KR20230114147A - 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 공결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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김지윤
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Abstract

본 발명은 보노프라잔 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민); 및 방향족 다가 알콜을 포함함으로써, 물리화학적 안정성이 우수하고, 대량 생산이 가능하며, 수용성 매질에서의 용해도가 향상됨으로써 약제학적 조성물로의 활용성이 우수한 신규한 공결정에 관한 것이다.

Description

칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 공결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{New cocrystals of potassium competitive acid blocker(P-CAB) drug, their preparation methods and pharmaceutical compositions}
본 발명은 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 공결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
칼륨 경쟁적 위산분비 억제제(Potassium Competitive Acid Blockers, P-CAB)는 위벽세포의 산 분비 최종 단계에서 양성자 펌프의 K+ 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 양성자의 교환 과정을 방해함으로써 위산분비를 억제하는 약물로서, 종래에 널리 사용되던 위산분비 억제제인 오메프라졸, 에소메프라졸, 라베프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제(Proton Pump inhibitor, PPI) 계열 약물의 단점을 보완하기 위한 차세대 약물로서 연구되고 있다.
보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민)은 P-CAB 계열 약물로, 기존의 PPI 계열 약물에 비해 신속한 약효 발현과 장시간의 위산 분비 억제 효과를 갖는 것으로 알려져 있으며, 이러한 약효 발현에 있어서 개인간의 차이가 적고, 음식 섭취의 영향이 적다는 장점이 있다.
이와 관련하여, 대한민국 등록특허 제10-1408561호에는 산 분비 억제 효과가 우수하고, 항궤양 활성 등을 나타내는 보노프라잔 및 이의 염의 형태에 대하여 개시되어 있다. 하지만, 이러한 보노프라잔의 유리염기는 녹는점이 낮고 열에 대한 안정성이 낮아 약제로서의 활용성이 저하되는 문제가 있다.
또한, Sugano K., Ther Adv Gastroenterol 2018, Vol.11: 1-14에는 신속한 약효 발현 및 장시간의 위산 분비 억제 효과를 갖는 보노프라잔 푸마르산염(Vonoprazan fumarate)에 대하여 개시되어 있으나, 이 역시 안정성이 좋지 못한 문제가 있다.
대한민국 등록특허 제10-1408561호(2014.06.10)
Sugano K., Vonoprazan fumarate, a novel potassiumcompetitive acid blocker, in the management of gastroesophageal reflux disease: safety and clinical evidence to date. Ther Adv Gastroenterol 2018, 11, 1-14.
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위한 것으로서, 물리화학적 안정성이 우수하고, 대량 생산이 가능하며, 수용성 매질에 대한 용해도가 우수하여 약제학적으로 사용이 용이한 보노프라잔을 포함하는 공결정을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 보노프라잔을 포함하는 공결정을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 보노프라잔을 포함하는 공결정을 제조하는 방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 공결정은 화학식 1로 표시되는 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민); 및 방향족 다가 알콜;을 포함하는 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 공결정을 유효성분으로 포함하는 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 공결정 제조 방법은 (a) 방향성 다가 알콜을 유기 용매와 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계에서 제조한 혼합액에 보노프라잔 유기 염기(free base)를 첨가 및 교반하여 보노프라잔 공결정을 형성하는 단계;를 포함하는 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 공결정 제조 방법은 보노프라잔 및 방향족 다가 알콜을 분쇄하는 단계를 포함하는 것을 그 특징으로 한다.
본 발명의 보노프라잔을 포함하는 공결정은 물리화학적 안정성이 우수하고, 대량 생산이 가능하며, 수용성 매질에서의 용해도가 향상됨으로써, 약제학적 조성물로의 활용성이 우수한 이점이 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 전술한 보노프라잔 공결정을 유효성분으로 포함함으로써, 위/십이지장 궤양, 역류성 식도염 또는 헬리코박터 파일로리(H.pylori)에 의한 위장관 손상이 예방, 개선 또는 치료 효과가 우수한 이점이 있다.
또한, 본발명의 공결정의 제조방법은 전술한 공결정을 제조할 수 있는 이점이 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1-1에서 수득된 보노프라잔-피로갈롤 공결정(VPZ-GAL), 상기 공결정 수득에 사용된 보노프라잔 유리염기(Vonoprazan) 및 피로갈롤(Pyrogallol)의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1-1에서 수득된 보노프라잔-피로랄골 공결정(VPZ-GAL), 상기 공결정 수득에 사용된 보노프라잔 유리염기(Vonoprazan) 및 피로갈롤(Pyrogallol)의 시차주사열량 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2-1에서 수득된 보노프라잔-카테콜 공결정(VPZ-CAT), 상기 공결정 수득에 사용된 보노프라잔 유리염기(Vonoprazan) 및 카테콜(Pyrocatechol)의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 4는 본 발명의 실시예 2-1에서 수득된 보노프라잔-카테콜 공결정(VPZ-CAT), 상기 공결정 수득에 사용된 보노프라잔 유리염기(Vonoprazan) 및 카테콜(Catechol)의 시차주사열량 분석 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3-1에서 수득된 보노프라잔-레조시놀 공결정(VPZ-RES), 상기 공결정 수득에 사용된 보노프라잔 유리염기(Vonoprazan) 및 레조시놀(Resorcinol)의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 6은 본 발명의 실시예 3-1에서 수득된 보노프라잔-레조시놀 공결정(VPZ-RES), 상기 공결정 수득에 사용된 보노프라잔 유리염기(Vonoprazan) 및 레조시놀(Resorcinol)의 시차주사열량 분석 결과이다.
