CN113511995A - 5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛的制备方法，包括以下步骤：步骤A：2‑氯‑5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈在溶剂、碱、钯碳催化剂中，通入氢气，反应得到5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈；步骤B：5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈在溶剂、雷尼镍中，通入氢气，反应得到5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛。本发明反应条件温和，能够有效控制脱氟杂质含量小于0.1％，甚至小于0.05％，生产成本低，反应收率高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，具体涉及5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate，TAK-438)是有由日本武田制药开发，于2014年12月26日在日本获批上市，用于治疗胃食管反流病、幽门螺杆菌感染、消化道溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡。其作用机制为质子泵抑制剂(PPI)，通过抑制K+与H+，K+-ATP酶结合抑制胃酸分泌。该药物为第二个可逆性质子泵抑制剂，与传统不可逆性质子泵抑制剂(奥美拉唑，兰索拉唑)相比，具有起效迅速，作用时间长，不易受胃酸破坏等优点；并且同瑞伐拉赞(第一个可逆性质子泵抑制剂)相比，也具有副作用低，给药剂量少以及不同患者疗效差异性小等优点。
富马酸沃诺拉赞，其化学名为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，其结构式如下所示：
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(结构式1)为制备富马酸沃诺拉赞的关键中间体，其结构如式1所示：
CN102421753A公开了5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，该方法包括步骤1)：化合物2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在乙醇和二异丙基乙胺的体系中采用5％钯碳进行还原脱氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；步骤2)：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在THF和乙酸的体系中采用雷尼镍还原得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
CN107162949A公开了5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的合成方法，该方法将2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈溶解在无水乙醇中，加入碱(二乙胺、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种)和催化剂(质量分数为5％的钯碳催化剂)进行还原脱氯。
2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈采用钯碳催化剂还原脱氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的合成过程中，容易生成脱氟杂质，脱氟杂质与主产物结构式非常相近，极性相差很小，难以在后续步骤中进行纯化分离，并且脱氟杂质在雷尼镍还原步骤中会传递，影响中间体质量。
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈采用雷尼镍还原的过程中，容易将腈基过度还原生成过度还原杂质，虽然此杂质在后处理过程中能够去除，但后处理步骤繁琐(雷尼镍过滤后需调pH，萃取，干燥，浓缩，析晶等步骤)，导致产品收率下降，工业化生产成本增加。
发明内容
本发明的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，具体提供一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。
一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在溶剂、碱、钯碳催化剂中，通入氢气，反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；其中所述的溶剂为溶剂A和溶剂B的混合溶剂，溶剂A选自乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或多种，溶剂B选自甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述的碱选自氨水、吡啶、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和乙酸钠中的一种或者几种；
步骤B：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在溶剂、雷尼镍中，通入氢气，反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛；其中所述的溶剂为溶剂C和乙酸的混合溶剂，溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环和吡啶中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，步骤A中的溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂，优选为乙酸与四氢呋喃的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤A中的溶剂为质量比为1：1～100：1的四氢呋喃与甲醇的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为质量比为1：1～100：1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；更优选为质量比为20：1～40：1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤A中的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠或乙酸钠，优选为乙酸钠。
