CN102197033B - 吡咯化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式代表的化合物或其盐，或包含该化合物或其盐的药物组合物：式中A是具有至少一个取代基的吡啶基，其中R1、R2和R3各自是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R4和R6各自是氢原子，卤素原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，R5是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R7是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基。

Description

吡咯化合物
技术领域
本发明涉及具有酸分泌抑制活性的吡咯化合物。
背景技术
以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂抑制胃酸分泌并被用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎等，其已经被普遍地用于临床。然而，现有的质子泵抑制剂在疗效和副作用方面存在问题。具体而言，因为现有的质子泵抑制剂在酸性条件下不稳定，常常将其制备为肠溶制剂，在这种情况下，需要数小时之后才会发挥作用，并且在连续给药的情况下，需要大约5天才显示出最大效能。另外，由于代谢酶的多态性和药物与药物例如地西泮等的相互作用，现有的质子泵抑制剂显示了可变的治疗效果，因此需要改进。
作为具有质子泵抑制作用的吡咯化合物，专利参考文献1描述了下式代表的化合物∶
其中X和Y可以相同或不同，并且各自是键或主链具有1至20个原子的间隔基，r1是任选被取代的烃基团或任选被取代的杂环基团，r2、r3和r4可以相同或不同，并且各自是氢原子，任选被取代的烃基团，任选被取代的噻吩基，任选被取代的苯并[b]噻吩基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的嘧啶基，酰基，卤素原子，氰基或硝基，r5和r6可以相同或不同，并且各自是氢原子或任选被取代的烃基团。另外，作为具有质子泵抑制活性的吡咯化合物，专利文献2描述了下式代表的化合物
其中，r7是任选与苯环或杂环稠合的含氮单环杂环，任选与苯环或杂环稠合的含氮单环杂环任选具有取代基，r8是任选被取代的C6-14芳基，任选被取代的噻吩基或任选被取代的吡啶基，r9和r10可以相同或不同，并且各自是氢原子，或r9和r10中的一个是氢原子，另一个是任选被取代的低级烷基，酰基，卤素原子，氰基或硝基，r11是烷基，等。
此外，作为肿瘤疾病或自身免疫疾病的治疗药物，专利参考文献3描述了下式代表的化合物∶
其中，r7是芳基，芳烷基，杂芳基等，r8是芳基，杂芳基等，r9是芳基，杂芳基，任选被取代的氨甲基等。
专利文献
专利参考文献1∶WO2006/036024
专利参考文献2∶WO2007/026916
专利参考文献3∶WO2004/103968
发明内容
本发明要解决的问题
期待一种药物，其可以像公知的质子泵抑制剂一样有效地抑制胃酸分泌，但是在酸性条件下的不稳定性、由于代谢酶的多态性和药物相互作用造成的分散效果等方面(这些为公知质子泵抑制剂的问题)得到改进，期待这种药物对消化性溃疡、反流性食管炎等显示更优异的治疗效果。然而，按目前状态，尚未发现能够充分满足上述要求的质子泵抑制剂。因此，本发明的目的在于提供一种具有优异的酸分泌抑制效果(尤其是质子泵抑制效果)、在所述问题方面得到改进的化合物。
解决问题的方法
本发明人进行了各种研究，并且发现式(I)代表的化合物或其盐[在下文，有时缩写为化合物(I)]，
其中符号如下面所定义，意想不到地具有非常强的质子泵(proton pump)抑制效果，完全满足被用作药物，从而完成了本发明。
相应地，本发明涉及下列内容。
[1]式(I)代表的化合物或其盐，
其中A是具有至少一个取代基的吡啶基：
其中R1、R2和R3各自是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1s6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R4和R6各自是氢原子，卤素原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，R5是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R7是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，
[2]上述[1]的化合物或其盐，其中，A由式(A-1)代表，其中R1和R3均为氢原子，R2是卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，
[3]上述[2]的化合物或其盐，其中R2是C1-6烷基或C1-6烷氧基，
[4]1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，或其盐，
[5]1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，或其盐，
[6]1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，或其盐，
[7]1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，或其盐，
[8]1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，或其盐，
[9]上述[1]的化合物或其盐的前体药物，
[10]一种药物组合物，其包含上述[1]的化合物或其盐或其前体药物，
[11]上述[10]的药物组合物，其是酸分泌抑制剂，
[12]上述[10]的药物组合物，其是钾竞争性的酸阻断剂，
[13]上述[10]的药物组合物，其是下列疾病的预防或治疗剂：消化性溃疡(peptic ulcer)，佐-埃综合征(Zollinger-Ellison syndrome)，胃炎(gastritis)，反流性食管炎(reflux esophagitis)，症状性胃食管反流性疾病(symptomaticgastroesophageal reflux disease)(症状性GERD(symptomatic GERD))，巴雷特食管(Barrett’s esophagus)，功能性消化不良(functional dyspepsia)，胃癌(gastriccancer)，胃MALT淋巴瘤(stomach MALT lymphoma)，或由非甾体抗炎药所引起的溃疡，由于手术后应激反应造成的胃酸增高或溃疡；或是由于消化性溃疡、急性的应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激(invasive stress)造成的上消化道出血的抑制剂，
[14]治疗或预防下列疾病的方法：消化性溃疡，佐-埃综合征，胃炎，反流性食管炎，症状性胃食管反流性疾病(症状性GERD)，巴雷特食管(Barrett's食管)，功能性消化不良，胃癌，胃MALT淋巴瘤，或由非甾体抗炎药所引起的溃疡，由于手术后应激反应造成的胃酸增高或溃疡；或抑制由于消化性溃疡、急性的应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或其盐或它们的前体药物，
[15]上述[1]的化合物或其盐或它们的前体药物用于制备下列疾病的预防或治疗剂的用途：消化性溃疡，佐-埃综合征，胃炎，反流性食管炎，症状性胃食管反流性疾病(症状性GERD)，巴雷特食管，功能性消化不良，胃癌，胃MALT淋巴瘤，或由非甾体抗炎药所引起的溃疡，由于手术后应激反应造成的胃酸增高或溃疡；或是用于制备由于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的抑制剂中的用途，和
[16]上述[1]的化合物或其盐，其中A是具有至少一个取代基的吡啶基，式(A-1)或式(A-2)，其中R1和R3中的一个是卤素原子、任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，另一个是氢原子、卤素原子、任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R2是氢原子、卤素原子、任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R4和R6各自是氢原子、卤素原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，R5是氢原子、卤素原子、任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R7是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基。
发明的效果
本发明的化合物(I)显示出了优异的质子泵抑制效果。常规质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑等，可以在胃壁细胞的酸性环境中转变为活性形式，与H+/K+-ATPase的半胱氨酸残基形成共价键，并且不可逆地抑制酶活性。与此相反，化合物(I)以可逆性和K+竞争性的方式抑制质子泵(H+/K+-ATPase)活性，并因此抑制酸分泌。因此，有时将其称为钾竞争性的酸阻断剂(P-CAB)，或酸泵拮抗剂(APA)。从初始给药开始，化合物(I)就快速地显示出作用，并且显示出最大效能。此外，其代谢受代谢多态性的影响更小，并且在患者当中的效能变异也很小。另外，研究发现，设计化合物(I)，使其具有特征性化学结构，其中：(i)在吡咯环5位的取代基是2-F-3-吡啶基，(ii)吡咯环4位的取代基是氟原子，和(iii)吡咯环1位是具有至少一个取代基的2-吡啶基磺酰基或3-吡啶基磺酰基，上述化学结构有助于增强质子泵抑制活性，并且显著地降低细胞毒性。此外，其特征在于：在化合物(I)中，吡咯环4位被氟原子取代，可以由于氟原子的吸电子作用而降低甲基氨甲基部分的碱性(pKa值)，并降低源于强碱性的毒性表达的风险，在化合物(I)的A中，将至少一个取代基引入到2-吡啶基或3-吡啶基中，可以控制最佳作用时间。由此，本发明可以提供临床上使用的下列疾病的预防或治疗剂：消化性溃疡(例如胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合处溃疡，由非甾体抗炎药所引起的溃疡，由于手术后的应激反应所造成的溃疡，等)，佐-埃综合征，胃炎，腐蚀性食管炎，反流性食管炎，症状性胃食管反流性疾病(症状性GERD)，巴雷特食管，功能性消化不良，胃癌，胃MALT淋巴瘤或胃酸过多症；或是由于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激所造成的上消化道出血的抑制剂；等。化合物(I)显示了低毒性和在水溶性、体内动力学和效能呈现方面的优异性，因此可以用作药物组合物。化合物(I)即使在酸性条件下也是稳定的，因此可以以常规片剂等形式口服给药，不用制备为肠溶包衣制剂。这具有有利的结果：可以使制剂(片剂等)更小，并且可以容易地被吞咽困难的患者吞入，尤其是老年人和儿童。另外，由于其不具有肠溶包衣制剂所提供的缓释效果，因此可以快速地抑制胃酸分泌，并且可以快速地缓解疼痛等症状。
附图简要说明
图1显示了实施例2中的麻醉大鼠胃灌注模型的灌注液pH值测定试验的结果。
图2显示了实施例5中的麻醉大鼠胃灌注模型的灌注液pH值测定试验的结果。
图3显示了实施例24中的麻醉大鼠胃灌注模型的灌注液pH值测定试验的结果。
具体实施方式
在本说明书中，“卤素原子”和“卤素”的例子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。在式(I)中，A是具有至少一个取代基的吡啶基。A的“具有至少一个取代基的吡啶基”的例子包括下式代表的基团
其中R1、R2和R3各自是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R4和R6各自是氢原子，卤素原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，R5是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R7是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基。“具有至少一个取代基”是指：在部分结构(A-1)中，R1、R2和R3中的至少一个不是氢原子，在部分结构(A-2)中，R4R5、R6和R7中的至少一个不是氢原子。
R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7的“任选被卤素取代的C1-6烷基”是任选具有1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C1-6烷基，其实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基，三氟甲基等。
R1、R2、R3或R5的“任选被卤素取代的C1-6烷氧基”是任选具有1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C1-6烷氧基，其实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基，氟甲氧基，三氟甲氧基等。
R1优选是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基)。R2优选是氢原子，任选被卤素取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基)，任选被卤素取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)。R3优选是氢原子，卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被卤素取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)。R4优选是氢原子，任选被卤素取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基)。R5优选是氢原子，卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被卤素取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基)，任选被卤素取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)。R6优选是氢原子，任选被卤素取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基)。R7优选是氢原子，任选被卤素取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基)。
R1尤其优选是氢原子或C1-6烷基。R2尤其优选氢原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基。R3尤其优选是氢原子，卤素原子或C1-6烷氧基。R4尤其优选是氢原子或C1-6烷基。R5尤其优选是氢原子，卤素原子或C1-6烷基。R6尤其优选是氢原子或C1-6烷基。R7尤其优选是氢原子或C1-6烷基。
在式(I)中，A可以归类于下列实施方案中。
(i)A由式(A-1)代表，其中R1和R3均为氢原子，R2是卤素原子、任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基。
(ii)A是具有至少一个取代基的吡啶基，由式(A-1)代表或由式(A-2)代表，其中R1和R3中的一个是卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，另一个是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R2是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R4和R6各自是氢原子，卤素原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，R5是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，R7是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基。
在式(I)中，A的另一个优选实施方案是下式
其中R1、R2和R3如上所述，并且表示式(I)中的相应取代基的优选实施方案。除了甲基以外，部分结构(A-3)的吡啶基还具有至少一个取代基R1、R2或R3。在部分结构(A-3)中，R1、R2和R3中的至少一个不是氢原子。
作为A的“具有至少一个取代基的吡啶基”，优选下式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述，并且表示式(I)中的相应取代基的优选实施方案。在部分结构(A-2a)中，R4和R5中的至少一个不是氢原子，在部分结构(A-2b)中，R6和R7中的至少一个不是氢原子。
化合物(I)的尤其优选实施方案是下式(Ia)或(Ib)代表的化合物或其盐。
本文中，式(Ia)和(Ib)中各个取代基的优选实施方案是式(I)中的那些相应的取代基。
化合物(I)的尤其优选的另一个实施方案是下面的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ib)和式(Ic)代表的化合物或其盐。
本文中，式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ib)和(Ic)中各个取代基的优选实施方案是式(I)中的那些相应的取代基。然而，在式(Ia-1)中，R1和R3中的至少一个不是氢原子，在式(Ia-2)中，R2不是氢原子，在式(Ib)中，R4和R5中的至少一个不是氢原子，在式(Ic)中，R6和R7中的至少一个不是氢原子。
具体而言，式(Ia-1)中的R1和R3可以相同或不同，并且各自是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基。优选式(Ia-1)中的R1是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，尤其优选氢原子或C1-6烷基。优选式(Ia-1)中的R3是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷氧基，尤其优选氢原子，卤素原子或C1-6烷氧基。