도 7은 본 발명의 실시예 4-1에서 수득된 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정(VPZ-HYQ), 상기 공결정 수득에 사용된 보노프라잔 유리염기(Vonoprazan) 및 하이드로퀴논(Hydroquinone)의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4-1에서 수득된 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정(VPZ-HYQ), 상기 공결정 수득에 사용된 보노프라잔 유리염기(Vonoprazan) 및 하이드로퀴논(Hydroquinone)의 시차주사열량 분석 결과이다.
도 9는 본 발명의 실시예 1-1에서 수득된 보노프라잔-피로갈롤 공결정(VPZ-GAL)에 대한 가속 안정성 실험(실험예 4) 결과를 나타낸 것으로, 상기 공결정의 가속 안정성 실험 전(VPZ-GAL_as prepared), 가속 조건에서의 2주 보관 후(VPZ-GAL_after 2 weeks) 및 가속 조건에서의 4주 보관 후(VPZ-GAL_after 4 weeks) 각각의 분말 X선 회절 패턴(PXRD)을 비교한 도이다.
도 10은 본 발명의 실시예 2-1에서 수득된 보노프라잔-카테콜(VPZ-CAT)에 대한 가속 안정성 실험(실험예 4) 결과를 나타낸 것으로, 상기 공결정의 가속 안정성 실험 전(VPZ-CAT_as prepared), 가속 조건에서의 2주 보관 후(VPZ-CAT_after 2 weeks) 및 가속 조건에서의 4주 보관 후(VPZ-CAT_after 4 weeks) 각각의 분말 X선 회절 패턴(PXRD)을 비교한 도이다.
도 11은 본 발명의 실시예 3-1에서 수득된 보노프라잔-레조시놀(VPZ-RES)에 대한 가속 안정성 실험(실험예 4) 결과를 나타낸 것으로, 상기 공결정의 가속 안정성 실험 전(VPZ-RES_as prepared), 가속 조건에서의 2주 보관 후(VPZ-RES_after 2 weeks) 및 가속 조건에서의 4주 보관 후(VPZ-RES_after 4 weeks) 각각의 분말 X선 회절 패턴(PXRD)을 비교한 도이다.
도 12는 보노프라잔 유리염기(VPZ)에 대한 가속 안정성 실험(실험예 4) 결과를 나타낸 것으로, 상기 유리염기의 가속 안정성 실험 전(VPZ_raw), 가속 조건에서의 2주 보관 후(VPZ_after 2 weeks) 및 가속 조건에서의 4주 보관 후(VPZ_after 4 weeks) 각각의 분말 X선 회절패턴(PXRD)을 비교한 도이다.
본 발명에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 "공결정(co-crystal)"이라 함은 동일한 격자(lattice) 내에 둘 혹은 그 이상의 분자로 구성된 결정 고체물질을 의미하며, 약물(API)의 고체상 다형(polymorph)과는 구분된다. 일반적으로, 결정격자 내에 오직 약물분자만을 포함하는 다형과는 다르게, 공결정은 결정격자 내에 약물과 중성을 띄는 공형성제(coformer) 성분으로 구성되며, 이와 유사하게 결정격자 내의 성분들이 이온화 상태인 염(salt)과는 달리, 공결정 성분들이 중성 상태로 존재하므로 비이온성 상호작용으로 결합되는 것을 의미한다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민); 및 방향족 다가 알콜을 포함하는 신규한 공결정에 관한 것으로, 이는 물리화학적 안정성이 우수하고, 대량 생산이 가능하며, 수용성 매질에서의 용해도가 향상됨으로써 약제학적 조성물로의 활용성이 우수한 이점이 있다.
