CN107162949A - 一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法。本发明富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法主要包括3步工序，工艺简单，后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。本发明富马酸沃诺拉赞关键中间体纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(vonoprazan Fumarate，TAK-438)是由日本武田开发，2014年12月26日在日本获得上市许可，该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitiveacid blocker,P-CAB)的新一类抑制剂。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点，因此沃诺拉赞具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。
武田已在日本开展了数个临床试验，调查了沃诺拉赞(vonoprazan Fumarate)用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症的疗效。在临床试验中，沃诺拉赞(vonoprazan Fumarate)表现出了疗效，同时耐受性和安全性良好。TAK-438NDA的提交，便是基于这些临床试验的良好数据。
胃酸分泌过多可引起消化性溃疡，临床上常用的药物有质子泵抑制剂，质子泵抑制剂根据其余H/K-ATP酶的结合方式分为不可逆性和可逆性两种，目前，在日本，质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛处方用于酸相关疾病的一线治疗。但PPI并不总是能够提供足够的疗效，同时，胃酸分泌抑制效果可能也会因人而异，这是由于参与PPI代谢的一种蛋白CYP-2C19，其编码基因在不同个体中具有基因多态性。而沃诺拉赞(vonoprazan Fumarate) 是一种新型的可逆性PPI-钾离子竞争性酸阻滞剂，富马酸沃诺拉赞对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药以高浓度进入胃中，在首次给药时，便能产生最大的抑制效应，而且该效应可持续24小时。
而5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈是制备富马酸沃诺拉赞的最关键的中间体，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备工艺和成本直接影响到制备富马酸沃诺拉赞的成本。现有技术中，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备反应路线复杂，后处理工序多，需使用有毒反应物和不稳定反应物，工业化操作难度高，具有危险性，催化剂用量高，增加了产品成本。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，该方法工艺简单，后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。
本发明的第二目的在于提供一种采用上述的富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法制备得到的富马酸沃诺拉赞关键中间体，所述的富马酸沃诺拉赞关键中间体纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，制备路线如下所示：
本发明富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法主要包括3步工序，工艺简单，后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。
可选地，所述化合物2的制备方法包括：
将部分溶剂、HBr和双氧水配制成溶液A备用；
在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，加水，再加入还原剂，搅拌分层，所得有机相清洗后待用；
向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应；
反应结束后，加水，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物2。
优选地，将部分溶剂、HBr和双氧水在室温下配制成溶液A备用。
优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A控温在 30℃以下，优选控温在20-30℃，进一步优选控温在25-30℃。
优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应3h以上，优选进行反应3-4h，进一步优选进行反应3h。
优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，降温至15℃以下，优选降温至10-15℃，进一步优选降温至10℃。
优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，在35℃以下加水，优选在25-35℃下加水，进一步优选在30℃下加水。
优选地，再加入还原剂，搅拌分层的搅拌时间为20min以上，优选为 20-30min，进一步优选为20min。
优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，降温至5℃以下，优选降温至0-5℃，进一步优选降温至0℃。