式(Ia-2)中的R2是卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基。优选式(Ia-2)中的R2是任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基，尤其优选C1-6烷基或C1-6烷氧基。
式(Ib)中的R4是氢原子，卤素原子或任选被卤素取代的C1-6烷基。优选R4是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，尤其优选氢原子或C1-6烷基。
式(Ib)中的R5是氢原子，卤素原子，任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素取代的C1-6烷氧基。优选R5是氢原子，卤素原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，尤其优选氢原子，卤素原子或C1-6烷基。
式(Ic)中的R6是氢原子，卤素原子或任选被卤素取代的C1-6烷基。优选R6是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，尤其优选氢原子或C1-6烷基。
式(Ic)中的R7是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基。优选R7是氢原子或任选被卤素取代的C1-6烷基，尤其优选氢原子或C1-6烷基。
在上述当中，式(Ia-2)是尤其优选的。
在化合物(I)当中，优选下列化合物。
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-1-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-1-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-1-[(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-1-[(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{1-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{1-[(5-氯吡啶-2-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{1-[(5,6-二甲基吡啶-2-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{1-[(4,5-二甲基吡啶-2-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，和
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐。
对于化合物(I)，尤其优选下列化合物。
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐，和
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐。
化合物(I)的盐的例子包括：金属盐，铵盐，与有机碱形成的盐，与无机碱形成的盐，与有机酸形成的盐，与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐，等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列成的盐：三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己胺，二环己基胺，N,N'-二苄基乙二胺等。与无机酸形成的盐的优选例子包括与下列成的盐：盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸成的盐：甲酸，乙酸，三氟乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，枸橼酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列成的盐：精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列成的盐：门冬氨酸，谷氨酸等。其中，优选药学上可接受的盐。例如，当化合物包含酸性官能团时，可以列举无机盐，例如碱金属盐(例如钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐，镁盐，钡盐等)等，铵盐等；当化合物包含碱性官能团时，可以列举，例如，与无机酸形成的盐，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等，或与有机酸形成的盐，例如乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，枸橼酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
以下将对本发明的化合物(I)的制备方法作以说明。化学式中的化合物(II)-(XXXIII)可以形成盐，并且可以列举与化合物(I)的盐相似的那些盐。尽管在各个步骤中获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式用于下一个反应，也可以利用已知的分离和纯化方法，将它们从反应混合物中分离和纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱，等。
化合物(II)，其中R8是C1-4烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等，可以按照本身已知的方法制备，例如，在Chem.Pharm.Bull.,vol.49，p.1406(2001)，Tetrahedron Letters，vol.35，p.5989(1994)等中描述的方法，或与其类似的方法。
化合物(III)，其中各个符号如上所述，可以通过用氟化试剂，例如N-氟吡啶盐，二氟化氙等，将化合物(II)氟化来制备。相对于化合物(II)所使用的氟化试剂的量为0.75-10当量，优选1-5当量。优选，使用对反应呈惰性的溶剂来进行该反应。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，但优选烃，例如苯，甲苯等，四氢呋喃，二乙醚，乙腈等，或其混合溶剂。反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是10分钟至24小时，优选30分钟至12小时。反应温度通常是-78℃至100℃，优选-20℃至60℃。另外，可以通过逐步反应来引入氟基团，例如，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等溴化，而后通过取代反应转化为氟基团。
化合物(IV)可以通过使用还原剂(例如，氢化锂铝，二异丁基氢化铝，硼氢化钠，硼氢化钙等，将化合物(III)还原来制备。对于还原剂，尤其优选二异丁基氢化铝。相对于化合物(III)，所使用的还原剂的量是0.75-10当量，优选1-5当量。
优选使用对反应呈惰性的溶剂来进行该反应。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，溶剂优选，例如烃，例如苯，甲苯等，醚，例如四氢呋喃，二乙醚等，或其混合溶剂，等。反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是10分钟至24小时，优选30分钟至8小时。反应温度通常是-78℃至100℃，优选-78℃至25℃。
化合物(V)可以通过化合物(IV)与氧化剂的反应来制备，氧化剂例如铬酸-吡啶复合物，氯铬酸吡啶，二氧化锰，三氧化硫-吡啶复合物，四正丙基过钌酸铵，等。对于氧化剂，优选二氧化锰，三氧化硫-吡啶复合物或四正丙基过钌酸铵。该氧化反应可以例如按照Synthesis,p.639(1994)中所描述的方法进行。
化合物(VII)可以通过化合物(V)与式(Ⅵ)代表的化合物反应来制备。
其中X是卤素原子，例如氟原子，氯原子等，其它符号如上所述。所使用的化合物(VI)的量通常是每1mol化合物(V)使用0.75-10mol，优选1-3mol。
优选，使用对反应呈惰性的溶剂来进行该反应。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，优选烃，例如苯，甲苯等，醚，例如四氢呋喃等，酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等，乙腈等，或其混合溶剂，等。
对于该反应，使用碱是有效的。对于碱，可以列举如下，例如无机碱，例如氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾等，碱性盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠等，金属碱，例如乙醇钾，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N,N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等。所使用的碱的量通常是每1mol化合物(V)使用0.8至10mol，优选1至5mol。在共同存在冠醚的条件下，也可以进行该反应，并且具有优势。对于冠醚，可以列举如下，例如15-冠-5-醚，18-冠-6-醚等。所使用的冠醚的量通常是每1mol化合物(V)使用0.01至10mol，优选1至5mol。反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是1分钟至48小时，优选10分钟至8小时。反应温度通常是-20℃至100℃，优选0℃至50℃。
化合物(I)，其中各个符号如上所述，可以如下制备：使用化合物(VII)和甲胺或其盐，利用还原胺化反应(类似于Jikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry)，vol.14-III，p.1380-1385(MARUZEN CO.,LTD.出版)所描述的方法)，等。另外，化合物(II)还可以按照下面的方法制备，化合物(I)可以使用与上述方法相似的方法来制备。
化合物(VIII)，其中各个符号如上所述，可以按照本身已知的方法制备，例如，在Tetrahedron Letters，vol.13，p.5337(1972)，Heterocycles，vol.7，p.77(1977)，Chem.Pharm.Bull.,vol.27，p.2857(1979)，J.Org.Chem.,vol.62，p.2649(1997)等中所描述的方法，或与其类似的方法。
化合物(IX)，其中各个符号如上所述，可以通过化合物(VIII)与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的反应来制备。相对于化合物(VIII)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)优选使用大约一个当量，并且该反应优选在惰性气氛例如氮气、氩气等中进行。
优选，使用对反应呈惰性的溶剂来进行该反应。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，优选溶剂，例如醚(例如四氢呋喃，二乙醚等)，酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等)等，其混合溶剂等。反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是10分钟至24小时，优选5至12小时。反应温度通常是-78℃至80℃，优选-78℃至30℃。
对于该反应，加入碱有时是有效的。对所使用的碱没有限制，只要反应可以进行即可，但可以列举有机碱，例如吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶等。所使用的有机碱的量通常是每1当量化合物(VIII)使用0.001至10当量，优选0.001至0.1当量。
化合物(X)，其中R9是吡咯-保护基，其它符号如上所述，可以通过保护化合物(IX)吡咯氮来制备。对吡咯-保护基没有特别限制，其实例包括叔丁氧羰基(BOC基团)，苄氧羰基(Cbz基团)，芳基或杂芳基磺酰基，苄基，三异丙基甲硅烷基等。
该保护反应可以按照本身已知的方法进行，例如，与Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd Ed.,Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts,pp.494-653，Wiley-Interscience(1999)等中所描述方法类似的方法。
化合物(XII)，其中各个符号如上所述，可以通过化合物(X)与式(XIa)所代表化合物的反应来制备
其中各个符号如上所述，或与式(XIa)的各种酯衍生物的反应来制备，按照Synthetic Communications，vol.11，page513(1981)所描述的方法或与其类似的方法来进行。另外，可以通过化合物(X)与式(XIb)所代表化合物的反应来制备，
其中R是烷基或芳基，按照Synthesis，vol.7，pages564-565(1986)所描述的方法或与其类似的方法来进行。R的“烷基”的例子包括甲基和正丁基，“芳基”的例子包括苯基。
化合物(II)，其中各个符号如上所述，可以按照与由化合物(X)制备化合物(XII)的方法相似的方法、由化合物(IX)来制备。或者，化合物(II)可以利用本身已知的方法、由化合物(XII)来制备，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.,Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,pp.494-653，Wiley-Interscience(1999)等所描述的方法，除去吡咯氮-保护基。另外，化合物(I)还可以按照下面的方法制备。
化合物(XIII)，其中各个符号如上所述，可以按照与由化合物(V)制备化合物(VII)的方法相似的方法、由化合物(III)来制备。
化合物(XIV)，其中各个符号如上所述，可以按照与由化合物(III)制备化合物(IV)的方法相似的方法、由化合物(XIII)来制备。
化合物(VII)，其中各个符号如上所述，可以按照与由化合物(IV)制备化合物(V)的方法相似的方法、由化合物(XIV)来制备。
化合物(I)可以通过与上述方法相似的方法、由化合物(VII)来制备。或者，化合物(I)还可以按照下列方法、由化合物(XIV)来制备：包括甲胺通过卤化和甲磺酰化的反应，包括与Boc等保护的甲胺进行缩合而后去保护等的方法，等。另外，化合物(I)还可以按照下面的方法制备。
上述化合物(XV)可以按照与由化合物(VII)制备化合物(I)的方法相似的方法、由化合物(V)来制备。
化合物(XVI)，其中R10是氨基-保护基，可以通过保护化合物(XV)的氨基来制备。氨基-保护基的例子包括但不特别局限于：叔丁氧羰基(BOC基团)，苄氧羰基(Cbz基团)，2,4-二甲氧基苄基等。该保护反应可以按照本身已知的方法进行，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.,Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts,pp.494-653，Wiley-Interscience(1999)等中所描述的方法。
化合物(XVII)，其中各个符号如上所述，可以按照与由化合物(V)制备化合物(VII)的方法相似的方法、由化合物(XVI)来制备。
化合物(I)可以利用本身已知的方法、通过从化合物(XVII)上除去氨基-保护基来制备，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(3rd Ed.，Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，pp.494-653，Wiley-Interscience(1999))等中描述的方法。化合物(V)还可以通过下面的方法制备。此外，化合物(I)可以使用与上述方法相似的方法来制备。
化合物(XVIII)可以按照本身已知的方法来制备，例如，Journal of OrganicChemistry(J.Org.Chem.)，vol.55，p.6317(1990)等中所描述的方法，或与其类似的方法。
化合物(XIX)，其中各个符号如上所述，可以按照与由化合物(IX)制备化合物(X)的方法相似的方法、由化合物(XVIII)来制备。
化合物(XX)，其中各个符号如上所述，可以按照与由化合物(X)制备化合物(XII)的方法相似的方法、由化合物(XIX)来制备。
化合物(XXI)可以按照与由化合物(XII)制备化合物(II)的方法相似的方法、由化合物(XX)来制备。或者，化合物(XXI)，其中各个符号如上所述，可以按照与由化合物(X)制备化合物(XII)的方法相似的方法、由化合物(XVIII)来制备。
化合物(V)可以按照与由化合物(II)制备化合物(III)的方法相似的方法、由化合物(XXI)来制备。另外，化合物(V)还可以按照下面的方法制备。进一步的，化合物(I)可以使用与上述方法相似的方法来制备。
化合物(XXII)，其中各个符号如上所述，可以按照本身已知的方法制备，例如，在Tetrahedron Letters，vol.40，p.4905-4908(1999)等中描述的方法，或与其类似的方法。
化合物(XXIII)，其中R11是羟基-保护基，其它符号如上所述，可以如下制备：例如，按照Organic Biomolecular Chemistry(Org.Biomol.Chem.)，vol.1，p.3527-3534(2003)等所描述的方法，化合物(XXII)与溴(或氯，碘)二氟乙酸酯进行反应，并保护所得到的羟基。对羟基-保护基没有特别限制，只要反应可以进行即可，其优选的实例包括甲苯磺酰基、甲磺酰基等。
