TWI473798B - 吡咯化合物 - Google Patents

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TWI473798B
TWI473798B TW98128638A TW98128638A TWI473798B TW I473798 B TWI473798 B TW I473798B TW 98128638 A TW98128638 A TW 98128638A TW 98128638 A TW98128638 A TW 98128638A TW I473798 B TWI473798 B TW I473798B
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fluoro
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Haruyuki Nishida
Yasuyoshi Arikawa
Ikuo Fujimori
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Takeda Pharmaceutical
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Description

吡咯化合物
本發明係有關具有酸分泌抑制活性之吡咯化合物。
奧美拉唑(omeprazole)為具代表性之質子幫浦抑制劑，其可抑制胃酸之分泌而用於治療消化性潰瘍、逆流性食道炎等，已廣泛使用於臨床情境。然而，現存之質子幫浦抑制劑在效果及副作用方面具有相關問題。具體而言，由於現存之質子幫浦抑制劑在酸性條件下並不安定，因此經常被調配成腸溶製劑，在此情況下，其需要數小時才能開始作用，且需連續投藥約5天才能展現最大功效。此外，由於代謝酵素多型性以及與藥劑(例如二氮平(diazepam))之藥物交互作用等之故，現存之質子幫浦抑制劑顯現出不一致之治療效果，因而需要再改進。
關於具有質子幫浦抑制作用之吡咯化合物，專利參考文獻1揭示了下式所示之化合物：
其中X與Y為相同或不同且各自為一鍵結或於主鍵中具有1至20個原子之間隔基(spacer)，r1 為視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基，r2 、r3 以及r4 為相同或不同且各自為氫原子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之苯并[b]噻吩基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之嘧啶基、醯基、鹵素原子、氰基或硝基，以及r5 與r6 為相同或不同且各自為氫原子或視需要經取代之烴基。此外，關於具有質子幫浦抑制作用之吡咯化合物，專利文件2揭示了下式所示之化合物：
其中r7 為視需要與苯環或雜環稠合之單環含氮雜環基，且該視需要與苯環或雜環稠合之單環含氮雜環基係視需要具有取代基，r8 為視需要經取代之C6-14 芳基、視需要經取代之噻吩基或視需要經取代之吡啶基，r9 與r10 為相同或不同且各自為氫原子，或者r9 與r10 中之一者為氫原子而另一者為視需要經取代之低碳數烷基、醯基、鹵素原子、氰基或硝基，以及r11 為烷基；等。
再者，關於作為腫瘤疾病或自體免疫疾病之治療藥物，專利參考文獻3揭示了下式所示之化合物：
其中r7 為芳基、芳烷基、雜芳基等，r8 為芳基、雜芳基等，以及r9 為芳基、雜芳基、視需要經取代之胺甲基等。
專利參考文獻1：WO 2006/036024
專利參考文獻2：WO 2007/026916
專利參考文獻3：WO 2004/103968
期望如已知質子幫浦抑制劑之可有效地抑制胃酸分泌的藥劑(其改善已知質子幫浦抑制劑之問題，亦即於酸性條件下之不安定性、由於代謝酵素多型性及藥物交互作用所造成之效果分散)在消化性潰瘍、逆流性食道炎等方面顯現出更優異之治療效果。然而，依目前情勢來看，仍未發現足以滿足此等需求之質子幫浦抑制劑。因此本發明之目的在於提供一種具有優異之酸分泌抑制作用(尤其是質子幫浦抑制作用)且已改善此等問題之化合物。
本發明之發明人進行各種研究，意外發現式(I)所示之化合物或其鹽[後文中有時簡稱為化合物(I)]具有非常強之質子幫浦抑制作用，且完全符合藥劑之要求，因而完成了本發明：
其中各符號係如下文所定義。
因此，本發明係關於下列事項。
[1]一種式(I)所示之化合物或其鹽
其中A為具有至少一個取代基之吡啶基：
其中R1 、R2 以及R3 各自為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，R4 及R6 各自為氫原子、鹵素原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基，R5 為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，以及R7 為氫原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基；
[2]如上述第[1]項之化合物或其鹽，其中A係以式(A-1)表示，其中R1 及R3 均為氫原子，以及R2 為鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基；
[3]如上述第[2]項之化合物或其鹽，其中R2 為C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；
[4]1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽；
[5]1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽；
[6]1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽；
[7]1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽；
[8]1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽；
[9]一種如上述第[1]項之化合物或其鹽之前藥；
[10]一種醫藥組成物，包括上述第[1]項之化合物或其鹽或其前藥；
[11]如上述第[10]項之醫藥組成物，其為酸分泌抑制劑；
[12]如上述第[10]項之醫藥組成物，其為鉀-競爭性酸阻斷劑；
[13]如上述第[10]項之醫藥組成物，其為用於治療或預防消化性潰瘍、佐林格-埃利森症候群(Zollinger-Ellison syndrome)、胃炎、逆流性食道炎、症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)、巴瑞特氏食道症(Barrett’s esophagus)、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、或由非類固醇抗發炎藥所造成之潰瘍、胃酸過多、或由手術後壓力所造成之潰瘍的藥劑；或為由消化性潰瘍、急性壓力性潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所造成之上腸胃道出血的抑制劑；
[14]一種用於治療或預防消化性潰瘍、佐林格-埃利森症候群、胃炎、逆流性食道炎、症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)、巴瑞特氏食道症、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、或由非類固醇抗發炎藥所造成之潰瘍、胃酸過多、或由手術後壓力所造成之潰瘍的方法；或一種抑制由消化性潰瘍、急性壓力性潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所造成之上腸胃道出血的方法，該方法包括對哺乳動物投予有效量之如上述第[1]項之化合物或其鹽或其前藥；
[15]一種如上述第[1]項之化合物或其鹽或其前藥之用途，係用於製造用以預防或治療下列各者之藥劑：消化性潰瘍、佐林格-埃利森症候群、胃炎、逆流性食道炎、症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)、巴瑞特氏食道症、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、或由非類固醇抗發炎藥所造成之潰瘍、胃酸過多、或由手術後壓力所造成之潰瘍；或用於製造由消化性潰瘍、急性壓力性潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力造成之上腸胃道出血的抑制劑；以及
[16]如上述第[1]項之化合物或其鹽，其中A為具有至少一個取代基之吡啶基，為該式(A-1)或該式(A-2)，其中R1 及R3 中之一者為鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，而另一者為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，R2 為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，R4 及R6 各自為氫原子、鹵素原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基，R5 為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，以及R7 為氫原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基。
本發明之化合物(I)顯現優異之質子幫浦抑制作用。
習知之質子幫浦抑制劑(例如，奧美拉唑、蘭索拉唑(lansoprazole)等)係於胃壁細胞之酸性環境中轉化為活性形式而與H+ /K+ -ATPase之半胱胺酸殘基形成共價鍵以不可逆地抑制該酵素活性。反之，化合物(I)係以可逆方式以及K+ 競爭方式來抑制質子幫浦(H+ /K+ -ATPase)活性，藉以抑制酸分泌。因此，化合物(I)有時稱為鉀-競爭性酸阻斷劑(P-CAB)或酸幫浦拮抗劑(APA)。化合物(I)於投藥之初即可快速產生作用並顯現最大功效。再者，化合物(I)之代謝作用受到代謝多型性之影響較小且於患者間之功效差異亦小。此外，已發現化合物(I)係設計為具有獨特之化學結構，其中，(i)位於吡咯環之5-位置的取代基為2-F-3-吡啶基；(ii)位於吡咯環之4-位置的取代基為氟原子；以及(iii)吡咯環之1-位置為具有至少一個取代基之2-吡啶基磺醯基或3-吡啶基磺醯基，且此種化學結構促成強質子幫浦抑制活性並顯著降低細胞毒性。再者，化合物(I)之特徵在於：化合物(I)中之吡咯環係於4-位置以氟原子取代，因而可由於氟原子之拉電子作用而減低甲基胺基甲基部份之鹼度(pKa值)並降低由強鹼度所造成之毒性表現風險：以及將至少一個取代基引入化合物(I)之A的2-吡啶基或3-吡啶基中以適當地控制作用之持續時間。因此，本發明可提供臨床上有用之藥劑以用於預防或治療消化性潰瘍(例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍、由非類固醇抗發炎藥所造成之潰瘍、由手術後壓力所造成之潰瘍等)、佐林格-埃利森症候群、胃炎、糜爛性食道炎、逆流性食道炎、症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)、巴瑞特氏食道症、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤或胃酸過多；或提供由消化性潰瘍、急性壓力性潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所造成之上胃腸道出血的抑制劑；等。由於化合物(I)顯現出低毒性以及優異之水溶性、活體內動力學以及功效表現，因此其有利於作為醫藥組成物。由於化合物(I)即使於酸性條件下仍呈現安定狀態，因此其可以習知錠劑等經口投予而不需要調配成腸溶製劑。所以該製劑(錠劑等)可製成較小體積，而使吞嚥困難之患者(尤其是年長者及兒童)可輕易吞服。此外，由於沒有腸溶製劑所提供之緩釋作用，因此其可快速起始胃酸分泌之抑制作用，而快速減輕例如疼痛等症狀。
於本說明書中，「鹵素原子」及「鹵素」之實例包含氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子。於式(I)中，A為具有至少一個取代基之吡啶基。A之「具有至少一個取代基之吡啶基」的實例包含下式所示之基團
其中R1 、R2 以及R3 各自為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，R4 及R6 各自為氫原子、鹵素原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基，R5 為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，以及R7 為氫原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基。「具有至少一個取代基」係意指於不完全結構(A-1)中，R1 、R2 以及R3 中之至少一者不為氫原子，以及於不完全結構(A-2)中，R4 、R5 、R6 以及R7 中之至少一者不為氫原子。
R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 或R7 之「視需要經鹵素取代之C1-6 烷基」為視需要具有1至5個(較佳1至3個)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)之C1-6 烷基，且其實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、三氟甲基等。
R1 、R2 、R3 或R5 之「視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基」為視需要具有1至5個(較佳1至3個)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)之C1-6 烷氧基，且其實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基等。
R1 較佳為氫原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)。R2 較佳為氫原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)、視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。R3 較佳為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。R4 較佳為氫原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)。R5 較佳為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)、視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。R6 較佳為氫原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)。R7 較佳為氫原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)。
R1 特佳為氫原子或C1-6 烷基。R2 特佳為氫原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。R3 特佳為氫原子、鹵素原子或C1-6 烷氧基。R4 特佳為氫原子或C1-6 烷基。R5 特佳為氫原子、鹵素原子或C1-6 烷基。R6 特佳為氫原子或C1-6 烷基。R7 特佳為氫原子或C1-6 烷基。
於式(I)中，A可歸類為下列具體實施例。
(i)A係以式(A-1)表示，其中，R1 及R3 均為氫原子，R2 為鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基。
(ii)A為具有至少一個取代基之吡啶基，係以式(A-1)表示或以式(A-2)表示，其中，R1 及R3 中之一者為鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，而另一者為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，R2 為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，R4 及R6 各自為氫原子、鹵素原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基，R5 為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，以及R7 為氫原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基。
於式(I)中，A之另一個較佳具體實施例為下式
其中R1 、R2 以及R3 係如上文所定義，且顯現於式(I)中之相應取代基的較佳具體實施例。不完全結構(A-3)之吡啶基除了具有甲基外，復具有R1 、R2 或R3 之至少一個取代基。於不完全結構(A-3)中，R1 、R2 及R3 中之至少一者不為氫原子。
關於A之「具有至少一個取代基之吡啶基」，較佳為下式者
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 以及R7 係如上文所定義，且顯現於式(I)中之相應取代基的較佳具體實施例。於不完全結構(A-2a)中，R4 及R5 中之至少一者不為氫原子，以及於不完全結構(A-2b)中，R6 及R7 中之至少一者不為氫原子。
