ES2609980T3 - Procedimiento para producir compuesto de pirrol - Google Patents

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ES2609980T3 ES10746231.9T ES10746231T ES2609980T3 ES 2609980 T3 ES2609980 T3 ES 2609980T3 ES 10746231 T ES10746231 T ES 10746231T ES 2609980 T3 ES2609980 T3 ES 2609980T3
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Hideya Mizufune
Toshiaki Nagata
Misayo Sera
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Abstract

Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula**Fórmula** en donde R1 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y R2 5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un átomo de cloro o un átomo de flúor, o una sal de los mismos, que comprende reducir un compuesto representado por la fórmula**Fórmula** en donde cada símbolo es según se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, e hidrolizar el producto reducido.

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para producir compuesto de pirrol Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un metodo de produccion de un compuesto de pirrol util como producto 5 farmaceutico, en particular un inhibidor de secrecion de acido, y a un metodo de produccion de un producto intermedio usado para el presente metodo.
Antecedentes de la invencion
Un compuesto de pirrol que tiene un grupo sulfonilo sustituido en la posicion 1 (mencionado en lo que sigue como compuesto de sulfonilpirrol), es util como inhibidor de secrecion de acido (inhibidor de bomba de protones), un 10 medicamento terapeutico para una enfermedad neoplastica o una enfermedad autoinmune (documentos de patente 1 -3).
Por ejemplo, el documento de patente 2 describe, como compuesto que tiene actividad supresora de secrecion de acido, un compuesto representado por la formula:
imagen1
15 en donde r1 es un grupo heterodclico que contiene nitrogeno monodclico, opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un heterociclo, en donde el grupo heterodclico que contiene nitrogeno monodclico opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un heterociclo posee opcionalmente sustituyente(s), r2 es un grupo arilo C6- 14 opcionalmente sustituido, un grupo tienilo opcionalmente sustituido o un grupo piridilo opcionalmente sustituido, r3 y r4 son, cada uno de ellos, un atomo de hidrogeno, o uno de r3 y r4 es un atomo de hidrogeno y el otro es un grupo 20 alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un atomo de halogeno, un grupo ciano o un grupo nitro, y r5 es un grupo alquilo, o una sal del mismo.
El documento de patente 2 describe, como metodo de produccion de un compuesto de sulfonilpirrol, el metodo siguiente que usa un pirrol-3-carboxilato:
imagen2
imagen3
El documento de patente 3 describe el metodo de produccion que sigue de un compuesto de sulfonilpirrol:
imagen4
5 Por otra parte, se conoce el metodo que sigue como metodo de produccion de un compuesto de 2-halogeno-3- cianopirrol.
Documento de patente 4
imagen5
imagen6
10 Como metodo para la produccion de un compuesto de 3-cianopirrol a partir de un compuesto de 2-halogeno-3- cianopirrol, se conocen los metodos siguientes.
Documento no de patente 1, documento no de patente 2:
imagen7
imagen8
5 Como metodo para la produccion de un compuesto de 3-formilpirrol a partir de un compuesto de 3-cianopirrol, se conocen los metodos siguientes.
10
Documento no de patente 4
imagen9
Documento de patente 5
imagen10
Ademas, como compuesto de 3-cianopirrol, se conocen los siguientes compuestos.
Documento de patente 6
imagen11
5
Documento de patente 7
imagen12
Tabla 1
Wa
Xa Ya za R3
3-CN
4-Cl 5-Cl 2-(p(CF3O-CaH5) C2H5
4-NO2
2-Br 3-Br 5-(p-Cl-CaH5) C2H5
4-NO2
2-Cl 3-Cl 5-(3,4-diCl-CaH5) C2H5
4-NO2
2-Cl 3-Cl 5-(p-Br-CaH5) C2H5
e-CN
4-Cl 5-Cl 2-(p-CF3-CaH5) C2H5
3-CN
4-Cl 5-Cl 2-(3,4-diCl-CaH5) C2H5
3-CN
4-Cl 5-Cl 2-(p-Cl-CaH5) C2H5
4-NO2
2-(p-Cl-CaH5) 5-CF3 2-(p-Cl-CaH5) C2H5
3-CN
4-Br 5-Br 2-Br C2H5
3-CN
4-Br 5-CF3 2-(p-Cl-CaH5) C2H5
3-CN
4-Cl 5-CF3 2-(p-Cl-CaH5) C2H5
4-NO2
3-(p-Cl-CaH5) 5-CF3 2-(p-Cl-CaH5) C2H5
4-NO2
4-(3,4-diCl-CaH5) 5-CF3 2-(p-Cl-CaH5) C2H5
4-NO2
3-(m-CN-CaH5) 2-CF3 5-(p-Cl-CaH5) C2H5
3-CN
4-Br 5-Br 2-(p-CF3-CaH5) C2H5
3-CN
2-Cl 4-Cl 5-(3,4-diCl-CaH5) C2H5
3-CN
2-Cl 4-Br 5-(p-Br-CaH5) C2H5
5
Documento de patente 8
imagen13
imagen14
Documento de patente 9
imagen15
Documento de patente 10
imagen16
Tabla 2
Compuesto Num.
Qn xb Yb zb
2-5
3-Cl H CN H
2-6
3-Cl CH3 CN H
2-7
3-Cl Cl CN H
2-8
3-Cl Br CN H
2-31
3-Cl H CN CH3
2-32
3-Cl H CN CHO
2-57
3-Me H CN H
2-58
3-Me CH3 CN H
2-59
3-Me Cl CN H
2-60
3-Me Br CN H
2-72
3-Me H CN CH3
2-73
3-Me H CN CHO
2-92
3-ciclopropilo H CN H
2-93
3-ciclopropilo CH3 CN H
2-94
3-ciclopropilo Cl CN H
2-95
3-ciclopropilo Br CN H
2-108
3-ciclopropilo H CN CH3
2-109
3-ciclopropilo H CN CHO
Tabla 3
Compuesto Num.
Qn Xb Yb Zb
2-128
5-ciclopropilo H CN H
2-129
5-ciclopropilo CH3 CN H
2-130
5-ciclopropilo Cl CN H
2-131
5-ciclopropilo Br CN H
2-145
5-ciclopropilo H CN CH3
2-146
5-ciclopropilo H CN CHO
2-157
5-Et H CN H
2-158
5-Et CH3 CN H
2-159
5-Et Cl CN H
2-160
5-Et Br CN H
2-175
5-Et H CN CH3
2-176
5-Et H CN CHO
5
10
2-195
3-CECH H CN H
2-196
3-CECH CH3 CN H
2-197
3-CECH Cl CN H
2-198
3-CECH Br CN H
2-212
3-CECH H CN CH3
2-213
3-CECH H CN CHO
Adicionalmente, como derivado de 2-mercaptopirrol, se conocen los compuestos siguientes.
Por ejemplo, el documento no de patente 5 describe el derivado (A) de 2-mercaptopirrol que tiene un grupo ciano en la posicion 3:
imagen17
el documento no de patente 6 describe el derivado (B) de 2-mercaptopirrol que tiene un grupo ciano en la posicion 3:
imagen18
el documento de patente 11 describe el derivado (C) de 2-mercaptopirrol que tiene un grupo ciano en la posicion 3:
imagen19
(D) de 2-mercaptopirrol que tiene un grupo ciano en la posicion 3:
imagen20
Como metodo de smtesis de estos derivados de 2-mercaptopirrol que tienen un grupo ciano en la posicion 3, el documento no de patente 5 describe, como se muestra en el esquema de reaccion que sigue, un metodo de smtesis del derivado (A) de mercaptopirrol mediante una reaccion de un derivado de (2-oxoetil) malononitrilo con sulfuro de hidrogeno; sin embargo, no se describe ninguna reaccion de desulfuracion.
5
10
15
imagen21
Adicionalmente, el documento no de patente 6 describe, segun se muestra en el esquema de reaccion que sigue, un metodo de smtesis del derivado (B) de 2-mercaptopirrol que tiene un grupo ciano en la posicion 3; sin embargo, no es mediante una reaccion de cierre de anillo de un derivado de (2-oxoetil) malononitrilo y un compuesto de azufre. Ademas, no se describe ninguna reaccion de desulfuracion del derivado de 2-mercaptopirrol obtenido.
imagen22
Ademas, el documento de patente 11 describe, segun se muestra en el esquema de reaccion que sigue, un metodo de smtesis de derivado (c) de 2-mercaptopirrol que tiene un grupo ciano en la posicion 3; sin embargo, no es mediante una reaccion de cierre de anillo de un derivado de (2-oxoetil) malononitrilo y un compuesto de azufre. Ademas, no se describe ninguna reaccion de desulfuracion del derivado de 2-mercaptopirrol obtenido.
imagen23
Ademas, el documento de patente 12 describe, segun se muestra en el esquema de reaccion que sigue, un metodo de smtesis del derivado (D) de 2-mercaptopirrol que tiene un grupo ciano en la posicion 3; sin embargo, no es mediante una reaccion de cierre de anillo de un derivado de (2-oxoetil) malononitrilo y un compuesto de azufre. Adicionalmente, no se describe ninguna reaccion de desulfuracion del derivado de 2-mercaptopirrol obtenido.
imagen24
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO2006/036024 Documento de patente 2: WO2007/026916
5
10
15
20
25
30
Documento de patente 3: WO2004/103968 Documento de patente 4: JP-A-6-9554 Documento de patente 5: Patente US num. 4.904.687 Documento de patente 6: EP-A-358047 Documento de patente 7: EP-A-491136 Documento de patente 8: Patente US num. 5.359.090 Documento de patente 9: Patente US num. 5.563.279 Documento de patente 10: JP-A-10-324687 Documento de patente 11: WO 2005/040110 Documento de patente 12: WO2006/064944 Documentos no de patentes
Documento no de patente 1: J. Med. Chem., 1995, 38 (12), 2158-2165 Documento no de patente 2: Nucleosides Nucleotides, 1997, 16 (7-9), 941-944 Documento no de patente 3: J. Med. Chem., 1995, 38 (20), 4106-4144 Documento no de patente 4: Can. J. Chem., 1980, 58, 409-411
Documento no de patente 5: Chemistry Heterocyclic Compound, 1992, vol. 2, pagina 277 Documento no de patente 6: Tetrahedron, 1991, vol. 47, pagina 8243 Sumario de la invencion
Un metodo mas eficiente de produccion de un compuesto de sulfonilpirrol util como producto farmaceutico resulta deseable. Ademas, se desea la preparacion de un producto intermedio usado para este metodo.
Los inventores de la presente han estudiado intensivamente un metodo de produccion de un compuesto de sulfonilpirrol util como inhibidor de secrecion de acido, en particular un compuesto representado por la formula (VIII):
imagen25
en donde R1 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un atomo de cloro o un atomo de fluor, R3 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, y R4 es un grupo alquilo, o una sal del mismo. Como resultado, han encontrado un novedoso metodo de produccion de un compuesto de sulfonilpirrol, el cual usa un compuesto de 3-cianopirrol de formula (III).
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a la invencion siguiente: (1) un metodo de produccion de un compuesto representado por la formula
imagen26
en donde R1 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, y 5 R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo hidroxi
opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un atomo de cloro o un atomo de fluor, o una sal del mismo, que comprende la reduccion de un compuesto representado por la formula
imagen27
en donde cada sfmbolo es segun se ha definido con anterioridad, o una sal del mismo, y la hidrolisis del producto 10 reducido, y
(2) un metodo de produccion de un compuesto representado por la formula
imagen28
en donde R1 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo hidroxi 15 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un atomo de cloro o un atomo de fluor, R3 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, y R4 es un grupo alquilo, o una sal del mismo, que comprende:
(I) reducir un compuesto representado por la formula
imagen29
en donde cada sfmbolo es segun se ha definido con anterioridad, o una sal del mismo, e hidrolizar el producto reducido para obtener un compuesto representado por la formula
imagen30
en donde cada sfmbolo es segun se ha definido con anterioridad, o una sal del mismo,
5 (II) hacer reaccionar el compuesto obtenido con un compuesto representado por la formula:
R3-SO2-X (V)
en donde R3 es segun se ha definido con anterioridad, y X es un grupo labil, o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto representado por la formula
imagen31
10 en donde cada sfmbolo es segun se ha definido con anterioridad, o una sal del mismo, y
(III) hacer reaccionar el compuesto obtenido con un compuesto representado por la formula:
R4-NH2 (VII)
en donde R4 es segun se ha definido con anterioridad, o una sal del mismo, en presencia de un agente reductor. Efecto de la invencion
15 Segun el metodo de la presente invencion, dado que se obtiene un compuesto de sulfonilpirrol en una etapa corta en comparacion con los metodos convencionales, el compuesto de sulfonilpirrol puede ser producido a bajo coste.
La presente invencion se refiere a un metodo de produccion de un compuesto de sulfonilpirrol util como inhibidor de secrecion de acido, en particular un compuesto representado por la formula (VIII):
imagen32
20 en donde R1 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un atomo de cloro o un atomo de fluor, R3 es un
grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, y R4 es un grupo alquilo (que en lo que sigue a veces se abrevia como compuesto (VIII)) o una sal del mismo, un metodo de produccion de un producto intermedio para el mismo. El compuesto (VIII) o una sal del mismo, muestra un efecto inhibitorio altamente intenso de bomba de protones. Puesto que el compuesto VIII, o una sal del mismo, inhibe la 5 actividad reversiblemente de bomba de protones (H+/K+-ATPasa) y de una manera inhibitoria antagonista de K+ para suprimir consiguientemente la secrecion de acido, se menciona a veces como bloqueante de acido competitivo de potasio: P-CAB o como un antagonista de bomba de acido (APA). El compuesto (VIII), o una sal del mismo, expresa con rapidez accion, y muestra maxima eficacia a partir de la administracion inicial. Ademas, se caracteriza por una pequena influencia de polimorfismos del metabolismo (dispersion entre pacientes), baja citotoxicidad, actividad 10 inhibitoria debil de citocromo P450 (CYP) y actividad inhibitoria de hERG, y larga duracion de su accion. Por lo tanto, el compuesto (VIII), o una sal del mismo, obtenido conforme al metodo de produccion de la presente invencion, es util como agente clmicamente util para la profilaxis y/o el tratamiento de ulcera peptica (por ejemplo, ulcera gastrica, ulcera duodenal, ulcera anastomotica, ulcera causada por agentes antiinflamatorios no esteroides, ulcera debida a estres postoperatorio); smdrome de Zollinger-Ellison; gastritis; esofagitis erosiva; enfermedad de reflujo 15 gastroesofagico sintomatico (GERD sintomatico); esofago de Barrett, dispepsia funcional; cancer gastrico; linfoma MALT estomacal; hiperacidez gastrica; o un inhibidor de hemorragia gastrointestinal superior debida a ulcera peptica, ulcera de estres agudo, gastritis hemorragica o estres invasivo o recurrencia de ulcera debido a agentes antiinflamatorios no esteroides. Puesto que el compuesto (VIII), o una sal del mismo, muestra baja toxicidad y es superior en cuanto a solubilidad en agua, cinetica in vivo y expresion de eficacia, resulta util como composicion 20 farmaceutica. Ademas, puesto que el compuesto (VIII), o una sal del mismo, es estable incluso bajo condiciones addicas, puede ser administrado oralmente a modo de tableta convencional sin ser formulado como preparacion recubierta enterica. Esto tiene como consecuencia que la preparacion de la tableta puede ser mas pequena, lo que resulta ventajoso debido a que puede ser tragada facilmente por pacientes que tengan dificultad de tragar, en particular los ancianos y los ninos. Adicionalmente, dado que carece del efecto de liberacion sostenida 25 proporcionado por las preparaciones recubiertas entericas, la expresion de una accion supresora de secrecion de acido gastrico es rapida, y el alivio de smtomas tales como el dolor, es rapido.
Descripcion detallada de la invencion
La definicion de cada sfmbolo en la formula se explica con detalle en lo que sigue.
Los ejemplos del “grupo hidrocarburo” del “grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido” para R1 incluyen una 30 cadena o grupo hidrocarburo dclico (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo). De estos, se prefiere una cadena o grupo hidrocarburo dclico que tenga un numero de carbonos de 1 a 16.
Los ejemplos de “alquilo” incluyen alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec- butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo).
Los ejemplos de “alquenilo” incluyen alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 335 butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-1-propenilo).
Los ejemplos de “alquinilo” incluyen alquinilo C2-6 (por ejemplo, etinilo, propargilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1- hexinilo).
Los ejemplos de “cicloalquilo” incluyen cicloalquilo C3.7 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo).
40 Los ejemplos de “arilo” incluyen arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo,
2-antrilo).
Los ejemplos de “aralquilo” incluyen aralquilo C7-16 (por ejemplo, fenil-alquilo C16 tal como bencilo, fenetilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2,2-difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, naftil-alquilo C16, difenil-alquilo C1-4).
