JP2005520792A - ピロール合成 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｎ置換されたピロール、特に式（Ｖ）［式中、基は明細書で定義されたとおりである］のそれを、有機アジ化物および１，４−ジオキソ化合物から出発する分子間アザ−ウィッティッヒ反応によって製造するための新規な方法に関する。本発明は、この合成のための新規なイミノホスホラン中間体にも関する。得られるピロールは、たとえば、医薬品その他の活性物質および化学薬品の有機合成に役立つ。

Description

発明の要約
本発明は、有機アジ化物および１，４−ジオキソ化合物から出発する分子間アザ−ウィッティッヒ反応によって、Ｎ置換されたピロール、特にＮ−および２−Ｃ−ないし５−Ｃ−置換されたピロールを製造するための新規な方法に関する。本発明は、その合成のための新規なイミノホスホラン中間体にも関する。得られるピロールは、たとえば、製剤その他の活性物質の有機合成に役立つ。

発明の背景
ピロール環系は、たとえば様々な顔料の構成要素として工業的に用いられるばかりでなく、たとえば天然材料の成分としてか［Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky et al., Eds. CD-ROM (1997), CAN 127:346376 AN 1997:685558を参照されたい］、またはたとえばアトルバスタチン（atorvastatin）中の薬学的活性成分の構成要素としても［WO 89/07598を参照されたい］自然界に広汎に存在する。

アザ−ウィッティッヒ反応の変化形では、Ｐ＝Ｎ二重結合を有する、いわゆるイミノホスホランを、トリアルキル−、トリアリール−、トリアルコキシ−またはトリアリールオキシ−リン化合物（リン（III）化合物）と有機アジ化物とから、窒素を除去して生成する［Y.G. Golobov, Tetrahedron 48(8), 1353 (1992)およびS. Eguchi et al., Org. Prep. Proc. Int., 1992, 211を参照されたい］。そのようなホスホランイミンは、単離することができるが、通常は、アルデヒドまたはケトンと直ちに（in situで）反応させて、ウィッティッヒ反応と同様にＣ＝Ｎ二重結合を生成する。この極めて有用な反応は、複素環、たとえばオキサゾール、ピラジン、ピラゾール等の製造に用いられている［H. Warmhoff et al., Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 64, Academic Press, New York, 1995を参照されたい］。ピロールは、この方法によって、もっぱら分子内反応によって得られている［S. Eguchiら、上記引用中］。しかし、これらの場合、Ｎ置換ピロールを得ることは、特に不可能である。

本発明の目的は、そのような化合物が、特にすべての環原子を置換された形態にしようとするときは、別な方法では、非常な困難を伴ってのみ工業的規模で得られるにすぎないことを考慮して、Ｎ置換された、特に４個の炭素原子まででもさらに置換された、ピロールを製造するための新規な方法を提供することである。

発明の全般的な説明
ここに、Ｎ置換された、特にピロールの環炭素原子の４個までにおいてもさらに置換されたピロールは、有機アジ化物および１，４−ジオキソ化合物、特に１，４−ジケト化合物から出発する分子内アザ−ウィッティッヒ反応によって高収率で得られることが意外にも見出された。

ジオキソ化合物の脱酸素反応は、一方ではホスフィン試薬によって、他方では脱水によって実施されて、芳香族ピロール環系が一工程で合成される。

ピロールの合成は、シュタウディンガーの条件下で実施されるため［H. Staudinger, E. Hauser, Helv. Chim. Acta, 4, 861 (1921)；H. Staudinger, J. Meyer, Helv. Chim. Acta, 2, 635 (1919)、または総説についてY.G. Golobov et al., Tetrahedron, 37, 437 (1981)を参照されたい］、Ｎ−およびＣ−置換ピロール環を、一工程で合成することができる。

閉環反応の利点は、
（ａ）アジ化物の準還元（quasi reduction）が、in situで実施されて、反応性イミノホスホランを形成すること；
（ｂ）この方法は、異なる多くの官能性と両立できること；
（ｃ）この方法の反応条件は、極めて穏やかであること；
（ｄ）特に、その他の方法によっては困難を伴い、および／または低収率でのみ得られるにすぎない、立体的に非常に大容積の、高度に置換されたピロールを製造するのが可能であること［J.A. Joule & G.F. Smith, Heterocyclic Chemistry, R. van Norstrand, Wokingham, Berkshire（英国）1983, ISBN 0-442-30212-6を参照されたい］；
（ｅ）この方法を用いると、同一であるか、または特に異なる４個までの置換基をピロール環炭素原子がさらに有する、Ｎ置換ピロールを一工程で製造するのが概して可能であること；
（ｆ）アミンは、一般的には、対応するアジ化物の還元によって製造されるのに対して、この工程は、本明細書に記載されたピロール合成からは省略されて、安全性の観点から有利であること
を包含する。

発明の詳細な説明
本発明は、（ｉ）特に式Ｖ：

［式中、Ｒ₁は、有機置換基であり、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、それぞれ、互いに独立して、水素、またはその基に属する炭素原子もしくはヘテロ原子によって結合された無機もしくは（好ましくは）有機置換基であるか、あるいはこれらの基の単数もしくは複数の対が、炭素原子および／またはヘテロ原子によって結合された架橋を形成してもよい］
で示されるピロールの製造方法であって、
式IIａ：

［式中、Ｒ₁は、式Ｖの化合物について定義されたとおりであり、
Ｒ^xは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アルコキシ、または非置換もしくは置換アリールオキシである］
で示されるイミノホスホランを、式III：

［式中、基Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、式Ｖの化合物について定義されたとおりである］
で示されるジオキソ化合物と、酸の存在下で反応させて、

必要ならば、出発材料中の官能基を保護された形態とし、必要ならば、保護されたいかなる基も適切な段階で除去する方法に関する。

好ましくは、（ii）式IIａのイミノホスホランを、式Ｉ：

［式中、Ｒ₁は、式Ｖの化合物について定義されたとおりである］
で示されるアジ化物と、式II：

［式中、Ｒ^xは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アルコキシ、または非置換もしくは置換アリールオキシである］
で示されるリン（III）化合物との反応によって（特に、in situで）事前に得て、この場合も、必要ならば、出発材料中の官能基を保護された形態とし、必要ならば、保護されたいかなる基も適切な段階で除去することができる。

本発明は、（iii）上記の反応（ｉ）および（ii）の一方または双方を含んで、必要ならば、保護基の除去、および／またはラクトン環の開裂も含む、アトルバスタチンの製造法にも関する。

本発明は、Ｒ₁が、下位式ＩＡもしくは下位式ＩＢ：

［式中、Ｒ_a'およびＲ_c'は、それぞれ、互いに独立して、水素もしくはヒドロキシル保護基であるか、またはＲ_a'およびＲ_c'は、一緒になって、架橋性ヒドロキシル保護基であり；Ｒ_b'（式ＩＡにのみ存在する）は、カルボキシル保護基である］
で示される基である、式IIａのイミノホスホランにも関する。

本明細書の上記および下記に用いられる、（反応および反応条件を包含する）一般的用語は、好ましくは、別途指示されない限り、以下に示す意味を有し、これらの特定の定義および反応の説明は、互いに独立して、本明細書の上記および下記で記述される一般的用語に代えて用いることができて、それぞれの場合に、本発明の好適実施態様を結果的に示す。

形容詞「低級」は、問題の基が、好ましくは７個以下の炭素原子、特に４個以下の炭素原子を有することを示す。たとえば、低級アルキルは、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、非分枝鎖であるか、または可能な場合、単もしくは多分枝鎖であってよい。不飽和基、たとえばアルケニルまたはアルキニルは、２個以上、好ましくは２〜７個、特に３〜７、より特別には３もしくは４個の炭素原子を有する。

有機基は、好ましくは、（ここでは無機置換基に包含されるシアノは別として）１〜５０個の炭素原子を有するような基であり、飽和されているか、または不飽和もしくは部分的不飽和（後者の場合、好ましくは、芳香族系内に多重結合を含むため）であって、これらの基が化学的に安定である限り、一つまたはそれ以上の（しかし、すべてではない）炭素原子が、ヘテロ原子、特にＮ（ＮＨを含む）、Ｏ、Ｓ（Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂を含む）、ＳｅおよびＰを含む群から選ばれるもので置き換えられていることもできる。有機基は、さらに置換されているか、または非置換であることができる。

有機置換基は、好ましくは、非置換もしくは置換アルキル、一つもしくはそれ以上の二重結合を有する非置換もしくは置換（特にＣ₂〜Ｃ₇−）アルケニル、一つもしくはそれ以上の三重結合を有する非置換もしくは置換（特にＣ₂〜Ｃ₇−）アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであるか、あるいは（好ましくはＲ₃またはＲ₄の場合に）これらの基（特に非置換または置換アルキル）の一つは、それぞれの有機基に属する二価の基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または特に−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−によって結合されていて、この結合する二価の基の炭素原子は、式Ｖのピロール環に結合されている。置換アルキルＲ₁としては、下位式ＩＡもしくは下位式ＩＢ：

