WO2023113474A1 - 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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WO2023113474A1
WO2023113474A1 PCT/KR2022/020380 KR2022020380W WO2023113474A1 WO 2023113474 A1 WO2023113474 A1 WO 2023113474A1 KR 2022020380 W KR2022020380 W KR 2022020380W WO 2023113474 A1 WO2023113474 A1 WO 2023113474A1
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acid salt
crystalline form
graph
hydrochloric acid
xrpd
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PCT/KR2022/020380
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Inventor
윤홍철
박준태
이정우
안경미
홍창희
신재의
이수진
서한나
이재홍
Original Assignee
일동제약(주)
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel salt of a 1-sulfonylpyrrole derivative, which is difficult to prepare by conventional salt preparation processes, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Potassium Competitive Acid Blockers (P-CAB)-type anti-ulcer drugs competitively bind to the K + binding site of the proton pump located at the final stage of acid secretion in gastric parietal cells, leading to proton (H + ) exchange process inhibits gastric acid secretion.
  • Potassium-competitive gastric acid secretion inhibitor (P-CAB) is a next-generation drug that complements the disadvantages of proton pump inhibitor (PPI) drugs such as omeprazole, esomeprazole, and ilaprazole, which are currently widely prescribed in the gastric acid secretion inhibitor market. am.
  • the problem to be solved by the present invention is 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3- 1) to provide a new salt of -N-methylmethanamine.
  • a new salt with improved physicochemical and / or pharmaceutical properties such as solubility (specifically, in vivo solubility) and stability (dissolution stability, storage stability, etc.)
  • solubility specifically, in vivo solubility
  • stability dissolution stability, storage stability, etc.
  • the present invention is 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-
  • a novel salt of 3-yl)-N-methylmethanamine a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • the present invention provides 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3- 1) Provides a hydrochloric acid salt of -N-methylmethanamine.
  • novel salt according to the present invention exhibits excellent physical and chemical properties in various aspects such as stability, in vivo solubility, and bioavailability.
  • these novel salts are in crystalline form.
  • the crystalline form may be crystalline form I or crystalline form II.
  • Hydrochloride salt crystalline form I of the present invention has 2 ⁇ (theta) angles of 16.53 ⁇ 0.2, 20.53 ⁇ 0.2, 21.32 ⁇ 0.2, 24.25 ⁇ 0.2, 26.78 ⁇ 0.2, 27.32 ⁇ 0.2 and 28.04 in the powder X-ray diffraction (XRPD) graph. It may include three or more diffraction peaks selected from the group consisting of values of ⁇ 0.2.
  • the hydrochloric acid salt crystalline form of the present invention has 2 ⁇ (theta) angles of 16.53 ⁇ 0.2, 20.53 ⁇ 0.2, 21.32 ⁇ 0.2, 24.25 ⁇ 0.2, 26.78 ⁇ 0.2, 27.32 ⁇ 0.2 and It may contain a diffraction peak with a value of 28.04 ⁇ 0.2 degrees.
  • hydrochloride salt crystalline form I of the present invention has a 2 ⁇ (theta) angle of 8.97 ⁇ 0.2, 18.15 ⁇ 0.2, 25.45 ⁇ 0.2 and 32.40 ⁇ 0.2 degrees in a powder X-ray diffraction (XRPD) graph. Any one or more selected diffraction peaks may be further included.
  • XRPD powder X-ray diffraction
  • 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)- Crystalline Form I of the hydrochloric acid salt of N-methylmethanamine may show the powder X-ray diffraction spectroscopy pattern of FIG. 1 .
  • Hydrochloric acid salt crystalline Form I of the present invention is characterized by having an endothermic transition peak value at 177 to 190 ° C. in a differential scanning calorimetry (DSC) graph when the heating rate is 20 ° C./min, and preferably at 179 to 188 ° C. , characterized in that it has an endothermic transition peak value more preferably at 183 ⁇ 2 ° C.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • thermogravimetric analysis (TGA) pattern showing a weight loss of less than 0.2wt% at 120°C or lower.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • the hydrochloric acid salt crystalline Form II of the present invention had 2 ⁇ (theta) angles of 7.96 ⁇ 0.2, 13.22 ⁇ 0.2, 15.64 ⁇ 0.2, 16.04 ⁇ 0.2, 18.16 ⁇ 0.2, 22.88 ⁇ 0.2 and 25.18 in the powder X-ray diffraction (XRPD) graph. It may include three or more diffraction peaks selected from the group consisting of values of ⁇ 0.2. More specifically, the hydrochloric acid salt crystalline form of the present invention has 2 ⁇ (theta) angles of 7.96 ⁇ 0.2, 13.22 ⁇ 0.2, 15.64 ⁇ 0.2, 16.04 ⁇ 0.2, 18.16 ⁇ 0.2, 22.88 ⁇ 0.2 and It may include a diffraction peak with a value of 25.18 ⁇ 0.2 degrees.
  • hydrochloric acid salt crystalline form II of the present invention has a 2 ⁇ (theta) angle of 21.12 ⁇ 0.2, 24.12 ⁇ 0.2, 27.80 ⁇ 0.2 and 31.12 ⁇ 0.2 degrees in a powder X-ray diffraction (XRPD) graph. Any one or more selected diffraction peaks may be further included.
  • XRPD powder X-ray diffraction
  • 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)- Crystalline Form II of the hydrochloric acid salt of N-methylmethanamine may show the powder X-ray diffraction spectroscopy pattern of FIG. 5 .
  • Hydrochloric acid salt crystalline Form II of the present invention is characterized by having an endothermic transition peak value at 179 to 191 ° C. in a differential scanning calorimetry (DSC) graph when the heating rate is 20 ° C./min, preferably at 177 to 189 ° C. , characterized in that it has an endothermic transition peak value more preferably at 185 ⁇ 2 ° C.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N of the present invention Crystalline form II of the hydrochloric acid salt of methylmethanamine can be represented by the differential scanning calorimetry in FIG. 6 .
  • thermogravimetric analysis (TGA) pattern showing a weight loss of less than 0.1 wt% at 120°C or lower.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • the present invention also provides 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3 -yl)-N-methylmethanamine to provide the succinic acid salt.
  • a succinic acid salt of an amine may be represented by Formula II below.
  • novel salt according to the present invention exhibits excellent physical and chemical properties in various aspects such as stability, in vivo solubility, and bioavailability.
  • these novel salts are in crystalline form.
  • the crystalline form of succinate of the present invention has 2 ⁇ (theta) angles of 17.14 ⁇ 0.2, 18.70 ⁇ 0.2, 19.74 ⁇ 0.2, 21.51 ⁇ 0.2, 22.75 ⁇ 0.2, 23.53 ⁇ 0.2, 25.81 ⁇ 0.2 in a powder X-ray diffraction (XRPD) graph. and 3 or more diffraction peaks selected from the group consisting of a value of 28.40 ⁇ 0.2. More specifically, the crystalline form of succinate of the present invention has 2 ⁇ (theta) angles of 17.14 ⁇ 0.2, 18.70 ⁇ 0.2, 19.74 ⁇ 0.2, 21.51 ⁇ 0.2, 22.75 ⁇ 0.2, 23.53 ⁇ 0.2, It may include diffraction peaks with values of 25.81 ⁇ 0.2 and 28.40 ⁇ 0.2 degrees.
  • the crystalline form of succinate of the present invention has a 2 ⁇ (theta) angle of 12.75 ⁇ 0.2, 14.09 ⁇ 0.2, 15.02 ⁇ 0.2, 20.42 ⁇ 0.2 and 29.82 ⁇ 0.2 in a powder X-ray diffraction (XRPD) graph. It may further include any one or more diffraction peaks selected from the group.
  • XRPD powder X-ray diffraction
  • the succinic acid salt of N-methylmethanamine may exhibit the powder X-ray diffraction spectroscopy pattern of FIG. 11 .
  • the crystalline form of succinate of the present invention is characterized by having an endothermic transition peak value at 135 to 147 ° C. in a differential scanning calorimetry (DSC) graph when the heating rate is 20 ° C./min, preferably at 137 to 145 ° C. More preferably, it is characterized in that it has an endothermic transition peak value at 141 ⁇ 2 ° C.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N of the present invention -Succinic acid salt of methylmethanamine may show the differential scanning calorimetry of FIG. 8 or FIG. 12.