45 Cuando el grupo hidrocarburo mencionado en lo que antecede es alquilo, alquenilo o alquinilo, esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de (1) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo), (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxi, (5) alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, fluorometoxi) que tiene opcionalmente de 1 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, 50 un atomo de yodo), (6) ariloxi C6-14 (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi), (7) aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, difenilmetiloxi, 1 -naftilmetiloxi, 2-naftilmetiloxi, 2,2-difeniletiloxi, 3-fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi, 5- fenilpentiloxi), (8) mercapto, (9) alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio) que tiene opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, atomo de yodo), (10) ariltio C6-14 (por ejemplo, feniltio, 55 naftiltio), (11) aralquiltio C7-16 (por ejemplo, benciltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1 -naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio, 2,2- difeniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio), (12) amino, (13) mono alquilamino C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino), (14) (mono-aril C6-14)-amino (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino), (15) mono(aralquil C7-16)-amino (por ejemplo, bencilamino), (16) di(alquil C1,6)-amino (por ejemplo, dimetilamino,
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dietilamino), (17) di(aril C6-i4)-amino (por ejemplo, difenilamino), (18) di(aralquil C7-i6)-amino (por ejemplo, dibencilamino), (19) formilo, (20) (alquil C1,6)-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo), (21) (aril C6-14)-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo), (22) carboxilo, (23) alcoxi C1,6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo), (24) (ariloxi C6-14)-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo), (25) carbamoilo, (26) tiocarbamoilo, (27) mono(alquil C1,6)carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo), (28) di(alquil C1,6)carbamoilo (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo), (29) (aril C6-14)- carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo), (30) alquil C1,6-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo), (31) (aril C6-14)-sulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2- naftilsulfonilo), (32) alquil C1,6-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo), (33) (aril C6-14)-sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo), (34) formilamino, (35) alquil C1,6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino), (36) (aril C6-14)-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino, naftoilamino), (37) alcoxi C1,6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino), (38) alquil C16- sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (39) (aril C6-14)-sulfonilamino (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino), (40) alquilo C1,6-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi), (41) (aril C6-14)-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi), (42) alcoxi C1,6-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi), (43) mono(alquil C1,6)carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi), (44) di(alquil C1,6)carbamoiloxi (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi), (45) (aril C6-14)-carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi), (46) un amino dclico saturado de 5 a 7 miembros (por ejemplo, pirrolidina-1 -ilo, piperidino, piperazina-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexahidroazepina-1-ilo) que contiene opcionalmente, ademas de un atomo de nitrogeno y un atomo de carbono, 1 0 2 clases de 1 a 4 heteroatomos elegidos a partir de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxfgeno, (47) un grupo heterodclico aromatico de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo, 1 -isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4- isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 1 -indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 2- benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo) que contiene, ademas de un atomo de carbono, 1 o 2 clases de 1 a 4 heteroatomos elegidos a partir de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxfgeno, (48) alquilen C1-3-dioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi), (49) cicloalquilo C3.7 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo).
Adicionalmente, cuando el grupo hidrocarburo mencionado anteriormente es cicloalquilo, arilo o aralquilo, esta opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) sustituyentes seleccionados a partir de (1) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo), (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxi, (5) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, fluorometoxi) que tiene opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo), (6) ariloxi C6-14 (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi), (7) aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi, fenotiloxi, difenilmetiloxi, 1-naftilmetiloxi, 2-naftilmetiloxi, 2,2-difeniletiloxi, 3- fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi, 5-fenilpentiloxi), (8) mercapto, (9) alquiltio C16 (por ejemplo, metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio) que tiene opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo), (10) ariltio C6-14 (por ejemplo, feniltio, naftiltio), (11) aralquiltio C7-16 (por ejemplo, benciltio, fenotiltio, difenilmetiltio, 1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio, 2,2-difeniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio), (12) amino, (13) monoalquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino), (14) mono(aril C6-14)-amino (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino), (15) mono(aralquil C7-16)-amino (por ejemplo, bencilamino), (16) di(alquil C1,6)amino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino), (17) di(aril C6-14)-amino (por ejemplo, difenilamino), (18) di( aralquil C7-16)-amino (por ejemplo, dibencilamino), (19) formilo, (20) alquil C1,6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo), (21) (aril C6-14)-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo), (22) carboxilo, (23) alcoxi C16- carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo), (24) (ariloxi C6-14)- carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo), (25) carbamoilo, (26) tiocarbamoilo, (27) mono(alquil C1,6)carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo), (28) di(alquil C1,6)carbamoilo (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo), (29) (aril C6-14)-carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2- naftilcarbamoilo), (30) alquil C1,6-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo) que tiene opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo), (31) (aril C6-14)-sulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo), (32) alquil C1,6-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo), (33) (aril C6-14)-sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1- naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo), (34) formilamino, (35) alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino), (36) (aril C6- 14)-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino, naftoilamino), (37) alcoxi C1,6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino), (38) alquil C1,6-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (39) (aril C6-14)-sulfonilamino (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2- naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino), (40) alquil C1,6-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi), 41) (aril C6- 14)-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi), (42) alcoxi C1,6-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi), (43) mono(alquil C1,6)carbamoiloxi (por ejemplo,
metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi), (44) di-alquil C1,6-carbamoiloxi (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi,
dietilcarbamoiloxi), (45) (aril C6-14)-carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi), (46) un amino dclico saturado de 5 a 7 miembros (por ejemplo, pirrolidina-1-ilo, piperidino, piperazina-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexahidroazepina-1-ilo) que contiene opcionalmente, ademas de un atomo de nitrogeno y un atomo de carbono, 1 o 2 clases de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de
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oxfgeno, (47) un grupo heterodclico aromatico de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4- isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 2- benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo) que contiene, ademas de un atomo de carbono, 1 o 2 clases de 1 a 4 heteroatomos elegidos a partir de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxfgeno, (48) alquilen Ci-3-dioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi), (49) cicloalquilo C3.7 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo), (50) un grupo Ci,6-alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo) que tiene opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (51) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, alilo, isopropenilo, isobutenilo, 1 -metilalilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo) que tiene opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (52) un grupo alquinilo C2-6 (por ejemplo, propargilo, 2- butinilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo), (53) mono-cicloalquilo (C3-7)-carbamoilo (por ejemplo,
ciclopropilcarbamoilo, ciclobutilcarbamoilo), y (54) heterociclil-carbonilo de 5 a 10 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, 1 o 2 clases de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxfgeno (por ejemplo, 4-morfolinocarbonilo).
Los ejemplos de “grupo heterodclico” del “grupo heterodclico opcionalmente sustituido” para R1 incluyen un grupo heterodciico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un grupo heterodclico de 5 o 6 miembros) que contiene de 1 a 4 heteroatomos tal como un atomo de nitrogeno (opcionalmente oxidado), un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre (opcionalmente mono- o di-oxidado), o un grupo heterodclico de 3 a 8 miembros (con preferencia un grupo heterodclico de 5 o 6 miembros) que contiene de 1 a 4 heteroatomos tal como un atomo de nitrogeno (opcionalmente oxidado), un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre (opcionalmente mono- o di-oxidado), con un anillo de benceno; o un grupo formado por condensacion de un grupo heterodclico de 3 a 8 miembros (con preferencia un grupo heterodclico de 5 o 6 miembros) que contiene de 1 a 4 heteroatomos tal como un atomo de nitrogeno (opcionalmente oxidado), un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre (opcionalmente mono- o di-oxidado), preferiblemente un grupo formado por condensacion del grupo heterodclico de 5 o 6 miembros con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos tal como un atomo de nitrogeno (opcionalmente oxidado), un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre (opcionalmente mono- o di-oxidado).
Espedficamente, se usan aziridinilo (por ejemplo, 1- o 2-aziridinilo), azirinilo (por ejemplo, 1- o 2-azirinilo), acetilo (por ejemplo, 2-, 3- o 4-acetilo), azetidinilo (por ejemplo, 1-, 2- o 3- azetidinilo), perhidroazepinilo (por ejemplo, 1-, 2-,
3- o 4-perhidroazepinilo), perhidroazocinilo (por ejemplo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-perhidroazocinilo), pirrolilo (por ejemplo, 1-,
2- o 3-pirrolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazol-1-, 4- o 5-ilo, 1,2,4,triazol-1 -, 3-, 4- o 5- ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-1-, 2- o 5-ilo), furilo (por ejemplo, 2- o 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2- o 3-tienilo), tienilo en donde el atomo de azufre esta oxidado (por ejemplo, 2- o 3-tienil-1,1 -dioxido), oxazolilo (por ejemplo, 2-, 4- o 5-oxazolilo), isoxazolilo (por ejemplo,
3- , 4- o 5-isoxazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazol-4- o 5-ilo, 1,2,4—oxadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,5- oxadiazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-, 4- o 5-tiazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4- o 5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,3,4- tiadiazol-2-ilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo), piridilo (por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridilo), piridilo en donde un atomo de nitrogeno esta oxidado (por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridil-N-oxido), piridazinilo (por ejemplo, 3- o 4- piridazinilo), piridazinilo en donde uno o ambos atomos de nitrogeno esta(n) oxidados (por ejemplo, 3-, 4-, 5- o 6- piridazinil-N-oxido), pirimidinilo (por ejemplo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo), pirimidinilo en donde uno o ambos atomos de nitrogeno esta(n) oxidados (por ejemplo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinil-N-oxido), pirazinilo, piperidinilo (por ejemplo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo), piperazinilo (por ejemplo, 1- o 2-piperazinilo), indolilo (por ejemplo, 3H-indol-2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- ilo), piranilo (por ejemplo, 2-, 3- o 4-piranilo), tiopiranilo (por ejemplo, 2-, 3- o 4-tiopiranilo), tiopiranilo en donde el atomo de azufre esta oxidado (por ejemplo, 2-, 3- o 4-tiopiranil-1,1 -dioxido), morfolinilo (por ejemplo, 2-, 3- o 4- morfolinilo), tiomorfolinilo, quinolilo (por ejemplo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-quinolilo), isoquinolilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo (por ejemplo, pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilo), naftiridinilo tal como 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6-o 2,7-naftiridinilo (por ejemplo, 1,5-naftiridin-2- o 3-ilo), tieno[2,3-d]piridilo (por ejemplo, tieno[2,3-d]piridin-3-ilo), pirazinoquinolilo (por ejemplo, pirazino[2,3-d]quinolin-2-ilo), cromenilo (por ejemplo, 2H-cromen-2- o 3-ilo), 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 2- benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin- 5-o -6-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-6-ilo, 1-benzotienilo.
Los ejemplos de “sustituyente” del grupo heterodclico incluyen aquellos similares a los sustituyentes opcionalmente presentes cuando el “grupo hidrocarburo” para el R1 mencionado con anterioridad es cicloalquilo, arilo o aralquilo. El numero de sustituyentes es de 1 a 5, con preferencia de 1 a 3.
Los ejemplos de “grupo alquilo” del “grupo alquilo opcionalmente sustituido” para R2 incluyen grupos alquilo C16 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo.
Como sustituyente que posee opcionalmente el “grupo alquilo”, se pueden mencionar (1) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo), (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxi, (5) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, fluorometoxi) que tiene opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (6) ariloxi C6-14 (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi), (7) aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi, fenotiloxi, difenilmetiloxi, 1- naftilmetiloxi, 2-naftilmetiloxi, 2,2-difeniletiloxi, 3-fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi, 5-fenilpentiloxi), (8) mercapto, (9)
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dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo), (29) (aril C-6-14)carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2- naftilcarbamoilo), (30) alquil C1,6-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo), (31) (aril C6-14)-sulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo), (32) alquil C1,6-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo), (33) (aril C6-14)-sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo), (34) formilamino, (35) alquil C1,6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino), (36) (aril C6-14)-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino, naftoilamino), (37) alcoxi C1,6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino), (38) alquil C1,6-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino,
etilsulfonilamino), (39) (aril C6-14)-sulfonilamino (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1- naftilsulfonilamino), (40) alquil C1,6-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi), (41) (aril C6-14)-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi), (42) alcoxi C1,6-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi), (43) mono(alquil C1,6)carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi,
etilcarbamoiloxi), (44) di(alquilC1,6)carbamoiloxi (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi), (45) (aril C6-14)- carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi), (46) un amino dclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente, ademas de un atomo de nitrogeno y un atomo de carbono, 1 o 2 clases de 1 a 4 heteroatomos elegidos a partir de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxfgeno (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexahidroazepin-1-ilo), (47) un grupo heterodclico aromatico de 5 a 10 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, 1 o 2 clases de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxfgeno (por ejemplo, 2-tienilo,
3- tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo, 1 -isoquinolilo, 3- isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 1 -indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, 3- benzo[b]tienilo, 2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, (48) alquilen C1-3-dioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi), y (49) cicloalquilo C3.7 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo).
El numero de sustituyentes es de 1 a 3.
Como “grupo acilo” para R2, se puede mencionar un grupo acilo que tiene 1 a 20 atomos de carbono, el cual se deriva del acido carboxflico organico. Por ejemplo, se pueden usar grupos alcanoilo C1-7 (por ejemplo, formilo; alquil C1,6-carbonilo tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo), grupos (aril C6-14)- carbonilo (por ejemplo, benzoilo naftalencarbonilo), grupos alcoxi C1,6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo), grupos (ariloxi C6-14)-carbonilo (por ejemplo, un grupo fenoxicarbonilo), grupos (aralquilo C7-19)- carbonilo (por ejemplo, fenilalquilo C1-4-carbonilo tal como bencilcarbonilo, fenotilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo, benzhidrilcarbonilo, naftil(alquil C1-4)carbonilo tal como naftiletilcarbonilo), grupos (aralquilo C7-19)-oxi-carbonilo (por ejemplo, fenil(alquil C1-4)oxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo), un grupo heterociclil-carbonilo de 5 o 6 miembros o grupos heterociclil-carbonilo condensados del mismo (por ejemplo, un grupo heterociclilo carbonilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos tal como un atomo de nitrogeno (opcionalmente oxidado), un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre (opcionalmente mono o dioxidado), por ejemplo pirrolilcarbonilo tal como 2- o 3- pirrolilcarbonilo; pirazolilcarbonilo tal como 3-, 4- o 5-pirazolilcarbonilo; imidazolilcarbonilo tal como 2-, 4- o 5- imidazolilcarbonilo; triazolilcarbonilo tal como 1,2,3-triazol-4-ilocarbonilo, 1,2,4-triazol-3-ilocarbonilo; tetrazolilcarbonilo tal como 1H- o 2H-tetrazol-5-ilocarbonilo; furilcarbonilo tal como 2- o 3-furilcarbonilo; tienilcarbonilo tal como 2- o 3-tienilcarbonilo; oxazolilcarbonilo tal como 2-, 4- o 5-oxazolilcarbonilo; isoxazolilcarbonilo tal como 3-,
4- o 5- isoxazolilcarbonilo; oxadiazolilcarbonilo tal como 1,2,3-oxadiazol-4- o 5-ilocarbonilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o 5- ilocarbonilo, 1,2,5-oxadiazol-3- o 4-ilocarbonilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilocarbonilo; tiazolilcarbonilo tal como 2-, 4- o 5- tiazolilcarbonilo; isotiazolilcarbonilo tal como 3-, 4- o 5-isotiazolilcarbonilo; tiadiazolilcarbonilo tal como 1,2,3-tiadiazol-
4- o 5-ilocarbonilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o 5-ilocarbonilo, 1,2,5-tiadiazol-3- o 4-ilocarbonilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilocarbonilo; pirrolidinilcarbonilo tal como 2- o 3-pirrolidinilcarbonilo; piridilcarbonilo tal como 2-, 3- o 4-piridilcarbonilo; piridilcarbonilo en donde el atomo de nitrogeno esta oxidado tal como 2-, 3- o 4-piridil-N-oxidocarbonilo; piridazinilcarbonilo tal como 3- o 4-piridazinilcarbonilo; piridazinilcarbonilo en donde uno o ambos atomos de nitrogeno estan oxidados, tal como 3-, 4-, 5- o 6-piridazinil-N-oxidocarbonilo; pirimidinilcarbonilo tal como 2-, 4- o 5- pirimidinilcarbonilo; pirimidinilcarbonilo en donde uno o ambos atomos de nitrogeno estan oxidados, tal como 2-, 4-,
5- o 6-pirimidinil-N-oxidocarbonilo; pirazinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo tal como 2-, 3- o 4-piperidinilcarbonilo; piperazinilcarbonilo; indolilcarbonilo tal como 3H-indol-2- o 3-ilocarbonilo; piranilcarbonilo tal como 2-, 3- o 4- piranilcarbonilo; tiopiranilcarbonilo tal como 2-, 3- o 4-tiopiranilcarbonilo; quinolilcarbonilo tal como 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilcarbonilo; isoquinolilcarbonilo; pirido[2,3-d]pirimidinilcarbonilo (por ejemplo, pirido[2,3-d]pirimidin-2-
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ilocarbonilo); naftiridinilcarbonilo tal como 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- o 2,7-naftiridinilcarbonilo (por ejemplo, 1,5- naftiridin-2- o 3-ilocarbonilo); tieno[2,3-d]piridilcarbonilo (por ejemplo, tieno[2,3-d]piridin-3-ilocarbonilo); pirazinoquinolilcarbonilo (por ejemplo, pirazino[2,3-b]quinolin-2-ilocarbonilo); cromenilcarbonilo (por ejemplo, 2H- cromen-2- o 3-ilocarbonilo), un grupo heterociclil-acetilo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, un grupo heterociclil-acetilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos tal como un atomo de nitrogeno (opcionalmente oxidado), un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre (opcionalmente mono o dioxidado), tal como 2-pirrolilacetilo, 3- imidazolilacetilo, 5-isoxazolilacetilo.
Con relacion al sustituyente del grupo acilo, por ejemplo, cuando el grupo acilo mencionado anteriormente es un grupo alcanoilo o un grupo alcoxi-carbonilo, el grupo acilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquiltio (por ejemplo, alquiltio C1-4 tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio), halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi (por ejemplo, alcoxi C1,6tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, terc-butoxi, n-hexiloxi), grupos nitro, grupos alcoxi-carbonilo (por ejemplo, alcoxi C1,6-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo n- propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo), grupos alquilamino (por ejemplo, mono- o di(alquilC1,6-amino tal como metilamino, etilamino, n- propilamino, n-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiloetilamino, di- (n-propilo)amino, di-(n-butilo)amino), grupos alcoxiimino (por ejemplo, alcoxiimino tal como metoxiimino, etoxiimino, n-propoxiimino, terc-butoxiimino, n-hexiloxi-imino) o hidroxiimino.
Cuando el grupo acilo mencionado anteriormente es un grupo aril-carbonilo, un grupo ariloxi-carbonilo, un grupo aralquil-carbonilo, un grupo aralquiloxi-carbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo de 5 o 6 miembros o un grupo heterociclil-acetilo de 5 o 6 miembros, esta opcionalmente sustituido con 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) grupos alquilo (por ejemplo, alquilo C16 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, n- pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, cicloalquilo C3-6 tal como ciclohexilo), grupos alquenilo (por ejemplo, alquenilo C2-6 tal como alilo, isopropenilo, isobutenilo, 1 -metilalilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo), grupos alquinilo (por ejemplo, alquinilo C2-6 tal como propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo, grupos alcoxi (por ejemplo, alcoxi C1,6tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, terc-butoxi, n-hexiloxi), grupos acilo (por ejemplo, alcanoilo C1-7 tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo; (aril C6-14)-carbonilo tal como benzoilo, naftalencarbonilo; alcoxi C1,6-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo; (ariloxi C6-14)- carbonilo tal como fenoxicarbonilo; (aralquil C7-1g)-carbonilo tal como fenilalquilo C1-4-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo; (aralquilo C7-1g)-oxi-carbonilo tal como fenilalquiloxi C1-4- carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), nitro, amino, hidroxi, ciano, sulfamoilo, mercapto, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), o grupos alquiltio (alquiltio C^tal comometiltio, etiltio, n-propiltio, isobutiltio).
