CN110003231B - 1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域。本发明提供了1，1‑螺降冰片烷‑吡喃并[4，3‑b]色酮类化合物，具有式I所示结构。本发明所提供的1，1‑螺降冰片烷‑吡喃并[4，3‑b]色酮类化合物含有潜在生物活性的色酮和吡喃骨架，是一类重要的药物活性分子，为药物筛选提供了化合物源，有利于推动制药行业的发展。实验结果表明，本发明提供的1，1‑螺降冰片烷‑吡喃并[4，3‑b]色酮类化合物具有抗肿瘤活性。
Figure DDA0002045993700000011

Description

1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
药物筛选是现代药物开发流程中检验和获取具有特定生理活性化合物的一个步骤，系指通过规范化的实验手段从大量化合物或者新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的化合物的过程。药物筛选的过程从本质上讲就是对化合物进行药理活性实验的过程，随着药物开发技术的发展，对新化合物的生理活性实验从早期的验证性实验，逐渐转变为筛选性实验，即所谓的药物筛选。为了得到合适的药物，往往需要合成大量的新化合物，以作为药物筛选的化合物源。目前，在抗肿瘤药物的筛选中，化合物源的种类仍然较少，不能得到有效的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的在于提供1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物结构新颖，可作为筛选抗肿瘤药物的化合物源。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物，具有式I所示结构：
Figure BDA0002045993680000011
其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地为H、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、醛基、酯基、氨基、杂芳基、苯基、烷基取代苯基或烷氧基取代苯基。
本发明还提供了一种1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：将3-碘代色酮类化合物、α-溴代苯乙酮类化合物、降冰片烯、碱类化合物、钯催化剂、膦配体和有机溶剂混合，进行串联环化反应，得到1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物；
所述3-碘代色酮类化合物具有式II所示的结构，所述α-溴代苯乙酮类化合物具有式III所示的结构，
Figure BDA0002045993680000021
其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地为H、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、醛基、酯基、氨基、杂芳基、苯基、烷基取代苯基或烷氧基取代苯基。
优选地，所述碱类化合物包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾和新戊酸钠中的至少一种。
优选地，所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、新戊酸钯和肉桂基氯化钯二聚体中的至少一种。
优选地，所述膦配体包括三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(3-甲氧基苯基)膦、三(3-氟苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(2-氟苯基)膦、三环己基膦、1，2-双(二甲基膦)乙烷和三(2-呋喃基)膦中的至少一种。
优选地，所述3-碘代色酮类化合物、α-溴代苯乙酮类化合物、降冰片烯、碱类化合物、钯催化剂和膦配体的摩尔比为1∶1～5；1～5∶1～3∶0.02～0.2∶0.05～0.25。
优选地，所述有机溶剂包括苯、甲苯、三氟甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、四氯化碳或乙腈。
优选地，所述串联环化反应的温度为80～160℃，时间为6～48h。
本发明还提供了1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物，具有式I所示结构。本发明所提供的1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物含有潜在生物活性的色酮和吡喃骨架，是一类重要的药物活性分子，为药物筛选提供了化合物源，有利于推动制药行业的发展。实验结果表明，本发明提供的1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物具有抗肿瘤活性。
附图说明
图1实施例1所得化合物4a的单晶-X射线衍射结构图；
图2实施例1所得化合物4a的核磁共振氢谱图；
图3实施例1所得化合物4a的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明提供了1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物，具有式I所示结构：
Figure BDA0002045993680000031
其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地为H、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、醛基、酯基、氨基、杂芳基、苯基、烷基取代苯基或烷氧基取代苯基。
本发明所提供的1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物含有潜在生物活性的色酮和吡喃骨架，是一类重要的药物活性分子，为药物筛选提供了化合物源，有利于推动制药行业的发展。
本发明还提供了一种1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：将3-碘代色酮类化合物、α-溴代苯乙酮类化合物、降冰片烯、碱类化合物、钯催化剂、膦配体和有机溶剂混合，进行串联环化反应，得到1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物；
所述3-碘代色酮类化合物具有式II所示的结构，所述α-溴代苯乙酮类化合物具有式III所示的结构，
Figure BDA0002045993680000032