［式中、Ｒ_a'およびＲ_c'は、それぞれ、互いに独立して、水素もしくはヒドロキシル保護基であるか、またはＲ_a'およびＲ_c'は、一緒になって、架橋性ヒドロキシル保護基であり；Ｒ_b'（式ＩＡにのみ存在する）は、カルボキシル保護基である］
で示される基が特に好ましい。有機置換基Ｒ₁として特に好ましいのは、低級アルキル、たとえばヘキシル、たとえばｎ−ヘキシルであるか、または存在する場合にそれぞれ、Ｒ_c'およびＲ_a'が、一緒になって、低級アルキリデン、特にイソプロピリデン（１，１−ジメチルメチレン）であり、Ｒ_b'が低級アルキル、特にエチルまたはメチルである、下位式ＩＡもしくは下位式ＩＢの基である。

また、有機基は、ヘテロ原子、特に窒素（ＮＨまたはＮＺ（ここで、Ｚはさらに一つの有機基、特にアルキルまたは置換アルキルである）を含む）、硫黄（Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂を含む）または特に酸素によって結合されていることもできる。

無機基は、好ましくは、シアノ、または（特に置換基Ｒ₃およびＲ₄については）ハロゲン、さらにメルカプト、ヒドロキシル、アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシイミノ、スルホ、スルファモイルまたはホスホノである。

基Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅のうち二つから形成される、炭素および／またはヘテロ原子（後者は、特に有機基について上記に定義されたとおり）によって結合された架橋は、特に、アルキレンジオキシ、たとえば、低級アルキレンジオキシ、たとえばエチレンジオキシ、または特にアルキレン、より特別にはＣ₂〜Ｃ₆アルキレンであるか、あるいは架橋は、結合する炭素原子とともに、非置換であるか、または置換されている縮合ベンゼン環を形成する（すなわち、非置換の場合、架橋は式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を有する）。残余の基は、同様に架橋を形成してもよいか、またはＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄もしくはＲ₅について別途記述された基であってもよい。

Ｒ₂およびＲ₅は、好ましくは、炭素原子によって結合された有機置換基、好ましくは本明細書の上記または下記に好適であるとして記載されたそれであるが、Ｒ₃およびＲ₄は、水素、またはその基に属する炭素原子もしくはヘテロ原子によって結合された、好ましくは上記または下記に好適であるとして記載されたとおりの、無機もしくは有機置換基である。

有機基、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは縮合ベンゼン環のような基の場合の「置換（された）」は、特に、問題の基の一つまたはそれ以上、特に５個以下、好ましくは３個以下の水素原子が、対応する数の置換基で置き換えられていることを意味して、この置換基は、アルキル、好ましくは低級アルキル、たとえばメチル、エチルまたはプロピル、ハロ低級アルキル、たとえばフルオロ低級アルキル、たとえばトリフルオロメチル、Ｃ₆〜Ｃ₁₆アリール、好ましくはフェニルまたはナフチル［非置換であるか、またはハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、オキソ（分子の残余に結合している炭素または硫黄原子に存在するときは、対応するアシル基が存在する）、低級アルカノイル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、フルオロ低級アルキル、たとえばトリフルオロメチル、およびスルホから互いに独立して選ばれる、一つまたはそれ以上、特に３個以下の置換基で置換された、Ｃ₆〜Ｃ₁₆アリール、特にフェニルまたはナフチル］、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、たとえばメトキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、カルバモイル低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、アリールアミノ、特にフェニルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−もしくはフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、たとえばベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、たとえばメタンスルホニル（ＣＨ₃−Ｓ（Ｏ）₂−）、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂）、ヒドロキシ低級アルコキシホスホリルもしくはジ低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノスルホニルからなる群から互いに独立して選ばれる。

当業者には、そのような置換基が、化学的に可能であり、充分に安定した化学的化合物を生じる位置にのみ存在できるにすぎないことは明白であって、当業者は、その専門的知識に基づいてか、または単純な定型的実験から、どの化合物がこれらの基準を満たすかを決定することができると思われる。互変異性体も、たとえばケト−エノール型またはイミン−エナミン型互変異性体の場合に包含される。したがって、上記置換基の指名は、互変異性によって変更された形態でのそれらの存在も包含する。

非置換または置換アルキルは、好ましくは、非置換であるか、または「置換（された）」の下に上記された置換基の一つもしくはそれ以上で置換された、２４個以下の炭素原子を有するアルキル、特にＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、好ましくは低級アルキルであって、加えて、またはこれに代えて、（特に以下に定義されるとおりの）非置換または置換アリール、（特に以下に定義されるとおりの）非置換または置換ヘテロシクリルおよび／または（特に以下に定義されるとおりの）非置換または置換シクロアルキルも、さらなる置換基として存在することができる。好ましいのは、低級アルキルまたはアリールアミノカルボニル（特にナフチル−、またはより特別にフェニル−アミノカルボニル）である。

非置換または置換アリールは、好ましくは、２４個以下の炭素原子、特に１６個以下の炭素原子を含む環系を有し、好ましくは単環、二環もしくは三環式であり、非置換であるか、または好ましくは「置換（された）」の下に記載されたとおりに置換されている。たとえば、アリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよびアントリルから、好ましくは非置換または置換フェニルもしくは（特に１−または２−）ナフチルから選ばれる。非置換アリール（特にＣ₆〜Ｃ₁₄アリール）またはハロ置換アリール（特にＣ₆〜Ｃ₁₄アリール）は、特に好適である。

ヘテロシクリルは、好ましくは、飽和、または完全にか、もしくは部分的に不飽和の（多重結合は、好ましくは共役形態、特に芳香系として存在する）ヘテロ環基であり、好ましくは単環、二環または三環系であり；好ましくは３〜２４個、特に４〜１６個の環原子を有し；一つまたはそれ以上の、特に１〜３個の環原子が、特に窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子であって、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または特に「置換（された）」の下に記載されたとおりに置換されている。そのようなヘテロシクリルの例は、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、ベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルであって、これらの基は、それぞれ、特に非置換であるか、または低級アルキル、たとえばメチル、もしくは低級アルコキシ、たとえばメトキシで、一置換または多置換、特に三以下置換されている。

シクロアルキルは、好ましくは、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、特にシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるか、または好ましくは「置換（された）」の下に記載されたとおりに置換されている。

非置換または置換アルコキシは、酸素原子、好ましくはアルキル基の末端に結合された酸素原子によって分子の残余に結合されている、上記に定義されたとおりの非置換または置換アルキルである。好ましいのは、「置換（された）」の下に上記されたとおりに置換されているか、または特に非置換である、低級アルコキシである。

非置換または置換アリールオキシは、酸素原子によって分子の残余に結合されている、上記に定義されたとおりの非置換または置換アリールである。好ましいのは、「置換（された）」の下に記載されたとおりに置換されているか、または特に非置換である、フェニルオキシである。

（式IIIおよびＶの化合物中の）Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、好ましくは、アルキル、特に低級アルキル、たとえば、ヘキシル、たとえばｎ−ヘキシル、またはイソプロピル；アリール、特にフェニルまたはナフチル；置換アリール、たとえば、ハロフェニルまたはハロナフチル、たとえばフルオロフェニル；低級アルコキシカルボニル、特にエトキシ−またはtert−ブトキシ−カルボニル；およびアリールアミノカルボニル、特にフェニルアミノカルボニル（＝Ｎ−フェニルカルバモイル）から選ばれる。

好ましくは、Ｒ₂は、低級アルキル、特にイソプロピルであり；Ｒ₃は、アリールアミノカルボニル、特にフェニルアミノカルボニルであり；Ｒ₄は、アリール、特にフェニルであり；Ｒ₅は、置換アリール、特にフルオロフェニル、より特別には４−フルオロフェニルである。

ハロゲンは、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特に塩素または臭素である。

本明細書の上記または下記に記載された方法では、式Ｉ〜Ｖの化合物中の、反応に参加しないか、または反応に干渉しそうな問題の官能基の保護に関連して、これらの官能基を、適切な保護基（特にヒドロキシル保護基および／またはカルボキシル保護基）の導入によって、保護された基へと変換することが、いかなる段階でも、明示的に記述されていない場合でさえ可能であり、および／または適切な段階で、特に最終生成物の場合に、存在する保護基の一つ、いくつかまたはすべてを除去することが可能である。

そのような保護基による官能基の保護、その導入に適する試薬、その除去に適する保護基および反応は、当業者には熟知されていると思われる。適切な保護基の例は、標準的な作業、たとえばJ.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemstry", Plenum Press, London and New York, 1973、T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., Wiley, New York, 1999、"The Peptides", Vol. 3 (eds., E. Gross & J. Meienhofer), Academic Press, London and New York, 1981、"Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Ed., Vol.15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974、H.-D. Jakubke & H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel, 1983、および／またはJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thiem Verlag, Stuttgart, 1974中に見出すことができる。