Los ejemplos de “grupo hidroxi opcionalmente sustituido” para R2 incluyen hidroxi; alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, trifluorometoxi) que tiene opcionalmente de 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), ariloxi C6-14 (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi), aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, difenilmetiloxi, 1-naftilmetiloxi, 2-naftilmetiloxi, 2,2-difeniletiloxi, 3- fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi, 5-fenilpentiloxi), alquilo C1,6-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi), (aril C6-14)- carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi), alcoxi C1,6-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi), mono(alquil C1,6)carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi), di(alquilC1,6)carbamoiloxi (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi), (aril C6-14)- carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi).
Los ejemplos de “grupo amino opcionalmente sustituido” para R2 incluyen amino; mono(alquilo C1,e-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino); mono(aril C6-14)-amino (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino); mono(aralquil C7-16)-amino (por ejemplo, bencilamino); di(alquilC1,6-amino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino); di(aril C6-14)-amino (por ejemplo, difenilamino); di(aralquil C7-16)-amino (por ejemplo, dibencilamino); formilamino; alquil C1,6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino); (aril C6-14)-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino, naftoilamino); alcoxi C1,6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
propoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino); (aralquilo C7-16)-oxicarbonilamino (por ejemplo,
benciloxicarbonilamino); alquilo C1,e-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino); (aril C6-14)- sulfonilamino (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino).
Los ejemplos de “grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido” para R3 incluyen grupos similares al “grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido” para R1 mencionado anteriormente.
Los ejemplos de “grupo heterodclico opcionalmente sustituido” para R3 incluyen grupos similares al “grupo heterodclico opcionalmente sustituido” para R1 mencionado anteriormente.
Los ejemplos de “grupo labil” para X incluyen atomos de halogeno tal como cloro, bromo, un grupo hidroxi, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo p-nitrobencenosulfoniloxi, un grupo o-nitrobencenosulfoniloxi.
Los ejemplos de “grupo alquilo” para R4 incluyen grupos alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo.
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Como R3, se prefiere un “grupo heterodclico monodclico que contiene nitrogeno” opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un heterociclo (como grupo heterodclico, se pueden mencionar grupos similares al grupo heterodclico del “grupo heterodclico opcionalmente sustituido” para R1 mencionado con anterioridad (por ejemplo, grupos heterodclicos monodclicos que contienen nitrogeno aromaticos de 5 o 6 miembros tal como tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo) opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de (i) halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) hidroxi, (iii) ciano, (iv) alquilo Ci,6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (v) alcoxi Ci,6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (vi) grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo C-i,6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo), (vii) oxo, y (viii) alcoxi C-i,6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo).
Como R3, en particular, se prefiere especialmente un grupo heterodclico aromatico que contiene nitrogeno de 6 miembros (por ejemplo, grupos piridilo (por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridilo), grupos pirimidinilo (por ejemplo, 2-, 4- o 5- pirimidinilo), grupos piridazinilo (por ejemplo, 3- o 4-piridazinilo) opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de (i) halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) hidroxi, (iii) ciano, (iv) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (v) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo) y (vi) un grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo), y en particular se prefiere un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de (i) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (ii) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo). Como R3, se prefiere en particular un grupo piridilo.
Como R1, se prefiere [1] un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, un grupo fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (iv) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (v) acetilo, (vi) cicloalquilo C3.7 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo), (vii) alquilo C1,6-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo), (viii) un grupo alquilo C16 sustituido con 1 a 3 hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo), (ix) alquiltio C16 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, pentiltio, hexiltio) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo) y (x) alquilo C1,6-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo,
[2] un grupo tienilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (iv) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (v) acetilo, o
[3] se prefiere un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de (1) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) alquilo inferior (espedficamente C1-6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (iv) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (v) acilo (por ejemplo, acetilo), (vi) nitro, y (vii) amino.
De estos, como R1, se prefiere [1] un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, un grupo fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo fluor, cloro, bromo, yodo), (iv) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (v) acetilo, 2
[2] un grupo tienilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo,
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isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (iv) alcoxi Ci,6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (v) acetilo, o
[3] un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) alquilo inferior (espedficamente C1-6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (iv) alcoxi C-i,6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (v) acilo (por ejemplo, acetilo), (vi) nitro, y (vii) amino.
En particular, se prefiere [1] un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (ii) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo),
[2] un grupo tienilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (ii) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), o
[3] un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (ii) alquilo inferior (espedficamente C1-6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo).
De los mencionados con anterioridad, una realizacion preferible de R1 incluye [1] un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno y (ii) alquilo C1,6opcionalmente sustituido con 1 a 5 atomos de halogeno, [2] un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (C16) inferior, un atomo de halogeno, alcoxi (alcoxi C16), ciano, acilo (por ejemplo, acetilo), nitro y amino.
Como R1, se prefiere en particular un grupo fenilo, un grupo 2-fluorofenil, un grupo 2-metilfenil, un grupo 2- fluoropiridin-3-ilo, un grupo 3-fluoropiridin-4-ilo, un grupo 2-cloropiridin-3-ilo, un grupo 6-cloropiridin-3-ilo, un grupo 4- metilpiridin-3-ilo, un grupo 2-metilpiridin-3-ilo, un grupo 3-metilpiridin-2-ilo, un grupo 2-trifluorometilpiridin-3-ilo, y un grupo 6'-cloro-2,3'-bipiridin-5-ilo.
Con preferencia, se prefiere en particular que R2 sea un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), un grupo alquilo C-i,6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo), un atomo de fluor, o un atomo de cloro, y un atomo de hidrogeno.
Como R4, se prefiere metilo o etilo, y el metilo es el particularmente preferible.
Las realizaciones preferibles mencionadas con anterioridad de los sustituyentes para R1 a R4 pueden ser opcionalmente combinadas para conseguir una realizacion preferible.
En una realizacion preferible, por ejemplo, R3 es un grupo heterodclico monodclico que contiene nitrogeno aromatico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo) o un grupo imidazo[1,2-a]pirimidinilo, los cuales estan opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de (i) halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) hidroxi, (iii) ciano, (iv) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (v) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (vi) un grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo terc-butilo, pentilo, hexilo), y (vii) alcoxi C-i,6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo);
R1 es, con preferencia, [1] un grupo arilo C16 (por ejemplo, un grupo fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (iv) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (v) acetilo, (vi) cicloalquilo C3.7 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo), (vii) alquilo C1,6-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo), (viii) un grupo alquilo C16 sustituido con 1 a 3 hidroxi
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(por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo), (ix) alquiltio Ci,6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, pentiltio, hexiltio) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (x) alquilo Ci,6-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo),
[2] un grupo tienilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) alquilo Ci,6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (iv) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (v) acetilo,
[3] un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) alquilo inferior (espedficamente C1-6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (iv) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), (v) acilo (por ejemplo, acetilo), (vi) nitro, y (vii) amino, o
[4] un grupo bipiridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo);
R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), un grupo alquilo C1,6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo), un atomo de fluor o un atomo de cloro, y
R4 es metilo o etilo.
En una realizacion particularmente preferible,
R3 es un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de (i) alquilo C16, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (ii) alcoxi C16 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo),
R1 es [1] un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (ii) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo),
[2] un grupo tienilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (ii) alquilo C16 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), o
[3] un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de (i) un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y (ii) alquilo inferior (espedficamente C1-6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiilo, isobutiilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) halogenos (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), y
R2 es un atomo de hidrogeno, y R4 es metilo.
Como atomo de halogeno para X1, se prefiere el cloro o el bromo, y el cloro es el mas preferible.
Como grupo labil para X, se prefiere un atomo de halogeno tal como cloro, bromo o similar o un grupo hidroxi, y un atomo de halogeno es el mas preferible.
Ejemplos preferidos de compuesto (VIII), que es un compuesto objeto, incluyen: 1-{5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il) sulfonil]-1H-pirrol-3-il)}-N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1-[4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1-[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-ilo]metanamina o una sal del mismo, 1-[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina o una sal del mismo,
N-metil-1 -[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-il] metanamina o una sal del mismo.
El metodo de produccion de la presente invencion se explica con detalle en lo que sigue.
Como sales de los compuestos (I)-(VIII) en la reaccion, en donde se pueden mencionar la sal de metal, sal de amonio, sales con bases organicas, sales con bases inorganicas, sales con acidos organicos, sales con 5 aminoacidos basicos o addicos. Los ejemplos preferibles de sal de metal incluyen sales de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio; sales de metal alcalino terreo tal como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario; sal de aluminio. Los ejemplos preferibles de la sal con base organica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'- dibenciletilenodiamina. Los ejemplos preferibles de sal con acido inorganico incluyen una sal con acido clorlddrico, 10 acido bromddrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico. Los ejemplos preferibles de sal con acido organico incluyen una sal con acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido citrico, acido sucdnico, acido malico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico. Los ejemplos preferibles de sal con aminoacido basico incluyen una sal con arginina, lisina, ornitina. Los ejemplos preferibles de sal con aminoacido addico incluyen una sal con acido 15 aspartico, acido glutamico.
Mientras que los compuestos obtenidos en las respectivas etapas pueden ser usados para la siguiente reaccion en forma de mezcla de reaccion o de producto crudo, estos pueden ser tambien facilmente aislados y purificados a partir de la mezcla de reaccion mediante un medio de separacion y purificacion conocido, tal como recristalizacion, destilacion, cromatograffa.
20 (Metodo 1)
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en donde cada sfmbolo es segun e ha definido con anterioridad, y Xi es un atomo de halogeno tal como cloro o bromo (preferiblemente cloro).
Etapa 1
25 El compuesto (II) o una sal del mismo pueden ser producidos por ciclacion del compuesto (I) o de una sal del mismo, en presencia de haluro de hidrogeno.
Esta reaccion puede ser llevada a cabo conforme al metodo descrito en el documento JP-A-6-9554, o un metodo analogo al mismo.
El compuesto (I) o una sal del mismo, puede ser producido, por ejemplo, segun el metodo descrito en el documento 30 JP-A-6-9554, o un metodo analogo al mismo.
Etapa 2
El compuesto (III) o una sal del mismo, puede ser producido sometiendo el compuesto (II) o una sal del mismo a deshalogenacion.
Como deshalogenacion, se puede mencionar un metodo de hidrogenacion catalftica.
35 La hidrogenacion catalftica puede ser llevada a cabo en presencia de una fuente de hidrogeno y un catalizador de metal. Los ejemplos de catalizador de metal incluyen un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio y carbono, hidroxido de paladio y carbono, oxido de paladio, catalizador de mquel (por ejemplo, mquel Raney), catalizador de
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platino (por ejemplo, oxido de platino, platino y carbono), catalizador de rodio (por ejemplo, rodio y carbono), catalizador de cobalto (por ejemplo, Raney-cobalto). De estos, se prefiere el paladio y carbono, o el mquel Raney. La cantidad de catalizador de metal a usar es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mol, con preferencia aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mol, por 1 mol de compuesto (II).
Los ejemplos de fuente de hidrogeno incluyen gas de hidrogeno, acido formico, formato de amonio, formato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidracina. Cuando se usa una fuente de hidrogeno distinta del gas de hidrogeno, se usa un compuesto de una fuente de hidrogeno en alrededor de 1 a alrededor de 10 mol, con preferencia alrededor de 1 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (II).
La deshalogenacion se realiza preferiblemente en presencia de una base. Como base, se pueden mencionar, por ejemplo, bases inorganicas tales como hidruro de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, sales basicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bases metalicas tal como etoxido de potasio, terc-butoxido de potasio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, aminas aromaticas tal como piridina, lutidina, aminas terciarias tal como diisopropiletilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N- metilmorfolina. Se prefieren las aminas terciarias tal como la diisopropiletilamina. La cantidad de base a usar es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mol, con preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mol, por 1 mol de compuesto (II).
La deshalogenacion se realiza generalmente en un disolvente inerte a la reaccion. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo), eteres (por ejemplo, dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano), esteres (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida), acidos carboxflicos (por ejemplo, acido acetico), agua y mezclas de los mismos. La cantidad de disolvente a usar es en general de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 ml, con preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 50 ml, por 1 g de compuesto (II).
La presion de hidrogeno bajo la que se lleva a cabo la reaccion es en general de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 atm, con preferencia aproximadamente 0 a aproximadamente 5 atm. La temperatura de reaccion es en general de aproximadamente -50 °C a aproximadamente 100 °C, con preferencia aproximadamente - 20 °C a aproximadamente 50 °C. El tiempo de reaccion es en general de alrededor de 0,5 a alrededor de 24 horas, con preferencia alrededor de 0,5 a alrededor de 10 horas.
Etapa 3
El compuesto (IV) o una sal del mismo pueden ser producidos mediante reduccion del compuesto (III) o una sal del mismo, y la hidrolisis del producto reducido.
Como reduccion, se puede mencionar un metodo que usa hidruro metalico y un metodo que usa hidrogenacion catalttica.
Los ejemplos de hidruro metalico incluyen reactivo de boro (por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de zinc, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de litio), reactivo de aluminio (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de aluminio, hidruro de aluminio y litio), complejo de borano (por ejemplo, complejo de borano-THF, dimetilsulfuro de borano, borano-piridina), borano de catecol. La cantidad de hidruro metalico a usar es, por ejemplo, de alrededor de 0,2 a alrededor de 10 mol, con preferencia alrededor de 0,2 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (III).
La reaccion de reduccion por hidruro de metal se realiza en general en un disolvente inerte a la reaccion. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen hidrocarburos aromaticos (por ejemplo, tolueno, xileno, clorobenceno), hidrocarburos alifaticos (por ejemplo, heptano, hexano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano), eteres (por ejemplo, dietil eter, tetrahidrofurano, dioxano), y una mezcla de los mismos. La cantidad de disolvente a usar es en general de alrededor de 1 a alrededor de 100 ml, preferiblemente alrededor de 1 a alrededor de 50 ml, por 1 g de compuesto (III).
La temperatura de reaccion es en general de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 100 °C, con preferencia de aproximadamente -70 °C a aproximadamente 50 °C. El tiempo de reaccion es en general de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas, con preferencia de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 5 horas.
La hidrogenacion catalftica puede ser realizada en presencia de una fuente de hidrogeno y un catalizador de metal. Los ejemplos de catalizador de metal incluyen catalizador de paladio (por ejemplo, paladio y carbono, hidroxido de paladio y carbono, oxido de paladio), catalizador de mquel (por ejemplo, mquel Raney), catalizador de platino (por ejemplo, oxido de platino, platino y carbono), catalizador de rodio (por ejemplo, rodio y carbono). De estos, se prefiere el paladio y carbono, o el mquel Raney. La cantidad de catalizador de metal a usar es de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 mol, con preferencia aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mol, por 1 mol de compuesto (III), o aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 10 g, con preferencia aproximadamente 0,3 g a
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aproximadamente 5 g, por 1 g de compuesto (III).
Los ejemplos de fuente de hidrogeno incluyen gas de hidrogeno, acido formico, formato de amonio, formato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidracina. Cuando se usa una fuente de hidrogeno distinta del gas de hidrogeno, se usa un compuesto de una fuente de hidrogeno en alrededor de 1 a alrededor de 100 mol, con preferencia alrededor de 1 a alrededor de 50 mol, mas preferiblemente alrededor de 1 a alrededor de 10 mol, por ejemplo, alrededor de 1 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (III).
La hidrogenacion catalttica se realiza en general en un disolvente inerte a la reaccion. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol), hidrocarburos aromaticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo), eteres (por ejemplo, dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano), esteres (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida), acidos carboxflicos (por ejemplo, acido acetico), agua y una mezcla de los mismos. La cantidad de disolvente a usar es, en general de alrededor de 1 a alrededor de 1000 ml, con preferencia alrededor de 1 a alrededor de 100 ml, por 1 g de compuesto (III).
La presion de hidrogeno bajo la cual se lleva a cabo la reaccion es, en general, de alrededor de 0 a alrededor de 10 atm, con preferencia alrededor de 0 a alrededor de 5 atm. La temperatura de reaccion es, en general, de alrededor de -50 °C a alrededor de 100 °C, con preferencia alrededor de -20 °C a alrededor de 50 °C. El tiempo de reaccion es en general de alrededor de 1 a alrededor de 100 horas, con preferencia alrededor de 1 a alrededor de 24 horas, por ejemplo, alrededor de 1 a alrededor de 10 horas.
La hidrolisis puede ser llevada a cabo en presencia de un acido o una base. Los ejemplos de acido incluyen acido inorganico (acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido borico), acido carboxflico organico (acido formico, acido acetico, acido propionico), acido sulfonico organico (acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido trifluorometanosulfonico). La cantidad de acido a usar es de alrededor de 0,1 a alrededor de 10 mol, con preferencia alrededor de 0,1 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (III). Los ejemplos de base incluyen bases inorganicas tal como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, sales basicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio. La cantidad de base a usar es de alrededor de 0,1 a alrededor de 10 mol, con preferencia alrededor de 0,1 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (III).
La hidrolisis se realiza ventajosamente usando un disolvente inerte para la reaccion. Mientras que dicho disolvente no esta particularmente limitado siempre y cuando la reaccion avance, se pueden mencionar los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol), hidrocarburos aromaticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo), eteres (por ejemplo, dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida), acidos carboxflicos (por ejemplo, (acido acetico), agua y una mezcla de los mismos. La cantidad de disolvente a usar esta generalmente alrededor de 1 a alrededor de 100 ml, con preferencia alrededor de 1 a alrededor de 50 ml, por 1 g de compuesto (III).