其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地为H、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、醛基、酯基、氨基、杂芳基、苯基、烷基取代苯基或烷氧基取代苯基。上述串联环化反应的反应式如式(1)所示：
Figure BDA0002045993680000041
其中，化合物1为3-碘代色酮类化合物，化合物2为α-溴代苯乙酮类化合物，化合物3为降冰片烯，化合物4为1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物。
在本发明中，所述碱类化合物优选包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾和新戊酸钠中的至少一种。在本发明中，所述碱类化合物主要用于中和反应过程中产生的卤化氢，以利于反应向正向进行。
在本发明中，所述钯催化剂优选包括四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、新戊酸钯和肉桂基氯化钯二聚体中的至少一种。
在本发明中，所述膦配体优选包括三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(3-甲氧基苯基)膦、三(3-氟苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(2-氟苯基)膦、三环己基膦、1，2-双(二甲基膦)乙烷和三(2-呋喃基)膦中的至少一种。在本发明中，所述膦配体可以促进催化反应的进行。
在本发明中，所述3-碘代色酮类化合物和α-溴代苯乙酮类化合物的摩尔比优选为1∶1～5，更优选为1∶2～4；所述3-碘代色酮类化合物和降冰片烯的摩尔比优选为1∶1～5，更优选为1∶2.5～3.5；所述3-碘代色酮类化合物和碱类化合物的摩尔比优选为1∶1～3，更优选为1∶1.5～2.5；所述3-碘代色酮类化合物和钯催化剂的摩尔比优选为1∶0.02～0.2，更优选为1∶0.08～0.16；所述3-碘代色酮类化合物和膦配体的摩尔比优选为1∶0.05～0.25，更优选为1∶0.2。
在本发明中，所述有机溶剂优选包括苯、甲苯、三氟甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、四氯化碳或乙腈。本发明对有机溶剂的用量没有特殊限定，能够溶解反应原料即可，在本发明实施例中，所述3-碘代色酮类化合物和有机溶剂用量比优选为1mol：6～6.5mL.更优选为1mol：6.25mL。
本发明对3-碘代色酮类化合物、α-溴代苯乙酮类化合物、降冰片烯、碱类化合物、钯催化剂、膦配体和有机溶剂的混合顺序没有特殊限定，可以为任意混合顺序。
在本发明中，所述串联环化反应的温度优选为80～160℃，更优选为100～120℃；所述串联环化反应的时间优选为6～48h，更优选为10～35h，最优选为20～25h。
串联反应完成后，本发明优选将所述串联反应所得反应液冷却至室温，然后进行柱层析，将柱层析所得溶液中的溶剂去除，得到1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物。
本发明对所述冷却的速率没有特殊限定，可以采用常规的冷却方式，如自然冷却。
在本发明中，所述柱层析用洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为3～20∶1，更优选为10～15∶1。
本发明还提供了1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在本发明中，所述抗肿瘤药物的组分包括1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物或其可药用盐或其溶剂化物；所述抗肿瘤药物的组分优选还包括辅料或载体。
在本发明中，所述抗肿瘤药物的剂型优选包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、注射剂、悬浮剂、乳剂、控释剂或纳米剂。
下面结合实施例对本发明提供的1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将3-碘代色酮(0.4mmol)、α-溴代苯乙酮(0.4mmol)、降冰片烯(0.8mmol，150.6mg)、Pd(OPiv)2(新戊酸钯)(0.04mmol，12.3mg)、P(4-F-C6H4)3(三(4-氟苯基)膦)(0.08mmol，25.3mg)、K3PO4(0.8mmol，169.8mg)和2.5mL均三甲苯加入到4mL的反应瓶中，在100℃反应24h，待反应结束后，冷却至室温，将所得反应液进行柱层析(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚按照体积比为10∶1的比例混合得到)，将柱层析所得溶液去除溶剂，得到黄色固体，其产量为118.5mg，产率为83％，经检测其非对映选择性为88∶12，熔点为163.2～165.0℃。
将上述黄色固体进行单晶-X射线衍射表征，结果如图1所示。由图1可知目标化合物4a含有一个色酮并吡喃骨架和一个螺降冰片烷结构单元。
将上述黄色固体进行核磁表征，结果如图2～3所示，其中图2为核磁共振氢谱图，图3为核磁共振碳谱图，具体的数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)8.20(d，J＝8.0Hz，0.88H)，7.96(d，J＝7.8Hz，0.12H)，7.91(d，J＝7.8Hz，0.12H)，7.85-7.83(m，0.24H)，7.80-7.79(m，1.76H)，7.59(t，J＝7.8Hz，0.88H)，7.47-7.43(m，3H)，7.39-7.32(m，2H)，6.35(s，0.12H)，6.29(s，0.88H)，3.92(ddd，J＝13.2，5.0，2.8Hz，0.12H)，3.82(dd，J＝13.4，2.0Hz，0.88H)，2.86(s，0.88H)，2.78(s，0.12H)，2.61(s，0.12H)，2.51(s，0.88H)，2.17(d，J＝10.0Hz，0.12H)，1.98(d，J＝10.0Hz，0.88H)，1.86-1.78(m，1.76H)，1.69-1.75(m，0.12H)，1.59(dd，J＝13.2，3.6Hz，0.24H)，1.51-1.46(m，0.88H)，1.27-1.18(m，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(major+minor)175.7，162.2，161.8，154.8，132.9，132.8，131.2，131.1，128.9，128.8，126.3，126.1，126.0，125.1，124.7，117.4，106.8，95.0，94.5，90.7，90.1，48.5，44.4，41.1，39.4，37.8，36.8，36.6，36.0，29.8，29.3，28.0，27.3，23.2，22.3.HRMS(ESI-TOF)：calcd.for C24H21O3[M+H]+357.14852；found 357.14908.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4a所示：
