JP2012501296A - ピロール化合物 - Google Patents
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Abstract
[式中、Aは少なくとも1個の置換基を有するピリジル基
(式中、R1、R2およびR3は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R4およびR6は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、R5は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R7は、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す)を示す]で表される化合物若しくはその塩、またはそれを含有してなる医薬に関する。
【選択図】なし
Description
消化性潰瘍および逆流性食道炎等の治療を目的に、胃酸の分泌を抑制するオメプラゾールに代表されるプロトンポンプ阻害剤が広く臨床現場で使用されている。しかしながら、既存のプロトンポンプ阻害剤には効果、副作用の点で問題点が存在する。すなわち、既存のプロトンポンプ阻害剤は酸性条件下で不安定であることから腸溶製剤として処方されることが多く、その場合、作用の発現までに数時間を要し、更に連投で最大薬効を示すまでに約5日を要する。また、既存のプロトンポンプ阻害剤は代謝酵素多型に基づく治療効果のバラツキやジアゼパム等の薬剤との薬物間相互作用が懸念され、改良が望まれている。プロトンポンプ阻害作用を有するピロ−ル化合物として、特許文献1には式
〔1〕式(I)
〔2〕Aが、式(A−1)[式中、R1およびR3は、ともに水素原子を示し、R2は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示す。]で表される上記〔1〕記載の化合物またはその塩、
〔3〕R2が、C1−6アルキル基、またはC1−6アルコキシ基である上記〔2〕記載の化合物またはその塩、
〔4〕1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N-メチルメタンアミンまたはその塩、
〔5〕1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)スルホニル]−1H-ピロール−3−イル}−N-メチルメタンアミンまたはその塩、
〔6〕1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
〔7〕1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
〔8〕1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
〔9〕上記〔1〕記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔10〕上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔11〕酸分泌抑制剤である上記〔10〕記載の医薬、
〔12〕カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(Potassium−Competitive Acid Blocker)である上記〔10〕記載の医薬、
〔13〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記〔10〕記載の医薬、
〔14〕哺乳動物に対して、上記〔1〕記載の化合物もしくはそれらの塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、
〔15〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグの使用、および
〔16〕Aが、少なくとも1個の置換基を有するピリジル基、式(A−1)または式(A−2)[式中、R1およびR3のいずれか一方が、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、他方が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R2が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R4およびR6は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、R5は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R7は、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す]で表される上記〔1〕化合物またはその塩、
に関する。
本明細書中、「ハロゲン原子」、「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。式(I)中、Aは少なくとも1個の置換基を有するピリジル基を示す。Aで示される「少なくとも1個の置換基を有するピリジル基」としては、式
R1として、特に好ましくは、水素原子またはC1−6アルキル基である。R2として、特に好ましくは、水素原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基である。R3として、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルコキシ基である。R4として、特に好ましくは、水素原子またはC1−6アルキル基である。R5として、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である。R6として、特に好ましくは、水素原子またはC1−6アルキル基である。R7として、特に好ましくは、水素原子またはC1−6アルキル基である。
式(I)中、Aは、以下の態様として分類することができる。
(i)Aが、式(A−1)であり、式中、R1およびR3は、ともに水素原子を示し、R2は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示す。
(ii)Aが、少なくとも1個の置換基を有するピリジル基、式(A−1)または式(A−2)であり、式中、R1およびR3のいずれか一方が、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、他方が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R2が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R4およびR6は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、R5は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R7は、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す)を示す。
Aで示される「少なくとも1個の置換基を有するピリジル基」として、好ましくは、式
化合物(I)の特に好ましい別の態様として、下記式(Ia−1)、式(Ia−2)、式(Ib)または式(Ic)で表される化合物またはその塩が挙げられる。
式(Ib)のR5は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R5として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基である。
式(Ic)のR7は、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、R7として好ましくは、水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、特に好ましくは、水素原子またはC1−6アルキル基である。