[화학식 1]
상기 방향족 다가 알콜은 공결정을 형성할 수 있는 공형성제(co-former)로서 작용한다. 상기 방향족 다가 알콜은 상온에서 고체 상태인 방향족 다가알콜일 수 있고, 바람직하게는 벤젠 트리올(benzenetriol) 또는 벤젠 다이올(bezenediol)일 수 있으며, 본 발명의 일 실시형태에 따르면 상기 공형성제는 피로갈롤(pyrogallol), 카테콜(catechol), 레조시놀(resorcinol) 및 하이드로퀴논(hydroquinone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 보노프라잔은 구조적으로 수소결합 또는 이온결합을 할 수 있는 작용기를 포함하고 있어, 이들과 결합이 가능한 공형성제와의 상호작용을 통해 공결정을 형성한다. 구성 성분들 간의 산-염기 반응에 의해 결정격자 내에서 이온 짝을 기반으로 배열되는 염과는 달리, 공결정을 이루는 성분들은 그들이 중성, 산성, 염기성인지에 상관없이 수소결합, 파이-파이(π-π) 결합, 반데르발스(van der Waals) 결합으로 이루어지며, 상기 공결정은 한 분자의 용매 또는 그 이상의 용매를 결정 격자 내에 삽입시킬 수 있어 공결정의 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있고, 이를 통해 용해도가 향상되는 이점이 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면 상기 보노프라잔과 방향족 다가 알콜의 몰비율은 1:4 내지 4:1 일 수 있으며, 바람직하게는 1:2 내지 2:1일 수 있고, 보다 바람직하게는 1:1일 수 있다. 상기 몰비가 전술한 범위 내로 포함되는 경우, 공결정 형성이 보다 유리할 수 있으며, 공결정의 물리화학적 안정성 또는 수용성 매질에 대한 용해도가 보다 향상될 수 있는 이점이 있다. 상기 범위를 벗어나는 경우, 공결정 형성이 용이하지 않을 수 있으며, 안정성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 공결정은 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 및 공형성제로서 피로갈롤을 포함할 수 있고, 이 때 상기 공결정은 분말 X선 회절 패턴에서 10.2°, 11.5°, 13.15°, 14.6°, 16.3°, 16.85°, 19.4°, 21.3°, 21.9°, 23.0°, 24.4°, 26.2°, 26.4° 및 27.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 보노프라잔 및 피로갈롤을 포함하는 공결정은 시차 주사 열량 분석에서 흡열 개시 온도가 129.96±3℃이고, 흡열 온도 132.74±3℃에서의 최대 흡열 피크를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 공결정은 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 및 공형제로서 카테콜을 포함할 수 있고, 이 때 상기 공결정은 분말 X선 회절 패턴에서 10.5°, 11.6°, 13.1°, 15.15°, 16.0°, 16.9°, 17.8°, 21.25°, 21.55°, 24.9° 및 26.4°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 보노프라잔 및 카테콜을 포함하는 공결정은 시차 주사 열량 분석에서 흡열 개시 온도가 103.9±3℃이고, 흡열 온도 107.71±3℃에서의 최대 흡열 피크를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 공결정은 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 및 공형제로서 레조시놀을 포함할 수 있고, 이 때 상기 공결정은 분말 X선 회절 패턴에서 8.5°, 10.6°, 11.2°, 13.1°, 14.9°, 16.8°, 18.4°, 19.5°, 21.2°, 22.4° 및 26.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 보노프라잔 및 레조시놀을 포함하는 공결정은 시차 주사 열량 분석에서 흡열 개시 온도가 93.03±3℃이고, 흡열 온도 98.25±3℃에서의 최대 흡열 피크를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 공결정은 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 및 공형제로서 하이드로퀴논을 포함할 수 있고, 이 때 상기 공결정은 분말 X선 회절 패턴에서 10.0°, 10.6°, 12.6°, 13.7°, 14.1°, 14.6°, 15.8°, 17.2°, 20.1°, 21.3° 및 23.0°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 보노프라잔 및 하이드로퀴논을 포함하는 공결정은 시차 주사 열량 분석에서 흡열 개시 온도가 99.62±3℃이고, 흡열 온도 103.86±3℃에서의 최대 흡열 피크를 포함할 수 있다.
본 발명의 공결정은 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 및 방향족 다가 알콜을 포함함으로써, 물리화학적 안정성이 우수하고, 그에 따라 대량 생산이 용이하여 제조 효율 및 상용성이 우수하며, 수용성 매질에서의 용해도가 향상됨으로써, 약제학적 조성물로의 활용성이 우수한 이점이 있다.
본 발명의 다른 양태는 전술한 본 발명의 신규한 공결정을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이는 위/십이지장 궤양, 역류성 식도염 또는 헬리코박터 파일로리(H.pylori)에 의한 위장관 손상의 예방, 개선 또는 치료 효과가 우수한 이점이 있다.
상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 및 방향족 다가 알콜을 포함하는 신규한 공결정을 유효성분으로 포함하는 것과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제 등을 더 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔을 포함하는 신규한 공결정을 유효성분으로 포함함으로써, 보노프라잔 유리염기에 비해 월등히 그 안정성이 우수함은 물론이고, 경구 투여와 같이 원하는 투여 형태를 위해 필요할 수 있는 수용성 매질에서의 용해도가 우수한 이점이 있다. 이를 통해 본 발명의 공결정은 원료 의약품으로서의 활용성이 우수한 이점이 있다.