適切なヒドロキシル保護基は、特に、アシルもしくはエステル型のもの、たとえば、低級アルカノイル、たとえばホルミル、アセチルまたはイソブチリル、ベンゾイルホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、フェニルアセチル、ｐ−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセチル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセチル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセチル、クロロジフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−アジドブチリル、４−メチルチオメトキシブチリル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、４−ニトロ−４−メチルペンタノイル、４−ペンテノイル、４−オキソペンタノイル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノイル、５−［３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ］レブリニル、ピバロイル、クロトノイル、モノスクシノイル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾイル、２−（クロロアセトキシメチル）ベンゾイル、２−［（２−クロロアセトキシ）エチル］ベンゾイル、２−［（２−ベンジルオキシ）エチル］ベンゾイル、２−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル］ベンゾイル、２−ヨードベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、アルコキシカルボニル、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ダンシルエトキシカルボニル、２−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−シアノ−１−フェニルエトキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、３’，５’−ジメトキシベンゾイニルオキシカルボニル、２−メチルチオメトキシエトキシカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、ジメチルエチルホスフィノチオリル、メチルジチオカルボニル；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミドイル、スルホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２−［（４−ニトロフェニル）エチル］スルホニル、アリルスルホニル、２−ホルミルベンゼンスルホニル、ニトロキシ、またはエーテル型の保護基、たとえば、メチル、置換メチル、好ましくは低級アルコキシメチル、特にメトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、グアイアコールメチル、tert−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シリルオキシメチル、低級アルコキシ−低級アルコキシメチル、特に２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルもしくはメントキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシ−４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル；置換エチル、たとえば、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、tert−ブチル；アリルもしくはプロパルギル、置換フェニルエーテル、たとえば、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニルもしくは２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、置換ベンジル、たとえば、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、たとえばｐ−ブロモベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジルもしくはｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、２−もしくは４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル、２−キノリニルメチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３”−［Ｎ−（イミダゾリルメチル）］トリチル、４，４’−ジメトキシ−３”−［Ｎ−（イミダゾリルエチル）カルバモイル］トリチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４−（１７−テトラヒドロベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル）−４’，４”−ジメトキシトリチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾイソチアゾリル；シリルエーテル型のもの、たとえば、トリ低級アルキルシリル、たとえばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、tert−ブチルジメチルシリルまたはジ−tert−ブチルメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、tert−ブチルメトキシフェニルシリルまたはtert−ブトキシジフェニルシリルから選ばれる。

架橋性保護基も、同様に、分子が２個のヒドロキシル基（たとえば、一緒になったＲ_aおよびＲ_c、またはＲ_a'およびＲ_c'によって形成される架橋性ヒドロキシル保護基）、またはヒドロキシル保護基およびカルボキシル保護基（たとえば、本明細書の上記および下記に記述された対応する式の、その基が存在する分子においてＲ_aおよびＲ_c、またはＲ_a'およびＲ_c'によって形成される架橋性保護基）を有する場合に用いることができる。

架橋性ヒドロキシル保護基（特にＲ_a'およびＲ_c'によって形成されるそれ）は、好ましくは、メチレン、エチリデン、tert−ブチルメチリデン、１−tert−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、１−（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、ビニルメチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、メシチレン、フェニル−（１，２−ビス（メチレニル））、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジアルキルシリレン、たとえばtert−ブチルシリレン、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、１，１，３，３−テトラ−tert−ブトキシジシロキサニリデン、−Ｃ（＝Ｏ）、または特にイソプロピリデンから選ばれる。

カルボキシル保護基は、特に、エステルを形成する、酵素的および／または化学的に除去できる保護基、好ましくは酵素的および／または化学的に除去できる保護基、たとえばヘプチル、２−Ｎ−（モルホリノ）エチル、コリニル、メトキシエトキシエチルもしくはメトキシエチル；または主として化学的に除去できるそれ、たとえば、アルキル、たとえば低級アルキル、特にメチル、エチル、置換低級アルキル（ベンジルおよび置換ベンジルを除く）、たとえば置換メチル、特に９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、ジシクロプロピルメチル、アセトニル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、デシル、カルバミドメチル、ｐ−アゾベンゼンカルボキサミドメチル、Ｎ−フタルイミドメチルもしくは４−ピコリル、２−置換エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）エチルもしくは２−シアノエチル、tert−ブチル、３−メチル−３−ペンチル、２，４−ジメチル−３−ペンチル、またはω−クロロ低級アルキル、特に５−クロロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、低級アルケニル、特にアリル、メタリル、２−メチルブタ−３−エン−２−イル、３−メチルブタ−２−エニルもしくは３−ブテン−１−イル、置換低級アルケニル、特に４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミルもしくはα−メチルシンナミル、低級アルキニル、たとえば、プロパ−２−イニル、フェニル、置換フェニル、特に２，６−ジアルキルフェニル、たとえば、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェニル、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニル、ｐ−（メチルチオ）フェニルもしくはペンタフルオロフェニル、ベンジル、置換ベンジル、特にトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、４−アジドメトキシベンジル、４−｛Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ｝ベンジル、ピペロニルもしくはｐ−ポリマー（polymer）ベンジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、またはシリル基、たとえば、トリ低級アルキルシリル、特にトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリルもしくはジ−tert−ブチルメチルシリル、またはフェニル−ジ−低級アルキルシリル、たとえば、フェニルジメチルシリルであり；これに代えて、カルボキシル基は、オキサゾリル、２−アルキル−１，３−オキサゾリニル、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジニルまたは２，２−ビストリフルオロメチル−４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジニル基の形態でも保護することができる。アミド保護基は、特にアリル、tert−ブチル、Ｎ−メトキシ、Ｎ−ベンゾイルオキシ、Ｎ−メチルチオ、トリフェニルメチルチオ、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、４−（メトキシメトキシ）フェニル、２−メトキシ−１−ナフチル、９−フルオレニル、tert−ブトキシカルボニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル、Ｎ−メトキシ−もしくはＮ−エトキシ−カルボニル、トルエンスルホニル、Ｎ−ブテン−１−イル、２−メトキシカルボニルビニル、または特にアルキル、たとえば、低級アルキル、またはより特別に置換アルキル、特にベンジル、低級アルコキシ、たとえばメトキシ、低級アルカノイルオキシ、たとえばアセトキシ、低級アルキルスルフィニル、たとえばメチルスルフィニル、ジシクロプロピルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチルおよびＮ−ベンゾイルオキシメチルから選ばれる一つもしくはそれ以上の基で置換されたベンジル；またはビス（トリメチルシリル）メチル、トリクロロエトキシメチル、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シアノメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−アセトキシ−４−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、ビス（４−メチルスルフィニルフェニル）メチル、ピロリジノメチル、ジエトキシメチル、１−メトキシ−２，２−ジメトキシプロピルもしくは２−（４−メチルスルホニル）エチルである。

保護基の機能は、（ヒドロキシル官能基とカルボキシル官能基との反応による）ラクトンの分子内形成によって与えることもできて、ラクトン開裂は、慣用の条件下で、たとえばエステル形態で保護されたカルボキシル基の開裂と同様にして実施する。

望ましくない二次反応が生じることなしに、たとえばソルボリシス、還元、光分解によってか、またはこれに代えて生理的条件と同様の条件下で、たとえば酵素的に除去するのが簡単であることが、保護基の特徴である。

当業者は、どの反応および化合物について、どのような保護基、その導入法およびその除去法を用いることができるかを知っているであろう。

式IIａのイミノホスホランと式IIIのジオキソ化合物との反応は、好ましくは、下記の条件下で実施する：

（たとえば、事前に製造された後に、および所望ならば、貯蔵された後に単離されたか、または一般的には精製することなく、in situで直ちにさらに用いられる）イミノホスホランIIａは、イミノホスホラン、好ましくはイミノホスホラン溶液を、以下に列挙された一つの溶媒中で１，４−ジオキソ化合物IIIおよび酸の混合物と組み合わせることによって、たとえば、イミノホスホラン溶液を式IIIのジオキソ化合物および酸に加えることによって反応させる。

用いられる酸は、好ましくは、適度に酸性のイオン交換剤、適度に酸性の無機酸、たとえばリン酸、もしくは有機酸、たとえば有機リン酸誘導体またはカルボン酸、またはそのような酸の混合物である。特に好ましいのは、立体的に障害された脂肪族または芳香族カルボン酸、たとえば、２−メチル酪酸、または特にα，α−ジ低級アルカンカルボン酸、たとえばピバル酸、またはより特別にはポリアルキル化された、特に２，（４），６−ジ（またはトリ）−アルキル化安息香酸、たとえば２，４，６−トリメチル安息香酸、２，４，６−トリイソプロピル安息香酸もしくは２，４，６−トリ−tert−ブチル安息香酸、またはこれらの酸の２種類もしくはそれ以上の混合物である。また、これらの酸は、好都合には、重合体性担体に（特に共有結合によって）結合されていてもよい。

用いられる溶媒は、有機溶媒、好ましくは、乾燥した非プロトン性溶媒、特にエーテル、好ましくはジ低級アルキルエーテル、たとえばジエチルエーテルまたはメチルtert−ブチルエーテル、または環状エーテル、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレン、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレンなど、あるいは２種類またはそれ以上のそのような溶媒の混合物である。

ホスホランイミンIIａと１，４−ジオキソ化合物IIIとの反応は、形成される反応水と結合するさらなる試薬、たとえば、吸湿性の塩、たとえば塩化カルシウム、硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウム、「五酸化二リン」（遊離、または不活性担体に結合）、シリカゲルまたは酸化アルミニウムの存在下で実施することができ、有機オルトエステル、たとえばオルト酢酸エチルエステル、またはモレキュラーシーブス（たとえばモレキュラーシーブス３Ａまたは４Ａ）は、特に好都合であると判明している。

