KR20110071067A - 피롤 화합물 - Google Patents

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KR20110071067A
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야스요시 아리카와
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00034

[식 중, A 는 하나 이상의 치환기를 갖는 피리딜기:
Figure pct00035

(식 중, R1, R2 및 R3 은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, R4 및 R6 은 각각수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R5 은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, 및 R7 은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기임) 임].

Description

피롤 화합물 {PYRROLE COMPOUNDS}
본 발명은 산 분비 억제 활성을 갖는 피롤 화합물에 관한 것이다.
소화 궤양, 역류성 식도염 등의 치료를 위해, 위산 분비를 억제하는 오메프라졸 (omeprazole) 로 대표되는 프로톤 펌프 저해제가 광범위하게 임상 현장에서 사용되고 있다. 그러나, 기존의 프로톤 펌프 저해제에는 효과 및 부작용 측면에서 문제점이 존재한다. 구체적으로, 기존의 프로톤 펌프 저해제는 산성 조건하에서 불안정하기 때문에, 이들은 흔히 장용 제제로서 제형화되는데, 이 경우 작용 개시 전 수 시간을 필요로 하고, 연속 투여로 최대 효능을 나타내는데 까지 약 5 일을 필요로 한다. 게다가, 기존의 프로톤 펌프 저해제는 대사 효소 다형 및 디아제팜 등과 같은 약제와의 약물 상호작용으로 인해 변동이 심한 치료 효과를 보이기 때문에, 개선이 요구되어 왔다.
프로톤 펌프 저해 작용을 갖는 피롤 화합물로서, 특허 문헌 1 에는 하기 화학식으로 나타낸 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00001
[식 중, X 및 Y 는 상동 또는 상이하고, 각각은 결합 또는 주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이고, r1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, r2, r3 및 r4 는 상동 또는 상이하고 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조 [b] 티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, r5 및 r6 은 상동 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임]. 또한, 프로톤 펌프 저해 활성을 갖는 피롤 화합물로서, 특허 문헌 2 에서는 하기 화학식으로 나타낸 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00002
[식 중, r7 은 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의 융합된 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기로, 상기 벤젠 고리 또는 헤테로사이클로 임의 융합된 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기는 임의로 치환기(들) 를 가지며, r8 은 임의 치환된 C6 -14 아릴기, 임의 치환된 티에닐기 또는 임의 치환된 피리딜기이고, r9 및 r10 은 상동 또는 상이하고, 각각은 수소 원자이거나, 또는 r9 및 r10 중 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, 및 r11 은 알킬기 등임].
더욱이, 신생물병 또는 자가면역 질환에 대한 치료 약물로서, 특허 문헌 3 은 하기 화학식으로 나타낸 화합물을 기술한다:
Figure pct00003
[식 중, r7 는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 등이고, r8 은 아릴, 헤테로아릴 등이고, r9 는 아릴, 헤테로아릴, 임의 치환된 아미노메틸 등임].
인용 목록
특허 문헌
특허 문헌 1: WO 2006/036024
특허 문헌 2: WO 2007/026916
특허 문헌 3: WO 2004/103968
본 발명의 개요
본 발명으로 해결하고자 하는 과제
공지된 프로톤 펌프 저해제의 문제점인, 산성 조건 하 불안정성, 대사 효소 다형 및 약물 상호작용으로 인한 효과의 분산이 개선된, 공지된 프로톤 펌프 저해제로서 위산 분비를 효과적으로 억제하는 약제는, 소화 궤양, 역류성 식도염 등에 대해서 더욱 우수한 치료 효과를 나타내야 할 것으로 기대된다. 그러나, 상황이 이런 형편이므로, 이들 요구사항을 충분히 만족할 수 있는 프로톤 펌프 저해제가 발견되지 않았다. 따라서, 이들 문제점이 개선된 우수한 산 분비 억제 효과 (특히, 프로톤 펌프 저해 효과) 를 갖는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
과제의 해결 수단
본 발명자들은 다앙한 연구를 수행하여, 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 이의 염 [이하, 종종 화합물 (I) 로 약칭됨] 이 의외로 매우 강한 프로톤 펌프 저해 효과를 가지며, 약제로서 매우 만족스럽다는 점을 발견하였고, 그리하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다:
Figure pct00004
[식 중, 기호는 하기에 정의됨].
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00005
[식 중, A 는 하나 이상의 치환기를 갖는 피리딜기:
Figure pct00006
(식 중, R1, R2 및 R3 은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, R4 및 R6 은 각각수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R5 은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, 및 R7 은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기임) 임],
[2] 상술된 [1] 의 화합물, 또는 이의 염으로, 이때 A 는 화학식 (A-1) (식 중, R1 및 R3 은 모두 수소 원자이고, R2 은 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기임) 로 나타냄.
[3] 상술된 [2] 의 화합물 또는 그의 염으로, 이때 R2 은 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기임.
[4] 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 그의 염,
[5] 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 그의 염,
[6] 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 그의 염,
[7] 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 그의 염,
[8] 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 그의 염,
[9] 상술된 [1] 의 화합물 또는 그의 염의 프로드러그 (prodrug),
[10] 상술된 [1] 의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물.
[11] 산 분비 저해제인 상술된 [10] 의 약학적 조성물,
[12] 칼륨-경쟁적 산 차단제인 상술된 [10] 의 약학적 조성물,
[13] 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바레트 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 또는 비(非)스테로이드성 항-염증 약물에 의해 야기된 궤양, 위산과다증 또는 수술 후 스트레스에 기인한 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 기인한 상부 소화관 출혈의 억제제인 상술한 [10] 의 약학적 조성물.
[14] 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바레트 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 또는 비(非)스테로이드성 항-염증 약물에 의해 야기된 궤양, 위산과다증 또는 수술 후 스트레스에 기인한 궤양의 치료 또는 예방 방법; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 기인한 상부 소화관 출혈의 저해 방법으로, 상기 방법은 유효량의 상술된 [1] 의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법,
[15] 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바레트 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 또는 비(非)스테로이드성 항-염증 약물에 의해 야기된 궤양, 위산과다증 또는 수술 후 스트레스에 기인한 궤양 예방 또는 치료제; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 기인한 상부 소화관 출혈의 억제제 제조를 위한 상술된 [1] 의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그의 용도, 및
[16] 상술된 [1] 의 화합물, 또는 그의 염으로서, 이때 A 는 하나 이상의 치환기를 갖는 피리딜기인, 화학식 (A-1) 또는 화학식 (A-2) 로, 이때 R1 와 R3 중 하나는 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, R2 은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, R4 및 R6 각각은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R5 은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, 및 R7 은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기임.
본 발명의 화합물 (I) 은, 우수한 프로톤 펌프 저해 작용을 나타낸다. 오메프라졸, 란소프라졸 등의 종래의 프로톤 펌프 저해제가, 위벽 세포의 산성 환경에서 활성 형태로 변환되어 H+/K+-ATPase 의 시스테인 잔기와 공유결합해, 비가역적으로 효소 활성을 저해한다. 반대로, 화합물 (I) 은, 프로톤 펌프 (H+/K+-ATPase) 활성을 가역적이며, K+ 경쟁적으로 저해해, 결과적으로 산분비를 억제한다. 따라서, 이는 칼륨-경쟁적 산 차단제 (potassium-competitive acid blocker; P-CAB), 또는 산 펌프 안타고니스트 (APA) 로 종종 불리운다. 화합물 (I) 은 작용 발현이 신속하여, 첫회 투여시부터 최대 약효를 나타낸다. 게다가, 이것의 대사는 대사 다형 (metabolic polymorphism) 에 의한 영향이 적어 환자들 사이의 효능 차이가 적다. 또한, 화합물 (I) 은, (i) 피롤 고리의 5-위치에서의 치환기가 2-F-3-피리딜 기이고, (ii) 피롤 고리의 4-위치에서의 치환기가 불소 원자이며, 및 (iii) 피롤 고리의 1-위치가 1개 이상의 치환기를 갖는 2-피리딜술포닐기 또는 3-피리딜술포닐기인 특징적인 화학 구조를 갖는 것으로 고안되어 있는데, 이러한 화학 구조는 강한 프로톤 펌프 저해 활성을 이끌고, 세포독성을 현저하게 감소시킨다는 점을 알아냈다. 게다가, 화합물 (I) 에서 불소 원자로 피롤 고리의 4-위치를 치환하면, 불소 원자의 전자 흡입 효과로 인해 메틸아미노메틸 부분의 염기성 (pKa 값) 을 낮추고, 강한 염기성 유래의 독성 발현의 위험을 감소시킨다는 점, 및 화합물 (I) 의 A 에 2-피리딜기 또는 3-피리딜기로 하나 이상의 치환기를 도입하면, 작용 기간 (duration) 이 최적으로 제어된다는 점을 특징으로 한다. 그리하여, 본 발명은 소화 궤양 (예, 위궤양, 십이지장 궤양, 연결부 궤양, 비(非)스테로이드성 항-염증 약물에 의해 야기된 궤양, 수술 후 스트레스에 기인한 궤양 등), 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 미란성 식도염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바레트 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종 또는 위산과다증의 예방 또는 치료에 임상적으로 유용한 제제; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 기인한 상부 소화관 출혈의 억제제; 등을 제공할 수 있다. 화합물 (I) 은 독성이 낮고, 수용성, 생체 내 키네틱스 (kinetics) 및 효능 발휘가 우수하기 때문에, 이는 약학적 조성물로서 유용하다. 화합물 (I) 은 산성 조건 하에서 조차도 안정적이기 때문에, 장용-코팅 제제로 제형화하지 않고도 통상의 정제 등으로 하여 경구 투여할 수 있다. 그 결과, 제제 (정제 등) 를 더 작게 만들 수 있어, 연하가 곤란한 환자, 특히 노인 및 어린이들이 용이하게 연하할 수 있다는 이점을 가진다. 덧붙여, 이는 장용-코팅 제제에 의해 부여된 서방성 효과가 없기 때문에, 위산 분비의 억제 개시가 빠르고, 통증 등과 같은 증상이 신속히 완화될 수 있다.
도 1 은 실시예 2 에서 마취시킨 래트 위 관류 모델에서 관류액 pH 측정 시험 결과를 나타낸다.
도 2 는 실시예 5 에서 마취시킨 래트 위 관류 모델에서 관류액 pH 측정 시험 결과를 나타낸다.
도 3 은 실시예 24 에서 마취시킨 래트 위 관류 모델에서 관류액 pH 측정 시험 결과를 나타낸다.
(본 발명의 상세한 설명)
본 명세서에서, "할로겐 원자" 및 "할로겐" 의 예에는 불소 원자, 염소 원자 브롬 원자 및 요오드 원자가 포함된다. 화학식 (I) 에서, A 는 하나 이상의 치환기를 갖는 피리딜기이다. A 에 있어서 "하나 이상의 치환기를 갖는 피리딜기" 의 예에는 하기 화학식으로 나타낸 기가 포함된다:
Figure pct00007
[식 중, R1, R2 및 R3 은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, R4 및 R6 은 각각수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R5 은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, R7 은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기이다. "하나 이상의 치환기를 갖는" 의 의미는, 부분 구조 (A-1) 에서 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 원자가 아니며, 부분 구조 (A-2) 에서 R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소 원자가 아닌 것이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 또는 R7 에 있어서 "할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기" 는 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬기로, 이의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 트리플루오로메틸 등이 포함된다.
R1, R2, R3 또는 R5 에 있어서, "할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기" 는, 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알콕시기로, 이의 예에는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다.
R1 은 바람직하게 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 이다. R2 은 바람직하게 수소 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸), 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시) 이다. R3 은 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시) 이다. R4 은 바람직하게 수소 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 이다. R5 은 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸), 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시) 이다. R6 은 바람직하게 수소 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 이다. R7 은 바람직하게 수소 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 이다.
R1 은 특히 바람직하게 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. R2 은 특히 바람직하게 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이다. R3 은 특히 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시기이다. R4 은 특히 바람직하게 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. R5 은 특히 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이다. R6 은 특히 바람직하게 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. R7 은 특히 바람직하게 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.
화학식 (I) 에서, A 는 하기 구현으로 분류될 수 있다.
(i) A 는 화학식 (A-1) (식 중, R1 과 R3 모두는 수소 원자이고, R2 은 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기임) 으로 나타낸다.
(ii) A 는 화학식 (A-1) 또는 화학식 (A-2) (식 중, R1 및 R3 중 하나는 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, R4 및 R6 은 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R5 은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, 및 R7 은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기임) 으로 나타낸, 하나 이상의 치환기를 갖는 피리딜기이다.