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{1−[(5−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−1−[(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−1−[(5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−1−[(5−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−1−[(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{1−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{1−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{1−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{1−[(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、および
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N-メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)スルホニル]−1H-ピロール−3−イル}−N-メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4-メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩、および
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
化合物(VII)は化合物(V)と式(VI)
(i)プロトンポンプ阻害薬、例、オメプラゾール(omeprazole)、エソメプラゾール(esomeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)、ラベプラゾール(rabeprazole)、テナトプラゾール(tenatoprazole)、イラプラゾール(ilaprazole)およびランソプラゾール(lansoprazole);
(ii)経口制酸合剤、例、Maalox、AludroxおよびGaviscon;
(iii)粘膜保護剤、例、ポラプレジンク(polaprezinc)、エカベトナトリウム(ecabe sodium)、レバミピド(rebamipide)、テプレノン(teprenone)、セトラキサート(cetraxate)、スクラルファート(sucralfate)、クロロピリン銅(chloropylline−copper)およびプラウノトール(plaunotol);
(iv)抗胃剤、例、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド(itriglumide)およびZ−360;
(v)5−HT3アンタゴニスト、例、ドラセトロン(dolasetron)、パロノセトロン(palonosetron)、アロセトロン(alosetron)、アザセトロン(azasetron)、ラモセトロン(ramosetron)、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)、E−3620、オンダンセトロン(ondansetron)およびインジセトロン(indisetron);
(vi)5−HT4アゴニスト、例、テガセロド(tegaserod)、モサプリド(mosapride)、シニタプリド(cinitapride)およびオキシトリプタン(oxtriptane);
(vii)緩下剤、例、Trifyba、Fybogel、Konsyl、Isogel、Regulan、CelevacおよびNormacol;
(viii)GABABアゴニスト、例、バクロフェン(baclofen)およびAZD−3355;
(ix)GABABアンタゴニスト、例、GAS−360およびSGS−742;
(x)カルシウムチャネルブロッカー、例、アラニジピン(aranidipine)、ラシジピン(lacidipine)、ファロジピン(falodipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン(lomerizine)、ジルチアゼム(diltiazem)、ガロパミル(gallopamil)、エフォニジピン(efonidipine)、ニソルピジン(nisoldipine)、アムロジピン(amlodipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、ベバントロール(bevantolol)、ニカルジピン(nicardipine)、イスラジピン(isradipine)、ベニジピン(benidipine)、ベラパミル(verapamil)、ニトレンジピン(nitrendipine)、バルニジピン(barnidipine)、プロパフェノン(propafenone)、マニジピン(manidipine)、ベプリジル(bepridil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニモジピン(nimodipine)およびファスジル(fasudil);
(xi)ドーパミンアンタゴニスト、例、メトクロプラミド(metoclopramide)、ドンペリドン(domperidone)およびレボスルピリド(levosulpiride);
(xii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK−3、NK−2およびNK−1アンタゴニスト、例、ネパズタント(nepadutant)、サレズタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−6, 13−ジオン(TAK−637)、5−[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)および(2S,3S)−3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン;
(xiii)一酸化窒素シンターゼ阻害薬、例、GW−274150、ティラルギニン(tilarginine)、P54、グアニジオエチルジスルフィド(guanidioethyldisulfide)およびニトロフルビプロフェン(nitroflurbiprofen);
(xiv)バニロイドレセプター1アンタゴニスト、例、AMG−517およびGW−705498;
(xv)グレリンアゴニスト、例、カプロモレリン(capromorelin)およびTZP−101;
(xvi)AchE阻害剤、例、Z−338およびKW−5092。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、dd:ダブルダブレット(double doublet)、ddd:トリプルダブレット(triple doublet)、dt:ダブルトリプレット(double triplet)、t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、dq:ダブルカルテット(double quartet)、m:マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、brs:ブロードシングレット(broad singlet)、J:カップリング定数(coupling constant)、Hz:ヘルツ(Hertz)。
(2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸 tert−ブチルの(10.0g)のジメチルスルホキシド(50mL)とトリエチルアミン(12.3g)の混合溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体(15.0g)を氷冷下で加え、1時間攪拌した。反応液を室温にてさらに3時間攪拌した後に、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→13:7)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量6.50g、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),4.08(2H,d,J=4.5Hz),5.19(1H,brs),9.66(1H,s).