ホスホランイミンIIａとジオキソ化合物IIIおよび酸IVとの比は、好ましくは約１〜１．５：１、特に１：１である。

混合物は、好ましくは、室温ないし１１０℃、特に４０〜７０℃の温度で、化学量論量未満で用いられた成分が消費されるまで撹拌する。

好ましくは、慣用の後処理、たとえば抽出および／またはクロマトグラフィーによる後処理の後に、純粋なピロールＶを得る。

式IIのリン（III）化合物との反応による、式Ｉのアジ化物からの式IIａのイミノホスホランの製造は、好ましくは、下記の条件下で実施する：

式Ｉのアジ化物は、式IIａおよびIIIの化合物間の反応について上記に定義されたとおりの乾燥有機溶媒中、−２０℃ないし還流温度、特に室温ないし４０℃の好適な温度で、適切な量、特に１〜１．５当量、好ましくは１〜１．１当量の式IIの化合物と反応させて、特に式Ｉの化合物を、最初の仕込みとして用い、式IIの化合物をそれに加える。反応は、好ましくは、化学的量論量未満で用いた成分が完全に反応するまで実施する。式IIのリン（III）化合物は、好都合には、重合体性担体（たとえばポリスチレンに基づくそれ、Hemming et al., Synlett 11, 1565 (2000)も参照されたい）に結合させて用いることもできる。

本発明の好適実施態様：
本発明の好適実施態様は、より一般的な定義での、より一般的な用語および反応条件に代えて、上記の、より具体的な意味を用いることによって得られ、より一般的な用語の一つ、いくつかまたはすべてを、より具体的な意味で置き換えることが可能であって、それぞれの場合に、本発明の好適実施態様を結果的に得る。

本発明の好適実施態様は、引用によって本明細書に含められ、特にクレーム中に見出すことができて、クレーム中では、より一般的な用語を、本明細書の上記および下記に記述された、より具体的な意味によって定義することも可能である。

特に好ましいのは、実施例中に記述された出発化合物および最終化合物、ならびに本明細書中に述べた反応条件および／または試薬である。

出発材料の製造：
極めて様々な公知の合成法が、出発化合物の製造に利用できる［たとえば、第一級アジ化物の製造についてはPatai-series 1971中のM.E.C. Biffin, J. Miller & D.B. Paul著「The Azido-Group」、Interscience Publishers, London、たとえばジケトンの製造についてはM. YasudaらJ. Org. Chem., 62, 8282 (1997)およびそれに引用された文献、またWO 89/07598も参照されたい］。

式Ｉの対象範囲内に属する式ＩＡ：

［式中、Ｒ_a'およびＲ_c'は、それぞれ、互いに独立して、水素もしくはヒドロキシル保護基であるか、またはＲ_a'およびＲ_c'は、一緒になって、架橋性ヒドロキシル保護基であり；Ｒ_b'は、カルボキシル保護基である（特に（３Ｒ，５Ｒ）−７−アジド−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸エチルエステルまたは（３Ｒ，５Ｒ）−７−アジド−３，５−（２’，２’−イソプロピリデンジオキシ）ヘプタン酸エチルエステル）］
で示される化合物は、好ましくは、下記のとおりに得られる：

本発明による方法は、式VI：

［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ_aは、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ_bは、カルボキシル保護基である］
で示される枢要な中間体から出発して、これを下記のとおりにエテニル化する：

エテニル化は、式VII：

［式中、Ｙ_aは、ハロゲンまたは水素である］
で示されるエチレンを用いて実施して、式VIII：

［式中、Ｘ_aは、ハロゲンであり、Ｒ_aは、水素（ヒドロキシル保護基Ｒ_aの選択的除去後に得られる）であるか、またはヒドロキシル保護基であり、Ｒ_bは、カルボキシル保護基である］
で示されるケト化合物を得て、次いで、式VIIIの化合物を、アジ化水素酸の塩との反応によってさらに反応させて、式IX：

［式中、Ｒ_aは、水素またはヒドロキシル保護基であり、Ｒ_bは、カルボキシル保護基である］
で示されるアジド化合物を形成する。そうして、式IXの化合物を（Ｒ_aがヒドロキシル保護基であるときは、予めそれを選択的に除去した後に）、適切な試薬によってジアステレオ選択的に還元して、Ｒ_a'が水素であり、Ｒ_c'が水素である、式ＩＡのsyn−ジオール化合物を形成するか、または続いて保護基を導入した後は、Ｒ_a'およびＲ_c'は、それぞれ、互いに独立して、水素または保護基であるが、但し二つの基の少なくとも一方は、保護基であるか、またはＲ_a'およびＲ_c'は、一緒になって、架橋性ヒドロキシル保護基であり；Ｒ_b'は、カルボキシル保護基であるものとし、かつＲ_a'およびＲ_c'がそれぞれ水素であるときに、架橋性ヒドロキシル保護基の導入が望ましい場合は、Ｒ_a'およびＲ_c'が一緒になって形成する架橋性ヒドロキシル保護基は、適切な試薬を用いて導入することができるか；

あるいは、（ヒドロキシル保護基Ｒ_aが存在するときは、それを除去した後に）式VIIIの化合物を、初めに、式IX^*：

［式中、Ｘ_aは、ハロゲンであり、Ｒ_bは、カルボキシル保護基である］
で示されるsyn−ジオール化合物へとジアステレオ選択的に変換し、次いで、この化合物を、（必要ならば、式IXの化合物について記載したとおり、ヒドロキシル保護基の導入後に）アジ化水素酸の塩との反応によって式ＩＡの化合物へと変換するかのいずれかである。

式（VI）の化合物は、好ましくは、式Ｘ：

［式中、Ｒ_aは、ヒドロキシル保護基（または鏡像体過剰率＝ｅｅがより低いため、より好ましくないが水素）であり、Ｒ_bは、カルボキシル保護基である］
で示される化合物から出発して、この化合物を、基Ｘを導入する試薬と反応させて、製造する。

式Ｘの化合物は、好都合には、式XI：

［式中、Ｒ_aは、ヒドロキシル保護基（またはｅｅがより低いため、より好ましくないが水素であり、Ｒ_bは、カルボキシル保護基であり、Ｒ_dはヒドロカルビルである）］
で示される化合物を、エナンチオ選択的触媒を用いて加水分解することによって（好ましくは生体触媒を用いた加水分解によって）、基Ｒ_dを除去して、対応する式Ｘの化合物を直接得ることによって製造する。

式XIの化合物は、好都合には、式XII：

［式中、Ｒ_bおよびＲ_dは、式XIの化合物について定義されたとおりである］
で示されるグルタル酸誘導体を、保護基の導入に適した対応する試薬によるヒドロキシル保護基の導入によって、反応させることによって得る。

式XIIの化合物は、公知であり、それ自体は公知である方法に従って製造することができるか、または商業的に入手可能である。

式VIの中間体と式VIIのエチレンとの反応は、好ましくは、ルイス酸、たとえば、ＦｅＣｌ₃、ＳｂＣｌ₅、ＳｎＣｌ₄、ＢＦ₃、ＴｉＣｌ₄、ＺｎＣｌ₂、または特に塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ₃）の存在下、好ましくは適切な溶媒、特にハロゲン化された炭化水素、たとえば、クロロホルム、塩化メチレンまたは塩化エチレン中で、−１０℃ないし還流温度、特に０〜３０℃の好適温度で実施する。

そうして、必要ならば、いかなるヒドロキシル保護基Ｒ_aも、慣用の方法、特に上記の標準的作業に記載された方法によって、式VIIIの化合物から選択的に除去することができる。

「選択的に」は、特に酵素によってを意味する。特に、低級アルカノイル、たとえばアセチルは、酵素によって、たとえば、エステラーゼ、たとえばブタ肝エステラーゼによって、５〜９、特に６〜８の好適pH値の適切な緩衝液、たとえばリン酸緩衝液中で除去される。可能な更なる酵素および反応条件は、下記に、加水分解用の生体触媒の定義の下に見出されるであろう。低級アルコキシメチル、たとえばＭＯＭ、または低級アルコキシ−低級アルコキシメチル、たとえばＭＥＭは、化学的に標準的な方法によって除去される。

上記に定義されたとおりの、式VIIIの化合物から式IXの化合物への、アジ化水素酸の塩を用いた変換は、好ましくは、金属陽イオンに対する錯体形成剤の存在下でのそのような塩、特にアルカリ金属アジ化物、たとえば、アジ化ナトリウムまたはカリウムにより、（クラウンエーテル、特に１８−クラウン−６−エーテルの不在または存在下で）、適切な溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、たとえば、ジ低級アルキル−低級アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、またはジ低級アルキルスルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドなどの中で実施する。これに代えて、反応を、相間移動触媒作用の条件下で、すなわち、二相系、たとえば水／（ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンのような）有機溶媒の存在下、親油性第四級アンモニウム塩、たとえば、硫酸水素または塩化物、たとえば硫酸水素テトラブチルアンモニウム、Aliquat 336、Adogen 464（ともに、もっぱらメチルトリオクチルアンモニウムクロリドからなる）、好ましくはテトラ低級アルキルアンモニウムブロミドまたはヨージド、たとえばテトラブチルアンモニウムブロミドまたはヨージドなどの存在下で、水相中に塩基を存在させて実施することができる。

