcd for C31H27N2O6 +(M+H)+523.1864,found523.1864.
具体的，化合物(±)-6c的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000114
J＝8.3Hz,1H),6.06(d,J＝5.4Hz,1H),6.00(d,J＝6.3Hz,1H),5.81(d,J＝6.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.4Hz,1H),4.39(d,J＝14.7Hz,1H),4.24(d,J＝14.7Hz,1H),2.47(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.77,167.47,158.60,141.85,137.92,137.25,136.50,130.52,129.14,128.74,127.81,126.86,125.54,124.04,123.11,121.42,118.80,88.67,56.67,48.84,18.46,17.60.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H24N3O6 +(M+H)+510.1660,found510.1660.
具体的，化合物(±)-6d的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000121
Hz,1H),5.76(d,J＝6.3Hz,1H),4.90(d,J＝5.5Hz,1H),4.17(d,J＝1.9Hz,2H),2.45(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.35,169.41,165.95,156.79,144.75,137.84,136.73,134.79,133.53,132.09,130.83,130.43,129.14,128.68,128.52,126.42,125.34,124.72,122.44,120.37,89.00,75.73,55.58,48.56,18.44,17.58.HRMS(ESI)m/zcalcd for C29H23ClN3O6 +(M+H)+544.1270,found 544.1271.
具体的，化合物(±)-6e的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000122
(d,J＝6.3Hz,1H),5.77(d,J＝6.3Hz,1H),4.86(d,J＝5.4Hz,1H),4.21(d,J＝12.9Hz,2H),2.48(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.60,170.22,169.70,167.47,158.50,138.05,137.95,136.99,136.70,133.72,132.96,130.88,129.05,128.64,127.83,127.77,126.86,125.37,122.99,121.58,118.68,88.81,75.71,55.74,48.72,18.45,17.71.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H24BrN2O4 +(M+H)+543.0897,found 543.0897.
具体的，化合物(±)-6f的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000123
6.01(d,J＝6.3Hz,1H),5.73(d,J＝6.3Hz,1H),4.88(d,J＝5.4Hz,1H),4.19(t,J＝15.7Hz,2H),2.48(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.51,169.42,167.51,156.90,137.94,136.75,133.59,132.98,131.17,130.80,129.07,128.66,127.83,127.70,126.29,125.08,122.27,120.37,89.10,75.64,55.72,48.46,18.42,17.68.HRMS(ESI)m/z calcdfor C29H23BrClN2O4 +(M+H)+577.0524,found 577.0524.
具体的，化合物(±)-6g的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000131
2.48(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.92,169.90,169.63,158.62,137.99,137.03,136.71,130.97,130.14,128.98,128.56,126.82,126.60,125.36,122.92,118.72,88.80,76.17,56.79,48.92,18.47,17.66.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H25N2O4 +(M+H)+465.1809,found 465.1810.
具体的，化合物(±)-6h的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000132
1H),4.88(d,J＝5.4Hz,1H),4.19(t,J＝15.5Hz,2H),2.47(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.37,167.52,157.37,139.57,137.85,136.66,133.57,132.98,131.20,130.81,129.41,129.13,128.66,127.84,127.70,125.05,122.68,120.68,118.66,115.75,89.07,75.63,55.71,48.43,18.42,17.68.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H23Br2N2O4 +(M+H)+621.0019,found 621.0019.
具体的，化合物(±)-6i的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000133
Hz,1H),5.77(d,J＝6.4Hz,1H),4.92(d,J＝15.4Hz,1H),4.85(d,J＝15.5Hz,1H),4.76(d,J＝5.5Hz,1H),2.50(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.84,169.72,158.53,157.31,147.82,144.84,138.03,136.94,136.70,131.09,128.86,128.62,126.90,124.73,122.84,121.55,118.67,117.68,111.77,88.70,77.24,55.68,48.50,18.53,17.83.HRMS(ESI)m/z calcd for C27H23N2O5 +(M+H)+455.1604,found 455.1604.