化合物(XXIV)，其中R12是酰胺-保护基，其它符号如上所述，可以如下制备：使化合物(XXIII)通过氨基的去保护来进行环化反应，并保护酰胺基。对氨基去保护和环化的条件没有特别限制，只要反应进行即可，其实例包括在氯化氢-乙酸乙酯溶液中同时环化和去保护的反应条件，等。对酰胺-保护基没有特别限制，只要反应可以进行即可，其优选的实例包括叔丁氧羰基(BOC基团)等。
化合物(XXVI)，其中各个符号如上所述，可以如下制备：化合物(XXIV)与式(XXV)代表的化合物进行反应，其中Z是赋予亲核性的原子或分子，例如Li、MgBr等。
化合物(XXV)可以按照例如Tetrahedron Letters，vol.21，p.4137(1980)或Tetrahedron Lett.，vol.42,p.8697(2001)中描述的方法或与其类似的方法、在反应系统中制备。
对该反应的溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，优选的溶剂包括烃，例如正己烷、甲苯等，醚，例如四氢呋喃、二乙醚等，或其混合溶剂，等。反应时间根据所使用的底物和溶剂而变化，通常是1分钟至48小时，优选10分钟至24小时。
化合物(XXVII)可以按照本身已知的方法制备，例如，在TetrahedronLetters，vol.36，p.5119-5122(1995)等中描述的方法，或与其类似的方法。或者，化合物(XXVII)可以通过还原化合物(XXVI)、并使得到的化合物与碱反应来制备。对于该反应所使用的还原剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，优选的实例包括硼氢化钠等。
碱的例子包括无机碱，例如氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾等，碱性盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠等，金属碱，例如乙醇钾，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N,N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等，等。所使用的碱的量是每1mol化合物(XXV)使用0.8至20mol，优选1至10mol。
优选，使用对反应呈惰性的溶剂来进行该反应。尽管对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，但优选烃，例如苯，甲苯等，醚，例如四氢呋喃等，酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等，乙腈等，或其混合溶剂，等。该反应具有优势，其可以在共同存在冠醚的条件下进行。冠醚的例子包括15-冠-5-醚，18-冠-6-醚等。所使用的冠醚的量通常是每1mol化合物(XXVI)使用0.01至10mol，优选1至5mol。反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是1分钟至48小时，优选10分钟至8小时。反应温度通常是-78℃至100℃，优选-10℃至70℃。
化合物(XXVIII)，其中各个符号如上所述，可以按照与由化合物(IX)制备化合物(X)的方法相似的方法、由化合物(XXVII)来制备。
化合物(V)可以由化合物(XXVIII)制备，例如，利用典型的甲酰化反应，包括处理草酰氯与二甲基甲酰胺的反应产物，等。另外，化合物(V)可以如下制备：引入氰基和羧酸，并将得到的化合物转化为醛，等。另外，化合物(XVI)还可以按照下面的方法制备，化合物(I)可以使用与上述方法相似的方法来制备。
化合物(XXIX)，其中R12如上所述，R13是卤素原子，例如氯原子，溴原子，碘原子等，可以按照本身已知的方法制备，例如，Journal of OrganicChemistry(J.Org.Chem.),vol.66,p.315(2001)中所描述的方法等，或与其类似的方法。R12的酰胺-保护基的例子包括但不特别局限于：叔丁氧羰基(BOC基团)，甲苯磺酰基，苄基，烯丙基等。
化合物(XXX)，其中各个符号如上所述，可以通过用碱处理化合物(XXIX)来制备。碱的例子包括无机碱，例如氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾等，碱性盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠等，金属碱，例如乙醇钾，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N,N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，等。所使用的碱的数量是每1mol化合物(XXIX)使用0.8至10mol，优选1至5mol。
优选使用对反应呈惰性的溶剂来进行该反应。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，优选烃，例如苯，甲苯等，醚，例如四氢呋喃等，酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等，乙腈等，或其混合溶剂，等。反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是1分钟至48小时，优选10分钟至8小时。反应温度通常是-78℃至100℃，优选-10℃至70℃。
化合物(XXXIa)，其中各个符号如上所述，或化合物(XXXIb)，其中式中的各个符号如上所述，可以按照与由化合物(XXIV)制备化合物(XXVI)的方法相似的方法、由化合物(XXX)制备。
化合物(XXXII)可以通过使化合物(XXXIa)或化合物(XXXIb)进行去保护和脱水反应来制备。对反应条件没有特别限制，其根据所使用的保护基的种类和溶剂而变化。例如，通过用酸例如三氟乙酸和盐酸处理，去保护和脱水反应可以连续地进行。
化合物(XVI)，其中各个符号如上所述，可以如下制备：用碱例如氢化钠、正丁基锂等处理式(XXXIII)代表的化合物，其中各个符号如上所述，并使得到的化合物与化合物(XXXII)反应。
在该反应中，对R10的保护基没有特别限制，只要能够除去即可，优选实例包括苄基，4-甲氧苄基，2,4-二甲氧基苄基，等。
对该反应所使用的溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，优选烃，例如正己烷、甲苯等，醚，例如四氢呋喃、二乙醚等，或其混合溶剂，等。尽管反应时间根据所使用的底物和溶剂而变化，但通常是1分钟至48小时，优选10分钟至5小时。反应温度通常是-100℃至100℃，优选-78℃至30℃。
化合物(I)可以通过已知的方法分离和纯化，例如相转移，浓缩，溶剂提取，分馏，液体转化，结晶，重结晶，色谱等。当以游离化合物形式获得化合物(I)时，可以通过本身已知的方法或与其类似的方法，将其转变为目标盐；反之，当以盐形式获得化合物(I)时，可以通过本身已知的方法或与其类似的方法，将其转变为游离形式或另一种目标盐。
化合物(I)可以以前体药物形式使用。化合物(I)的前体药物是指下述化合物：在体内生理条件下，通过与酶、胃酸等反应，转变为化合物(I)的化合物，即能够通过酶致氧化、还原、水解等转变为化合物(I)的化合物；通过用胃酸水解而转变为化合物(I)的化合物，等。化合物(I)的前体药物包括：化合物(I)的氨基被酰基、烷基或磷酰基修饰的化合物(例如，化合物(I)的氨基被下列修饰的化合物：二十酰，丙氨酰，戊氨基羰基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基，四氢呋喃基，吡咯烷基甲基，新戊酰氧基甲基或叔丁基，等)；化合物(I)的羟基用酰基、烷基、磷酸或硼酸修饰的化合物(例如，化合物(I)的羟基用乙酰基、棕榈酰、丙酰基、新戊酰、琥珀酰、富马酰、丙氨酰或二甲基氨基甲基羰基等修饰的化合物)；化合物(I)的羧基被修饰为酯或酰胺的化合物(例如，化合物(I)的羧基被修饰为下列的化合物：乙酯，苯酯，羧甲基酯，二甲基氨基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，乙氧基羰基氧基乙基酯，酞基酯，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，环己基氧基羰基乙基酯或甲基酰胺，等)；等。上述化合物可以按照本身已知的方法、由化合物(I)来制备。另外，化合物(I)的前体药物可以是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，如下列所述：Pharmaceutical Research and Development，Vol.7(Molecule Design)，pp.163-198(1990)，由Hirokawa Publishing Co.出版。
当化合物(I)含有旋光异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体时，所有上述异构体及其混合物也包括在化合物(I)的范围中。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由消旋体拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。所述异构体可以按照本身已知的合成方法和分离方法(例如，浓缩，溶剂提取，柱色谱，重结晶等)、以单一产物形式获得。
化合物(I)可以是晶体，单一晶体和晶体混合物两者均包括在化合物(I)中。晶体可以按照本身已知的结晶方法、通过结晶来制得。
化合物(I)可以是溶剂化物(例如，水合物等)或非溶剂化物，其两者都包括在化合物(I)的范围内。
用同位素(例如，3H，14C，35S，125I等)标记的化合物和氘转化形式(其中1H已经转变为2H(D))也包括在化合物(I)中。
本发明的化合物(I)或其盐或其前体药物(在下文，有时缩写为本发明的化合物)具有质子泵抑制效果，并可有效地抑制胃酸分泌。另外，由于它们显示了低毒性(例如急性毒性，慢性毒性，遗传毒性，生殖毒性，心脏中毒，药物相互作用，致癌性等)和高水溶性，并且在稳定性、体内动力学(吸收率，分布状态，代谢，排泄等)和效能呈现方面性能优异，因此可被用作药物。
本发明的化合物可有效用于治疗或预防哺乳动物(例如人，猴，羊，牛，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠等)的消化性溃疡(例如胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合处溃疡，由非甾体抗炎药所引起的溃疡，由于手术后的应激反应造成的溃疡，等)；佐-埃综合征；胃炎；腐蚀性食管炎；反流性食管炎，例如腐蚀性反流性食管炎等；症状性胃食管反流性疾病(症状性GERD)，例如非侵蚀性食管回流，不伴随食管炎的食管反流，等；巴雷特食管；功能性消化不良；胃癌(包括伴随由白介素-1的基因多态性造成的白介素-1β生成量增加的胃癌)；胃MALT淋巴瘤；胃酸过多症；由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎、侵入性应激(例如由需要手术后加强监护的大手术、或脑血管病症、颅脑损伤、多器官衰竭或需要强化治疗的大面积烧伤所引起的应激反应)所引起的胃肠道出血等；呼吸道病症；哮喘；等；以及用于麻醉前给药、消灭或帮助消灭幽门螺旋菌等。本文使用的上述反流性食管炎(腐蚀性食管炎)和症状性胃食管反流性疾病(症状性GERD)有时共同简称为GERD。
在本发明的药物组合物中，相对于全部组合物，本发明化合物的含量大约为0.01至100%重量。尽管剂量根据给药靶向、给药途径、靶向疾病等而变化，但当例如作为抗溃疡药剂口服给予成年人(60kg)时，基于活性组分，其剂量大约为0.5至1500mg/天，优选大约5至150mg/天。本发明的化合物可以一天给予一次，或一天给予2或3个分开的部分。
本发明的化合物具有低毒性，并且可以按照原状安全地口服或胃肠外(例如局部、直肠、静脉内给药等)给药，或以包含药理学可接受的载体的药物组合物形式(按照本身已知的方法混合)给药，例如片剂(包括糖包衣片，膜包衣片等)，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊)，口腔崩解片，口服崩解膜剂，液剂，注射剂，栓剂，缓释制剂，膏剂等。尤其是，优选以片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式的口服制剂形式给予本发明的化合物。
可以用于制备本发明药物组合物的药理学可接受的载体包括：通常用作药用材料的各种有机或无机载体物质，包括：用于固体制剂的赋形剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂，水溶性聚合物和碱性无机盐；和用于液体制剂的溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂和安抚剂，等。也可以根据需要使用普通药学添加剂，例如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，酸味剂，发泡剂和矫味剂。这种“赋形剂”包括，例如乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质二氧化硅，二氧化钛等。这种“润滑剂”包括，例如硬脂酸镁，脂肪酸糖酯，聚乙二醇，滑石粉，硬脂酸等。所述“粘合剂”包括，例如，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，结晶纤维素，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯树胶粉末，凝胶，支链淀粉，低取代的羟丙基纤维素等。所述“崩解剂”包括(1)交联聚维酮，(2)所谓的超崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠(FMC-Asahi Chemical Industry Co.Ltd.生产)和羧甲纤维素钙(Gotoku Yakuhin生产)，等，(3)羧甲基淀粉钠(例如，Matsutani Chemical的产品)，(4)低取代的羟丙基纤维素(例如，Shin-Etsu Chemical的产品)，(5)玉米淀粉，等。所述“交联聚维酮”可以是具有化学名称1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的任何交联聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，可由下列举例说明：Colidon CL(注册商标；BASF生产)，Polyplasdon XL(注册商标；ISP生产)，Polyplasdon XL-10(注册商标；ISP生产)，Polyplasdon INF-10(注册商标；ISP生产)，等。所述“水溶性聚合物”包括，例如，乙醇-可溶的水溶性聚合物[例如纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(在下文也称为HPC)等，聚乙烯吡咯烷酮等]，乙醇-不可溶的水溶性聚合物[例如纤维素衍生物，例如羟基丙基甲基纤维素(在下文也称为HPMC)等，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等，聚丙烯酸钠，聚乙烯醇，海藻酸钠，瓜尔胶等]，等。所述“碱性无机盐”包括，例如，钠、钾、镁和/或钙的碱性无机盐。优选的是镁和/或钙的碱性无机盐。更优选的是镁的碱性无机盐。所述钠的碱性无机盐包括，例如，碳酸钠，碳酸氢钠，磷酸氢二钠等。钾的这种碱性无机盐包括，例如，碳酸钾，碳酸氢钾等。镁的这种碱性无机盐包括，例如，重质碳酸镁，碳酸镁，氧化镁，氢氧化镁，硅酸铝镁，硅酸镁，铝酸镁，合成水滑石[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O]和氢氧化铝镁。优选的是重质碳酸镁，碳酸镁，氧化镁，氢氧化镁等。所述钙的碱性无机盐包括，例如，沉淀碳酸钙，氢氧化钙，等。所述“溶剂”包括，例如，注射用水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等。所述“增溶剂”包括，例如，聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，枸橼酸钠等。所述“悬浮剂”包括，例如，表面活性剂，例如十八烷基三乙醇胺，月桂基磺酸钠，月桂氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯胺，单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等，等。所述“等渗剂”包括，例如，葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化钠，甘油，D-甘露糖醇等。所述“缓冲剂”包括，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲溶液，等。所述“安抚剂”包括，例如，苯甲醇等。所述“防腐剂”包括，例如，对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等。所述“抗氧化剂”包括，例如，亚硫酸盐，抗环血酸，α-生育酚等。所述“着色剂”包括，例如，食品色素，例如食品色素黄5号，食品色素红2号，食品色素蓝2号等；食品色淀染料，红色氧化铁等。所述“甜味剂”包括，例如，糖精钠，甘草甜素二钾，阿斯巴甜，蛇菊，沙马汀等。所述“酸味剂”包括，例如，柠檬酸(柠檬酸酐)，酒石酸，苹果酸等。所述“发泡剂”包括，例如，碳酸氢钠等。所述“矫味剂”可以是合成物质或天然存在的物质，并且包括，例如，柠檬，白柠檬，橙子，薄荷醇，草莓等。
可以按照通常已知的方法，将本发明的化合物制备为口服制剂，例如，与载体一起压缩-成型，所述载体例如赋形剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂等，随后根据需要，利用通常已知的方法将制剂包衣，以便掩盖味道、肠溶解或缓释。对于肠溶制剂，可以用通常已知的方法、在肠溶层和包含药物的层之间提供中间层，以便将两个层分开。
为了将本发明的化合物制备为口腔崩解片，可利用的方法包括：例如，用本发明的化合物包衣包含结晶纤维素和乳糖的母核，在必要时，使用碱性无机盐，而后用包含水溶性聚合物的包衣层进一步包衣，得到组合物，将其用包含聚乙二醇的肠溶衣层包衣，用包含柠檬酸三乙酯的肠溶衣层进一步包衣，用包含聚乙二醇的肠溶衣层更进一步包衣，最终用甘露糖醇包衣，得到微粒剂，将其与添加剂混合，并成型。