优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后在15℃以下，优选在5-15℃下，进一步优选在10℃加入碱。
优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱后，控温在10℃以下，优选控温在0-10℃，优选控温在5℃进行反应。
优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应1.5h以上，优选进行反应1.5-2h，进一步优选进行反应1.5h。
优选地，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括乙酸乙酯。
优选地，所述HBr包括HBr溶液，优选包括HBr水溶液，进一步优选包括HBr饱和水溶液。
优选地，所述还原剂包括有机还原剂和无机还原剂中的一种或多种，优选包括水溶性还原剂中的一种或多种，进一步优选包括亚硫酸钠。
优选地，所述碱包括水溶性碱中的一种或多种，优选包括水溶性有机碱中的一种或多种，进一步优选包括二乙胺、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
优选地，所述HBr、双氧水、邻氟苯乙酮、还原剂、丙二腈和碱的质量比为18-20:7.5-9:14:2.5-3:6-7:11-14，优选为 18-20:7.5-90:14:2.5-3:6.6:11-14，进一步优选为18:7.5:14:2.5:6.6:11。
优选地，所得有机相分别用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液进行清洗，再向所得有机相中加入丙二腈。
优选地，采用真空浓缩方法除去溶剂。
进一步优选地，所述真空浓缩方法的温度为45℃以上，优选为 45-50℃以上，进一步优选为45℃。
优选地，所述清洗包括打浆操作。
进一步优选地，所述打浆操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
进一步优选地，所述打浆操作的时间为30min以上，优选为30-40min，进一步优选为30min。
优选地，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。
可选地，所述化合物3的制备方法包括：
将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应；
反应结束后，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物3。
优选地，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，在55℃以上，优选在55-65℃，进一步优选在60℃进行反应。
优选地，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应4h以上，优选进行反应4-6h，进一步优选进行反应4h。
优选地，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括四氢呋喃。
优选地，所述盐酸包括盐酸溶液，优选包括盐酸水溶液，进一步优选包括浓盐酸。
优选地，所述化合物2与盐酸的质量比为1.52:2-3，优选为 1.52:2-2.5，进一步优选为1.52:2。
优选地，采用真空浓缩方法除去溶剂。
进一步优选地，所述真空浓缩方法的温度为40℃以上，优选为 40-45℃以上，进一步优选为40℃。
优选地，所述清洗包括打浆操作。
进一步优选地，所述打浆操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
进一步优选地，所述打浆操作的时间为30min以上，优选为30-40min，进一步优选为30min。
优选地，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。
可选地，所述化合物4的制备方法包括：
将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，进行反应；
反应结束后，过滤去除催化剂，清洗后浓缩除去溶剂，加水搅拌析晶后过滤，烘干得到化合物4。
优选地，将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，在 40℃以上，优选在40-50℃，进一步优选在45℃进行反应。
优选地，将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，进行反应10h以上，优选进行反应10-12h，进一步优选进行反应10h。
优选地，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括无水乙醇。
优选地，所述碱包括水溶性碱中的一种或多种，优选包括水溶性有机碱中的一种或多种，进一步优选包括二乙胺、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
优选地，所述催化剂包括氢化脱氯催化剂中的一种或多种，优选包括钯碳催化剂，进一步优选包括质量分数为5％的钯碳催化剂。
优选地，所述化合物3、碱和催化剂的质量比为15:11-12:0.1，优选为15:11.5-12:0.1，进一步优选为15：11.5:0.1。
优选地，所述过滤去除催化剂后，对所得滤饼进行淋洗。
进一步优选地，所述过滤去除催化剂后，采用乙醇对所得滤饼进行淋洗。
优选地，采用真空浓缩方法除去溶剂。
进一步优选地，所述真空浓缩方法的温度为40℃以上，优选为40-45℃以上，进一步优选为40℃。
优选地，所述加水搅拌析晶在0-10℃下进行，优选在5-10℃下进行，进一步优选在5℃下进行。
优选地，所述加水搅拌析晶的搅拌时间为1h以上，优选为1-2h，进一步优选为1h。