具体的，化合物(±)-6j的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000134
7.4Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),7.15-7.06(m,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.11(d,J＝6.3Hz,1H),6.05(d,J＝5.5Hz,1H),5.80(d,J＝6.4Hz,1H),4.80(d,J＝2.0Hz,2H),4.75(d,J＝5.5Hz,1H),2.50(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.86,169.62,161.32,158.55,138.03,137.89,136.97,133.78,130.86,130.65,128.92,128.61,127.33,126.88,125.40,122.88,121.54,118.70,88.68,77.22,60.38,56.33,18.53,17.86.HRMS(ESI)m/zcalcd for C27H23N2O4S+(M+H)+471.1375,found 471.1375.
具体的，化合物(±)-6k的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000141
5.83(d,J＝6.2Hz,1H),4.86(d,J＝5.2Hz,1H),4.48(d,J＝15.0Hz,1H),4.30(d,J＝15.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.00,171.06,169.72,158.68,137.04,136.18,134.55,130.87,130.21,129.56,128.60,128.21,126.85,126.76,125.55,125.34,123.40,123.01,121.57,118.85,76.23,56.89,49.36.HRMS(ESI)m/z calcd for C31H23N2O4 +(M+H)+487.1657,found 487.1657.
具体的，化合物(±)-6l的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000142
Hz,1H),4.90(d,J＝5.5Hz,1H),4.17(d,J＝2.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.19,169.39,165.95,157.27,144.78,139.52,137.84,136.55,134.76,133.53,132.09,130.83,130.42,129.53,129.14,128.68,128.52,125.34,124.71,122.85,120.67,115.83,88.99,75.74,55.58,48.53,18.43,17.57.HRMS(ESI)m/z calcdfor C29H23BrN3O6 +(M+H)+588.0764,found 588.0766.
具体的，化合物(±)-6m的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000143
1H),4.26–4.12(m,2H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.68,169.49,165.84,156.48,138.03,137.96,136.54,136.02,134.30,133.66,132.61,131.31,130.52,129.75,128.99,128.59,128.31,127.69,126.39,125.49,121.12,118.88,88.60,75.77,55.51,48.64,29.67,18.40,17.62.HRMS(ESI)m/z calcd for C30H25Cl2N2O4 +(M+H)+547.1186,found 547.1186.
实施例14-28按照化合物7的合成方法合成了一系列的化合物7，具体的，如表2所示：
Figure GDA0003381006400000151
Figure GDA0003381006400000161
表2
具体的，化合物7a的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000162
(m,2H),5.67–5.59(m,1H),4.83(d,J＝14.6Hz,1H),4.47(d,J＝14.6Hz,1H),2.50(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.86,170.82,167.68,161.94,154.20,149.22,147.50,138.80,136.45,132.59,131.13,129.82,129.19,128.98,128.30,126.05,125.83,125.60,125.06,121.95,117.64,108.10,101.40,98.18,74.25,56.62,18.10.HRMS(ESI)m/z calcd for C30H23N2O6 +(M+H)+507.1551,found 507.1551.
具体的，化合物7b的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000171
2.24(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.90,166.40,162.08,154.32,148.81,141.14,138.66,136.43,132.84,130.67,130.03,129.29,128.86,128.46,126.27,125.90,125.54,125.23,123.88,117.77,97.88,74.28,56.43,18.02.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H22N3O6 +(M+H)+508.1503,found 508.1504.
具体的，化合物7c的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000172
168.94,162.41,154.28,138.83,136.43,134.99,132.84,131.28,130.39,129.95,129.28,128.48,127.05,126.25,126.00,125.43,124.96,117.71,74.19,56.63,18.10.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H23N2O4 +(M+H)+463.1652,found 463.1653.
具体的，化合物7d的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000173
δ170.84,166.70,164.78,162.01,159.28,154.30,135.71,135.28,130.95,130.13,129.92,129.26,128.74,128.38,128.28,127.74,126.17,125.13,117.71,98.10,94.07,74.23,56.56,18.09.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H22IN2O4 +(M+H)+589.0619,found589.0619.
具体的，化合物7e的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000181
170.62,166.41,162.00,154.30,138.86,137.50,136.43,132.95,132.63,130.97,130.73,129.88,129.26,129.04,128.32,127.96,127.68,126.09,125.99,125.76,125.10,118.75,117.72,98.03,73.67,55.64,18.20.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H22BrN2O4 +(M+H)+541.0758,found 541.0759.