上述“肠溶包衣层”包括，例如，由一或多种下列的混合物组成的层：水溶性肠溶聚合物底物，例如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，羟甲基醋酸纤维素琥珀酸酯，甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit(注册商标；Rohm生产)L30D-55，Colicoat(注册商标；BASF生产)MAE30DP，Polyquid(注册商标；San-yo Chemical生产)PA30等)，羧甲基乙基纤维素，紫胶等；缓释底物，例如甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit(注册商标)NE30D，Eudragit(注册商标)RL30D，Eudragit(注册商标)RS30D，等)等；水溶性聚合物；增塑剂，例如柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，乙酰单酸甘油乙酯，三醋精，蓖麻油等；等。
上述“添加剂”包括，例如，水溶性的糖醇(例如山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖醇，还原性淀粉糖，木糖醇，还原性异蔗糖，赤藓醇，等)，结晶纤维素(例如Ceolas(注册商标)KG801，Avicel(注册商标)PH101，Avicel(注册商标)PH102，Avicel(注册商标)PH301，Avicel(注册商标)PH302，Avicel(注册商标)RC-591(结晶纤维素·羧甲纤维素钠)等)，低取代的羟丙基纤维素(例如LH-22，LH-32，LH-23，LH-33(Shin-Etsu Chemical)，其混合物等)等。此外，也可以使用粘合剂，酸味剂，发泡剂，甜味剂，矫味剂，润滑剂，着色剂，稳定剂，赋形剂，崩解剂等。
本发明的化合物可以与1至3个其它活性组分组合使用。所述“其它活性组分”包括，例如，抗幽门螺旋菌活性物质，咪唑化合物，铋盐，喹诺酮化合物，等。“抗幽门螺旋菌活性物质”的例子包括：青霉素抗生素(例如阿莫西林，苄青霉素，哌拉西林，甲亚胺青霉素，氨苄西林，替莫西林，巴氨西林，阿扑西林，舒他西林，仑氨西林等)，头孢烯抗生素(例如头孢克肟，头孢克洛等)，大环内脂类抗菌素(例如红霉素，克拉霉素，罗红霉素，罗他霉素，氟红霉素，泰利霉素等)，四环素抗生素(例如四环素，米诺环素，链霉素等)，氨基糖苷抗菌素(例如庆大霉素，阿米卡星等)，亚胺培南(imipenem)等。其中，优选青霉素抗生素，大环内脂类抗菌素等。所述“咪唑化合物”包括，例如，甲硝唑，咪康唑等。所述“铋盐”包括，例如，乙酸铋，柠檬酸铋，次水杨酸铋等。所述“喹诺酮化合物”包括，例如，氧氟沙星，ciploxacin等。为了消灭幽门螺旋菌，优选，本发明的化合物(I)或其盐与青霉素抗生素(例如阿莫西林等)和红霉素抗生素(例如克拉霉素等)一起使用。
为了消灭幽门螺旋菌，尽管本发明的化合物单独具有抗幽门螺旋菌作用(抑菌或消灭作用)，但基于其在胃等中的pH控制作用，可以提高其它抗生素的抗菌作用，并且基于组合使用的抗生素的作用，还具有促进效果，例如，消灭效果。所述“其它活性组分”和本发明的化合物(I)或其盐可以按照通常已知的方法混合，制备成单一药物组合物[例如片剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊)，液剂，注射制剂，栓剂，缓释制剂，等]组合使用，并且还可以制备为各自独立的制剂，同时或以一定时间间隔给予同一患者。
另外，本发明的化合物可以与下列组合使用：促进肠胃蠕动药物，作用于下食管括约肌的药物(例如，一过性食管下括约肌松弛抑制剂等)，ClC-2通道开放剂(肠液分泌的刺激剂)，组胺H2受体拮抗剂，抗酸剂，镇静剂，健胃剂或非甾体抗炎药(NSAID)。对于“促进肠胃蠕动药物”，例如，可以列举多潘立酮，灭吐灵，莫沙必利(mosapride)，伊托必利(itopride)，替加色罗等。对于“作用于下食管括约肌的药物”，例如，可以列举GABA-B受体激动剂，例如巴氯芬，其旋光活性形式等，谷酰胺受体拮抗剂等。对于“ClC-2通道开放剂(肠液分泌的刺激剂)”，可以列举鲁比前列酮(lubiprostone)等。对于“组胺H2受体拮抗剂”，可以列举西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁，罗沙替丁，尼扎替丁，拉呋替丁等。对于“抗酸剂”，可以列举碳酸氢钠，氢氧化铝等。对于“镇静剂”，可以列举地西泮，利眠宁等。对于“健胃剂”，可以列举龙胆，日本獐牙菜，淀粉酶等。对于“非甾体抗炎药”，例如，可以列举阿司匹林，吲哚美辛，布洛芬，甲芬那酸，双氯芬酸，依托度酸(etodorac)，吡罗昔康，塞来昔布等。
按照本身已知的方法，促进肠胃蠕动药物、作用于下食管括约肌的药物、ClC-2通道开放剂(肠液分泌的刺激剂)、组胺H2受体拮抗剂、抗酸剂、镇静剂、健胃剂或非甾体抗炎药可以与本发明的化合物(I)或其盐混合，制备成单一药物组合物[例如片剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊)，液剂，针剂，栓剂，缓释制剂，等]组合使用，或还可以制备为各自独立的制剂，并同时或以相隔一段时间的方式给予同一患者。
本发明的化合物可以与下面的药物组合使用。
(i)质子泵抑制剂，例如奥美拉唑，埃索美拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑(rabeprazole)，泰妥拉唑(tenatoprazole)，艾普拉唑(ilaprazole)和兰索拉唑；
(ii)口服抗酸组合剂，例如，Maalox，Aludrox和Gaviscon；
(iii)粘膜保护剂，例如，聚普瑞锌，依卡倍特钠，瑞巴派特，替普瑞酮，西曲酸酯，硫糖铝，叶绿素铜和普劳诺托；
(iv)抗胃泌素剂，例如抗胃泌素疫苗，伊曲谷胺(itriglumide)和Z-360；
(v)5-HT3拮抗剂，例如，多拉司琼，帕洛诺司琼(Palonosetron)，阿洛司琼，阿扎司琼，雷莫司琼，米氮平(mitrazapine)，格拉司琼，托烷司琼，E-3620，昂丹司琼和吲地司琼(indisetron)；
(vi)5-HT4激动剂，例如，替加色罗，莫沙必利(mosapride)，西尼必利和oxtriptane；
(vii)缓泻剂，例如，Trifyba，Fybogel，Konsyl，Isogel，Regulan，Celevac和Normacol；
(viii)GABAB激动剂，例如，巴氯芬和AZD-3355；
(ix)GABAB拮抗剂，例如，GAS-360和SGS-742；
(x)钙离子通道阻断剂，例如，阿雷地平，拉西地平，非洛地平(falodipine)，阿折地平，克林地平(clinidipine)，洛美利嗪，地尔硫卓，加洛帕米，依福地平，尼索地平，氨氯地平，乐卡地平，贝凡洛尔，尼卡地平，伊拉地平，贝尼地平，维拉帕米，尼群地平，巴尼地平，丙胺苯丙酮，马尼地平，苄普地尔，硝苯地平，尼伐地平，尼莫地平和法舒地尔；
(xi)多巴胺拮抗剂，例如灭吐灵，多潘立酮和左舒必利(levosulpiride)；
(xii)速激肽(NK)拮抗剂，尤其是，NK-3、NK-2和NK-1拮抗剂，例如奈帕坦特(nepadutant)，沙瑞度坦(saredutant)，他奈坦，(αR,9R)-7-[3,5-二(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二佐辛[2,1-g][1,7]萘啶-6,13-二酮(TAK-637)，5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)，拉奈匹坦(lanepitant)，达匹坦和(2S,3S)-3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶；
(xiii)一氧化氮合酶抑制剂，例如GW-274150，tilarginine，P54，guanidioethyldisulfide和硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)；
(xiv)香兰素受体1拮抗剂，例如，AMG-517和GW-705498；
(xv)生长激素释放刺激肽,例如,卡普瑞林(capromorelin)和TZP-101;
(xvi)AChE抑制剂，例如，Z-338和KW-5092。
上述药物(i)-(xvi)和本发明的化合物(I)或其盐可以按照本身已知的方法混合，制备成单一药物组合物[例如片剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊)，液剂，针剂，栓剂，缓释制剂，等]用于组合使用，或还可以制备为各自独立的制剂，同时或以相隔一段时间的方式给予同一患者。
实施例
下面参照参考例、实施例和实验例对本发明做以详细说明，不能将其理解为具有限制性。
在下面的参考例和实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃，然而对其没有特别严格的限制。液体的混合比例是体积比。除非另作说明，“%”是指重量%。产率以mol/mol%表示。硅胶柱色谱是使用硅胶60(0.063-0.200mm)(MERCK,Fuji Silysia Chemical Ltd.Chromatorex(商品名)生产)NH(描述成碱性硅胶柱色谱)进行的，或使用MORITEX生产的Purif-Pack(描述成硅胶柱色谱或碱性硅胶柱色谱)进行的。使用Yanagimoto扫描熔点测定仪或Buechi扫描熔点测定仪(B-545)测定熔点，并且不用校正。对于1H-NMR光谱，四甲基硅烷被用作内标，Varian Gemini-200(200MHz)、Mercury-300(300MHz)光谱仪、Bruker AVANCE AV300(300MHz)和JNM-AL400(400MHz)核磁共振仪JEOL DATUM(JEOL DATUM LTD.)用于测定。下面的缩写用于表示测量结果。
s∶单峰，d∶双峰，dd∶双二重峰，ddd∶三双重峰，dt∶双三重峰，t∶三重峰，q∶四重峰，dq∶双四重峰，m∶多重峰，br∶宽峰，brs∶宽单峰，J∶偶合常数，Hz∶赫兹。
参考例1
(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下，向(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(10.0g)的二甲亚砜(50mL)和三乙胺(12.3g)混合溶液中加入三氧化硫吡啶复合物(15.0g)，并将该混合物搅拌1小时。将反应混合物在室温下进一步搅拌3小时，加入1mol/L盐酸，并用乙酸乙酯提取该混合物。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=17:3→13:7)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率6.50g，66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),4.08(2H,d,J=4.5Hz),5.19(1H,brs),9.66(1H,s)。
参考例2
4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,2-二氟-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丁酸乙酯
将锌粉(23.0g)用0.1mol/L盐酸、乙醇和二乙醚洗涤，并减压干燥。在氩气氛中，向洗涤的锌粉的四氢呋喃(300mL)悬浮液中加入(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(35.0g)的四氢呋喃(50mL)溶液，并在冰冷却下逐渐地逐滴加入溴二氟乙酸乙酯(75.9g)，搅拌该混合物15分钟。将1mol/L盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(30mL)和吡啶(40mL)的混合溶液中，在室温下加入三乙胺(19mL)、4-二甲基氨基吡啶(3.35g)和4-甲基苯磺酰氯(39.2g)，并搅拌该混合物2小时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用1mol/L盐酸洗涤两次。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=4:1)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率44.8g，46%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),2.46(3H,s),3.26-3.43(1H,m),3.71(1H,brs),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.77(1H,brs),5.08-5.24(1H,m),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.80(2H,d,J=8.1Hz)。
参考例3
3,3-二氟-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
向4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,2-二氟-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丁酸乙酯(44.8g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(100mL)，并搅拌该混合物3小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物与甲苯共沸蒸馏两次。将获得的混合物溶于乙腈(20mL)中，加入三乙胺(15.6g)，并搅拌该混合物3小时。在室温下加入二碳酸二叔丁基酯(33.6g)和4-二甲基氨基吡啶(3.76g)，并搅拌该混合物1小时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用1mol/L盐酸洗涤。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=2:1)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率32.0g，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.48(3H,s),3.81-3.91(1H,m),4.09-4.18(1H,m),4.94-5.06(1H,m),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.83(2H,d,J=8.1Hz)。
参考例4
4,4-二氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-吡咯-3-基4-甲基苯磺酸酯
在-78℃，向二异丙胺(8.76g)的四氢呋喃(230mL)溶液中加入1.6mol/L正丁基锂己烷溶液(51mL)，并搅拌该混合物1小时。向其中逐滴加入2-氟吡啶(11.2g)，并搅拌该混合物2小时。向得到的浅黄色悬浮液中慢慢地逐滴加入3,3-二氟-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(22.6g)的四氢呋喃(50mL)溶液，并搅拌该混合物1小时。将水加入到反应混合物中，并将该混合物加热至室温，减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，用水洗涤。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的混合物溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰冷却下逐滴加入三氟乙酸(100mL)，并搅拌该混合物4小时，同时将该混合物升温至室温。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，直到混合物变成中性为止。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)，得到标题化合物，为无色固体(产率10.9g，51%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.48(3H,s),4.17-4.28(1H,m),4.42-4.54(1H,m),5.06-5.13(1H,m),7.31(1H,ddd,J=7.6,4.9,1.9Hz),7.39(2H,d,J=7.9Hz),7.85(2H,d,J=8.3Hz),8.22-8.31(1H,m),8.34-8.39(1H,m)。
参考例5
2-氟-3-(3-氟-1H-吡咯-2-基)吡啶
在冰冷却下，向4,4-二氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-吡咯-3-基4-甲基苯磺酸酯(18.0g)的四氢呋喃(180mL)溶液中加入硼氢化钠(3.68g)，进一步加入甲醇(90mL)，并搅拌该混合物3小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释残余物，用水洗涤。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到4,4-二氟-5-(2-氟吡啶-3-基)吡咯烷-3-基4-甲基苯磺酸酯。在冰冷却下，向氢化钠(9.74g)的四氢呋喃(100mL)悬浮液中逐滴加入4,4-二氟-5-(2-氟吡啶-3-基)吡咯烷-3-基4-甲基苯磺酸酯的四氢呋喃(100mL)溶液，加入15-冠-5(32.2g)，并搅拌该混合物3小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用1mol/L盐酸洗涤。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)，得到标题化合物，为无色固体(产率6.35g，72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.10(1H,t,J=2.9Hz),6.69(1H,dt,J=4.6,3.4Hz),7.20-7.30(1H,m),8.00(1H,dt,J=4.7,1.7Hz),8.25(1H,ddd,J=10.3,7.8,1.9Hz),8.69(1H,brs)。
参考例6
2-氟-3-{3-氟-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯-2-基}吡啶