化合物(I)之特佳具體實施例為下式(Ia)或(Ib)所示之化合物或其鹽。
此處，於式(Ia)及(Ib)中之各取代基的較佳具體實施例為彼等於式(I)中之相應取代基的較佳具體實施例。
化合物(I)之其他特佳具體實施例為下列式(Ia-1)式(Ia-2)、式(Ib)以及式(Ic)所表示之化合物及其鹽。
此處，於式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ib)以及式(Ic)中之各取代基的較佳具體實施例為彼等於式(I)中之相應取代基的較佳具體實施例。然而，於式(Ia-1)中，R1 及R3 中之至少一者不為氫原子；於式(Ia-2)中，R2 不為氫原子；於式(Ib)中，R4 及R5 中之至少一者不為氫原子；以及於式(Ic)中，R6 及R7 中之至少一者不為氫原子。
具體而言，於式(Ia-1)中，R1 及R3 為相同或不同且各自為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基。於式(Ia-1)中，R1 較佳為氫原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基，特佳為氫原子或C1-6 烷基。於式(Ia-1)中，R3 較佳為氫原子、鹵素原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，特佳為氫原子、鹵素原子或C1-6 烷氧基。
於式(Ia-2)中，R2 為鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基。於式(Ia-2)中，R2 較佳為視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基，特佳為C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。
於式(Ib)中，R4 為氫原子、鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基。R4 較佳為氫原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基，特佳為氫原子或C1-6 烷基。
於式(Ib)中，R5 為氫原子、鹵素原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基。R5 較佳為氫原子、鹵素原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基，特佳為氫原子、鹵素原子或C1-6 烷基。
於式(Ic)中，R6 為氫原子、鹵素原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基。R6 較佳為氫原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基，特佳為氫原子或C1-6 烷基。
於式(Ic)中，R7 為氫原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基。R7 較佳為氫原子或視需要經鹵素取代之C1-6 烷基，特佳為氫原子或C1-6 烷基。
於上文所述各者中，特佳者為式(Ia-2)。
於化合物(I)中，較佳者為下列化合物。
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{1-[(5-氯吡啶-3-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-1-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-1-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-1-[(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-1-[(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{1-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{1-[(5-氯吡啶-2-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{1-[(5,6-二甲基吡啶-2-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{1-[(4,5-二甲基吡啶-2-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，以及1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽。
關於化合物(I)，特佳者為下列化合物。
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽，以及1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽。
化合物(I)之鹽的實例包含金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機鹼形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽等。金屬鹽之較佳實例包含鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼形成之鹽的較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙二胺等形成之鹽。與無機酸形成之鹽的較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。與有機酸形成之鹽的較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等形成之鹽。與鹼性胺基酸形成之鹽的較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等形成之鹽。與酸性胺基酸形成之鹽的較佳實例包含與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。其中，較佳者為醫藥上可接受之鹽。舉例而言，當化合物含有酸性官能基時，可提及無機鹽類，例如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等、銨鹽等；以及當化合物含有鹼性官能基時，可提及例如與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)形成之鹽，或與有機酸(例如乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等)形成之鹽。
本發明中詳述化合物(I)之製造方法。化學式中之化合物(II)至(XXXIII)可形成鹽類，且此等鹽類可提及，例如，與化合物(I)之鹽類相似者。雖然於各步驟中所獲得之化合物可呈反應混合物或粗產物之形式使用於下一反應，但其亦可藉由已知之分離及純化方法(例如，再結晶、蒸餾、層析等)由反應混合物輕易地予以單離及純化。
化合物(II)(其中，R8 為C1-4 烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等)可根據本身已知之方法製造，例如Chem. Pharm. Bull.,vol. 49,p. 1406(2001),Tetrahedron Letters,vol. 35,p. 5989(1994)等所述之方法或其類似方法。
化合物(III)(其中，各符號係如上文所定義)可藉由使用氟化試劑(例如，N-氟吡啶鎓鹽、二氟化氙等)將化合物(II)氟化而製造。相對於化合物(II)，氟化試劑之使用量為0.75至10當量，較佳為1至5當量。此反應係使用對該反應呈惰性之溶劑有利地進行。雖然該溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，但較佳之溶劑為烴類(例如苯、甲苯等)、四氫呋喃、乙醚、乙腈等、或其混合溶劑等。雖然反應時間是隨著所使用之試劑及溶劑而變化，但其通常為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至12小時。反應溫度通常為-78℃至100℃，較佳為-20℃至60℃。此外，可藉由逐步反應將氟基引入，舉例而言，先使用N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等進行溴化，接著再藉由取代反應轉化為氟基。
化合物(IV)可藉由使用還原劑(例如，氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、硼氫化鈉、硼氫化鈣等)將化合物(III)還原而製造。關於還原劑，特佳者為氫化二異丁基鋁。相對於化合物(III)，還原劑之使用量為0.75至10當量，較佳為1至5當量。
此反應係使用對該反應呈惰性之溶劑有利地進行。雖然該溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，但較佳之溶劑為例如：烴類，例如苯、甲苯等；醚類，例如四氫呋喃、乙醚等；以及其混合溶劑等。雖然反應時間是隨著所使用之試劑及溶劑而變化，但其通常為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至8小時。反應溫度通常為-78℃至100℃，較佳為-78℃至25℃。
化合物(V)可藉由使用氧化劑(例如，鉻酸-吡啶錯合物、氯鉻酸吡啶鎓鹽、二氧化錳、三氧化硫-吡啶錯合物、過釕酸四正丙基銨等)將化合物(IV)還原而製造。關於氧化劑，較佳者為二氧化錳、三氧化硫-吡啶錯合物或過釕酸四正丙基銨。此氧化反應可根據例如Synthesis,p. 639(1994)所述之方法進行。
化合物(VII)可藉由將化合物(V)與式(VI)所示之化合物反應而製造
其中X為鹵素原子(例如，氟原子、氯原子等)，而其他符號係如上文所定義。相對於每1莫耳之化合物(V)，化合物(VI)之使用量為0.75至10莫耳，較佳為1至3莫耳。
此反應係使用對該反應呈惰性之溶劑有利地進行。雖然該溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，但較佳之溶劑為：烴類，例如苯、甲苯等；醚類，例如四氫呋喃等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；乙腈等；或其混合溶劑等。
鹼的使用係有利於該反應。關於該鹼，可提及例如：無機鹼類，例如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼性鹽類，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；金屬鹼類，例如乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等；芳香族胺類，例如吡啶、二甲基吡啶等；三級胺類，例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉等等。相對於每1莫耳之化合物(V)，該鹼之使用量為0.8至10莫耳，較佳為1至5莫耳。該反應亦可於冠醚共存在下有利地進行。關於該冠醚，可提及例如15-冠-5-醚、18-冠-6-醚等。相對於每1莫耳之化合物(V)，該冠醚之使用量為0.01至10莫耳，較佳為1至5莫耳。雖然反應時間是隨著所使用之試劑及溶劑而變化，但其通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。反應溫度通常為-20℃至100℃，較佳為0℃至50℃。
化合物(I)(其中，各符號係如上文所定義)可藉由使用化合物(VII)及甲胺或其鹽進行與Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),vol. 14-III,p. 1380-1385(published by MARUZEN CO.,LTD.)等所述方法相似之還原胺化反應製造。此外，化合物(II)亦可根據下述方法製造，以及化合物(I)可使用與上述方法相似之方法製造。
化合物(VIII)(其中，各符號係如上文所定義)可根據本身已知之方法製造，例如Tetrahedron Letters,vol. 13,p. 5337(1972),Heterocycles,vol. 7,p. 77(1977),Chem. Pharm. Bull.,vol. 27,p. 2857(1979),J. Org. Chem.,vol. 62,p. 2649(1997)等所述之方法或其類似方法。
化合物(IX)(其中，各符號係如上文所定義)可藉由使化合物(VIII)與N-溴琥珀醯亞胺(NBS)反應而製造。相對於化合物(VIII)，N-溴琥珀醯亞胺(NBS)較佳係以約1當量使用，以及該反應較佳係於惰性氣體氛圍(例如，氮氣、氬氣等)下進行。
此反應係使用對該反應呈惰性之溶劑有利地進行。雖然該溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，但較佳之溶劑為例如醚類(例如，四氫呋喃、乙醚等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等)等、其混合溶劑等。雖然反應時間是隨著所使用之試劑及溶劑而變化，但其通常為10分鐘至24小時，較佳為5至12小時。反應溫度通常為-78℃至80℃，較佳為-78℃至30℃。
鹼之添加有時係有利於該反應。雖然所使用之鹼並不受限，只要能使反應進行即可，但可提及：有機鹼類，例如吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等；等。相對於每一當量之化合物(VIII)，該有機鹼之使用量為0.001至10當量，較佳為0.001至0.1當量。
化合物(X)(其中，R9 為吡咯保護基，而其他符號係如上文所定義)可藉由保護化合物(IX)之吡咯氮而製造。該吡咯保護基並無特別限制，且其實例包含第三丁氧基羰基(BOC基)、苯甲基氧基羰基(Cbz基)、芳基或雜芳基磺醯基、苯甲基、三異丙基矽烷基等。
此保護反應可根據本身已知之方法進行，例如與Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Theodora W. Greene,Peter G. M. Wuts,pp. 494-653,Wiley-Interscience(1999)等所述方法類似之方法。
化合物(XII)(其中，各符號係如上文所定義)可根據Synthetic Communications,vol. 11,page 513(1981)所述之法或其類似方法，藉由使化合物(X)與式(XIa)所示之化合物或式(XIa)之各種酯衍生物反應而製造
其中各符號係如上文所定義。此外，亦可根據Synthesis,vol. 7,pages 564-565(1986)所述之方法或其類似方法，藉由使化合物(X)與式(XIb)所示之化合物反應而製造
其中R為烷基或芳基。R之「烷基」的實例包含甲基及正丁基，而R之「芳基」的實例包含苯基。
化合物(II)(其中，各符號係如上文所定義)可根據與由化合物(X)製造化合物(XII)之方法相似的方法由化合物(IX)製造。或者，化合物(II)可藉由本身已知之方法自化合物(XII)移除吡咯保護基而製造，例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Theodora W. Greene,Peter G. M. Wuts,pp. 494-653,Wiley-Interscience(1999)等所述之方法。此外，化合物(I)亦可根據下述方法製造。
化合物(XIII)(其中，各符號係如上文所定義)可根據與由化合物(V)製造化合物(VII)之方法相似的方法由化合物(III)製造。
化合物(XIV)(其中，各符號係如上文所定義)可根據與由化合物(III)製造化合物(IV)之方法相似的方法由化合物(XIII)製造。
化合物(VII)(其中，各符號係如上文所定義)可根據與由化合物(IV)製造化合物(V)之方法相似的方法由化合物(XIV)製造。
化合物(I)可藉由與上述方法相似之方法由化合物(VII)製造。或者，化合物(I)亦可根據下述方法由化合物(XIV)製造：包含經由鹵化及甲磺醯化而與甲胺反應之方法；包含與經Boc等保護之甲胺縮合然後再進行去保護之方法；等。此外，化合物(I)亦可根據下述方法製造。
化合物(XV)(如上文所定義)可根據與由化合物(VII)製造化合物(I)之方法相似的方法由化合物(V)製造。
化合物(XVI)(其中，R10 為胺基保護基)可藉由保護化合物(XV)之胺基而製造。胺基保護基之實例包含，但不特別限定於，第三丁氧基羰基(BOC基)、苯甲基氧基羰基(Cbz基)、2,4-二甲氧基苯甲基等。此保護反應可根據本身已知之方法進行，例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Theodora W. Greene,Peter G. M. Wuts,pp. 494-653,Wiley-Interscience(1999)等所述之方法。
化合物(XVII)(其中，各符號係如上文所定義)可根據與由化合物(V)製造化合物(VII)之方法相似的方法由化合物(XVI)製造。
化合物(I)可藉由本身已知之方法自化合物(XVII)移除胺基保護基而製造，例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Theodora W. Greene,Peter G. M. Wuts,pp. 494-653,Wiley-Interscience(1999)等所述之方法。化合物(V)亦可藉由下述方法製造。再者，化合物(I)可使用與上述方法相似之方法製造。