优选地，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。
采用上述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法制备得到的富马酸沃诺拉赞关键中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈。
本发明富马酸沃诺拉赞关键中间体纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法工艺简单，后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。本发明富马酸沃诺拉赞关键中间体纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例3富马酸沃诺拉赞关键中间体的1HNMR图谱。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，制备路线如下所示：
本发明富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法主要包括3步工序，工艺简单，后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。
可选地，所述化合物2的制备方法包括：
将部分溶剂、HBr和双氧水配制成溶液A备用；
在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，加水，再加入还原剂，搅拌分层，所得有机相清洗后待用；
向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应；
反应结束后，加水，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物2。
采用无毒的HBr和双氧水制备化合物2，绿色安全，化合物2的收率高，纯度高，工业化操作难度和危险性低，在得到邻氟苯乙酮的溴化物之后，稍加处理即可直接进入下一步反应，减少了反应步骤和后处理，适于大规模生产。
本发明一种优选的具体实施方式中，将部分溶剂、HBr和双氧水在室温下配制成溶液A备用。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述HBr包括HBr溶液，优选包括HBr水溶液，进一步优选包括HBr饱和水溶液。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括乙酸乙酯。
本发明一种优选的具体实施方式中，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A控温在30℃以下，优选控温在20-30℃，进一步优选控温在25-30℃。
本发明一种优选的具体实施方式中，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应3h以上，优选进行反应3-4h，进一步优选进行反应3h。
采用特定温度和反应时间，有助于促进反应充分进行，提高产物纯度，并保证安全性。
本发明一种优选的具体实施方式中，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，降温至15℃以下，优选降温至10-15℃，进一步优选降温至10℃。
本发明一种优选的具体实施方式中，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，在35℃以下加水，优选在 25-35℃下加水，进一步优选在30℃下加水。
反应结束后，先降温至特定温度，再控温加水，能够避免加水分离工序导致体系温度升高过快，提高安全性。
本发明一种优选的具体实施方式中，再加入还原剂，搅拌分层的搅拌时间为20min以上，优选为20-30min，进一步优选为20min。
通过与还原剂充分搅拌，能够有效除去产物中可能含有的双氧水成分。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述还原剂包括有机还原剂和无机还原剂中的一种或多种，优选包括水溶性还原剂中的一种或多种，进一步优选包括亚硫酸钠。
采用亚硫酸钠作为还原剂，在有效除去产物中可能含有的双氧水成分的同时，便于通过加水分离工序除去。
本发明一种优选的具体实施方式中，所得有机相分别用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液进行清洗，再向所得有机相中加入丙二腈。
采用碳酸氢钠水溶液进行清洗，能够有效去除产物中可能含有的HBr 成分，也便于直接分离除去。
采用氯化钠水溶液进行清洗，能够有效去除产物中含有的各种水溶性杂质，便于直接分离去除。
优选地，所述碳酸氢钠水溶液为饱和碳酸氢钠水溶液。
优选地，所述氯化钠水溶液为饱和氯化钠水溶液。
本发明一种优选的具体实施方式中，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，降温至5℃以下，优选降温至0-5℃，进一步优选降温至0℃。
本发明一种优选的具体实施方式中，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后在15℃以下，优选在5-15℃下，进一步优选在10℃加入碱。
在加入丙二腈后，采用先降温再控温加入碱的方式，能够有效避免加碱后导致体系温度升高过快，提高安全性。
本发明一种优选的具体实施方式中，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱后，控温在10℃以下，优选控温在0-10℃，优选控温在5℃进行反应。
本发明一种优选的具体实施方式中，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应1.5h以上，优选进行反应1.5-2h，进一步优选进行反应1.5h。
