CN105461690B - 高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

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本发明公开了高纯度((5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：将((5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于有机溶剂，加入氢化钠，升温反应后在低温条件下滴加3‑吡啶磺酰氯，搅拌反应1‑3h，过滤得到((5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品溶液；将该溶液加入纯化水，调节pH至弱酸性，降温搅拌析晶抽滤，滤饼干燥后用异丙醚、正庚烷混合溶液打浆，抽滤、干燥得到高纯度产品。本发明工艺简单，安全可靠，制备的富马酸沃诺拉赞中间体((5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的产率和纯度高，适合工业化放大生产。

Description

高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3- 基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明属医药领域，具体涉及((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
以奥美拉唑、兰索拉唑的质子泵抑制剂抑制胃酸的分泌以治疗消化性溃疡、反流性食管炎等，广泛的应用于临床。富马酸沃诺拉赞(TAK-438,Vonoprazan fumarate)是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸药物。作为钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，沃诺拉赞在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步发挥作用，它通过抑制K+对H+、K+-ATP酶(质子泵)结合，来抑制并提前终止胃酸的分泌。相比目前当道的质子泵抑制剂(PPIs)，由于沃诺拉赞不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出较好的疗效：治疗胃溃疡/十二指肠溃疡、反流性食管炎、根除幽门螺杆等疗效均优于兰索拉唑，同时具有相似的安全性。
((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯为富马酸沃诺拉赞关键中间体，Y.Arikawa等在J.Med.Chem.2012,55,4446-4456中报道需要柱层析进行分离，不利于富马酸沃诺拉赞工业化生产。因此开发富马酸沃诺拉赞关键中间体((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯新的合成工艺、简化合成操作，降低成本，提高产率，对富马酸沃诺拉赞这一款吸金的抗胃酸药物具有重要意义。
发明内容
针对Y.Arikawa等公开的合成路线中存在的不足，本发明对上述合成路线进行工艺优化，提供一种((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的优化制备工艺，该工艺简单、安全、高效，简化了合成操作，降低了成本，提高了产率。
步骤如下：
S1.((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
将((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于有机溶剂，氮气保护下降温至-10～5℃加入氢化钠，升温反应，再降温至-10～5℃滴加3-吡啶磺酰氯，升温反应1-3h，过滤反应液得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品溶液；
S2.((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的纯化：
将((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶液加入纯化水，用1～10％稀酸调节pH至弱酸性，降温搅拌析晶抽滤，用异丙醚、正庚烷混合溶液打浆，抽滤、干燥得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯精品。
如上所述的((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，步骤S1具体反应条件如下：所述的反应溶剂为无水四氢呋喃、无水甲基四氢呋喃或者无水乙醚；所述的两次升温反应温度为25-60℃，所述的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯与氢化钠的反应摩尔比为1：(2～4)；((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯与3-吡啶磺酰氯反应摩尔比为1：(1～2)。
上述方案优选的，步骤S1反应液加入硅藻土后搅拌0.5-1h后再过滤。
如上所述的((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的纯化方法，步骤S2所述的后处理具体操作如下：优选的，后处理之前首先减压蒸馏至原溶液体积的1/5～1/3；优选的，加入纯化水后，使纯化水与有机溶剂的体积比为(1～3):1；
优选的，所述的稀酸为稀盐酸，调节pH至3～6；
优选的，所述的析晶温度为﹣10～10℃；
具体的，所用打浆溶剂为异丙醚和正庚烷，体积比为(1～10)：1。
综上所述，本发明的有益效果：
((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯为TAK-438的关键中间体，在强酸和强碱条件下不稳定，副反应较多，不易制得纯度和收率较高的中间体。本发明合成方法工艺简单，避免了文献和专利里使用相转移催化剂冠醚，减少了副反应的产生和相转移催化剂在成品中的残留，后处理简单、避免了文献里柱层析的后处理方法，收率稳定在95％左右，明显高于Y.Arikawa等报道的85％，得到纯度98.5％以上的富马酸沃诺拉赞关键中间体((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，相比于专利CN 105085484，可以得到固体的中间体，适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的HPLC纯度图谱；注：25.294min为((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的主峰；2、3、4、5为杂质。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
反应方程式如下：
实施例1：
S1：((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
取60g的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于240ml无水四氢呋喃，氮气保护，冰浴下缓慢分批加入24g氢化钠，冰浴搅拌10分钟后，升温至50～60℃反应0.2-2h分钟，降温至0～5℃，缓慢滴加53.2g的3-吡啶磺酰氯无水四氢呋喃溶液160ml，滴加完毕后，冰浴搅拌反应10分钟，升至25～60℃，搅拌反应1～3小时，TLC确定反应终点，反应完毕，加入硅藻土抽滤，得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品的四氢呋喃溶液。
S2：((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的纯化
滤液加入1200ml纯化水，低温下用1～10％稀盐酸调pH3-6，冰浴搅拌析晶0.5～1h后抽滤，滤饼用500ml正庚烷/异丙醚(V正庚烷：V异丙醚＝1:1-10:1)混合溶剂搅拌0.5h后抽滤，滤饼用同比例的正庚烷/异丙醚混合溶剂100ml洗涤，滤饼于50～60℃干燥4～6h，得到淡黄色固体83.0g，收率93.3％，所得产品经过HPLC检测纯度，结果如图1所示，峰号1为((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，纯度98.9％。
实施例2：
S1：((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
取60g的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于250ml无水乙醚，氮气保护，冰浴下缓慢分批加入28g氢化钠，冰浴搅拌10分钟后，升温至30～35℃反应30-45分钟，降温至0～5℃，缓慢滴加53.2g的3-吡啶磺酰氯无水乙醚溶液200ml，滴加完毕后，冰浴搅拌反应10分钟，升至30～50℃，搅拌反应1.5～2小时，TLC确定反应终点，展开剂为：V石油醚：V乙酸乙酯＝1:1，反应完毕，加入硅藻土抽滤，用100ml无水乙醚洗涤滤饼，合并滤液与洗液，分别用500ml纯化水、20％食盐水萃取，无水硫酸钠干燥有机相，得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品溶液。
S2：((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的纯化
滤液加入1600ml纯化水/四氢呋喃混合溶液(V纯化水：V四氢呋喃＝3:1)，降温至低温下用 1～10％稀盐酸调pH3～64～5，冰浴搅拌0.5～1h后抽滤，滤饼用500ml正庚烷/异丙醚(V正庚烷：V异丙醚＝1:1～10:1)混合溶剂搅拌0.5h，降温至冰浴搅拌1h后抽滤，滤饼用0～5℃同比例的正庚烷/异丙醚混合溶剂100ml洗涤，滤饼于50～60℃干燥5～6h，得到淡黄色固体84.6g，收率95.1％，纯度98.2％。
实施例3：
S1：((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
取60g的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于240ml无水甲基四氢呋喃，氮气保护，冰浴下缓慢分批加入24g氢化钠，冰浴搅拌15分钟后，升温至60～70℃反应15-30分钟，降温至0～5℃，缓慢滴加53.2g的3-吡啶磺酰氯无水甲基四氢呋喃溶液150ml，滴加完毕后，冰浴搅拌反应10分钟，升至50～80℃，搅拌反应1～3小时，TLC确定反应终点，反应完毕，加入硅藻土抽滤，用100ml无水甲基四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液与洗液，分别用500ml纯化水、20％食盐水萃取，无水硫酸钠干燥有机相，得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品溶液。
S2：((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的纯化
滤液加入1200ml纯化水，低温下用1～10％稀盐酸调pH4～5，冰浴搅拌0.5～1h后抽滤，滤饼用500ml正庚烷/异丙醚(V正庚烷：V异丙醚＝1:1～10:1)混合溶剂搅拌0.5h后抽滤，滤饼用80ml正庚烷洗涤，50～60℃干燥4～6h，得到淡黄色固体81.8g，收率92.3％，纯度98.5％。
((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯质谱数据如下MS：446.1[M+H]+。
((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯核磁数据如下：1H-NMR:(300MHz,CDCl3):δ:1.47(s,9H),2.80(s,3H),4.18(s,2H),6.28(m,2H),7.33-7.38(m,1H),7.48-7.53(m,2H),8.16-8.22(m,2H),8.80-8.88(m,2H),9.12(s,1H)。