  • the succinic acid salt of methylmethanamine may be one whose thermogravimetric analysis (TGA) pattern shows a weight loss of less than 0.2 wt % below 120°C. Specifically, the thermogravimetric analysis (TGA) pattern of FIG. 9 or FIG. 13 may be shown.
  • the present invention also provides 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3 -yl)-N-methylmethanamine to provide the L-tartaric acid salt.
  • novel salt according to the present invention exhibits excellent physical and chemical properties in various aspects such as stability, in vivo solubility, and bioavailability.
  • these novel salts are in crystalline form.
  • the crystalline form of L-tartrate salt of the present invention has 2 ⁇ (theta) angles of 8.99 ⁇ 0.2, 13.52 ⁇ 0.2, 17.54 ⁇ 0.2, 18.07 ⁇ 0.2, 20.74 ⁇ 0.2, 21.79 ⁇ 0.2, 22.57 in a powder X-ray diffraction (XRPD) graph. It may include three or more diffraction peaks selected from the group consisting of values of ⁇ 0.2 and 24.68 ⁇ 0.2. More specifically, the crystalline form of L-tartrate according to the present invention has 2 ⁇ (theta) angles of 8.99 ⁇ 0.2, 13.52 ⁇ 0.2, 17.54 ⁇ 0.2, 18.07 ⁇ 0.2, 20.74 ⁇ 0.2, 21.79 ⁇ in a powder X-ray diffraction (XRPD) graph. It may include diffraction peaks with values of 0.2, 22.57 ⁇ 0.2 and 24.68 ⁇ 0.2 degrees.
  • the crystalline form of L-tartrate salt of the present invention has a 2 ⁇ (theta) angle of 15.64 ⁇ 0.2, 22.88 ⁇ 0.2, 26.32 ⁇ 0.2 and 29.03 ⁇ 0.2 in a powder X-ray diffraction (XRPD) graph. Any one or more selected diffraction peaks may be further included.
  • XRPD powder X-ray diffraction
  • the L-tartaric acid salt of N-methylmethanamine may exhibit the powder X-ray diffraction spectroscopy pattern of FIG. 18 .
  • the hydrochloric acid salt crystalline form of the present invention is characterized by having an endothermic transition peak value at 146 to 158 ° C. in a differential scanning calorimetry (DSC) graph when the heating rate is 20 ° C./min, preferably at 148 to 156 ° C. More preferably, it is characterized in that it has an endothermic transition peak value at 152 ⁇ 2 ° C.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N of the present invention - L-tartaric acid salt of methylmethanamine may show the differential scanning calorimetry of FIG. 15 or FIG. 19.
  • thermogravimetric analysis (TGA) pattern showing a weight loss of less than 0.1 wt% at 120°C or lower.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • the present invention has prepared a novel salt that has never been used in the prior art.
  • 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N- New salts of methylmethanamine such as hydrochloric acid salt (especially crystal type I and/or crystal type II), succinic acid salt or L-tartaric acid salt, have excellent stability in terms of stability, light stability, heat stability, and pH, resulting in long-term changes in content can be kept stable. In particular, it has excellent thermal stability against high temperatures.
  • novel salt of the present invention can exhibit excellent pharmacological effects by exhibiting excellent solubility values under various pH conditions, particularly bio-relevant media conditions, and can be usefully used as a new active ingredient of pharmaceutical compositions that can treat various indications.
  • stimulated gastric fluid SGF
  • simulated intestinal fluid during fasting FaSSIF
  • artificial intestinal fluid during feeding FeSSIF
  • SGF stimulated gastric fluid
  • FaSSIF simulated intestinal fluid during fasting
  • FeSSIF artificial intestinal fluid during feeding
  • the novel salt since the novel salt exhibits high bioavailability when administered orally, it can exhibit excellent therapeutic effects even when taken in a small amount, thereby significantly improving the patient's medication convenience.
  • novel salt of the present invention has a rapid onset of action, has a thermodynamically stable form, is very advantageous in processing and storage of pharmaceuticals, and is easy to formulate, and maintains the same state after preparation, so that the content of the preparation Uniformity can be stably maintained for a long period of time, so it can be easily applied to mass production.
  • step (3) filtering and drying the product of step (2);
  • step (3) filtering and drying the product of step (2);
  • step (3) filtering and drying the product of step (2);
  • the single organic solvent is methanol, ethanol, isopropyl alcohol, normal propanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, tetrahydrofuran, It is preferably one selected from the group consisting of 2-methyl tetrahydrofuran and acetonitrile.
  • the mixed solvent is (a) methanol, ethanol, 2-propanol, normal propanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, methyl acetate, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and 2-methyl tetra
  • Any one or more solvents selected from the group consisting of hydrofuran and (b) water, normal heptane, normal hexane, methyl tert-butyl ether (MTBE), THF, diethyl ether and dimethoxy ethane , DME) is a mixed solvent of any one or more solvents selected from the group consisting of.
  • the hydrochloric acid salt referred to by the above-mentioned formula (I)
  • ethanol, isopropanol, acetone or a mixed solvent of methanol and MTBE is preferred.
  • the crystal form of the hydrochloric acid salt is stable and has the advantage of being able to be produced in high yield and high purity.
  • the mixing ratio of the mixed solvent may be 1:1 to 1:20 by volume.
  • step (1) may be performed at a temperature of 20 to 40 ° C., preferably at room temperature.
  • Hydrochloric acid, succinic acid or L-tartaric acid in step (1) is 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)- It is preferably used in an amount of 0.5 to 2.0 equivalents, more preferably in an amount of 0.7 to 1.3 equivalents, based on 1.0 equivalents of 1H-pyrrole-3-yl)-N-methylmethanamine.
  • the reaction may proceed for approximately 12 to 36 hours, preferably 20 to 30 hours, and more preferably 24 hours.
  • step (2) the mixture may be cooled to a temperature of 0 to 10° C. or dried under low pressure conditions.
  • step (2) After cooling or drying in step (2), it may be dried at a temperature of 20 to 70 ° C. or evaporated under nitrogen flow in step (3).
  • a temperature of 20 to 70 ° C. or evaporated under nitrogen flow in step (3) Through the above process, it is possible to effectively remove residual solvent and the like, and to obtain a crystalline form of the desired salt in high yield and high purity.
  • the present invention relates to 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3 represented by the following formula (I)
  • a pharmaceutical composition comprising the hydrochloric acid salt of -yl)-N-methylmethanamine:
  • the present invention relates to 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3 represented by Formula III
  • a pharmaceutical composition comprising the L-tartaric acid salt of -yl)-N-methylmethanamine is provided:
  • the novel salt according to the present invention has excellent stability, photostability, thermal stability, and pH stability, and exhibits excellent pharmacological effects by exhibiting excellent in vivo solubility under bio-relevant media conditions close to the in vivo environment.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for preventing or treating gastrointestinal ulcers, inflammatory diseases of the gastrointestinal tract or gastric acid-related diseases.
  • the gastrointestinal ulcer refers to an ulcer occurring in the digestive organs including both the stomach and intestines. Examples include, but are not limited to, peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, acute stress ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, and the like. If the ulcer becomes severe, it can lead to cancer. For example, in the case of the gastric ulcer, as the degree of the disease becomes severe, it may develop into gastric cancer.
  • gastrointestinal ulcers may include gastric mucosal damage or small intestine mucosal damage caused by drugs or alcohol.
  • it may be gastric mucosal damage or small intestine mucosal damage induced by NSAID or alcohol.
  • the gastrointestinal inflammatory disease refers to a disease caused by inflammation of the gastrointestinal tract.
  • gastritis eg acute hemorrhagic gastritis, chronic superficial gastritis, chronic atrophic gastritis
  • gastric MALT lymphoma e.g., gastric MALT lymphoma
  • the gastric acid-related disease refers to a disease caused by excessive secretion of gastric acid. Examples include, but are not limited to, erosive esophagitis, non-erosive esophagitis, reflux esophagitis, symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD), functional dyspepsia, hyperacidity, upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress, and the like.
  • the gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease or gastric acid-related disease is peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, acute stress ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, Helicobacter pylori Pylori ( Helicobacter pylori ) infection, gastritis, erosive esophagitis, non-erosive esophagitis, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD), functional dyspepsia, gastric cancer, gastric MALT lymphoma, hyperacidity, And it may be any one or more selected from the group consisting of upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress.
  • the present invention relates to 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3 represented by the following formula (I) -yl)-N-methylmethanamine hydrochloride salt; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3 represented by Formula III L-tartaric acid salt of -yl)-N-methylmethanamine; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carrier includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are physiologically compatible.