上記のとおり、（必要ならば、ヒドロキシル保護基Ｒ_aの、好ましくは式VIIIの化合物からのヒドロキシル保護基Ｒ_aの除去について記載したとおりの除去後に）得られる式IXのアジド化合物をジアステレオ選択的に還元して、式ＩＡの化合物を形成することは、好ましくは、キレート制御方式で、好ましくはジ低級アルキルボリン酸低級アルキルエステル、特にジエチルボリン酸エチルエステルをキレート形成剤として用いて実施する。次いで、式IXのキレート化されたβ−ヒドロキシケトンの還元は、錯体水素化物、好ましくはアルカリ金属ホウ水素化物、特にホウ水素化ナトリウムを用いて実施する。溶媒としては、エーテル、たとえば環状エーテル、特にテトラヒドロフラン、および／またはアルコール、たとえば、低級アルカノール、たとえばメタノールを用いるのが好ましく、好適な反応温度は、−８０〜−３０℃、特に−７８〜−４０℃である。本発明の、より広義の実施態様では、これに代えて、還元剤、たとえばシアノホウ水素化ナトリウムを用いることもできるが、これは、より低いジアステレオ選択性を生じ、したがって、より好ましくない。

必要な変更を加えると、式IXの化合物の製造、およびその後のジアステレオ選択的還元について上記した反応条件は、まず式VIIIの化合物のジアステレオ選択的還元による式IX^*の化合物を用い、次いで式IX^*の化合物のＸ_aの置換によるアジド基の導入を用いての変換にも該当する。

次いで保護基を式ＩＡの化合物（保護基としてのＲ_a'、Ｒ_c'またはＲ_a'およびＲ_c'、特に架橋性保護基としてのＲ_a'およびＲ_c'）に導入することが望ましいか、または必要なときは、これは、標準的な条件下で、好ましくは上記の標準的作業に記載されたとおりに実施する。

式XIの化合物中のヒドロカルビルＲ_dは、好ましくは、２４個以下の炭素原子、好ましくは１０個以下の炭素原子を有する、飽和された、完全にかまたは部分的に不飽和である、環状（一つまたはそれ以上、特に３個以下の縮合環を有する）、直鎖状、分枝鎖状、または混合された環状−直鎖状もしくは環状−分枝鎖状の炭化水素の基、特に低級アルキルであり、非置換であるか、または特にヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニル低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはハロ低級アルキル、たとえばトリフルオロメチルで、単もしくは多置換、好ましくは三以下置換されている。好ましいのは、低級アルキル、特にメチル、もしくはより特別にはエチル、または低級アルコキシ−低級アルキル、特にメトキシメチルである。好ましくは、式XIおよびXIIの化合物中、カルボキシル保護基Ｒ_bは、ヒドロカルビル基Ｒ_dと同一であり、特に、それぞれの場合に、低級アルキル、より特別にはメチルまたはエチル、分枝鎖低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキル、特にメトキシメチルである。

式Ｘの化合物の製造は、好ましくは、エナンチオ選択的触媒、特に生体触媒の存在下で、ヒドロカルビル基Ｒ_dを除去して実施する。

加水分解用の生体触媒としては、以下に述べる酵素を有する適切な細胞、もしくは破裂させた細胞、または特に酵素それ自体、好ましくはエステラーゼ、リパーゼおよびプロテアーゼ（ペプチダーゼまたはアミダーゼ、Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pp.65-195, ISBN 3-527-30104-6中のU.T. Bornscheuer & R.T. Kazlauskasを参照されたい）がある。これらの分類群の酵素の一般的な代表は、少数のみ指名するにすぎないが、特に動物エステラーゼ（たとえばブタ肝エステラーゼ＝ＰＬＥ、ブタ膵エステラーゼ＝ＰＰＬ）、微生物または真菌からのエステラーゼ［枯草菌エステラーゼ、ピキア属（Pichia）エステラーゼ、酵母エステラーゼ、クモノスカビ属の種のエステラーゼ（ＲＭＬ、ＲＯＬ）、アオカビ属の種のエステラーゼ、チチカビ（ＧＣＬ）、フミコーラ・ラヌギノーサ（H. lanuginosa）（ＨＬＬ）、カンジダ属の種（ＣＡＬ−Ａ、ＣＡＬ−Ｂ、ＣＣＬ）、アスペルギルス属の種（ＡＮＬ）、プソイドモナス属の種（ＰＣＬ、ＰＦＬ）など］、およびプロテアーゼ、たとえばズブチリシン、テルミターゼ、キモトリプシン、サーモリシン、パパイン、アミノアシラーゼ、ペニシリンアミダーゼ、トリプシンなどである。当業者は、さらに他の適切な酵素にも精通していると思われ、用いることができる酵素は、上記リストに記述されたものに限られない。酵素は、天然の入手源から、および／または組換え微生物からの過剰発現、増幅などによる最近のクローニング手順を用いた、未精製単離物の形態および／もしくは精製された形態で得ることができる。商業的に入手できる酵素が特に好ましい。酵素は、それ自体でか、または担体、たとえば、シリカゲル、ケイソウ土、たとえばセライト（登録商標）、Eupergit（登録商標）（Roehm & Haas, Darmstadt、ドイツ国）などに固定化もしくは吸着されて存在するか、あるいは「ＣＬＥＣ」（架橋結合した酵素）、たとえばALTUS BIOLOGICSから入手できるそれの形態で用いることができて、使用の対象範囲は、当業者に公知であるとおり、示されたリストをはるかに凌ぐ［Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pp.61-64, ISBN 3-527-30104-6中のU.T. Bornscheuer & R.T. Kazlauskas；Biotransformation in Organic Chemistry, Springer, 1997, 3rd Ed., pp.345-357, ISBN 3-540-61688-8中のK. Faber；Biotechnology, VCH, 1998, 2nd Ed., pp.407-411中のH.J. Rehm, G. Reedを参照されたい］。酵素は、純粋な有機溶媒、たとえば、液体炭化水素、たとえばヘキサン、トルエンまたはベンゼン、液体エーテル、たとえばジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、液体ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレン中でか、水または緩衝水溶液中、これらの溶媒の混合物中、たとえばそれらの１種類またはそれ以上のと水または緩衝水溶液との混合物中で用いることができる。水溶液は、好ましくは、pH５〜９で緩衝させ、慣用の緩衝系を用いるのが可能である［Biotransformation in Organic Chemistry, Springer, 1997, 3rd Ed., p.305中のK. Faber；またはHydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pp.61-65中のU.T. Bornscheuer & R.T. Kazlauskasを参照されたい］。pHは、好ましくは、反応の間、実質的に一定に保つ。この目的に最も適するのは、標準化された酸または塩基溶液を有する自動滴定装置、または手動による滴定である。反応温度は、好ましくは、１０〜５０℃、特に２５〜４０℃の範囲内である。用いられる生体触媒の量、および試薬の濃度は、当業者に公知であると思われるとおり、それぞれの場合に選ばれた基質および反応条件（温度、溶媒等々）に依存することができる。好ましくは、（たとえばFluka、Sigma、Novo Nordisk、Amano、Rocheなどから）商業的に入手できる酵素、または最近の文献に列挙されたもの［たとえばBiotechnology, VCH, 1998, 2nd Ed., pp.40-42中のH.-J. Rehm, G. Reedを参照されたい］を用いる。鏡像異性的に純粋な化合物の製造に特に好ましいのは、特にpH７．０のリン酸緩衝液中のα−キモトリプシンである。

式XIIの遊離ヒドロキシル化合物からの式XIの化合物の製造は、ヒドロキシル保護基の導入によって実施されて、適切なヒドロキシル保護基を導入する試薬は、好ましくは保護基に関して記述された標準的作業に記載されたとおり、公知である。低級アルカノイルまたは低級アルコキシ−低級アルカノイルの導入は、好ましくは、対応する無水物、特に低級アルカノイル無水物、たとえば無水酢酸、または対応する酸ハロゲン化物、たとえば、低級アルコキシ−低級アルカノイルハロゲン化物、たとえばメトキシアセチルクロリドによって、窒素塩基、特にピリジンの存在下、不活性溶媒、特にハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレンの存在または不在下で、−２０〜５０℃、特に−１０〜３０℃の好適温度で実施する。

既述のとおり、該中間体の場合、必要または所望ならば、保護基は、適切な段階で導入するか、存在させるか、または除去することができる。当業者は、どの反応および式Ｉ〜XIIの化合物に、どの保護基を用いることができるかを知っていると思われる。式VIIIの化合物へと変換しようとする式VIの化合物の場合、特に、（フリーデル・クラフツ類似の）反応の際にも反応しないような、すなわちアリール基、たとえばフェニル基なしの、保護基を用いることが望ましい。ヒドロキシル保護基Ｒ_aおよびＲ_a'は、特に、選択的に導入かつ除去することができるようなもの、より特別には、式XIの化合物の変換の際に除去されないそれである。ここで、あまりにも強く電気的陰性である置換基を含まないヒドロキシル保護基、より特別には低級アルカノイル、たとえばアセチル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、たとえばメトキシアセチル、または置換メチル型の保護基、特に低級アルコキシメチル、より特別にはメトキシメチル（ＭＯＭ）、または低級アルコキシ−低級アルコキシメチル、特に２−メトキシエトキシメチルを用いるのが特に望ましい

実施例：
下記の実施例は、本発明を例示するのに役立つが、その対象範囲を限定しない。

略号のリスト
Celite（セライト）：Celite（登録商標）、ケイソウ土を基剤とする濾過助剤、Manville Service Corp.、米国
conc.：濃
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
エーテル：ジエチルエーテル
h：時間
min：分
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光分析法
ＰＬＥ：ブタ肝エステラーゼ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