화학식 (I) 에서 A 의 또 다른 바람직한 구현예는 하기 화학식이고:
Figure pct00008
[식 중, R1, R2 및 R3 은 상기에서 정의한 바와 같음], 화학식 (I) 에서 상응하는 치환기의 바람직한 구현예를 보여준다. 부분 구조 (A-3) 의 피리딜기는 메틸기 이외에 하나 이상의 치환기 R1, R2 또는 R3 을 가진다. 부분 구조 (A-3) 에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 수소 원자는 아니다.
A 에 있어서 "하나 이상의 치환기를 갖는 피리딜기" 로서, 바람직한 것은 하기 화학식의 것으로, 화학식 (I) 에서 상응하는 치환기의 바람직한 구현예를 나타낸다:
Figure pct00009
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 상기에 정의한 바와 같음],
부분 구조 (A-2a) 에서, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소 원자가 아니고, 부분 구조 (A-2b) 에서, R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소 원자가 아니다.
특히 바람직한 화학식 (I) 의 구현예는 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
.
여기서, 화학식 (Ia) 및 (Ib) 에서 각 치환기의 바람직한 구현예는 화학식 (I) 에서 상응하는 치환기의 것이다.
특히 바람직한 기타 화학식 (I) 의 구현예는 하기 화학식 (Ia-1), 화학식 (Ia-2), 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염이다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
여기서, 화학식 (Ia-1), 화학식 (Ia-2), 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)에서 각 치환기의 바람직한 구현예는 화학식 (I) 에서 상응하는 치환기의 것이다. 그러나, 화학식 (Ia-1) 에서 R1 및 R3 중 적어도 하나는 수소 원자가 아니고, 화학식 (Ia-2) 에서 R2 는 수소 원자가 아니고, 화학식 (Ib) 에서 R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소 원자가 아니고, 화학식 (Ic) 에서 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소 원자가 아니다.
구체적으로, 화학식 (Ia-1) 에서 R1 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이다. 화학식 (Ia-1) 의 R1 로서 바람직한 것은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. 화학식 (Ia-1) 의 R3 으로서 바람직한 것은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 특히 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시기이다.
화학식 (Ia-2) 의 R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이다. 화학식 (Ia-2) 의 R2 로서 바람직한 것은, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 특히 바람직하게 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이다.
화학식 (Ib) 의 R4 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기이다. R4 로서 바람직한 것은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.
화학식 (Ib) 의 R5 은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이다. R5 로서 바람직한 것은수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이다.
화학식 (Ic) 의 R6 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기이다. R6 로서 바람직한 것은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.
화학식 (Ic) 의 R7 은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기이다. R7 로서 바람직한 것은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.
상술된 것 중에서, 화학식 (Ia-2) 가 특히 바람직하다.
화학식 (I) 중, 하기 화합물이 바람직하다.
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(3-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(2-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{1-[(5-클로로피리딘-3-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-1-[(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)술포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-1-[(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-1-[(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-1-[(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{1-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{1-[(5-클로로피리딘-2-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{1-[(5,6-디메틸피리딘-2-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{1-[(4,5-디메틸피리딘-2-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염, 및
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
화합물 (I) 로서, 하기 화합물이 특히 바람직하다.
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염, 및
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
화합물 (I) 의 염의 예는 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기염기와의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다. 금속 염의 바람직한 예에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등; 알루미늄 염 등이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 무기산과의 염의 바람직한 예에는, 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염의 바람직한 예에는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다. 이들 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능성기를 포함하는 경우에는, 무기성 염, 예컨대 알칼리금속 염 (예, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등, 암모늄염 등을 언급할 수 있고; 화합물이 염기성 관능기를 포함하는 경우에는, 예를 들면 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염을 언급할 수 있다.
본 발명에서 화합물 (I) 의 제조 방법을 설명한다. 화학식에서 화합물 (II)-(XXXIII) 은 염을 형성할 수 있고, 그러한 염으로서, 예로 화학식 (I) 의 염과 비슷한 것을 언급할 수 있다. 각 단계에서 수득된 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있으며, 이들은 또한 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등으로 반응 혼합물로부터 용이하게 단리 및 정제할 수 있다.
Figure pct00016
화합물 (II) (식 중, R8 은 C1-4 알킬기, 에컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등임) 은 자체 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Chem. Pharm. Bull., vol. 49, p. 1406 (2001), Tetrahedron Letters, vol. 35, p. 5989 (1994)] 등에 기술된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (III) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화합물 (II) 를 불소화제, 예컨대 N-플루오로피리디늄 염, 제논 디플루오라이드 등으로 불소화하여 제조할 수 있다. 사용되는 불소화제의 양은 화합물 (II) 에 대하여 0.75 - 10 당량, 바람직하게 1 - 5 당량이다. 이 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 아세토니트릴 등 또는 이의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르며, 일반적으로는 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게 -20℃ 내지 60℃이다. 추가로, 예를 들어 N-브로모숙신이미드 (NBS) 등으로의 브롬화 후 치환 반응에 의한 불소기로의 변환과 같이 단계적 반응에 의해 불소기를 도입 가능하다.
화합물 (IV) 은 화합물 (III) 을 리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 칼슘 보로히드라이드 등과 같은 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다. 환원제로서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드가 특히 바람직하다. 사용되는 환원제의 양은 화합물 (III) 을 기준으로 0.75 - 10 당량, 바람직하게 1 - 5 당량이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등, 에테르류, 에컨대 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 등 등과 같은 용매 및 이들의 혼합 용매가 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르나, 일반적으로는 10 분 내지 24 시간, 바람직하게 30 분 내지 8 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게 -78℃ 내지 25℃ 이다.
화합물 (V) 은 화합물 (IV) 을 산화제, 예컨대 크롬산-피리딘 착물, 피리디늄 클로로크로메이트, 이산화망간, 황 트리옥시드-피리딘 착물, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 등과 반응시켜 제조할 수 있다. 산화제로서, 이산화망간, 황 트리옥시드-피리딘 착물 또는 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트가 바람직하다. 이 산화 반응은 예를 들면 문헌 [Synthesis, p. 639 (1994)] 에 기술된 방법에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (VII) 은 화합물 (V) 를 하기 화학식 (VI) 로 나타낸 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00017
[식 중, X 는 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 염소 원자 등이고, 나머지 기호는 상기에 정의된 바와 같음]. 사용되는 화합물 (VI) 의 양은, 화합물 (V) 1 mol 당 0.75 - 10 mol, 바람직하게 1 - 3 mol 이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등, 에테르류, 에컨대 테트라히드로푸란 등, 아미드류, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
본 반응에서 염기의 사용이 효과적이다. 염기로서, 예를 들어 나트륨 히드라이드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 등과 같은 무기성 염기, 염기성 염, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 나트륨 수소 카르보네이트 등, 금속 염기, 예컨대 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등, 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등, 등을 언급할 수 있다. 사용될 염기의 양은 화합물 (V) 의 1 mol 당 0.8 내지 10 mol, 바람직하게 1 내지 5 mol 이다. 반응은 또한 크라운 에테르의 공존 하에서 실시될 수 있고 상기 하에서 실시하는 것이 유리하다. 크라운 에테르로서, 예를 들어 15-크라운-5-에테르, 18-크라운-6-에테르 등이 언급될 수 있다. 사용될 크라운 에테르의 양은 화합물 (V) 1 mol 당 0.01 내지 10 mol, 바람직하게 1 내지 5 mol 이다. 반응 시간은 사용될 시약 및 용매에 따라 다르나, 일반적으로는 1 분 내지 48 시간, 바람직하게 10 분 내지 8 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게 0℃ 내지 50℃ 이다.
화합물 (I) (각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화합물 (VII) 및 메틸아민 또는 그의 염을 이용해, 문헌 [Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14-III, p. 1380 - 1385 (published by MARUZEN CO., LTD.)] 에 기재된 방법 등에 준한 환원성 아민화 (reductive amination) 를 통해 제조할 수 있다. 게다가, 화합물 (II) 은 또한 하기 방법에 따라 제조할 수도 있고, 화합물 (I) 은 하기 방법과 유사한 방법을 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00018
화합물 (VIII) (각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, vol. 13, p. 5337 (1972), Heterocycles, vol. 7, p. 77 (1977), Chem. Pharm. Bull., vol. 27, p. 2857 (1979), J. Org. Chem., vol. 62, p. 2649 (1997)] 등에 기술된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (IX) (각 기호는 상기에 정의된 바와 같음) 은 화합물 (VIII) 을 N-브로모숙신이미드 (NBS) 와 반응시켜 제조할 수 있다. N-브로모숙신이미드 (NBS) 은 바람직하게 화합물 (VIII) 에 대하여 약 1 당량으로 사용되고, 반응은 질소, 아르곤 등과 같은 불활성 기체 분위기 하에서 실시된다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 에테르류 (예, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등), 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) 등과 같은 용매, 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용될 시약 및 용매에 따라 다르나, 일반적으로는 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 5 내지 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 80℃, 바람직하게 -78℃ 내지 30℃ 이다.
염기의 첨가는 종종 반응에 유효하다. 사용될 염기는 반응이 진행되는 한 한정되지 않으나, 유기성 염기, 예컨대 피리딘, 피콜린, 루티딘 등, 등이 언급될 수 있다. 사용될 유기성 염기의 양은, 화합물 (VIII) 당 0.001 내지 10 당량, 바람직하게 0.001 내지 0.1 당량이다.
화합물 (X) (식 중, R9 은 피롤-보호기이고, 기타 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화합물 (IX) 의 피롤 질소를 보호화함으로써 제조할 수 있다. 피롤-보호기는 특별히 한정되지 않으나, 이의 예로는 tert-부톡시카르보닐기 (BOC 기), 벤질옥시카르보닐기 (Cbz 기), 아릴 또는 헤테로아릴술포닐기, 벤질기, 트리이소프로필실릴기 등을 들 수 있다.
상기 보호 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999)] 등에 기술된 방법에 준하는 방법에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (XII) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화합물 (X) 을 하기 화학식 (XIa) 로 나타낸 화합물:
Figure pct00019
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음]
또는 화학식 (XIa) 의 각종 에스테르 유도체와, 문헌 [Synthetic Communications, vol. 11, page 513 (1981)] 에 기술된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (X) 를 하기 화학식 (XIb) 으로 나타낸 화합물:
Figure pct00020
[식 중, R 은 알킬기 또는 아릴기임]
과, 문헌 [Synthesis, vol. 7, pages 564-565 (1986)] 에 기술된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다. R 에 있어서, "알킬기" 의 예에는 메틸기 및 n-부틸기를 포함하고, "아릴기" 의 예에는 페닐기가 포함된다.
화합물 (II) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화합물 (IX) 로부터, 화합물 (X) 로부터의 화합물 (XII) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 다르게는, 화합물 (II) 는 자체 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999)] 등에 기술된 방법에 의해, 피롤 질소-보호기를 제거하여 화합물 (XII) 로부터 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (I) 은 하기 방법에 따라 제조할 수도 있다.
Figure pct00021
화합물 (XIII) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화합물 (V) 로부터 화합물 (VII) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (III) 로부터 제조할 수 있다.
화합물 (XIV) (식 중 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은, 화합물 (III) 로부터 화합물 (IV) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XIII) 로부터 제조할 수 있다.
화합물 (VII) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화합물 (IV) 로부터 화합물 (V) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XIV) 로부터 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 상기에 기술한 방법과 유사한 방법으로 화합물 (VII) 로부터 제조할 수 있다. 다르게는, 화합물 (I) 은 또한 할로겐화 및 메탄술포닐화를 통해 메틸아민을 반응시키는 것을 비롯한 방법, Boc 등으로 보호된 메틸아민과 축합 후 탈보호화 등을 비롯한 방법에 따라 화합물 (XIV) 로부터 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (I) 은 또한 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00022
상기에 정의된 바와 같은 화합물 (XV) 은 화합물 (VII) 로부터의 화합물 (I) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (V) 로부터 제조할 수 있다.
화합물 (XVI) (식 중, R10 은 아미노-보호기임) 은 화합물 (XV) 의 아미노기를 보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노-보호기의 예에는, 이로 특별히 제한되는 것은 아니나, tert-부톡시카르보닐기 (BOC 기), 벤질옥시카르보닐기 (Cbz 기), 2,4-디메톡시벤질기 등이 있다. 이 보호화 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999)] 등에 기술된 방법에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (XVII) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음) 은 화합물 (V) 로부터의 화합물 (VII) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XVI) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999)] 에 기술된 방법 등에 의해 화합물 (XVII) 로부터 아미노 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (V) 은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 나아가, 화합물 (I) 은 상기에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용해 제조될 수 있다.