  • compositions of the present invention may be in a variety of forms. These include, for example, liquid, semi-solid and solid dosage forms such as liquid solutions (eg, injectable and infusible solutions), dispersions or suspensions, tablets, pills, powders, liposomes and suppositories. The form depends on the intended mode of administration and therapeutic use.
  • compositions are in the form of compositions similar to injectables and infusible solutions.
  • One mode of administration is parenteral (eg intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular).
  • Oral administration in solid dosage forms may be presented, for example, as hard or soft capsules, pills, cachets, lozenges or tablets, each containing a predetermined amount of one or more compounds of the present invention.
  • oral administration may be in powder or granular form.
  • oral administration may be in liquid dosage form.
  • Liquid dosage forms for oral administration include, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs containing an inert diluent commonly used in the art (eg, water).
  • the present invention includes parenteral dosage forms.
  • Parenteral administration includes, for example, subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, intrasternal injection, and infusion.
  • injectable preparations ie, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions
  • suitable dispersing, wetting and/or suspending agents may be formulated according to known techniques using suitable dispersing, wetting and/or suspending agents.
  • compositions of the present invention may be prepared by any of the well-known pharmaceutical techniques, such as effective formulation and administration procedures.
  • formulations may be prepared by a conventional method used for formulation in the art or a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (recent edition), Mack Publishing Company, Easton PA, and formulated into various formulations depending on each disease or component It can be.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically applied) according to the desired method, and the dosage is determined according to the patient's weight, age, sex, and health condition. , the range varies depending on the diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of the disease.
  • the daily dose of the novel salt of the present invention is about 0.001 to 100 mg/kg, preferably 0.01 to 100 mg/kg, and can be administered once or several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain at least one active ingredient exhibiting the same or similar efficacy in addition to the novel salt.
  • the present invention relates to 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3 represented by the following formula (I)
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating gastrointestinal ulcers, inflammatory diseases of the gastrointestinal tract or gastric acid-related diseases comprising a hydrochloride salt of -yl) -N-methylmethanamine:
  • the present invention relates to the above 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N - Provides a method for treating gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases comprising administering a therapeutically effective amount of a hydrochloride salt of methylmethanamine to a subject in need thereof.
  • compositions for preventing or treating gastrointestinal ulcers, inflammatory diseases of the gastrointestinal tract or gastric acid-related diseases comprising a succinate salt of -yl) -N-methylmethanamine:
  • the present invention relates to the above 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N - Provides a method for treating gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases comprising administering a therapeutically effective amount of a succinate salt of methylmethanamine to a subject in need thereof.
  • the present invention relates to 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3 represented by Formula III
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating gastrointestinal ulcers, inflammatory diseases of the gastrointestinal tract or gastric acid-related diseases comprising L-tartrate salt of -yl)-N-methylmethanamine:
  • the present invention relates to the above 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N -Provides a method for treating gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease or gastric acid-related disease comprising administering a therapeutically effective amount of L-tartrate salt of methylmethanamine to a subject in need thereof.
  • Subjects that require this are mammals, including humans, and include mammals such as humans, monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats, and mice.
  • the term "therapeutically effective amount” as used herein refers to the amount of the novel salt or pharmaceutical composition containing the same effective for preventing or treating gastrointestinal ulcers, inflammatory diseases of the gastrointestinal tract or gastric acid-related diseases, such as the target to be treated
  • the amount of the novel salt administered to a person prevents the occurrence or recurrence of a gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease or gastric acid-related disease, alleviates symptoms, inhibits direct or indirect pathological consequences, prevents metastasis, or Any amount of a pharmaceutical composition comprising the aforementioned salts that reduces the rate of progression, alleviates or palliates the condition, or improves the prognosis. That is, the therapeutically effective amount may be interpreted as encompassing all doses in which symptoms of gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease, or gastric acid-related or gastric acid-related disease are improved or cured by the pharmaceutical composition.
  • the method for preventing or treating gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases of the present invention not only treats the disease itself before the onset of symptoms, but also inhibits its symptoms by administering the above-mentioned salt or a pharmaceutical composition containing the same. Also includes doing or avoiding.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route by which the active ingredient is administered. Dosage and frequency of dosing will vary according to the age, weight and response of the individual patient. A suitable dosage regimen can be readily selected by those skilled in the art who take these factors into account.
  • the method for treating gastrointestinal ulcer, inflammatory disease of the gastrointestinal tract or gastric acid-related disease of the pharmaceutical composition of the present invention may further include administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent useful for treating the disease together with the above-mentioned salt.
  • the additional active agent may exhibit a synergistic effect or an auxiliary effect with the above-mentioned salt, which is an active ingredient according to the present invention.
  • the present invention also relates to 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridine for the preparation of a medicament for the treatment of gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease or gastric acid-related disease).
  • -3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine is intended to provide use of the hydrochloric acid salt, succinic acid salt or L-tartaric acid salt.
  • the above-mentioned salts for the preparation of pharmaceuticals can be mixed with acceptable adjuvants, diluents, carriers, etc., and can be prepared as a combined preparation with other active agents to have a synergistic action of the active ingredients.
  • novel salt according to the present invention has excellent stability and can be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition through improved solubility (particularly, solubility in vivo) and bioavailability as well as improved stability of the formulation.
  • Example 1 is an XRPD (powder X-ray diffraction analysis) graph of crystalline Form I of the hydrochloric acid salt compound represented by Formula I prepared in Example 1 of the present invention.
  • Figure 2 is a differential scanning calorimetry (DSC) pattern analysis graph of crystalline Form I of the hydrochloric acid salt compound represented by Formula I prepared in Example 1 of the present invention.
  • Example 5 is an XRPD (powder X-ray diffraction analysis) graph of crystalline Form II of the hydrochloric acid salt compound represented by Formula I prepared in Example 2 of the present invention.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Example 11 is an XRPD (powder X-ray diffraction analysis) graph of the succinic acid salt compound represented by Formula II prepared in Example 6 of the present invention.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • DSC differential scanning calorimetry
  • FIG. 17 shows 1 H-NMR results for confirming the ratio of cations and anions of the L-tartaric acid salt compound represented by Chemical Formula III prepared in Example 7 of the present invention.
  • Example 18 is an XRPD (powder X-ray diffraction analysis) graph of the L-tartaric acid salt compound represented by Chemical Formula III prepared in Example 8 of the present invention.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • 22a and 22b are graphs showing the results of water absorption analyzer (DVS) measurement of the hydrochloric acid salt compound represented by Formula I prepared in Example 1 of the present invention.
  • DFS water absorption analyzer
  • 23a and 23b are graphs showing the results of moisture absorption analyzer (DVS) measurement of the L-tartaric acid salt compound represented by Chemical Formula III prepared in Example 8 of the present invention.
  • DFS moisture absorption analyzer
  • X-ray powder diffraction (XRPD) pattern was measured using Shimadzu's XRD-6000 instrument, and the conditions of use were set as shown in Table 1 below.
  • HPLC conditions for measuring the solubility of compounds are shown in Table 4.
  • HPLC conditions for measuring the stability of the compounds are shown in Table 5.
  • Step (1) methyl 5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1 H -Synthesis of pyrrole-3-carboxylate
  • Step (2) 5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1 H Synthesis of -pyrrol-3-yl)methanol
  • Methyl 5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1 H -pyrrole-3-carboxylate (1.0 eq., 1.1 kg, 2.62 mol) was dissolved in THF (11.0 L), and DIBAL 2.0 M in THF solution (3.0 eq., 3.93 L, 7.86 mol) was added dropwise at 0 °C and stirred for 30 minutes. The reaction was terminated with a 5% aqueous Rochelle salt solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step (3) 5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1 H -Synthesis of pyrrole-3-carbaldehyde
  • Example 1 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)- Preparation of the hydrochloric acid salt of N-methylmethanamine 1-(5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3 About 500 mg of the free base of -yl)-N-methylmethanamine was weighed into a glass vial and dissolved in 2 mL of ethanol while heating at 25°C.
  • the XRPD analysis results are shown in FIG. 1 .
  • the value shown in FIG. 1 was confirmed. Specifically, XRPD patterns with peaks at 8.97, 16.53, 18.15, 20.53, 21.32, 24.25, 25.45, 26.78, 27.32, 28.04, and 32.40° 2 ⁇ ⁇ 0.2° appeared. In particular, characteristic peaks were identified at 16.53, 20.53, 21.32, 24.25, 26.78, 27.32, and 28.04° 2 ⁇ ⁇ 0.2°.