采用特定温度和反应时间，有助于促进反应充分进行，提高产物纯度，并保证体系安全。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述碱包括水溶性碱中的一种或多种，优选包括水溶性有机碱中的一种或多种，进一步优选包括二乙胺、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述HBr、双氧水、邻氟苯乙酮、还原剂、丙二腈和碱的质量比为18-20:7.5-9:14:2.5-3:6-7:11-14，优选为18-20:7.5-90:14:2.5-3:6.6:11-14，进一步优选为 18:7.5:14:2.5:6.6:11。
采用特定原料用量比例，有助于反应充分进行，提高产物纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，采用真空浓缩方法除去溶剂。
优选地，所述真空浓缩方法的温度为45℃以上，优选为45-50℃以上，进一步优选为45℃。
采用真空浓缩，能够回收溶剂，并减少后续清洗过程中的产物损失。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述清洗包括打浆操作。
优选地，所述打浆操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
优选地，所述打浆操作的时间为30min以上，优选为30-40min，进一步优选为30min。
采用打浆操作，能够有效去除产物中含有的杂质，提高产物纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。
可选地，所述化合物3的制备方法包括：
将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应；
反应结束后，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物3。
本发明一种优选的具体实施方式中，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，在55℃以上，优选在55-65℃，进一步优选在60℃进行反应。
本发明一种优选的具体实施方式中，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应4h以上，优选进行反应4-6h，进一步优选进行反应4h。
采用特定温度和反应时间，有助于促进反应充分进行，提高产物纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括四氢呋喃。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述盐酸包括盐酸溶液，优选包括盐酸水溶液，进一步优选包括浓盐酸。
采用盐酸水溶液进行关环反应，能够减少工业化操作的难度以及实验的危险性。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述化合物2与盐酸的质量比为 1.52:2-3，优选为1.52:2-2.5，进一步优选为1.52:2。
采用特定原料用量比例，有助于反应充分进行，提高产物纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，采用真空浓缩方法除去溶剂。
优选地，所述真空浓缩方法的温度为40℃以上，优选为40-45℃以上，进一步优选为40℃。
采用真空浓缩，能够回收溶剂，并减少后续清洗过程中的产物损失。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述清洗包括打浆操作。
优选地，所述打浆操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
优选地，所述打浆操作的时间为30min以上，优选为30-40min，进一步优选为30min。
采用打浆操作，能够有效去除产物中含有的杂质，提高产物纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。
可选地，所述化合物4的制备方法包括：
将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，进行反应；
反应结束后，过滤去除催化剂，清洗后浓缩除去溶剂，加水搅拌析晶后过滤，烘干得到化合物4。
本发明一种优选的具体实施方式中，将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，在40℃以上，优选在40-50℃，进一步优选在 45℃进行反应。
本发明一种优选的具体实施方式中，将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，进行反应10h以上，优选进行反应10-12h，进一步优选进行反应10h。
采用特定温度和反应时间，有助于促进反应充分进行，提高产物纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括无水乙醇。
采用单一的乙醇作为溶剂，能够减少后续操作工艺及溶剂回收的流程，简化工艺步骤。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述碱包括水溶性碱中的一种或多种，优选包括水溶性有机碱中的一种或多种，进一步优选包括二乙胺、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述催化剂包括氢化脱氯催化剂中的一种或多种，优选包括钯碳催化剂，进一步优选包括质量分数为5％的钯碳催化剂。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述化合物3、碱和催化剂的质量比为15:11-12:0.1，优选为15:11.5-12:0.1，进一步优选为15： 11.5:0.1。