下記の反応スキームは、実施例中に記述される反応を示していて、具体的な基は、それぞれの例で述べる：

例１：アトルバスタチン前駆体の製造
式中の置換基：
Ｒ^x＝ｎ−ブチル（式II^*、IIａ^*）、Ｒ１＝

Ｒ_c'−Ｒ_a'＝一緒になって、イソプロピリデン、Ｒ_b'＝エチル（式Ｉ^*、IIａ^*、Ｖ^*）；Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝

Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝４−フルオロフェニル（式III^*、Ｖ^*）；
Ｒ６＝２，４，６−トリメチルフェニル（式IV^*）。

アジ化物Ｉ^*（１．００g、３．７３mmol）を、乾燥トルエン３mlに室温で溶解し、トリブチルホスフィンII^*０．９２ml（３．７３mmol）を加えた。激しく撹拌すると、窒素が発生を始めた。気体の発生が停止し（そしてＴＬＣで追跡し）たとき、混合物を、６０℃の乾燥トルエン６ml中のジケトンIII^*１．２g（２．８７mmol）および２，４，６−トリメチル安息香酸IV^*０．６１g（３．７３mmol）、およびモレキュラーシーブス３Å（Fluka, Buchs、スイス国）の混合物に滴加した。反応が完了したとき（ＴＬＣで追跡）、混合物を、１Nの水酸化ナトリウム溶液、１Nの塩酸、および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０−０．５〜３−２のようなＣＨ₂Ｃｌ₂−酢酸エチル）によってそれから分離した。ピロールＶ^*１．２６g（７０％）を得た。

保護基の除去、および得られた化合物の、所望のアトルバスタチンを形成するためのそれ以上の処理は、文献（WO 89/07598、これに関して参照によって本明細書に組み込まれる）と同様にして実施することができる。

式III^*のジケトン出発材料は、公知である（WO 89/07598を参照されたい）。

式Ｉ^*の出発材料を、下記のとおりに製造した：
１（ａ）〜１（ｂ）のための反応スキーム：

（ａ）Ｒ_b'＝エチル、Ｒ_a'＝メトキシアセチル（ジエチル−３−（メトキシ）アセトキシグルタル酸）である、式Ｂの前駆体：
ジエチル３−ヒドロキシグルタル酸Ａ（Fluka, Buchs、スイス国）５０．０gを、ジクロロメタン８０mlに０℃で溶解し；ピリジン２０．６mlおよびメトキシアセチルクロリド２２．９mlを加え、すべての出発材料が反応してしまうまで、反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。混合物を、水、１Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄した。有機相を、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を蒸発させた後、暗黄色のシロップを得て、これを、ヘキサン／酢酸エチル（２：１、v/v）を用いて少量のシリカゲル越しに濾過した。溶媒の蒸発後、ＮＭＲ分光分析的に純粋な酢酸メトキシＢ６５．０gを得た。

（ｂ）Ｒ_b'＝エチル、Ｒ_a'＝メトキシアセチル（モノエチル−３（Ｒ）−３−（メトキシ）アセトキシグルタル酸）である、式Ｃの化合物：
ジエチル−３−アセトキシメトキシグルタル酸Ｂ４０．０gを、蒸留水１５０mlに室温で懸濁させ、０．１Mのリン酸緩衝液（pH＝７）４３mlを加えた。キモトリプシン０．４gを加えた後、混合物を、激しく撹拌し、ペーハー計およびペーハースタット（Metrohm）、ならびに０．５Nの水酸化ナトリウム溶液を用いてpH＝７．８に保った。１８時間後、さらに０．１gのキモトリプシンを加え、理論量の水酸化物溶液が消費されるまで、混合物を撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（４ｘ）で抽出した。水相を、濃塩酸でpH＝１に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相のいかなる曇りも、セライト越の濾過によって除去することができた。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液でさらに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相の蒸発後、化合物Ｃ２４．８gが、後に残留した。

１（ｃ）〜１（ｆ）のための反応スキーム

（ｃ）Ｒ_b'＝エチル、Ｒ_a'＝メトキシアセチル、Ｘ＝塩素である、（３Ｒ）−（メトキシ）アセトキシグルタル酸塩化物１のモノエチルエステル：
一酸Ｃ２１．０gを、乾燥ジメチルホルムアミド４０μlを加えておいた乾燥ジクロロメタン１００mlに溶解し、０〜５℃で、塩化オキサリル１３．９gで徐々に処理した。次いで、混合物を、その温度を室温まで上昇させつつ、さらに約４時間撹拌した。次いで、混合物を、酢酸エチルで希釈し、氷水で３回抽出し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、２０．９gのＮＭＲ分光分析的に純粋な酸塩化物１が、後に残留した。

（ｄ）Ｒ_b'＝エチル、Ｒ_a'＝メトキシアセチル、Ｘ＝塩素、Ｙ＝水素である、３−Ｒ−（メトキシ）アセトキシ−７−クロロ−５−オキソヘプタン酸エチルエステル２：
２０．０gの酸塩化物１を、乾燥塩化エチレン５０mlに０〜−１０℃で溶解し、２０分間にわたって、塩化エチレン３００ml中の三塩化アルミニウム３０．０gに滴加して、温度の僅かな上昇が観察された。乾燥エチレンガスを、得られた懸濁液中に通過させ、温度は、約１０℃に上昇し、懸濁液は、ほとんど溶液になった。気体の吸収が完了したとき、混合物を、氷冷飽和塩化ナトリウム溶液に注入し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液でさらに４回洗浄した。得られた油は、未精製形態でさらに用いた。分析上純粋な材料は、シリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１、v/v）によって得られた。１３．９gの塩化物２を得た。

（ｅ）Ｒ_b'＝エチル、Ｒ_a'＝Ｈ、Ｘ＝塩素、Ｙ＝水素である、３−Ｒ−ヒドロキシ−７−クロロ−５−オキソヘプタン酸エチルエステル３：
４５．０gのジエステル２を、二回蒸留水５００ml中に室温で懸濁させ、０．５Nの炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、pH＝６．５に調整した。溶液を激しく撹拌し、テクニカルグレードのブタ肝エステラーゼ（Boehringer）２．０ml（５００kU/ml）を加え、混合物を、ペーハースタット（Metrohm）、および０．５Nの炭酸水素ナトリウム溶液を用いてpH＝６．５に調整した。理論量の塩基が消費されたとき、酢酸エチルによる抽出を実施した。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した（必要ならば、親油性不純物は、ヘキサンによる抽出によって除去することができる）。２９．６gの淡黄色の油状の生成物３を得た。

（ｆ）Ｒ_b'＝エチル、Ｒ_a'＝Ｈである、３−Ｒ−ヒドロキシ−７−アジド−５−オキソヘプタン酸エチルエステル４：
４７．８gの塩素化合物３を、ＤＭＦ１６０mlに０℃で導入し、アジ化ナトリウム（Riede de Haen）１５．５gを加えた。激しく撹拌しつつ、反応混合物を室温まで加熱した（約１４時間）。次いで、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および水で逐次抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発によって濃縮した。４９．５gのケトアジ化物４を得た。

（ｇ）（３Ｒ，５Ｒ）−７−アジド−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸エチルエステルＩａ^*（Ｒ_b'＝エチル、Ｒ_a'およびＲ_c'＝それぞれＨ）：
０．２８gのケトアジ化物４を、乾燥ＴＨＦ２mlに溶解した。乾燥メタノール２．５mlおよび乾燥ＴＨＦ９．５mlの混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で調製し、トリエチルボラン１．４mlを加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで−６５℃に冷却した。次いで、得られた溶液に、出発材料を３０分間にわたって滴加した。次いで、−６５℃で、合計０．０５４gのホウ水素化ナトリウムを一部分ずつ加え、撹拌を、−６５℃でさらに１時間継続した。５％塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温にさせた。次いで、エチルエステルによる抽出を実施した。反応混合物を、室温にさせ、酢酸エチルで希釈し、５％塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機相を、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、メタノール４０mlでさらに５回蒸発させ、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。油状のジオールＩａ^*０．２０gを得た：

（これに代えて、残渣を、０℃のＴＨＦに溶解し、１〜１．２当量の３０％Ｈ₂Ｏ₂で０℃で注意深く酸化することもできる。酢酸エチルによる抽出、および硫酸マグネシウムでの乾燥の後、生成物は、メタノールによる蒸発によって反復的に濃縮し、および／またはクロマトグラフィーによって精製することができる。）

（ｇ^*）（（ｇ）の後の変換）（３Ｒ，５Ｒ）−７−アジド−３，５−（２’，２’−エチリデンジオキシ）ヘプタン酸エチルエステルＩ^*（Ｒ_b'＝エチル、Ｒ_a'、Ｒ_c'（一緒になって）＝エチリデン）：
ジオールＩ^*１．３gを、ＴＨＦ１０ml中のアセトアルデヒドジエチルアセタール１．３mlに溶解し、室温で、ｐ−トルエンスルホン酸１０．０mgを加えた。反応が完了したとき（ＴＬＣで追跡）、混合物を、炭酸水素ナトリウムで中和し、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。無色の油０．９gを得た。