  • the melting point was 183.66 ° C and the TGA was about 0.17%, which increased the stability of the material and ensured the ease of storage. That is, the formation of the crystalline form was confirmed through the above results, and it was confirmed that the content of the residual solvent was low and the MP (melting point) value suitable for commercial use was measured.
  • the XRPD analysis results are shown in FIG. 5 .
  • the value shown in FIG. 5 was confirmed. Specifically, XRPD patterns with peaks at 7.96, 13.22, 15.64, 16.04, 18.16, 21.12, 22.88, 24.12, 25.18, 27.80, and 31.12° 2 ⁇ ⁇ 0.2° appeared. In particular, characteristic peaks were identified at 7.96, 13.22, 15.64, 16.04, 18.16, 22.88, and 25.18° 2 ⁇ ⁇ 0.2°.
  • the melting point was 185.24 ° C and the TGA was about 0.04%, which increased the stability of the material and ensured the ease of storage. That is, the formation of the crystalline form was confirmed through the above results, and it was confirmed that the content of the residual solvent was low and the MP (melting point) value suitable for commercial use was measured.
  • the melting point was 140.83 ° C and the TGA was about 0.05%, which increased the stability of the material and ensured the ease of storage.
  • the XRPD analysis results are shown in FIG. 11 .
  • the value shown in FIG. 11 was confirmed.
  • the melting point of 141.04 ° C and the TGA of about 0.10% can increase the stability of the material and ensure the ease of storage. That is, the formation of the crystalline form was confirmed through the above results, and it was confirmed that the content of the residual solvent was low and the MP (melting point) value suitable for commercial use was measured.
  • the melting point was 152.00 ° C and the TGA was about 0.06%, increasing the stability of the material and securing the ease of storage.
  • the XRPD analysis results are shown in FIG. 18 .
  • the value shown in FIG. 18 was confirmed. Specifically, an XRPD pattern with peaks at 8.99, 13.52, 15.64, 17.54, 18.07, 20.74, 21.79, 22.57, 22.88, 24.68, 26.32, 29.03 ° 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° appeared. In particular, characteristic peaks were identified at 8.99, 13.52, 17.54, 18.07, 20.74, 21.79, 22.57, and 24.68° 2 ⁇ ⁇ 0.2°.
  • both the hydrochloric acid salt and the L-tartaric acid salt in the present invention exhibited very low hygroscopicity.
  • the bio-related medium buffer solution was prepared as follows.
  • SGF Stimulated Gastric Fluid
  • FaSSIF Fested State Simulated Intestinal Fluid
  • FeSSIF Fed State Simulated Intestinal Fluid
  • the free acid was selected as a standard sample to quantify the solubility, about 10 mg of the free acid was weighed into a 25 mL flask and dissolved with methanol to the curve.
  • the salt according to the present invention generally showed an improved effect in terms of solubility.
  • it basically showed the possibility of showing very fast drug efficacy through an increase in water solubility, and showed very good solubility under FaSSIF (Fasted State Simulated Intestinal Fluid) conditions that mimic the small intestine where most drug absorption occurs.
  • FaSSIF Fested State Simulated Intestinal Fluid
  • the stress conditions are:
  • the bottle neck of the vial was wrapped with aluminum foil with a pinhole to avoid contamination, and samples were analyzed by XRPD and HPLC at the start (day 0), week 1 and week 2.
  • the hydrochloric acid salt according to the present invention showed excellent stability under harsh conditions.
  • the free base it was shown that there is a great limitation in commercial use in that it shows a high impurity content under harsh conditions.

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Abstract

본 발명은 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염에 관한 것으로, 생체 내 용해도, 안정성, 생체이용률 등이 우수한 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
본 발명은 통상적인 염 제조 과정으로는 제조되기 어려운, 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
칼륨 경쟁적 위산분비 억제제(Potassium Competitive Acid Blockers, P-CAB) 계열 항궤양제는 위벽 세포에서 산 분비 최종 단계에 위치하는 프로톤 펌프의 K+ 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 프로톤(H+)의 교환 과정을 방해하여 위산분비를 억제한다. 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제(P-CAB)는 현재 위산분비 억제제 시장에서 많이 처방되는 오메프라졸, 에소메프라졸, 일라프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 계열 약물의 단점을 보완한 차세대 계열 약물이다.
이러한 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제는 새로운 계열의 약물로서 각광받고 있지만, 아직까지 시장에서 이용 가능한 관련 약물의 수는 상당히 제한적이다.
한편, 많은 유리 염기들은 경우에 따라 15-25 ℃의 상온에서 오일 형태로 존재하거나 공업적으로 핸들링이 용이하지 않는 등의 문제가 있을 수 있다.
따라서, 물리화학적 안정성, 비흡습성 등이 우수하여 제품 취급, 보관이 유리하고 대량 생산이 가능하며, 용해도가 우수하여 생체 이용률이 증진된 의약품을 제공할 수 있는 방법에 대한 연구가 필요하다. 특히, 약물이 생체 내에서 빠른 약리 활성을 나타내기 위해서는 약물이 소화관에서 신속히 용출되어야 한다. 이는 약물의 용해도와 밀접하게 연관이 되어있는데, 약물의 용해도가 높을수록 약물의 용출 속도 및 소화관의 흡수 속도가 증가하고, 소화관에서의 흡수 속도가 빠를수록 낮은 복용 용량에도 빠르고 효과적인 혈중농도를 보이므로 약물의 높은 효과 및 생체이용률을 기대할 수 있다.
따라서 최적의 염 형태를 선택하는 것이 또한 요구된다. 이러한 배경하에, 본 발명자들은 연구를 거듭한 끝에 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 신규 염들을 개발하고, 이러한 염들이 안정성, 용해도 및 생체이용률이 우수하고, 순도가 높다는 점을 발견하게 된 것이며, 또한 이를 대량으로 제조하기 위해 많은 연구를 함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 새로운 염을 제공하는 것이다. 특히, 용해도(구체적으로, 생체 내 용해도), 안정성 (용해 안정성, 저장 안정성 등) 등의 물리화학적 및/또는 약제학적 물성이 개선된 새로운 염, 이러한 염의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이하에서는 각각에 대하여 구체적으로 설명한다.
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 신규 염
상기 목적을 위하여, 본 발명은 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염을 제공한다.
상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염은 하기 화학식 I로 표시될 수 있다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000001
본 발명에 따른 신규 염은 안정성, 생체 내 용해도, 생체 이용률 등의 다양한 측면에서 우수한 물리 화학적 특성을 나타낸다.
바람직하게, 이러한 신규 염은 결정형이다.
상기 결정형은 결정형 Ⅰ형 또는 결정형 Ⅱ형일 수 있다.
본 발명의 염산 염 결정형 Ⅰ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 16.53±0.2, 20.53±0.2, 21.32±0.2, 24.25±0.2, 26.78±0.2, 27.32±0.2 및 28.04±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 염산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 16.53±0.2, 20.53±0.2, 21.32±0.2, 24.25±0.2, 26.78±0.2, 27.32±0.2 및 28.04±0.2도인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
보다 더 구체적으로, 발명의 염산 염 결정형 Ⅰ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.97±0.2, 18.15±0.2, 25.45±0.2 및 32.40±0.2도인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅰ형은, 도 1의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 염산 염 결정형 Ⅰ형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 20 ℃/min인 경우 177 내지 190 ℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 179 내지 188 ℃, 보다 더 바람직하게 183±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅰ형은, 도 2의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅰ형은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.2wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 3의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 염산 염 결정형 Ⅱ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 7.96±0.2, 13.22±0.2, 15.64±0.2, 16.04±0.2, 18.16±0.2, 22.88±0.2 및 25.18±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 염산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 7.96±0.2, 13.22±0.2, 15.64±0.2, 16.04±0.2, 18.16±0.2, 22.88±0.2 및 25.18±0.2도인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
보다 더 구체적으로, 발명의 염산 염 결정형 Ⅱ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 21.12±0.2, 24.12±0.2, 27.80±0.2 및 31.12±0.2도인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅱ형은, 도 5의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 염산 염 결정형 Ⅱ형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 20 ℃/min인 경우 179 내지 191 ℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 177 내지 189 ℃, 보다 더 바람직하게 185±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅱ형은, 도 6의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅱ형은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 7의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
상기 목적을 위하여, 본 발명은 또한 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염을 제공한다.