采用特定原料用量比例，有助于反应充分进行，提高产物纯度；催化剂采用低用量，在保证反应充分进行的基础上，进一步降低了成本。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述过滤去除催化剂后，对所得滤饼进行淋洗。
优选地，所述过滤去除催化剂后，采用乙醇对所得滤饼进行淋洗。
采用淋洗操作，能够有效去除产物中含有的杂质，提高产物纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，采用真空浓缩方法除去溶剂。
优选地，所述真空浓缩方法的温度为40℃以上，优选为40-45℃以上，进一步优选为40℃。
采用真空浓缩，能够回收溶剂，并减少后续清洗过程中的产物损失。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述加水搅拌析晶在0-10℃下进行，优选在5-10℃下进行，进一步优选在5℃下进行。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述加水搅拌析晶的搅拌时间为 1h以上，优选为1-2h，进一步优选为1h。
采用特定温度和搅拌时间，有助于促进产物充分析晶，提高产物收率纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。
各步骤中所使用的溶剂或水的用量均为足量，本领域技术人员能够根据需要选择适当用量。
优选地，各步骤中原料的添加粉笔采用滴加方式。
采用上述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法制备得到的富马酸沃诺拉赞关键中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈。
本发明富马酸沃诺拉赞关键中间体纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞。
实施例1
一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
1、丙二腈缩合物的制备：
首先在反应瓶中加入乙酸乙酯3.5公斤；室温，磁力搅拌下加入1.8 公斤质量分数为47％的HBr水溶液和750克双氧水配置成溶液A，密封备用；
在反应瓶中加入邻氟苯乙酮1.4公斤，乙酸乙酯5.5公斤，室温密封搅拌均匀至清；20℃下滴加上述溶液A，滴加完毕后在此温度范围内反应4 小时；确定反应完毕后，降温至15℃，控温在25℃以下滴加水7公斤，再加入亚硫酸钠250克，搅拌20分钟，分层；有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，得有机相待用；
向上一步所得有机相中加入丙二腈600克，搅拌完全溶解；降温至0℃，保持5℃滴加三乙胺1.1公斤；滴加过程中析出固体，最终得到黄色至深黄色浆液；滴加完毕后在0℃下反应2小时；
加入水7公斤，45℃下真空浓缩至无乙酸乙酯，搅拌均匀并恢复至室温下过滤，将滤饼加入到8公斤甲醇中，打浆30分钟，过滤，用甲醇泡洗滤饼，滤干；50℃下烘干，得黄色粉末；
2、环合物的制备：
在反应瓶加入丙二腈缩合物1.52公斤、四氢呋喃12公斤搅拌溶清，之后加入2公斤的浓盐酸，保持55℃反应6h，40℃下真空浓缩反应液，之后加入乙腈2.5公斤和水4.5公斤，搅拌30分钟后过滤，采用上述乙腈水溶液泡洗滤饼，50℃下烘干得环合物；
3、5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备：
在反应瓶中加入环合物1.5公斤，无水乙醇6公斤搅拌至完全溶清，加入二异丙基乙胺1.1公斤，钯质量分数为5％的钯碳100克(干基重50克)，通入氢气，40℃下反应12小时,过滤去除钯碳，用1公斤的乙醇淋洗；浓缩掉大部分溶剂(产物未析出)，之后再缓慢滴加水6公斤搅拌析晶；降温至0℃搅拌1小时，过滤，50℃下烘干得固体产物。
实施例2
一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
1、丙二腈缩合物的制备：
首先在反应瓶中加入乙酸乙酯4公斤；室温，磁力搅拌下加入2公斤质量分数为47％的HBr水溶液和900克双氧水配置成溶液A，密封备用；
在反应瓶中加入邻氟苯乙酮1.4公斤，乙酸乙酯6公斤，室温密封搅拌均匀至清；30℃下滴加上述溶液A，滴加完毕后在此温度范围内反应3小时；确定反应完毕后，降温至15℃，控温在35℃以下滴加水8公斤，再加入亚硫酸钠300克，搅拌30分钟，分层；有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，得有机相待用；
向上一步所得有机相中加入丙二腈700克，搅拌完全溶解；降温至5℃，保持15℃滴加三乙胺1.4公斤；滴加过程中析出固体，最终得到黄色至深黄色浆液；滴加完毕后在10℃下反应1.5小时；
加入水8公斤，50℃下真空浓缩至无乙酸乙酯，搅拌均匀并恢复至室温下过滤，将滤饼加入到9公斤甲醇中，打浆40分钟，过滤，用甲醇泡洗滤饼，滤干；60℃下烘干，得黄色粉末；
2、环合物的制备：
在反应瓶加入丙二腈缩合物1.52公斤、四氢呋喃13公斤搅拌溶清，之后加入3公斤的浓盐酸，保持65℃反应5h，45℃下真空浓缩反应液，之后加入乙腈3公斤和水5公斤，搅拌40分钟后过滤，采用上述乙腈水溶液泡洗滤饼，60℃下烘干得环合物；
3、5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备：
在反应瓶中加入环合物1.5公斤，无水乙醇7公斤搅拌至完全溶清，加入二异丙基乙胺1.2公斤，钯质量分数为5％的钯碳100克(干基重50克)，通入氢气，50℃下反应10小时,过滤去除钯碳，用1.2公斤的乙醇淋洗；浓缩掉大部分溶剂(产物未析出)，之后再缓慢滴加水7公斤搅拌析晶；降温至10℃搅拌2小时，过滤，60℃下烘干得固体产物。