エチリデンに代えてイソプロピリデンのＲ_a'およびＲ_c'を有する、式Ｉ^*の異なる化合物を同様にして得た：

（ｇ^**）（（ｇ）の後の変換）（３Ｒ，５Ｒ）−７−アジド−３，５−（２’，２’−イソプロピリデンジオキシ）ヘプタン酸エチルエステルＩ^*（Ｒ_b'＝エチル、Ｒ_a'、Ｒ_c'（一緒になって）＝イソプロピリデン：
化合物Ｉａ^*０．５０gを、無水ＴＨＦ１mlに溶解し、室温で、ジメトキシプロパン０．２５gおよびトルエンスルホン酸０．０１gを加えた。２．５時間後、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で逐次抽出した。溶媒の除去後、生成物Ｉ^*０．５０gを得た。

例２：アトルバスタチン前駆体の製造（変化形）：
式中の置換基：
Ｒ１＝

Ｒ_c'−Ｒ_a'＝一緒になって、エチリデン、Ｒ_b'＝エチル（式Ｉ^*、IIａ^*、Ｖ^*）；
Ｒ^x＝ｎ−ブチル（式II^*、IIａ^*）、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝

Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝４−フルオロフェニル（式III^*、Ｖ^*）；
Ｒ６＝２，４，６−トリイソプロピルフェニル（式IV^*）。

例１の方法に従って、トリイソプロピル安息香酸０．８７gの存在下でのアジ化物Ｉ^*０．９０gおよびジケトンIII^*１．１０gから、初めに述べた置換基を有するピロールＶ１．０８g（６８％）を得た。

例３：１−（ｎ−ヘキシル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−３−フェニルアミノカルボニルピロール：
式中の置換基：
Ｒ^x＝ｎ−ブチル（式II^*、IIａ^*）、Ｒ１＝ｎ−ヘキシル（式Ｉ^*、IIａ^*、Ｖ^*）；
Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝

Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝４−フルオロフェニル（式III^*、Ｖ^*）；
Ｒ６＝２，４，６−トリイソプロピルフェニル（式IV^*）。

例１の方法と同様にして、アジ化物Ｉ^*０．４６gおよびジケトンIII^*１．３５gから、本例の初めに述べた置換基を有するピロールＶ^*０．９２g（５９％）を得た。

例４：１−（ｎ−ヘキシル）−２−メチル−５−フェニルピロール
式中の置換基：
Ｒ^x＝ｎ−ブチル（式II^*、IIａ^*）、
Ｒ１＝ｎ−ヘキシル（式Ｉ^*、IIａ^*、Ｖ^*）
Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝フェニル、Ｒ６＝２，４，６−トリメチルフェニル（式III^*、Ｖ^*）、Ｒ６＝２，４，６−トリイソプロピルフェニル（式IV^*）。

例１の方法と同様にして、アジ化物Ｉ^*０．８６gおよびジケトンIII^*１．０gから、本例の初めに述べた置換基を有するピロールＶ^*１．１０g（８１％）を得た。

例５：
式中の置換基：
Ｒ^x＝ｎ−ブチル（式II^*、IIａ^*）、
Ｒ１＝

Ｒ_c'−Ｒ_a'＝シクロヘキシリデン、Ｒ_b＝エチル；Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝

Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝４−フルオロフェニル（式Ｉ^*、IIａ^*、Ｖ^*）；
Ｒ６＝２，４，６−トリイソプロピルフェニル（式IV^*）。

例１の方法と同様にして、２，４，６−トリイソプロピル安息香酸１．８０gの存在下でのアジ化物Ｉ^*２．２５gおよびジケトンIII^*２．４１gから、ピロールＶ^*０．３５gを得た。

この反応のための出発材料Ｉ^*は、ジオールＩから下記の手順に従って得た：

２．０gのジオールＩ（例１（ｇ）を参照されたい）を、室温でＴＨＦ５mlに溶解し、シクロヘキサンジメチルアセタール２mlおよびｐ−トルエンスルホン酸１０mgとともに、すべてのジオールが変換されてしまうまで（約４〜５時間）撹拌した。炭酸水素ナトリウムによる中和、濾過、および溶媒の蒸発の後、油が後に残留して、これを、ヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いる、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し、アセタールＩ^*２．４gを得た。

例６：
式中の置換基：
Ｒ^x＝ｎ−ブチル（式II^*、IIａ^*）；
Ｒ１＝ｎ−ヘキシル、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝４−フルオロフェニル（式III^*、Ｖ^*）；
Ｒ６＝２，４，６−トリイソプロピルフェニル（式IV^*）。

例５の方法と同様にして、アジ化物Ｉ^*０．５gおよびジケトンIII^*１．２gから、ピロールＶ^*０．３０g（２１％）を得た。

（ａ）ジケトンIII^*は、下記のとおりに得た：
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−フェニルエタン１０．０gおよびイソブチリル酢酸エチルエステル（Fluka）７．７gを、乾燥ＤＭＦ８０mlに０℃で溶解し、炭酸カリウム６．７gを加えた。混合物を、室温まで暖まるに任せたところ、出発材料は完全に反応した。次いで反応混合物を、濾過し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄した。その後の溶媒の蒸発後に得られた残渣を、ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。ジケトンIII^*８．０gを、ジアステレオ異性体混合物（約１：１）の形態で得て、これをさらに精製せずにさらに反応させた。

（ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタン−１−オン
［H. Buu-Hoi et al., Recl. Tav. Chim. Pays-Bas, 1949, 68, 781；Organikum, 16th Ed., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1986, p.325 f.も参照されたい］
粉末塩化アルミニウム１６０gをフルオロベンゼン５００ml（約５当量）に加え、撹拌かつ氷水で冷却しつつ、１３８ml（１．０５当量）の塩化フェナセチル１を、２０℃の内部温度を超過しないようにして、これに滴加した。添加が終わって１５分後に、混合物を５０℃に５時間加熱し、得られた深緑色の溶液をさらに９時間室温に保った。反応混合物を砕氷５００gに注ぎ、得られた懸濁液を２NのＨＣｌ３００mlで抽出することによって、加水分解を実施した。次いで、有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で注意深く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、後に残留した固体をヘキサンで徹底的に洗浄した。１９３g（１９３mmol、９０％）の標記化合物２を、白色固体の形態で得た。融点：８２℃。

（ｃ）２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−フェニルエタン：
［反応機序に関してはP.J. Roy et al., Heterocycles, 45(11), 2239-46 (1997)を、また化合物に関してはCAS 88675-31-4を参照されたい］
２７３．４g（１．２８mol）の１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタン２を、クロロホルム２．９Lに導入し、氷酢酸中の３０％臭化水素酸溶液７mlを加え、クロ２５０mlに溶解した臭素６６ml（１当量）を、臭素が直ちに反応し去るようにして滴加した。反応の終点で、臭素の僅かな呈色が残るはずである。１０％亜硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次いで、これを水、炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。３７５g（１．２８mol）の純粋な標記化合物１を、低温では結晶化しやすい、帯赤褐色の油の形態で得た。融点：４６℃。

例７：
式中の置換基：
Ｒ^x＝ｎ−ブチル（式II^*、IIａ^*）；
Ｒ１＝ｎ−ヘキシル、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝４−フルオロフェニル（式Ｉ^*、IIａ^*、Ｖ^*）；
Ｒ６＝２，４，６−トリイソプロピルフェニル（式IV^*）。

例５の方法と同様にして、アジ化物Ｉ^*０．７６gおよびジケトンIII^*１．５gから、ピロールＶ^*１．４７g（８１％）を６０℃で得た。

ジケトンIII^*は、下記のとおりに得た［L. Nilsson, C. Rappe, Acta Scand., 30B, 1976, 10, 1000と同様］：

２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−フェニルエタン１．９６gおよび４−（３−メチル−１−ブテン−２−イル）ピロリジン［W. White, H. Weingarten, J. Org. Chem., 1967, 32, 213を参照されたい］１．６０gから、ヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーによる精製後に、ジケトンIII^*０．３１gを得た。

例８：
式中の置換基：
Ｒ^x＝ｎ−ブチル（式II^*、IIａ^*）；
Ｒ１＝ｎ−ヘキシル、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝フェニル（式Ｉ^*、IIａ^*、Ｖ^*）；
Ｒ６＝２，４，６−トリイソプロピルフェニル（式IV^*）。

例５の方法と同様にして、アジ化物Ｉ^*０．５０gおよびジケトンIII^*０．６６gから、ピロールＶ^*０．６５g（７５％）を６０℃で得た。

ジケトンIII^*は、下記のとおりに得た［L. Nilsson, C. Rappe, Acta Scand., 30B, 1976, 10, 1000と同様］：

臭化フェナシル５．４０gおよび４−（３−メチル−１−ブテン−２−イル）ピロリジン［W. White, H. Weingarten, J. Org. Chem., 1967, 32, 213を参照されたい］５．００gから、ヘキサン／塩化メチレン混合物を溶離液として用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーによる精製後に、ジケトンIII^*０．６６gを得た。

例９：
式中の置換基：
Ｒ^x＝ｎ−ブチル（式II^*、IIａ^*）；
Ｒ１＝ｎ−ヘキシル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝tert−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝フェニル（式Ｉ^*、IIａ^*、Ｖ^*）；
Ｒ６＝２，４，６−トリイソプロピルフェニル（式IV^*）。