在冰冷却下，向氢化钠(3.32g)的四氢呋喃(70mL)悬浮液中逐滴加入2-氟-3-(3-氟-1H-吡咯-2-基)吡啶(5.98g)的四氢呋喃(30mL)溶液，并搅拌该混合物30分钟。加入15-冠-5(18.3g)和三(1-甲基乙基)甲硅烷基三氟甲磺酸酯(25.4g)，并搅拌该混合物1小时。将溶剂减压蒸发至一半体积，加入水，用乙酸乙酯提取混合物。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷→己烷-乙酸乙酯=19:1)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率10.9g，98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(18H,d,J=7.0Hz),1.09-1.19(3H,m),6.17(1H,dd,J=3.2,1.5Hz),6.70(1H,dd,J=4.8,3.3Hz),7.21(1H,ddd,J=7.3,4.9,1.7Hz),7.78(1H,ddd,J=9.3,7.3,2.1Hz)。
参考例7
4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲醛
在冰冷却下，在氩气氛中，向N,N-二甲基甲酰胺(717mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入草酰氯(1.13g)，并搅拌该混合物10分钟。向所获得的悬浮液中加入2-氟-3-{3-氟-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯-2-基}吡啶(1.50g)的二氯甲烷(5mL)溶液，并在回流条件下将该混合物搅拌10小时。将反应混合物在冰冷却下冷却，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(30mL)，并将该混合物搅拌15分钟。将溶剂减压蒸发至一半体积，并通过加入乙酸乙酯来分配残余物。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用二异丙醚(30mL)洗涤残余的固体，抽滤过滤，得到标题化合物，为无色固体(产率726mg，78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.29-7.40(2H,m),8.11(1H,dt,J=4.8,1.6Hz),8.29(1H,ddd,J=10.0,7.9,1.9Hz),9.22(1H,brs),9.90(1H,s)。
参考例8
{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲醛(261mg)的四氢呋喃(1mL)-甲醇(2mL)溶液中加入40%甲胺甲醇溶液(4mL)，并搅拌该混合物20分钟。将硼氢化钠(142mg)加入到反应混合物中，并搅拌该混合物1小时。减压浓缩反应混合物，加入水(4mL)和乙酸乙酯(4mL)。在室温下，将二碳酸二叔丁基酯(410mg)加入到所获得的混合物中，并搅拌该混合物1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水层之间分配，用乙酸乙酯再次提取分离的水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)，得到标题化合物，为无色固体(产率347mg，86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,s),4.31(2H,s),6.46-6.94(1H,m),7.15-7.32(1H,m),8.00(1H,dt,J=4.7,1.7Hz),8.23(1H,ddd,J=10.2,7.9,1.9Hz),8.66(1H,brs)。
参考例9
2-(苄基硫基)-3-甲基吡啶
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，1.44g)的四氢呋喃(45mL)悬浮液中逐滴加入苯基甲硫醇(465mg)，并搅拌该混合物15分钟。将2-溴-3-甲基吡啶(2.0g)加入到反应混合物中，并在60℃搅拌该混合物1.5小时。用水稀释反应混合物，并减压浓缩。将残余的水层用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷→己烷-乙酸乙酯=97:3)，得到标题化合物，为灰色油状物(产率1.79g，72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.23(3H,s),4.49(2H,s),6.93(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.19-7.35(5H,m),7.39-7.48(1H,m),8.32(1H,dd,J=4.9,1.1Hz)。
参考例10
3-甲基吡啶-2-磺酰氯
在室温下，向2-(苄基硫基)-3-甲基吡啶(1.79g)的乙酸(16mL)-水(8mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.33g)，并搅拌该混合物2小时。减压浓缩反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→3:2)，得到标题化合物，为粗品浅黄色油状物(产率153mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.78(3H,s),7.57(1H,dd,J=7.9,4.5Hz),7.82(1H,ddd,J=7.7,1.5,0.8Hz),8.61(1H,dd,J=4.5,1.1Hz)。
参考例11
({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，20mg)的四氢呋喃(2mL)悬浮液中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(161mg)、15-冠-5(110mg)、粗品3-甲基吡啶-2-磺酰氯(153mg)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，并在室温下搅拌该混合物72小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→11:9)，得到标题化合物，为无色油状物(产率113mg，47%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.43(3H,s),2.90(3H,s),4.32(2H,brs),7.20(1H,ddd,J=7.4,5.0,1.7Hz),7.29(1H,d,J=5.7Hz),7.36(1H,dd,J=7.8,4.6Hz),7.61(1H,dd,J=7.8,0.8Hz),7.76-7.85(1H,m),8.19(1H,ddd,J=4.9,2.0,1.0Hz),8.29(1H,dd,J=4.5,0.9Hz)。
参考例12
2-(苄基硫基)-4-甲基吡啶
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，512mg)的四氢呋喃(45mL)悬浮液中逐滴加入苯基甲硫醇(1.52g)，加入2-溴-4-甲基吡啶(2.0g)，并在60℃搅拌该混合物72小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷→己烷-乙酸乙酯=24:1)，得到标题化合物，为棕色油状物(产率1.40g，56%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,s),4.43(2H,s),6.82(1H,d,J=5.1Hz),6.99(1H,s),7.17-7.32(3H,m),7.35-7.44(2H,m),8.31(1H,d,J=5.1Hz)。
参考例13
4-甲基吡啶-2-磺酰氟
在冰冷却下，向2-(苄基硫基)-4-甲基吡啶(1.40g)的乙酸(10mL)-水(5mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.48g)，并将该混合物逐渐地加热至室温，搅拌4小时。在室温下，加入氟化钾(379mg)，并搅拌该混合物18小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将分离的水层用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=4:1→1:1)，得到标题化合物，为粗品浅黄色油状物(产率343mg，30%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),7.50(1H,dt,J=4.9,0.7Hz),7.95(1H,d,J=0.8Hz),8.69(1H,d,J=4.9Hz)。
参考例14
({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，60mg)的四氢呋喃悬浮液(3mL)中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(323mg)、15-冠-5(330mg)和4-甲基吡啶-2-磺酰氟(343mg)，并在室温下搅拌该混合物41小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=4:1→1:1)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率333mg，70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.38(3H,s),2.86(3H,s),4.27(2H,brs),7.27-7.34(3H,m),7.36(1H,s),7.87(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz),8.26(1H,d,J=3.8Hz),8.45(1H,d,J=4.9Hz)。
参考例15
2-(苄基硫基)-5-氟吡啶
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，440mg)的四氢呋喃(40mL)悬浮液中逐滴加入苯基甲硫醇(1.37g)，将2-溴-5-氟吡啶(1.76g)加入到反应混合物中，并在60℃搅拌该混合物5小时。用水稀释反应混合物，并减压浓缩。将残余的水层用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷→己烷-乙酸乙酯=97:3)，得到标题化合物，为粗品棕色油状物(产率244mg)。
参考例16
5-氟吡啶-2-磺酰氟
在冰冷却下，向粗品2-(苄基硫基)-5-氟吡啶(244mg)的乙酸(3mL)-水(1.5mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(594mg)，并将该混合物逐渐地加热至室温，搅拌2小时。在室温下，加入氟化钾(65mg)，并搅拌该混合物1小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取该混合物。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)，得到标题化合物，为粗品无色固体(产率69mg，35%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.75(1H,ddd,J=8.7,7.4,2.7Hz),8.20(1H,dd,J=8.8,4.1Hz),8.66(1H,d,J=2.8Hz)。
参考例17
({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，40mg)的四氢呋喃(2.5mL)悬浮液中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(162mg)、15-冠-5(220mg)和5-氟吡啶-2-磺酰氟(120mg)，并在室温下搅拌该混合物28小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→7:3)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率69mg，29%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.27(2H,brs),7.24-7.34(2H,m),7.52(1H,ddd,J=8.7,7.5,2.8Hz),7.68(1H,dd,J=8.7,4.1Hz),7.85(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.0Hz),8.27(1H,ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz),8.45(1H,d,J=2.6Hz)。
参考例18
2-(苄基硫基)-4-甲氧基吡啶
向2-氯-4-甲氧基吡啶(786mg)的甲苯(10mL)溶液中加入苯基甲硫醇(683mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.56g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(202mg)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)(256mg)，并在80℃、在氩气氛中搅拌该混合物26小时。通过硅胶过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷→己烷-乙酸乙酯=19:1)，得到标题化合物，为橙色油状物(产率454mg，38%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.79(3H,s),4.43(2H,s),6.57(1H,dd,J=5.9,2.5Hz),6.68(1H,d,J=2.3Hz),7.19-7.34(3H,m),7.36-7.44(2H,m),8.27(1H,d,J=5.7Hz)。
参考例19
({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向2-(苄基硫基)-4-甲氧基吡啶(453mg)的乙酸(4mL)-水(2mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.10g)，逐渐地加热至室温，并搅拌该混合物5小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=3:1→1:1)，得到粗品4-甲氧基吡啶-2-磺酰氯浅黄色油状物。然后，在室温下，向氢化钠(60%，在油中，30mg)的四氢呋喃(2.5mL)悬浮液中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(162mg)、15-冠-5(165mg)和上面获得的粗品4-甲氧基吡啶-2-磺酰氯的四氢呋喃(2mL)溶液，并搅拌该混合物18小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=17:3→1:1)，得到标题化合物，为无色油状物(产率96mg，2步的产率为9%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.87(3H,s),3.84(3H,s),4.27(2H,brs),6.94(1H,dd,J=5.6,2.4Hz),7.07(1H,d,J=2.4Hz),7.28(1H,dd,J=5.3,2.1Hz),7.31(1H,d,J=5.7Hz),7.87(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.8Hz),8.26(1H,d,J=4.7Hz),8.39(1H,d,J=5.7Hz)。
参考例20
3-(苄基硫基)-5-氟吡啶
向3-溴-5-氟吡啶(522mg)的甲苯(5mL)溶液中加入苯基甲硫醇(370mg)、N,N-二异丙基乙胺(831mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(108mg)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(138mg)，并在氩气氛中、在80℃搅拌该混合物2小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥，并通过硅胶过滤。减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷→己烷-乙酸乙酯=10:1)，得到标题化合物，为橙色油状物(产率587mg，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.13(2H,s),7.23-7.33(6H,m),8.25-8.26(1H,m),8.30-8.31(1H,m)。
参考例21
5-氟吡啶-3-磺酰氯
在室温下，向3-(苄基硫基)-5-氟吡啶(573mg)的乙酸(7.5mL)-水(2.5mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.40g)，并搅拌该混合物1.5小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物与甲苯一起共沸蒸馏，用硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→7:3)，得到标题化合物，为无色油状物(产率376mg，74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.04(1H,ddd,J=7.0,2.7,2.0Hz),8.85(1H,d,J=2.6Hz),9.10(1H,dd,J=1.1,0.8Hz)。
参考例22