Figure pct00023
화합물 (XVIII) 은 자체 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 55, p. 6317 (1990)] 등에 기술된 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (XIX) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음) 은 화합물 (IX) 로부터의 화합물 (X) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XVIII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XX) (식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같음) 은 화합물 (X) 로부터의 화합물 (XII) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XIX) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XXI) 은 화합물 (XII) 로부터의 화합물 (II) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XX) 로부터 제조될 수 있다. 다르게는, 화합물 (XXI) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화합물 (X) 로부터의 화합물 (XII) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XVIII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (V) 은 화합물 (II) 로부터의 화합물 (III) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XXI) 로부터 제조될 수 있다. 게다가, 화합물 (V) 는 또한 하기 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 화합물 (I) 은 상기에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00024
화합물 (XXII) (식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같음) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, vol.40, p. 4905-4908 (1999)] 등에 기술된 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (XXIII) (식 중, R11 은 히드록시-보호기이고, 기타 기호는 상기에 정의된 바와 같음) 은 예를 들면, 문헌 [Organic Biomolecular Chemistry (Org. Biomol. Chem.), vol. 1, p. 3527-3534 (2003)] 등에 기술된 방법에 따라, 화합물 (XXII) 를 브로모 (또는 클로로, 요오도)디플루오로아세트산 에스테르와 반응시키고, 수득한 히드록시기를 보호화함으로써 제조될 수 있다. 히드록시-보호기는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지는 않으나, 바람직한 예로는 토실기, 메실기 등을 들 수 있다.
화합물 (XXIV) (식 중, R12 은 아미드-보호기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음) 은 화합물 (XXIII) 를 아미노기의 탈보호화를 통해 고리화 반응에 적용시키고 아미드기를 보호화함으로써 제조될 수 있다. 아미노기 탈보호화 및 고리화의 조건은 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 이의 예로는 염화수소-에틸 아세테이트 용액에서 동시 고리화 및 탈보호화 등에 대한 반응 조건을 들 수 있다. 아미드-보호기는 반응이 진행되는 한 한정되지 않으며, 바람직한 예로는 tert-부톡시카르보닐기 (BOC 기) 등을 들 수 있다.
화합물 (XXVI) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음) 은 화합물 (XXIV) 를 화학식 (XXV) 로 나타낸 화합물:
Figure pct00025
[식 중, Z 는 친핵성 부여의 원자 또는 분자, 예컨대 Li, MgBr 등]
과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (XXV) 은 예를 들면 문헌 [Tetrahedron Lett., vol. 21, p. 4137 (1980) 또는 Tetrahedron Lett., vol. 42, p. 8697 (2001)] 에 기술된 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 반응계에서 제조될 수 있다.
상기 반응의 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 바람직한 용매는 n-헥산, 톨루엔 등, 에테르류, 에컨대 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등과 같은 탄화수소류 등 또는 이의 혼합 용매 등이 있다. 반응 시간은 사용된 기질 및 용매에 따라 다르며, 일반적으로는 1 분 내지 48 시간, 바람직하게 10 분 내지 24 시간이다.
화합물 (XXVII) 은 자체 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Tetrahedron Letters, vol. 36, p. 5119-5122 (1995)] 등에 기술된 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조될 수 있다. 다르게는, 화합물 (XXVII) 은 화합물 (XXVI) 를 환원하고 수득한 화합물을 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 환원제는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 바람직한 예에는 나트륨 보로히드라이드 등이 포함된다.
염기의 예는 무기성 염기, 예컨대 나트륨 히드라이드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 등, 염기성 염, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 나트륨 수소 카르보네이트 등, 금속 염기, 예컨대 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등, 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 등, 등을 들 수 있다. 사용될 염기의 양은 화합물 (XXVI) 1 mol 당 0.8 내지 20 mol, 바람직하게 1 내지 10 mol 이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등, 에테르류, 에컨대 테트라히드로푸란 등, 아미드류, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등, 아세토니트릴 등 또는 이의 혼합 용매 등이 바람직하다. 상기 반응은 크라운 에테르의 공존하에서 수행할 수 있다는 점에서 유리하다. 크라운 에테르의 예에는 15-크라운-5-에테르, 18-크라운-6-에테르 등이 있다. 사용되는 크라운 에테르의 양은 화합물 (XXVI) 1 mol 당 0.01 내지 10 mol, 바람직하게 1 내지 5 mol 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하나, 일반적으로는 1 분 내지 48 시간, 바람직하게 10 분 내지 8 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게 -10℃ 내지 70℃ 이다.
화합물 (XXVIII) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 는 화합물 (IX) 로부터의 화합물 (X) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XXVII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (V) 는 예를 들면 디메틸포름아미드 등과의 옥살릴 클로라이드의 반응 생성물 처리를 포함하는 전형적인 포리밀화 반응에 의해 화합물 (XXVIII) 로부터 제조될 수 있다. 게다가, 화합물 (V) 은 시아노기 및 카르복실산을 도입하고 수득한 화합물을 알데히드 등으로 변환하는 것을 비롯한 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 화합물 (XVI) 은 하기 방법에 따라 제조될 수도 있으며, 화합물 (I) 은 상기에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00026
화합물 (XXIX) (식 중, R12 는 상기에서 정의된 바와 같고, R13 은 할로겐 원자, 예컨대 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등임) 은 자체 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 66, p. 315 (2001)] 등에 기술된 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조될 수 있다. R12 에 있어서, 아미드-보호기의 예는, tert-부톡시카르보닐기 (BOC 기), 토실기, 벤질기, 알릴기 등을 들 수 있으나 이로 특별히 한정되지는 않는다.
화합물 (XXX) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화합물 (XXIX) 을 염기로 처리하여 제조될 수 있다. 염기의 예에는, 무기성 염기, 예컨대 나트륨 히드라이드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 등, 염기성 염, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 나트륨 수소 카르보네이트 등, 금속 염기, 예컨대 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등, 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 등 등이 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 (XXIX) 1 mol 당 0.8 내지 10 mol, 바람직하게 1 내지 5 mol 이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등, 에테르류, 에컨대 테트라히드로푸란 등, 아미드류, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등, 아세토니트릴 등 또는 이의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르며, 일반적으로는 1 분 내지 48 시간, 바람직하게 10 분 내지 8 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게 -10℃ 내지 70℃ 이다.
화합물 (XXXIa) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 또는 화합물 (XXXIb) (식 중 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화합물 (XXIV) 로부터의 화합물 (XXVI) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XXX) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XXXII) 은 화합물 (XXXIa) 또는 화합물 (XXXIb) 을 탈보호화 및 탈수 반응에 적용시켜 제조될 수 있다. 반응 조건은 특별하게 한정되지 않으나, 사용되는 보호기 및 용매의 종류에 따라 다르다. 예를 들면, 탈보호 및 탈수 반응은 트리플루오로아세트산 및 염산과 같은 산으로 처리함으로써 연속해서 진행된다.
화합물 (XVI) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 은 화학식 (XXXIII) 으로 나타낸 화합물 (식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음) 을 나트륨 히드라이드, n-부틸리튬 등과 같은 염기로 처리한 다음 수득한 화합물을 하기 화합물 (XXXII) 과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00027
상기 반응에서 R10 에 대한 보호기는 이것이 제거가능한 특별하게 제한되지 않으나, 바람직한 예로는 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기 등을 들 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 용매가 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으나, 탄화수소류, 예컨대 n-헥산, 톨루엔 등, 에테르류, 에컨대 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등 또는 이의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 기질 및 용매에 따라 다르며, 일반적으로는 1 분 내지 48 시간, 바람직하게 10 분 내지 5 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게 -78℃ 내지 30℃ 이다.
화합물 (I) 은 상 전이, 농축, 용매 추출, 분류, 액체 변환, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등의 공지된 수단으로 단리 및 정제될 수 있다. 화합물 (I) 이 유리 화합물로서 수득되는 경우, 자체 공지된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 원하는 염으로 변환될 수 있고; 반대로 화합물 (I) 이 염으로서 수득되는 경우, 유리 형태 또는 또 다른 원하는 염으로 자체 공지된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 변환될 수 있다.
화합물 (I) 은 프로드러그로서 사용될 수 있다. 화합물 (I) 의 프로드러그란, 생체 내에서의 생리 조건하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I) 로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 변환하는 화합물; 위산 등에 의해 가수분해 등으로써 화합물 (I) 로 변환하는 화합물을 말한다. 화합물 (I) 의 프로드러그에는, 화합물 (I) 의 아미노기가 아실, 알킬 또는 포스포릴로 개질된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 아미노기가 에이코사노일, 알라닐, 펜틸아미노카르보닐, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜메틸, 피발로일옥시메틸 또는 t-부틸, 등으로 개질된 화합물); 화합물 (I) 의 히드록시기가 아실, 알킬, 인산 또는 붕산으로 개질된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 히드록시기가 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙신일, 푸마릴, 알라닐 또는 디메틸아미노메틸카르보닐, 등으로 개질된 화합물); 화합물 (I) 의 카르복시기가 에스테르 또는 아미드로 개질된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 카르복실기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르 또는 메틸아미드, 등으로 개질된 화합물); 등이 포함된다. 이들 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다. 또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는 문헌 [Pharmaceutical Research 및 Development, Vol. 7 (Molecule Design), pp. 163-198 (1990), published by Hirokawa Publishing Co.] 에 기술되어 있는 생리적 조건 하에서 화합물 (I) 로 변환되는 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체 또는 회전이성질체를 포함하는 경우, 이들 이성질체 모두 및 이들의 혼합물도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들면, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세메이트로부터 분할된 광학 이성질체가 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성질체는 자체 공지된 합성 및 분리 방법 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화, 등) 에 따라 단일 생산물로서 수득될 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있고, 단일 결정과 결정 혼합물들 모두는 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 그 자체로 공지된 결정화에 따른 결정화에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예, 수화물 등) 또는 비(非)용매화물일 수 있으며, 이 둘 모두는 화합물 (I) 에 포함된다.
동위원소 (예, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 라벨링된 화합물 및 1H 가 2H(D) 로 변환되어 있는 중수소 변환 형태도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 (이하, 종종 본 발명의 화합물로 약칭됨) 는 프로톤 펌프 저해 작용을 가져, 효과적으로 위산의 분비를 억제한다. 또, 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장독성, 약물 상호, 발암성 등) 이 낮고, 수용성이 높고, 안정성, 생체 내 키네틱스 (흡수성, 분포, 대사, 배설 등) 및 효과 발현 면에서 우수하므로, 이들은 약제로서 유용하다.
본 발명 화합물은, 포유류 (예, 인간, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등) 에 있어서, 소화 궤양 (예, 위궤양, 십이지장 궤양, 연결부 궤양, 비(非)스테로이드성 항-염증 약물에 의해 야기된 궤양, 수술 후 스트레스에 기인한 궤양 등); 졸링거-엘리슨 증후군; 위염; 미란성 식도염; 역류성 식도염, 예컨대 미란 역류성 식도염 등; 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 예컨대 비(非)미란성 식도 역류, 식도염을 수반하지 않는 식도 역류 등; 바레트 식도; 기능성 소화불량; 위암 (인터류킨-1의 유전자 다형에 인한 인터류킨-1β 의 촉진된 생산을 수반하는 위암 포함); 위 MALT 림프종; 위산과다증; 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염, 침습 스트레스 (예, 수술 후에 집중 관리를 필요로 하는 대수술, 또는 집중 치료를 필요로 하는 뇌혈관 장애, 두부 손상, 다장기 부전 또는 광범위 화상) 에 기인한 상부 소화관 출혈 등; 기도 장애; 천식; 등의 예방 또는 치료, 마취전 투여, 헬리코박터 파이롤리 (Helicobacter pylori) 의 박멸 또는 보조 박멸에 유용하다. 본원에서 사용되는 바, 상술한 역류성 식도염 (미란성 식도염) 및 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD) 은 종종 합하여 단순히 GERD 로 지칭된다.