상기 담체, 부형제 또는 희석제의 종류는 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있다. 일 예를 들면, 상기 담체, 부형제 또는 희석제는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 필요에 따라 윤활제, 습윤제, 감마제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등의 첨가제를 더 포함할 수도 있으며, 상기 각 첨가제들의 구체적인 종류는 본 발명에서 특별히 한정하지 않고, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 1일 유효 투여량은 본 발명에서 특별히 제한하는 것은 아니나, 상기 약제학적 조성물을 투여받을 대상의 질환 상태 및 그의 중증도, 대상의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간 등에 의하여 당업자에 의해 다양하게 조절될 수 있다. 일 예를 들면, 상기 약제학적 조성물의 1일 유효 투여량은 성인을 기준으로 0.001mg/kg 내지 100mg/kg일 수 있고, 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태는 전술한 상기 공결정을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 공결정의 제조방법은 (a) 방향성 다가 알콜을 유기 용매와 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계에서 제조한 혼합액에 보노프라잔 유기 염기(free base)를 첨가 및 교반하여 보노프라잔 공결정을 형성하는 단계를 포함하는 반응 결정화법이다.
상기 (a) 단계는 방향성 다가 알콜을 유기 용매와 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계로서, 이는 공형성제인 상기 방향성 다가 알콜을 유기 용매에 완전히 용해시키는 과정으로, 실온에서 수행될 수 있다.
이 때, 상기 유기 용매는 이에 특별히 한정되는 것은 아니나, 니트릴류(예컨대, 아세토니트릴), 케톤류(예컨대, 아세톤), 알콜류(예컨대, 메탄올 또는 에탄올), 에스테르류(예컨대, 메틸 또는 에틸 아세테이트) 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으며, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 아세토니트릴 또는 아세톤일 수 있다. 이와 같은 유기 용매를 사용하는 경우 상기 공형성제인 방향족 다가 알콜의 용해도가 향상되어, 이를 통해 제조 상의 효율성이 향상될 수 있는 이점이 있다.
상기 (a) 단계에서 상기 유기 용매는 상기 방향족 다가 알콜의 혼합비는 상기 유기 용매가 상기 방향족 다가 알콜의 중량대비 2 내지 20배의 부피의 양(ml/g)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 범위를 초과하는 경우, 경제적 효율성이 저하될 수 있으며, 상기 범위 미만인 경우 방향족 다가 알콜의 용해도가 저하될 수 있다.
상기 (b) 단계는 상기 (a) 단계에서 제조한 혼합액에 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 유기 염기를 첨가하고, 교반함으로써 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔을 포함하는 공결정을 생성하는 단계이다.
이 때 사용되는 상기 보노프라잔 유리염기의 양은 제조하고자 하는 최종 생성물인 공결정 및 유기 용매에 따라 조절될 수 있는 것으로 본 발명에서 이를 특별히 한정하지는 않으나, 일 예를 들면 공형성제 1mol 당 상기 유리염기 0.3 내지 3mol이 사용될 수 있다.
또한, 상기 교반 조건 역시 본 발명에서 특별히 한정하지는 않으나, 일 예를 들면 200 내지 600rpm의 속도로 30분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 공결정의 제조 방법은 상기 (b) 단계 이후에 (c) 공결정을 분리하여 최종 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 (c) 단계는 상기 (b) 단계에서 생성된 공결정을 분리하여 최종 수득하는 단계이다. 상기 (c) 단계는 이에 한정되는 것은 아니나 일 예를 들면, 상기 (b) 단계에서 생성된 공결정을 감압여과를 통해 혼합액으로부터 분리한 후, 분리된 고체 상태의 공결정을 진공건조 시킴으로써 최종 공결정을 수득하는 것일 수 있으며, 이는 실온에서 18 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 전술한 상기 공결정을 제조하는 또 다른 방법에 관한 것으로, 상기 공결정의 제조방법은 고체 상태의 보노프라잔 및 방향족 다가 알콜을 분쇄하는 단계를 포함하는 고상법(liquid assisted grinding)이다.
상기 보노프라잔 및 방향족 다가 알콜의 분쇄는 유기 용매 없이 분쇄하는 건식 분쇄에 의해 수행되거나 또는 유기 용매의 존재 하에 수행되는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 유기 용매의 존재 하에 수행되는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있다.
이 때, 상기 유기 용매는 니트릴류(예컨대, 아세토니트릴), 케톤류(예컨대, 아세톤), 알콜류(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 및 에스테르류(예컨대, 메틸 또는 에틸 아세테이트) 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있고, 본 발명의 일 실시형태에 따르면 상기 유기용매는 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 공결정의 고상법 제조방법에 있어서, 상기 보노프라잔 및 방향족 다가 알콜을 분쇄하는 단계 이전에 상기 보노프라잔 및 방향족 다가 알콜을 혼합하는 단계를 더 포함할 수도 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당 업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다. 이하의 실시예 및 비교예에서 함량을 나타내는 "%" 및 "부"는 특별히 언급하지 않는 한 중량 기준이다.