상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염은 하기 화학식 Ⅱ로 표시될 수 있다.
[화학식 Ⅱ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000002
본 발명에 따른 신규 염은 안정성, 생체 내 용해도, 생체 이용률 등의 다양한 측면에서 우수한 물리 화학적 특성을 나타낸다.
바람직하게, 이러한 신규 염은 결정형이다.
본 발명의 숙신산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 17.14±0.2, 18.70±0.2, 19.74±0.2, 21.51±0.2, 22.75±0.2, 23.53±0.2, 25.81±0.2 및 28.40±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 숙신산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 17.14±0.2, 18.70±0.2, 19.74±0.2, 21.51±0.2, 22.75±0.2, 23.53±0.2, 25.81±0.2 및 28.40±0.2도인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
보다 더 구체적으로, 발명의 숙신산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 12.75±0.2, 14.09±0.2, 15.02±0.2, 20.42±0.2 및 29.82±0.2의 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염은, 도 11의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 숙신산 염 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 20 ℃/min인 경우 135 내지 147 ℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 137 내지 145 ℃, 보다 더 바람직하게 141±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염은, 도 8 또는 도 12의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.2wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 9 또는 도 13의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
상기 목적을 위하여, 본 발명은 또한 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염을 제공한다.
상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염은 하기 화학식 Ⅲ으로 표시될 수 있다.
[화학식 Ⅲ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000003
본 발명에 따른 신규 염은 안정성, 생체 내 용해도, 생체 이용률 등의 다양한 측면에서 우수한 물리 화학적 특성을 나타낸다.
바람직하게, 이러한 신규 염은 결정형이다.
본 발명의 L-타르타르산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.99±0.2, 13.52±0.2, 17.54±0.2, 18.07±0.2, 20.74±0.2, 21.79±0.2, 22.57±0.2 및 24.68±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 L-타르타르산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.99±0.2, 13.52±0.2, 17.54±0.2, 18.07±0.2, 20.74±0.2, 21.79±0.2, 22.57±0.2 및 24.68±0.2도인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
보다 더 구체적으로, 발명의 L-타르타르산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 15.64±0.2, 22.88±0.2, 26.32±0.2 및 29.03±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염은, 도 18의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 염산 염 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 20 ℃/min인 경우 146 내지 158 ℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 148 내지 156 ℃, 보다 더 바람직하게 152±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염은, 도 15 또는 도 19의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 16 또는 20의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명은 종래 기술에서 전혀 사용되지 않았던 신규의 염을 제조하였다. 구체적으로, 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 신규 염인 염산 염(특히, 결정 Ⅰ형 및/또는 결정 Ⅱ형), 숙신산 염 또는 L-타르타르산 염은 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성이 우수하여 장기적으로 함량의 변화 없이 안정적으로 유지될 수 있다. 특히 고온 등에 대한 열 안정성이 매우 우수하다.
따라서 본 발명의 신규 염의 원료물질로 수득이 가능하며, 장기간 보관 시에도 유연물질의 증가가 현저히 낮아 높은 순도를 장기간 유지할 수 있다.
또한 본 발명의 신규 염은 다양한 pH 조건, 특히 bio-relevant media 조건에서 우수한 용해도 값을 나타냄으로써 우수한 약리효과를 나타낼 수 있어 다양한 적응증을 치료할 수 있는 약학 조성물의 새로운 유효성분으로써 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시양태에 따르면, 생체 내 환경과 근접한 조건으로 용해도 및 용출도 측정을 위해 자극된 위액 (SGF), 공복 시 인공장액 (FaSSIF), 급이시 인공장액 (FeSSIF)을 조제해서 시험 수행시 우수한 용해도를 나타내었다. 특히, FaSSIF에서의 용해도는 염산 염이 매우 우수하였다. 이를 통해 본 발명에 따른 신규 염이 생체 내 용해도가 매우 우수함을 확인하고 높은 생체 이용률을 나타낼 수 있음을 확인하였다.
또한, 신규 염은 경구 투여 시 높은 생체 이용률을 나타내는 바 적은 양을 복용하여도 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있어 환자의 복약 편의성을 현저하게 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 신규 염은 작용의 개시가 신속하며, 열역학적으로 안정한 형태를 가지고 있고, 의약품의 가공 및 보관에 있어 매우 유리하여 제제화가 용이하고, 제제의 제조 후에도 동일한 상태를 유지하여 제제의 함량 균일성이 장기간 동안 안정적으로 유지될 수 있어 대량생산에 용이하게 적용될 수 있다.
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 신규 염의 제조 방법
하기 화학식 I로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000004
구체적으로, 본 발명의 제조방법은
(1) 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을, 단일 유기용매 또는 혼합용매에 용해시켜 염산과 반응시키는 단계;
[화학식 Ⅳ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000005
(2) 상기 단계 (1)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계;를 포함한다.
하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅱ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000006
구체적으로, 본 발명의 제조방법은
(1) 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을, 단일 유기용매 또는 혼합용매에 용해시켜 숙신산과 반응시키는 단계;
[화학식 Ⅳ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000007
(2) 상기 단계 (1)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계;를 포함한다.
하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅲ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000008
구체적으로, 본 발명의 제조방법은
(1) 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을, 단일 유기용매 또는 혼합용매에 용해시켜 L-타르타르산과 반응시키는 단계;
[화학식 Ⅳ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000009
(2) 상기 단계 (1)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 상기 언급되는 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 제조 방법에 있어, 상기 단일 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 노말프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 있어, 상기 혼합용매는 (a) 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 노말프로판올, 아세톤, 메틸 에틸케톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 및 2-메틸 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 용매와 (b) 물, 노말헵탄, 노말헥산, 메틸 tert-부틸에테르(methyl tert-butyl ether, MTBE), THF, 디에틸 에테르 및 디메톡시 에탄(dimethoxy ethane, DME)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 용매의 혼합용매이다.
상기 언급되는 화학식 Ⅰ로 언급되는 염산 염의 제조에 있어서는 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 메탄올과 MTBE의 혼합 용매가 바람직하다. 이를 사용하는 경우 염산 염의 결정형이 안정적이고 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
상기 언급되는 화학식 Ⅱ로 언급되는 숙신산 염의 제조에 있어서는 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤의 단일 유기 용매가 바람직하다. 이를 사용하는 경우 숙신산 염의 결정형이 안정적이고 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
상기 언급되는 화학식 Ⅲ으로 언급되는 L-타르타르산 염의 제조에 있어서는 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤의 단일 유기 용매가 바람직하다. 이를 사용하는 경우 L-타르타르산 염의 결정형이 안정적이고 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
상기 혼합 용매의 혼합 비율은 부피비로 1:1 내지 1:20일 수 있다.
본 발명에 제조 방법에 있어, 바람직하게는, 상기 (1)단계는 20 내지 40℃의 온도, 바람직하게 상온 조건에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (1)의 염산, 숙신산 또는 L-타르타르산은 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 1.0 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 0.7 내지 1.3 당량의 양으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계에서 반응은 대략 12 내지 36시간, 바람직하게 20 내지 30 시간, 보다 바람직하게 24시간 수준으로 진행할 수 있다.
상기 (2)단계에서 혼합물은 0 내지 10℃의 온도로 냉각되거나 또는 저압 조건하에 건조될 수 있다.
그리고 나서, 상기 (2)단계에서 냉각 또는 건조된 후 (3) 단계로 20 내지 70℃의 온도에서 건조되거나 질소 흐름 하에 증발 과정을 거칠 수 있다. 위 과정을 통하여 효과적으로 잔류 용매 등을 제거하고 목적하는 염의 결정형을 높은 수율 및 고순도로 획득할 수 있다.
약학 조성물
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000010
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000011
본 발명은 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000012
본 발명에 따른 상기 신규 염은 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성이 우수하며, 생체 내 환경에 근접한 bio-relevant media 조건에서 우수한 생체 내 용해도를 나타내어 우수한 약리효과를 나타낼 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 위장관 궤양은 위와 장을 모두 포함한 소화기관에서 발생하는 궤양을 의미한다. 예를 들어, 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 궤양이 심해지면, 암으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 상기 위궤양의 경우 질환 정도가 심해짐에 따라 위암으로 발전할 수 있다.
특히, 위장관 궤양은 약제 또는 알코올 등에 의해 유발된 위점막 손상 또는 소장점막 손상을 포함할 수 있다. 특히 NSAID 또는 알코올에 의해 유도되는 위점막 손상 또는 소장점막 손상일 수 있다.