본 발명의 약학적 조성물 내 본 발명의 화합물의 함량은 전체 조성물에 대해서 약 0.01 내지 100 중량% 이다. 투여 타겟, 투여 경로, 타겟 질병 등에 따라 변경될 수 있으나, 예를 들면 화합물을 항-궤양제로서 성인 인간 (60 kg) 에 경구 투여하는 경우에 활성 성분을 기준으로 약 0.5 내지 1,500 mg/일, 바람직하게 약 5 내지 150 mg/일이다. 본 발명의 화합물은 1 일 1 회, 또는 1 일 2 또는 3 회 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성이 낮아, 그 자체로 공지된 방법에 따라 혼화되는 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 포함된 제제로서 또는 그 자체로, 경구 또는 비경구 (예, 국소, 직장, 정맥 투여 등) 로 안전하게 투여될 수 있는데, 그 예로는 정제 (당-코팅된 정제, 및 필름-코팅된 정제 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 경구 붕해 정제, 경구 붕해 필름, 액체, 주사제, 좌제, 서방성 제제, 첩부제 등이 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 정제, 과립, 캡슐 등의 형태로 경구 제제로서 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물의 제조에 이용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체로서는, 제제 소재로서 일반적인 각종 유기 혹은 무기 담체 물질을 들 수 있고, 예를 들어, 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제, 수용성 중합체, 염기성 무기 염; 및 액상 제제에 있어서의 용매, 가용화제, 현탁화제, 등 장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 통상적인 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제, 향료 등의 약학적 첨가제도 사용될 수 있다. 이러한 "부형제" 에는, 예를 들면 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 티타늄 옥시드 등이 포함된다. 상기 "활택제" 에는, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산 등이 포함된다. 상기 "결합제" 에는, 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아고무 분말, 젤라틴, 풀룰란, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다. 상기 "붕해제" 로는 (1) 크로스비돈, (2) 크로스마르멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Chemical Industry Co. Ltd. 제작) 및 카르멜로오스 칼슘 (Gotoku Yakuhin 제작) 등 소위 슈퍼-붕해제로 불리우는 것, (3) 나트륨 카르복시메틸 전분 (예, Matsutani Chemical 제품), (4) 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 (예, Shin-Etsu Chemical 제품), (5) 옥수수전분, 등이 있다. 상기 "크로스비돈"은 폴리비닐피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 동종중합체(homopolymer)를 비롯한 화학명 1-에테닐-2-피롤리디논 동종중합체를 갖는 임의의 가교결합된 중합체일 수 있으며, 그 예는 Colidon CL (등록 상표; BASF 제), Polyplasdon XL (등록 상표; ISP 제), Polyplasdon XL-10 (등록 상표; ISP 제), Polyplasdon INF-10 (등록 상표; ISP 제) 등이 있다. 이러한 "수용성 중합체" 에는 예를 들면 에탄올-가용성 수용성 중합체 [예, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 (이하, HPC 로 지칭) 등, 폴리비닐피롤리돈 등], 에탄올-불용성 수용성 중합체 [예, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (이하, HPMC 로 지칭) 등, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 구아르 검 등] 등이 있다. 이러한 "염기성 무기 염" 에는, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염이 있다. 바람직한 것은, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염이다. 더욱 바람직한 것은 마그네슘의 염기성 무기염이다. 상기 나트륨의 염기성 무기염에는, 예를 들면 나트륨 카르보네이트, 나트륨 수소 카르보네이트, 디나트륨 히드로겐포스페이트 등이 있다. 상기 칼륨의 염기성 무기염에는, 예를 들면 칼륨 카르보네이트, 칼륨 수소카르보네이트 등이 있다. 상기 마그네슘의 염기성 무기염에는, 예를 들면 중(heavy) 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 히드로탈사이트 [Mg6Al2(OH)16 ·CO3 · 4H2O], 및 알루미늄 마그네슘 히드록시드가 있다. 바람직한 것은 중 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 히드록시드 등이다. 상기 칼슘의 염기성 무기염에는, 예를 들면 침전 칼슘 카르보네이트, 칼슘 히드록시드, 등이 있다. 상기 "용매" 에는, 예를 들면 주입을 위한 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수기름, 올리브 기름 등이 있다. 상기 "가용화제" 에는, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 시트레이트 등이 있다. 상기 "현탁화제" 에는, 예를 들면 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등, 등이 있다. 상기 "등장화제" 에는, 예를 들면, 글리코오스, D-소르비톨, 나트륨 클로라이드, 글리세롤, D-만니톨 등이 있다. 상기 "완충제" 에는, 예를 들면 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등, 등의 완충용액이 있다. 상기 "무통화제" 에는, 예를 들면 벤질 알코올 등이 있다. 상기 "방부제"에는, 예를 들면 p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 있다. 상기 "항산화제"에는, 예를 들면 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 있다. 상기 "착색제" 에는, 예를 들면 음식 색, 예컨대 Food Color Yellow No. 5, Food Color Red No. 2, Food Color Blue No. 2 등; 푸드 레이크 컬러, 레드 페릭 옥시드 (red ferric oxide) 등이 있다. 상기 "감미제" 에는, 예를 들면 사카린 나트륨, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비아, 타우마틴 등이 있다. 상기 "산미제"에는, 예를 들면 시트르산 (무수 시트르산), 타르타르산, 말산 등이 있다. 상기 "발포제" 에는 예를 들면 나트륨 바이카르보네이트 등이 있다. 상기 "향료" 는, 합성 물질 또는 천연 발생 물질일 수 있으며, 이에는 예를 들면 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 스트로베리 등이 있다.
본 발명의 화합물은, 통상 공지된 방법, 예를 들면 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등과 같은 담체로 압축-성형한 다음 후속해서 필요하다면 통상 공지된 방법으로 맛을 감추고, 장에 녹거나 또는 서방성을 위해 제제를 코팅함으로써 경구용 제제로서 제조될 수 있다. 장용 제제를 위해서는, 장용층과 약물-함유층간 두 층의 분리를 목적으로 하여 통상 공지된 방법에 의해 중간층을 제공할 수 있다.
본 발명 화합물을 예를 들어 구강내 붕해 정제로 하는 경우, 이용가능한 방법에는, 예를 들어, 결정질 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 핵을, 본 발명 화합물 및 필요하다면 염기성 무기 염으로 코팅한 후, 추가로 수용성 중합체 함유 코팅층으로 코팅하여 조성물을 수득하고, 이를 폴리에틸렌 글리콜 함유 장용성 코팅층에서 코팅한 후, 트리에틸 시트레이트 함유 장용성 코팅층으로 더 코팅하고, 한층 더 폴리에틸렌 글리콜 함유 장용 코팅층으로 코팅한 다음 마지막으로 만니톨로 코팅해 미세 과립을 제공하는데, 이것이 첨가제와 혼합되어 성형되는 방법이 포함된다.
상술된 "장용 코팅층"에는, 예를 들면 한 종 이상의 수성 장용 중합체 기질, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 (예, Eudragit (등록 상표; Rohm 제) L30D-55, Colicoat (등록 상표; BASF 제) MAE30DP, Polyquid (등록 상표; San-yo Chemical 제) PA30 등), 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 쉘락 등; 서방성 기질, 예컨대 메타크릴산 공중합체 (예, Eudragit (등록 상표) NE30D, Eudragit (등록 상표) RL30D, Eudragit (등록 상표) RS30D, 등) 등; 수용성 중합체; 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등; 등의 혼합물, 등으로 이루어진 층이 포함된다.
상술된 "첨가제" 에는, 예를 들면 수용성 당 알코올 (예, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 환원 전분 사카라이드, 자일리톨, 환원 팔라티노오스, 에리트리톨, 등), 결정질 셀룰로오스 (예, Ceolas (등록 상표) KG 801, Avicel (등록 상표) PH 101, Avicel (등록 상표) PH 102, Avicel (등록 상표) PH 301, Avicel (등록 상표) PH 302, Avicel (등록 상표) RC-591 (결정질 셀룰로오스 카르멜로오스 나트륨) 등), 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 (예, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical), 이의 혼합물 등) 등이 포함된다. 더욱이, 결합제, 산미제, 발포제, 감미제, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕해제 등도 또한 사용된다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 성분 1 내지 3 종과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 "다른 활성 성분" 에는, 예를 들면 항-헬리코박터 파이롤리 활성 물질, 이미다졸 화합물, 비스무트 염, 퀴놀론 화합물, 등이 있다. "항-헬레코박터 파이롤리 활성 물질"의 예에는, 페니실린 항생제 (예, 암목실린, 벤질페니실린, 피페라실린, 메실리남, 암피실린, 테모실린, 바캄피실린, 아스폭시실린, 술타미실린, 렌암피실린 등), 세펨 항생제 (예, 세픽심, 세파클러 등), 마크롤라이드 항생제 (예, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 로키타마이신, 플루리트로마이신, 텔리트로마이신 등), 항생제 (예, 테트라사이클린, 미노사이클린, 스트렙토마이신 등), 아미노글리코시드 항생제 (예, 겐타마이신, 아미카신 등), 이미페넴 등이 있다. 이들 중에서, 페니실린 항생제, 마크롤라이드 항생제 등이 바람직하다. 상기 "이미다졸 화합물" 에는, 예를 들면 메트로니다졸, 미코나졸 등이 있다. 상기 "비스무트 염" 에는, 예를 들면 비스무트 아세테이트, 비스무트 시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트 등이 있다. 상기 "퀴놀론 화합물" 에는, 예를 들면 오플록사신, 시플록사신 등이 있다. 헬리코박터 파이롤리의 박멸을 위해서는 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염을 페니실린 항생제 (예, 암목실린 등) 및 에리트로마이신 항생제 (예, 클라리트로마이신 등) 과 함께 사용하는 것이 바람직하다.
헬리코박터 파이롤리의 박멸을 위해서, 본 발명의 화합물은 그 자체가 항-H. 파이롤리 작용 (세균발육저지 작용 또는 박멸 작용) 을 갖는데, 이는 위 내에 pH 조절 작용 등을 기반으로 한 기타 항생제의 항균 작용을 강화할 수 있어 또한 병용하는 항생제의 작용을 근거로 하는 박멸 효과와 같은 보조 효과를 제공한다. 이러한 "다른 활성 성분" 및 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 자체 공지된 방법에 따라 혼합되어, 하나의 약학적 조성물 (예를 들어, 정제, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐을 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방제 등) 로서 제형화될 수 있고, 병용하여 사용되며, 또한 각각의 제형물로서 제형화되어, 동일 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두어 투여 할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 위장운동촉진제, 하부 식도 괄약근 작용 약물 (예, 일과성 하부 식도 괄약근 이완 억제제 등), ClC-2 채널 개구제 (장액 분비 촉진제), 히스타민 H2 수용체 안타고니스트, 제산제, 진정제, 위 또는 비스테로이드성 항 염증약 (NSAID) 과 병용될 수 있다. "위장운동촉진제" 로서, 예로는, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 모사프리드, 이토프리드, 테가세로드 등을 언급할 수 있다. "하부 식도 괄약근 작용 약물"로서는, 예를 들면 GABA-B 수용체 아고니스트, 예컨대 바클로펜, 이의 광학 활성 형태 등, 글루타민 수용체 안타고니스트 등을 언급할 수 있다. "ClC-2 채널 개구제 (장액 분비 촉진제)" 로서는 루비프로스톤 등을 언급할 수 있다. "히스타민 H2 수용체 안타고니스트" 로서는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘, 니자티딘, 라푸티딘 등을 언급할 수 있다. "제산제" 로서는, 나트륨 수소 카르보네이트, 알루미늄 히드록시드 등을 언급할 수 있다. "진정제"로서는, 디아제팜, 클로르디아제폭시드 등을 언급할 수 있다. "위약"으로서는, 겐티아나, 스웨리티아 자포니카, 디아스타아제 등을 언급할 수 있다. "비스테로이드성 항 염증약" 은, 예를 들면 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 메펜남산, 디클로페낙, 에토도락, 피록시캄, 셀레콕시브 등을 언급할 수 있다.