La temperatura de reaccion es en general de alrededor de -20 °C a alrededor de 100 °C, con preferencia alrededor de 0 °C a alrededor de 50 °C. El tiempo de reaccion es en general de alrededor de 1 a alrededor de 48 horas, con preferencia alrededor de 1 a alrededor de 24 horas.
Etapa 4
Se puede producir el compuesto (VI) o una sal del mismo sometiendo el compuesto (IV) o una sal del mismo a una reaccion con compuesto (V) o una sal del mismo.
La cantidad de compuesto (V) a usar es con preferencia de alrededor de 1 a alrededor de 10 mol, mas preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (IV).
Esta reaccion se lleva a cabo ventajosamente usando un disolvente inerte para la reaccion. Mientras que dicho disolvente no esta particularmente limitado siempre y cuando avance la reaccion, se pueden mencionar alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol), hidrocarburos aromaticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo), eteres (por ejemplo, dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano), esteres (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida), nitrilos acidos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), agua y una mezcla de los mismos. La cantidad de disolvente a usar es en general de 1 a 100 ml, con preferencia 1 a 50 ml, por 1 g de compuesto (IV).
Esta realizacion se realiza preferiblemente en presencia de una base. Los ejemplos de base incluyen bases inorganicas tales como hidruro de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, sales basicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bases metalicas tales como etoxido de potasio, terc-butoxido de potasio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, aminas aromaticas tal como piridina, lutidina, aminas terciarias tal como diisopropiletilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N- metilmorfolina, y una mezcla de los mismos. La cantidad de base a usar es de alrededor de 0,01 a alrededor de 10
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mol, con preferencia alrededor de 0,1 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (IV).
La reaccion puede ser tambien Nevada a cabo en la co-presencia de eter corona. Como eter corona se puede mencionar, por ejemplo, 15-corona-5-eter, 18-corona-6-eter. La cantidad de eter corona a usar es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mol, con preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mol, por 1 mol de compuesto (IV).
El tiempo de reaccion es en general de alrededor de 30 minutos a alrededor de 24 horas, con preferencia alrededor de 30 minutos a alrededor de 8 horas. La temperatura de reaccion es en general de alrededor de 0 °C a alrededor de 100 °C, con preferencia alrededor de 10 °C a alrededor de 50 °C.
Etapa 5
Se puede producir el compuesto (VIII) o una sal del mismo haciendo reaccionar compuesto (VI) o una sal del mismo con compuesto (VII) o una sal del mismo, y reduciendo la imina formada. Alternativamente, se puede producir compuesto (VIII) o una sal del mismo sin aislar la imina formada, llevando a cabo la reaccion del compuesto (VI) o una sal del mismo con compuesto (VII) o una sal del mismo en presencia de un agente reductor.
Esta reaccion se puede realizar segun las condiciones de reaccion convencionales conocidas como reaccion de aminacion reductora. Por ejemplo, la reaccion se puede realizar conforme al metodo descrito en Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14-III, paginas 1380-1385 (Maruzen Co., Ltd.).
La cantidad de compuesto (VII) a usar es con preferencia de alrededor de 1 a alrededor de 10 mol, mas preferiblemente alrededor de 1 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (VI).
Esta reaccion se lleva a cabo ventajosamente usando un disolvente inerte para la reaccion. Mientras que el disolvente no esta particularmente limitado siempre y cuando la reaccion avance, se pueden mencionar alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol), hidrocarburos aromaticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo), eteres (por ejemplo, dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano), esteres (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida), agua y una mezcla de los mismos. La cantidad de disolvente a usar es en general de 1 a 100 ml, preferiblemente 1 a 50 ml, por 1 g de compuesto (VI).
El tiempo de reaccion es en general de alrededor de 0,5 a alrededor de 24 horas, preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 10 horas. La temperatura de reaccion es en general de alrededor de -50 °C a alrededor de 100 °C, preferiblemente alrededor de -10 °C a alrededor de 50 °C.
Como agente reductor se puede usar borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio. La cantidad de agente reductor a usar es con preferencia de alrededor de 0,2 a alrededor de 10 mol, mas preferiblemente alrededor de 0,2 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (VI).
La reduccion puede realizarse tambien mediante hidrogenacion catalttica.
La hidrogenacion catalttica puede llevarse a cabo en presencia de una fuente de hidrogeno y de un catalizador metalico. Los ejemplos de catalizador metalico incluyen catalizador de paladio (por ejemplo, paladio y carbono, hidroxido de paladio y carbono, oxido de paladio), catalizador de mquel (por ejemplo, mquel Raney), catalizador de platino (por ejemplo, oxido de platino, platino y carbono), catalizador de rodio (por ejemplo, rodio y carbono), catalizador de cobalto (por ejemplo, Raney-cobalto). De estos, se prefiere el paladio y carbono, o el mquel Raney. La cantidad de catalizador metalico a usar es de alrededor de 0,01 a alrededor de 10 mol, con preferencia alrededor de 0,01 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (VI).
Como fuente de hidrogeno, se puede mencionar gas hidrogeno, acido formico, formato de amonio, formato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidracina. Cuando se usa una fuente de hidrogeno distinta del gas hidrogeno, se usa un compuesto de una fuente de hidrogeno en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 100 mol, con preferencia alrededor de 1 a alrededor de 50 mol, mas preferiblemente alrededor de 1 a alrededor de 10 mol, por ejemplo alrededor de 1 a alrededor de 5 mol, por 1 mol de compuesto (VI).
La reduccion se realiza ventajosamente usando un disolvente inerte para la reaccion. Dicho disolvente no esta particularmente limitado siempre y cuando progrese la reaccion, y se pueden mencionar alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo), eteres (por ejemplo, dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano), esteres (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida), agua y una mezcla de los mismos. La cantidad de disolvente a usar es en general de 1 a 100 ml, con preferencia 1 a 50 ml, por 1 g de compuesto (VI).
El tiempo de reaccion es en general de alrededor de 0,5 a alrededor de 24 horas, con preferencia alrededor de 0,5 a alrededor de 10 horas. La temperatura de reaccion es en general de alrededor de -50 °C a alrededor de 100 °C, con preferencia alrededor de -20 °C a alrededor de 50 °C.
Ejemplos
La presente invencion se va a explicar con detalle en lo que sigue haciendo referencia a Ejemplos de Referencia y Ejemplos, los cuales no han de ser entendidos como limitativos.
En los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos que siguen, la “temperatura ambiente” significa en general 5 alrededor de 10 °C a alrededor de 35 °C, pero no esta en particular limitada de forma estricta. La relacion de mezcla de los lfquidos muestra una relacion de volumen. A menos que se especifique lo contrario, “%” significa % en peso. El rendimiento esta en % de mol/mol. Se realiza cromatograffa de columna de gel de sflice usando gel de sflice 60 (0,063-0,200 mm) fabricado por MERCK o Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (marca registrada) NH (descrita como cromatograffa basica de columna de gel de sflice). El punto de fusion se midio usando el aparato de medicion 10 de punto de fusion de traza de Yanagimoto o el aparato de medicion de punto de fusion de traza (B-545), y sin corregir. Para el espectro de 1H-NMR, se uso tetrametilsilano como estandar interno, y se uso Bruker DPX-300 (300 MHz) o Bruker AVANCEIII500 (5OO MHz) para la medicion.
Las abreviaciones que siguen en los Ejemplos y los Ejemplos de Referencia, significan lo siguiente:
s: singlete, d: doblete, dd: doble doblete, dt: doble triplete, t: triplete, q: cuarteto, m: multiplete, br: extenso, brs: 15 singlete extenso, J: constante de acoplamiento, Hz: Hercios, THF: tetrahidrofurano, HPLC: cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento.
Ejemplo de referencia 1
2-cloro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
Se anadieron [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (135,0 g, 667,7 mmol) y acetato de etilo (540 ml) en un 20 matraz de cuatro bocas, 4 N acido clortndrico-acetato de etilo (417 ml, 1,67 mol), y la mezcla fue agitada a la temperatura interna de 40-50 °C durante 2,5 horas. Se anadio acetato de etilo (270 ml), y la mezcla fue agitada a la temperatura interna de 70-80 °C durante 2 horas. La temperatura interna se enfrio hasta 50 °C, y se anadieron cristales iniciadores (68 mg) del compuesto del enunciado. La mezcla fue agitada continuadamente a la temperatura interna de 20-30 °C durante 0,5 horas y a la temperatura interna de 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales 25 precipitados se recogieron mediante filtracion, se lavaron con acetato de etilo fno (270 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se alcanzo un peso constante para proporcionar el compuesto del enunciado (73,9 g, rendimiento del 50,2%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S(ppm): 6,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,27-7,42 (m, 3H), 7,70-7,75 (m, 1H), 13,05 (brs, 1H). Analisis elemental (C11H6N2CF)
30 Calculado: C:59,88, H:2,74, N:12,70, Cl:16,06, F:8,61.
Hallado: C:59,74, H:2,75, N:12,75, Cl:16,02, F:8,51 punto de fusion 218-220 °C Ejemplo de Referencia 2 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
35 Se anadieron [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (5,0 g, 24,7 mmol) y THF (50 ml) en un matraz de cuatro bocas, y a continuacion se anadio gas de acido clortndrico (5 g, 137 mmol). La mezcla se agito a una temperatura interna de 55-65 °C durante 3 horas. Se anadio acetonitrilo (20 ml), y la mezcla se concentro a aproximadamente 17,5 g. Se anadio acetonitrilo (20 ml) y la mezcla se concentro de nuevo a aproximadamente 17,5 g. Se anadio acetonitrilo (17,5 ml), y se anadio agua (15 ml) gota a gota a la temperatura interna de 55-65 °C. La mezcla se agito 40 continuamente a la temperatura interna de 55-65 °C durante 1 hora y a la temperatura interna de 20-30 °C durante 1 hora. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtracion, se lavaron con una solucion mixta fria de acetonitrilo y agua (1:1, 10 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se alcanzo un peso constante para proporcionar el compuesto del enunciado (4,59 g, rendimiento del 84,2%).
1H-NMR (500 MHz, CDCla) S (ppm): 6,77-6,78 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 9,21 45 (brs, 1H).
Ejemplo de referencia 3
[2-(2-metilfenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo
Se anadieron 2-metilacetofenona (466 mmol, 62,5 g) y acetato de etilo (375 ml) en un matraz de cuatro bocas. La temperatura interna se mantuvo a 25+5 °C, y se anadio lentamente gota a gota una solucion de bromo (489 mmol, 50 78,1 g) en acetato de etilo (180 ml). Una vez terminada la adicion gota a gota, la mezcla fue agitada a la misma
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
temperature durante 1 hora. Se anadio agua del grifo (375 ml) gota a gota a la temperature interna de no mas de 35 °C, se anadio sulfito de sodio (89,4 mmol, 11,3 g), y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 1 hora. Se separo la capa organica, y se lavo sucesivamente con solucion de bicarbonato de sodio acuosa al 3% (374 ml) y salmuera al 10% (375 ml) para obtener una solucion de 2-bromo-1-(2-metilfenil)etanona en acetato de etilo.
La solucion de 2-bromo-1-(2-metilfenil)etanona en acetato de etilo obtenida con anterioridad fue enfriada, se anadio malononitrilo (466 mmol, 30,8 g) a la temperatura interna de 5+5 °C, y el embudo de goteo se lavo con acetato de etilo (40 ml) y se anadio el producto del lavado. Se anadio diisopropiletilamina (513 mmol, 87,8 ml) gota a gota a la temperatura interna de 10+5 °C. Tras la adicion gota a gota, la mezcla fue agitada a la temperatura interna de 5+5 °C durante 2 horas. Se anadio agua del grifo (375 ml), y la mezcla se particiono a temperatura ambiente. La capa acuosa fue extrafda con acetato de etilo (188 ml). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con una mezcla de acido clortndrico 1 N (18,8 ml) y salmuera al 10% (188 ml), y salmuera al 10% (188 ml) por este orden. La capa organica se concentro en aproximadamente la mitad de la cantidad bajo presion reducida. Se anadio metanol (375 ml) al concentrado, y la mezcla se concentro a aproximadamente 239 g. Esta operacion se realizo un total de 3 veces. Se anadio agua (27,7 ml) mientras se agitaba el concentrado con calentamiento a 55+5 °C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reaccion fue enfriada gradualmente hasta no mas de 30 °C, se enfrio adicionalmente a la temperatura interna de 5+5 °C, y se agito durante 1 hora. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtracion, se enfriaron y se lavaron con una mezcla de metanol (24 ml) y agua (3,6 ml). Los cristales humeros se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado ( 70,3 g, rendimiento del 76%).
punto de fusion 92,0-93,0 °C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 2,47 (s, 3H), 4,01 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 5,08 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,90 (d, J = 7,84 Hz, 1H).
analisis elemental (C12H10N2O)
Calculado: C: 72,71, H: 5,08, N: 14,13, O: 8,07.
Hallado: C: 72,87, H: 5,06, N: 13,95
Ejemplo de referencia 4
[2-(2-metilfenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo
Se anadieron 2-metilacetofenona (466 mmol, 62,5 g) y acetato de etilo (375 ml) en un matraz de cuatro bocas. Mientras se mantema la temperatura interna a 25+5 °C, se anadio lentamente gota a gota una solucion de bromo (489 mmol, 78,1 g) en acetato de etilo (180 ml). Una vez terminada la adicion gota a gota, se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se anadio agua del grifo (375 ml) gota a gota a la temperatura interna de no mas de 35 °C, se anadio sulfito de sodio (89,4 mmol, 11,3 g), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa organica se separo y se lavo sucesivamente con solucion de bicarbonato de sodio acuosa al 3% (375 ml) y salmuera al 10% (375 ml) para obtener una solucion de 2-bromo-1-(2-metilfenil)etanona en acetato de etilo.
La solucion de 2-bromo-1-(2-metilfenil)etanona en acetato de etilo obtenida anteriormente se enfrio, se anadio malononitrilo (466 mmol, 30,8 g) a la temperatura interna de 5+5 °C, y el embudo de goteo se lavo con acetato de etilo (40 ml) y se anadio el producto del lavado. Se anadio diisopropiletilamina (513 mmol, 87,8 ml) gota a gota a la temperatura interna de 10+5 °C. Tras la adicion gota a gota, la mezcla fue agitada a la temperatura interna de 5+5 °C durante 2 horas. Se anadio agua del grifo (375 ml), y la mezcla se particiono a temperatura ambiente. La capa acuosa fue adicionalmente extrafda con acetato de etilo (188 ml). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con una mezcla de acido clortndrico 1 N (18,8 ml) y salmuera al 10% (188 ml), y salmuera al 10% (188 ml) por este orden. La capa organica se concentro a aproximadamente la mitad de la cantidad bajo presion reducida. Se anadio metanol (375 ml) al concentrado, y la mezcla se concentro a aproximadamente 388 g. Esta operacion se realizo un total de 3 veces para obtener una lechada del compuesto del enunciado y metanol.
Ejemplo de referencia 5
[2-(2-metilfenil)-2-oxoetil)propanodinitrilo
Se mezclaron 2-metilacetofenona (30 g, 223,5 mmol) y acetato de etilo (180 ml), y se anadio una mezcla de bromo (39 g) y acetato de etilo (90 ml) gota a gota a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. A continuacion, se anadio agua (180 ml) gota a gota, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora. Se anadio solucion de sulfito de sodio acuosa (186 ml), gota a gota, a la mezcla de reaccion durante alrededor de 1 hora, la mezcla se particiono y la capa organica se lavo con solucion de bicarbonato de sodio acuosa al 3% (186 ml) y solucion de cloruro de sodio acuosa al 10% (198 ml) para obtener una solucion de 2-bromo- 1-(2-metilfenil)etanona en acetato de etilo.
Se anadio malononitrilo (14,8 g), y se anadio acetato de etilo (20 ml). Se anadio diisopropiletilamina (42,1 ml) gota a
gota a aproximadamente 10 °C, y la mezcla fue agitada durante aproximadamente 3 horas. Se anadio agua (180 ml), y se separo la capa organica y se lavo con una mezcla de acido clorhndrico 1 N (9 ml) y agua (90 ml), y a continuacion con solucion de cloruro de sodio acuosa al 10% (198 ml). La capa organica fue concentrada bajo presion reducida, se anadio metanol (180 ml), y a continuacion la mezcla fue concentrada de nuevo bajo presion 5 reducida a alrededor de 187 g. Se anadio agua (13 ml) a aproximadamente 55 °C, y la mezcla fue agitada a aproximadamente 10 °C durante alrededor de 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, y se lavaron con una mezcla de etanol (23,1 ml) y agua (3,5 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida para obtener el compuesto del enunciado (32,1 g, rendimiento del 72,5%).
Ejemplo 1 (Referencia)
10 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
Se anadieron 2-cloro-5-(2-fluorfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (5,0 g, 22,7 mmol), metanol (150 ml) y diisopropiletilamina (3,8 g, 29,5 mmol) en un autoclave, y el autoclave fue purgado con nitrogeno. Se anadio paladio sobre carbono al 5% (N.E. CHEMCAT, Estandar, 0,5 g). A continuacion, bajo atmosfera de hidrogeno (0,1 MPa), se agito vigorosamente la mezcla a la temperatura interna de 15-25 °C durante aproximadamente 4 horas. Tras el 15 purgado con gas nitrogeno, se extrajo el catalizador mediante filtrado, y se lavo con metanol (15 ml). La capa organica fue concentrada bajo presion reducida a aproximadamente 13 g. La cantidad del contenido fue ajustada a aproximadamente 28 g con etanol. Se anadio agua (40 ml) gota a gota a la temperatura interna de 15-25 °C, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla fue enfriada a la temperatura interna de 0-10 °C y agitada durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, se lavaron con una solucion 20 mixta fna de etanol y agua (1:2, 15 ml) y se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se alcanzo un peso constante para obtener el compuesto del enunciado (3,8 g, rendimiento del 88%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) S (ppm): 6,86 (d, J = 1,67 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 3H), 7,71-7,74 (m, 2H), 12,18 (brs, 1H).
analisis elemental (C11H7N2F)
25 Calculado: C: 70,96, H: 3,79, N: 15,05, F: 10,20 Hallado: C: 70,77, H: 3,86, N: 15,04. punto de fusion: 158,5-160,5 °C Ejemplo 2 (Referencia)
5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
30 Se anadieron 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (25,0 g, 113 mmol), etanol (350 ml) y diisopropiletilamina (19,0 g, 147 mmol) en un autoclave, y se purgo el autoclave con nitrogeno. Se anadio una suspension de paladio sobre carbono al 5% (N.E. CHEMCAT, Estandar, 2,5 g) en etanol (25 ml). Bajo atmosfera de hidrogeno, la mezcla se agito vigorosamente a una temperatura interna de 15-25 °C durante alrededor de 7 horas. Tras el purgado con gas nitrogeno, el catalizador se retiro mediante filtrado, y se lavo con etanol (75 ml). Los 35 filtrados fueron combinados y concentrados bajo presion reducida a aproximadamente 140 g. Se anadio agua (200 ml) gota a gota a la temperatura interna de 20-30 °C, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 0,5 horas. La mezcla fue enfriada a la temperatura interna de 0-10 °C y agitada durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, se lavaron con una solucion mixta fna de etanol y agua (1:2, 75 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se logro un peso constante para obtener el compuesto del 40 enunciado (19,1 g, rendimiento del 90,7%). 1
1H-NMR (500 MHz, CDCla) S (ppm): 6,84-6,85 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,38-7,39 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 9,36 (brs, 1H).