상기 위장관 염증질환은 위장관의 염증으로 인하여 발생되는 질환을 의미한다.
예를 들어, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염 (예를 들어, 급성 출혈성 위염, 만성 표재성 위염, 만성 위축성 위염), 염증성 장질환. 위 MALT 림프종 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 위산-관련 질환 위산 과다 분비로 인하여 발생하는 질환을 의미한다. 예를 들어, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위산 과다증, 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르면, 상기 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000013
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000014
본 발명은 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000015
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 생리학적으로 혼화성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이는, 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액(예컨대, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 상기 형태는 투여의 의도된 방식 및 치료 용도에 의존한다.
전형적인 조성물은 주사가능 및 주입가능 용액과 유사한 조성물 형태이다. 투여의 하나의 방식은 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 사전 결정된 양을 각각 함유하는, 경질 또는 연질 캡슐, 알약, 샤쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는, 예를 들어, 당 분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제(예컨대, 물)를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능 제제(즉, 멸균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
제약 기술 분야에 공지된 다른 담체 물질과 투여 방식이 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다.
이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 신규 염의 일일 투여량은 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 신규 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 혹은 위산-관련 질환의 치료 용도, 방법 및 치료용 약제 제조에 있어서의 이의 용도
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000016
본 발명은 상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000017
본 발명은 상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅲ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000018
본 발명은 상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
이를 필요로 하는 대상체는 인간을 포함하는 포유류로써, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유류를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 신규 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 신규 염의 양으로, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 상기 언급된 염을 포함하는 약학 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적 유효한 양은 상기 약학 조성물에 의해 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 혹은 위산-관련질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 언급된 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료 방법은 상기 언급된 염과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 본 발명에 따른 유효 성분인 상기 언급된 염과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염, 숙신산 염 또는 L-타르타르산 염의 용도를 제공하고자 한다.
약제의 제조를 위한 상기 언급된 염은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 신규 염은 우수한 안정성을 가지고 있어 제제의 안정성을 높일 수 있을 뿐만 아니라 개선된 용해도(특히, 생체 내 용해도) 및 생체 이용률을 통해서 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅱ형의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅱ형의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅱ형의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 12는 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 13은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 14는 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 15는 본 발명의 실시예 7에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 16은 본 발명의 실시예 7에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 17은 본 발명의 실시예 7에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 18은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 19는 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 20은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 21은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 22a 및 도22b는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 수분 흡착 분석기 (DVS) 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 23a 및 23b는 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 수분 흡착 분석기 (DVS) 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
사용기기, 샘플 및 측정조건
1) XRPD (X-ray Powder Diffractometer)
Shimadzu사의 XRD-6000 instrument를 사용하여 X-ray powder diffraction (XRPD) pattern)을 측정하였으며 사용 조건을 아래 표 1과 같이 설정하였다.
세팅 Parameters
Tube: Cu: K-Alpha (λ=1.54056A)
Generator: Voltage: 40KV Current: 30mA
Scan Scope: 2-50° (degree)
Scan Scope: 5°/min
2) DSC (Differential Scanning Calorimeter)
Mettler Toledo사의 DSC3를 사용하여, 화합물 시료 (~ 1 mg)을 30 ~ 300 ℃ 범위에 걸쳐 20 ℃/min의 ramp rate로 nitrogen purge 하에 pinhole aluminum pan에서 테스트하였다.
구체적 조건을 하기 표 2와 같이 설정하였다.
Setting Parameters
Ramp rate 20 ℃/min, over the range 30℃~300℃
Nitrogen purge 50 mL/min
Samples weight ~1 mg
3) TGA (Thermal Gravimetric Analysis)
PerkinElmer사의 Pyris 1 TGA를 사용하여 화합물 시료 (약 5 mg)을 30 ~ 300 ℃ 범위에 걸쳐 20 ℃/min의 ramp rate로 nitrogen purge 하에 pans에서 칭량하였다.
구체적 조건을 하기 표 3과 같이 설정하였다.
Setting Parameters
Ramp rate 20 ℃/min, over the range 30℃~300℃
Nitrogen purge 50 mL/min
Samples weight ~5 mg
4) 1 H-NMR (Nuclear Magnetic Resonance)
약 3 mg의 화합물을 nuclear magnetic tube에 칭량하고 0.5 mL deuterated dimethyl sulfoxide를 첨가하여 샘플을 완전히 용해시켰다. 튜브를 rotor에 넣고 자동 샘플러의 열린 위치에 놓고 BRUKER AVANCE III(400MHz)로 스캔하였다.
5) HPLC (High-Performance Liquid Chromatography)
화합물의 용해도 측정을 위한 HPLC 조건은 표 4에 나타내었다.
컬럼 C18, 150Х4.6 mm, 5 μm
이동상 A: 0.05% TFA in H2O
이동상 B: 0.05% TFA in ACN
기울기: 0.00 min
6.50 min
7.00 min
10.00 min		 5% B
90% B
5% B
5% B
컬럼 온도: 40 oC　
유속: 1.0 ml/minute
검출기 파장: 220 nm
주입 부피: 5 uL
희석액: MeOH
화합물의 안정성 측정을 위한 HPLC 조건은 표 5에 나타내었다.
컬럼 C18, 150Х4.6 mm, 5 μm
이동상 A: 0.05% TFA in H2O
이동상 B: 0.05% TFA in ACN
기울기: 0.00 min
20.00 min
25.00 min
25.10 min
30.00 min		 5% B
90% B
90% B
5% B
5% B
컬럼 온도: 40 oC　
유속: 1.0 ml/minute
검출기 파장: 220 nm
주입 부피: 5 uL
희석액: MeOH
6) DVS (Dynamic Vapor Sorption)
SMS사의 DVS intrinsic를 사용하여 약 20mg의 샘플을 하기 파라미터를 사용하여 0%~95%~0% 상대 습도(RH) 주기 하에 25 °C에서 수분 흡착/탈착 프로파일을 테스트하였다.
온도: T= 25°C
평형: dm/dt: 0.01%/분.
RH(%) 측정 단계 범위: 0%~95%~0%; RH(%) 측정 단계: 5%
7) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 유리 염기의 제조
(1) 단계: 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-카복실레이트의 합성
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카르복실레이트 (중간체 1, 1.0 eq., 920 g, 3.69 mol)를 DMF (9.2 L)에 녹인 후, t-BuOK (2.0 eq., 828 g, 7.38 mmol)를 0 ℃에서 적가하고 30분 동안 교반하였다. 6-메톡시피리딘-3-설포닐 클로라이드 (1.5 eq., 1.15 kg, 5.54 mol)을 첨가한 뒤, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트를 흰색 고체로 얻었다. (1.20 kg, 77.4%)
(2) 단계: 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)메탄올의 합성
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트를 (1.0 eq., 1.1 kg, 2.62 mol)을 THF (11.0 L)에 녹이고, THF 용액 (3.0 eq., 3.93 L, 7.86 mol) 내 DIBAL 2.0 M을 0 ℃에서 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 5% 로셸염 수용액으로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올을 밝은 노란색 오일로 얻었다. (870 g, 84.8%)
(3) 단계: 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-카르발데히드의 합성
5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올 (1.0 eq., 830 g, 2.12 mol)와 TEA (4.0 eq., 1.59 kg, 15.7 mol)을 DMSO (4.15 L)에 녹인 후 SO3-pyridine (4.0 eq., 1.35 kg, 8.48 mol)을 적가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 반응물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드를 노란색 고체로 얻었다. (722 g, 87.6%)
(4) 단계: 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민의 합성
5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드 (1.0 eq., 715 g, 1.83 mol)을 메탄올 (7.2 L)에 녹이고, 메탄올 (5.0 eq., 916 g, 9.16 mol) 내 메틸아민을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응물을 농축한 다음 에탄올 (7.2 L)을 넣어 녹인 후 0 ℃로 냉각하고 NaBH4 (2.0 eq., 139 g, 3.66 mol)을 첨가한 뒤 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 갈색 오일로 얻었다. (347 g, 46.7%)
화합물명 NMR chemical shift HPLC
머무름 시간
(분) 		LC-MS 값
[M+H] +
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.25 (dt, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). 9.067 405
<실시예 1> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 제조 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 약 500 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 가열하면서 에탄올 2 mL로 용해시켰다. 그 후, 647.44 μL(2 M) 염산을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 40 ℃에서 20 시간 동안 건조시킨 후에 회백색 건조된 분말을 얻었다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD, DSC, TGA 및 1H-NMR를 이용하여 수행하였다.