위장운동촉진제, 하부 식도 괄약근 작용 약물, ClC-2 채널 개구제 (장액 분비 촉진제), 히스타민 H2 수용체 안타고니스트, 제산제, 진정제, 위 또는 비스테로이드성 항 염증약 및 화합물 (I) 또는 그의 염은 혼합되어, 단일의 약학적 조성물 [예, 정제, 분말, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방성 제제 등] 을 자체 공지된 방법에 따라 병용을 위해 제조될 수 있거나, 또는 개별 제제로서 제조될 수도 있으며, 동일 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두어 투여 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
(i) 프로톤 펌프 저해제, 예를 들면, 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸;
(ii) 경구 제산 조합제, 예를 들면 마알록스 (Maalox), 알루드록스 (Aludrox) 및 가비스콘 (Gaviscon);
(iii) 점막 보호제, 예를 들면 폴라프레진크 (polaprezinc), 에카베 (ecabe) 나트륨, 레바미피드, 테프레논, 세트락세이트, 수크랄페이트, 클로로필린-구리 및 플라우노톨;
(iv) 항위제, 예를 들면 항-가스트린 박신 (vaccine), 이트리글루미드 및 Z-360;
(v) 5-HT3 안타고니스트, 예를 들면 돌아세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 아자세트론, 라모세트론, 미트라자핀, 그라니세트론, 트로피세트론, E-3620, 온단세트론 및 인디세트론;
(vi) 5-HT4 아고니스트, 예를 들면 테가세로드, 모사프리드, 시니타프리드 및 옥스트리프탄;
(vii) 완화제, 예를 들면, 트리피바, 피보겔, 콘실, 이소겔, 레글란, 셀레박 및 노르마콜;
(viii) GABAB 아고니스트, 예를 들면 바클로펜 및 AZD-3355;
(ix) GABAB 안타고니스트, 예를 들면, GAS-360 및 SGS-742;
(x) 칼슘 채널 블록커, 예를 들면 아라니디핀, 라시디핀, 팔로디핀, 아젤니디핀, 클리니디핀, 로메리진, 딜티아젬, 갈로파밀, 에포니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 레르카니디핀, 베바톨롤, 니카르디핀, 이스라디핀, 베니디핀, 베라파밀, 니트렌디핀, 바르니디핀, 프로파페논, 마니디핀, 베프리딜, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀 및 파수딜;
(xi) 도파민 안타고니스트, 예를 들면 메토클로프라미드, 돔페리돈 및 레보술피리드;
(xii) 타치키닌 (NK) 안타고니스트, 특히, NK-3, NK-2 및 NK-1 안타고니스트, 예를 들면 네파두탄트, 사레두탄트, 탈네탄트, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6,13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 및 (2S,3S)-3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘;
(xiii) 니트릭 모노옥시드 신타아제 저해제, 예를 들면, GW-274150, 틸아르기닌, P54, 구아니디오에틸디술파이드 및 니트로플루르비프로펜;
(xiv) 바닐로이드 수용체 1 안타고니스트, 예를 들면, AMG-517 및 GW-705498;
(xv) 그렐린 아고니스트, 예를 들면 카프로모렐린 및 TZP-101;
(xvi) AChE 저해제, 예를 들면 Z-338 및 KW-5092.
상술된 약물 (i)-(xvi) 및 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 단일 약학적 조성물 [예, 정제, 분말, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방성 제제 등] 을 자체 공지된 방법에 따라 병용을 위해 제조될 수 있거나, 또는 개별 제제로서 제조될 수도 있으며, 동일 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두어 투여 할 수 있다.
실시예
본 발명을 하기 참조예, 실시예, 실험예를 참고로 하여 상세히 설명하나, 이들을 제한적으로 해석해서는 안된다.
하기의 참조예 및 실시예에서, "실온"은, 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃이나, 이것은 특별하게 엄격히 제한되지는 않는다. 액체의 혼합비는 부피비를 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, "%" 는 중량% 를 의미한다. 수율은 mol/mol% 이다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 MERCK 제작의 실리카 겔 60 (0.063-0.200 mm), Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (상표명) NH (염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 기술) 또는 MORITEX 제의 Purif-Pack (실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 기술) 를 이용하여 수행하였다. 용융점은 Yanagimoto 미량 용융점 측정 기기 또는 Buechi 미량 용융점 측정 기기 (B-545) 를 이용하여 측정하였고, 보정 없이 나타냈다. 1H-NMR 스펙트럼에 있어서, 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용하였고, Varian Gemini-200 (200MHz), Mercury-300 (300MHz) 스펙트로미터, Bruker AVANCE AV300 (300MHz) 및 JNM-AL400 (400MHz) 핵자기공명 장치 JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.) 를 측정을 위해 사용했다. 하기 약자를 측정 결과를 나타내기 위해 사용한다.
s: 싱글렛 (singlet), d: 더블렛 (doublet), dd: 더블 더블렛 (double doublet), ddd: 트리플 더블렛 (triple doublet), dt: 더블 트리플렛 (double triplet), t: 트리플렛 (triplet), q: 쿼텟 (quartet), dq: 더블 쿼텟 (double quartet), m: 멀티플렛 (multiplet), br: 브로드 (broad), brs: 브로드 싱글렛 (broad singlet), J: 커플링 상수 (coupling constant), Hz: 헤르쯔 (Hertz).
참조예 1
tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (10.0 g) 의 디메틸 술폭시드 (50 mL) 및 트리에틸아민 (12.3 g) 중 혼합 용액에, 황 트리옥시드 피리딘 착물 (15.0 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하고, 1 mol/L 염산을 첨가한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조 및 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액:헥산-에틸 아세테이트=17:3→13:7) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 6.50 g, 66%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s), 4.08(2H,d,J=4.5Hz), 5.19(1H,brs), 9.66(1H,s).
참조예 2
에틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디플루오로-3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}부타노에이트
아연 분말 (23.0 g) 을 0.1 mol/L 염산, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조하였다. 아르곤 분위기 하에서, 세정된 아연 분말의 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (35.0 g) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 용액을 첨가하고, 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (75.9 g) 를 빙냉하에서 서서히 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 피리딘 (40 mL) 의 혼합 용액 중에 용해하고, 트리에틸아민 (19 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (3.35 g) 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (39.2 g) 를 실온에서 첨가한 다음 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 1 mol/L 염산으로 2 회 세정하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액:헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 44.8 g, 46%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.33(3H,t,J=7.2Hz), 1.46(9H,s), 2.46(3H,s), 3.26-3.43(1H,m), 3.71(1H,brs), 4.28(2H,q,J=7.1Hz), 4.77(1H,brs), 5.08-5.24(1H,m), 7.35(2H,d,J=8.1Hz), 7.80(2H,d,J=8.1Hz).
참조예 3
tert-부틸 3,3-디플루오로-4-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
에틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디플루오로-3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}부타노에이트 (44.8 g) 의 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 용액에, 4 mol/L 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 2 회 공비 증류하였다. 수득된 혼합물을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해하고, 트리에틸아민 (15.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 바이카르보네이트 (33.6 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3.76 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 1 mol/L 염산으로 세정했다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 32.0 g, 80%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55(9H,s), 2.48(3H,s), 3.81-3.91(1H,m), 4.09-4.18(1H,m), 4.94-5.06(1H,m), 7.40(2H,d,J=8.1Hz), 7.83(2H,d,J=8.1Hz).
참조예 4
4,4-디플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-피롤-3-일 4-메틸벤젠술포네이트
디이소프로필아민 (8.76 g) 의 테트라히드로푸란 (230 mL) 중 용액에, 1.6 mol/L n-부틸리튬 헥산 용액 (51 mL) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 2-플루오로피리딘 (11.2 g) 을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 생성된 담황색 현탁액에, tert-부틸 3,3-디플루오로-4-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (22.6g) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가열하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (100 mL) 을 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하면서, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 및 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액을 혼합물이 중성이 될 때까지 첨가했다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 10.9 g, 51%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.48(3H,s), 4.17-4.28(1H,m), 4.42-4.54(1H,m), 5.06-5.13(1H,m), 7.31(1H,ddd,J=7.6,4.9,1.9Hz), 7.39(2H,d,J=7.9Hz), 7.85(2H,d,J=8.3Hz), 8.22-8.31(1H,m), 8.34-8.39(1H,m).
참조예 5
2-플루오로-3-(3-플루오로-1H-피롤-2-일)피리딘
4,4-디플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-피롤-3-일 4-메틸벤젠술포네이트 (18.0 g) 의 테트라히드로푸란 (180 mL) 중 용액에, 나트륨 보로히드라이드 (3.68 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 메탄올 (90 mL) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축하여 4,4-디플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-3-일 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다. 나트륨 히드라이드 (9.74 g) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 현탁액에, 4,4-디플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-3-일 4-메틸벤젠술포네이트의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 용액을 빙냉하에서 적가하고, 15-크라운-5 (32.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 mol/L 염산으로 세정하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 6.35 g, 72%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 6.10(1H,t,J=2.9Hz), 6.69(1H,dt,J=4.6,3.4Hz), 7.20-7.30(1H,m), 8.00(1H,dt,J=4.7,1.7Hz), 8.25(1H,ddd,J=10.3,7.8,1.9Hz), 8.69(1H,brs).
참조예 6
2-플루오로-3-{3-플루오로-1-[트리스(1-메틸에틸)실릴]-1H-피롤-2-일}피리딘
나트륨 히드라이드 (3.32 g) 의 테트라히드로푸란 (70 mL) 중 현탁액에, 2-플루오로-3-(3-플루오로-1H-피롤-2-일)피리딘 (5.98 g) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 용액을 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 15-크라운-5 (18.3 g) 및 트리스(1-메틸에틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (25.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 부피 절반이 될때까지 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산→헥산-에틸 아세테이트=19:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 10.9 g, 98%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.04(18H,d,J=7.0Hz), 1.09-1.19(3H,m), 6.17(1H,dd,J=3.2,1.5Hz), 6.70(1H,dd,J=4.8,3.3Hz), 7.21(1H,ddd,J=7.3,4.9,1.7Hz), 7.78(1H,ddd,J=9.3,7.3,2.1Hz).
참조예 7
4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (717 mg) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에, 옥살릴 클로라이드 (1.13 g) 를 빙냉 하 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 수득된 현탁액에, 2-플루오로-3-{3-플루오로-1-[트리스(1-메틸에틸)실릴]-1H-피롤-2-일}피리딘 (1.50 g) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 조건 하에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 냉각시키고, 1 mol/L 수성 나트륨 히드록시드 용액 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 반량 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류 고체를 디이소프로필 에테르 (30 mL) 로 세정하고, 흡입여과하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 726 mg, 78%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.29-7.40(2H,m), 8.11(1H,dt,J=4.8,1.6Hz), 8.29(1H,ddd,J=10.0,7.9,1.9Hz), 9.22(1H,brs), 9.90(1H,s).
참조예 8
tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (261 mg) 의 테트라히드로푸란 (1 mL)-메탄올 (2 mL) 중 용액에, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (4 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (142 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물 (4 mL) 및 에틸 아세테이트 (4 mL) 를 첨가하였다. 디-tert-부틸 바이카르보네이트 (410 mg) 를 수득된 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 층 사이에서 분리하고, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 347 mg, 86%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(9H,s), 2.88(3H,s), 4.31(2H,s), 6.46-6.94(1H,m), 7.15-7.32(1H,m), 8.00(1H,dt,J=4.7,1.7Hz), 8.23(1H,ddd,J=10.2,7.9,1.9Hz), 8.66(1H,brs).
참조예 9
2-(벤질술파닐)-3-메틸피리딘
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 1.44 g) 의 테트라히드로푸란 (45 mL) 중 현탁액에, 페닐메탄티올 (465 mg) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 2-브로모-3-메틸피리딘 (2.0 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산→헥산-에틸 아세테이트=97:3) 로 정제하여 표제 화합물을 회색 오일로서 수득했다 (수율 1.79 g, 72%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.23(3H,s),4.49(2H,s), 6.93(1H,dd,J=7.6,4.9Hz), 7.19-7.35(5H,m), 7.39-7.48(1H,m), 8.32(1H,dd,J=4.9,1.1Hz).
참조예 10
3-메틸피리딘-2-술포닐 클로라이드
2-(벤질술파닐)-3-메틸피리딘 (1.79 g) 의 아세트산 (16 mL)-물 (8 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (3.33 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→3:2) 로 정제하여 표제 화합물을 미정제 담황색 오일로서 수득했다 (수율 153 mg).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.78(3H,s), 7.57(1H,dd,J=7.9,4.5Hz), 7.82(1H,ddd,J=7.7,1.5,0.8Hz), 8.61(1H,dd,J=4.5,1.1Hz).
참조예 11
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(3-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 20 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (161 mg), 15-크라운-5 (110 mg), 미정제 3-메틸피리딘-2-술포닐 클로라이드 (153 mg) 의 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 실온에서의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→11:9) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 113 mg, 47%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(9H,s), 2.43(3H,s), 2.90(3H,s), 4.32(2H,brs), 7.20(1H,ddd,J=7.4,5.0,1.7Hz), 7.29(1H,d,J=5.7Hz), 7.36(1H,dd,J=7.8,4.6Hz), 7.61(1H,dd,J=7.8,0.8Hz), 7.76-7.85(1H,m), 8.19(1H,ddd,J=4.9,2.0,1.0Hz), 8.29(1H,dd,J=4.5,0.9Hz).
참조예 12
2-(벤질술파닐)-4-메틸피리딘
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 512 mg) 의 테트라히드로푸란 (45 mL) 중 현탁액에, 페닐메탄티올 (1.52 g) 을 실온에서 적가하고, 2-브로모-4-메틸피리딘 (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산→헥산-에틸 아세테이트=24:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 1.40 g, 56%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.26(3H,s), 4.43(2H,s), 6.82(1H,d,J=5.1Hz), 6.99(1H,s), 7.17-7.32(3H,m), 7.35-7.44(2H,m), 8.31(1H,d,J=5.1Hz).