化合物(xVIII)可根據本身已知之方法製造，例如Journal of Organic Chemistry(I. Org. Chem.),vol. 55,p. 6317(1990)等所描述之方法或其類似方法。
化合物(XIX)(其中，各符號係如上文所定義)可根據與由化合物(IX)製造化合物(X)之方法相似的方法由化合物(XVIII)製造。
化合物(XX)(其中，各符號係如上文所定義)可根據與由化合物(X)製造化合物(XII)之方法相似的方法由化合物(XIX)製造。
化合物(XXI)可根據與由化合物(XII)製造化合物(II)之方法相似的方法由化合物(XX)製造。或者，化合物(XXI)(其中，各符號係如上文所定義)可根據與由化合物(X)製造化合物(XII)之方法相似的方法由化合物(XVIII)製造。
化合物(V)可根據與由化合物(II)製造化合物(III)之方法相似的方法由化合物(XXI)製造。此外，化合物(V)亦可根據下述方法製造。再者，化合物(I)可使用與上述方法相似之方法製造。
化合物(XXII)(其中，各符號係如上文所定義)可根據本身已知之方法製造，例如Tetrahedron Letters,vol. 40,p. 4905-4908(1999)等所述之方法或其類似方法。
化合物(XXIII)(其中，R11 為羥基保護基，而其他符號係如上文所定義)可根據例如Organic Biomolecular Chemistry(Org. Biomol. Chem.),vol. 1,p. 3527-3534(2003)等所述之方法，藉由使化合物(XXII)與溴(或氯、碘)二氟乙酸酯反應並將所產生之羥基予以保護而製造。該羥基保護基並無特別限制，只要能使反應進行即可，且其較佳實例包含對甲苯磺醯基、甲磺醯基等。
化合物(XXIV)(其中，R12 為醯胺保護基，而其他符號係如上文所定義)可藉由下述方法製造：經由胺基之去保護作用使化合物(XXIII)進行環化反應，並保護該醯胺基。胺基去保護作用以及環化作用之條件並無特別限制，只要能使反應進行即可，且其實例包含可於氯化氫-乙酸乙酯等溶液中同時進行環化作用及去保護作用之反應條件。該醯胺保護基並無限制，只要能使反應進行即可，且其較佳實例包含第三丁氧基羰基(BOC group)等。
化合物(XXVI)(其中，各符號係如上文所定義)可藉由使化合物(XXIV)與式(XXV)所示之化合物(其中，Z為可提供親核性之原子或分子，例如Li、MgBr等)反應而製造。
化合物(XXV)可根據例如Tetrahedron Lett.,vol. 21,p. 4137(1980)或Tetrahedron Lett.,vol. 42,p. 8697(2001)所述之方法或其類似方法於反應系統中製造。
此反應之溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且較佳之溶劑包含：烴類，例如正己烷、甲苯等；醚類，例如四氫呋喃、乙醚等；或其混合溶劑等。反應時間是隨著所使用之基質及溶劑而變化，且其通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至24小時。
化合物(XXVII)可根據本身已知之方法製造，例如Tetrahedron Letters,vol. 36,p. 5119-5122(1995)等所述之方法或其類似方法。或者，化合物(XXVII)可藉由將化合物(XXVI)還原並使所產生之化合物與鹼反應而製造。此反應所使用之還原劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且其較佳實例包含硼氫化鈉等。
該鹼之實例包含：無機鹼類，例如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼性鹽類，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；金屬鹼類，例如乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等；芳香族胺類，例如吡啶、二甲基吡啶等；三級胺類，例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等；等。相對於每1莫耳之化合物(XXVI)，該鹼之使用量為0.8至20莫耳，較佳為1至10莫耳。
此反應係使用對該反應呈惰性之溶劑有利地進行。雖然該溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，但較佳之溶劑為：烴類，例如苯、甲苯等；醚類，例如四氫呋喃等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；乙腈等；或其混合溶劑等。此反應亦可於冠醚共存在下有利地進行。該冠醚之實例包含15-冠-5-醚、18-冠-6-醚等。相對於每1莫耳之化合物(XXVI)，該冠醚之使用量為0.01至10莫耳，較佳為1至5莫耳。雖然反應時間是隨著所使用之試劑及溶劑而變化，但其通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。反應溫度通常為-78℃至100℃，較佳為-10℃至70℃。
化合物(XXVIII)(其中，各符號係如上文所定義)可根據與由化合物(IX)製造化合物(X)之方法相似的方法由化合物(XXVII)製造。
化合物(V)可藉由例如典型之甲醯化反應由化合物(XXVI II)製造，該典型之甲醯化反應包含使用二甲基甲醯胺來處理草醯氯之反應產物。此外，化合物(V)可藉由下述方法製造，該方法包含：引入氰基及羧酸，並將所產生之化合物轉化為醛等。此外，化合物(XVI)亦可根據下述方法製造，且化合物(I)可使用與上述方法相似之方法製造。
化合物(XXIX)(其中，R12 係如上文所定義，且R13 為鹵素原子例如氯原子、溴原子、碘原子等)可根據本身已知之方法製造，例如Journal of Organic Chemistry(J. Org. Chem.)，vol. 66,p. 315(2001)等所述之方法或其類似方法。R12 之醯胺保護基的實例包含，但不特別受限於，第三丁氧基羰基(BOC group)、對甲苯磺醯基、苯甲基、烯丙基等。
化合物(XXX)(其中，各符號係如上文所定義)可藉由使用鹼來處理化合物(XXIX)而製造。該鹼之實例包含：無機鹼類，例如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼性鹽類，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；金屬鹼類，例如乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等；芳香族胺類，例如吡啶、二甲基吡啶等；三級胺類，例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等；等。相對於每1莫耳之化合物(XXIX)，該鹼之使用量為0.8至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
此反應係使用對該反應呈惰性之溶劑有利地進行。雖然該溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，但較佳之溶劑為：烴類，例如苯、甲苯等；醚類，例如四氫呋喃等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；乙腈等；或其混合溶劑等。雖然反應時間是隨著所使用之試劑及溶劑而變化，但其通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。反應溫度通常為-78℃至100℃，較佳為-10℃至70℃。
化合物(XXXIa)(其中，各符號係如上文所定義)或化合物(XXXIb)(其中，式中之各符號係如上文所定義)可根據與由化合物(XXIV)製造化合物(XXVI)之方法相似的方法由化合物(XXX)製造。
化合物(XXXII)可藉由使化合物(XXXIa)或化合物(XXXIb)進行去保護及脫水反應而製造。雖然反應條件並無特別限制，但其係隨著所使用之保護基與溶劑的種類而變化。舉例而言，該去保護及脫水反應可藉由使用酸(例如，三氟乙酸及鹽酸)處理而連續地進行。
化合物(XVI)(其中，各符號係如上文所定義)可藉由使用鹼(例如，氫化鈉、正丁基鋰等)來處理式(XXXIII)所示之化合物(其中，各符號係如上文所定義)並使所產生之化合物與化合物(XXXII)反應而製造。
於此反應中，R10 之該保護基並無特別限制，只要能將其移除即可，且其較佳實例包含苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基等。
雖然此反應所使用之溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，但較佳之溶劑為：烴類，例如正己烷、甲苯等；醚類，例如四氫呋喃、乙醚等；或其混合溶劑等。雖然反應時間是隨著所使用之基質及溶劑而變化，但其通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至5小時。反應溫度通常為-100℃至100℃，較佳為-78℃至30℃。
化合物(I)可藉由已知之方式(例如相轉移、濃縮、溶劑萃取、分餾、液體轉換、結晶、再結晶、層析等)予以單離及純化。當所得之化合物(I)為游離化合物時，其可藉由本身已知之方法或其類似方法轉換為所欲之鹽；反之，當所得之化合物(I)為鹽時，其可藉由本身已知之方法或其類似方法轉換為游離形式或其他所欲之鹽。
化合物(I)可作為前藥使用。化合物(I)之前藥意指可於體內之生理條件下藉由與酵素、胃酸等反應而轉換為化合物(I)之化合物，亦即，可藉由酵素性氧化反應、還原反應、水解作用等轉換為化合物(I)之化合物；可藉由胃酸之水解作用等轉換為化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥包含：化合物(I)中之胺基以醯基、烷基或磷醯基修飾之化合物(例如，化合物(I)中之胺基以二十醯基(eicosanoyl)、丙胺醯基(alanyl)、戊胺基羰基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基、四氫呋喃基、吡咯啶基甲基、三甲基乙醯氧基甲基或第三丁基等修飾之化合物)；化合物(I)中之羥基以醯基、烷基、磷酸或硼酸修飾之化合物(例如，化合物(I)中之羥基以乙醯基、十六醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、琥珀醯基、反丁烯二醯基、丙胺醯基或二甲基胺基甲基羰基等修飾之化合物)；化合物(I)中之羧基被修飾成酯或醯胺之化合物(例如，化合物(I)中之羧基被修飾成乙基酯、苯基酯、羧甲基酯、二甲基胺基甲基酯、三甲基乙醯氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯、環己氧基羰基乙基酯或甲醯胺等之化合物)；等。此等化合物可藉由本身已知之方法由化合物(I)製造。此外，化合物(I)之前藥可為於生理條件下轉換為化合物(I)之化合物，如Pharmaceutical Research and Development,Vol. 7(Molecule Design),pp. 163-198(1990)(由 Hirokawa Publishing Co.出版)所述者。
當化合物(I)含有光學異構物、立體異構物、位置異構物(regioisomer)或旋轉異構物時，此等異構物及其混合物亦涵蓋於化合物(I)中。舉例而言，當化合物(I)具有光學異構物時，自消旋物所解析之光學異構物亦涵蓋於化合物(I)中。此等異構物可根據本身已知之合成及分離方法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等)呈單一產物形式獲得。
化合物(I)可為晶體，且單一晶體及晶體混合物皆涵蓋於化合物(I)中。晶體可根據本身已知之結晶方法藉由結晶作用予以製造。
化合物(I)可為溶劑合物(例如，水合物等)或非溶劑合物，且兩者皆涵蓋於化合物(I)中。
經同位素(例如，3 H、14 C、35 S、125 I等)標記之化合物以及氘轉換形式化合物(其中，1 H已被轉換為2 H(D))亦涵蓋於化合物(I)中。
本發明之化合物(I)或其鹽或其前藥(後文中有時簡稱為本發明化合物)具有質子幫浦抑制作用，且可有效抑制胃酸分泌。此外，由於其顯現低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性等)以及高水溶性，且於安定性、活體內動力學(可吸收性、分佈、代謝、排泄等)、及功效表現上優異，因此其係適用為藥劑。
本發明之化合物係適用於預防或治療哺乳動物(例如，人類、猴、羊、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)之消化性潰瘍(例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍、由非類固醇抗發炎藥所造成之潰瘍、由手術後壓力所造成之胃潰瘍等)；佐林格-埃利森症候群；胃炎；糜爛性食道炎；逆流性食道炎例如糜爛性逆流性食道炎等；症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)例如非糜爛性食道逆流、不伴隨食道炎之食道逆流等；巴瑞特氏食道症；功能性消化不良；胃癌(包含由介白素-1之基因多型性所造成的與促進介白素-1β生成相關之胃癌)；胃MALT淋巴瘤；胃酸過多；或由消化性潰瘍、急性壓力性潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力(例如，由需要術後加強管理之重要手術所造成之壓力、或由需要加強治療之腦血管病症、頭部創傷、多重器官衰竭或大面積燒傷所造成之壓力)所造成之上胃腸道出血等；呼吸道病症；氣喘等；或適用於麻醉前投藥、幽門螺旋桿菌之根除或協助根除等。如本文所使用，上述之逆流性食道炎(糜爛性食道炎)及症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)有時共同簡稱為GERD。
於本發明之醫藥組成物中，相對於整個組成物，本發明化合物之含量為約0.01至100重量%。儘管可依據投藥目標、投藥途徑、目標疾病等改變劑量，但舉例而言，當對一成人(60kg)經口投予該化合物作為抗潰瘍劑時，基於該活性成分，其劑量為約0.5至1,500mg/日，較佳為約5至150mg/日。本發明化合物可每日投予一次或每日分成2或3份投予。
本發明化合物顯現低毒性，且其本身或作為含有根據本身已知之方法混合藥理學上可接受之載劑所形成的醫藥組成物之製劑(例如，錠劑(包含糖衣錠及膜衣錠)、粉末、顆粒、膠囊(包含軟膠囊)、口服崩解錠劑、口服崩解薄膜、液體、注射劑、栓劑、緩釋型製劑、硬膏劑等)皆可安全地經口或非經口(例如，局部、直腸、靜脈投予等)投予。尤其，本發明化合物較佳係以錠劑、顆粒、膠囊等形式呈口服製劑投予。
可用於製造本發明醫藥組成物之藥理學上可接受之載劑包含一般使用作為醫藥原料的各種有機或無機之載劑物質，包含用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑、水溶性聚合物及鹼性無機鹽類；以及用於液體製劑之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑及平滑劑(soothing agent)等。視需要亦可使用其他習知之醫藥添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、酸味劑、發泡劑及調味劑。此等「賦形劑」包含，例如，乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸、氧化鈦等。此等「潤滑劑」包含，例如，硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯類、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。此等「黏結劑」包含，例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、阿拉伯膠粉末、明膠、聚三葡萄糖、低取代之羥丙基纖維素等。此等「崩解劑」包含(1)交聯聚維酮(crosspovidone)，(2)稱為超級崩解劑者例如交聯羧甲基纖維素鈉(由FMC-Asahi Chemical Industry Co. Ltd.製造)及羧甲基纖維素鈣(由Gotoku Yakuhin製造)等，(3)羧甲基澱粉鈉(例如，Matsutani Chemical之產品)，(4)低取代之羥丙基纖維素(例如，Shin-Etsu Chemical之產品)，(5)玉米澱粉等。該「交聯聚維酮」可為任何具有化學名稱為1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物之交聯聚合物，包含聚乙烯吡咯啶酮(PVPP)及1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物，且其實例為Colidon CL(註冊商標；由BASF製造)、Polyplasdon XL(註冊商標；由ISP製造)、Polyplasdon XL-10(註冊商標；由ISP製造)、Polyplasdon INF-10(註冊商標；由ISP製造)等。此等「水溶性聚合物」包含，例如，乙醇可溶性水溶性聚合物[例如，纖維素衍生物例如羥丙基纖維素(後文中亦稱為HPC)等、聚乙烯吡咯啶酮等]、乙醇不溶性水溶性聚合物[例如，纖維素衍生物例如羥丙甲基纖維素(後文中亦稱為HPMC)等、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等、聚丙烯酸酯鈉鹽、聚乙烯醇、褐藻酸鈉、瓜爾膠(guar gum)等]等。