Figure BDA0002045993680000061
实施例2
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-5-甲氧基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为80.4mg，产率为52％，经检测其非对映选择性为90∶10，熔点为170.8～171.2℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)7.83-7.81(m，0.20H)，7.78-7.76(m，1.80H)，7.48-7.47(m，0.4H)，7.46-7.42(m，3.60H)，6.94(dd，J＝8.4，0.92Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.28(s，0.10H)，6.23(s，0.90H)，3.96(s，3H)，3.77(dd，J＝13.4，2.0Hz，1H)，2.86(d，J＝4.4Hz，0.90H)，2.75(d，J＝3.8Hz，0.10H)，2.48-2.44(m，1H)，2.29(d，J＝10.8Hz，0.20H)，1.95-1.90(t，J＝11.4Hz，1.80H)，1.76(d，J＝13.2Hz，1H)，1.51-1.42(m，1H)，1.29-1.24(m，2H)，1.14(d，J＝9.8Hz，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(major+minor)176.0，161.5，160.1，159.9，156.9，133.0，132.8，131.0，130.8，128.8，128.7，126.2，125.8，115.6，109.7，107.9，106.2，94.6，94.2，90.9，56.6，56.5，48.3，44.1，40.8，38.9，37.9，36.7，36.6，35.9，29.3，28.0，23.5，22.4.HRMS(ESI-TOF)：calcd.for C25H23O4[M+H]+387.15909；found 387.15970.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4b所示：
Figure BDA0002045993680000071
实施例3
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-甲基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为110.4mg，产率为75％，经检测其非对映选择性为88∶12，熔点为170.6～171.8℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)8.00(s，1H)，7.84(dd，J＝6.4，2.8Hz，0.24H)，7.81-7.77(m，1.76H)，7.45-7.43(m，3H)，7.39(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.34(s，0.12H)，6.28(s，0.88H)，3.92(dd，J＝13.2，2.0Hz，0.12H)，3.83(dd，J＝13.4，2.0Hz，0.88H)，2.85(d，J＝4.0Hz，0.88H)，2.78(d，J＝3.8Hz，0.12H)，2.51(s，1H)，2.43(s，3H)，2.17(d，J＝10.0Hz，0.12H)，1.98(d，J＝9.6Hz，0.88H)，1.85-1.79(m，2H)，1.51-1.45(m，1H)，1.29-1.17(m，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(major+minor)175.8，162.1，161.7，153.0，134.5，134.0，133.9，133.0，132.1，131.1，131.0，128.8，128.7，126.3，125.9，125.6，124.7，117.2，106.7，95.1，94.6，90.7，48.5，44.4，41.1，39.4，37.7，36.8，36.6，36.0，29.3，27.9，23.2，22.3，21.1，21.1.HRMS(ESI-TOF)：calcd.for C25H23O3[M+H]+371.16417；found371.16462.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4c所示：
Figure BDA0002045993680000081
实施例4
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-氟色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为124.9mg，产率为83％，经检测其非对映选择性为90∶10，熔点为180.9～182.7℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)8.22-8.16(m，1H)，7.84-7.82(m，0.20H)，7.81-7.76(m，1.80H)，7.48-7.42(m，3H)，7.08-7.04(m，2H)，6.32(s，0.10H)，6.26(s，0.90H)，3.89-3.85(m，0.10H)，3.78(dd，J＝13.6，2.2Hz，0.90H)，2.85(d，J＝4.4Hz，0.90H)，2.77(d，J＝3.6Hz，0.10H)，2.52-2.46(m，1H)，2.14(d，J＝10.2Hz，0.10H)，1.97(d，J＝9.6Hz，0.90H)，1.85-1.75(m，1.80H)，1.69-1.66(m，0.10H)，1.58(dd，J＝13.4，2.6Hz，0.20H)，1.51-1.45(m，0.90H)，1.30-1.17(m，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(major+minor)174.8，165.2(d，J＝252.1Hz)，162.4，162.1，155.7(d，J＝13.2Hz)，132.8，131.9，131.3，131.2，128.9，128.8，128.6(d，J＝10.4Hz)，126.3，126.0，121.9(d，J＝2.5Hz)，113.2(d，J＝22.4Hz)，106.5，104.1(d，J＝25.1Hz)，94.7，94.2，90.7，90.1，48.4，44.3，41.1，39.4，37.7，36.7，36.5，36.0，29.3，27.9，23.1，22.2.HRMS(ESI-TOF)：calcd.for C24H20FO3[M+H]+375.13910；found375.14009.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4d所示：