참조예 13
4-메틸피리딘-2-술포닐 플루오라이드
2-(벤질술파닐)-4-메틸피리딘 (1.40 g) 의 아세트산 (10 mL)-물 (5 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (3.48 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 칼륨 플루오라이드 (379 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액으로 세정하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 미정제 담황색 오일로서 수득했다 (수율 343 mg, 30%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.54(3H,s), 7.50(1H,dt,J=4.9,0.7Hz), 7.95(1H,d,J=0.8Hz), 8.69(1H,d,J=4.9Hz).
참조예 14
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 60 mg) 의 테트라히드로푸란 중 현탁액 (3 mL) 에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (323 mg), 15-크라운-5 (330 mg) 및 4-메틸피리딘-2-술포닐 플루오라이드 (343 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 41 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 333 mg, 70%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(9H,s), 2.38(3H,s), 2.86(3H,s), 4.27(2H,brs), 7.27-7.34(3H,m), 7.36(1H,s), 7.87(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz), 8.26(1H,d,J=3.8Hz), 8.45(1H,d,J=4.9Hz).
참조예 15
2-(벤질술파닐)-5-플루오로피리딘
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 440 mg) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 현탁액에, 페닐메탄티올 (1.37 g) 을 실온에서 적가하고, 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.76 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 수성 층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산→헥산-에틸 아세테이트=97:3) 로 정제하여 표제 화합물을 미정제 갈색 오일로서 수득하였다 (수율 244 mg).
참조예 16
5-플루오로피리딘-2-술포닐 플루오라이드
미정제 2-(벤질술파닐)-5-플루오로피리딘 (244 mg) 의 아세트산 (3 mL)-물 (1.5 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (594 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 칼륨 플루오라이드 (65 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 미정제 무색 고체로서 수득하였다 (수율 69 mg, 35%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.75(1H,ddd,J=8.7,7.4,2.7Hz), 8.20(1H,dd,J=8.8,4.1Hz), 8.66(1H,d,J=2.8Hz).
참조예 17
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 40 mg) 의 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (162 mg), 15-크라운-5 (220 mg) 및 5-플루오로피리딘-2-술포닐 플루오라이드 (120 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 28 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→7:3) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 69 mg, 29%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(9H,s), 2.88(3H,s), 4.27(2H,brs), 7.24-7.34(2H,m), 7.52(1H,ddd,J=8.7,7.5,2.8Hz), 7.68(1H,dd,J=8.7,4.1Hz), 7.85(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.0Hz), 8.27(1H,ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz), 8.45(1H,d,J=2.6Hz).
참조예 18
2-(벤질술파닐)-4-메톡시피리딘
2-클로로-4-메톡시피리딘 (786 mg) 의 톨루엔 (10 mL) 중 용액에, 페닐메탄티올 (683 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.56 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (202 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (256 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 26 시간 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산→헥산-에틸 아세테이트=19:1) 로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (수율 454 mg, 38%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.79(3H,s), 4.43(2H,s), 6.57(1H,dd,J=5.9,2.5Hz), 6.68(1H,d,J=2.3Hz), 7.19-7.34(3H,m), 7.36-7.44(2H,m), 8.27(1H,d,J=5.7Hz).
참조예 19
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
2-(벤질술파닐)-4-메톡시피리딘 (453 mg) 의 아세트산 (4 mL)-물 (2 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (1.10 g) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 서서히 실온으로 가온시키고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1→1:1) 로 정제하여 미정제 4-메톡시피리딘-2-술포닐 클로라이드를 담황색 오일로서 수득하였다. 이후, 나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 30 mg) 의 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (162 mg), 15-크라운-5 (165 mg) 및 상기에 수득된 미정제 4-메톡시피리딘-2-술포닐 클로라이드의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=17:3→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 96 mg, 2 단계의 수율 9%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(9H,s), 2.87(3H,s), 3.84(3H,s), 4.27(2H,brs), 6.94(1H,dd,J=5.6,2.4Hz), 7.07(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd,J=5.3,2.1Hz), 7.31(1H,d,J=5.7Hz), 7.87(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.8Hz), 8.26(1H,d,J=4.7Hz), 8.39(1H,d,J=5.7Hz).
참조예 20
3-(벤질술파닐)-5-플루오로피리딘
3-브로모-5-플루오로피리딘 (522 mg) 의 톨루엔 (5 mL) 중 용액에, 페닐메탄티올 (370 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (831 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (108 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (138 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하, 80℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산→헥산-에틸 아세테이트=10:1) 로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (수율 587 mg, 90%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.13(2H,s), 7.23-7.33(6H,m), 8.25-8.26(1H,m), 8.30-8.31(1H,m).
참조예 21
5-플루오로피리딘-3-술포닐 클로라이드
3-(벤질술파닐)-5-플루오로피리딘 (573 mg) 의 아세트산 (7.5 mL)-물 (2.5 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (1.40 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 376 mg, 74%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.04(1H,ddd,J=7.0,2.7,2.0Hz), 8.85(1H,d,J=2.6Hz), 9.10(1H,dd,J=1.1,0.8Hz).
참조예 22
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 20 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (162 mg), 15-크라운-5 (132 mg) 및 5-플루오로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (127 mg) 의 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 224 mg, 93%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(9H,s), 2.88(3H,s), 4.27(2H,s), 7.28-7.36(2H,m), 7.38(1H,d,J=7.2Hz), 7.73-7.86(1H,m), 8.34(1H,d,J=4.2Hz), 8.46(1H,s), 8.69(1H,d,J=2.7Hz).
참조예 23
3-(벤질술파닐)-4-메틸피리딘
3-브로모-4-메틸피리딘 (1.0 g) 의 톨루엔 (12 mL) 중 용액에, 페닐메탄티올 (794 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.65 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (213 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (269 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하 80℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 740 mg, 59%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.27(3H,s), 4.07(2H,s), 7.06(1H,d,J=4.9Hz), 7.14-7.35(5H,m), 8.30(1H,d,J=5.3Hz), 8.45(1H,s).
참조예 24
4-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드
3-(벤질술파닐)-4-메틸피리딘 (740 mg) 의 아세트산 (9 mL)-물 (3 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (1.84 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 미정제 무색 오일로서 수득하였다 (수율 676 mg).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.82(3H,s), 7.34-7.44(1H,m), 8.77(1H,d,J=4.9Hz), 9.19(1H,s).
참조예 25
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 24 mg) 의 현탁액에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (161 mg), 15-크라운-5 (132 mg) 및 미정제 4-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (125 mg) 의 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=17:3→1:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 127 mg, 53%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(9H,s), 2.36(3H,s), 2.92(3H,s), 4.32(2H,s), 7.19(1H,d,J=5.1Hz), 7.23-7.31(1H,m), 7.41(1H,brs), 7.82(1H,dt,J=8.3,1.9Hz), 8.18-8.26(2H,m), 8.58(1H,d,J=5.1Hz).
참조예 26
3-(벤질술파닐)-5-메틸피리딘
3-브로모-5-메틸피리딘 (888 mg) 의 톨루엔 (10 mL) 중 용액에, 페닐메탄티올 (705 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.47 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(189 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (239 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하 80℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→17:3) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 1.06 g, 95%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.26(3H,d,J=0.8Hz), 4.09(2H,s), 7.20-7.33(5H,m), 7.37(1H,dt,J=2.1,0.8Hz), 8.25(1H,d,J=1.3Hz), 8.33(1H,d,J=2.1Hz).
참조예 27
5-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드
3-(벤질술파닐)-5-메틸피리딘 (1.06 g) 의 아세트산 (15 mL)-물 (5 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (2.63 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고 에틸 아세에테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→17:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 700 mg, 74%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.52(3H,s), 7.96-8.22(1H,m), 8.78(1H,d,J=1.5Hz), 9.06(1H,d,J=2.3Hz).
참조예 28
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 24 mg) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (323 mg), 15-크라운-5 (264 mg) 및 4-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (249 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 370 mg, 77%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(9H,s), 2.35(3H,d,J=0.4Hz), 2.86(3H,s), 4.26(2H,brs), 7.26(1H,s), 7.32(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.5Hz), 7.38(1H,brs), 7.76-7.90(1H,m), 8.25-8.34(1H,m), 8.46(1H,d,J=2.1Hz), 8.63(1H,d,J=1.5Hz).
참조예 29
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 31 mg) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (100 mg), 15-크라운-5 (170 mg), 6-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (91 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=17:3→1:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 123 mg, 83%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(9H,s), 2.62(3H,s), 2.86(3H,s), 4.26(2H,s), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.27-7.34(2H,m), 7.51(1H,dd,J=8.0,1.9Hz), 7.76-7.86(1H,m), 8.27-8.36(1H,m), 8.50(1H,d,J=2.3Hz).
참조예 30
3-(벤질술파닐)-2-메틸피리딘
3-브로모-2-메틸피리딘 (1.0 g) 의 톨루엔 (12 mL) 중 용액에, 페닐메탄티올 (794 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.65 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (213 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (269 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 742 mg, 59%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.56(3H,s), 4.08(2H,s), 7.03(1H,dd,J=7.6,5.0Hz), 7.21-7.34(5H,m), 7.48(1H,dd,J=7.8,1.6Hz), 8.30(1H,dd,J=4.8,1.6Hz).
참조예 31
2-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드
3-(벤질술파닐)-2-메틸피리딘 (731 mg) 의 아세트산 (9 mL)-물 (3 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (1.81 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 175 mg, 27%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.03(3H,s), 7.40(1H,dd,J=8.1,4.7Hz), 8.33(1H,dd,J=8.1,1.7Hz), 8.80(1H,dd,J=4.7,1.7Hz).
참조예 32
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(2-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 34 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (226 mg), 15-크라운-5 (185 mg) 및 2-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (174 mg) 의 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=17:3→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 288 mg, 86%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(9H,s), 2.61(3H,s), 2.92(3H,s), 4.32(2H,s), 7.03(1H,dd,J=8.1,4.7Hz), 7.21-7.26(1H,m), 7.34(1H,dd,J=8.1,1.7Hz), 7.42(1H,brs), 7.79(1H,ddd,J=9.2,7.3,2.1Hz), 8.19-8.26(1H,m), 8.63(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
참조예 33
2-(벤질술파닐)-5-메톡시피리딘
2-브로모-5-메톡시피리딘 (1.13 g) 의 톨루엔 (15 mL) 중 용액에, 페닐메탄티올 (820 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.71 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (220 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (278 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=49:1→19:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 1.47 g, 정량).
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.83(3H,s), 4.37(2H,s), 6.99-7.10(2H,m), 7.19-7.31(3H,m), 7.33-7.40(2H,m), 8.21(1H,dd,J=2.6,0.9Hz).
참조예 34
5-메톡시피리딘-2-술포닐 클로라이드
2-(벤질술파닐)-5-메톡시피리딘 (1.47 g) 의 아세트산 (9 mL)-물 (3 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (3.20 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→17:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 984 mg, 79%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.00(3H,s), 7.38(1H,dd,J=8.9,2.8Hz), 8.08(1H,d,J=8.7Hz), 8.43(1H,d,J=2.8Hz).
참조예 35
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 168 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (970 mg), 15-크라운-5 (925 mg) 및 5-메톡시피리딘-2-술포닐 클로라이드 (984 mg) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 반량 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=17:3→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 1.38 g, 93%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(9H,s), 2.87(3H,s), 3.91(3H,s), 4.26(2H,brs), 7.16(1H,dd,J=8.8,2.9Hz), 7.24-7.30(1H,m), 7.32(1H,d,J=5.5Hz), 7.52(1H,d,J=8.9Hz), 7.87(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.1Hz), 8.23(1H,d,J=2.4Hz), 8.26(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz).
참조예 36
5-클로로피리딘-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
5-클로로피리딘-3-올 (1.30 g) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (1.21 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (3.93 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 mol/L 염산으로 세정했다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=99:1→19:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 1.73 g, 66%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.69(1H,t,J=2.3Hz), 8.52(1H,d,J=2.3Hz), 8.64(1H,d,J=1.9Hz).
참조예 37
3-(벤질술파닐)-5-클로로피리딘
5-클로로피리딘-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.73 g) 의 톨루엔 (15 mL) 중 용액에, 페닐메탄티올 (861 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.88 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (121 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (153 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산→헥산-에틸 아세테이트=19:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 1.63 g, 정량).
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.12(2H,s), 7.21-7.36(5H,m), 7.53(1H,t,J=2.1Hz), 8.36(2H,d,J=1.9Hz).
참조예 38
5-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드
3-(벤질술파닐)-5-클로로피리딘 (1.63 g) 의 아세트산 (9 mL)-물 (3 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (3.53 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=49:1→9:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 1.26 g, 90%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.29(1H,t,J=2.2Hz), 8.91(1H,d,J=2.2Hz), 9.12(1H,d,J=1.9Hz).