4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ブタン酸エチル
亜鉛粉末(23.0g)を0.1mol/L塩酸、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した後に、減圧下で乾燥させた。アルゴン雰囲気下、洗浄した亜鉛粉末のテトラヒドロフラン(300mL)懸濁液に(2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(35.0g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を加え、さらに氷冷下でブロモジフルオロ酢酸エチル(75.9g)を徐々に滴下した後、15分間攪拌した。反応液に、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)とピリジン(40mL)混合溶液に溶解し、トリエチルアミン(19mL)、4−ジメチルアミノピリジン(3.35g)と塩化 4−メチルベンゼンスルホニル(39.2g)を室温で加え、2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1mol/L塩酸で二度洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量44.8g、収率46%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),2.46(3H,s),3.26−3.43(1H,m),3.71(1H,brs),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.77(1H,brs),5.08−5.24(1H,m),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.80(2H,d,J=8.1Hz).
3,3−ジフルオロ−4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ブタン酸エチル(44.8g)の酢酸エチル(50mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(100mL)を加え3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を2回トルエンで共沸した。得られた混合物をアセトニトリル(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(15.6g)を加え、3時間攪拌した。さらに二炭酸ジ−tert−ブチル(33.6g)と4−ジメチルアミノピリジン(3.76g)を室温で加え1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1mol/L塩酸で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量32.0g、収率80%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.48(3H,s),3.81−3.91(1H,m),4.09−4.18(1H,m),4.94−5.06(1H,m),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.83(2H,d,J=8.1Hz).
4−メチルベンゼンスルホン酸 4,4−ジフルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−3−イル
ジイソプロピルアミン(8.76g)のテトラヒドロフラン(230mL)溶液に1.6mol/L n−ブチルリチウムヘキサン溶液(51mL)を−78℃で加え1時間攪拌した。この溶液に、2−フルオロピリジン(11.2g)を滴下し2時間攪拌した。生じた淡黄色の懸濁液に3,3−ジフルオロ−4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(22.6g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液をゆっくりと滴下し、さらに1時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、室温へと温度を上げ、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(100mL)を氷冷下で滴下し、徐々に室温まで昇温し4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより表題化合物を無色固体として得た(収量10.9g、収率51%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.48(3H,s),4.17−4.28(1H,m),4.42−4.54(1H,m),5.06−5.13(1H,m),7.31(1H,ddd,J=7.6,4.9,1.9Hz),7.39(2H,d,J=7.9Hz),7.85(2H,d,J=8.3Hz),8.22−8.31(1H,m),8.34−8.39(1H,m).
2−フルオロ−3−(3−フルオロ−1H−ピロール−2−イル)ピリジン
4−メチルベンゼンスルホン酸 4,4−ジフルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−3−イル(18.0g)のテトラヒドロフラン(180mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(3.68g)を氷冷下で加え、さらにメタノール(90mL)を加え、3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後に、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮し、4−メチルベンゼンスルホン酸 4,4−ジフルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イルを得た。水素化ナトリウム(9.74g)のテトラヒドロフラン(100mL)懸濁液に4−メチルベンゼンスルホン酸 4,4−ジフルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イルのテトラヒドロフラン(100mL)溶液を氷冷下で滴下し、さらに15−クラウン−5(32.2g)を加え、3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後に、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸で洗浄した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより表題化合物を無色固体として得た(収量6.35g、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.10(1H,t,J=2.9Hz),6.69(1H,dt,J=4.6,3.4Hz),7.20−7.30(1H,m),8.00(1H,dt,J=4.7,1.7Hz),8.25(1H,ddd,J=10.3,7.8,1.9Hz),8.69(1H,brs).