이하, 본 발명의 실시예, 비교예 및 실험예에서 사용된 보노프라잔 유리염기는 Shandong Chuangye Pharmaceutical Technology Co., Ltd.,(China)로부터 구입하여 사용하였으며, 공형성제(피로갈롤, 카테콜, 레조시놀, 하이드로퀴논)는 시그마 알드리치(St. Louis, Mo, USA)로부터 구입하여 사용하였다.
실시예: 공결정의 제조
실시예 1-1: 반응 결정화법을 이용한 보노프라잔-피로갈롤 공결정의 제조
아세토니트릴 15mL에 피로갈롤 1.26g (10mmol)을 완전히 용해 시킨 후, 보노프라잔 유리염기 3.45g (10mmol)을 690mg (2mmol) 씩 첨가하였다. 10분 이내에 결정이 생성되는 것을 확인한 후, 상온에서 600rpm으로 1시간 동안 교반 시키고, 감압 여과 장치를 이용하여 최종 생성물을 회수한 후 진공건조 시킴으로써 보노프라잔-피로갈롤 공결정을 수득하였다. (수율: 약 91 %)
수득된 보노프라잔 피로갈롤 공결정, 상기 보노프라잔 유리염기 및 상기 피로갈롤의 분말 X선 회절 패턴을 도 1에 기재하였으며, 이 때 상기 분말 X선 회절 패턴 실험 방법은 하기 실험예 1에 기재하였다.
또한, 상기 수득된 보노프라잔 피로갈롤 공결정, 상기 보노프라잔 유리염기 및 상기 피로갈롤의 시차주사열량 분석 결과를 도 2에 기재하였으며, 상기 시자추사열량 분석의 구체적인 실험 방법은 하기 실험예 2에 기재하였다.
실시예 1-2: 고상법을 이용한 보노프라잔-피로갈롤 공결정의 제조
보노프라잔 유리염기 103.6mg (0.3mmol)과 피로갈롤 37.8mg (0.3mmol)을 마노 유발에 넣고 혼합하였다. 아세토니트릴 10μL를 추가로 투입하여 유봉을 이용해 두 물질을 20분 동안 분쇄한 후 분말을 회수하고, 하룻밤 동안 감압건조하여 보노프라잔-피로갈롤 공결정을 수득하였다.
실시예 1-3: 고상법을 이용한 보노프라잔-피로갈롤 공결정의 제조
상기 실시예 1-2에서 아세토니트릴 대신 아세톤을 투입한 것을 제외하고는 동일한 구성 및 방법으로 보노프라잔-피로갈롤 공결정을 수득하였다.
실시예 1-4: 고상법을 이용한 보노프라잔-피로갈롤 공결정의 제조
보노프라잔 유리염기 103.6mg (0.3mmol)과 피로갈롤 37.8mg (0.3mmol)을 스테인리스 용기(stainless jar)에 넣고 혼합한 다음 아세토니트릴 20μL를 첨가한 후, 스테인리스 볼(stainless ball)을 넣고 분쇄장치(Retsch mixer mill MM400)를 이용하여 25Hz의 조건에서 20분 동안 분쇄한 후 분말을 회수하고, 하룻밤 동안 감압 건조하여 보노프라잔-피로갈롤 공결정을 수득하였다.
실시예 1-5: 고상법을 이용한 보노프라잔-피로갈롤 공결정의 제조
상기 실시예 1-4에서 아세토니트릴 대신 아세톤을 투입한 것을 제외하고는 동일한 구성 및 방법으로 보노프라잔-피로갈롤 공결정을 수득하였다.
실시예 2-1: 반응 결정화법을 이용한 보노프라잔-카테콜 공결정의 제조
아세토니트릴 10mL에 카테콜 0.77g (7mmol)을 완전히 용해 시킨 후, 보노프라잔 유리염기 2.42g (7mmol)을 345mg (1mmol) 씩 첨가하였다. 10분 이내에 결정이 생성되는 것을 확인한 후, 상온에서 600rpm으로 1시간 동안 교반 시키고, 감압 여과 장치를 이용하여 최종 생성물을 회수한 후 진공건조 시킴으로써 보노프라잔-카테콜 공결정을 수득하였다. (수율: 약 77 %)
수득된 보노프라잔-카테콜 공결정, 상기 보노프라잔 유리염기 및 상기 카테콜의 분말 X선 회절 패턴을 도 3에 기재하였으며, 상기 분말 X선 회절 패턴의 구체적인 실험 방법은 하기 실험예 1에 기재하였다.
또한, 상기 수득된 보노프라잔-카테콜 공결정, 상기 보노프라잔 유리염기 및상기 카테콜의 시차주사열량 분석 결과를 도 4에 기재하였으며, 상기 시차주사열량 분석의 구체적인 실험 방법은 하기 실험예 2에 기재하였다.