Claims (9)

1.一种高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，合成路线如下：
其特征在于包括如下步骤：
S1.((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
将((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于有机溶剂，氮气保护降温至-10～5℃，加入氢化钠，升温反应，再降温至-10～5℃滴加3-吡啶磺酰氯，升温反应1-3h，过滤反应液得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品溶液；
S2.((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的纯化：
将((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶液加入纯化水，用1-10％稀酸调节pH至弱酸性，降温搅拌析晶抽滤，用异丙醚、正庚烷混合溶液打浆，抽滤、干燥得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯精品。
2.根据权利要求1所述的高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的反应有机溶剂为无水四氢呋喃、无水甲基四氢呋喃或者无水乙醚。
3.根据权利要求1所述的高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的两次升温反应温度为25-60℃。
4.根据权利要求1所述的高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，所述的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯与氢化钠的反应摩尔比为1：(2～4)；((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯与3-吡啶磺酰氯反应摩尔比为1：(1～2)。
5.根据权利要求1所述的高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，步骤S1结束后，向反应液加入硅藻土后搅拌0.5-1h后再过滤。
6.根据权利要求1所述的高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，步骤S2后处理之前首先减压蒸馏至原溶液体积的1/5～1/3。
7.根据权利要求1所述的高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，S2步骤中加入纯化水后，使纯化水与有机溶剂的体积比为(1～3):1。
8.根据权利要求1所述的高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，S2步骤中pH调节剂为稀盐酸，pH调节至3-6。
9.根据权利要求1所述的高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，S2步骤中所用打浆溶剂为异丙醚和正庚烷，体积比为(1～5)：1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52473B9 (sr) * 2005-08-30 2019-07-31 Takeda Pharmaceuticals Co 1-heterociklilsulfonil, 2-aminometil, 5-(hetero-)aril supstituisani derivati 1-h-pirola kao inhibitori sekrecije kiseline
WO2007045622A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Nycomed Gmbh Oxazolo [4 , 5-b] pyridine compounds as nitric oxide synthase inhibitors
KR102129842B1 (ko) * 2013-10-02 2020-07-06 주식회사 대웅제약 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법
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