此等「鹼性無機鹽類」包含，例如，鈉、鉀、鎂及/或鈣之鹼性無機鹽類。較佳為鎂及/或鈣之鹼性無機鹽類。更佳為鎂之鹼性無機鹽類。此等鈉之鹼性無機鹽類包含，例如，碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等。此等鉀之鹼性無機鹽類包含，例如，碳酸鉀、碳酸氫鉀等。此等鎂之鹼性無機鹽類包含，例如，重碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、鋁偏矽酸鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石[Mg6 Al2 (OH)16 ‧CO3 ‧4H2 O]、以及氫氧化鋁鎂。較佳為重碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。此等鈣之鹼性無機鹽類包含，例如，沉澱之碳酸鈣、氫氧化鈣等。此等「溶劑」包含，例如，注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。此等「溶解助劑」包含，例如，聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。此等「懸浮劑」包含，例如，界面活性劑例如硬脂醯基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄二甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；等。此等「等張劑」包含，例如，葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。此等「緩衝劑」包含，例如，磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝溶液等。此等「平滑劑」包含，例如，苯甲醇等。此等「防腐劑」包含，例如，對-羥苯甲酸酯類、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。此等「抗氧化劑」包含，例如，亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。此等「著色劑」包含，例如，食用色素例如食用色素黃色5號、食用色素紅色2號、食用色素藍色2號等；食用色澱色素(food lake color)、紅色氧化鐵等。此等「甜味劑」包含，例如，糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊、索馬甜(thaumatin)等。此等「酸味劑」包含，例如，檸檬酸(檸檬酸酐)、酒石酸、蘋果酸等。此等「發泡劑」包含，例如，碳酸氫鈉等。此等「調味劑」可為合成物質或天然存在之物質，且包含，例如，檸檬、萊姆、柳橙、薄荷腦、草莓等。
本發明化合物可依據一般已知之方法，例如，藉由與載劑(例如，賦形劑、崩解劑、黏結劑、潤滑劑等)壓縮成形而製備成經口投予之製劑，以及後續為了達到掩蔽味道、腸溶解或緩釋之目的，可視需要藉由一般已知之方法塗覆該製劑。就腸溶製劑而言，為了達到分離腸衣層與含藥層之目的，可藉由一般已知之方法於該兩層之間提供一中間層。
為了將本發明化合物製備成口服崩解錠劑，可使用之方法包含下述方法，例如，將含有結晶纖維素及乳糖之核心以本發明化合物塗覆，並視需要塗覆鹼性無機鹽，然後再進一步塗覆含有水溶性聚合物之塗層以得到組成物，將該組成物以含有聚乙二醇之腸衣層塗覆，再進一步以含有檸檬酸三乙酯之腸衣層塗覆，又進一步以含有聚乙二醇之腸衣層塗覆，並於最後再以甘露糖醇塗覆以得到細粒，而後再將該細粒與添加劑混合並使其成形。
上述「腸衣層」包含，例如，由一種或多種來自水性腸溶聚合物基質例如乙酸酞酸纖維素(CAP)、酞酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit(註冊商標；由Rohm製造)L30D-55、Colicoat(註冊商標；由BASF製造)MAE30DP、Polyquid(註冊商標；由Sanyo Chemical製造)PA30等)、羧甲基乙基纖維素、蟲膠等；緩釋基質例如甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit(註冊商標)NE30D、Eudragit(註冊商標)RL30D、Eudragit(註冊商標)RS30D等)等；水溶性聚合物；塑化劑例如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙醯化單甘油酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油等之混合物等所構成之層等。
上述「添加劑」包含，例如，水溶性糖醇類(例如，山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、還原澱粉醣類、木糖醇、還原巴拉金糖(reduced palatinose)、赤蘚糖醇等)、結晶纖維素(例如，Ceolas(註冊商標)KG 801、Avicel(註冊商標)PH101、Avicel(註冊商標)PH102、Avicel(註冊商標)PH301、Avicel(註冊商標)PH302、Avicel(註冊商標)RC-591(結晶纖維素‧羧甲基纖維素鈉)等)、低取代之羥丙基纖維素(例如，LH-22、LH-32、LH-23、LH-33(Shin-Etsu Chemical)、其混合物等)等。再者，亦可使用黏結劑、酸味劑、發泡劑、甜味劑、調味劑、潤滑劑、著色劑、安定劑、賦形劑、崩解劑等。
本發明化合物可與1至3種其他活性成分組合使用。此等「其他活性成分」包含，例如，抗幽門螺旋桿菌活性物質、咪唑化合物、鉍鹽類、喹諾酮(quinolone)化合物等。此「抗幽門螺旋桿菌活性物質」之實例包含青黴素(penicillin)抗生素(例如，胺羥苄青黴素(amoxicillin)、苄基青黴素、哌拉西林(piperacillin)、甲亞胺青黴素(mecillinam)、安比西林(ampicillin)、替莫西林(temocillin)、巴氨西林(bacampicillin)、阿樸西林(aspoxicillin)、舒他西林(sultamicillin)、崙氨苄西林(lenampicillin)等)、頭孢菌素(cephem)抗生素(例如，頭孢克肟(cefixime)、頭孢克洛(cefaclor)等)、巨環內酯(macrolide)抗生素(例如，紅黴素(erythromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、洛其他黴素(rokitamycin)、氟紅黴素(flurithromycin)、泰利黴素(telithromycin)等)、四環黴素(tetracycline)抗生素(例如，四環黴素、美諾四環素(minocycline)、鏈黴素(streptomycin)等)、胺基糖苷抗生素(例如，建它黴素(gentamicin)、阿米卡星(amikacin)等)、亞胺培南(imipenem)等。其中，較佳者為青黴素抗生素、巨環內酯抗生素等。此等「咪唑化合物」包含，例如，甲硝唑(metronidazole)、咪可納唑(miconazole)等。此等「鉍鹽類」包含，例如，乙酸鉍、檸檬酸鉍、次水楊酸鉍等。此等「喹啉酮化合物」包含，例如，氧氟沙星(ofloxacin)、西普沙星(ciploxacin)等。關於消除幽門螺旋桿菌，較佳係使用本發明之化合物(I)或其鹽與青黴素抗生素(例如，胺羥苄青黴素等)以及紅黴素抗生素(例如，克拉黴素等)。
為了達到消除幽門螺旋桿菌之目的，雖然本發明化合物本身即具有抗幽門螺旋桿菌之作用(抑菌作用或消除作用)，但基於胃中之pH控制作用等，本發明化合物亦可增強其他抗生素之抗菌作用，且同時提供輔助作用(例如，基於該欲組合使用之抗生素作用的消除效果)。此等「其他活性成分」可與本發明之化合物(I)或其鹽混合，依據一般已知之方法，製成單一醫藥組成物[例如，錠劑、粉末、顆粒、膠囊(包含軟膠囊)、液體、注射製劑、栓劑、緩釋製劑等]並組合使用，且亦可製成分離之製劑而同時或以一時間間隔投予至同一對象。
此外，本發明化合物可與促進胃腸道蠕動之藥物、作用於下食道括約肌之藥物(例如，暫時性下食道括約肌鬆弛抑制劑等)、C1C-2通道開啟劑(腸液分泌促進劑)、組織胺H2 受體拮抗劑、制酸劑、鎮靜劑、胃助消化劑或非類固醇抗發炎藥物(NSAID)組合使用。關於「促進胃腸道蠕動之藥物」可提及，例如，多潘立酮(domperidone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、莫沙必利(mosapride)、依托必利(itopride)、替加色羅(tegaserod)等。關於「作用於下食道括約肌之藥物」可提及，例如，GABA-B受體促效劑類例如巴氯芬(baclofen)、其光學活性形式等、麩醯胺酸受體拮抗劑等。關於「C1C-2通道開啟劑(腸液分泌促進劑)」可提及盧必普羅酮(lubiprostone)等。關於「組織胺H2 受體拮抗劑」可提及西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、羅沙替丁(roxatidine)、尼札替丁(nizatidine)、拉呋替丁(lafutidine)等。關於「制酸劑」可提及碳酸氫鈉、氫氧化鋁等。關於「鎮靜劑」可提及二氮平(diazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)等。關於「胃助消化劑」可提及龍膽(gentiana)、日本獐牙菜(swertia japonica)、澱粉酶(diastase)等。關於「非類固醇抗發炎藥物」可提及，例如，阿斯匹靈、吲哚美辛(indomethacin)、伊布普洛芬(ibuprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、雙氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodorac)、吡羅昔康(piroxicam)、希樂葆(celecoxib)等。
促進胃腸道蠕動之藥物、作用於下食道括約肌之藥物、ClC-2通道開啟劑(腸液分泌促進劑)、組織胺H2 受體拮抗劑、制酸劑、鎮靜劑、胃助消化劑或非類固醇抗發炎藥可與本發明之化合物(I)或其鹽混合，依據本身已知之組合使用方法，製成單一醫藥組成物(例如，錠劑、粉末、顆粒、膠囊(包含軟膠囊)、液體、注射劑、栓劑、緩釋製劑等)，或亦可製成分離之製劑而同時或以延時(time-lag)之方式投予至同一對象。
本發明化合物可與下列藥物組合使用。
(i)質子幫浦抑制劑，例如，奧美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、潘多拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)及蘭索拉唑(lansoprazole)；
(ii)口服制酸組合劑，例如，Maalox(美樂事)、Aludrox(安樂訣)及Gaviscon(嘉胃斯康)；
(iii)黏膜保護劑，例如，聚普瑞鋅(polaprezinc)、依卡倍特鈉(ecabet sodium)、瑞巴匹特(rebamipide)、替普瑞酮(teprenone)、西曲酸酯(cetraxate)、硫糖鋁(sucralfate)、氯比林-銅(chloropylline-copper)及普勞諾托(plaunotol)；
(iv)抗胃潰瘍劑，例如，抗胃泌素疫苗、依翠谷米特(itriglumide)及Z-360；
(v)5-HT3 括抗劑，例如，多拉司瓊(dolasetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿洛司瓊(alosetron)、阿札司瓊(azasetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、米氮平(mitrazapine)、格拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)、E-3620、昂丹司瓊(ondansetron)及吲地司瓊(indisetron)；
(vi)5-HT4 促效劑，例如，替加色羅(tegaserod)、莫沙必利(mosapride)、西尼必利(cinitapride)及奧翠坦(oxtriptane)；
(vii)輕瀉劑，例如，Trifyba、Fybogel、Konsyl、Isogel、Regulan、Celevac及Normacol；
(viii)GABAB 促效劑，例如，巴氯芬(baclofen)及AZD-3355；
(ix)GABAB 拮抗劑，例如，GAS-360及SGS-742；
(x)鈣離子通道阻斷劑，例如，阿雷地平(aranidipine)、拉西地平(lacidipine)、法蘿地平(falodipine)、阿折地平(azelnidipine)、柯林地平(clinidipine)、洛美利秦(lomerizine)、地爾硫卓(diltiazem)、戈洛帕米(gallopamil)、依福地平(efonidipine)、尼索地平(nisoldipine)、氨氯地平(amlodipine)、樂卡地平(lercanidipine)、貝凡洛爾(bevantolol)、尼卡地平(nicardipine)、伊拉地平(isradipine)、貝尼地平(benidipine)、維拉帕米(verapamil)、尼群地平(nitrendipine)、巴尼地平(barnidipine)、普羅帕酮(propafenone)、馬尼地平(manidipine)、苄普地爾(bepridil)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)及法舒地爾(fasudil)；
(xi)多巴胺拮抗劑，例如，甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)及左旋舒必利(1evosulpiride)；
(xii)速激肽(tachykinin，NK)拮抗劑，尤其是NK-3、NK-2及NK-1拮抗劑，例如，尼帕度坦(nepadutant)、沙瑞度坦(saredutant)、妥那坦(talnetant)、(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮辛[2,1-g][1,7]萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、蘭匹坦(lanepitant)、達匹坦(dapitant)及(2S,3S)-3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺基]-2-苯基-哌啶；
(xiii)一氧化氮合成酶抑制劑，例如，GW-274150、替拉精胺酸(tilarginine)、P54、胍乙基二硫化物(guanidioethyldisulfide)及硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)；
(xiv)辣椒素受體1拮抗劑，例如，AMG-517及GW-705498；
(xv)飢餓激素(ghrelin)促效劑，例如，卡普莫瑞林(capromorelin)及TZP-101；
(xvi)AChE抑制劑，例如，Z-338及KW-5092。
上述藥物(i)至(xvi)可與本發明之化合物(I)或其鹽混合，依據本身已知之組合使用方法，製成單一醫藥組成物[例如，錠劑、粉末、顆粒、膠囊(包含軟膠囊)、液體、注射劑、栓劑、緩釋製劑等]，或亦可製成分離之製劑而同時或以延時之方式投予至同一對象。
實施例
本發明係藉由參照下列參考例、實施例及實驗例予以詳細說明，惟不應將該等實施例視為限制用。
下列參考例及實施例中，「室溫」通常係指約10℃至約35℃，但其並未特別嚴格限制。液體之混合比例顯示為體積比。除非另行指明，否則「%」係指重量%。產率為莫耳/莫耳%。矽膠管柱層析係使用MERCK製造之矽膠60(0.063至0.200mm)、Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex(商標名)NH(稱為鹼性矽膠管柱層析)或MORITEx製造之Purif-Pack(稱為矽膠管柱層析或鹼性矽膠管柱層析)進行。熔點係使用Yanagimoto微量熔點測量儀或Buechi微量熔點測量儀(B-545)測量，且所示之值並未修正。關於1 H-NMR光譜，係使用四甲基矽烷作為內標準，且使用Varian Gemini-200(200MHz)、Mercury-300(300MHz)分光儀，Bruker AVANCE AV300(300MHz)及JNM-AL400(400MHz)核磁共振儀JEOL DATUM(JEOL DATUM LTD.)進行測量。下列縮寫係使用於顯示測量結果。s：單峰，d：雙峰，dd：雙雙峰，ddd：三雙峰，dt：雙三峰，t：三峰，q：四峰，dq：雙四峰，m：多峰，br：寬峰，brs：寬單峰，J：偶合常數，Hz：赫茲。
參考例1 (2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯
於冰冷卻下，將三氧化硫吡啶錯合物(15.0g)添加至(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(10.0g)之二甲亞碸(50mL)與三乙胺(12.3g)的混合溶液中，並攪拌該混合物1小時。使反應混合物於室溫再攪拌3小時，添加1mol/L鹽酸，並以乙酸乙酯萃取該混合物。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=17:3→13:7)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量6.50g，66%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.46(9H,s),4.08(2H,d,J=4.5Hz),5.19(1H,brs),9.66(1H,s).