참조예 39
tert-부틸 ({1-[(5-클로로피리딘-3-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 52 mg) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 {[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (323 mg), 15-크라운-5 (286 mg) 및 5-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (318 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 391 mg, 78%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(9H,s), 2.88(3H,s), 4.27(2H,s), 7.26(1H,s), 7.33(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.5Hz), 7.61(1H,t,J=2.1Hz), 7.80(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz), 8.26-8.38(1H,m), 8.50(1H,d,J=1.9Hz), 8.76(1H,d,J=2.3Hz).
실시예 1
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(3-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(3-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (107 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 중 용액에, 4 mol/L 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1) 로 정제하여, 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(3-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 45 mg, 54%). 수득된 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(3-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민의 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 용액을 푸마르산 (14 mg) 의 에탄올 (2 mL) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 51 mg, 88%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.35(3H,s), 2.38(3H,s), 3.73(2H,s), 6.53(2H,s), 7.32-7.39(1H,m), 7.48(1H,d,J=5.7Hz), 7.63(1H,dd,J=7.8,4.4Hz), 7.74-7.83(1H,m), 7.93(1H,d,J=7.6Hz), 8.27(1H,d,J=4.2Hz),8.41(1H,d,J=4.5Hz),3H 검출 안됨.
실시예 2
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (333 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 중 용액에, 4 mol/L 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 191 mg, 66%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.37(3H,s), 2.56(3H,s), 4.05(2H,s), 7.45(1H,ddd,J=7.3,5.0,1.7Hz), 7.54(1H,s), 7.59-7.66(1H,m), 7.77-7.90(2H,m), 8.33-8.40(1H,m), 8.55(1H,d,J=4.9Hz), 9.11(2H,brs).
실시예 3
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (69 mg) 의 에틸 아세테이트 (1.5 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 중 용액에, 4 mol/L 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 31 mg, 51%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.58(3H,s), 4.07(2H,s), 7.41-7.49(1H,m), 7.80(1H,d,J=5.5Hz), 7.82-7.91(2H,m), 8.05(1H,dt,J=8.6,2.8Hz), 8.36(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz), 8.78(1H,d,J=2.8Hz), 8.97(2H,brs).
실시예 4
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (94 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 중 용액에, 4 mol/L 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 65 mg, 79%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.57(3H,s), 3.87(3H,s), 4.06(2H,s), 7.17(1H,d,J=2.3Hz), 7.33(1H,dd,J=5.7,2.7Hz), 7.46(1H,ddd,J=6.9,5.2,1.5Hz), 7.80(1H,d,J=5.7Hz), 7.89(1H,ddd,J=9.3,7.6,1.7Hz), 8.30-8.39(1H,m), 8.51(1H,d,J=5.7Hz), 9.01(2H,brs).
실시예 5
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (224 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 중 용액에, 4N 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 127 mg, 65%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.58(3H,s), 4.05(2H,s), 7.46-7.55(1H,m), 7.87-7.97(2H,m), 8.03(1H,dt,J=7.6,2.3Hz), 8.42(1H,d,J=4.2Hz), 8.49(1H,s), 9.04(1H,d,J=2.3Hz), 9.09(2H,brs).
실시예 6
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (127 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (0.5 mL) 중 용액에, 4N 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축하여 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 97 mg, 97%). 수득된 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민의 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 용액을 푸마르산 (30 mg) 의 에탄올 (2 mL) 중 용액에 적가하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 103 mg, 81%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.33(3H,s), 2.40(3H,s),3.76(2H,s), 6.53(2H,s), 7.43(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz), 7.52(1H,d,J=5.1Hz), 7.72(1H,d,J=5.7Hz), 7.85(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz), 8.14(1H,s), 8.32(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz), 8.70(1H,d,J=5.1Hz), 3H 검출 안됨.
실시예 7
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (370 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 중 용액에, 4N 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축하여 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 256 mg, 88%). 수득된 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민의 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 용액을 푸마르산 (78 mg) 의 에탄올 (2 mL) 중 용액에 적가하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 288 mg, 87%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.33(3H,s), 2.35(3H,s), 3.70(2H,s), 6.54(2H,s), 7.50(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz), 7.63-7.71(2H,m), 7.90(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz), 8.36-8.41(1H,m), 8.42(1H,d,J=2.3Hz), 8.76(1H,d,J=1.3Hz), 3H 검출 안됨
실시예 8
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 0.5 푸마레이트
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (123 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 중 용액에, 4 mol/L 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여, 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 무색 오일로서 수득했다 (수율 88 mg, 91%). 수득된 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민의 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 용액을 푸마르산 (27 mg) 의 에탄올 (2 mL) 중 용액에 적가하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올-물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 78 mg, 77%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.30(3H,s), 2.56(3H,s), 3.61(2H,s), 6.51(1H,s), 7.45-7.53(2H,m), 7.60(1H,d,J=5.7Hz), 7.79(1H,dd,J=8.3,2.3Hz), 7.91(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz), 8.35-8.40(1H,m), 8.48(1H,d,J=2.3Hz), 2H 검출 안됨
실시예 9
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(2-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(2-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (288 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 중 용액에, 4 mol/L 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압하에서 농축하여 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(2-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민을 무색 오일로서 수득했다 (수율 220 mg, 97%). 수득한 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(2-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민의 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 용액을 푸마르산 (67 mg) 의 에탄올 (3 mL) 중 용액에 적가하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화고 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 253 mg, 88%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.41(3H,s), 2.49(3H,s), 3.77(2H,s), 6.53(2H,s), 7.31(1H,dd,J=8.1,4.7Hz), 7.42(1H,ddd,J=7.2,5.1,1.7Hz), 7.47(1H,dd,J=8.3,1.5Hz), 7.71(1H,d,J=5.7Hz), 7.84(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz), 8.28-8.34(1H,m), 8.73(1H,dd,J=4.7,1.7Hz), 3H 검출 안됨
실시예 10
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (1.38 g) 의 에틸 아세테이트 (6 mL) 및 2-프로판올 (3 mL) 중 용액에, 4 mol/L 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (9 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올-물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 1.06 g, 88%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.54(3H,s), 3.91(3H,s), 4.03(2H,s), 7.38-7.46(1H,m), 7.51-7.58(1H,m), 7.62-7.70(1H,m), 7.75-7.87(2H,m), 8.33(1H,dt,J=4.7,0.8Hz), 8.36(1H,d,J=3.0Hz), 9.20(2H,brs).
실시예 11
1-{1-[(5-클로로피리딘-3-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({1-[(5-클로로피리딘-3-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (391 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 중 용액에, 4 mol/L 수소 클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하고 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 298 mg, 95%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.57(3H,s), 4.05(2H,s), 7.52(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz), 7.93(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz), 8.01(1H,d,J=5.5Hz), 8.11(1H,t,J=2.2Hz), 8.43(1H,ddd,J=4.9,1.8,0.8Hz), 8.57(1H,d,J=2.1Hz), 9.05(1H,d,J=2.1Hz), 9.33(2H,brs).
실시예 12
1-{4-플루오로-1-[(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)술포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
화합물을 참조예 15, 참조예 16, 참조예 17 및 실시예 3 과 동일한 방식으로 하고 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘을 이용하여 합성했다.
실시예 13
1-{4-플루오로-1-[(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
화합물을 참조예 15, 참조예 16, 참조예 17 및 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하고 2-브로모-5-플루오로-4-메틸피리딘을 이용하여 합성했다.
실시예 14
1-{4-플루오로-1-[(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
tert-부틸기를 4-tert-부톡시-2,5-디플루오로피리딘으로부터 제거하고, 수득한 화합물을 메틸화하여 2,5-디플루오로-4-메톡시피리딘을 수득한 다음 이를 참조예 15, 참조예 16, 참조예 17 및 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 15
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
화합물을 참조예 20, 참조예 21, 참조예 22 및 실시예 5 와 동일한 방식으로 하고 3-브로모-5-메톡시피리딘을 이용하여 합성하였다.
실시예 16
1-{4-플루오로-1-[(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘을 5-클로로-3-플루오로-2-요오도피리딘으로부터 보론산 커플링 반응에 의해 합성하고 수득한 화합물을 참조예 20, 참조예 21, 참조예 22 및 실시예 5 와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 17
1-{1-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
화합물을 참조예 15, 참조예 16, 참조예 17 및 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하고 2-브로모-4,6-디메틸피리딘을 이용하여 합성하였다.
실시예 18
1-{1-[(5-클로로피리딘-2-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
화합물을 참조예 17 및 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하고 5-클로로피리딘-2-술포닐 클로라이드을 이용하여 합성하였다.
실시예 19
1-{1-[(5,6-디메틸피리딘-2-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
화합물을 참조예 15, 참조예 16, 참조예 17 및 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하고 6-브로모-2,3-디메틸피리딘을 이용하여 합성하였다.
[0195]실시예 20
1-{1-[(4,5-디메틸피리딘-2-일)술포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
화합물을 참조예 15, 참조예 16, 참조예 17 및 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하고, 2-브로모-4,5-디메틸피리딘을 이용하여 합성하였다.
실시예 21
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 (751 mg) 를 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 중에 용해하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 647 mg, 95%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.38(3H,s), 2.45(3H,s), 3.64(2H,s), 7.23-7.30(2H,m), 7.33(1H,d,J=5.7Hz), 7.36(1H,s), 7.88(1H,ddd,J=9.3,7.4,1.9Hz), 8.22-8.29(1H,m), 8.45(1H,d,J=4.5Hz), 1H 검출 안됨
실시예 22
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 (780 mg) 를 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 중에서 용해하고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1→3:7) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 619 mg, 87%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.46(3H,s), 3.65(2H,s), 7.28-7.36(2H,m), 7.41(1H,dt,J=7.3,2.2Hz), 7.80(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.0Hz), 8.28-8.39(1H,m), 8.48(1H,s), 8.68(1H,d,J=2.6Hz), 1H 검출 안됨
실시예 23
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 푸마레이트
푸마르산 (58 mg) 의 에탄올 (2 mL) 중 용액에, 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 (189 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하고 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 224 mg, 91%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.35-2.40(6H,m), 3.73(2H,s), 6.53(2H,s), 7.44(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz), 7.49-7.55(2H,m), 7.59(1H,d,J=4.9Hz), 7.86(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz), 8.27-8.39(1H,m), 8.54(1H,d,J=4.9Hz), 3H 검출 안됨
실시예 24
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 숙시네이트
숙신산 (59 mg) 의 에탄올 (2 mL) 중 용액에, 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 (189 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로부터 재결정화하고 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 232 mg, 93%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.34(3H,s), 2.36(4H,s), 2.37(3H,s), 3.66(2H,s), 7.39-7.49(2H,m), 7.52(1H,s), 7.55-7.63(1H,m), 7.86(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz), 8.34(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz), 8.54(1H,d,J=4.9Hz), 3H 검출 안됨
실시예 25
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 0.5 푸마레이트
푸마르산 (36 mg) 의 에탄올 (2 mL) 중 용액에, 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 (120 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하고 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 113 mg, 82%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.32(3H,s), 3.63(2H,s), 6.52(1H,s), 7.50(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz), 7.67(1H,d,J=5.7Hz), 7.94(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz), 7.98-8.05(1H,m), 8.31-8.42(1H,m), 8.48(1H,s), 9.00(1H,d,J=2.8Hz), 2H 검출 안됨
실시예 26
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 숙시네이트
숙신산 (46 mg) 의 에탄올 (4 mL) 중 용액을 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 (150 mg) 에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하고 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 167 mg, 85%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.33(3H,s), 2.38(4H,s), 3.64(2H,s), 7.50(1H,ddd,J=7.2,5.0,1.9Hz), 7.66(1H,d,J=5.7Hz), 7.94(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz), 7.98-8.03(1H,m), 8.34-8.42(1H,m), 8.44-8.53(1H,m), 9.01(1H,d,J=2.6Hz), 3H 검출 안됨
실시예 27
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 L-타르트레이트
L-타르타르산 (59 mg) 의 에탄올 (4 mL) 중 용액을 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 (150 mg) 에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 184 mg, 88%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.44(3H,s), 3.81(2H,s), 4.00(2H,s), 7.51(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.9Hz), 7.75(1H,d,J=5.7Hz), 7.93(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz), 8.00(1H,dt,J=7.8,2.3Hz), 8.38-8.43(1H,m), 8.49(1H,s), 9.02(1H,d,J=2.6Hz), 5H 검출 안됨
참조예에 기술된 화합물의 구조를 표 1 - 2 에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00028
[표 2]
Figure pct00029
실시예에 기술된 화합물의 구조를 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00030
실험예 1
프로톤 칼륨 - 아데노신 트리포스파타아제 (H+, K+-ATPase) 저해 활성 시험
Wallmark 등의 방법 [Biochim. Biophys. Acta, 728, 31 (1983)] 에 따라, 돼지의 위로부터 위점막 미세소체 분획물을 제조했다. 먼저, 위를 적출하고, 수돗물로 세정하고, 3 mol/L 염수에 담근 다음, 점막의 표면을 페이퍼 타올로 닦았다. 위점막을 박리해, 썰고, 1 mmol/L EDTA 및 10 mmol/L 트리스-염산을 포함하는 0.25 mol/L 사카로오스 용액 (pH 6.8) 에서, 폴리트론 (Kinematica) 을 이용해 균질화했다. 수득한 균질물을 20,000×g 로 30 분 원심분리하고, 상청액을 100,000×g 로 90 분 원심분리했다. 침전물을 O.25 mol/L 사카로오스 용액 중에서 현탁한 후, 7.5% Ficoll 을 포함하는 0.25 mol/L 사카로오스 용액 상에 중첩시킨 다음 (superimpose), 100,000 × g 로 5 시간 원심 분리했다. 양 층의 계면부를 포함하는 분획을 회수해, 0.25 mol/L 사카로오스 용액으로 원심 세정했다. 수득한 미세소체 분획물을 프로톤, 칼륨-아데노신 트리포스파타아제 표준 제품으로 사용했다.