실시예 2-2: 고상법을 이용한 보노프라잔-카테콜 공결정의 제조
보노프라잔 유리염기 103.6mg (0.3mmol)과 카테콜 33mg (0.3mmol)을 마노 유발에 넣고 혼합하였다. 아세토니트릴 10μL를 추가로 투입하여 유봉을 이용해 두 물질을 20분 동안 분쇄한 후 분말을 회수하고, 하룻밤 동안 감압건조하여 보노프라잔-카테콜 공결정을 수득하였다.
실시예 2-3: 고상법을 이용한 보노프라잔-카테콜 공결정의 제조
상기 실시예 2-2에서 아세토니트릴 대신 아세톤을 투입한 것을 제외하고는 동일한 구성 및 방법으로 보노프라잔-카테콜 공결정을 수득하였다.
실시예 2-4: 고상법을 이용한 보노프라잔-카테콜 공결정의 제조
보노프라잔 유리염기 103.6mg (0.3mmol)과 카테콜 33mg (0.3mmol)을 스테인리스 용기(stainless jar)에 넣고 혼합한 다음 아세토니트릴 20μL를 첨가한 후, 스테인리스 볼(stainless ball)을 넣고 분쇄장치(Retsch mixer mill MM400)를 이용하여 25Hz의 조건에서 20분 동안 분쇄한 후 분말을 회수하고, 하룻밤 동안 감압 건조하여 보노프라잔-카테콜 공결정을 수득하였다.
실시예 2-5: 고상법을 이용한 보노프라잔-카테콜 공결정의 제조
상기 실시예 2-4에서 아세토니트릴 대신 아세톤을 투입한 것을 제외하고는 동일한 구성 및 방법으로 보노프라잔-카테콜 공결정을 수득하였다.
실시예 3-1: 반응 결정화법을 이용한 보노프라잔-레조시놀 공결정의 제조
아세토니트릴 2mL에 레조시놀 1.1g (10mmol)을 완전히 용해 시킨 후, 보노프라잔 유리염기 1.73g (5mmol)을 첨가하였다. 이 후, 상온에서 600rpm으로 24 시간 동안 교반 시키고, 감압 여과 장치를 이용하여 최종 생성물을 회수한 후 진공건조 시킴으로써 보노프라잔-레조시놀 공결정을 수득하였다. (수율: 약 41 %)
수득된 보노프라잔-레조시놀 공결정, 상기 보노프라잔 유리염기 및 상기 레조시놀의 분말 X선 회절 패턴을 도 5에 기재하였으며, 이 때 상기 분말 X선 회절 패턴 분석의 구체적인 실험 방법은 하기 실험예 1에 기재하였다.
또한, 상기 수득된 보노프라잔-레조시놀 공결정, 상기 보노프라잔 유리염기및 상기 레조시놀의 시차주사열량 분석 결과를 도 6에 기재하였으며, 상기 시차주사열량 분석의 구체적인 실험 방법은 하기 실험예 2에 기재하였다.
실시예 3-2: 고상법을 이용한 보노프라잔-레조시놀 공결정의 제조
보노프라잔 유리염기 103.6mg (0.3mmol)과 레조시놀 33mg (0.3mmol)을 마노유발에 넣고 혼합하였다. 아세토니트릴 10μL를 추가로 투입하여 유봉을 이용해 두 물질을 20분 동안 분쇄한 후 분말을 회수하고, 하룻밤 동안 감압건조하여 보노프라잔-레조시놀 공결정을 수득하였다.
실시예 3-3: 고상법을 이용한 보노프라잔-레조시놀 공결정의 제조
상기 실시예 3-2에서 아세토니트릴 대신 아세톤을 투입한 것을 제외하고는 동일한 구성 및 방법으로 보노프라잔-레조시놀 공결정을 수득하였다.
실시예 3-4: 고상법을 이용한 보노프라잔-레조시놀 공결정의 제조
보노프라잔 유리염기 103.6mg (0.3mmol)과 레조시놀 33mg (0.3mmol)을 스테인리스 용기(stainless jar)에 넣고 혼합한 다음 아세토니트릴 20μL를 첨가한 후, 스테인리스 볼(stainless ball)을 넣고 분쇄장치(Retsch mixer mill MM400)를 이용하여 25Hz의 조건에서 20분 동안 분쇄한 후 분말을 회수하고, 하룻밤 동안 감압 건조하여 보노프라잔-레조시놀 공결정을 수득하였다.
실시예 3-5: 고상법을 이용한 보노프라잔-레조시놀 공결정의 제조
상기 실시예 3-4에서 아세토니트릴 대신 아세톤을 투입한 것을 제외하고는 동일한 구성 및 방법으로 보노프라잔-레조시놀 공결정을 수득하였다.