Ejemplo 3
5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbaldehido
45 Se anadieron 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (5,0 g, 26,9 mmol) y THF (33 ml) en un matraz de cuatro bocas, y la mezcla fue disuelta a la temperatura interna de 15-25 °C. Se anadio acido acetico (55 ml) y agua (11 ml). Tras purgar con gas nitrogeno, se anadio mquel Raney (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90, 2,5 ml, peso en mojado 4 g). Bajo atmosfera de hidrogeno, se agito la mezcla vigorosamente a la temperatura interna de 15-25 °C durante alrededor de 3 horas. Tras el purgado con gas nitrogeno, se extrajo mediante filtrado el mquel Raney, y se 50 lavo con acetato de etilo (50 ml). Se anadio al filtrado solucion de hidroxido de sodio acuosa 5 N (aproximadamente 180 ml) a la temperatura interna de 10-35 °C para ajustar la mezcla a un pH de 7 - 8, y se particiono la mezcla. La capa organica se lavo con solucion de bicarbonato de sodio acuosa al 5% (25 ml) y salmuera al 5% (25 ml). Se anadio agua (25 ml) a la capa organica, y la mezcla se ajusto con acido clorlmdrico 6 N a un pH de 3,0 - 3,5 a la
temperature interna de 15-25 °C. Tras agitarla durante la noche, la mezcla se particiono. La capa organica se lavo con salmuera al 5% (25 ml), se concentro bajo presion reducida a aproximadamente 18 g. Tras incrementar la temperatura interna a 65-70 °C, la mezcla se enfrio a la temperature interna de 45-55 °C, y ademas se agito durante 1 hora. Tras enfriar a la temperatura interna de 15-25 °C, se anadio n-heptano (25 ml) gota a gota, y la mezcla se 5 agito a la misma temperatura durante 1 hora. Ademas, la mezcla fue agitada a la temperatura interna de 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, se lavaron con acetato de etilo:n-heptano (1:2, 15 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se logro un peso constante para obtener el compuesto del enunciado (23,9 g, rendimiento del 78%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) S (ppm): 6,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 7,75-7,80 (m, 2H), 9,76 (s, 1H), 10 12,17 (brs, 1H).
analisis elemental (C-nHaNOF)
Calculado: C: 69,83, H: 4,26, N: 7,40, O: 8,46, F: 10,04 Hallado: C: 69,91, H: 4,27, N: 7,33 punto de fusion: 123,0-126,0 °C 15 Ejemplo 4
5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldel'ndo
Se anadieron 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbaldel'ndo (5,00 g, 26,43 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,65 g, 5,29 mmol), diisopropiletilamina (4,78 g, 37,00 mmol) y acetonitrilo (18,5 ml) en un matraz de cuatro bocas, y se anadio una solucion de piridina-3-sulfonilo cloruro (5,63 g, 31,71 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Se anadio ademas acetonitrilo 20 (1,5 ml), y la mezcla se agito a la tempera interna de 40-50 °C durante 1,5 horas. La temperatura interna se enfrio a
30 °C, y se anadio agua (15 ml) gota a gota. La mezcla se ajusto a pH 4 - 5 con acido clortndrico 0,5 N. Se anadieron cristales iniciadores (2,5 mg) del compuesto del enunciado, y a continuacion se anadio agua (aproximadamente 30 ml) gota a gota. Tras agitar a la temperatura interna de 20-30 °C durante 0,5 horas, la temperatura interna se enfrio hasta 0-10 °C, y la mezcla se agito durante 1 hora. Los cristales precipitados se 25 recogieron mediante filtracion, se lavaron con una solucion mixta fria de acetonitrilo y agua (1:2, 7,5 ml), y agua (7,5 ml x 2), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se logro un peso constante para obtener el compuesto del enunciado (7,57 g, rendimiento del 86,7%). 1
1H-NMR (300 MHz, CDCla) S (ppm): 6,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 30 1H), 9,90 (s, 1H).
analisis elemental (C16H11N2O3SF)
Calculado: C: 58,17, H: 3,36, N: 8,48, O: 14,53, S: 9,71, F: 5,75 Hallado: C: 58,32, H: 3,46, N: 8,54, S: 9,76, F: 5,62. punto de fusion: 106-108 °C 35 Ejemplo 5
1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-ilo]-N-metilmetanamina fumarato
A un matraz purgado con nitrogeno, se anadio N,N-dimetilacetamida (108 ml) y borohidruro de sodio (3,06 g, 81,74 mmol), y la mezcla se disolvio (solucion A). A otro matraz purgado con nitrogeno se anadio 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin- 3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldel'ndo (60,00 g, 181,64 mmol) y metanol (300 ml), y a continuacion se anadio una 40 solucion (18,34 g, 236,13 mmol) de metilamina al 40% en metanol gota a gota, a temperatura ambiente. La mezcla se agito mas a la temperatura interna de 20-30 °C durante 30 minutos. La temperatura interna se enfrio hasta -10 °C, y se anadio la solucion A previamente preparada, gota a gota, a la temperatura interna de no mas de 0 °C. Se anadio N,N-dimetilacetamida (12 ml), y la mezcla se agito a la temperatura interna de -10 a 0 °C durante 1 hora. Se anadio HCl 1N (360 ml) gota a gota a la temperatura interna de no mas de 20 °C, y la mezcla se agito a la 45 temperatura interna de 10-20 °C durante 30 minutos. Se anadio amoniaco acuoso al 12,5% (240 ml), acetato de etilo (600 ml) y agua (180 ml), y la mezcla se particiono. Se anadieron agua (240 ml) y acetato de etilo (360 ml) a la capa acuosa y la mezcla fue extrafda de nuevo. Las capas organicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera al 5% (360 ml). La capa organica fue concentrada a aproximadamente 253 g, y se anadio N,N-dimetilacetamida (480 ml). La mezcla se calento a la temperatura interna de 50 °C, y se anadio acido fumarico (21,08 g, 181,64 mmol). La 50 mezcla se agito a la temperatura interna de 50 °C durante 30 minutos, se enfrio, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con una solucion mixta de acetato de etilo y N,N- dimetilacetamida (1:2, 90 ml), y despues con acetato de etilo (120 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener un producto crudo (62,73 g).
El producto crudo (55,00 g) obtenido anteriormente fue suspendido en una solucion mixta de metanol y agua (7:3, 550 ml), y se disolvio a la temperatura interna de 60-65 °C. Se anadio carbon activado SHIRASAGI A (marca registrada, 2,75 g), y la mezcla fue agitada durante 10 minutos, filtrada y lavada con una solucion mixta de metanol y agua (7:3, 110 ml). El filtrado combinado fue calentado a la temperatura interna de aproximadamente 55 °C, enfriado 5 a temperatura ambiente, y agitado adicionalmente a la temperatura interna de 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con una solucion mixta de metanol y agua (1:1, 110 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (47,50 g, rendimiento del 64,6%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), S (ppm): 2,46 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (d, 10 J = 2,2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 10,81 (brs, 2H), 1H no detectado.
analisis elemental (C21H20N3O6SF)
Calculado: C: 54,66, H: 4,37, N: 9,11, O: 20,80, S: 6,95, F: 4,12.
Hallado: C: 54,68, H: 4,31, N: 9,07, S: 7,00, F: 4,15. punto de fusion: 203-205 °C 15 Ejemplo 6
1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-ilo]-N-metilmetanamina fumarato
Se anadieron N,N-dimetilacetamida (18 ml) y borohidruro de sodio (0,52 g, 13,6 mmol) en un matraz purgado de nitrogeno, y se disolvio la mezcla (solucion A). En otro matraz purgado de nitrogeno se anadieron 5-(2-fluorofenil)-1- (piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldehido (10,0 g, 30,3 mmol) y metanol (50 ml), y a continuacion se anadio una 20 solucion (3,06 g, 39,4 mmol) de metilamina al 40% en metanol, gota a gota, a temperatura ambiente, y la mezcla se agito ademas a la temperatura interna de 20-30 °C durante 30 minutos. La temperatura interna se rebajo a 5 °C, y se anadio gota a gota la solucion A previamente preparada, a la temperatura interna de 0-10 °C. Se anadio N,N- dimetilacetamida (2 ml), y la mezcla se agito a la temperatura interna de 0-10 °C durante 1 hora. Se anadio HCl 1 N (70 ml) gota a gota, a una temperatura interna de no mas de 20 °C, y la mezcla se agito a la temperatura interna de 25 15-25 °C durante 30 minutos. Se anadieron amoniaco acuoso al 12,5% (60 ml) y acetato de etilo (100 ml) para
particional la mezcla. Se anadieron salmuera al 5% (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) a la capa acuosa y la mezcla fue extrafda de nuevo. Las capas organicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera al 5% (60 ml). La capa organica se concentro a alrededor de 25 ml, se anadio acetato de etilo (70 ml), y la mezcla fue concentrada de nuevo a alrededor de 38,0 ml. Se anadio N,N-dimetilacetamida (60 ml), la mezcla se calento a la temperatura interna 30 de 45 °C, y se anadio acido fumarico (3,51 g, 30,3 mmol). Tras agitar a la temperatura interna de 40-50 °C durante 30 minutos, se anadio acetato de etilo (30 ml) gota a gota, y la mezcla fue agitada a la temperatura interna de 40-50 °C durante 30 minutos. La mezcla fue enfriada, y agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtracion, y se lavaron con una solucion mixta de acetato de etilo y N,N- dimetilacetamida (1:1, 15 ml), y a continuacion con acetato de etilo (30 ml) para obtener un producto crudo (producto 35 humedo).
El producto crudo (producto humedo) obtenido anteriormente, fue suspendido en una solucion mixta de metanol y agua (1:1, 100 ml), y disuelto a la temperatura interna de 60-70 °C. Se anadio carbon activado SHIRASAGI A (marca registrada, 0,30 g), y la mezcla fue agitada durante 10 minutos, filtrada, y lavada con una solucion mixta de metanol y agua (1:1, 20 ml). El filtrado combinado fue disuelto de nuevo a la temperatura interna de aproximadamente 55-65 40 °C, enfriado a temperatura ambiente, y agitado ademas a la temperatura interna de 0-10 °C durante1 hora. Los
cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, se lavaron con una solucion mixta de metanol y agua (1:1,20 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (10,07 g, rendimiento del 72,1%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 2,44 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,48-6,49 (m, 3H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,20-7,25 45 (m, 2H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H), 8,87-8,89 (m,
1H), 3H no detectado.
Ejemplo 7 (Referencia)
(1--) S-{3-ciano-5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-2-ilo} carboditioato benceno
imagen34
5
10
15
20
25
30
35
A una solucion de [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil] propanodinitrilo (30,1 g, 149 mmol) en metanol (200 ml), se anadio acido tiobenzoico (28,2 ml, 238 mmol) y trietilamina (2,08 ml, 14,9 mmol), y la mezcla se agito a 60-70 °C durante 2 horas. Se dejo que la mezcla se enfriara, y se anadio metanol (300 ml) y agua (50 ml) a aproximadamente 50 °C. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y a 0-10 °C durante 1 hora, se recogieron los cristales mediante filtracion, se lavaron con una solucion mixta enfriada con hielo (120 ml) de agua/metanol (4:1) y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (38,6 g, rendimiento del 80%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-da) S (ppm): 12,9 (brs, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,69-7,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,09 (s, 1H).
(2) 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen35
Bajo una corriente de nitrogeno, se dispuso un catalizador mquel Raney (76 g), N,N-dimetilacetamida (206 ml) y morfolina (15,6 ml, 0,18 mol) en un reactor, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Mientras se mantema la temperatura interna a no mas de 40 °C, se anadio lentamente, gota a gota, una solucion de S-{3-ciano-5-(2- fluorofenil)-1H-pirrol-2-ilo} bencenodicarbotiato (38,6 g, 0,12 mol) en N,N-dimetilacetamida (180 ml). La mezcla fue calentada bajo reflujo a la temperatura interna de 100-110 °C durante 1 hora. Tras permitir que la mezcla enfriara hasta la temperatura ambiente, se extrajo mediante filtrado el catalizador de mquel Raney, y se lavo con acetato de etilo (120 ml). Se anadio acetato de etilo (280 ml) y salmuera al 10% (600 ml) al filtrado, y la mezcla se extrajo y se particiono. La capa acuosa fue extrafda 3 veces con acetato de etilo (200 ml, 100 ml, 100 ml), las capas organicas se combinaron, y se lavaron con agua (1 l). Se anadio etanol (120 ml) al concentrado, se anadio agua (240 ml) mientras se agitaba con calentamiento a 60-65 °C, y la mezcla se agito mas aun a la misma temperatura durante 1 hora. Se dejo que la mezcla enfriara a 30 °C o menos, y se agito a 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales se recogieron por filtracion, y se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (40 ml) de agua/etanol (1:2), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se alcanzo un peso constante para obtener el compuesto del enunciado (17,6 g, rendimiento del 79%).
1H-NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) S (ppm): 9,3 (br, 1H), 7,6-7,5 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 3H), 6,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Ejemplo 8 (Referencia)
(1) 2,2'-disulfanodiilbis[5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo]
imagen36
[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil] propanodinitrilo (5,05 g, 25 mmol), metanol (50,5 ml), acido tioacetico (1,79 ml, 25 mmol) y trietilamina (0,7 ml, 5 mmol) se cargaron en un matraz de cuatro bocas de 100 ml, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 10 horas. Se anadio agua (10,2 ml), y la mezcla se sometio a reflujo durante 1 hora. Se dejo enfriar la mezcla y se enfrio con hielo, y se recogieron los cristales precipitados mediante filtracion y se lavaron rociando una solucion mixta (20,2 ml) enfriada con hielo de agua/metanol (1:10), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (4,64 g, rendimiento del 85%).
(2) 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen37
Bajo una corriente de nitrogeno, se cargo mquel Raney (12,6 g), N,N-dimetilacetamida (30 ml), morfolina (1,36 ml, 15,6 mmol) y una solucion de 2,2'-ditiobis[5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo] (4,50 g, 10,4 mmol) en N,N-
dimetilacetamida (15 ml) en un matraz de cuatro bocas de 100 ml, y la mezcla se calento bajo reflujo a 105 °C durante 5,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, y el catalizador fue ex^do mediante filtrado, y lavado con N,N- dimetilacetamida y acetato de etilo, por este orden. Se anadio salmuera al 5% al filtrado y a los productos del lavado, se particiono la mezcla y se extrajo la capa acuosa 3 veces con acetato de etilo. Las capas organicas se 5 combinaron, se lavaron con salmuera al 5%, y se concentraron hasta la sequedad bajo presion reducida. Se anadio etanol (22,5 ml) al residuo, y la mezcla se disolvio mediante calentamiento. Se anadio agua (45 ml) para provocar cristalizacion. La lechada se calento bajo reflujo durante 1 hora, y se dejo enfriar y se enfrio con hielo, y los cristales se recogieron mediante filtracion. Los cristales se lavaron rociando una solucion mixta (10 ml) enfriada con hielo de agua/etanol (1:2) y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (3,45 g, 10 rendimiento del 85%).
1H-NMR (DMSO-da, TMS, 300 MHz) S (ppm): 9,3 (br, 1H), 7,6-7,5 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 3H), 6,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
espectrometna de masas (EI, m/z) (intensidad relativa): 186 (M+, 100), 158 (20), 132 (11). analisis elemental (C11H7N2F)
15 Calculado: C, 70,96; H, 3,79; N, 15,05.
Hallado: C, 70,69; H, 3,89, N, 14,86
Ejemplo 9 (Referencia)
2-(metilsulfanil)-5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen38
20 (2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (2,0 g, 10,9 mmol), acido acetico (3,26 g, 54,3 mmol) y metanol (20 ml) se cargaron en un reactor; se anadio solucion acuosa de tiometoxido de sodio al 15% (7,6 g) gota a gota, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla de reaccion fue enfriada a temperatura ambiente, y agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y a 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con una solucion mixta enfriada con hielo (2 ml) de agua/metanol (1:1) y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para 25 obtener el compuesto del enunciado (2,1 g, rendimiento del 90%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) S (ppm): 12,5 (brs, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 10 (Referencia)
5-(2-metilfenil)-2-(metilsulfanil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
30
[2-(2-metilfenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (2,0 g, 10,9 mmol), acido acetico (3,26 g, 54,3 mmol) y metanol (20ml) se cargaron en un reactor; se anadio solucion acuosa de tiometoxido de sodio al 15% (7,6 g) gota a gota, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y a 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, y se 35 lavaron con una solucion mixta enfriada con hielo (2 ml) de agua/metanol (1:1). Los cristales se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (1,8 g, rendimiento del 78%). 1
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCla) S (ppm):8,5-8,7 (brs, 1H), 7,2-7,3 (m, 4H), 6,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
espectrometna de masas (EI, m/z) 228[M+]
40 analisis elemental (C13H12N2S)
imagen39
Calculado: C, 68,39; H, 5,30; N, 12,27; S, 14,04. Hallado: C, 68,30; H, 5,26; N, 12,30; S, 14,11. punto de fusion 148-149 °C Ejemplo 11 (Referencia)
5 5-terc-butil-2-(metMsulfanil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen40
[2-(terc-butilo)-2-oxoetil]propanodinitrilo (1,0 g, 6,1 mmol), acido acetico (1,1 g, 18,3 mmol) y metanol (10 ml) se cargaron en un reactor; se anadio solucion acuosa de tiometoxido de sodio al 15% (5,7 ml, 12,2 mmol) gota a gota, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 1 hora. Se anadio agua y acetato de etilo a la mezcla de reaccion, la
10 mezcla se particiono, y la capa organica se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa organica fue concentrada, se anadio una mezcla de metanol y agua al residuo concentrado, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con una solucion mixta enfriada con hielo (1 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C, para obtener el compuesto del enunciado (1,1 g, rendimiento del 84%).