在本发明的一些实施方案中，步骤A中的2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈与溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1：2～100，优选为1：5～20，更优选为1：10。
在本发明的一些实施方案中，步骤A中的钯碳催化剂选自质量分数为3％、5％或10％的钯碳催化剂，优选为质量分数为3％的钯碳催化剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤A中的钯碳催化剂的质量为2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的质量的5％-20％，优选为10％。
在本发明的一些实施方案中，步骤A中的碱与2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的摩尔比为1：2～10：1，优选为1：2～2：1，更优选为1：1。
在本发明的一些实施方案中，步骤A的反应压力为0.01MPa～10MPa，优选0.1MPa～1.0MPa，更优选为0.1MPa～0.5Mpa。
在本发明的一些实施方案中，步骤A的反应温度为0℃～60℃，优选20℃～40℃。
在本发明的一些实施方案中，步骤A还后处理步骤，具体为过滤除掉钯碳，滤液减压浓缩至干后加入无水乙醇，然后升温至完全溶解后，再滴加纯化水析晶、过滤、干燥即得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈。
在本发明的一些实施方案中，步骤A的反应规模为克级以上，甚至百克级以上，更甚至千克级，更甚至为10千克级以上。
在本发明的一些实施方案中，步骤B的溶剂为吡啶与乙酸的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为吡啶与乙酸的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤B的溶剂为体积比为10：1～1：10的吡啶与乙酸的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为体积比为10：1～1：10的吡啶与乙酸的混合溶剂；更优选为体积比为2：1～1：2的吡啶与乙酸的混合溶剂；更优选为体积比为1:1的吡啶与乙酸的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤B中5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈与溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1：2～100；优选为1：5～20；更优选为1：10。
在本发明的一些实施方案中，步骤B中的雷尼镍的质量为5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的质量的30％～70％，优选为50％。
在本发明的一些实施方案中，步骤B中的雷尼镍混悬在水中制得雷尼镍混悬液，其中水与雷尼镍的质量比为20～1:1，优选为10～1:1；更优选为4:1。
在本发明的一些实施方案中，步骤B的反应压力为0.01MPa～10MPa，优选0.1MPa～1.0MPa，更优选为0.1MPa～0.5Mpa。
在本发明的一些实施方案中，步骤B的反应温度为0℃～60℃，优选20℃～40℃。
在本发明的一些实施方法中，步骤B还包括后处理步骤，具体为过滤除掉雷尼镍，滤液中滴加纯化水析晶，然后保温析晶、过滤、干燥即得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
在本发明的一些实施方案中，步骤B的反应规模为克级以上，甚至百克级以上，更甚至千克级以上。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)本发明的步骤A反应条件温和，能够有效控制脱氟杂质含量小于0.1％，甚至小于0.05％，进而有效地控制了步骤B中脱氟杂质含量，显著的提高产品质量；且采用3％钯碳催化剂即可实现，催化剂成本低；反应规模可从克级到百克级到千克级。
2)本发明的步骤B能够有效控制过度杂质的生成，提高了反应收率，且后处理步骤简单，降低了生产成本，有利于工业化生产；反应规模可从克级到百克级到千克级。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备
实施例1
向容器内加入四氢呋喃106.8kg和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈11.00kg，再加入乙酸3.00kg、无水乙酸钠4.09kg、质量分数为3％的钯碳1.10kg，用四氢呋喃5.00kg淋洗加料口。通入氢气保持釜内压力0.4±0.1MPa，控温30±10℃搅拌反应20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示反应液HPLC纯度90.03％，脱氟杂质含量0.03％。釜内氢气排空，再用氮气将釜内氢气置换完全后过滤掉钯碳。滤液减压浓缩至干后加入无水乙醇，升温至完全溶解后，滴加纯化水析晶，滴加完毕，保温析晶1小时后，过滤，所得滤饼经干燥后得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈，HPLC纯度99.80％，脱氟杂质含量0.03％。
实施例2
向容器内加入四氢呋喃26.64kg和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈3.00kg，再加入乙酸0.82kg、无水乙酸钠1.10kg、质量分数为3％的钯碳0.30kg，通入氢气保持釜内压力0.4±0.1MPa，控温30±10℃搅拌反应20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示反应液HPLC纯度89.73％，脱氟杂质含量0.04％。釜内氢气排空，再用氮气将釜内氢气置换完全后过滤掉钯碳。滤液减压浓缩至干后加入无水乙醇，升温至完全溶解后，滴加纯化水析晶，滴加完毕，保温析晶1小时后，过滤，所得滤饼经干燥后得中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈，HPLC纯度99.83％，脱氟杂质含量0.04％。
实施例3