({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，20mg)的四氢呋喃(2mL)悬浮液中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(162mg)、15-冠-5(132mg)和5-氟吡啶-3-磺酰氯(127mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，并搅拌该混合物1小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→7:3)，得到标题化合物，为无色油状物(产率224mg，93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.27(2H,s),7.28-7.36(2H,m),7.38(1H,d,J=7.2Hz),7.73-7.86(1H,m),8.34(1H,d,J=4.2Hz),8.46(1H,s),8.69(1H,d,J=2.7Hz)。
参考例23
3-(苄基硫基)-4-甲基吡啶
向3-溴-4-甲基吡啶(1.0g)的甲苯(12mL)溶液中加入苯基甲硫醇(794mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.65g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(213mg)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(269mg)，并在氩气氛中、在80℃搅拌该混合物1.5小时。通过硅胶过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=19:1→3:1→1:1)，得到标题化合物，为黄色油状物(产率740mg，59%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),4.07(2H,s),7.06(1H,d,J=4.9Hz),7.14-7.35(5H,m),8.30(1H,d,J=5.3Hz),8.45(1H,s)。
参考例24
4-甲基吡啶-3-磺酰氯
在室温下，向3-(苄基硫基)-4-甲基吡啶(740mg)的乙酸(9mL)-水(3mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.84g)，并搅拌该混合物2小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取两次。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物与甲苯一起共沸蒸馏，用硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)，得到标题化合物，为粗品无色油状物(产率676mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.82(3H,s),7.34-7.44(1H,m),8.77(1H,d,J=4.9Hz),9.19(1H,s)。
参考例25
({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，24mg)的四氢呋喃(2mL)悬浮液中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(161mg)、15-冠-5(132mg)和粗品4-甲基吡啶-3-磺酰氯(125mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，并搅拌该混合物1小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=17:3→1:1)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率127mg，53%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.36(3H,s),2.92(3H,s),4.32(2H,s),7.19(1H,d,J=5.1Hz),7.23-7.31(1H,m),7.41(1H,brs),7.82(1H,dt,J=8.3,1.9Hz),8.18-8.26(2H,m),8.58(1H,d,J=5.1Hz)。
参考例26
3-(苄基硫基)-5-甲基吡啶
向3-溴-5-甲基吡啶(888mg)的甲苯(10mL)溶液中加入苯基甲硫醇(705mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.47g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(189mg)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(239mg)，并在氩气氛中、在80℃搅拌该混合物1.5小时。通过硅胶过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=19:1→17:3)，得到标题化合物，为黄色油状物(产率1.06g，95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,d,J=0.8Hz),4.09(2H,s),7.20-7.33(5H,m),7.37(1H,dt,J=2.1,0.8Hz),8.25(1H,d,J=1.3Hz),8.33(1H,d,J=2.1Hz)。
参考例27
5-甲基吡啶-3-磺酰氯
在室温下，向3-(苄基硫基)-5-甲基吡啶(1.06g)的乙酸(15mL)-水(5mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.63g)，并搅拌该混合物2小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=19:1→17:3)，得到标题化合物，为无色油状物(产率700mg，74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),7.96-8.22(1H,m),8.78(1H,d,J=1.5Hz),9.06(1H,d,J=2.3Hz)。
参考例28
({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，24mg)的四氢呋喃(3mL)悬浮液中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(323mg)、15-冠-5(264mg)和4-甲基吡啶-3-磺酰氯(249mg)的四氢呋喃(2mL)溶液，并搅拌该混合物1小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→1:1)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率370mg，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.35(3H,d,J=0.4Hz),2.86(3H,s),4.26(2H,brs),7.26(1H,s),7.32(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.5Hz),7.38(1H,brs),7.76-7.90(1H,m),8.25-8.34(1H,m),8.46(1H,d,J=2.1Hz),8.63(1H,d,J=1.5Hz)。
参考例29
({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，31mg)的四氢呋喃(3mL)悬浮液中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(100mg)、15-冠-5(170mg)、6-甲基吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(91mg)，并搅拌该混合物1.5小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=17:3→1:1)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率123mg，83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.62(3H,s),2.86(3H,s),4.26(2H,s),7.20(1H,d,J=8.0Hz),7.27-7.34(2H,m),7.51(1H,dd,J=8.0,1.9Hz),7.76-7.86(1H,m),8.27-8.36(1H,m),8.50(1H,d,J=2.3Hz)。
参考例30
3-(苄基硫基)-2-甲基吡啶
向3-溴-2-甲基吡啶(1.0g)的甲苯(12mL)溶液中加入苯基甲硫醇(794mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.65g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(213mg)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(269mg)，并在氩气氛中、在80℃搅拌该混合物4小时。通过硅胶过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)，得到标题化合物，为黄色固体(产率742mg，59%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),4.08(2H,s),7.03(1H,dd,J=7.6,5.0Hz),7.21-7.34(5H,m),7.48(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),8.30(1H,dd,J=4.8,1.6Hz)。
参考例31
2-甲基吡啶-3-磺酰氯
在室温下，向3-(苄基硫基)-2-甲基吡啶(731mg)的乙酸(9mL)-水(3mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.81g)，并搅拌该混合物4小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=19:1→7:3)，得到标题化合物，为无色油状物(产率175mg，27%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.03(3H,s),7.40(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),8.33(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.80(1H,dd,J=4.7,1.7Hz)。
参考例32
({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，34mg)的四氢呋喃(2mL)悬浮液中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(226mg)、15-冠-5(185mg)和2-甲基吡啶-3-磺酰氯(174mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，并搅拌该混合物18小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=17:3→1:1)，得到标题化合物，为黄色油状物(产率288mg，86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.61(3H,s),2.92(3H,s),4.32(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.21-7.26(1H,m),7.34(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.42(1H,brs),7.79(1H,ddd,J=9.2,7.3,2.1Hz),8.19-8.26(1H,m),8.63(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
参考例33
2-(苄基硫基)-5-甲氧基吡啶
向2-溴-5-甲氧基吡啶(1.13g)的甲苯(15mL)溶液中加入苯基甲硫醇(820mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.71g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(220mg)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(278mg)，并在氩气氛中、在80℃搅拌该混合物3小时。通过硅胶过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=49:1→19:1)，得到标题化合物，为黄色油状物(产率1.47g，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.83(3H,s),4.37(2H,s),6.99-7.10(2H,m),7.19-7.31(3H,m),7.33-7.40(2H,m),8.21(1H,dd,J=2.6,0.9Hz)。
参考例34
5-甲氧基吡啶-2-磺酰氯
在室温下，向2-(苄基硫基)-5-甲氧基吡啶(1.47g)的乙酸(9mL)-水(3mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.20g)，并搅拌该混合物2小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=19:1→17:3)，得到标题化合物，为无色固体(产率984mg，79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.00(3H,s),7.38(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),8.08(1H,d,J=8.7Hz),8.43(1H,d,J=2.8Hz)。
参考例35
({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，168mg)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(970mg)、15-冠-5(925mg)和5-甲氧基吡啶-2-磺酰氯(984mg)的四氢呋喃(15mL)溶液，并搅拌该混合物30分钟。将反应混合物减压浓缩至一半体积，用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=17:3→1:1)，得到标题化合物，为黄色油状物(产率1.38g，93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.87(3H,s),3.91(3H,s),4.26(2H,brs),7.16(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.24-7.30(1H,m),7.32(1H,d,J=5.5Hz),7.52(1H,d,J=8.9Hz),7.87(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.1Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz),8.26(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz)。
参考例36
三氟甲磺酸5-氯吡啶-3-基酯
在室温下，向5-氯吡啶-3-醇(1.30g)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入三乙胺(1.21g)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(3.93g)，并搅拌该混合物20分钟。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释残余物，用1mol/L盐酸洗涤。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=99:1→19:1)，得到标题化合物，为无色油状物(产率1.73g，66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.69(1H,t,J=2.3Hz),8.52(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=1.9Hz)。
参考例37
3-(苄基硫基)-5-氯吡啶
向三氟甲磺酸5-氯吡啶-3-基酯(1.73g)的甲苯(15mL)溶液中加入苯基甲硫醇(861mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.88g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(121mg)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(153mg)，并在氩气氛中、在80℃搅拌该混合物3小时。通过硅胶过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷→己烷-乙酸乙酯=19:1)，得到标题化合物，为黄色油状物(产率1.63g，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.12(2H,s),7.21-7.36(5H,m),7.53(1H,t,J=2.1Hz),8.36(2H,d,J=1.9Hz)。
参考例38
5-氯吡啶-3-磺酰氯
在室温下，向3-(苄基硫基)-5-氯吡啶(1.63g)的乙酸(9mL)-水(3mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.53g)，并搅拌该混合物2小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物与甲苯一起共沸蒸馏，用硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=49:1→9:1)，得到标题化合物，为无色油状物(产率1.26g，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.29(1H,t,J=2.2Hz),8.91(1H,d,J=2.2Hz),9.12(1H,d,J=1.9Hz)。