实施例3
一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
1、丙二腈缩合物的制备：
首先在反应瓶中加入乙酸乙酯3.5公斤；室温，磁力搅拌下加入1.8 公斤质量分数为47％的HBr水溶液和750克双氧水配置成溶液A，密封备用；
在反应瓶中加入邻氟苯乙酮1.4公斤，乙酸乙酯5.5公斤，室温密封搅拌均匀至清；25℃下滴加上述溶液A，滴加完毕后在此温度范围内反应3 小时；确定反应完毕后，降温至10℃，控温在30℃以下滴加水7公斤，再加入亚硫酸钠250克，搅拌20分钟，分层；有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，得有机相待用；
向上一步所得有机相中加入丙二腈660克，搅拌完全溶解；降温至0℃，保持10℃滴加三乙胺1.1公斤；滴加过程中析出固体，最终得到黄色至深黄色浆液；滴加完毕后在5℃下反应1.5小时；
加入水7公斤，45℃下真空浓缩至无乙酸乙酯，搅拌均匀并恢复至室温下过滤，将滤饼加入到8公斤甲醇中，打浆30分钟，过滤，用甲醇泡洗滤饼，滤干；50℃下烘干，得黄色粉末；
2、环合物的制备：
在反应瓶加入丙二腈缩合物1.52公斤、四氢呋喃12公斤搅拌溶清，之后加入2公斤的浓盐酸，保持60℃反应4h，40℃下真空浓缩反应液，之后加入乙腈2.5公斤和水4.5公斤，搅拌30分钟后过滤，采用上述乙腈水溶液泡洗滤饼，50℃下烘干得环合物；
3、5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备：
在反应瓶中加入环合物1.5公斤，无水乙醇6公斤搅拌至完全溶清，加入二异丙基乙胺1.15公斤，钯质量分数为5％的钯碳100克(干基重50 克)，通入氢气，45℃下反应10小时,过滤去除钯碳，用约1公斤的乙醇淋洗；浓缩掉大部分溶剂(产物未析出)，之后再缓慢滴加水6公斤搅拌析晶；降温至5℃搅拌1小时，过滤，50℃下烘干得固体产物。
图1为本发明实施例3富马酸沃诺拉赞关键中间体(5-(2-氟苯基)-1H- 吡咯-3-甲腈)的1HNMR图谱，本发明各实施例各步骤所得产物的收率和纯度如下：
表1本发明产物及中间物收率和纯度
通过图1和表1可以看出，采用本发明方法工艺简单，中间物和产物的收率高，纯度高；此外，本发明方法后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。本发明富马酸沃诺拉赞关键中间体纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。
Claims (10)
1.一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，制备路线图如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方法包括：
将部分溶剂、HBr和双氧水配制成溶液A备用；
在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，加水，再加入还原剂，搅拌分层，所得有机相清洗后待用；
向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应；
反应结束后，加水，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物2。
3.根据权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法包括：
将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应；
反应结束后，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物3。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备方法包括：
将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，进行反应；
反应结束后，过滤去除催化剂，清洗后浓缩除去溶剂，加水搅拌析晶后过滤，烘干得到化合物4。
5.根据权利要求2所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A控温在30℃以下，优选控温在20-30℃，进一步优选控温在25-30℃；
优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应3h以上，优选进行反应3-4h，进一步优选进行反应3h；
优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，降温至15℃以下，优选降温至10-15℃，进一步优选降温至10℃；
优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，在35℃以下加水，优选在25-35℃下加水，进一步优选在30℃下加水；
优选地，再加入还原剂，搅拌分层的搅拌时间为20min以上，优选为20-30min，进一步优选为20min；
优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，降温至5℃以下，优选降温至0-5℃，进一步优选降温至0℃；
优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后在15℃以下，优选在5-15℃下，进一步优选在10℃加入碱；
优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱后，控温在10℃以下，优选控温在0-10℃，优选控温在5℃进行反应；