例５の方法と同様にして、アジ化物Ｉ^*１．１５gおよびジケトンIII^*２．２０gから、ピロールＶ^*１．７４g（６５％）を６０℃で得た。

ジケトンIII^*は、下記のとおりに得た［F. Stauffer, R. Neier, Org. Lett., 2000, 2(23), 3535と同様］：

ブロモプロピオフェノン１．９４mlおよびアセト酢酸tert−ブチル１．９０mlから、ヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーによる精製後に、ジケトンIII^*２．１４gを二つのジアステレオ異性体の混合物（約６：４）の形態で得て、これをさらに精製せずにさらに用いた。

例１０：

［式中の置換基：
Ｒ^x＝ブチル（式II^*およびIIａ^*）；
Ｒ１＝ｎ−ヘキシル、Ｒ２＝フェニル、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４、Ｒ５（一緒になって）＝ｎ−ブチリデン（式Ｉ^*、IIａ^*、Ｖ^*）；
Ｒ６＝２，４，６−トリイソプロピル（式IV^*）。］

例５の方法と同様にして、アジ化物Ｉ^*０．４７gおよびジケトンIII^*０．９０gから、ピロールＶ^*０．７６g（６９％）を６０℃で得た。

ジケトンIII^*は、下記のとおりに得た［L. Nilsson, C. Rappe, Acta Scand., 30B, 1976, 10, 1000と同様］：

臭化デシル（α−クロロデオキシベンゾイン）２．５gおよびモルホリノシクロヘキサン（Fluka）６．０mlから、ヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーによる精製後に、ジケトンIII^*１．１４gを二つのジアステレオ異性体の混合物（約６：４）の形態で得て、これをさらに精製せずにさらに用いた。

例１１：
式中の置換基：
Ｒ^x＝ｎ−ブチル（式II^*、IIａ^*）；
Ｒ１＝

Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝フェニル（式Ｉ^*、IIａ^*、Ｖ^*）；
Ｒ６＝２，４，６−トリイソプロピルフェニル。

例４の方法と同様にして、アジ化物Ｉ^*０．３０gおよびジケトンIII^*（Lancaster）０．１６gから、ピロールＶ^*０．１０gを得た。

この反応の出発材料Ｉ^*は、下記のとおりに得た：
１Nの水酸化ナトリウム１５mlを、室温でエタノール８０ml中の、例１（ｇ）からのジオールＩａ^*（Ｒ_c'＝Ｒ_a'＝Ｈ、Ｒ_b'＝エチル）３．６０gに加え、エステルが完全に加水分解されるまで、混合物を撹拌した。混合物を、１Nの硫酸でpH＝２に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣（２．８５g）を塩化メチレン３mlに溶解し、塩化アルミニウム（活性段階１）３．０gを加えた。室温で３日後、混合物を、濾過し、蒸発によって濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付した（溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル）。ラクトン１．５gを得た。これを塩化メチレン１０mlに０℃で溶解し、２，６−ジメチルピリジン０．９５ml、および塩化メチレン３mlに溶解したおよびtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート１．９mlを逐次これに加えた。反応が完了したとき、塩化ナトリウム溶液で抽出を実施した。溶媒の蒸発によって、残渣が残留し、これをシリカゲルにより精製した（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル１０：７、v/v）。シリル化されたラクトンＩ^*０．６９gを得た。

Claims (9)

1. 式Ｖ：
   

   

   
   ［式中、Ｒ₁は、有機置換基であり、
   Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、それぞれ、互いに独立して、水素、またはその基に属する炭素原子もしくはヘテロ原子によって結合された無機もしくは有機置換基であるか、あるいはこれらの基の単数もしくは複数の対が、炭素原子および／またはヘテロ原子によって結合された架橋を形成してもよい］
   で示されるピロールの製造方法であって、
   式IIａ：
   

   

   
   ［式中、Ｒ₁は、式Ｖの化合物について定義されたとおりであり、
   Ｒ^xは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アルコキシ、または非置換もしくは置換アリールオキシである］
   で示されるイミノホスホランを、式III：
   

   

   
   ［式中、基Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、式Ｖの化合物について定義されたとおりである］
   で示されるジオキソ化合物と、酸の存在下で反応させて、
   必要ならば、出発材料中の官能基を保護された形態とし、必要ならば、保護されたいかなる基も適切な段階で除去する方法。
2. その上、式IIａのイミノホスホランを、式Ｉ：
   

   

   
   ［式中、Ｒ₁は、式Ｖの化合物について定義されたとおりである］
   で示されるアジ化物と、式II：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^xは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アルコキシ、または非置換もしくは置換アリールオキシである］
   で示されるリン（III）化合物との反応によって事前に得て、
   必要ならば、出発材料中の官能基を保護された形態とし、必要ならば、保護されたいかなる基も適切な段階で除去する、請求項１記載の方法。
3. Ｒ₁が、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換アリールであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が、それぞれ、互いに独立して、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルキル−低級アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換アリールであり、
   式IIａのイミノホスホラン中のＲ^xが、好ましくは、アルキルまたはアリールであって、
   適切に置換された出発材料を用いる、式Ｖのピロールを製造するための請求項１または２のいずれかに記載の方法。
4. Ｒ₁が、低級アルキル、または特に下位式ＩＡもしくは下位式ＩＢ：
   

   

   
   ［式中、Ｒ_a'およびＲ_c'は、それぞれ、互いに独立して、水素もしくはヒドロキシル保護基であるか、またはＲ_a'およびＲ_c'は、一緒になって、架橋性ヒドロキシル保護基であり；Ｒ_b'（式ＩＡにのみ存在する）は、カルボキシル保護基である］
   で示される基であり、
   Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が、それぞれ、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル、ナフチルおよびフルオロフェニルから互いに独立して選ばれ、
   式IIａのイミノホスホラン中のＲ^xが、好ましくは、低級アルキルまたはフェニルであって、
   適切に置換された出発材料を用いる、式Ｖのピロールを製造するための請求項１または２のいずれかに記載の方法。
5. Ｒ₁が、低級アルキル、または請求項４に示された下位式ＩＡの基［Ｒ_a'およびＲ_c'は、一緒になって、低級アルキリデン、特にイソプロピリデン（１，１−ジメチルメチレン）またはエチリデンであり、Ｒ_b'は低級アルキル、特にエチルである］もしくは請求項４に示された下位式ＩＢの基［Ｒ_a'はヒドロキシル保護基、特にトリ低級アルキルシリルである］であり；
   Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が、それぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリールアミノカルボニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリールまたはハロＣ₆〜Ｃ₁₄アリールであり、
   式IIａのイミノホスホラン中のＲ^xが、好ましくは、低級アルキルまたはフェニルであって、
   適切に置換された出発材料を用いる、式Ｖのピロールを製造するための請求項１または２のいずれかに記載の方法。
6. 式IIａのイミノホスホランと式IIIのジオキソ化合物との反応を、式IIａのイミノホスホランを、式IIIの１，４−ジオキソ化合物および酸の混合物と、非プロトン性溶媒または溶媒混合物中で混合することによって実施し、ここで、好ましくは酸として、適度に酸性のイオン交換剤、適度に酸性の無機酸、たとえばリン酸、または有機酸、たとえば有機リン酸誘導体もしくはカルボン酸、あるいはそのような酸の混合物を用い、反応を、好都合には、形成される反応水と結合する試薬の存在下で実施し、ホスホランイミンIIａとジオキソ化合物IIIおよび酸IVとのモル比を、好ましくは１〜１．５：１、特に１：１とし、反応を、好ましくは室温ないし１１０℃、特に４０〜７０℃の温度で実施する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 式Ｉのアジ化物からの式IIａのイミノホスホランの製造を、−２０℃ないし還流温度、特に室温ないし４０℃の好適な温度で、乾燥有機溶媒中の式Ｉのアジ化物を、適切な量、特に１〜１．５当量、好ましくは１〜１．１当量の式IIの化合物と反応させることによって実施し、かつ好都合には、式IIのリン（III）化合物を、重合体性担体に結合させて用いることができる、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 式IIａ：
   

   

   
   ［式中、Ｒ₁は、下位式ＩＡ：
   

   

   
   （式中、Ｒ_a'およびＲ_c'は、それぞれ、互いに独立して、水素またはヒドロキシル保護基であるか、あるいはＲ_a'およびＲ_c'は、一緒になって、架橋性ヒドロキシル保護基であり；Ｒ_b'は、カルボキシル保護基である）
   で示される基であり；
   Ｒ^xは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アルコキシ、または非置換もしくは置換アリールオキシである］
   で示されるイミノホスホラン。
9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法を包含する、アトルバスタチンの製造方法であって、式Ｖのピロールにおいて、
   Ｒ₁が、請求項４に示されたとおりの式ＩＡ［Ｒ_a'およびＲ_c'は、それぞれ、互いに独立して、水素もしくはヒドロキシル保護基であるか、またはＲ_a'およびＲ_c'は、一緒になって、架橋性ヒドロキシル保護基であり；Ｒ_b'は、カルボキシル保護基である］の基であり、
   Ｒ₂が、イソプロピルであり、
   Ｒ₃が、フェニルアミノカルボニルであり、
   Ｒ₄が、フェニルであり、
   Ｒ₅が、４−フルオロフェニルであって、
   適切に置換された出発材料を用い、必要ならば、保護基の除去および／またはラクトン環の開裂を含む方法。