Figure BDA0002045993680000082
实施例5
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-8-氯色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为109.4mg，产率为70％，经检测其非对映选择性为86∶14，熔点为171.3～172.0℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，0.28H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1.72H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.29-7.25(m，1H)，6.44(s，0.14H)，6.38(s，0.86H)，3.86(dd，J＝13.2，2.4Hz，0.14H)，3.78(d，J＝13.2Hz，0.86H)，2.87(d，J＝4.4Hz，0.86H)，2.80(d，J＝3.6Hz，0.14H)，2.52-2.47(m，1H)，2.13(d，J＝10.2Hz，0.14H)，1.98(d，J＝9.6Hz，0.86H)，1.85(d，J＝14.0Hz，0.86H)，1.80-1.75(m，0.86H)，1.70-1.66(m，0.14H)，1.60(d，J＝13.6Hz，0.14H)，1.53-1.43(m，1H)，1.31-1.18(m，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(major+minor)174.8，174.3，163.1，162.8，162.0，161.9，150.5，150.4，133.0，133.0，132.7，131.9，131.4，131.3，128.9，128.8，127.3，126.6，126.4，126.1，124.8，124.7，122.3，109.8，106.6，94.8，94.3，90.7，90.2，48.4，44.3，41.1，39.4，37.8，36.7，36.6，36.0，29.3，27.9，23.2，22.2.HRMS(ESI-TOF)：calcd.for C24H20ClO3[M+H]+391.1095；found 391.1093.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4e所示：
Figure BDA0002045993680000091
实施例6
将实施例1中的α-溴代苯乙酮替换为α-溴-邻甲基苯乙酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为115.3mg，产率为78％，经检测其非对映选择性为89∶11，熔点为117.8～119.2℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.28-7.24(m，1.78H)，7.12-7.08(m，0.22H)，5.96(d，J＝1.8Hz，0.11H)，5.89(d，J＝1.8Hz，0.89H)，3.88-3.85(m，0.11H)，3.81(d，J＝13.2Hz，0.89H)，2.99(s，0.89H)，2.87(s，0.11H)，2.52(s，2.67H)，2.50(s，0.33H)，2.46(s，0.89H)，2.43(s，0.11H)，2.17(d，J＝10.4Hz，0.11H)，1.93(d，J＝9.6Hz，0.89H)，1.85-1.74(m，2H)，1.52-1.43(m，1H)，1.29-1.26(m，2H)，1.20(d，J＝9.6Hz，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(major+minor)175.7，175.2，165.6，164.3，161.4，154.7，136.5，136.1，133.9，133.6，132.8，132.7，132.1，131.9，131.5，131.3，130.0，129.8，128.9，128.1，127.9，126.1，126.0，125.2，124.6，117.4，109.2，105.8，99.7，99.0，91.0，90.3，67.4，48.3，44.7，41.0，39.5，37.5，36.8，36.5，36.2，29.3，27.9，27.2，23.5，22.2，21.5，21.3.HRMS(ESI-TOF)：calcd.for C25H23O3[M+H]+371.16417；found 371.16529.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4f所示：
Figure BDA0002045993680000101
实施例7