15 1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCla) S (ppm): 8,3 (brs, 1H), 6,18 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
espectrometna de masas de alta resolucion (EI, m/z) (C10H14N2S)
Calculado 194,0878 Hallado: 194,0877 Ejemplo 12 (Referencia)
20 5-(3-metoxifenil)-2-(metilsulfanil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen41
[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (1,0 g, 4,67 mmol), acido acetico (0,84 g, 14,0 mmol) y metanol (10 ml) se cargaron en un reactor; se anadio solucion acuosa de tiometoxido de sodio al 15% (4,35 ml, 9,33 mmol) gota a gota, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla de reaccion fue enfriada a temperatura ambiente, se 25 anadio agua (5 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y a 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con una solucion mixta enfriada con hielo (2 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (0,74 g, rendimiento del 70%):
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCla) S (ppm): 8,90 (brs, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96-6,97 30 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 5,4 y 2,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
espectrometna de masas de alta resolucion (EI, m/z) (C-^H-^^OS)
Calculado 244,0670
Hallado 244,0664
35
imagen42
[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (1,5 g, 5,70 mmol), acido acetico (1,7 g, 28,5 mmol) y metanol (15 ml) se 5 cargaron en un reactor, se anadio solucion acuosa de tiometoxido de sodio al 15% (10,7 ml, 22,8 mmol) gota a gota, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y a 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (2 ml) de agua/metanol (1:1) y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (1,14 g, rendimiento del 68%).
10 1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCla) S (ppm): 8,7 (brs, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,69 (d, J =
2,3 Hz, 1 H), 2,54 (s, 3H).
espectrometna de masas de alta resolucion (EI, m/z) (C-^HgBr^S)
Calculado 291,9670 Hallado 291,9684 15 Ejemplo 14 (Referencia)
2-(metilsulfanil)-5-naftalen-2-ilo-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen43
(2-naftalen-2-ilo-2-oxoetil)propanodinitrilo (1,0 g, 4,25 mmol), acido acetico (1,27 g, 21,3 mmol) y metanol (20 ml) se cargaron en un reactor; se anadio solucion acuosa de tiometoxido de sodio al 15% (9,8 ml, 21,3 mmol) gota a gota, y 20 la mezcla se calento bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reaccion fue enfriada a temperatura ambiente, y agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y a 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (2 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (0,97 g, rendimiento del 86%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCla) S (ppm): 8,86 (brs, 1H), 7,83-7,90 (m, 4H), 7,47-7,59 (m, 3H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 25 1H), 2,56 (s, 3H).
espectrometna de masas de alta resolucion (EI, m/z) (C16H12N2S)
Calculado 264,0721 Hallado 264,0715 Ejemplo 15 (Referencia)
30 (1) 5-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfanil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen44
[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (4,0 g, 19,8 mmol), acido acetico (6,0 g, 99,0 mmol) y metanol (40 ml), se
cargaron en un reactor; se anadio solucion acuosa de tiometoxido de sodio al 15% (14,0 ml, 29,7 mmol) gota a gota, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y a 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (2 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion 5 reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (3,6 g, rendimiento del 78%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-da) S (ppm): 12,5 (brs, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 2,51 (s, 3H).
analisis elemental (C12H9FN2S)
Calculado: C, 62,05; H, 3,91; N, 12,06; S, 13,80; F, 8,18.
10 Hallado: C, 61,90; H, 3,75; N, 12,30; S, 13,79; F, 8,17. punto de fusion 187-188 °C
(2) 5-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfonil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen45
Bajo enfriamiento con hielo, a una solucion de 5-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfanil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (2 g, 8,61 15 mmol) en acetato de etilo (20 ml), se anadio acido m-cloroperbenzoico (3,26 g, 19 mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se lavo sucesivamente con solucion acuosa de sulfito de sodio, con bicarbonato de sodio acuoso saturado y con agua. La capa organica fue concentrada para obtener el compuesto del enunciado (2,0 g, rendimiento del 88%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) S (ppm): 7,90-7,85 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 3,34 (s, 3H).
20 Ejemplo 16 (Referencia)
2-[(2,4-diclorofenil)sulfanil]-5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen46
(2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (1,0 g, 5,43 mmol), trietilamina (0,08 ml, 0,543 mmol), metanol (10 ml) y 2,4- diclorobencenotiol (1,46 g, 8,15 mmol) se cargaron en un reactor, y la mezcla fue agitada a 40 °C durante 4 horas.
25 Se dejo que la mezcla enfriara y fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con una solucion mixta enfriada con hielo (1 ml) de agua/metanol (1.1). Los cristales se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (1,46 g, rendimiento del 78%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCla) S (ppm): 9,0 (brs, 1H), 7,48-7,42 (m, 6H), 7,15-7,14 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
30 espectrometna de masas (EI, m/z) 344[M+].
espectrometna de masas de alta resolucion (C17H10C12N2S)
Calculado 343,9942
Hallado 343,9944
35
5
10
15
20
25
30
imagen47
(2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (1,0 g, 5,43 mmol), trietilamina (0,08 ml, 0,543 mmol), metanol (10 ml) y 2- naftalenotiol (1,3 g, 8,15 mmol) se cargaron en un reactor, y la mezcla fue agitada a 40 °C durante 0,5 horas. Se anadio agua (2 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (1 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (0,63 g, rendimiento del 35%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) S (ppm): 9,0 (brs, 1H), 7,8-7,3 (m, 12H), 6,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H)
espectrometna de masas de alta resolucion (EI, m/z) (C21H14N2S)
Calculado 326,0878
Hallado 326,0883
punto de fusion 93,0-94,4 °C
Ejemplo 18 (Referencia)
2-[(2-aminofenil)sulfanil]-5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
(2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (5,0 g, 27,1 mmol), trietilamina (0,4 ml, 2,71 mmol), metanol (50 ml) y o- aminobencenotiol (5,0 ml, 40,7 mmol) se cargaron en un reactor, y la mezcla fue agitada a 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion fue concentrada, y el concentrado fue purificado mediante cromatograffa de columna de gel de sflice para obtener el compuesto del enunciado (2,3 g, rendimiento del 29%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl3) S (ppm): 9,60 (brs, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 4H), 7,27-7,20 (m, 2H), 6,85-6,60 (m, 2H), 6,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,5-3,50 (br, 2H).
espectrometna de masas de alta resolucion (EI, m/z) (C17H13N3S)
Calculado 291,0830
Hallado 291,0826
punto de fusion 159,0-160,0 °C
Ejemplo 19 (Referencia)
2-[(2-bromofenil)sulfanil]-5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
(2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (5,0 g, 27,1 mmol), trietilamina (0,4 ml, 2,71 mmol), metanol (50 ml) y o-
imagen48
imagen49
bromobencenotiol (5,0 ml, 40,7 mmol) se cargaron en un reactor, y la mezcla fue agitada a 40 °C durante 1 hora. Se permitio que la mezcla enfriara, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (5 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (6,9 g, rendimiento del 72%).
5 1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCla) S (ppm): 9,2 (brs, 1H), 7,55-7,40 (m, 6H), 7,19-7,06 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 1H),
6,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
espectrometna de masas (EI, m/z) 354 [M+]
espectrometna de masas de alta resolucion (C^H-i-iBr^S]
Calculado 353,9826
10 Hallado 353,9816
punto de fusion 126,0-127,0 °C
Ejemplo 20 (referencia)
2-[(3-bromofenil)sulfanil]-5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen50
15 (2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (1,0 g, 5,43 mmol), trietilamina (0,08 ml, 0,543 mmol), metanol (10 ml) y m- bromobencenotiol (1,46 g, 8,15 mmol) se cargaron en un reactor, y la mezcla fue agitada a 40 °C durante 4 horas. Se permitio que la mezcla enfriara, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (1 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (1,6 g, rendimiento del 80%).
20 1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCla) S (ppm): 9,0 (brs, 1H), 7,49-7,42 (m, 4H), 7,35-7,33 (m, 3H), 7,15-7,14 (m, 2H),
6,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
espectrometna de masas (EI, m/z) 354 [M+]
espectrometna de masas de alta resolucion (C^H-i-iBr^S)
Calculado 353,9826
25 Hallado 353,9824
punto de fusion 141,0-142,0 °C
Ejemplo 21 (Referencia)
5-fenil-2-(piridin-4-ilosulfanil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen51
30 (2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (1,0 g, 5,43 mmol), metanol (10 ml) y 4-mercaptopiridina (1,2 g, 8,15 mmol) se cargaron en un reactor, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 7 horas. Se permitio que la mezcla enfriara y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (1 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (1,2 g, rendimiento del 80%).
35 1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) S (ppm): 13,0 (brs, 1H), 8,43 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47
7,29 (m, 4H), 7,05 (d, J = 6,5 Hz, 2H)
espectrometna de masas de alta resolucion (EI, m/z) (C16H11N3S)
Calculado 277,0674
Hallado 277,0678
punto de fusion 172-174 °C.
Ejemplo 22 (Referencia)
2-[(4-aminofenil)sulfanil]-5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen52
(2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (1,0 g, 5,43 mmol), metanol (10 ml) y p-aminobencenotiol (1,26 g, 8,15 mmol) se cargaron en un reactor, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 4 horas. Se dejo que la mezcla enfriara, se anadio 10 agua (5 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (1 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (1,05 g, rendimiento del 66%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) S (ppm): 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H).
15 analisis elemental (C17H13N3S)
Calculado: C, 70,08; H, 4,50; N, 14,42, S, 11,00.
Hallado: C, 69,93; H, 4,43; N, 14,49; S, 11,05.
punto de fusion 146-147 °C
Ejemplo 23 (Referencia)
20 2-[(2-fluorofenil)sulfanil]-5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
imagen53
(2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (1,0 g, 5,43 mmol), trietilamina (0,08 ml, 0,543 mmol), metanol (10 ml) y 2- fluorobencenotiol (1,04 g, 8,15 mmol) se cargaron en un reactor, y la mezcla fue agitada a 40 °C durante 4 horas. Se permitio que la mezcla enfriara, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se recogieron 25 mediante filtracion, se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (1 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (1,1 g, rendimiento del 69%). 1
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) S (ppm): 12,9 (brs, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,347,29 (m, 3H), 7,21-7,17 (m, 2H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H).
espectrometna de masas (EI, m/z) 294 [M+].
30 espectrometna de masas de alta resolucion (C17H11FN2S)
Calculado 294,0627
Hallado 294,0620
5
10
15
20
25
30
35
imagen54
(2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (1,0 g, 5,43 mmol), trietilamina (0,08 ml, 0543 mmol), metanol (10 ml) y 4- nitrobencenotiol (1,46 g, 8,15 mmol) se cargaron en un reactor, y la mezcla se agito a 40 °C durante 4 horas. Se permitio que la mezcla se enfriara y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con solucion mixta enfriada con hielo (1 ml) de agua/metanol (1:1), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (1,7 g, rendimiento del 80%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-da) S (ppm): 13,1 (brs, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,33-7,30 (m, 4H).
espectrometna de masas de alta resolucion (EI, m/z) (C17H11N3O2S)
Calculado 321,0572 Hallado 321,0566 punto de fusion 230-231 °C Ejemplo 25 (Referencia)
Acido [(3-ciano-5-fenil-1H-pirrol-2-ilo)sulfanil]acetico
imagen55
(2-fenil-2-oxoetil)propanodinitrilo (1,0 g, 54,3 mmol), metanol (150 ml) y acido tioglicolico (6,0 g, 52,6 mmol) se cargaron en un reactor, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 0,5 horas. Se permitio que la mezcla enfriara y se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas y bajo enfriamiento con hielo durante 0,5 horas. Los cristales se recogieron mediante filtracion. Los cristales humedos se lavaron con acetato de etilo (60 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (8,8 g, rendimiento del 60%).
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6) S (ppm): 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,51 (s, 2H).
espectrometna de masas de alta resolucion (FAB) (C13H10N2O2S)
Calculado 257,0835 [M-H]'
Hallado 257,0390 [M-H]‘
Ejemplo 26 (Referencia)
4-(2-fluorofenil)-2-(iminometil)-4-oxobutanonitrilo
[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (3,00 g, 14,8 mmol) y THF (30 ml) se pesaron, se dispusieron en un matraz de 50 ml y se disolvieron. La mezcla fue purgada con un gas inerte, se anadio Pd-C al 5% (1,20 g, correspondientes a 2 mol% en base al Pd), y se lavo con THF (5 ml). A continuacion, la mezcla se purgo con hidrogeno, y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas (se realizo reduccion catalftica hasta que el material de partida fue menor del 2%). El catalizador se extrajo mediante filtrado, y se lavo con THF (15 ml), y se concentro hasta la sequedad bajo presion reducida para obtener un producto crudo (3,32 g) del compuesto del enunciado. De este, se suspendieron 2,44 g en acetato de etilo (5 ml)n-hexano (5 ml), y la suspension fue agitada durante 0,5 horas. La suspension se filtro mediante succion, se lavo con acetato de etilo (2 ml)/n-hexano (2 ml), y se seco bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (1,47 g, rendimiento del 65,9%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) S (ppm): 3,66 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,37 (m, 2H), 6,79 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,62-7,64 (m, 1H), 7,77-7,83 (m, 1H)
analisis elemental (C11H9N2OF)
Calculado: C: 64,70, H: 4,44: N: 13,72, O: 7,84, F: 9,30
Hallado: C: 64,78, H: 4,43, N: 13,66.
punto de fusion 119,5-122,5 °C
Ejemplo 27 (Referencia)
4-naftalen-2-ilo-2-(iminometil)-4-oxobutanonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 26 y usando (2-naftalen-2-ilo-2- oxoetil)propanodinitrilo (700 mg), y se concentro bajo presion reducida. Se anadio acetato de etilo (10 ml) al concentrado, y la mezcla se agito durante 15 minutos. Los cristales se recogieron mediante filtrado por succion, se lavaron con acetato de etilo (2 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C durante 2 horas para obtener el compuesto del enunciado (617 mg, rendimiento del 61,2%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 3,91 (s, 14/10H), 3,98 (s, 6/10H), 6,40 (brd, J = 11,0 Hz, 14/10H), 6,55 (brd, J = 11,2 Hz, 6/10 H), 6,91 (t, J = 11,0 Hz, 7/10H), 7,03 (t, J = 11,2 Hz, 3/10H), 7,57-7,67 (m, 20/10H), 7,91-8,00 (m, 30/10H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 10/10H), 8,68 (brs, 10/10H).
analisis elemental (C15H12N2O)
Calculado: C: 76,25, H: 5,12, N: 11,86, O: 6,77
Hallado: C: 76,13, H: 5,19, N: 11,77.
punto de fusion 154,0-157,0 °C
Ejemplo 28 (Referencia)
4-(4-metoxifenil)-2-(iminometil)-4-oxobutanonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 26 y usando [2-(4-metoxifenil)-2- oxoetil]propanodinitrilo (5,00 g) para obtener el compuesto del enunciado (6,14 g). Se anadio acetato de etilo (3 ml) a 0,95 g del mismo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Los cristales se recogieron mediante filtrado por succion, se lavaron con acetato de etilo (2 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C durante 2 horas para obtener el compuesto del enunciado mas purificado (0,24 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 3,67 (s, 12/7H), 3,73 (s, 2/7H), 3,82 (s, 21/7H), 6,36 (brd, J = 11,0 Hz, 12/7H), 6,45 (brd, J = 11,0 Hz, 2/7H), 6,80 (t, J = 11,0 Hz, 6/7H), 6,94 (t, J = 11,0 Hz, 1/7H), 7,00-7,05 (m, 14/7H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 14/7H).
analisis elemental (C12H12N2O2)
Calculado: C: 66,65, H: 5,59, N: 12,96, O: 14,79
Hallado: C: 66,61, H: 5,44, N: 13,09.
punto de fusion 133,5-134,5 °C
Ejemplo 29 (Referencia)
4-(4-metilfenil)-2-(iminometil)-4-oxobutanonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 26 y usando [2-(4-metilfenil)-2- oxoetil)propanodinitrilo (980 mg) para obtener el compuesto del enunciado (867 mg, rendimiento del 87,6%). Se anadio a la misma acetato de etilo (4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se recogieron mediante filtrado por succion, se lavaron con acetato de etilo (2 ml), y se secaron bajo presion reducida a temperatura ambiente durante 2 horas para obtener el compuesto del enunciado mas purificado (345 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 2,35 (s, 12/4H), 3,70 (s, 6/4H), 3,76 (s, 2/4H), 6,31 (brd, J = 11,1 Hz, 6/4H), 6,45 (brd, J = 11,1 Hz, 2/4H), 6,81 (t, J = 11,1 Hz, 3/4H), 6,94 (t, J = 11,1 Hz, 1/4H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 8/4H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 8/4H).