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈100.0g，再加入冰乙酸27.21g、乙酸钠37.18g以及质量分数为3％的钯碳10.0g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示反应液HPLC纯度为91.96％，脱氟杂质含量为0.04％。反应结束后，使用硅藻土过滤钯碳，滤液减压浓缩至干后加入无水乙醇，升温至完全溶解后，滴加纯化水析晶，滴加完毕，保温析晶1小时后，过滤，所得滤饼经干燥后得中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈，HPLC纯度99.81％，脱氟杂质含量0.04％。
实施例4
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，再加入冰乙酸0.54g、乙酸钠0.74g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示反应液HPLC纯度为93.47％，脱氟杂质含量为0.06％。
实施例5
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，再加入冰乙酸0.54g、乙酸钠0.74g以及质量分数为10％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示反应液HPLC纯度为91.41％，脱氟杂质含量为0.03％。
实施例6
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，再加入冰乙酸0.54g、碳酸钠0.96g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示反应液HPLC纯度为94.05％，脱氟杂质含量为0.03％。
实施例7
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，再加入冰乙酸0.54g、碳酸氢钠0.76g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示反应液HPLC纯度为90.90％，脱氟杂质含量为0.02％。
实施例8
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，再加入冰乙酸0.54g、乙酸钠0.74g以及质量分数为5％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测反应，监测结果显示反应液中脱氟杂质含量为0.02％。
对比例1
向容器内加入冰乙酸20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，依次加入乙酸钠0.74g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为28.09％，脱氟杂质含量为0.02％，过度还原杂质含量为54.04％。产物含量低，过度还原杂质含量高。
对比例2
向容器内加入甲醇20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，依次加入乙酸钠0.74g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为69.42％，脱氟杂质含量为0.07％，过度还原杂质含量为27.22％。产物含量低，过度还原杂质含量高，脱氟杂质含量高。
对比例3
向容器内加入乙醇20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，依次加入乙酸钠0.74g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为76.54％，脱氟杂质含量为0.07％，过度还原杂质含量为21.80％。产物含量低，过度还原杂质含量高，脱氟杂质含量高。
对比例4
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，依次加入乙酸钠0.74g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为54.96％，脱氟杂质含量为0.02％，原料剩余42.31％。产物含量低，原料无法反应完全，转换率低。
对比例5
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，再加入冰乙酸0.54g、三乙胺0.92g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为65.70％，脱氟杂质含量为0.02％，原料剩余30.36％。产物含量低，原料无法反应完全，转换率低。
对比例6
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，再加入冰乙酸0.54g、DIPEA1.17g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为64.40％，脱氟杂质含量为0.02％，原料剩余33.04％。产物含量低，原料无法反应完全，转换率低。
对比例7
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，再加入冰乙酸0.54g、吡啶0.72g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为4.91％，脱氟杂质含量为0.00％，原料剩余94.49％。原料无法反应完全，转换率低。
对比例8
向容器内加入四氢呋喃20ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g，再加入冰乙酸0.54g、N-甲基吗啉0.92g以及质量分数为3％的钯碳0.2g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为22.52％，脱氟杂质含量为0.00％，原料剩余76.39％。原料无法反应完全，转换率低。
对比例9
向容器内加入无水乙醇100ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈20g，再加入DIPEA15.4g和质量分数为5％的钯碳1.3g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应10小时后，取样HPLC监测反应。取样HPLC监测至原料反应完全。氢气排空，再用氮气将氢气置换完全后过滤掉钯碳。滤液在减压浓缩至干后加入无水乙醇，升温至完全溶解后，滴加纯化水析晶。滴加完毕，保温析晶1小时后，过滤。所得滤饼经干燥后得中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈，HPLC纯度98.7％，脱氟杂质0.45％。脱氟杂质含量高，产品纯度低。
对比例10