参考例39
({1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向氢化钠(60%，在油中，52mg)的四氢呋喃(3mL)悬浮液中加入{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(323mg)、15-冠-5(286mg)和5-氯吡啶-3-磺酰氯(318mg)的四氢呋喃(2mL)溶液，并搅拌该混合物20分钟。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=9:1→7:3)，得到标题化合物，为无色油状物(产率391mg，78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.27(2H,s),7.26(1H,s),7.33(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.5Hz),7.61(1H,t,J=2.1Hz),7.80(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz),8.26-8.38(1H,m),8.50(1H,d,J=1.9Hz),8.76(1H,d,J=2.3Hz)。
实施例1
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺富马酸盐
向({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(107mg)的乙酸乙酯(2mL)和2-丙醇(1mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=4:1→1:1)，得到1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺浅黄色油状物(产率45mg，54%)。将获得的1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺的乙酸乙酯(2mL)溶液逐滴加入到富马酸(14mg)的乙醇(2mL)溶液中，并减压浓缩该混合物。用乙酸乙酯-乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率51mg，88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.35(3H,s),2.38(3H,s),3.73(2H,s),6.53(2H,s),7.32-7.39(1H,m),7.48(1H,d,J=5.7Hz),7.63(1H,dd,J=7.8,4.4Hz),7.74-7.83(1H,m),7.93(1H,d,J=7.6Hz),8.27(1H,d,J=4.2Hz),8.41(1H,d,J=4.5Hz),3H未检测到。
实施例2
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
向({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(333mg)的乙酸乙酯(2mL)和2-丙醇(1mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯-乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率191mg，66%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.37(3H,s),2.56(3H,s),4.05(2H,s),7.45(1H,ddd,J=7.3,5.0,1.7Hz),7.54(1H,s),7.59-7.66(1H,m),7.77-7.90(2H,m),8.33-8.40(1H,m),8.55(1H,d,J=4.9Hz),9.11(2H,brs)。
实施例3
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
向({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(69mg)的乙酸乙酯(1.5mL)和2-丙醇(1mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(2mL)，并在室温下搅拌该混合物2.5小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯-乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率31mg，51%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.58(3H,s),4.07(2H,s),7.41-7.49(1H,m),7.80(1H,d,J=5.5Hz),7.82-7.91(2H,m),8.05(1H,dt,J=8.6,2.8Hz),8.36(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),8.78(1H,d,J=2.8Hz),8.97(2H,brs)。
实施例4
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
向({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(94mg)的乙酸乙酯(2mL)和2-丙醇(1mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(2mL)，并在室温下搅拌该混合物4小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯-乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率65mg，79%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.57(3H,s),3.87(3H,s),4.06(2H,s),7.17(1H,d,J=2.3Hz),7.33(1H,dd,J=5.7,2.7Hz),7.46(1H,ddd,J=6.9,5.2,1.5Hz),7.80(1H,d,J=5.7Hz),7.89(1H,ddd,J=9.3,7.6,1.7Hz),8.30-8.39(1H,m),8.51(1H,d,J=5.7Hz),9.01(2H,brs)。
实施例5
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
向({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(224mg)的乙酸乙酯(2mL)和2-丙醇(1mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并在室温下搅拌该混合物3小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯-乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率127mg，65%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.58(3H,s),4.05(2H,s),7.46-7.55(1H,m),7.87-7.97(2H,m),8.03(1H,dt,J=7.6,2.3Hz),8.42(1H,d,J=4.2Hz),8.49(1H,s),9.04(1H,d,J=2.3Hz),9.09(2H,brs)。
实施例6
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺富马酸盐
向({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(127mg)的乙酸乙酯(2mL)和2-丙醇(0.5mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺浅黄色油状物(产率97mg，97%)。将获得的1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺的乙酸乙酯(2mL)溶液逐滴加入到富马酸(30mg)的乙醇(2mL)溶液中，并减压浓缩。用乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率103mg，81%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.33(3H,s),2.40(3H,s),3.76(2H,s),6.53(2H,s),7.43(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz),7.52(1H,d,J=5.1Hz),7.72(1H,d,J=5.7Hz),7.85(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.14(1H,s),8.32(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),8.70(1H,d,J=5.1Hz),3H未检测到。
实施例7
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺富马酸盐
向({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(370mg)的乙酸乙酯(2mL)和2-丙醇(1mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并在室温下搅拌该混合物3小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺浅黄色油状物(产率256mg，88%)。将获得的1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺的乙酸乙酯(2mL)溶液逐滴加入到富马酸(78mg)的乙醇(2mL)溶液中，并减压浓缩。用乙醇-水将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率288mg，87%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.33(3H,s),2.35(3H,s),3.70(2H,s),6.54(2H,s),7.50(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.63-7.71(2H,m),7.90(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.36-8.41(1H,m),8.42(1H,d,J=2.3Hz),8.76(1H,d,J=1.3Hz),3H未检测到。
实施例8
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺·0.5富马酸盐
向({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(123mg)的乙酸乙酯(2mL)和2-丙醇(1mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并在室温下搅拌该混合物3小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=1:1)，得到1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺无色油状物(产率88mg，91%)。将获得的1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺的乙酸乙酯(2mL)溶液逐滴加入到富马酸(27mg)的乙醇(2mL)溶液中，并减压浓缩。用乙醇-水将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率78mg，77%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.30(3H,s),2.56(3H,s),3.61(2H,s),6.51(1H,s),7.45-7.53(2H,m),7.60(1H,d,J=5.7Hz),7.79(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.91(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz),8.35-8.40(1H,m),8.48(1H,d,J=2.3Hz),2H未检测到。
实施例9
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺富马酸盐
向({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(288mg)的乙酸乙酯(2mL)和2-丙醇(1mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并在室温下搅拌该混合物3小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。将分离的水层用乙酸乙酯再次提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺无色油状物(产率220mg，97%)。将获得的1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺的乙酸乙酯(3mL)溶液逐滴加入到富马酸(67mg)的乙醇(3mL)溶液中，并减压浓缩。用乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率253mg，88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.41(3H,s),2.49(3H,s),3.77(2H,s),6.53(2H,s),7.31(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.42(1H,ddd,J=7.2,5.1,1.7Hz),7.47(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.71(1H,d,J=5.7Hz),7.84(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz),8.28-8.34(1H,m),8.73(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),3H未检测到。
实施例10
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
向({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.38g)的乙酸乙酯(6mL)和2-丙醇(3mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(9mL)，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。减压浓缩反应混合物，用乙醇-水将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率1.06g，88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.54(3H,s),3.91(3H,s),4.03(2H,s),7.38-7.46(1H,m),7.51-7.58(1H,m),7.62-7.70(1H,m),7.75-7.87(2H,m),8.33(1H,dt,J=4.7,0.8Hz),8.36(1H,d,J=3.0Hz),9.20(2H,brs)。
实施例11
1-{1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
向({1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(391mg)的乙酸乙酯(2mL)和2-丙醇(1mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。减压浓缩反应混合物，用乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率298mg，95%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.57(3H,s),4.05(2H,s),7.52(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.93(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.01(1H,d,J=5.5Hz),8.11(1H,t,J=2.2Hz),8.43(1H,ddd,J=4.9,1.8,0.8Hz),8.57(1H,d,J=2.1Hz),9.05(1H,d,J=2.1Hz),9.33(2H,brs)。
实施例12
1-{4-氟-1-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
用和参考例15、参考例16、参考例17和实施例3同样的方法，使用6-溴-3-氟-2-甲基吡啶，合成该化合物。
实施例13
1-{4-氟-1-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
用和参考例15、参考例16、参考例17和实施例3同样的方法，使用2-溴-5-氟-4-甲基吡啶，合成该化合物。
实施例14
1-{4-氟-1-[(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
从4-叔丁氧基-2,5-二氟吡啶上除去叔丁基，并将得到的化合物甲基化，得到2,5-二氟-4-甲氧基吡啶，然后对其进行与参考例15、参考例16、参考例17和实施例3同样的合成方法。