具体的，化合物7f的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000182
2.23(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.79,170.89,167.47,162.04,154.28,138.76,136.47,133.58,132.74,131.00,129.94,129.26,128.77,128.65,128.23,126.17,125.88,125.59,125.15,117.72,98.12,74.24,56.55,18.11.HRMS(ESI)m/z calcd forC29H22ClN2O4 +(M+H)+497.1229,found 497.1229.
具体的，化合物7g的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000183
2.24(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.42,166.49,164.89,159.51,152.61,148.84,140.95,135.27,132.90,130.93,130.16,129.34,128.74,128.32,127.78,123.92,123.83,119.35,97.97,74.23,56.44,18.09.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H21ClN3O6 +(M+H)+542.1113,found 542.1114.
具体的，化合物7h的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000191
CDCl3)δ171.44,170.80,164.35,162.04,154.31,152.49,146.04,138.66,137.42,136.43,132.81,132.35,130.62,130.00,129.29,128.44,126.25,125.95,125.54,125.26,117.74,97.82,74.43,56.49,18.00.HRMS(ESI)m/z calcd for C28H21BrN3O4+(M+H)+542.0710,found 542.0710.
具体的，化合物7i的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000192
162.54,162.00,160.64,154.29,147.60,138.74,136.46,135.39,132.72,130.91,129.93,129.26,128.95,128.40,128.25,126.17,125.91,125.60,125.20,122.78,117.71,98.07,74.37,56.50,24.52,18.11.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H24N3O4 +(M+H)+478.1761,found478.1762.
具体的，化合物7j的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000193
CDCl3)δ171.93,170.68,162.57,161.86,156.39,154.27,147.23,144.89,138.86,136.42,132.56,131.37,129.84,129.19,128.34,126.05,125.88,124.32,117.60,111.71,98.27,75.11,55.44,18.11.HRMS(ESI)m/z calcd for C27H21N2O5 +(M+H)+453.1445,found453.1446.
具体的，化合物7k的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000194
1H),3.90(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.16,166.49,162.73,160.16,154.19,148.88,140.90,132.90,130.78,128.40,126.23,125.81,124.97,123.85,117.80,114.90,114.38,56.39,55.61.HRMS(ESI)m/z calcd for C28H20N3O7 +(M+H)+510.1296,found510.1296.
具体的，化合物7l的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000201
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.86,170.59,166.29,162.75,154.15,148.83,140.98,135.00,132.78,130.51,128.97,128.30,127.95,126.24,125.90,125.05,123.82,117.59,97.57,74.38,56.40,43.93.HRMS(ESI)m/z calcd for C28H20N3O6 +(M+H)+494.1347,found494.1347.CCDC 1835738.
具体的，化合物7m的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000202
MHz,CDCl3)δ171.68,170.88,167.60,166.30,162.00,154.23,139.29,138.70,136.41,132.73,131.61,130.95,129.91,129.48,128.87,128.36,127.04,126.16,125.86,125.52,125.04,117.69,98.04,74.12,56.42,52.33,18.08.HRMS(ESI)m/z calcd for C31H25N2O6 +(M+H)+521.1707,found 521.1707.
具体的，化合物7n的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000203
NMR(100MHz,CDCl3)δ171.41,170.76,164.80,161.84,152.46,138.66,136.37,136.07,133.67,131.33,130.69,129.79,129.22,128.74,128.31,127.54,125.51,125.02,117.41,97.74,73.70,55.41,20.93,18.07.HRMS(ESI)m/z calcd for C30H22Cl2N2O4 +(M+H)+545.1029,found 545.1030.
具体的，化合物7o的结构式如下：
Figure GDA0003381006400000211
(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.89,170.97,167.64,161.86,152.44,149.19,147.50,138.80,136.45,136.04,133.52,131.02,129.76,129.10,128.84,128.28,125.41,125.17,121.92,117.34,108.05,101.39,98.09,77.39,77.07,76.75,74.26,56.62,20.91,18.09.HRMS(ESI)m/zcalcd for C31H24N2O6 +(M+H)+521.1707,found 521.1708.