向容器内加入无水乙醇750ml和2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈150g，再加入DIPEA114g和质量分数为5％的钯碳15g。在氢气气氛中，控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测反应。取样HPLC监测至原料反应完全。氢气排空，再用氮气将氢气置换完全后过滤掉钯碳。滤液在减压浓缩至干后加入无水乙醇，升温至完全溶解后，滴加纯化水析晶。滴加完毕，保温析晶1小时后，过滤。所得滤饼经干燥后得中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈，HPLC纯度98.6％，脱氟杂质0.37％。脱氟杂质含量高，产品纯度低。
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备
实施例9
向容器内加入吡啶34kg和乙酸36kg，再加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈7.00kg以及雷尼镍混悬液(雷尼镍3.5kg混悬于纯化水14kg中)。反应体系氮气置换后，通入氢气保持釜内压力0.4±0.1MPa，控温30±10℃搅拌反应8小时后，HPLC监测原料反应完全，反应液HPLC纯度96.37％，脱氟杂质含量0.02％，过度还原杂质含量2.64％。将釜内氢气排空，再用氮气将釜内氢气置换完全。过滤掉雷尼镍后，向滤液中缓慢滴加纯化水210kg析晶。滴加完毕，保温析晶2小时后过滤。所得滤饼干燥后，得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，收率80.3％，HPLC纯度99.90％，脱氟杂质含量0.01％，过度还原杂质含量0.07％。
实施例10
向容器内加入吡啶8.85kg和乙酸9.45kg，再加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈1.80kg以及雷尼镍混悬液(雷尼镍0.9kg混悬于纯化水3.6kg中)。反应体系氮气置换后，通入氢气保持釜内压力0.4±0.1MPa，控温30±10℃搅拌反应8小时后，HPLC监测原料反应完全，反应液HPLC纯度98.95％，脱氟杂质含量0.06％，过度还原杂质0.54％。将釜内氢气排空，再用氮气将釜内氢气置换完全。过滤掉雷尼镍后，向滤液中缓慢滴加纯化水54kg析晶。滴加完毕，保温析晶2小时后过滤。所得滤饼干燥后，得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，收率81.1％，HPLC纯度99.90％，脱氟杂质含量0.02％，过度还原杂质含量0.02％。
实施例11
向容器内加入冰乙酸100ml和吡啶100ml，再加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈20.0g以及雷尼镍(雷尼镍10.0g混悬于纯化水40ml中)混悬液。反应体系氮气置换后，氢气条件下控温30±10℃搅拌反应20小时后HPLC监测原料反应完全。监测结果显示反应液HPLC纯度为97.90％，过度还原杂质含量为0.65％，原料剩余为0.00％。使用硅藻土过滤掉雷尼镍后，向滤液中缓慢滴加纯化水析晶。滴加完毕，保温析晶2小时后过滤。所得滤饼干燥后，得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，收率84.9％，HPLC纯度99.91％，脱氟杂质含量0.02％，过度还原杂质含量0.02％。
实施例12
向容器内加入冰乙酸10ml和吡啶10ml，再加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g以及雷尼镍(雷尼镍1.0g混悬于纯化水4ml中)混悬液。反应体系氮气置换后，氢气条件下控温30±10℃搅拌反应20小时后HPLC监测原料反应完全。监测结果显示反应液HPLC纯度为99.38％，过度还原杂质含量为0.35％，原料剩余为0.00％。
实施例13
向容器内加入冰乙酸10ml和吡啶10ml，再加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g以及雷尼镍(雷尼镍1.4g混悬于纯化水4ml中)混悬液。反应体系氮气置换后，氢气条件下控温30±10℃搅拌反应20小时后HPLC监测原料反应完全。监测结果显示反应液HPLC纯度为99.45％，过度还原杂质含量为0.24％，原料剩余为0.00％。
对比例11
向容器内加入四氢呋喃20ml，再加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g以及雷尼镍混悬液(雷尼镍1.0g混悬于纯化水4ml中)。反应体系氮气置换后，氢气条件下控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测。监测结果显示反应液HPLC纯度为32.58％，过度还原杂质含量为66.95％。产品含量低，过度还原杂质含量高，产品无法通过析晶得到。
对比例12
向容器内加入四氢呋喃10ml和吡啶10ml，再加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g以及雷尼镍(雷尼镍1.0g混悬于纯化水4ml中)混悬液。反应体系氮气置换后，氢气条件下控温30±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测。监测结果显示反应液HPLC纯度为91.62％，过度还原杂质含量为5.16％。过度还原杂质含量高，收率低。
对比例13
向容器内加入冰乙酸10ml和吡啶10ml，再加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g以及雷尼镍(雷尼镍1.0g混悬于纯化水4ml中)混悬液。反应体系氮气置换后，氢气条件下控温10±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测。监测结果显示反应液HPLC纯度为62.37％，过度还原杂质含量为0.18％，原料剩余为36.99％。反应温度低，反应原料未能转化完全。
对比例14
向容器内加入冰乙酸10ml和吡啶10ml，再加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈2.0g以及雷尼镍(雷尼镍1.0g混悬于纯化水4ml中)混悬液。反应体系氮气置换后，氢气条件下控温50±10℃搅拌反应20小时后，取样HPLC监测。监测结果显示反应液HPLC纯度为89.54％，过度还原杂质含量为9.01％，原料剩余为0.00％。反应温度升高，过度还原杂质含量高。
对比例15