參考例2 4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2,2-二氟-3-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}丁酸乙酯
使用0.1mol/L鹽酸、乙醇以及乙醚洗滌鋅粉(23.0g)，並減壓乾燥之。於氬氣氛下將(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(35.0g)之四氫呋喃(50mL)溶液添加至經洗滌鋅粉之四氫呋喃(300mL)懸浮液中，於冰冷卻下逐步滴加溴二氟乙酸乙酯(75.9g)，並攪拌該混合物15分鐘。添加1mol/L鹽酸至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質溶於四氫呋喃(30mL)與吡啶(40mL)之混合溶液中，於室溫添加三乙胺(19mL)、4-二甲基胺基吡啶(3.35g)以及4-甲基苯磺醯氯(39.2g)，並攪拌該混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，將殘質溶於乙酸乙酯中，並以1mol/L鹽酸洗滌兩次。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=4:1)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量44.8g，46%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),2.46(3H,s),3.26-3.43(1H,m),3.71(1H,brs),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.77(1H,brs),5.08-5.24(1H,m),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.80(2H,d,J=8.1Hz).
參考例3 3,3-二氟-4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}-2-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(100mL)添加至4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2,2-二氟-3-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}丁酸乙酯(44.8g)之乙酸乙酯(50mL)溶液中，並攪拌該混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，並使殘質與甲苯共沸蒸餾兩次。將所得之混合物溶於乙腈(20mL)中，添加三乙胺(15.6g)，並攪拌該混合物3小時。於室溫添加二碳酸二第三丁酯(33.6g)以及4-二甲基胺基吡啶(3.76g)，並攪拌該混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，將殘質溶於乙酸乙酯中，並以1mol/L鹽酸洗滌。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=2:1)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量32.0g，80%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.55(9H,s),2.48(3H,s),3.81-3.91(1H,m),4.09-4.18(1H,m),4.94-5.06(1H,m),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.83(2H,d,J=8.1Hz).
參考例4 4-甲基苯磺酸4,4-二氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-吡咯-3-基酯
於-78℃，將1.6mol/L正丁基鋰己烷溶液(51mL)添加至二異丙胺(8.76g)之四氫呋喃(230mL)溶液中，並攪拌該混合物1小時。於其中滴加2-氟吡啶(11.2g)，並攪拌該混合物2小時。於所得之淡黃色懸浮液中緩慢滴加3,3-二氟-4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}-2-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(22.6g)之四氫呋喃(50mL)溶液，並攪拌該混合物1小時。將水添加至反應混合物中，使混合物加熱至室溫並減壓濃縮。使用乙酸乙酯稀釋殘質，並以水洗滌之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將所得之混合物溶於二氯甲烷(30mL)中，於冰冷卻下滴加三氟乙酸(100mL)，攪拌該混合物4小時同時使該混合物升溫至室溫。減壓濃縮反應混合物，以乙酸乙酯稀釋，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至混合物變成中性為止。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)純化，得到呈無色固體之標題化合物(產量10.9g，51%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.48(3H,s),4.17-4.28(1H,m),4.42-4.54(1H,m),5.06-5.13(1H,m),7.31(1H,ddd,J=7.6,4.9,1.9Hz),7.39(2H,d,J=7.9Hz),7.85(2H,d,J=8.3Hz),8.22-8.31(1H,m),8.34-8.39(1H,m).
參考例5 2-氟-3-(3-氟-1H-吡咯-2-基)吡啶
於冰冷卻下，將硼氫化鈉(3.68g)添加至4-甲基苯磺酸4,4-二氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-吡咯-3-基酯(18.0g)之四氫呋喃(180mL)溶液中，再添加甲醇(90mL)，並攪拌該混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，使用乙酸乙酯稀釋殘質，並以水洗滌之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮，得到4-甲基苯磺酸4,4-二氟-5-(2-氟吡啶-3-基)吡咯啶-3-基酯。於冰冷卻下，將4-甲基苯磺酸4,4-二氟-5-(2-氟吡啶-3-基)吡咯啶-3-基酯之四氫呋喃(100mL)溶液滴加至氫化鈉(9.74g)之四氫呋喃(100mL)懸浮液中，添加15-冠-5(32.2g)，並攪拌該混合物3小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物中，並減壓濃縮。使用乙酸乙酯稀釋殘質，並以1mol/L鹽酸洗滌之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)純化，得到呈無色固體之標題化合物(產量6.35g，72%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.10(1H,t,J=2.9Hz),6.69(1H,dt,J=4.6,3.4Hz),7.20-7.30(1H,m),8.00(1H,dt,J=4.7,1.7Hz),8.25(1H,ddd,J=10.3,7.8,1.9Hz),8.69(1H,brs).
參考例6 2-氟-3-{3-氟-1-[參(1-甲基乙基)矽烷基]-1H-吡咯-2-基}吡啶
於冰冷卻下，將2-氟-3-(3-氟-1H-吡咯-2-基)吡啶(5.98g)之四氫呋喃(30mL)溶液滴加至氫化鈉(3.32g)之四氫呋喃(70mL)懸浮液中，並攪拌該混合物30分鐘。添加15-冠-5(18.3g)以及三氟甲磺酸參(1-甲基乙基)矽烷基酯(25.4g)，並攪拌該混合物1小時。於減壓下將溶劑蒸發至一半體積，添加水，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以鹼性矽膠管柱層析法(沖提液：己烷→己烷-乙酸乙酯=19:1)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量10.9g，98%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.04(18H,d,J=7.0Hz),1.09-1.19(3H,m),6.17(1H,dd,J=3.2,1.5Hz),6.70(1H,dd,J=4.8,3.3Hz),7.21(1H,ddd,J=7.3,4.9,1.7Hz),7.78(1H,ddd,J=9.3,7.3,2.1Hz).
參考例7 4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲醛
於冰冷卻下且於氬氣氛下，將草醯氯(1.13g)添加至N,N-二甲基甲醯胺(717mg)之二氯甲烷(20mL)溶液中，並攪拌該混合物10分鐘。於所得之懸浮液中添加2-氟-3-{3-氟-1-[參(1-甲基乙基)矽烷基]-1H-吡咯-2-基}吡啶(1.50g)之二氯甲烷(5mL)溶液，並於回流條件下攪拌該混合物10小時。於冰冷卻下冷卻該反應混合物，添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(30mL)，並攪拌該混合物15分鐘。於減壓下將溶劑蒸發至一半體積，並藉由添加乙酸乙酯而使殘質分層。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉脫水後減壓濃縮。以二異丙醚(30mL)洗滌殘餘固體，並藉由抽吸方式過濾，得到呈無色固體之標題化合物(產量726mg，78%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.29-7.40(2H,m),8.11(1H,dt,J=4.8,1.6Hz),8.29(1H,ddd,J=10.0,7.9,1.9Hz),9.22(1H,brs),9.90(1H,s).
參考例8 {[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將40%甲胺甲醇溶液(4mL)添加至4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲醛(261mg)之四氫呋喃(1mL)-甲醇(2mL)溶液中，並攪拌該混合物20分鐘。添加硼氫化鈉(142mg)至反應混合物中，並攪拌該混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，添加水(4mL)以及乙酸乙酯(4mL)。於室溫將二碳酸二第三丁酯(410mg)添加至所得之混合物中，並攪拌該混合物1小時。使反應混合物分溶於乙酸乙酯與水層之間，並將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)純化，得到呈無色固體之標題化合物(產量347mg，86%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.49(9H,s),2.88(3H,s),4.31(2H,s),6.46-6.94(1H,m),7.15-7.32(1H,m),8.00(1H,dt,J=4.7,1.7Hz),8.23(1H,ddd,J=10.2,7.9,1.9Hz),8.66(1H,brs).
參考例9 2-(苯甲基硫基)-3-甲基吡啶
於室溫將苯甲硫醇(465mg)滴加至氫化鈉(60%於油中，1.44g)之四氫呋喃(45mL)懸浮液中，並攪拌該混合物15分鐘。添加2-溴-3-甲基吡啶(2.0g)至反應混合物中，並於60℃攪拌該混合物1.5小時。以水稀釋反應混合物，並減壓濃縮。將殘餘之水層以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷→己烷-乙酸乙酯=97:3)純化，得到呈灰色油狀物之標題化合物(產量1.79g，72%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.23(3H,s),4.49(2H,s),6.93(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.19-7.35(5H,m),7.39-7.48(1H,m),8.32(1H,dd,J=4.9,1.1Hz).
參考例10 3-甲基吡啶-2-磺醯基氯
於室溫將N-氯琥珀醯亞胺(3.33g)添加至2-(苯甲基硫基)-3-甲基吡啶(1.79g)之乙酸(16mL)-水(8mL)溶液中，並攪拌該混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→3:2)純化，得到呈粗淡黃色油狀物之標題化合物(產量153mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.78(3H,s),7.57(1H,dd,J=7.9,4.5Hz),7.82(1H,ddd,J=7.7,1.5,0.8Hz),8.61(1H,dd,J=4.5,1.1Hz).
參考例11 ({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(161mg)、15-冠-5(110mg)、粗3-甲基吡啶-2-磺醯基氯(153mg)之四氫呋喃(1.5mL)溶液添加至氫化鈉(60%於油中，20mg)之四氫呋喃(2mL)懸浮液中，並於室溫攪拌該混合物72小時。使用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→11:9)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(產量113mg，47%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.47(9H,s),2.43(3H,s),2.90(3H,s),4.32(2H,brs),7.20(1H,ddd,J=7.4,5.0,1.7Hz),7.29(1H,d,J=5.7Hz),7.36(1H,dd,J=7.8,4.6Hz),7.61(1H,dd,J=7.8,0.8Hz),7.76-7.85(1H,m),8.19(1H,ddd,J=4.9,2.0,1.0Hz),8.29(1H,dd,J=4.5,0.9Hz).
參考例12 2-(苯甲基硫基)-4-甲基吡啶
於室溫將苯甲硫醇(1.52g)滴加至氫化鈉(60%於油中，512mg)之四氫呋喃(45mL)懸浮液中，添加2-溴-4-甲基吡啶(2.0g)，並於60℃攪拌該混合物72小時。使用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷→己烷-乙酸乙酯=24:1)純化，得到呈褐色油狀物之標題化合物(產量1.40g，56%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.26(3H,s),4.43(2H,s),6.82(1H,d,J=5.1Hz),6.99(1H,s),7.17-7.32(3H,m),7.35-7.44(2H,m),8.31(1H,d,J=5.1Hz).
參考例13 4-甲基吡啶-2-磺醯基氟
於冰冷卻下將N-氯琥珀醯亞胺(3.48g)添加至2-(苯甲基硫基)-4-甲基吡啶(1.40g)之乙酸(10mL)-水(5mL)溶液中，使該混合物逐步升溫至室溫並攪拌4小時。於室溫添加氟化鉀(379mg)，並攪拌該混合物18小時。減壓濃縮反應混合物，以乙酸乙酯稀釋，並使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌之。以乙酸乙酯萃取分離之水層。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=4:1→1:1)純化，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產量343mg，30%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.54(3H,s),7.50(1H,dt,J=4.9,0.7Hz),7.95(1H,d,J=0.8Hz),8.69(1H,d,J=4.9Hz).
參考例14 ({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(323mg)、15-冠-5(330mg)以及4-甲基吡啶-2-磺醯基氟(343mg)添加至氫化鈉(60%於油中，60mg)之四氫呋喃懸浮液(3mL)中，並於室溫攪拌該混合物41小時。使用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=4:1→1:1)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量333mg，70%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.47(9H,s),2.38(3H,s),2.86(3H,s),4.27(2H,brs),7.27-7.34(3H,m),7.36(1H,s),7.87(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz),8.26(1H,d,J=3.8Hz),8.45(1H,d,J=4.9Hz).