실시예 4-1: 반응 결정화법을 이용한 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정의 제조
아세토니트릴 2mL에 하이드로퀴논 1.1g (10mmol)을 완전히 용해 시킨 후, 보노프라잔 유리염기 1.73g (5mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상온에서 600rpm으로 24 시간 동안 교반 시키고, 감압 여과 장치를 이용하여 최종 생성물을 회수한 후 진공건조 시킴으로써 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정을 수득하였다. (수율: 약 16 %)
수득된 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정, 상기 보노프라잔 유리염기 및 상기 하이드로퀴논의 분말 X선 회절 패턴을 도 7에 기재하였으며, 이 때 상기 분말 X선 회절 패턴 분석의 구체적인 실험방법은 하기 실험예 1에 기재하였다.
또한, 상기 수득된 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정, 상기 보노프라잔 유리염기 및 상기 하이드로퀴논의 시차주사열량 분석 결과를 도 8에 기재하였으며, 상기 시차주사열량 분석의 구체적인 실험방법은 하기 실험예 2에 기재하였다.
실시예 4-2: 고상법을 이용한 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정의 제조
보노프라잔 유리염기 103.6mg (0.3mmol)과 하이드로퀴논 33mg (0.3mmol)을 마노 유발에 넣고 혼합하였다. 아세토니트릴 10μL를 추가로 투입하여 유봉을 이용하여 두 물질을 20분 동안 분쇄한 후 분말을 회수하고, 하룻밤 동안 감압건조하여 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정을 수득하였다.
실시예 4-3: 고상법을 이용한 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정의 제조
상기 실시예 4-2에서 아세토니트릴 대신 아세톤을 투입한 것을 제외하고는 동일한 구성 및 방법으로 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정을 수득하였다.
실시예 4-4: 고상법을 이용한 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정의 제조
보노프라잔 유리염기 103.6mg (0.3mmol)과 하이드로퀴논 33mg (0.3mmol)을 스테인리스 용기(stainless jar)에 넣고 혼합한 다음 아세토니트릴 20μL를 첨가한 후, 스테인리스 볼(stainless ball)을 넣고 분쇄장치(Retsch mixer mill MM400)를 이용하여 25Hz의 조건에서 20분 동안 분쇄한 후 분말을 회수하고, 하룻밤 동안 감압 건조하여 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정을 수득하였다.
실시예 4-5: 고상법을 이용한 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정의 제조
상기 실시예 4-3에서 아세토니트릴 대신 아세톤을 투입한 것을 제외하고는 동일한 구성 및 방법으로 보노프라잔-하이드로퀴논 공결정을 수득하였다.
실험예 1: 분말 X선 회절 분석(PXRD)
상기 각 실시예에서 수득된 보노프라잔-방향족 다가 알콜 공결정, 상기 공결정의 생성에서 사용된 보노프라잔 유리염기 및 공형성제에 대한 분말 X선 회절 분석을 수행하였다. 각 실시예의 분말 XRD 회절 패턴은 파장이 0.154 nm인 Cu-Kα를 사용하는 Rigaku miniflex 600 X선 회절 분석 장비를 사용하여 수득하였다. 각 실시예의 시료 분말 5mg을 취하여 미리 준비된 실리카 마운트에 평평한 표면을 갖도록 올려놓은 후 스텝 사이즈 0.02° 및 스캔 속도 10 °/min 조건으로 4° 내지 40° 범위의 회절각(2θ)을 측정하였다.
실험예 2: 시차주사열량 분석(DSC)
상기 각 실시예에서 수득된 보노프라잔-방향족 다가 알콜 공결정, 상기 공결정의 생성에서 사용된 보노프라잔 유리염기 및 공형성제의 흡열 특성은 DSC-60(Shimadzu, Japan)분석 장비를 통해 측정하였다. 각 실시예의 시료 분말 약 2mg을 알루미늄 용기에 넣고 30 내지 200℃온도 범위에서 실시간 질소 가스 주입 하에 10℃/분의 승온 속도 조건에서 측정되었다.
실험예 3: 용해도 분석
상기 실시예 1-1, 2-1 및 3-1에서 수득된 각각의 공결정에 대하여 용해도 분석을 실시하였다. pH 6.8 완충 용액 10mL에 상기 각 실시예 1-1, 2-1 및 3-1에서 수득된 보노프라잔-피로갈롤 공결정, 보노프라잔-카테콜 공결정 및 보노프라잔-레조시놀 공결정 분말을 각각 500mg 첨가하여 현탁액을 제조하고, 상기 현탁액을 37±1℃ 진탕배양기(shaking incubator)에 넣은 후 100rpm으로 24시간 동안 교반하였다. 교반 후 3mL 주사기와 시린지 필터(0.45㎛, Whatman, USA)를 이용하여 1.5 밀리리터 정도 용액을 취한 다음 이를 200배 희석하여 용액 중 보노프라잔의 농도를 하기 표 1과 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 분석하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 기재하였다.