2.5 ㎍/mL (단백질 농도 기준) 의 효소 표준 제품을 포함하는, 50 mmol/L HEPES-트리스 버퍼 (5 mmol/L 염화 마그네슘, 10 mmol/L 염화칼륨, 10 μmol/L 발리노마이신, pH=6.5) 40 ㎕에, 10% 디메틸 술폭시드 수용액 중에 용해된 시험 화합물 (5 μL) 를 첨가하고, 이 혼합물을 37 ℃ 에서 30 분간 인큐베이션했다. 2 mmol/L 아데노신 트리포스페이트 트리스 염 용액 (50 mmol/L HEPES-트리스 버퍼 (5 mmol/L 염화마그네슘, pH 6.5)) 5㎕ 를 첨가함으로써, 효소 반응을 개시했다. 37℃ 에서 20 분간 효소 반응을 실시해, 말라카이트 그린 용액 (황산 (2.5 mol/L) 중 0.12% 말라카이트 그린 용액, 7.5% 암모늄 몰리브데이트 및 11% Tween 20 를 100:25:2 의 비율로 혼합함) 15 ㎕ 를 첨가해 반응을 켄칭하였다. 실온에서 15 분간 정치 후, 무기 인과 말라카이트 그린의 생성된 반응 생성물을 620 nm 의 파장에서 비색 측정했다. 또한, 염화칼륨이 없는 반응 용액 중 무기 인산의 양을 동일한 방식으로 측정하고, 이를 염화칼륨의 존재 하 무기 인산의 양에서 차감함으로써, 프로톤, 칼륨 - 아데노신 트리포스파타아제 활성을 결정했다. 저해율 (%) 은, 대조군의 활성값 및 시험 화합물의 각종 농도에서의 활성 값으로부터 결정하고, 프로톤, 칼륨 - 아데노신 트리포스파타아제의 50% 저해 농도 (IC50) 을 결정하였다.
그 결과를 표 4 에 나타낸다.
실험예 2
Physchem Batch (Ver. 10) (Advanced Chemistry Development, Inc.) 를 이용해 pKa 값을 산출했다. 그 결과를 표 4 에 나타낸다.
실험예 3
ATP 함량 시험
인간 간암-유래 세포주 HepG2 (ATCC No. HB-8065) 를, 10% 우태아 혈청 (FBS; TRACE SCIENTIFIC LTD.), 1 mmol/L 나트륨 피루베이트 (Invitrogen), 2 mmol/L L-글루타민 (Invitrogen), 50 IU/mL 페니실린 (Invitrogen) 및 50 ㎍/mL 스트렙토마이신 (Invitrogen) 을 포함하는 Dulbecco' s modified Eagle 배지 (DMEM; Invitrogen) 를 이용해 5% CO2, 37℃ 에서 계대 (passage) 했다. 시험 시약을 DMSO 로 10 mM 로 제조하고, 나아가 0.5% FBS, 1 mmol/L 나트륨 피루베이트, 2 mmol/L L-글루타민, 50 IU/mL 페니실린 및 50 ㎍/mL 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 배지로 DMSO 의 최종 농도가 0.1% 이 될 때까지 희석했다. 96 웰 백색 플레이트 (Costar) 상에서 HepG2 (2 x104 세포/웰) 를 시험 시약과 함께 5% CO2, 37℃ 에서 배양했다. 1 일 배양 후, 세포내 ATP 함량을 ATPLiteTM (PerkinElmer Life Sciences) 를 이용해 측정했다. 그 결과를 대조군 (약물 무첨가)에 대한 상대값 (%) 으로서 표 4 에 나타낸다 (n≥3, 평균치 ± SD).
실험예 4
Caspase-3/7 활성 시험
실험예 3 에서와 유사한 방법으로 1 일 배양한 세포 내의 Caspase-3/7 활성을 Caspase-Glo 3/7 어세이 (Promega) 를 이용해 측정했다. 그 결과를 스타우로스포린 (100%) 에 노출시 Caspase-3/7 활성의 최대치 (100%) 및 시험 시약 무첨가의 활성 (0%) 을 기준으로 하여, 각 시약의 상대 활성 (%) 으로서 표 4 에 나타낸다 (n≥3, 평균치±SD).
실험예 5
마취시킨 래트 위 재관류 (reperfusion) 모델에서 관류액 pH 의 측정
Jc1:SD 수컷 래트 (8주령) 를 약 24 시간 동안 금식시켜, 실험에 사용했다. 시험 화합물을 DMAA:PEG400 = 1:1 용액 중에 용해해, 1 mL/kg 의 투여량이 되도록 만들었다. 우레탄 (1.2 g/kg, i.p.) 으로의 마취 하에서, 십이지장 및 전위 (forestomach) 로부터 위 내로 캐뉼러를 삽입하고, 식도를 결찰해, 위를 생리 식염수 (0.5 mL/분) 로 재관류시켰다. 관류액을, 미량 유동형 유리 전극 (6961-15C 및 2461A-15T, HORIBA) 을 이용해, 연속적으로 pH 를 측정했다. 히스타민 디히드로클로라이드 (8 mg/kg/h) 를 1 시간 이상 동안 정맥 주입으로 연속 투여했다. pH 가 안정화된 후, 시험 화합물을 정맥내 투여했다. 시험 화합물 투여 후 5 시간까지 관류액의 pH 를 측정했다. 그 결과를 도 1, 2 및 3 에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00031
표 4 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I) 은 우수한 H+/K+-ATPase 저해 활성 및 낮은 pKa 값을 가지며, 또한 고농도에서 사용할 때에서도 세포독성이 매우 낮다는 점이 분명해진다. 게다가, 도 1, 2 및 3 의 결과로부터, 화합물 (I) 이 적당한 작용 기간을 가진다는 점이 분명해진다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 우수한 프로톤 펌프 저해 작용을 나타낸다. 오메프라졸, 란소프라졸 등과 같은 통상의 프로톤 펌프 저해제는, 위벽 세포의 산성 환경에서 활성 형태로 변환되어 H+/K+-ATPase 의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성해, 비가역적으로 효소 활성을 저해한다. 대조적으로, 화합물 (I) 은, 프로톤 펌프 (H+/K+-ATPase) 활성을 가역적으로 및 K+ 경쟁적으로 저해하여, 결과적으로 산 분비를 억제한다. 따라서, 이는 칼륨-경쟁적 산 차단제 (P-CAB), 또는 산 펌프 안타고니스트 (APA) 로 종종 불리운다. 화합물 (I) 은, 신속하게 작용을 나타내고, 첫 투여부터 최대 효능을 보인다. 게다가, 이것의 대사는 대사 다형에 의한 영향이 적어 환자들 사이의 효능 차이가 적다. 또한, 화합물 (I) 은, (i) 피롤 고리의 5-위치에서의 치환기가 2-F-3-피리딜 기이고, (ii) 피롤 고리의 4-위치에서의 치환기가 불소 원자이며, 및 (iii) 피롤 고리의 1-위치가 1개 이상의 치환기를 갖는 2-피리딜술포닐기 또는 3-피리딜술포닐기인 특징적인 화학 구조를 갖는 것으로 고안되어 있는데, 이러한 화학 구조는 강한 프로톤 펌프 저해 활성을 이끌고, 세포독성을 현저하게 감소시킨다는 점을 알아냈다. 게다가, 화합물 (I) 에서 불소 원자로 피롤 고리의 4-위치를 치환하면, 불소 원자의 전자 흡입 효과로 인해 메틸아미노메틸 부분의 염기성 (pKa 값) 을 낮추고, 강한 염기성 유래의 독성 발현의 위험을 감소시킨다는 점, 및 화합물 (I) 의 A 에 하나 이상의 치환기를 도입하면, 작용 기간이 최적으로 제어된다는 점을 특징으로 한다. 그리하여, 본 발명은 소화 궤양 (예, 위궤양, 십이지장 궤양, 연결부 궤양, 비(非)스테로이드성 항-염증 약물에 의해 야기된 궤양, 수술 후 스트레스에 기인한 궤양 등), 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 미란성 식도염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바레트 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종 또는 위산과다증의 예방 또는 치료에 임상적으로 유용한 제제; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 기인한 상부 소화관 출혈의 억제제; 등을 제공할 수 있다. 화합물 (I) 은 독성이 낮고, 수용성, 생체 내 키네틱스 및 효능 발휘가 우수하기 때문에, 이는 약학적 조성물로서 유용하다.
화합물 (I) 은 산성 조건 하에서 조차도 안정적이기 때문에, 장용-코팅 제제로 제형화하지 않고도 통상의 정제 등으로 하여 경구 투여할 수 있다. 그 결과, 제제 (정제 등) 를 더 작게 만들 수 있어, 연하가 곤란한 환자, 특히 노인 및 어린이들이 용이하게 연하할 수 있다는 이점을 가진다. 덧붙여, 이는 장용-코팅 제제에 의해 부여된 지속 방출 효과가 없기 때문에, 위산 분비의 억제 개시가 빠르고, 통증 등과 같은 증상이 신속히 완화될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예를 상기에 상세히 기술하였으나, 나타낸 특정 구현예를 당업자가 본 발명의 신규 교시 및 이점들을 실질적으로 벗어나지 않은 채 다양하게 변형 및 변경할 수 있다는 점은 자명할 것이다. 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구항에 나타낸 바와 같이 본 발명의 취지 및 영역 내에 포함된다.
본 출원은 일본에서 제출한 특허 출원 제 2008-218851 호 및 제 2008-269099 호를 기초로 하며, 본원에서는 이의 내용을 참조로 인용하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00032

    [식 중, A 는 하나 이상의 치환기를 갖는 피리딜기:
    Figure pct00033

    (식 중, R1, R2 및 R3 은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, R4 및 R6 은 각각수소 원자, 할로겐 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R5 은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기이고, 및 R7 은 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기임) 임].
  2. 제 1 항에 있어서, A 는 화학식 (A-1) (식 중, R1 및 R3 은 모두 수소 원자이고, R2 은 할로겐 원자, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알콕시기임) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염.
  3. 제 2 항에 있어서, R2 은 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기인 화합물, 또는 그의 염.
  4. 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 그의 염.
  5. 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 그의 염.
  6. 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 그의 염.
  7. 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 그의 염.
  8. 1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 또는 그의 염.
  9. 제 1 항의 화합물 또는 그의 염의 프로드러그.
  10. 제 1 항의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 산 분비 저해제인 약학적 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 칼륨-경쟁적 산 차단제인 약학적 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서, 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바레트 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 또는 비(非)스테로이드성 항-염증 약물에 의해 야기된 궤양, 위산과다증 또는 수술 후 스트레스에 기인한 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 기인한 상부 소화관 출혈의 억제제인 약학적 조성물.
  14. 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바레트 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 또는 비(非)스테로이드성 항-염증 약물에 의해 야기된 궤양, 위산과다증 또는 수술 후 스트레스에 기인한 궤양의 치료 또는 예방 방법; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 기인한 상부 소화관 출혈의 저해 방법으로, 상기 방법은 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바레트 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 또는 비(非)스테로이드성 항-염증 약물에 의해 야기된 궤양, 위산과다증 또는 수술 후 스트레스에 기인한 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 기인한 상부 소화관 출혈의 억제제 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그의 용도.
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