实施例15
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
用和参考例20、参考例21、参考例22和实施例5同样的方法，使用3-溴-5-甲氧基吡啶，合成该化合物。
实施例16
1-{4-氟-1-[(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
通过硼酸偶合反应，由5-氯-3-氟-2-碘吡啶合成5-氯-3-氟-2-甲基吡啶，并对得到的化合物进行与参考例20、参考例21、参考例22和实施例5同样的合成方法。
实施例17
1-{1-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
用和参考例15、参考例16、参考例17和实施例3同样的方法，使用2-溴-4,6-二甲基吡啶，合成该化合物。
实施例18
1-{1-[(5-氯吡啶-2-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
用和参考例17和实施例3同样的方法，使用5-氯吡啶-2-磺酰氯，合成该化合物。
实施例19
1-{1-[(5,6-二甲基吡啶-2-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
用和参考例15、参考例16、参考例17和实施例3同样的方法，使用6-溴-2,3-二甲基吡啶，合成该化合物。
实施例20
1-{1-[(4,5-二甲基吡啶-2-基)磺酰基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
用和参考例15、参考例16、参考例17和实施例3同样的方法，使用2-溴-4,5-二甲基吡啶，合成该化合物。
实施例21
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
将1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐(751mg)溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率647mg，95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.45(3H,s),3.64(2H,s),7.23-7.30(2H,m),7.33(1H,d,J=5.7Hz),7.36(1H,s),7.88(1H,ddd,J=9.3,7.4,1.9Hz),8.22-8.29(1H,m),8.45(1H,d,J=4.5Hz),1H未检测到。
实施例22
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
将1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐(780mg)溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物两次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯=3:1→3:7)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(产率619mg，87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.46(3H,s),3.65(2H,s),7.28-7.36(2H,m),7.41(1H,dt,J=7.3,2.2Hz),7.80(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.0Hz),8.28-8.39(1H,m),8.48(1H,s),8.68(1H,d,J=2.6Hz),1H未检测到。
实施例23
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺富马酸盐
向富马酸(58mg)的乙醇(2mL)溶液中加入1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(189mg)的乙酸乙酯(2mL)溶液，并将该混合物减压浓缩。用乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率224mg，91%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.35-2.40(6H,m),3.73(2H,s),6.53(2H,s),7.44(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz),7.49-7.55(2H,m),7.59(1H,d,J=4.9Hz),7.86(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.27-8.39(1H,m),8.54(1H,d,J=4.9Hz),3H未检测到。
实施例24
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺琥珀酸盐
向琥珀酸(59mg)的乙醇(2mL)溶液中加入1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(189mg)的乙酸乙酯(2mL)溶液，并将该混合物减压浓缩。用乙醇-水将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率232mg，93%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.34(3H,s),2.36(4H,s),2.37(3H,s),3.66(2H,s),7.39-7.49(2H,m),7.52(1H,s),7.55-7.63(1H,m),7.86(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.34(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),8.54(1H,d,J=4.9Hz),3H未检测到。
实施例25
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺·0.5富马酸盐
向富马酸(36mg)的乙醇(2mL)溶液中加入1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(120mg)的乙酸乙酯(2mL)溶液，并将该混合物减压浓缩。用乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率113mg，82%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.32(3H,s),3.63(2H,s),6.52(1H,s),7.50(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.67(1H,d,J=5.7Hz),7.94(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),7.98-8.05(1H,m),8.31-8.42(1H,m),8.48(1H,s),9.00(1H,d,J=2.8Hz),2H未检测到。
实施例26
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺琥珀酸盐
将琥珀酸(46mg)的乙醇(4mL)溶液加入到1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(150mg)中，并减压浓缩该混合物。用乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率167mg，85%)。
实施例27
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺L-酒石酸盐
将L-酒石酸(59mg)的乙醇(4mL)溶液加入到1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(150mg)中，并减压浓缩该混合物。用乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物，为白色固体(产率184mg，88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.44(3H,s),3.81(2H,s),4.00(2H,s),7.51(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.9Hz),7.75(1H,d,J=5.7Hz),7.93(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.00(1H,dt,J=7.8,2.3Hz),8.38-8.43(1H,m),8.49(1H,s),9.02(1H,d,J=2.6Hz),5H未检测到。
参考例中所描述化合物的结构示于表1-2中。
表1
表2
实施例中所描述化合物的结构示于表3中。
表3
实验例1
质子钾-腺苷三磷酸酶(H+,K+-ATPase)抑制活性试验
按照Wallmark等人的方法[Biochim.Biophys.Acta，728，31(1983)]，由猪的胃制备胃粘膜微粒体级分(fraction)。首先，取出胃，用自来水洗涤，浸于3mol/L盐水中，并用纸巾擦拭粘膜表面。将胃粘膜分离，切碎，并在包含1mmol/L EDTA和10mmol/L tris-盐酸的0.25mol/L蔗糖溶液(pH6.8)中使用polytron(Kinematica)进行均化。将获得的组织匀浆在20,000×g下离心30分钟，并将上清液在100,000×g下离心90分钟。将沉淀悬浮在0.25mol/L蔗糖溶液中，添加到包含7.5%聚蔗糖(Ficoll)的0.25mol/L蔗糖溶液上，并在100,000×g下离心5小时。将包含在两个层之间交界面的级分回收，并用0.25mol/L蔗糖溶液离心洗涤。获得的微粒体级分用作质子钾-腺苷三磷酸酶标准产品。
向包含2.5μg/mL(基于蛋白浓度)酶标准产品的40μL的50mmol/LHEPES-tris缓冲液(5mmol/L氯化镁，10mmol/L氯化钾，10μmol/L缬氨霉素，pH=6.5)中加入试验化合物(5μL)(溶解在10%二甲亚砜水溶液中)，并在37℃将该混合物培养30分钟。通过加入5μL的2mmol/L三磷腺苷tris盐溶液(50mmol/L HEPES-tris缓冲液(5mmol/L氯化镁，pH6.5))来起始酶反应。在37℃使该酶反应进行20分钟，并加入15μL孔雀石绿溶液(以100:25:2的比例混合的0.12%孔雀石绿的硫酸溶液(2.5mol/L)、7.5%钼酸铵和11%Tween20)，以便猝灭该反应。在室温下静置15分钟之后，在620nm波长处比色测定所得到的孔雀石绿与无机磷的反应产物。另外，以同样方式测定不含氯化钾的反应溶液中的无机磷酸的数量，用存在氯化钾情况下的无机磷酸数量减去该数量，以便测定质子钾-腺苷三磷酸酶活性。由对照物的活性值和各种浓度试验化合物的活性值来测定抑制率(%)，并测定质子钾-腺苷三磷酸酶的50%抑制浓度(IC50值)。结果示于表4中。
实验例2
使用Physchem Batch(Ver.10)(Advanced Chemistry Development,Inc.)计算pKa值。结果示于表4中。
实验例3
ATP含量试验
在5%CO2条件下，在37℃，使用Dulbecco's改进的Eagle培养基(DMEM；Invitrogen)(包含10%胎儿牛血清(FBS；TRACE SCIENTIFIC LTD.)，1mmol/L丙酮酸钠(Invitrogen)，2mmol/L L-谷酰胺(Invitrogen)，50IU/mL青霉素(Invitrogen)和50μg/mL链霉素(Invitrogen))，使人肝癌衍生的细胞系HepG2(ATCC No.HB-8065)传代。用DMSO调制受试药至10mM，进一步用包含0.5%FBS、1mmol/L丙酮酸钠、2mmol/L L-谷酰胺、50IU/mL青霉素和50μg/mL链霉素的DMEM介质稀释至DMSO的终浓度为0.1%。在5%CO2条件下，在37℃，将HepG2(2×104个细胞/孔)在96孔白色平皿(Costar)上和受试药一起培养。培养一天之后，使用ATPLiteTM(PerkinElmer LifeSciences)测定胞内的ATP含量。结果以相对于对照物(不加入药物)的相对值(%)形式示于表4中(n≥3，平均值±SD)。
实验例4
半胱天冬酶(Caspase)-3/7活性试验
在用与实验例3相似的方法培养一天的细胞中，使用半胱天冬酶-Glo3/7测定(Promega)，测量半胱天冬酶-3/7活性。以暴露于星形孢菌素中时的半胱天冬酶-3/7活性最大值作为100%，以未添加受试药时的活性作为0%，各受试药相对活性(%)所表示的结果如表4所示(n≥3，平均值±SD)。
实验例5
在麻醉大鼠的胃再灌注模型中测定灌注液pH值
使Jcl:SD雄性大鼠(8周大)禁食大约24小时，并用于实验。将试验化合物溶解在DMAA:PEG400=1:1溶液中，达到1mL/kg的剂量。在用乌拉坦(urethane)(1.2g/kg，腹腔注射)麻醉下，将插管从十二指肠和前胃插入到胃中，绑扎食管，并用生理盐水(0.5mL/min)对胃进行再灌注。使用追踪流型玻璃电极(6961-15C和2461A-15T，HORIBA)，对灌注液进行连续的pH值测定。通过静脉内输液连续地给予1小时或更长时间的二盐酸组胺(8mg/kg/h)。pH值稳定之后，静脉内给予试验化合物。测定灌注液的pH值，直到给予试验化合物之后5小时为止。结果示于图1、2和3中。
表4
从表4的结果明显可知，本发明的化合物(I)具有优异的H+/K+-ATPase抑制活性和低pKa值，以及即使当使用高浓度时所具有的极低的细胞毒性。另外，从图1、2和3的结果明显可知，化合物(I)具有适度的作用时间。
工业实用性
本发明的化合物(I)显示出了优异的质子泵抑制效果。常规质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑等，可以在胃壁细胞的酸性环境中转变为活性形式，与H+/K+ATPase的半胱氨酸残基形成共价键，并且不可逆地抑制酶活性。与此相反，化合物(I)以可逆性和K+竞争性的方式抑制质子泵(H+/K+-ATPase)活性，并因此抑制酸分泌。因此，有时将其称为钾竞争性酸阻断剂(P-CAB)，或酸泵拮抗剂(APA)。从初始给药开始，化合物(I)快速地发挥作用，并且显示出最大效能。此外，其代谢受代谢多态性的影响更小，并且在患者当中的效能差异也很小。另外，研究发现，设计化合物(I)，使其具有特征性化学结构，其中：(i)在吡咯环5位的取代基是2-F-3-吡啶基，(ii)吡咯环4位的取代基是氟原子，和(iii)吡咯环的1位是具有至少一个取代基的2-吡啶基磺酰基或3-吡啶基磺酰基，上述化学结构有助于增强质子泵抑制活性，并且显著地降低细胞毒性。此外，其特征在于：在化合物(I)中，吡咯环4位被氟原子取代可以由于氟原子的吸电子作用降低甲基氨甲基部分的碱性(pKa值)，并降低源于强碱性的毒性表达的风险，将至少一个取代基引入到化合物(I)的A中，可以控制最佳作用的持续时间。由此，本发明可以提供临床上使用的下列疾病的预防或治疗剂：消化性溃疡(例如胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合处溃疡，由非甾体抗炎药所引起的溃疡，由于手术后的应激反应所造成的溃疡，等)，佐-埃综合征，胃炎，腐蚀性食管炎，反流性食管炎，症状性胃食管反流性疾病(症状性GERD)，巴雷特食管，功能性消化不良，胃癌，胃MALT淋巴瘤或胃酸过多症；或是由于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激所造成的上消化道出血的抑制剂；等。因为化合物(I)显示了低毒性和在水溶性、体内动力学和效能呈现方面的优异性，因此可以用作药物组合物。化合物(I)即使在酸性条件下也是稳定的，因此，可以以常规片剂等形式口服给药，不用制备为肠溶包衣制剂。这具有有利的结果：可以使制剂(片剂等)更小，并且可以容易地被吞咽困难的患者吞入，尤其是老年人和儿童。另外，由于其不具有肠溶包衣制剂所提供的缓释效果，因此，可以快速地抑制胃酸分泌，并且可以快速地缓解疼痛等症状。
尽管上面已经详细描述了本发明的一些实施方案，然而，本领域普通技术人员可以理解，在基本上不背离本发明的新的教导和优点的条件下，可以对具体实施方案进行各种修饰和改变。这种修饰和改变包括在附加权利要求所列出的本发明的精神和范围内。
本申请基于专利申请2008-218851和2009-269099(在日本申请)，将其内容全部结合到本文中作为参考。

Claims (8)

1.式(I)代表的化合物或其盐，
其中，R2是C1-6烷基或C1-6烷氧基。
2.1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，或其盐。
3.1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，或其盐。
4.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其盐。
5.权利要求4的药物组合物，其是酸分泌抑制剂。
6.权利要求4的药物组合物，其是钾竞争性的酸阻断剂。
7.权利要求4的药物组合物，该药物组合物是下列疾病的预防或治疗剂：消化性溃疡，佐-埃综合征，胃炎，反流性食管炎，症状性胃食管反流性疾病(症状性GERD)，巴雷特食管，功能性消化不良，胃癌，胃MALT淋巴瘤，或由非甾体抗炎药所引起的溃疡，由于手术后应激反应造成的胃酸增高或溃疡；或该药物组合物是由于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的抑制剂。
8.权利要求1的化合物或其盐用于制备下列疾病的预防或治疗剂中的用途：消化性溃疡，佐-埃综合征，胃炎，反流性食管炎，症状性胃食管反流性疾病(症状性GERD)，巴雷特食管，功能性消化不良，胃癌，胃MALT淋巴瘤，或由非甾体抗炎药所引起的溃疡，由于手术后应激反应造成的胃酸增高或溃疡；或是用于制备由于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的抑制剂中的用途。
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