5
10
15
20
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30
35
40
analisis elemental (C12H12N2O)
Calculado: C: 71,98, H: 6,04, N: 13,99, O: 7,99 Hallado: C: 71,94, H: 6,08, N: 13,95 punto de fusion 158,0-160,0 °C Ejemplo 30 (Referencia)
4- (2-metilfenil)-2-(iminometil)-4-oxobutanonitrilo
La reaccion se realizo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 26 y usando [2-(2-metilfenil)-2-oxoetil] propanodinitrilo (1,00 g). La solucion de THF fue concentrada hasta la sequedad bajo presion reducida. Se anadio a la misma acetato de etilo (2 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Los cristales se recogieron mediante filtrado por succion, se lavaron con acetato de etilo (1 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C durante 2 horas para obtener el compuesto del enunciado mas purificado (498 ml, rendimiento del 49,3%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 2,39 (s, 15/6H), 2,41 (s, 3/6H), 3,66 (s, 10/6H), 3,73 (s, 2/6H), 6,37 (brd, J = 11,0 Hz, 10/6H), 6,50 (brd, J = 11,0 Hz, 2/6H), 6,82 (t, J = 11,0 Hz, 5/6H), 6,96 (t, J = 11,0 Hz, 1/6H), 7,27-7,34 (m, 12/6H), 7,39-7,44 (m, 6/6H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 5/6H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1/6H).
analisis elemental (C12H12N2O)
Calculado: C: 71,98, H: 6,04, N: 13,99, O: 7,99
Hallado: C: 72,06, H: 6,05, N: 14,00
punto de fusion 111,0-114,0 °C
Ejemplo 31 (Referencia)
2-(iminometil)-4-oxo-4-fenilbutanonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 29, y usando (2-oxo-2-(feniletilo) propanodinitrilo (1,82 g) para obtener el compuesto del enunciado (804 mg, rendimiento del 43,7%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 3,75 (s, 10/8H), 3,81 (s, 6/8), 6,34 (brd, J = 11,0 Hz, 10/8H), 6,47 (d, J = 11,0 Hz, 6/8H), 6,82 (t, J = 11,0 Hz, 5/8H), 6,96 (t, J = 11,0 Hz, 3/8H), 7,48-7,56 (m, 16/8H), 7,59-7,65 (m, 8/8H), 7,947,98 (m, 16/8H).
analisis elemental (C11H10N2O)
Calculado: C: 70,95, H: 5,41, N: 15,04, O: 8,59
Hallado: C: 70,97, H: 5,34, N: 15,14
punto de fusion 89,0-90,0 °C
Ejemplo 32 (Referencia)
5- (4-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
A 4-(4-metilfenil)-2-(iminometil)-4-oxobutanonitrilo (217 mg) se anadio THF (1 ml) y acido acetico (0,44 ml), y la mezcla se hizo reaccionar a una temperatura externa de 50 °C. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo, y se lavo sucesivamente con solucion acuosa de bicarbonato de sodio y con agua. El acetato de etilo se concentro bajo presion reducida. El residuo fue cristalizado a partir del acetato de etilo (1 ml)/n-hexano (7 ml). Los cristales se recogieron mediante filtrado por succion, se lavaron con acetato de etilo (0,2 ml)/n-hexano (1,6 ml), y se secaron bajo presion reducida a 45 °C durante 3 horas para obtener el compuesto del enunciado (110 mg, rendimiento del 55,7%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 2,27 (s, 3H), 6,84 (dd, J = 1,6, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 1,6, 2,3 Hz, 1H), 12,13 (brs, 1H).
analisis elemental (C12H10N2)
Calculado: C: 79,10, H: 5,53, N: 15,37
Hallado: C: 79,00, H: 5,47, N: 15,50.
punto de fusion 169,0-171,0 °C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (10,0 g, 49,46 mmol) y THF (95 ml) se pesaron, se dispusieron en un matraz de 200 ml y se disolvieron. La mezcla fue purgada con un gas inerte, se anadio Pd-C al 5% (4,0 g, correspondientes a 2 mol% en base a Pd), y lavada con THF (5 ml). A continuacion, la mezcla fue purgada con hidrogeno y se hizo reaccionar a temperatura ambiente. La reduccion catalftica se realzo hasta que el material de partida llego a menos de un 2%. El catalizador se extrajo mediante filtrado, y se lavo dos veces con THF (20 ml). La solucion de THF fue concentrada bajo presion reducida hasta aproximadamente 28 g. Se anadio a la misma acido acetico (20 ml), y la mezcla se hizo reaccionar a una temperatura externa de 50 °C durante 4 horas.
Se anadio agua (100 ml) gota a gota a esta mezcla de reaccion. Los cristales se dejaron envejecer a temperatura ambiente, se recogieron mediante filtrado por succion, se lavaron con solucion acuosa de etanol fna (etanol:agua = 1:4, 20 ml), y se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (7,38 g).
7,00 g del 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo obtenido fueron suspendidos en acido acetico (14 ml), y la suspension fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogio el solido mediante filtrado por succion, se lavo con solucion acuosa de etanol fna (etanol:agua = 1:4, 10 ml), y se seco bajo presion reducida a 50 °C para obtener 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (5,96 g, rendimiento del 68,2%).
Ejemplo 34 (Referencia)
5-naftalen-2-ilo-1H-pirrol-3-carbonitrilo
Se disolvio (2-naftalen-2-ilo-2-oxoetil)propanodinitrilo (2,00 g) en THF (50 ml). La mezcla fue purgada con un gas inerte, se anadio Pd-C al 5% (1,2 g), y la mezcla se purgo con un gas inerte. A continuacion, la mezcla fue purgada con hidrogeno, y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se realizo reduccion catalftica hasta que el material de partida llego a ser menos de un 2%. El catalizador fue extrafdo mediante filtrado, y lavado con THF. El filtrado se concentro bajo presion reducida. Se anadio acido acetico al mismo (30 ml), y la mezcla se hizo reaccionar a una temperatura externa de 50 °C durante 4 horas. Se anadio acetato de etilo, y la mezcla se particiono. La capa organica se lavo con agua, con bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada, por este orden. La capa organica fue concentrada bajo presion reducida para proporcionar un residuo (1,66 g). Esta fue cuantificada mediante HPLC para obtener el compuesto del enunciado (1,20 g, rendimiento del 65,8%). Este fue purificado mediante cromatografta de columna (acetato de etilo/n-hexano) para proporcionar el compuesto del enunciado (858 mg, rendimiento del 46,1%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 7,08 (s, 1H), 7,42-7,52 (m, 2H), 7,76-7,93 (m, 5H), 8,20 (s, 1H), 12,40 (brs,1H).
punto de fusion 200,5-206,5 °C Ejemplo 35 (Referencia)
5-(2,4-dimetoxifenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 34 y usando [2-(2,4-dimetoxifenil)-2- oxoetil]propanodinitrilo (700 mg). La cuantificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del enunciado (493 mg, rendimiento del 75,4%). La purificacion mediante cromatograffa de columna (acetato de etilo/n-hexano) proporciono el compuesto del enunciado (410 mg, rendimiento del 62,7%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 3,77 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 11,68 (brs, 1H).
analisis elemental (C13H12N2O2)
Calculado: C: 68,41, H: 5,30, N: 12,27, O: 14,02
Hallado: C: 68,44, H: 5,31, N: 12,43
punto de fusion 129,0-130,0 °C
Ejemplo 36 (Referencia)
5-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 34 y usando [2-(4-metoxifenil)-2- oxoetil)propanodinitrilo (5,0 g). La cuantificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del enunciado (3,4 g, rendimiento del 87,3%). Este fue recristalizado a partir de acetato de etilo/n-hexano (1:2) para proporcionar el
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compuesto del enunciado (3,1 g, rendimiento del 80,4%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) S (ppm): 3,75 (s, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,95 (d, J = (8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 12,07 (brs, 1H).
analisis elemental (C12H10N2O)
Calculado: C: 72,71, H: 5,08, N: 14,13, O: 8,07.
Hallado: C: 72,48, H: 5,06, N: 14,11.
punto de fusion 185,0-186,0 °C
Ejemplo 37 (Referencia)
5-(4-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 34 y usando [2-(4-metilfenil)-2- oxoetil]propanodinitrilo (5,0 g). La cuantificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del enunciado (3,4 g, rendimiento del 73,8%).
Ejemplo 38 (Referencia)
5-(2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 34, y usando [2-(2-metilfenil)-2- oxoetil]propanodinitrilo (1,00 g) para obtener el compuesto del enunciado (535 mg, rendimiento del 63,1%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 2,37 (s, 3H), 6,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 11,98 (brs, 1H).
analisis elemental (C12H10N2)
Calculado: C: 79,10, H: 5,53, N: 15,37
Hallado: C: 78,94, H: 5,55, N: 15,26.
punto de fusion 151,0-152,5 °C
Ejemplo 39 (Referencia)
5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
La reaccion se realizo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 34, y usando (2-oxo-2- feniletilo)propanodinitrilo (4,5 g). La cuantificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del enunciado (2,4 g, rendimiento del 58,3%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 6,92 (dd, J = 1,6, 2,3 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,64-7,70 (m, 2H), 12,21 (brs, 1H).
analisis elemental (C11H8N2)
Calculado: C: 78,55, H: 4,79, N: 16,66
Hallado: C: 78,50, H: 4,78, N: 16,69.
punto de fusion 150,0-151,0 °C
Ejemplo 40 (Referencia)
5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carbonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 34 y usando [2-(4-fluorofenil-2- oxoetil]propanodinitrilo (2,00 g). La cuantificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del enunciado (1,43 g, rendimiento del 77,8%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 6,88 (dd, J = 1,7, 2,2 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,66-7,71 (m, 3H), 12,20 (brs, 1H).
analisis elemental (C11H7N2F)
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Calculado: C: 70,96, H: 3,78, N: 15,04, F: 10,20.
Hallado: C: 70,99, H: 3,74, N: 15,16. punto de fusion 158,4-159,3 °C Ejemplo 41 (Referencia)
5-(4-clorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 34 y usando [2-(4-clorofenil)-2- oxoetil]propanodinitrilo (5,0 g). La cuantificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del enunciado (2,2 g, rendimiento del 48,8%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) S (ppm): 6,96 (dd, J = 1,6, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 12,26 (brs, 1H).
analisis elemental (C-n^^Cl)
Calculado: C: 65,20, H: 3,47, N: 13,82, Cl: 17,50.
Hallado: C: 65,45, H: 3,49, N: 13,81.
punto de fusion 174,2-175,1 °C
Ejemplo 42 (Referencia)
4- metil-5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 34 y usando (1-metil-2-oxo-2- feniletilo)propanodinitrilo (1,00 g). La cuantificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del enunciado (624 mg, rendimiento del 71,1%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 2,23 (s, 3H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,39-7,50 (m, 4H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 11,88 (brs, 1H).
analisis elemental (C12H10N2)
Calculado: C: 79,10, H: 5,53; N: 15,37.
Hallado: C: 79,02, H: 5,50; N: 15,42.
punto de fusion 130,0-134,5 °C dec.
Ejemplo 43 (Referencia)
4,5-difenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
La reaccion se realizo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 34 y usando (2,2-difeniletil-2- oxo)propanodinitrilo (1,00 g). La cuantificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del enunciado (556 mg, rendimiento del 45,2%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 7,10-7,38 (m, 10H), 7,80 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 12,21 (brs, 1H). analisis elemental (C17H12N2)
Calculado: C: 83,58, H: 4,94, N: 11,47.
Hallado: C: 83,30, H: 5,08, N: 11,33. punto de fusion 163,0-166,0 °C Ejemplo 44 (Referencia)
5- terc-butil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
La reaccion se llevo a cabo mediante una operacion similar a la del Ejemplo 34 y usando (3,3-dimetil-2- oxobutilo)propanodinitrilo (1,00 g). La cuantificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del enunciado (682 mg, rendimiento del 75,5%). Este fue purificado adicionalmente mediante cromatograffa de columna (acetato de etilo/n-hexano) para obtener el compuesto del enunciado (0,54 g, rendimiento del 59,4%).
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) S (ppm): 1,20 (s, 9H), 6,07 (dd, J = 2,3, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,9, 1,8 Hz, 1H), 11,46 (brs, 1H).
analisis elemental (C9H12N2)
Calculado: C: 72,94, H: 8,16, N: 18,90.
Hallado: C: 72,68, H: 8,24, N: 19,03
punto de fusion 101,5-103,0 °C.
Ejemplo 45 (Referencia)
5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
Se anadieron N,N-dimetilacetamida (4 ml), [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (500 mg, 2,47 mmol) y trietilamina (5,51 g, 54,41 mmol) en un matraz, y se enfrio con hielo. Se anadio acido formico (2,28 g, 49,46 mmol) gota a gota mientras se prestaba atencion a la generacion de calor. La mezcla se calento a temperatura ambiente, y se purgo con un gas inerte. Se anadio Pd-C al 5% (N.E. CHEMCAT, 500 mg), y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se anadio acido acetico (2 ml) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se hizo reaccionar a una temperatura externa de 50 °C durante 1 hora y 10 minutos. El catalizador se extrajo mediante filtracion, y se lavo con THF (aproximadamente 5 ml). La cuantificacion del filtrado mediante HPLC proporciono el compuesto del enunciado (189 mg, rendimiento del 41,0%).
Ejemplo 46 (Referencia)
Metilo 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato
Se disolvio metilo-2-ciano-4-(2-fluorofenil)-4-oxobutanoato (500 mg, 2,13 mmol) en THF (5 ml), y se anadio Pd/C al 5% (50% humedo, 200 mg). Bajo atmosfera de hidrogeno, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. El catalizador se extrajo mediante filtrado, y se lavo con THF. El filtrado fue concentrado bajo presion reducida, se anadio THF (10 ml) y acido acetico (10 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La cuantificacion de la mezcla de reaccion mediante HPLC confirmo la produccion del compuesto del enunciado (249 mg, rendimiento del 53,5%).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) S (ppm): 3,85 (3H, s), 7,01-7,27 (4H, m), 7,49-7,65 (2H, m), 9,30 (1H, brs). analisis elemental (C12H10NO2F)
Calculado: C: 65,75, H: 4,60, N: 6,39, O: 14,59, F: 8,66 Hallado: C: 65,46, H: 4,62, N: 6,36 punto de fusion 152,3-152,7 °C Ejemplo 47 (Referencia)
Se pesaron [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (2,00 g, 9,89 mmol), acido acetico (30 ml) y THF (15 ml) y se disolvieron (bajo atmosfera de argon). A continuacion, se pesaron mquel Raney (0,5 ml) y agua (4,5 ml) y se anadieron, y la mezcla fue purgada con hidrogeno. Esta se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 8 horas. La cuantificacion del filtrado mediante HPLC dio 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (654 mg, rendimiento del 35,6%).
Ejemplo 48 (Referencia)
Se pesaron [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (2,00 g, 9,89 mmol), acido acetico (22 ml) y THF (22 ml) y se disolvieron (bajo atmosfera de argon). A continuacion se pesaron mquel Raney (0,5 ml) y agua y se anadieron, y la mezcla fue purgada con hidrogeno. Esta se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante alrededor de 9 horas. La cuantificacion del filtrado mediante HPLC dio 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (831 mg, rendimiento del 45,2%).
Ejemplo 49 (Referencia)
Se pesaron [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (2,00 g, 9,89 mmol), acido acetico (6 ml) y THF (22 ml) y se disolvieron (bajo atmosfera de argon). A continuacion se pesaron mquel Raney (0,5 ml) y agua (4,5 ml) y se anadieron, y la mezcla fue purgada con hidrogeno. Esta se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante alrededor de 9 horas. La cuantificacion del filtrado mediante HPLC dio 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (682 mg, rendimiento del 37,1%).
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Se pesaron [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (2,00 g, 9,89 mmol), N,N-dimetilformamida (10 ml) y formato de amonio (3,2 g) y se disolvieron (bajo atmosfera de argon). A continuacion, se anadio Pd-C al 5% (600 mg), y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora, y a una temperatura externa de 50 °C durante alrededor de 2 horas. El catalizador fue extrafdo mediante filtrado, y el filtrado fue cuantificado mediante HPLC para proporcionar 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,089 g, rendimiento del 9,70%).
Ejemplo 51 (Referencia)
Se pesaron [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (2,00 g, 9,89 mmol) y acido formico (6 ml) y se disolvieron (bajo atmosfera de argon). A continuacion se pesaron mquel Raney (0,5 ml) y agua (4,5 ml) y se anadieron, y la mezcla fue purgada con hidrogeno. Se anadio Pd-C al 5% (600 mg), y la mezcla se hizo reaccionar a una temperatura externa de 50 °C durante alrededor de 5 horas (trietilamina (0,2 ml), acido formico (3 ml) y Pd-C al 5% (600 mg) fueron anadidos durante la reaccion). El catalizador fue extrafdo mediante filtrado, y el filtrado fue cuantificado mediante HPLC para dar 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (230 mg, rendimiento del 24,9%).
Ejemplo 52 (Referencia)
Se pesaron [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (2,00 g, 9,89 mmol), acido acetico (22 ml) y THF (22 ml) y se disolvieron (bajo atmosfera de argon). A continuacion, se pesaron mquel Raney (1 ml) y agua (2 ml) y se anadieron, y la mezcla fue purgada con hidrogeno. Esta se hizo reaccionar a 45-50 °C durante alrededor de 5 horas. La cuantificacion del filtrado mediante HPLC dio 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (718 mg, rendimiento del 38,6%) y 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbaldelmdo (277 mg, rendimiento del 14,8%).
Ejemplo 53 (Referencia)
2,2'-disulfanodiilbis[5-(2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo]
A una lechada de [2-(2-metilfenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo obtenida en el Ejemplo de Referencia 4 y metanol, se anadieron acido tioacetico (66,6 ml, 932 mmol), trietilamina (13,0 ml, 93,2 mmol) y dimetil sulfoxido (8,59 ml, 121 mmol), y la mezcla se calento bajo reflujo a la temperatura interna de alrededor de 60 °C durante 13 horas. La mezcla de reaccion fue enfriada gradualmente hasta 30 °C o menos, enfriada adicionalmente hasta una temperatura interna de 5+5 °C y agitada durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con etanol frio (62,5 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (56,4 g, rendimiento del 57%) en forma de cristales amarillos.
punto de fusion 248,0-249,0 °C
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 12,7 (s, 2H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 6H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,40 (s, 6H).
analisis elemental (C24H18N4S2)
Calculado: C, 67,58; H, 4,25; N, 13,13; S, 15,03.
Hallado: C, 67,40; H, 4,20; N, 13,04; S, 14,92.