실험기기
(Instrument)		 Shimadzu UFLC
이동상
(Mobile phase)		 Pump A : 20mM Ammonium formate in water(pH 3.05)
Pump B : MeOH_add 10mM TEA
컬럼
(Column)		 ODS 4.6 × 250, 5um(Shimadzu)
유속
(Flow rate)		 1mL/min (A : B =45 : 55)
온도(Oven temp) 40℃
주입량(injection) 10uL
디텍터(Detector) PDA
파장(Wavelength) 254nm
용해도(mg/mL)
실시예 1-1(보노프라잔-피로갈롤 공결정) 1.85
실시예 2-1(보노프라잔-카테콜 공결정) 2.09
실시예 3-1(보노프라잔-레조시놀 공결정) 5.74
비교예(보노프라잔 푸마르산염) 3.42
상기 표 2를 통해 알 수 있듯이, pH 6.8 조건에서 본 발명의 보노프라잔 공결정의 용해도가 기존의 약제로 사용중인 보노프라잔 푸마르산 염과 비슷한 수준으로 우수한 용해도를 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 이는 보노프라잔의 1회 복용량의 평균치(약 20mg)를 고려하였을 때, 완전히 용해 가능한 정도의 우수한 용해도를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 가속 안정성 실험
상기 실시예 1-1, 2-1 및 3-1에서 수득된 각각의 공결정에 대하여 가속 안정성 실험을 실시하였다. 가속 조건(40± 2℃ 상대습도 75±5 %)에서 2주 및 4주간 보관한 후, 결정 형태의 변화 여부를 확인하기 위해 PXRD를 측정한 결과 회절 패턴의 변화가 없음을 확인하였다(도 9 내지 도 11 참조).
반면, 도 12에서 볼 수 있듯이 보노프라잔 유리염기의 경우 XRD 분석 결과 intensity의 변화가 지속적으로 발생하는 것을 확인하였다. 이는 주어진 조건에서 보노프라잔 결정 내부 배열에 변화가 있음을 의미하며, 이로 인해 결정의 변형을 초래하여 안정성의 감소된 것을 의미한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민); 및 방향족 다가 알콜;을 포함하는 공결정(co-crystal):
    [화학식 1]

  2. 제1항에 있어서,
    상기 방향족 다가 알콜은 피로갈롤(pyrogallol), 카테콜(catechol), 레조시놀(resorcinol) 및 하이드로퀴논(hydroquinone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 보노프라잔과 방향족 다가 알콜의 몰비율은 1:4 내지 4:1인 것을 특징으로 하는 공결정.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 보노프라잔과 방향족 다가 알콜의 몰비율은 1:2 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 공결정.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 공결정은 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 및 피로갈롤을 포함하고,
    분말 X선 회절 패턴에서 10.2°, 11.5°, 13.15°, 14.6°, 16.3°, 16.85°, 19.4°, 21.3°, 21.9°, 23.0°, 24.4°, 26.2°, 26.4° 및 27.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 공결정은 시차 주사 열량 분석에서 흡열 개시 온도가 129.96±3℃이고, 흡열 온도 132.74±3℃에서의 최대 흡열 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 공결정은 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 및 카테콜을 포함하고,
    분말 X선 회절 패턴에서 10.5°, 11.6°, 13.1°, 15.15°, 16.0°, 16.9°, 17.8°, 21.25°, 21.55°, 24.9° 및 26.4°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 공결정은 시차 주사 열량 분석에서 흡열 개시 온도가 103.9±3℃이고, 흡열 온도 107.71±3℃에서의 최대 흡열 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 공결정은 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 및 레조시놀을 포함하고,
    분말 X선 회절 패턴에서 8.5°, 10.6°, 11.2°, 13.1°, 14.9°, 16.8°, 18.4°, 19.5°, 21.2°, 22.4° 및 26.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 공결정은 시차 주사 열량 분석에서 흡열 개시 온도가 93.03±3℃이고, 흡열 온도 98.25±3℃에서의 최대 흡열 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정.
  11. 제2항에 있어서,
    상기 공결정은 상기 화학식 1로 표시되는 보노프라잔 및 하이드로퀴논을 포함하고,
    분말 X선 회절 패턴에서 10.0°, 10.6°, 12.6°, 13.7°, 14.1°, 14.6°, 15.8°, 17.2°, 20.1°, 21.3° 및 23.0°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 공결정은 시차 주사 열량 분석에서 흡열 개시 온도가 99.62±3℃이고, 흡열 온도 103.86±3℃에서의 최대 흡열 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 공결정을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 위/십이지장 궤양, 역류성 식도염 또는 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 의한 위장관 손상의 예방, 개선 또는 치료용 약제학적 조성물.
  14. (a) 방향성 다가 알콜을 유기 용매와 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 (a) 단계에서 제조한 혼합액에 보노프라잔 유기 염기(free base)를 첨가 및 교반하여 보노프라잔 공결정을 형성하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 공결정의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 (b) 단계 이후에 (c) 공결정을 분리하여 최종 수득하는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정의 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 유기 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 공결정의 제조 방법.
  17. 보노프라잔 및 방향족 다가 알콜을 분쇄하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 공결정의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 분쇄는 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유기 용매 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공결정의 제조 방법.
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