优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应1.5h以上，优选进行反应1.5-2h，进一步优选进行反应1.5h。
6.根据权利要求3所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，在55℃以上，优选在55-65℃，进一步优选在60℃进行反应；
优选地，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应4h以上，优选进行反应4-6h，进一步优选进行反应4h；
优选地，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括四氢呋喃；
优选地，所述盐酸包括盐酸溶液，优选包括盐酸水溶液，进一步优选包括浓盐酸；
优选地，所述化合物2与盐酸的质量比为1.52:2-3，优选为1.52:2-2.5，进一步优选为1.52:2；
优选地，采用真空浓缩方法除去溶剂；
进一步优选地，所述真空浓缩方法的温度为40℃以上，优选为40-45℃以上，进一步优选为40℃；
优选地，所述清洗包括打浆操作；
进一步优选地，所述打浆操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种；
进一步优选地，所述打浆操作的时间为30min以上，优选为30-40min，进一步优选为30min；
优选地，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。
7.根据权利要求4所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，在40℃以上，优选在40-50℃，进一步优选在45℃进行反应；
优选地，将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，进行反应10h以上，优选进行反应10-12h，进一步优选进行反应10h；
优选地，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括无水乙醇；
优选地，所述碱包括水溶性碱中的一种或多种，优选包括水溶性有机碱中的一种或多种，进一步优选包括二乙胺、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；
优选地，所述催化剂包括氢化脱氯催化剂中的一种或多种，优选包括钯碳催化剂，进一步优选包括质量分数为5％的钯碳催化剂；
优选地，所述化合物3、碱和催化剂的质量比为15:11-12:0.1，优选为15:11.5-12:0.1，进一步优选为15：11.5:0.1；
优选地，所述过滤去除催化剂后，对所得滤饼进行淋洗；
进一步优选地，所述过滤去除催化剂后，采用乙醇对所得滤饼进行淋洗；
优选地，采用真空浓缩方法除去溶剂；
进一步优选地，所述真空浓缩方法的温度为40℃以上，优选为40-45℃以上，进一步优选为40℃；
优选地，所述加水搅拌析晶在0-10℃下进行，优选在5-10℃下进行，进一步优选在5℃下进行；
优选地，所述加水搅拌析晶的搅拌时间为1h以上，优选为1-2h，进一步优选为1h；
优选地，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。
8.根据权利要求2所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括乙酸乙酯；
优选地，所述HBr包括HBr溶液，优选包括HBr水溶液，进一步优选包括HBr饱和水溶液；
优选地，所述还原剂包括有机还原剂和无机还原剂中的一种或多种，优选包括水溶性还原剂中的一种或多种，进一步优选包括亚硫酸钠；
优选地，所述碱包括水溶性碱中的一种或多种，优选包括水溶性有机碱中的一种或多种，进一步优选包括二乙胺、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；
优选地，所述HBr、双氧水、邻氟苯乙酮、还原剂、丙二腈和碱的质量比为18-20:7.5-9:14:2.5-3:6-7:11-14，优选为18-20:7.5-90:14:2.5-3:6.6:11-14，进一步优选为18:7.5:14:2.5:6.6:11。
9.根据权利要求2所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所得有机相分别用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液进行清洗，再向所得有机相中加入丙二腈；
优选地，采用真空浓缩方法除去溶剂；
进一步优选地，所述真空浓缩方法的温度为45℃以上，优选为45-50℃以上，进一步优选为45℃；
优选地，所述清洗包括打浆操作；
进一步优选地，所述打浆操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种；
进一步优选地，所述打浆操作的时间为30min以上，优选为30-40min，进一步优选为30min；
优选地，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。
10.采用权利要求1-9任一所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法制备得到的富马酸沃诺拉赞关键中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈。
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| CN113511995A (zh) * | 2020-04-10 | 2021-10-19 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法 |
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