LC-MS: 426 [M+]
Ejemplo 54 (Referencia)
5-(2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
Se anadieron mquel Raney (139 g), N,N-dimetilformamida (300 ml) y morfolina (15,5 ml, 178 mmol) en un matraz de cuatro bocas, y la mezcla se agito bajo una corriente de nitrogeno a temperatura ambiente. Mientras se mantema la temperatura interna a 40 °C o menos, se anadio lentamente una solucion de 2,2'-disulfanodiilbis[5-(2-metilfenil)-1H- pirrol-3-carbonitrilo] (50g, 117 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml), gota a gota. El embudo de goteo se lavo con N,N-dimetilformamida (50 ml). La mezcla se calento bajo reflujo a una temperatura interna de 100-110 °C durante 1,5 horas. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, se extrajo mediante filtrado el mquel Raney, y el residuo se lavo con acetato de etilo (150 ml). Acetato de etilo (350 ml) y salmuera al 10% (750 ml) se anadieron al filtrado para extraccion y reparticion. La capa acuosa fue extrafda con acetato de etilo (250 ml, 125 ml, 125 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua (1 l) y se concentraron a aproximadamente la mitad de la cantidad bajo presion reducida. Se anadio etanol (250 ml) al concentrado, y la mezcla fue concentrada a aproximadamente 241 g. Esta operacion se repitio 3 veces. Se anadio agua (250 ml) mientras se agitaba el concentrado con calentamiento a 75-85 °C, y la mezcla fue agitada adicionalmente a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrio gradualmente hasta no mas de 30 °C, se enfrio adicionalmente hasta la temperatura interna de 5+5 °C, y se agito durante 1hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con una mezcla fria de etanol (37,5 ml) y agua (37,5 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se
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logro un peso constante para obtener el compuesto del enunciado (35,5 g, rendimiento del 83%). punto de fusion 151-152 °C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-da) S (ppm): 2,37 (s, 3H), 6,61 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 11,98 (brs, 1H).
analisis elemental (C12H10N2)
Calculado: C, 79,09; H, 5,52; N, 15,37.
Hallado: C, 78,94; H, 5,55; N, 15,26.
Ejemplo 55 (Referencia)
S-[3-ciano-5-(2-metilfenil)-1H-pirrol-2-ilo]bencenocarbonitrilo
Se mezclaron [2-(2-metilfenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (10 g, 50,4 mmol), acido tiobenzoico (11,2 g, 81,0 mmol), trietilamina (508 mg, 5,04 mmol) y metanol (100 ml), y la mezcla se agito a aproximadamente 60 °C durante alrededor de 3 horas. Se anadio agua (10 ml) a alrededor de 35 °C, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, y a alrededor de 10 °C durante alrededor de 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con una mezcla de metanol (24 ml) y agua (6 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida para obtener el compuesto del enunciado (14,4 g, rendimiento del 90%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 2,40 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 3H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,78-7,80 (m, 1H), 8,02-8,05 (m, 2H), 12,6 (brs, 1H)
Ejemplo 56 (Referencia)
5-(2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
Se anadieron mquel Raney (73 g), N,N-dimetilformamida (150 ml) y morfolina (13,0 ml, 149 mmol) en un matraz de cuatro bocas, y la mezcla fue agitada bajo corriente de nitrogeno a temperatura ambiente. Mientras se mantema la temperatura interna a 40 °C o inferior, se anadio lentamente una solucion de S-[3-ciano-5-(2-metilfenil)-1H-pirrol-2- ilo]bencenocarbonitrilo (31,6 g, 99,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (130 ml), gota a gota. El embudo de goteo se lavo con N,N-dimetilformamida (30 ml). La mezcla se calento bajo reflujo a la temperatura interna de 100-110 °C durante 1,5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, el mquel Raney se extrajo mediante filtrado, y el residuo fue lavado con acetato de etilo (210 ml). Se anadieron acetato de etilo (210 ml) y salmuera al 10% (750 ml) al filtrado para su extraccion y reparticion. La capa acuosa fue extrafda con acetato de etilo (150 ml, 75 ml, 75 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua (210 ml) y se concentraron bajo presion reducida. Se anadio etanol (212 ml) al concentrado, y la mezcla se concentro a alrededor de 204 g. Esta operacion se repitio 3 veces. Se anadio agua (210 ml) mientras se agitaba el concentrado con calentamiento a 75-85 °C, y la mezcla se agito adicionalmente a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrio gradualmente hasta no mas de 30 °C, se enfrio adicionalmente hasta una temperatura interna de 5+5 °C, y se agito durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con una mezcla fria de etanol (4,5 ml) y agua (10,5 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se logro un peso constante para obtener el compuesto del enunciado (14,1 g, rendimiento del 78%).
Ejemplo 57 (Referencia)
5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
5-(2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (35,0 g, 192 mmol), acetonitrilo (131 ml), 4-N,N-dimetilaminopiridina (4,69 g, 38,4 mmol) y diisopropiletilamina (269 mmol, 46,1 ml) se anadieron en un matraz de cuatro bocas, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Mientras se mantema la temperatura interna a 40 °C o inferior, se anadio lentamente, gota a gota, una solucion de 3-piridinosulfonilo cloruro (40,9 g, 230 mmol) en acetonitrilo (37 ml), el embudo de goteo se lavo con acetonitrilo (7 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora, y se anadio agua del grifo 87,5 ml) a la mezcla de reaccion. Se anadio HCl 0,5 N gota a gota para ajustar el pH en 4,5, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con una mezcla de acetonitrilo (21,2 ml) y agua (21,2 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida a 50 °C para obtener el compuesto del enunciado (54,8 g, rendimiento del 90%).
1H-NMR (300 MHz, CDCla) S (ppm): 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,60-7,56 (br, 1H), 7,38-7,18 (m, 4H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 1,82 (s, 3H).
Hidrocloruro de 5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldel'ndo.
Se anadieron 5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (123,6 mmol, 40,0 g), tetrahidrofurano (160 ml), acido acetico (240 ml), agua (240 ml) y mquel Raney (32,0 g) en un matraz de cuatro bocas, y la mezcla se 5 hizo reaccionar bajo hidrogeno ligeramente a presion a 17-25 °C durante 9 horas. Tras la terminacion de la reaccion, el catalizador se extrajo mediante filtrado, y se lavo con una mezcla de tetrahidrofurano (15 ml), acido acetico (22,5 ml) y agua (22,5 ml). El filtrado fue extrafdo con acetato de etilo (400 ml) y agua del grifo (400 ml). La capa organica se lavo dos veces con agua del grifo (200 ml), y se particiono. La capa organica fue concentrada bajo presion reducida a aproximadamente 60 g, se anadio acetato de etilo (200 ml) al concentrado, y la mezcla fue concentrada 10 de nuevo bajo presion reducida a aproximadamente 60 g. Esta operacion se realizo dos veces en total. Se anadio acetato de etilo (300 ml) para ajustar la cantidad de lfquido a aproximadamente 330 g. A la solucion de acetato de etilo se anadio lentamente, gota a gota, solucion de acetato de etilo/acido clortudrico 4 N (62 ml, 247 mmol) a 25-35 °C. Tras la terminacion de la adicion gota a gota, la mezcla fue agitada a una temperatura interna de 50-55 °C durante 1 hora. La suspension fue enfriada a 20-30 °C, y agitada a la misma temperatura durante 1 hora, y despues 15 a 0-10 °C durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con acetato de etilo (80 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se logro un peso constante para obtener el compuesto del enunciado (38 g, rendimiento del 85%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 1,74 (s, 3H), 6,58 (d, J = 1,58 Hz, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,11-7,25 (m, 2H), 7,38 (td, J = 7,57, 1,26 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,20, 4,73 Hz, 1H), 7,85-7,94 (m, 1H), 8,47 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,56 20 (d, J = 1,58 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,73, 1,58 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 1H no se detecto.
Ejemplo 59 (Referencia)
N-metil-1-[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-ilo]metanamina fumarato
Bajo una corriente de nitrogeno, se anadieron solucion de metilamina metanol al 40% 21,2 ml, 207 mmol) y metanol (60 ml) en un matraz de cuatro bocas, y se anadio una solucion de hidrocloruro de 5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3- 25 ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldehido (30 g, 82,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (90 ml), gota a gota, a 30 °C o menos. La mezcla se agito a alrededor de 25 °C durante 1 hora, se anadio Na2CO3 (8,76 g, 82,7 mmol), y la mezcla se agito adicionalmente durante 1 hora. La mezcla se enfrio con hielo hasta 0-5 °C, se anadio lentamente, gota a gota, una solucion de borohidruro de sodio (1,56 g, 41,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml), a 10 °C o menos. La mezcla se agito a 0-5 °C durante 1 hora, se anadio acido clortudrico 2 N (200 ml) gota a gota a 15 °C o menos 30 para ajustar el pH a 2, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron acetato de etilo (300 ml) y amoniaco acuoso al 12,5% (180 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se particiono. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (180 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera al 5% (180 ml) y se particionaron. La capa organica se concentro a 40 g, se anadio acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se concentro de nuevo. Esta operacion se realizo dos veces, y la mezcla se concentro a una 35 cantidad total de 165 g, se anadio N,N-dimetilformamida (150 ml) al residuo concentrado, y la mezcla se calento a la temperatura interna de 50-60 °C. Se anadio acido fumarico 9,6 g, 82,7 mmol). La mezcla se agito a la temperatura interna de 50-60 °C durante 30 minutos, se dejo enfriar y se agito a 20-30 °C durante 1 hora, y se agito aun mas a 010 °C durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con una mezcla fria de N,N-dimetilformamida (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida 40 a 50 °C hasta que se alcanzo un peso constante para obtener el compuesto del enunciado en forma de un producto crudo (24,5 g, rendimiento del 65%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 8,88-8,86 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 6,84 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1H no detectado.
45 analisis elemental (C22H23N3O6S)
Calculado: C, 57,76; H, 5,07; N, 9,18; S, 7,01; O, 20,98.
Hallado: C, 57,87; H, 5,03; N, 9,24; S, 7,00.
Un producto crudo (100 g) de N-metil-1-[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-ilo] metanamina fumarato y metanol hidratado al 10% (900 ml), se agregaron en un matraz de cuatro bocas, y la mezcla se disolvio mediante 50 calentamiento. El material insoluble se extrajo mediante filtrado, y se lavo con metanol hidratado al 10% (100 ml). El filtrado se calento de nuevo hasta la temperatura de reflujo, y se agito durante 30 minutos. Tras enfriamiento a 40-45 °C, la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 16 horas, y ademas a 10 °C o menos durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con metanol hidratado al 50% frio (100 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida a 50 °C hasta que se logro 55 un peso constante para obtener el compuesto del enunciado (72 g, rendimiento del 72%).
Se mezclaron [2-(2-metilfenil)-2-oxoetil]propanodinitrilo (30 g, 151,3 mmol), acido tiobenzoico (28,5 ml, 243 mmol), trietilamina (2,1 ml, 15,1 mmol) y metanol (300 ml), y se agitaron a aproximadamente 60 °C durante alrededor de 4 5 horas. Se anadio agua (30 ml) a aproximadamente 36 °C, y la mezcla fue agitada a aproximadamente 10 °C durante alrededor de 2 horas. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con una mezcla de metanol (72 ml) y agua (18 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida para obtener el compuesto del enunciado (44,2 g, rendimiento del 91,7%).
Ejemplo 61 (Referencia)
10 5-(2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
Se mezclaron mquel Raney (92 g), agua (100 ml), N,N-dimetilacetamida (200 ml) y morfolina (16,4 ml, 187,1 mmol). Se anadio una solucion de S-[3-ciano-5-(2-metilfenil)-1H-pirrol-2-ilo]bencenocarbonitrilo (40,0 g, 125,6 mmol) en N,N-dimetilacetamida (200 ml), gota a gota, a la mezcla a temperatura ambiente. Tras agitar a alrededor de 100 °C durante aproximadamente 3 horas, la mezcla se enfrio a 30 °C bajo una corriente de nitrogeno. El mquel Raney se 15 extrajo mediante filtrado y se anadio acetato de etilo (400 ml) al filtrado. La mezcla se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio al 10% (646 ml) y con agua (580 ml). La capa organica fue concentrada bajo presion reducida a alrededor de una quinta parte, se anadio etanol (141 ml), y la mezcla se concentro a alrededor de 134 ml. Se anadio agua (188 ml) gota a gota a aproximadamente 80 °C, y la mezcla fue agitada a aproximadamente 5 °C durante alrededor de 2 horas. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con una mezcla de 20 etanol (35 ml) y agua (47 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida para obtener el compuesto del enunciado (20,9 g, rendimiento del 87,1%).
Ejemplo 62 (Referencia)
5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
5-(2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (18,0 g, 98,8 mmol), acetonitrilo (67 ml), diisopropiletilamina (23,7 ml, 138 25 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (2,41 g, 19,7 mmol) se mezclaron. Se anadio una solucion de 3-piridinosulfonilo cloruro (21,3 g, 118 mmol) en acetonitrilo (23 ml), gota a gota, a aproximadamente 30 °C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas, se anadio agua (50 ml) gota a gota, y se anadio acido clorhudrico 0,5 N gota a gota para ajustar el pH a 4. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, se lavaron con una mezcla de acetonitrilo (11 ml) y agua (11 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion 30 reducida para obtener el compuesto del enunciado (25,8 g, rendimiento del 80,7%).
Ejemplo 63 (Referencia)
Hidrocloruro de 5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldehido.
Bajo una corriente de nitrogeno, se mezclaron agua (60 ml), acido acetico (60 ml), tetrahidrofurano (40 ml), 5-(2- metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (10,0 g) y mquel Raney (8 g). La mezcla fue agitada a 35 aproximadamente 25 °C y una presion de hidrogeno interna de 0,001 - 0,008 MPa durante alrededor de 10 horas. Tras la terminacion de la reaccion, el mquel Raney se extrajo mediante filtrado, y se lavo con una mezcla de tetrahidrofurano (3,8 ml), acido acetico (5,6 ml) y agua (5,6 ml). Al filtrado y los productos de lavado, se anadio acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) para la particion, y la capa organica se concentro bajo presion reducida. Se anadio acetato de etilo (50 ml), y la mezcla fue concentrada bajo presion reducida a aproximadamente 83 g. Se 40 anadio solucion de acetato de etilo/acido clorhudrico 4 N (15 ml) gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a alrededor de 50 °C durante alrededor de 1 hora, y a aproximadamente 10 °C durante alrededor de 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con acetato de etilo (20 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida para obtener el compuesto del enunciado (9,5 g, rendimiento del 85%).
Ejemplo 64 (Referencia)
45 N-metil-1-[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-ilo]metanamina fumarato
Hidrocloruro de 5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilosulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldehido (20,0 g, 55,1 mmol), acetato de etilo (200 ml) y agua (60 ml) se mezclaron y particionaron. La capa organica fue concentrada bajo presion reducida. Se anadio N,N-dimetilacetamida (60 ml), y se anadio una mezcla de solucion de metilamina metanol al 40% (14,3 ml) y metanol (120 ml), gota a gota, a alrededor de 10 °C. se anadio una mezcla de borohidruro de sodio (834 mg) y N,N- 50 dimetilacetamida (20 ml), gota a gota, a aproximadamente -2 °C. Se anadio acido clorhudrico 4 N, gota a gota, a alrededor de 3 °C para ajustar el pH en torno a 2. Se anadieron acetato de etilo (240 ml), agua (190 ml) y amoniaco acuoso al 25% (80 ml) para la particion, y la capa organica fue lavada con salmuera al 5% (110 ml) y agua (104 ml). La capa organica fue concentrada bajo presion reducida, se anadieron N,N-dimetilformamida (40 ml) y acido fumarico (6,40 g), y la mezcla fue agitada a aproximadamente 60 °C durante alrededor de 3 horas. Se anadio
acetato de etilo (80 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a aproximadamente 5 °C durante alrededor de 3 horas. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, y se lavaron con acetato de etilo (120 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida para obtener el compuesto del enunciado como un producto crudo (16,7 g, rendimiento del 65,7%).
5 A un producto crudo (15,0 g) del compuesto del enunciado, se anadio metanol hidratado al 20% (120 ml), y la mezcla se disolvio mediante calentamiento. Se anadio carbon activado, y la mezcla fue agitada a alrededor de 60 °C durante alrededor de 10 minutos. El carbon activado se extrajo mediante filtrado, y se anadio agua purificada (200 ml) a aproximadamente 30 °C. Tras agitacion durante alrededor de 2 horas, la mezcla fue agitada a aproximadamente 10 °C durante alrededor de 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion, se 10 lavaron con metanol hidratado al 50% (60 ml). Los cristales humedos se secaron bajo presion reducida, y los cristales secos fueron pulverizados para obtener el compuesto del enunciado (13,0 g, rendimiento del 86,7%).
Aplicabilidad industrial
El compuesto (VIII) de sulfonilpirrol obtenido mediante el metodo de la presente invencion, es util como inhibidor de secrecion de acido (inhibidor de bomba de protones).
15

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un metodo de produccion de un compuesto representado por la formula
    imagen1
    en donde R1 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, y 5 R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo hidroxi
    opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un atomo de cloro o un atomo de fluor, o una sal de los mismos, que comprende reducir un compuesto representado por la formula
    imagen2
    10 reducido.
  2. 2.- Un metodo de produccion de un compuesto representado por la formula
    imagen3
    en donde R1 y R2 son segun se han definido en la reivindicacion 1, R3 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, y R4 es un grupo alquilo, o una sal del mismo, que 15 comprende:
    (I) el metodo segun la reivindicacion 1, y que comprende ademas,
    (II) hacer reaccionar el compuesto obtenido con un compuesto representado por la formula
    R3-SO2-X (V)
    en donde R3 es segun se ha definido anteriormente y X es un grupo labil, o una sal del mismo, para proporcionar un 20 compuesto representado por la formula
    imagen4
    en donde cada sfmbolo es segun se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, y
    (III) hacer reaccionar el compuesto obtenido con un compuesto representado por la formula
    R4-NH2 (VII)
    5 en donde R4 es segun se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, en presencia de un agente reductor.
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