參考例15 2-(苯甲基硫基)-5-氟吡啶
於室溫將苯甲硫醇(1.37g)滴加至氫化鈉(60%於油中，440mg)之四氫呋喃(40mL)懸浮液中，於該反應混合物中添加2-溴-5-氟吡啶(1.76g)，並於60℃攪拌該混合物5小時。使用水稀釋反應混合物，並減壓濃縮。將殘留之水層以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷→己烷-乙酸乙酯=97:3)純化，得到呈粗褐色油狀物之標題化合物(產量244mg)。
參考例16 5-氟吡啶-2-磺醯基氟
於冰冷卻下將N-氯琥珀醯亞胺(594mg)添加至粗2-(苯甲基硫基)-5-氟吡啶(244mg)之乙酸(3mL)-水(1.5mL)溶液中，使該混合物逐步升溫至室溫並攪拌2小時。於室溫添加氟化鉀(65mg)，並攪拌該混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，使用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)純化，得到呈粗無色固體之標題化合物(產量69mg，35%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.75(1H,ddd,J=8.7,7.4,2.7Hz),8.20(1H,dd,J=8.8,4.1Hz),8.66(1H,d,J=2.8Hz).
參考例17 ({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(162mg)、15-冠-5(220mg)以及5-氟吡啶-2-磺醯基氟(120mg)添加至氫化鈉(60%於油中，40mg)之四氫呋喃(2.5mL)懸浮液中，並於室溫攪拌該混合物28小時。使用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→7:3)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量69mg，29%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.27(2H,br s),7.24-7.34(2H,m),7.52(1H,ddd,J=8.7,7.5,2.8Hz),7.68(1H,dd,J=8.7,4.1Hz),7.85(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.0Hz),8.27(1H,ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz),8.45(1H,d,J=2.6Hz).
參考例18 2-(苯甲基硫基)-4-甲氧基吡啶
將苯甲硫醇(683mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.56g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(202mg)以及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(256mg)添加至2-氯-4-甲氧基吡啶(786mg)之甲苯(10mL)溶液中，並於氬氣氛下以80℃攪拌該混合物26小時。使反應混合物過濾通過矽膠，並減壓濃縮濾液。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷→己烷-乙酸乙酯=19:1)純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(產量454mg，38%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:3.79(3H,s),4.43(2H,s),6.57(1H,dd,J=5.9,2.5Hz),6.68(1H,d,J=2.3Hz),7.19-7.34(3H,m),7.36-7.44(2H,m),8.27(1H,d,J=5.7Hz).
參考例19 ({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於冰冷卻下將N-氯琥珀醯亞胺(1.10g)添加至2-(苯甲基硫基)-4-甲氧基吡啶(453mg)之乙酸(4mL)-水(2mL)溶液中，逐步升溫至室溫，並攪拌該混合物5小時。減壓濃縮反應混合物，使用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=3:1→1:1)純化，得到呈淡黃色油狀物之粗4-甲氧基吡啶-2-磺醯基氯。接著，於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(162mg)、15-冠-5(165mg)以及上文所獲得之粗4-甲氧基吡啶-2-磺醯基氯的四氫呋喃(2mL)溶液添加至氫化鈉(60%於油中，30mg)之四氫呋喃(2.5mL)懸浮液中，並攪拌該混合物18小時。使用水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=17:3→1:1)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(產量96mg，兩步驟之產量9%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.47(9H,s),2.87(3H,s),3.84(3H,s),4.27(2H,brs),6.94(1H,dd,J=5.6,2.4Hz),7.07(1H,d,J=2.4Hz),7.28(1H,dd,J=5.3,2.1Hz),7.31(1H,d,J=5.7Hz),7.87(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.8Hz),8.26(1H,d,J=4.7Hz),8.39(1H,d,J=5.7Hz).
參考例20 3-(苯甲基硫基)-5-氟吡啶
將苯甲硫醇(370mg)、N,N-二異丙基乙基胺(831mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(108mg)以及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(138mg)添加至3-溴-5-氟吡啶(522mg)之甲苯(5mL)溶液中，並於氬氣氛下以80℃攪拌該混合物2小時。使用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取之。使用飽和鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水，並過濾通過矽膠。減壓濃縮濾液。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷→己烷-乙酸乙酯=10:1)純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(產量587mg，90%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:4.13(2H,s),7.23-7.33(6H,m),8.25-8.26(1H,m),8.30-8.31(1H,m).
參考例21 5-氟吡啶-3-磺醯基氯
於室溫將N-氯琥珀醯亞胺(1.40g)添加至3-(苯甲基硫基)-5-氟吡啶(573mg)之乙酸(7.5mL)-水(2.5mL)溶液中，並攪拌該混合物1.5小時。減壓濃縮反應混合物，使用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。使殘質與甲苯共沸蒸餾，並以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→7:3)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(產量376mg，74%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.04(1H,ddd,J=7.0,2.7,2.0Hz),8.85(1H,d,J=2.6Hz),9.10(1H,dd,J=1.1,0.8Hz).
參考例22 ({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(162mg)、15-冠-5(132mg)以及5-氟吡啶-3-磺醯基氯(127mg)之四氫呋喃(1mL)溶液添加至氫化鈉(60%於油中，20mg)之四氫呋喃(2mL)懸浮液中，並攪拌該混合物1小時。使用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以鹼性矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→7:3)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(產量224mg，93%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.27(2H,s),7.28-7.36(2H,m),7.38(1H,d,J=7.2Hz),7.73-7.86(1H,m),8.34(1H,d,J=4.2Hz),8.46(1H,s),8.69(1H,d,J=2.7Hz).
參考例23 3-(苯甲基硫基)-4-甲基吡啶
將苯甲硫醇(794mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.65g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(213mg)以及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(269mg)添加至3-溴-4-甲基吡啶(1.0g)之甲苯(12mL)溶液中，並於氬氣氛下以80℃攪拌該混合物1.5小時。使反應混合物過濾通過矽膠，並減壓濃縮濾液。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=19:1→3:1→1:1)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(產量740mg，59%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.27(3H,s),4.07(2H,s),7.06(1H,d,J=4.9Hz),7.14-7.35(5H,m),8.30(1H,d,J=5.3Hz),8.45(1H,s).
參考例24 4-甲基吡啶-3-磺醯基氯
於室溫將N-氯琥珀醯亞胺(1.84g)添加至3-(苯甲基硫基)-4-甲基吡啶(740mg)之乙酸(9mL)-水(3mL)溶液中，並攪拌該混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，使用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。使殘質與甲苯共沸蒸餾，並以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)純化，得到呈粗無色油狀物之標題化合物(產量676mg)。
1 H-NMR(CDCL3 )δ:2.82(3H,s),7.34-7.44(1H,m),8.77(1H,d,J=4.9Hz),9.19(1H,s).
參考例25 ({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(161mg)、15-冠-5(132mg)以及粗4-甲基吡啶-3-磺醯基氯(125mg)之四氫呋喃(1mL)溶液添加至氫化鈉(60%於油中，24mg)之四氫呋喃(2mL)懸浮液中，並攪拌該混合物1小時。使用水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=17:3→1:1)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量127mg，53%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.49(9H,s),2.36(3H,s),2.92(3H,s),4.32(2H,s),7.19(1H,d,J=5.1Hz),7.23-7.31(1H,m),7.41(1H,brs),7.82(1H,dt,J=8.3,1.9Hz),8.18-8.26(2H,m),8.58(1H,d,J=5.1Hz).
參考例26 3-(苯甲基硫基)-5-甲基吡啶
將苯甲硫醇(705mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.47g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(189mg)以及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(239mg)添加至3-溴-5-甲基吡啶(888mg)之甲苯(10mL)溶液中，並於氬氣氛下以80℃攪拌該混合物1.5小時。使反應混合物過濾通過矽膠，並減壓濃縮濾液。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=19:1→17:3)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(產量1.06g，95%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.26(3H,d,J=0.8Hz),4.09(2H,s),7.20-7.33(5H,m),7.37(1H,dt,J=2.1,0.8Hz),8.25(1H,d,J=1.3Hz),8.33(1H,d,J=2.1Hz).
參考例27 5-甲基吡啶-3-磺醯基氯
於室溫將N-氯號珀醯亞胺(2.63g)添加至3-(苯甲基硫基)-5-甲基吡啶(1.06g)之乙酸(15mL)-水(5mL)溶液中，並攪拌該混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，使用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=19:1→17:3)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(產量700mg，74%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.52(3H,s),7.96-8.22(1H,m),8.78(1H,d,J=1.5Hz),9.06(1H,d,J=2.3Hz).
參考例28 ({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(323mg)、15-冠-5(264mg)以及4-甲基吡啶-3-磺醯基氯(249mg)之四氫呋喃(2mL)溶液添加至氫化鈉(60%於油中，24mg)之四氫呋喃(3mL)懸浮液中，並攪拌該混合物1小時。使用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→1:1)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量370mg，77%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.48(9H,s),2.35(3H,d,J=0.4Hz),2.86(3H,s),4.26(2H,brs),7.26(1H,s),7.32(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.5Hz),7.38(1H,brs),7.76-7.90(1H,m),8.25-8.34(1H,m),8.46(1H,d,J=2.1Hz),8.63(1H,d,J=1.5Hz).
參考例29 ({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(100mg)、15-冠-5(170mg)、6-甲基吡啶-3-磺醯基氯鹽酸鹽(91mg)添加至氫化鈉(60%於油中，31mg)之四氫呋喃(3mL)懸浮液中，並攪拌該混合物1.5小時。使用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=17:3→1:1)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量123mg,83%)。
H-NMR(CDCl3 )δ:1.48(9H,s),2.62(3H,s),2.86(3H,s),4.26(2H,s),7.20(1H,d,J=8.0Hz),7.27-7.34(2H,m),7.51(1H,dd,J=8.0,1.9Hz),7.76-7.86(1H,m),8.27-8.36(1H,m),8.50(1H,d,J=2.3Hz).
參考例30 3-(苯甲基硫基)-2-甲基吡啶
將苯甲硫醇(794mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.65g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(213mg)以及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(269mg)添加至3-溴-2-甲基吡啶(1.0g)之甲苯(12mL)溶液中，並於氬氣氛下以80℃攪拌該混合物4小時。使反應混合物過濾通過矽膠，並減壓濃縮濾液。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→3:1)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(產量742mg，59%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.56(3H,s),4.08(2H,s),7.03(1H,dd,J=7.6,5.0Hz),7.21-7.34(5H,m),7.48(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),8.30(1H,dd,J=4.8,1.6Hz).
參考例31 2-甲基吡啶-3-磺醯基氯
於室溫將N-氯琥珀醯亞胺(1.81g)添加至3-(苯甲基硫基)-2-甲基吡啶(731mg)之乙酸(9mL)-水(3mL)溶液中，並攪拌該混合物4小時。減壓濃縮反應混合物，使用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=19:1→7:3)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(產量175mg，27%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:3.03(3H,s),7.40(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),8.33(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.80(1H,dd,J=4.7,1.7Hz).
參考例32 ({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(226mg)、15-冠-5(185mg)以及2-甲基吡啶-3-磺醯基氯(174mg)之四氫呋喃(1mL)溶液添加至氫化鈉(60%於油中，34mg)之四氫呋喃(2mL)懸浮液中，並攪拌該混合物18小時。使用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=17:3→1:1)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(產量288mg，86%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.49(9H,s),2.61(3H,s),2.92(3H,s),4.32(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.21-7.26(1H,m),7.34(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.42(1H,brs),7.79(1H,ddd,J=9.2,7.3,2.1Hz),8.19-8.26(1H,m),8.63(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
參考例33 2-(苯甲基硫基)-5-甲氧基吡啶
將苯甲硫醇(820mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.71g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(220mg)以及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(278mg)添加至2-溴-5-甲氧基吡啶(1.13g)之甲苯(15mL)溶液中，並於氬氣氛下以80℃攪拌該混合物3小時。使反應混合物過濾通過矽膠，並減壓濃縮濾液。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=49:1→19:1)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(產量1.47g，定量)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:3.83(3H,s),4.37(2H,s),6.99-7.10(2H,m),7.19-7.31(3H,m),7.33-7.40(2H,m),8.21(1H,dd,J=2.6,0.9Hz).
參考例34 5-甲氧基吡啶-2-磺醯基氯
於室溫將N-氯琥珀醯亞胺(3.20g)添加至2-(苯甲基硫基)-5-甲氧基吡啶(1.47g)之乙酸(9mL)-水(3mL)溶液中，並攪拌該混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，使用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=19:1→17:3)純化，得到呈無色固體之標題化合物(產量984mg，79%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:4.00(3H,s),7.38(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),8.08(1H,d,J=8.7Hz),8.43(1H,d,J=2.8Hz).