将实施例1中的α-溴代苯乙酮替换为α-溴-间溴苯乙酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为125.4mg，产率为72％，经检测其非对映选择性为88∶12，熔点为79.9～81.3℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)δ8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(s，0.12H)，7.86(s，0.88H)，7.72(d，J＝8.0Hz，0.12H)，7.67(d，J＝8.0Hz，0.88H)，7.60-7.49(m，2H)，7.35-7.25(m，3H)，6.29(s，0.12H)，6.23(s，0.88H)，3.87(d，J＝12.2Hz，0.12H)，3.78(d，J＝13.4Hz，0.88H)，2.80(s，0.88H)，2.73(s，0.12H)，2.49(s，1H)，2.14(d，J＝10.0Hz，0.12H)，1.90(d，J＝10.0Hz，0.88H)，1.84-1.71(m，2H)，1.53-1.42(m，1H)，1.24-1.16(m，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(major+minor)175.6，175.0，161.1，161.0，160.5，160.3，154.7，154.6，134.9，133.8，133.7，132.9，132.9，130.3，130.2，129.1，128.7，126.1，125.0，124.7，124.7，124.3，123.0，122.9，117.4，110.3，107.1，96.0，95.4，90.9，90.3，48.4，44.4，41.0，39.3，37.7，36.7，36.5，36.0，29.2，27.8，27.3，23.3，22.2.HRMS(ESI-TOF)：calcd.for C24H19BrNaO3[M+Na]+457.0410；found 457.0411.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4g所示：
Figure BDA0002045993680000111
实施例8
将实施例1中的α-溴代苯乙酮替换为2-溴_4′-(二乙基氨基)苯乙酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为119.7mg，产率为70％，经检测其非对映选择性为88∶12，熔点为96.9～98.6℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)8.19(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.73-7.63(m，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.14(s，0.12H)，6.10(s，0.88H)，3.98-3.94(m，0.12H)，3.85(dd，J＝13.2，2.6Hz，0.88H)，3.42(qd，J＝7.2，2.4Hz，4H)，2.85(s，0.88H)，2.76(s，0.12H)，2.49(s，1H)，2.18(d，J＝9.6Hz，0.12H)，1.97(d，J＝9.6Hz，0.88H)，1.85-1.72(m，2H)，1.51-1.47(m，1H)，1.28-1.14(m，9H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(major+minor)175.1，163.5，163.0，154.8，149.9，132.4，128.3，128.1，126.0，125.3，124.3，119.1，117.2，111.0，105.3，90.5，90.3，48.4，44.6，44.0，39.4，37.8，36.8，36.6，36.0，29.4，28.1，27.0，23.0，22.4，12.7.HRMS(ESI-TOF)：calcd.for C28H30NO3[M+H]+428.2220；found 428.2219.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4h所示：
Figure BDA0002045993680000112
实施例9
将实施例1中的α-溴代苯乙酮替换为α-溴-对氰基苯乙酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为91.5mg，产率为60％，经检测其非对映选择性为88∶12，熔点为212.5～214.3℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)8.20-8.17(m，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，6.43(d，J＝3.8Hz，0.12H)，6.38(d，J＝3.8Hz，0.88H)，3.90(d，J＝14.0Hz，0.12H)，3.79(d，J＝13.6Hz，0.88H)，2.82(s，0.88H)，2.75(s，0.12H)，2.51(s，1H)，2.15(d，J＝10.2Hz，0.12H)，1.89(d，J＝9.8Hz，0.88H)，1.84-1.80(m，2H)，1.69-1.67(m，0.12H)，1.51-1.45(m，0.88H)，1.30-1.20(m，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(major+minor)175.7，160.6，160.5，159.4，154.8，154.7，137.0，136.2，133.2，132.6，132.5，126.5，126.2，126.1，125.0，124.9，118.4，117.5，114.0，107.8，97.8，97.1，91.1，90.6，48.5，44.6，41.0，39.4，37.7，36.7，36.6，36.0，29.2，27.8，23.4，22.1，14.3.HRMS(ESI-TOF)：calcd.for C25H20NO3[M+H]+382.14377；found 382.14474.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4i所示：
Figure BDA0002045993680000121
实施例10
将实施例1中的α-溴代苯乙酮替换为2-(溴乙酰基)噻吩，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为91.7mg，产率为67％，经检测其非对映选择性为80∶20，熔点为151.0～152.6℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(major+minor)8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.49-7.46(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，6.17(s，0.20H)，6.16(s，0.80H)，3.92-3.87(m，0.20H)，3.80(d，J＝13.2Hz，0.80H)，2.88(s，0.80H)，2.79(s，0.20H)，2.58-2.57(m，0.20H)，2.51-2.48(m，0.80H)，2.16(d，J＝9.8Hz，0.20H)，1.97(d，J＝9.8Hz，0.80H)，1.81-1.77(m，2H)，1.57-1.48(m，1H)，1.30-1.16(m，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(major+minor)175.4，161.6，157.3，154.8，137.4，132.8，129.5，129.4，128.3，127.8，127.7，126.1，125.1，124.7，117.4，110.1，107.0，94.1，93.6，91.1，90.5，48.5，44.3，41.0，39.3，37.8，36.7，36.6，35.8，29.3，28.0，22.9，22.3.HRMS(ESI-TOF)：calcd.for C22H18NaO3S[M+Na]+385.0869；found 385.0872.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4j所示：