应用实施例
本实施例对实施例1-28分别制备得到的化合物(±)-6a—(±)-6m和7a—7o进行了抗肿瘤活性检测，抗肿瘤测试所用的细胞系为PANC和U87，这些细胞系均购自美国ACTT公司。肿瘤细胞培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。培养步骤如下：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，各肿瘤细胞系分别用对应的培养基将其稀释至2×104个/mL，获得各肿瘤细胞的细胞悬液；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，于37℃的培养箱中孵育过夜；
(3)将实施例1-28制备得到的化合物分别稀释至浓度为2μM，分别加入培养的各肿瘤细胞系中，于37℃的培养箱中培育72h；另外，设置一对照组，在相同条件下，向肿瘤细胞系中添加100μL含有10μM紫杉醇(PTX)的溶液(紫杉醇，碧欧替米，SC0213，中国上海)，于37℃的培养箱中培育72h。
(4)细胞存活能力通过MTT实验进行检测，待药物处理结束后，加入浓度为5mg/mL的MTT，于37℃的培养箱中培育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，然后用酶标仪测570nm处的OD值(即OD570)；
(6)处理数据，根据OD值计算抑制率。
实验结果：化合物(±)-6a—(±)-6m、7a—7o和PTX对人胰腺癌细胞PANC和人神经胶质瘤细胞U87的影响如图2所示。图2的数据表明，化合物(±)-6a—(±)-6m、7a—7o对人胰腺癌细胞PANC和人神经胶质瘤细胞U87的细胞活力均存在一定程度的抑制作用，尤其是化合物7a和7b对人胰腺癌细胞PANC和人神经胶质瘤细胞U87表现出良好的抑制效果，其在测定浓度下抑制率基本与紫杉醇相当。由此可见，本发明描述的化合物7a和7b可以抑制或杀死肿瘤细胞，具有良好的抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。

Claims (8)

1.螺旋-γ-内酰胺化合物，其特征在于，所述化合物具有以下结构通式：
Figure FDA0003381006390000011
其中，R1选自氢、氯、溴、甲基；
R2选自以下基团：
Figure FDA0003381006390000012
R3选自以下基团：
Figure FDA0003381006390000013
R1’选自氢、氯、甲基；
R2’选自以下基团：
Figure FDA0003381006390000014
R3’选自以下基团：
Figure FDA0003381006390000021
2.根据权利要求1所述的螺旋-γ-内酰胺化合物，其特征在于，所述化合物为以下化合物中的一种：
Figure FDA0003381006390000022
Figure FDA0003381006390000031
3.根据权利要求2所述的螺旋-γ-内酰胺化合物，其特征在于，所述化合物为以下化合物中的一种：
Figure FDA0003381006390000041
4.根据权利要求1所述的螺旋-γ-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法如下：
Figure FDA0003381006390000042
5.根据权利要求4所述的螺旋-γ-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物5的合成方法如下：在室温下，将等摩尔量的色酮-3-甲醛类化合物1、异氰类化合物2、羧酸类化合物3和丙炔胺4加入四氟乙烯中搅拌反应5小时，反应完成后，通过TLC监测，所得的反应混合物在氮气流下进行浓缩，得到的粗残渣即化合物5。
6.根据权利要求5所述的螺旋-γ-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物(±)-6的合成方法如下：将化合物5在120℃下密封至二异丙醇胺和乙醇的混合溶液中反应6小时后，冷却至室温，蒸发溶剂，用乙酸乙酯萃取残渣，用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，得到的有机层在硫酸镁上浓缩并干燥，用使用乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析进行梯度洗脱纯化，便得到化合物(±)-6。
7.根据权利要求5所述的螺旋-γ-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物7的合成方法如下：将化合物5在120℃下密封至二异丙醇胺和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中反应6小时后，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取所得反应物，用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，得到的有机层在硫酸镁上浓缩并干燥，使用乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析进行梯度洗脱纯化，便得到化合物7。
8.根据权利要求3所述的螺旋-γ-内酰胺化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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