參考例35 ({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(970mg)、15-冠-5(925mg)以及5-甲氧基吡啶-2-磺醯基氯(984mg)之四氫呋喃(15mL)溶液添加至氫化鈉(60%於油中，168mg)之四氫呋喃(10mL)懸浮液中，並攪拌該混合物30分鐘。將反應混合物減壓濃縮至一半體積，使用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=17:3→1:1)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(產量1.38g，93%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.47(9H,s),2.87(3H,s),3.91(3H,s),4.26(2H,brs),7.16(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.24-7.30(1H,m),7.32(1H,d,J=5.5Hz),7.52(1H,d,J=8.9Hz),7.87(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.1Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz),8.26(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz).
參考例36 三氟甲磺酸5-氯吡啶-3-基酯
於室溫將三乙胺(1.21g)以及N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(3.93g)添加至5-氯3-羥基吡啶(1.30g)之四氫呋喃(50mL)溶液中，並攪拌該混合物20分鐘。減壓濃縮反應混合物，使用乙酸乙酯稀釋殘質，並以1mol/L鹽酸洗滌之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=99:1→19:1)純化，得到呈無色油狀物標題化合物(產量1.73g，66%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.69(1H,t,J=2.3Hz),8.52(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=1.9Hz).
參考例37 3-(苯甲基硫基)-5-氯吡啶
將苯甲硫醇(861mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.88g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(121mg)以及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(153mg)添加至三氟甲磺酸5-氯吡啶-3-基酯(1.73g)之甲苯(15mL)溶液中，並於氬氣氛下以80℃攪拌該混合物3小時。使反應混合物過濾通過矽膠，並減壓濃縮濾液。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷→己烷-乙酸乙酯=19:1)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(產量1.63g，定量)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:4.12(2H,s),7.21-7.36(5H,m),7.53(1H,t,J=2.1Hz),8.36(2H,d,J=1.9Hz).
參考例38 5-氯吡啶-3-磺醯基氯
於室溫將N-氯琥珀醯亞胺(3.53g)添加至3-(苯甲基硫基)-5-氯吡啶(1.63g)之乙酸(9mL)-水(3mL)溶液中，並攪拌該混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，使用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。使殘質與甲苯共沸蒸餾，並以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=49:1→9:1)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(產量1.26g，90%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.29(1H,t,J=2.2Hz),8.91(1H,d,J=2.2Hz),9.12(1H,d,J=1.9Hz).
參考例39 ({1-[(5-氯吡啶-3-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於室溫將{[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(323mg)、15-冠-5(286mg)以及5-氯吡啶-3-磺醯基氯(318mg)之四氫呋喃(2mL)溶液添加至氫化鈉(60%於油中，52mg)之四氫呋喃(3mL)懸浮液中，並攪拌該混合物20分鐘。使用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=9:1→7:3)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(產量391mg，78%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.27(2H,s),7.26(1H,s),7.33(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.5Hz),7.61(1H,t,J=2.1Hz),7.80(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz),8.26-8.38(1H,m),8.50(1H,d,J=1.9Hz),8.76(1H,d,J=2.3Hz).
實施例1 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽
將4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(3mL)添加至({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(107mg)之乙酸乙酯(2mL)與2-丙醇(1mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，使用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以鹼性矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=4:1→1:1)純化，得到呈淡黃色油狀物之1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(產量45mg，54%)。將所得1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(3-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺之乙酸乙酯(2mL)溶液滴加至反丁烯二酸(14mg)之乙醇(2mL)溶液中，並減壓濃縮該混合物。使殘質自乙酸乙酯-乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量51mg，88%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.35(3H,s),2.38(3H,s),3.73(2H,s),6.53(2H,s),7.32-7.39(1H,m),7.48(1H,d,J=5.7Hz),7.63(1H,dd,J=7.8,4.4Hz),7.74-7.83(1H,m),7.93(1H,d,J=7.6Hz),8.27(1H,d,J=4.2Hz),8.41(1H,d,J=4.5Hz),3H未偵測.
實施例2 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺鹽酸鹽
將4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(3mL)添加至({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(333mg)之乙酸乙酯(2mL)與2-丙醇(1mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，並使殘質自乙酸乙酯-乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量191mg，66%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.37(3H,s),2.56(3H,s),4.05(2H,s),7.45(1H,ddd,J=7.3,5.0,1.7Hz),7.54(1H,s),7.59-7.66(1H,m),7.77-7.90(2H,m),8.33-8.40(1H,m),8.55(1H,d,J=4.9Hz),9.11(2H,brs).
實施例3 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺鹽酸鹽
將4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(2mL)添加至({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(69mg)之乙酸乙酯(1.5mL)與2-丙醇(1mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物2.5小時。減壓濃縮反應混合物，使殘質自乙酸乙酯-乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量31mg，51%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.58(3H,s),4.07(2H,s),7.41-7.49(1H,m),7.80(1H,d,J=5.5Hz),7.82-7.91(2H,m),8.05(1H,dt,J=8.6,2.8Hz),8.36(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),8.78(1H,d,J=2.8Hz),8.97(2H,brs).
實施例4 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺鹽酸鹽
將4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(2mL)添加至({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(94mg)之乙酸乙酯(2mL)與2-丙醇(1mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物4小時。減壓濃縮反應混合物，使殘質自乙酸乙酯-乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量65mg，79%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.57(3H,s),3.87(3H,s),4.06(2H,s),7.17(1H,d,J=2.3Hz),7.33(1H,dd,J=5.7,2.7Hz),7.46(1H,ddd,J=6.9,5.2,1.5Hz),7.80(1H,d,J=5.7Hz),7.89(1H,ddd,J=9.3,7.6,1.7Hz),8.30-8.39(1H,m),8.51(1H,d,J=5.7Hz),9.01(2H,brs).
實施例5 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺鹽酸鹽 將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(3mL)添加至({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(224mg)之乙酸乙酯(2mL)與2-丙醇(1mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，使殘質自乙酸乙酯-乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量127mg，65%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.58(3H,s),4.05(2H,s),7.46-7.55(1H,m),7.87-7.97(2H,m),8.03(1H,dt,J=7.6,2.3Hz),8.42(1H,d,J=4.2Hz),8.49(1H,s),9.04(1H,d,J=2.3Hz),9.09(2H,brs). 實施例6 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽
將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(2mL)添加至({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(127mg)之乙酸乙酯(2mL)與2-丙醇(0.5mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，使用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮，得到呈淡黃色油狀物之1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(產量97mg，97%)。將所得1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺之乙酸乙酯(2mL)溶液滴加至反丁烯二酸(30mg)之乙醇(2mL)溶液中，並減壓濃縮。使殘質自乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量103mg，81%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.33(3H,s),2.40(3H,s),3.76(2H,s),6.53(2H,s),7.43(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz),7.52(1H,d,J=5.1Hz),7.72(1H,d,J=5.7Hz),7.85(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.14(1H,s),8.32(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),8.70(1H,d,J=5.1Hz),3H未偵測.
實施例7 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽
將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(3mL)添加至({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(370mg)之乙酸乙酯(2mL)與2-丙醇(1mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，使用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮，得到呈淡黃色油狀物之1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(產量256mg，88%)。將所得1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺之乙酸乙酯(2mL)溶液滴加至反丁烯二酸(78mg)之乙醇(2mL)溶液中，並減壓濃縮。使殘質自乙醇-水再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量288mg，87%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.33(3H,s),2.35(3H,s),3.70(2H,s),6.54(2H,s),7.50(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.63-7.71(2H,m),7.90(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.36-8.41(1H,m),8.42(1H,d,J=2.3Hz),8.76(1H,d,J=1.3Hz),3H未偵測.
實施例8 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺0.5反丁烯二酸鹽
將4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(3mL)添加至({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(123mg)之乙酸乙酯(2mL)與2-丙醇(1mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，使用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以鹼性矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈無色油狀物之1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(產量88mg，91%)。將所得1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺之乙酸乙酯(2mL)溶液滴加至反丁烯二酸(27mg)之乙醇(2mL)溶液中，並減壓濃縮。使殘質自乙醇-水再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量78mg，77%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.30(3H,s),2.56(3H,s),3.61(2H,s),6.51(1H,s),7.45-7.53(2H,m),7.60(1H,d,J=5.7Hz),7.79(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.91(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz),8.35-8.40(1H,m),8.48(1H,d,J=2.3Hz),2H未偵測.
實施例9 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽
將4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(3mL)添加至({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(288mg)之乙酸乙酯(2mL)與2-丙醇(1mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，使用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取之。將分離之水層以乙酸乙酯再萃取一次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮，得到呈無色油狀物之1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(產量220mg，97%)。將所得1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(2-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺之乙酸乙酯(3mL)溶液滴加至反丁烯二酸(67mg)之乙醇(3mL)溶液中，並減壓濃縮。使殘質自乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量253mg，88%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.41(3H,s),2.49(3H,s),3.77(2H,s),6.53(2H,s),7.31(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.42(1H,ddd,J=7.2,5.1,1.7Hz),7.47(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.71(1H,d,J=5.7Hz),7.84(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz),8.28-8.34(1H,m),8.73(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),3H未偵測.
實施例10 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺鹽酸鹽
將4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(9mL)添加至({4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.38g)之乙酸乙酯(6mL)與2-丙醇(3mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物1.5小時。減壓濃縮反應混合物，使殘質自乙醇-水再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量1.06g，88%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.54(3H,s),3.91(3H,s),4.03(2H,s),7.38-7.46(1H,m),7.51-7.58(1H,m),7.62-7.70(1H,m),7.75-7.87(2H,m),8.33(1H,dt,J=4.7,0.8Hz),8.36(1H,d,J=3.0Hz),9.20(2H,brs).
實施例11 1-{1-[(5-氯吡啶-3-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺鹽酸鹽
將4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(3mL)添加至({1-[(5-氯吡啶-3-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(391mg)之乙酸乙酯(2mL)與2-丙醇(1mL)溶液中，並於室溫攪拌該混合物1.5小時。減壓濃縮反應混合物，使殘質自乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量298mg，95%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.57(3H,s),4.05(2H,s),7.52(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.93(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.01(1H,d,J=5.5Hz),8.11(1H,t,J=2.2Hz),8.43(1H,ddd,J=4.9,1.8,0.8Hz),8.57(1H,d,J=2.1Hz),9.05(1H,d,J=2.1Hz),9.33(2H,brs).
實施例12 1-{4-氟-1-[(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
依參考例15、參考例16、參考例17以及實施例3之相同方法，使用6-溴-3-氟-2-甲基吡啶合成該化合物。
實施例13 1-{4-氟-1-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
依參考例15、參考例16、參考例17以及實施例3之相同方法，使用2-溴-5-氟-4-甲基吡啶合成該化合物。
實施例14 1-{4-氟-1-[(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
自4-第三丁氧基-2,5-二氟吡啶移除第三丁基，將所得之化合物甲基化，得到2,5-二氟-4-甲氧基吡啶，接著再依參考例15、參考例16、參考例17以及實施例3之相同方法進行合成。
實施例15 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
依參考例20、參考例21、參考例22以及實施例5之相同方法，使用3-溴-5-甲氧基吡啶合成該化合物。
實施例16 1-{4-氟-1-[(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
藉由硼酸偶合反應自5-氯-3-氟-2-碘吡啶合成5-氯-3-氟-2-甲基吡啶，並依參考例20、參考例21、參考例22以及實施例5之相同方法使所得之化合物進行合成。
實施例17 1-{1-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
依參考例15、參考例16、參考例17以及實施例3之相同方法，使用2-溴-4,6-二甲基吡啶合成該化合物。
實施例18 1-{1-[(5-氯吡啶-2-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
依參考例17以及實施例3之相同方法，使用5-氯吡啶-2-磺醯基氯合成該化合物。
實施例19
1-{1-[(5,6-二甲基吡啶-2-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
依參考例15、參考例16、參考例17以及實施例3之相同方法，使用6-溴-2,3-二甲基吡啶合成該化合物。
實施例20
1-{1-[(4,5-二甲基吡啶-2-基)磺醯基]-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
依參考例15、參考例16、參考例17以及實施例3之相同方法，使用2-溴-4,5-二甲基吡啶合成該化合物。
實施例21
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
將1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基甲胺鹽酸鹽(751mg)溶於飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量647mg，95%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.38(3H,s),2.45(3H,s),3.64(2H,s),7.23-7.30(2H,m),7.33(1H,d,J=5.7Hz),7.36(1H,s),7.88(1H,ddd,J=9.3,7.4,1.9Hz),8.22-8.29(1H,m),8.45 (1H,d,J=4.5Hz),1H未偵測.
實施例22
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺
將1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}甲基甲胺鹽酸鹽(780mg)溶於飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。使用飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以鹼性矽膠管柱層析法(沖提液：己烷-乙酸乙酯=3：1→3：7)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(產量619mg，87%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.46(3H,s),3.65(2H,s),7.28-7.36(2H,m),7.41(1H,dt,J=7.3,2.2Hz),7.80(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.0Hz),8.28-8.39(1H,m),8.48(1H,s),8.68(1H,d,J=2.6Hz),1H未偵測.