向容器内加入四氢呋喃528ml和乙酸880ml，再加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈80g以及雷尼镍(雷尼镍64g混悬于纯化水176ml中)混悬液。反应体系氮气置换后，氢气条件下控温20±10℃搅拌反应8小时后，取样HPLC监测至原料反应完全，反应液HPLC纯度为78.41％，过度还原杂质含量为17.6％。将釜内氢气排空，再用氮气将釜内氢气置换完全。过滤掉雷尼镍后，向滤液中缓慢滴加纯化水，无法析出固体，无法去除过度还原杂质。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在溶剂、碱、钯碳催化剂中，通入氢气，反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；其中所述的溶剂为溶剂A和溶剂B的混合溶剂，溶剂A选自乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或多种，溶剂B选自甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述的碱选自氨水、吡啶、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和乙酸钠中的一种或者几种；
步骤B：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在溶剂、雷尼镍中，通入氢气，反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛；其中所述的溶剂为溶剂C和乙酸的混合溶剂，溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环和吡啶中的一种或多种。
2.权利要求1所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤A中的溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂，优选为乙酸与四氢呋喃的混合溶剂。
3.权利要求2所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤A中的溶剂为质量比为1：1～100：1的四氢呋喃与甲醇的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为质量比为1：1～100：1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；更优选为质量比为20：1～40：1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂。
4.权利要求1至3任一项所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤A中的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠或乙酸钠，优选为乙酸钠。
5.权利要求1至4任一项所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤A中的2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈与溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1：2～100，优选为1：5～20，更优选为1：10；
和/或，步骤A中的钯碳催化剂选自质量分数为3％、5％或10％的钯碳催化剂，优选为质量分数为3％的钯碳催化剂；
和/或，步骤A中的钯碳催化剂的质量为2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的质量的5％-20％，优选为10％；
和/或，步骤A中的碱与2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的摩尔比为1：2～10：1，优选为1：2～2：1，更优选为1：1；
和/或，步骤A的反应压力为0.01MPa～10MPa，优选0.1MPa～1.0MPa，更优选为0.1MPa～0.5Mpa；
和/或，步骤A的反应温度为0℃～60℃，优选20℃～40℃。
6.权利要求1至5任一项所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤B的溶剂为吡啶与乙酸的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为吡啶与乙酸的混合溶剂。
7.权利要求1至6任一项所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤B的溶剂为体积比为10：1～1：10的吡啶与乙酸的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为体积比为10：1～1：10的吡啶与乙酸的混合溶剂；更优选为体积比为2：1～1：2的吡啶与乙酸的混合溶剂；更优选为体积比为1:1的吡啶与乙酸的混合溶剂。
8.权利要求1至7任一项所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤B中5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈与溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1：2～100；优选为1：5～20；更优选为1：10；
和/或，步骤B的反应压力为0.01MPa～10MPa，优选0.1MPa～1.0MPa，更优选为0.1MPa～0.5Mpa；
和/或，步骤B的反应温度为0℃～60℃，优选20℃～40℃。
9.权利要求1至4任一项所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤B中的雷尼镍的质量为5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的质量的30％～70％，优选为50％；优选地，步骤B中的雷尼镍混悬在水中制得雷尼镍混悬液，其中水与雷尼镍的质量比为20～1:1，优选为10～1:1；更优选为4:1。
10.权利要求1至9任一项所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤B还包括后处理步骤，具体为过滤除掉雷尼镍，滤液中滴加纯化水析晶，然后保温析晶、过滤、干燥即得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
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