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 7과 같다.
XRPD DSC TGA weight loss (% w/w) 1 H-NMR
(Ratio of cation and anion)
결정형 Ⅰ형 Melting onset: 181.30℃,
Endset: 186.94℃
Peak 183.66℃ (79.01J/g) 		Weight loss:
~0.17%, 120℃		 1:1
XRPD의 분석 결과를 도 1에 나타내었다. 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 1의 값을 확인하였다. 구체적으로, 8.97, 16.53, 18.15, 20.53, 21.32, 24.25, 25.45, 26.78, 27.32, 28.04, 32.40° 2θ ± 0.2° 에서 피크를 갖는 XRPD 패턴이 나타났다. 특히, 16.53, 20.53, 21.32, 24.25, 26.78, 27.32, 28.04° 2θ ± 0.2° 에서 특징적인 피크가 확인되었다.
DSC, TGA 및 1H-NMR 분석 결과를 각각 도 2, 도 3 및 도 4에 나타내었다.
실험을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 녹는점이 183.66°C 및 TGA가 약 0.17% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다. 즉, 상기 결과를 통해 결정형의 생성을 확인하였고, 잔류 용매의 함량이 낮을 뿐만 아니라 상업적 사용에 적합한 MP(melting point) 값이 측정되는 것을 확인하였다.
<실시예 2> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 (430 g)을 메탄올 (430 mL)에 녹이고, 메탄올 (2 N, 1.0 L) 내 염산을 첨가하였다. 추가로 상온에서 0.5시간 동안 MTBE (4.3 L)를 천천히 적가한다. 상온에서 1시간 동안 교반 후, 생기는 고체를 여과하였다. 이어서, 습윤 고체를 45 ℃에서 6 시간 동안 건조 시킨 후에 회백색 건조된 분말을 얻었다. (415 g, 88.5%)
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 8과 같다.
XRPD DSC TGA weight loss (% w/w) 1 H-NMR
(Ratio of cation and anion)
결정형 Ⅱ형 Melting onset: 181.88℃,
Endset: 188.22℃
Peak: 185.24℃ (101.43J/g)		 Weight loss: ~0.04% 120℃ 1:1
XRPD의 분석 결과를 도 5에 나타내었다. 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 5의 값을 확인하였다. 구체적으로, 7.96, 13.22, 15.64, 16.04, 18.16, 21.12, 22.88, 24.12, 25.18, 27.80, 31.12° 2θ ± 0.2° 에서 피크를 갖는 XRPD 패턴이 나타났다. 특히, 7.96, 13.22, 15.64, 16.04, 18.16, 22.88, 25.18° 2θ ± 0.2° 에서 특징적인 피크가 확인되었다.
DSC 및 TGA 분석 결과를 각각 도 6 및 도 7에 나타내었다.
실험을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 녹는점이 185.24°C 및 TGA가 약 0.04% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다. 즉, 상기 결과를 통해 결정형의 생성을 확인하였고, 잔류 용매의 함량이 낮을 뿐만 아니라 상업적 사용에 적합한 MP(melting point) 값이 측정되는 것을 확인하였다.
<실시예 3> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 약 50 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 이소프로필알코올 0.6mL로 용해시켰다. 그 후, 64.74 μL 염산(2 M in MeOH)을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 실온에서 저압 조건으로 추가로 건조하였고, 건조된 고체를 분석하였다.
생성된 염에 대한 XRPD 분석을 수행하였고, 위 에탄올 용매 하에 제조된 결정형과 동일 결과를 확보하였다.
<실시예 4> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 약 50 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 이소프로필알코올 0.6mL로 용해시켰다. 그 후, 129.49 μL 숙신 산 (2 M in MeOH)을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 실온에서 저압 조건으로 추가로 건조하였고, 건조된 고체를 분석하였다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD, DSC, TGA 및 1H-NMR를 이용하여 수행하였다.
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 9와 같다.
XRPD DSC TGA weight loss (% w/w) 1 H-NMR
(Ratio of cation and anion)
결정형 Melting onset: 138.57℃,
Endset: 143.58℃
Peak: 140.83℃ (88.94J/g)		 Weight loss: ~0.05%
120℃		 1:1
XRPD의 분석 결과, 하나의 결정형이 생성된 것을 확인하였다. DSC, TGA 및 1H-NMR 분석 결과를 각각 도 8, 도 9 및 도 10에 나타내었다.
실험을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 녹는점이 140.83°C 및 TGA가 약 0.05% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다.
<실시예 5> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 유리 염기 80.13mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 후 25℃에서 가열하면서 아세톤 0.4mL로 녹였다. 그 후, 207.18 μL 숙신 산 (1 M in MeOH)을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리법으로 분리하고 상온 40℃에서 12시간 동안 건조시켰다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD를 이용하여 수행하였고, 위 이소프로필알코올 용매 하에 제조된 결정형과 동일 결과를 확보하였다.
<실시예 6> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 약 500 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 가열하면서 에탄올 2 mL로 용해시켰다. 그 후, 1356.55 μL(1 M) 숙신 산을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 40 ℃에서 20 시간 동안 건조 시킨 후에 회백색 건조된 분말을 얻었다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD, DSC, TGA 및 1H-NMR를 이용하여 수행하였다.
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 10과 같다.
XRPD DSC TGA weight loss (% w/w) 1 H-NMR
(Ratio of cation and anion)
결정형 Melting onset: 139.18℃,
Endset: 144.36℃
Peak: 141.04℃ (99.62J/g)		 Weight loss:
~0.10%, 120℃		 1:1
XRPD의 분석 결과를 도 11에 나타내었다. 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 11의 값을 확인하였다.
구체적으로, 12.75, 14.09, 15.02, 17.14, 18.70, 19.74, 20.42, 21.51, 22.75, 23.53, 25.81, 28.40, 29.82° 2θ ± 0.2° 에서 피크를 갖는 XRPD 패턴이 나타났다. 특히 17.14, 18.70, 19.74, 21.51, 22.75, 23.53, 25.81, 28.40° 2θ ± 0.2° 에서 특징적인 피크가 확인되었다.
확인된 결정형은 위 실시예 4에서의 결과와 동일한 XRPD 패턴 값을 나타내었다.
즉, 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 상기 실시예 4와 동일한 결정형이 확보됨을 확인하였다.
DSC, TGA 및 1H-NMR 분석 결과를 각각 도 12, 도 13 및 도 14에 나타내었다.
실험을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 녹는점이 141.04°C 및 TGA가 약 0.10% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다. 즉, 상기 결과를 통해 결정형의 생성을 확인하였고, 잔류 용매의 함량이 낮을 뿐만 아니라 상업적 사용에 적합한 MP(melting point) 값이 측정되는 것을 확인하였다.
<실시예 7> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 50.18 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 이소프로필알코올 0.6mL로 용해시켰다. 그 후, 64.74 μL L-타르타르 산 (2 M in H2O)을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 실온에서 저압 조건으로 추가로 건조하였고, 건조된 고체를 분석하였다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD, DSC, TGA 및 1H-NMR를 이용하여 수행하였다.
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 11과 같다.
XRPD DSC TGA weight loss (% w/w) 1 H-NMR
(Ratio of cation and anion)
결정형 Melting onset: 150.18℃,
Endset: 155.26℃
Peak: 152.00℃ (87.47J/g)		 Weight loss: ~0.06%
120℃		 1:1
XRPD의 분석 결과, 하나의 결정형이 생성된 것을 확인하였다. DSC, TGA 및 1H-NMR 분석 결과를 각각 도 15, 도 16 및 도 17에 나타내었다.
실험을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 녹는점이 152.00°C 및 TGA가 약 0.06% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다.
<실시예 8> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 500.16 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 에탄올 2 mL로 용해시켰다. 그 후, 647.44 μL(2 M) L-타르타르 산을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 40 ℃에서 20 시간 동안 건조시킨 후에 회백색 건조된 분말을 얻었다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD, DSC, TGA 및 1H-NMR를 이용하여 수행하였다.
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 12와 같다.
XRPD DSC TGA weight loss (% w/w) 1 H-NMR
(Ratio of cation and anion)
결정형 Melting onset: 149.87℃,
Endset: 156.62℃
Peak: 151.93℃ (102.54J/g)		 Weight loss:
~0.03%, 120℃		 1:1
XRPD의 분석 결과를 도 18에 나타내었다. 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 18의 값을 확인하였다. 구체적으로, 8.99, 13.52, 15.64, 17.54, 18.07, 20.74, 21.79, 22.57, 22.88, 24.68, 26.32, 29.03° 2θ ± 0.2° 에서 피크를 갖는 XRPD 패턴이 나타났다. 특히 8.99, 13.52, 17.54, 18.07, 20.74, 21.79, 22.57, 24.68° 2θ ± 0.2° 에서 특징적인 피크가 확인되었다.