Figure BDA0002045993680000131
应用例1
实施例所得1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物对人胰腺癌细胞：PANC-1细胞的细胞毒性测试：
用RPMI-1640培养基培养PANC-1细胞，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素及100U/mL的链霉素，细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到孔板的96孔中，在37℃含体积浓度为5％CO2潮湿空气的培养箱中培养72小时；细胞经过72小时的孵育后，将96孔分为3组，将化合物4a(即实施例1所得化合物)的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各组孔中，使各孔中化合物最终浓度分别为1.11μmol/L，3.33μmol/L和10μmol/L，72小时后，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，然后离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150μL二甲基亚砜。以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，用酶标仪在490nm波长测定各孔的OD值。使用spss软件(19版本)对上述OD值进行分析，得到化合物4a对PANC-1细胞半抑制浓度IC50为52.6μmol/L。
采用上述方法测试化合物4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i和4j对PANC-1细胞半抑制浓度ICa0，结果依次为46.6μmol/L、39.5μmol/L、20.9μmol/L、77.9μmol/L、55.2μmol/L、39.7μmol/L、29.2μmol/L、87.8μmol/L和38.1μmol/L。
由此可见，本发明所提供的1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物具有优异的抗肿瘤活性。
应用例2
实施例所得1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物对人胰腺肿瘤细胞：BxPC-3肿瘤细胞的细胞毒性测试：
按照应用例1的方法测试化合物4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i和4j对BxPC-3肿瘤细胞的细胞毒性，结果表明化合物4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i和4j对BxPC-3肿瘤细胞的IC50依次为67.1μmol/L、86.6μmol/L、31.2μmol/L、11.5μmol/L、25.5μmol/L、72.8μmol/L、35.3μmol/L、10.2μmol/L、40.1μmol/L和73.6μmol/L。
由此可见，本发明所提供的1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物具有优异的抗肿瘤活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物，具有式I所示结构：
Figure FDA0003066295130000011
其中，R1～R4选自H、甲基、甲氧基、卤素，R5选自苯基、噻吩基、甲基取代的苯基。
2.权利要求1所述的1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：将3-碘代色酮类化合物、α-溴代苯乙酮类化合物、降冰片烯、碱类化合物、钯催化剂、膦配体和有机溶剂混合，进行串联环化反应，得到1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物；
所述3-碘代色酮类化合物具有式II所示的结构，所述α-溴代苯乙酮类化合物具有式III所示的结构，
Figure FDA0003066295130000012
R1～R4选自H、甲基、甲氧基、卤素，R5选自苯基、噻吩基、甲基取代的苯基；
所述碱类化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾和新戊酸钠中的至少一种；
所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、新戊酸钯和肉桂基氯化钯二聚体中的至少一种；
所述膦配体为三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(3-甲氧基苯基)膦、三(3-氟苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(2-氟苯基)膦、三环己基膦、1，2-双(二甲基膦)乙烷和三(2-呋喃基)膦中的至少一种；
所述3-碘代色酮类化合物、α-溴代苯乙酮类化合物、降冰片烯、碱类化合物、钯催化剂和膦配体的摩尔比为1∶1～5∶1～5∶1～3∶0.02～0.2∶0.05～0.25；
所述有机溶剂为苯、甲苯、三氟甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、四氯化碳或乙腈。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述串联环化反应的温度为80～160℃，时间为6～48h。
4.权利要求1所述的1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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