實施例23
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽
將1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(189mg)之乙酸乙酯(2mL)溶液添加至反丁烯二酸(58mg)之乙醇(2mL)溶液中，並減壓濃縮該混合物。使殘質自乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量224mg，91%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.35-2.40(6H,m),3.73(2H,s),6.53(2H,s),7.44(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz),7.49-7.55(2H,m),7.59(1H,d,J=4.9Hz),7.86(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.27-8.39(1H,m),8.54(1H,d,J=4.9Hz),3H未偵測.
實施例24 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺琥珀酸鹽
將1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(189mg)之乙酸乙酯(2mL)溶液添加至琥珀酸(59mg)之乙醇(2mL)溶液中，並減壓濃縮該混合物。使殘質自乙醇-水再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量232mg，93%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.34(3H,s),2.36(4H,s),2.37(3H,s),3.66(2H,s),7.39-7.49(2H,m),7.52(1H,s),7.55-7.63(1H,m),7.86(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.34(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),8.54(1H,d,J=4.9Hz),3H未偵測.
實施例25 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺0.5反丁烯二酸鹽
將1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(120mg)之乙酸乙酯(2mL)溶液添加至反丁烯二酸(36mg)之乙醇(2mL)溶液中，並減壓濃縮該混合物。使殘質自乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量113mg，82%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.32(3H,s),3.63(2H,s),6.52(1H,s),7.50(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.67(1H,d,J=5.7Hz),7.94(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),7.98-8.05(1H,m),8.31-8.42(1H,m),8.48(1H,s),9.00(1H,d,J=2.8Hz),2H未偵測.
實施例26
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺琥珀酸鹽
將琥珀酸(46mg)之乙醇(4mL)溶液添加至1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(150mg)中，並減壓濃縮該混合物。使殘質自乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量167mg，85%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：2.33(3H,s),2.38(4H,s),3.64(2H,s),7.50(1H,ddd,J=7.2,5.0,1.9Hz),7.66(1H,d,J=5.7Hz),7.94(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),7.98-8.03(1H,m),8.34-8.42(1H,m),8.44-8.53(1H,m),9.01(1H,d,J=2.6Hz),3H未偵測.
實施例27
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺L-酒石酸鹽
將L-酒石酸(59mg)之乙醇(4mL)溶液添加至1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺(150mg)中，並減壓濃縮該混合物。使殘質自乙醇再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(產量184mg，88%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.44(3H,s),3.81(2H,s),4.00(2H,s),7.51(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.9Hz),7.75(1H,d,J=5.7Hz),7.93(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.00(1H,dt,J=7.8,2.3Hz),8.38-8.43(1H,m),8.49(1H,s),9.02(1H,d,J=2.6Hz),5H未偵測.
參考例中所述之化合物的結構係顯示於表1至2。
實施例中所述之化合物的結構係顯示於表3。
實驗例1 質子鉀-腺苷三磷酸酶(H+ ，K+ -ATPase)抑制活性測試
根據Wallmark等人之方法
「Biochim. Biophys. Acta ,728,31(1983)]，自豬的胃製備胃黏膜微粒體分液。首先，取出胃，以自來水清洗，浸於3mol/L之鹽水中，並以紙巾擦拭黏膜表面。取下胃黏膜，切碎，並於含有1mmol/L EDTA及10mmol/L Tris-鹽酸之0.25mol/L蔗糖溶液(pH 6.8)中使用polytron(Kinematica)予以均質。將所得之均質物以20,000xg離心30分鐘，並將上清液以100,000xg離心90分鐘。將沉澱物懸浮於0.25mol/L之蔗糖溶液中，加至含有7.5%聚蔗糖(Ficoll)之0.25mol/L蔗糖溶液上，且以100,000xg離心5小時。回收該含有位於兩層間之介面的分液，並以離心方式使用0.25mol/L之蔗糖溶液洗滌。將所得之微粒體分液使用作為質子，鉀-腺苷三磷酸酶標準產物。
於含有2.5μg/mL(以蛋白質濃度為基準)酵素標準產物之40μL的50mmol/L HEPES-tris緩衝液(5mmol/L氯化鎂，10mmol/L氯化鉀，10μmol/L纈胺黴素(valinomycin)，pH=6.5)中加入溶於10%二甲亞碸水溶液之測試化合物(5μL)，並將該混合物於37℃培養30分鐘。藉由添加5μL之2mmol/L腺苷三磷酸tris鹽溶液(50mmol/L HEPES-tris緩衝液(5mmol/L氯化鎂，pH=6.5))以起始該酵素反應。使該酵素反應於37℃進行20分鐘，再添加15μL之孔雀綠溶液(0.12%之孔雀綠溶液存在於以100：25：2之比例混合的硫酸(2.5mol/L)、7.5%鉬酸銨以及11%Tween 20)使反應停止。使其於室溫靜置15分鐘後，將所得帶有孔雀綠之無機磷反應產物以波長620nm測定比色。此外，以相同方式測量不含氯化鉀之反應溶液中的無機磷酸之量，將其自存在有氯化鉀之無機磷酸含量中減去，以測定質子，鉀-腺苷三磷酸酶活性。該抑制率(%)係由對照組之活性值與各種濃度之測試化合物的活性值決定，以及決定該質子，鉀-腺苷三磷酸酶之50%抑制濃度(IC50 )。結果顯示於表4。
實驗例2
使用Physchem Batch(Ver. 10)(Advanced Chemistry Development,Inc.)計算pKa值。結果顯示於表4。
實驗例3 ATP含量測試
使用含有10%胎牛血清(FBS；TRACE SCIENTIFIC LTD.)、1mmol/L丙酮酸鈉(Invitrogen)、2mmol/L L-麩醯胺酸(Invitrogen)、50IU/mL青黴素(Invitrogen)以及50μg/mL鏈黴素(Invitrogen)之杜貝可氏改質之依格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle medium)(DEME；Invitrogen)將衍生自人類肝癌之細胞株HepG2(ATCC No. HB-8056)於5% CO2 、37℃下繼代培養。以DMSO將測試試劑製備為10mM，並以含有0.5% FBS、1mmol/L丙酮酸鈉、2mmol/L L-麩醯胺酸、50IU/mL青黴素及50μg/mL鏈黴素之DMEM培養基予以進一步稀釋，使DMSO之最終濃度為0.1%。於5% CO2 、37℃下將HepG2(2×104 細胞/孔)培養於具有測試試劑之96孔白色孔盤(Costar)。培養一天後，使用ATPLiteTM (PerkinElmer Life Sciences)測量細胞內ATP含量。結果顯示於表4(，平均值±SD)為與對照組(未添加藥物)之相對值(%)。
實驗例4 硫胱胺酸蛋白酶-3/7活性測試
於細胞(以實驗例3之相似方法培養1天)中之硫胱胺酸蛋白酶-3/7活性係使用Caspase-Glo 3/7 Assay(Promega)測量。結果顯示於表4(，平均值±SD)，為各試劑基於暴露於Staurosporine時硫胱胺酸蛋白酶-3/7活性之最大值(100%)以及未添加測試試劑的活性(0%)的相對活性(%)。
實驗例5 於麻醉大鼠胃再灌流模型中之灌注液pH的測量
使Jcl:SD雄性大鼠(8週齡)禁食約24小時，並使用於該實驗。將測試化合物溶於DMAA:PEG400=1:1溶液中而以1mL/kg給藥。在使用胺甲酸乙酯(1.2g/kg，腹膜內)麻醉之情況下，自十二指腸及前胃插管進入胃中，將食道結紮，並以生理食鹽水(0.5mL/分鐘)再灌流胃。使用追蹤流程型(trace flow type)玻璃電極(6961-15C及2461A-15T,HORIBA)對灌注液進行連續pH測量。以靜脈輸液方式連續投予組胺酸二鹽酸鹽(8mg/kg/h)1小時或更久。待pH穩定後，將測試化合物透過靜脈內投藥。測量灌注液之pH，直至投予測試化合物5小時後為止。結果顯示於第1、2以及3圖。
由表4之結果可清楚看出本發明之化合物(I)具有優異之H+ /K+ -ATPase抑制活性以及低pKa值，且即使以高濃度使用時，細胞毒性亦極低。此外，由第1、2以及3圖之結果可清楚看出化合物(I)具有適度的作用時間。
產業利用性
本發明之化合物(I)顯現優異之質子幫浦抑制作用。習知之質子幫浦抑制劑(例如，奧美拉唑、蘭索拉唑(lansoprazole)等)係於胃壁細胞之酸性環境中轉化為活性形式而與H+ /K+ -ATPase之半胱胺酸殘基形成共價鍵以不可逆地抑制該酵素活性。反之，化合物(I)係以可逆方式以及K+ 競爭方式來抑制質子幫浦(H+ /K+ -ATPase)活性，藉以抑制酸分泌。因此，化合物(I)有時稱為鉀-競爭性酸阻斷劑(P-CAB)或酸幫浦拮抗劑(APA)。化合物(I)於投藥之初即可快速產生作用並顯現最大功效。再者，化合物(I)之代謝作用受到代謝多型性之影響較小且於患者間之功效差異亦小。此外，已發現化合物(I)係設計為具有獨特之化學結構，其中，(i)位於吡咯環之5-位置的取代基為2-F-3-吡啶基；(ii)位於吡咯環之4-位置的取代基為氟原子；以及(iii)吡咯環之1-位置為具有至少一個取代基之2-吡啶基磺醯基或3-吡啶基磺醯基，且此種化學結構促成強質子幫浦抑制活性並顯著降低細胞毒性。再者，化合物(I)之特徵在於：化合物(I)中之吡咯環係於4-位置以氟原子取代，因而可由於氟原子之拉電子作用而減低甲基胺基甲基部份之鹼度(pKa值)並降低由強鹼度所造成之毒性表現風險：以及將至少一個取代基引入化合物(I)之A中以適當地控制作用之持續時間。因此，本發明可提供臨床上有用之藥劑以用於預防或治療消化性潰瘍(例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍、由非類固醇抗發炎藥所造成之潰瘍、由手術後壓力所造成之潰瘍等)、佐林格-埃利森症候群、胃炎、糜爛性食道炎、逆流性食道炎、症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)、巴瑞特氏食道症、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤或胃酸過多；或提供由消化性潰瘍、急性壓力性潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所造成之上胃腸道出血的抑制劑；等。由於化合物(I)顯現出低毒性以及優異之水溶性、活體內動力學以及功效表現，因此其有利於作為醫藥組成物。由於化合物(I)即使於酸性條件下仍呈現安定狀態，因此其可以習知錠劑等經口投予而不需要調配成腸溶製劑。所以該製劑(錠劑等)可製成較小體積，而使吞嚥困難之患者(尤其是年長者及兒童)可輕易吞服。此外，由於沒有腸溶製劑所提供之緩釋作用，因此其可快速起始胃酸分泌之抑制作用，而快速減輕例如疼痛等症狀。
雖然上文已詳述本發明之某些具體實施例，但對於本技術領域中具有通常知識者而言，顯然可在不悖離本發明之新穎技術與優勢之情況下，對所示之特定具體實施例進行各種修飾及變更。此等修飾及變更皆涵蓋於後附申請專利範圍所述之本發明精神與範疇內。
此申請案係根據於日本所申請之專利申請案第2008-218851及2008-269099號，其內容係以此參考資料完全合併於本文。
第1圖係顯示實施例2之麻醉大鼠胃再灌流模型的灌注液pH測量測試結果。
第2圖係顯示實施例5之麻醉大鼠胃再灌流模型的灌注液pH測量測試結果。
第3圖係顯示實施例24之麻醉大鼠胃再灌流模型的灌注液pH測量測試結果。
無元件符號說明

Claims (9)

  1. 一種式(I)所示之化合物或其鹽 其中，R2 為鹵素原子、視需要經鹵素取代之C1-6 烷基或視需要經鹵素取代之C1-6 烷氧基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，R2 為C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。
  3. 一種化合物或其鹽，該化合物為1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺。
  4. 一種化合物或其鹽，該化合物為1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺。
  5. 一種醫藥組成物，其包括申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其為酸分泌抑制劑。
  7. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其為鉀-競爭性酸阻斷劑。
  8. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其為用於治療或預防消化性潰瘍、佐林格-埃利森症候群、胃炎、逆流性食道炎、症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)、巴瑞特氏食道症、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、或由非類固醇抗發炎藥所造成之潰瘍、胃酸過多、或由手術後壓力所造成之潰瘍的藥劑；或為由消化性潰瘍、急性壓力性潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所造成之上腸胃道出血的抑制劑。
  9. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之用途，係用於製造用以預防或治療下列各者之藥劑：消化性潰瘍、佐林格-埃利森症候群、胃炎、逆流性食道炎、症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)、巴瑞特氏食道症、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、或由非類固醇抗發炎藥所造成之潰瘍、胃酸過多、或由手術後壓力所造成之潰瘍；或用於製造由消化性潰瘍、急性壓力性潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所造成之上腸胃道出血的抑制劑。
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