즉, 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 상기 실시예 7과 동일한 결정형이 확보됨을 확인하였다.
DSC, TGA 및 1H-NMR 분석 결과를 각각 도 19, 도 20 및 도 21에 나타내었다.
녹는점이 151.93°C 및 TGA가 약 0.03% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 1> 흡습성 측정
앞서 언급한 DVS (Dynamic Vapor Sorption) 실험방법을 이용하여, 실시예 1에서 제조된 염산 염 및 실시예 8에서 제조된 L-타르타르산 염에 대하여 흡습성을 측정하고, 그 결과를 도 22a, 22b, 23a 및 23b에 나타내었다.
상기 도면들을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 염산 염 및 L-타르타르산 염 모두 매우 낮은 흡습성을 나타내었다.
구체적으로, 25°C, 0~95% 습도에서 DVS를 통한 실시예 1의 염산 염 및 실시예 8의 L-타르타르산 염의 흡습성 측정 시 모두 0.2% 이하의 무게변화를 보여 매우 낮은 흡습성을 나타내었다.
<실험예 2> biorelevant media 내 용해도 평가
상기 염 스크리닝 분석 결과를 통해 확인된 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염, 숙신산 염 및 L-타르타르산 염과 유리 염기에 대해 생체 관련 배지인 SGF, FeSSIF 및 FaSSIF에서 용해도를 확인하였다.
생체 관련 배지 완충 용액은 아래와 같이 준비하였다.
물: 실험실 Milli-Q 정제수.
SGF(Stimulated Gastric Fluid): 2.0g의 염화나트륨과 7mL의 염산을 1000mL의 물에 녹여 사용함.
FaSSIF(Fasted State Simulated Intestinal Fluid): Bio-Relevant Company에서 구입하고 설명서에 따라 제조된 상용 제품을 사용함.
FeSSIF(Fed State Simulated Intestinal Fluid): Bio-Relevant Company에서 구입하고 설명서에 따라 준비한 상업용 제품을 사용함.
실험을 위하여, 약 10mg의 화합물을 각 유리 바이알에 칭량한 다음 1mL의 배지를 첨가하였다(최종 농도 10mg/mL). 그리고 나서, 샘플을 37 ℃ 200rpm의 속도로 자기 교반기에서 계속 교반하였다. 1시간 및 24시간 동안 교반한 후, 0.5mL의 샘플 용액을 1.5mL 원심분리 튜브에 옮기고 12,000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 적합한 메탄올로 희석하고 HPLC로 분석하였다.
유리 산을 표준 샘플로 선택하여 용해도를 정량화하였으며, 약 10 mg의 유리산을 25 mL의 플라스크에 칭량하고 메탄올로 곡선까지 용해시켰다.
물에 있는 화합물의 잔류물을 XRPD로 테스트하여 고체 상태를 결정하였다.
상기 실험 결과를 표 13에 나타내었다.
화합물 배지 용해도-1h
농도
(mg/mL) 		용해도-24h
농도
(mg/mL) 		T (℃)
유리염기 water 8.56 8.63 37
SGF >10 >10 37
FaSSIF 1.44 1.44 37
FeSSIF 4.57 4.77 37
염산 염 water >10 >10 37
SGF >10 >10 37
FaSSIF 9.71 5.92 37
FeSSIF 4.45 4.37 37
숙신산 염 water >10 >10 37
SGF >10 >10 37
FaSSIF 8.10 >10 37
FeSSIF 4.78 4.72 37
L-타르타르산 염 water >10 >10 37
SGF >10 >10 37
FaSSIF 8.16 >10 37
FeSSIF 4.55 4.54 37
상기 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 염은 전반적으로 용해도 측면에서 개선된 효과를 나타내었다. 특히, 기본적으로 수용해도의 증가를 통해 매우 빠른 약효를 보일 수 있는 가능성을 보였으며, 대부분의 약물 흡수가 일어나는 소장을 mimic하는 FaSSIF(Fasted State Simulated Intestinal Fluid) 조건 하에서 매우 우수한 용해도를 나타내었다. 이러한 작용은 본 발명에 따른 염들이 식사와 상관없이 높은 용해도를 보일 수 있음을 나타내고 유리 염기와 대비하여 흡수가 높아 생체이용률 등이 우수할 수 있음을 보여준다.
<실험예 3> 약물 안정성 평가
10mg 및 40mg의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염과 유리 염기를 각 바이알에 칭량하고 안정성을 조사하기 위해 스트레스 조건에서 보관하였다.
스트레스 조건은 다음과 같다:
고온 개방 조건: 60°C;
바이알의 병목은 오염을 피하기 위해 핀홀이 있는 알루미늄 호일로 감쌌으며, 샘플을 시작(0일), 1주 및 2주에 XRPD 및 HPLC로 분석하였다.
그 결과를 아래 표 14에 나타내었다.
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000019
Figure PCTKR2022020380-appb-img-000020
상기 표 14에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 염산 염은 가혹 조건 하에서 우수한 안정성을 나타내었다. 반면, 유리 염기의 경우 가혹조건에서 높은 불순물 함량을 나타낸 점에서 상업적 사용에 큰 제한이 있음을 보여주었다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2022020380-appb-img-000021
  2. 제1항에 있어서, 상기 염산 염은 결정형인, 염산 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결정형은 결정 Ⅰ형이고 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 16.53±0.2, 20.53±0.2, 21.32±0.2, 24.25±0.2, 26.78±0.2, 27.32±0.2 및 28.04±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함하는 것인, 염산 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 결정 Ⅰ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.97±0.2, 18.15±0.2, 25.45±0.2 및 32.40±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 값의 회절 피크를 더 포함하는 것인, 염산 염.
  5. 제2항에 있어서, 상기 결정형은 결정 Ⅱ형이고 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 7.96±0.2, 13.22±0.2, 15.64±0.2, 16.04±0.2, 18.16±0.2, 22.88±0.2 및 25.18±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함 하는 것인, 염산 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 결정 Ⅱ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 21.12±0.2, 24.12±0.2, 27.80±0.2 및 31.12±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 값의 회절 피크를 더 포함하는 것인, 염산 염.
  7. 제3항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 177 내지 190℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, 염산 염.
  8. 제5항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 179 내지 191℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, 염산 염.
  9. 제3항에 있어서, 상기 결정형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.2wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, 염산 염.
  10. 제5항에 있어서, 상기 결정형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, 염산 염.
  11. 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure PCTKR2022020380-appb-img-000022
  12. 제11항에 있어서, 상기 숙신산 염은 결정형인, 숙신산 염.
  13. 제12항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 17.14±0.2, 18.70±0.2, 19.74±0.2, 21.51±0.2, 22.75±0.2, 23.53±0.2, 25.81±0.2 및 28.40±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함하는 것인, 숙신산 염.
  14. 제13항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 12.75±0.2, 14.09±0.2, 15.02±0.2, 20.42±0.2 및 29.82±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 값의 회절 피크를 더 포함하는 것인, 숙신산 염.
  15. 제12항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 135 내지 147℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, 숙신산 염.
  16. 제15항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 141 ±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, 숙신산 염.
  17. 제12항에 있어서, 상기 결정형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.2wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, 숙신산 염.
  18. 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure PCTKR2022020380-appb-img-000023
  19. 제18항에 있어서, 상기 L-타르타르산 염은 결정형인, L-타르타르산 염.
  20. 제19항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.99±0.2, 13.52±0.2, 17.54±0.2, 18.07±0.2, 20.74±0.2, 21.79±0.2, 22.57±0.2 및 24.68±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함 하는 것인, L-타르타르산 염.
  21. 제20항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 15.64±0.2, 22.88±0.2, 26.32±0.2 및 29.03±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 값의 회절 피크를 더 포함하는 것인, L-타르타르산 염.
  22. 제19항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 146 내지 158℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, L-타르타르산 염.
  23. 제22항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 152 ±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, L-타르타르산 염.
  24. 제19항에 있어서, 상기 결정형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, L-타르타르산 염.
  25. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 염산 염; 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 숙신산 염; 또는 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 L-타르타르산 염;을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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