2−フルオロ−3−{3−フルオロ−1−[トリス(1−メチルエチル)シリル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン
水素化ナトリウム(3.32g)のテトラヒドロフラン(70mL)懸濁液に2−フルオロ−3−(3−フルオロ−1H−ピロール−2−イル)ピリジン(5.98g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を氷冷下で滴下し30分間攪拌した。さらに15−クラウン−5(18.3g)とトリフルオロメタンスルホン酸トリス(1−メチルエチル)シリル(25.4g)を加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を半量留去した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル=19:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量10.9g、収率98%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(18H,d,J=7.0Hz),1.09−1.19(3H,m),6.17(1H,dd,J=3.2,1.5Hz),6.70(1H,dd,J=4.8,3.3Hz),7.21(1H,ddd,J=7.3,4.9,1.7Hz),7.78(1H,ddd,J=9.3,7.3,2.1Hz).
4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下でN,N−ジメチルホルムアミド(717mg)のジクロロメタン(20mL)溶液に塩化オキザリル(1.13g)を氷冷下で加え、10分間攪拌した。得られた懸濁液に2−フルオロ−3−{3−フルオロ−1−[トリス(1−メチルエチル)シリル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン(1.50g)のジクロロメタン(5mL)溶液を加え還流条件下で10時間攪拌した。反応混合物を氷冷下で冷却した後に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加え15分間攪拌した。溶媒を減圧下で半量濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて分液した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル(30mL)で洗浄し吸引濾過することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量726mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.29−7.40(2H,m),8.11(1H,dt,J=4.8,1.6Hz),8.29(1H,ddd,J=10.0,7.9,1.9Hz),9.22(1H,brs),9.90(1H,s).
{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル
4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(261mg)のテトラヒドロフラン(1mL)−メタノール(2mL)溶液に40%メチルアミンメタノール溶液(4mL)を室温で加え、20分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(142mg)を加え1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後に、水(4mL)と酢酸エチル(4mL)を加えた。得られた混合物に室温で二炭酸ジ−tert−ブチル(410mg)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水層に分離し、分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより表題化合物を無色固体として得た(収量347mg、収率86%)。1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.88(3H,s),4.31(2H,s),6.46−6.94(1H,m),7.15−7.32(1H,m),8.00(1H,dt,J=4.7,1.7Hz),8.23(1H,ddd,J=10.2,7.9,1.9Hz),8.66(1H,brs).
2−(ベンジルスルファニル)−3−メチルピリジン
水素化ナトリウム(60%油性、1.44g)のテトラヒドロフラン(45mL)懸濁液に室温でフェニルメタンチオール(465mg)を滴下して15分間攪拌した。反応液に2−ブロモ−3−メチルピリジン(2.0g)を加え、60℃で1時間半攪拌した。反応液を水で希釈した後、減圧濃縮した。残った水層を酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル=97:3)で精製することにより表題化合物を灰色油状物として得た(収量1.79g、収率72%)。
1H−NMR(CDCl3)δ: 2.23(3H,s),4.49(2H,s),6.93(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.19−7.35(5H,m),7.39−7.48(1H,m),8.32(1H,dd,J=4.9,1.1Hz).
塩化 3−メチルピリジン−2−スルホニル
2−(ベンジルスルファニル)−3−メチルピリジン(1.79g)の酢酸(16mL)−水(8mL)溶液に室温でN−クロロコハク酸イミド(3.33g)を加え2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:2)で精製することにより粗表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量153mg)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.78(3H,s),7.57(1H,dd,J=7.9,4.5Hz),7.82(1H,ddd,J=7.7,1.5,0.8Hz),8.61(1H,dd,J=4.5,1.1Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、20mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(161mg)、15−クラウン−5(110mg)、粗塩化 3−メチルピリジン−2−スルホニル(153mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を室温で加え、72時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→11:9)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量113mg、収率47%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.43(3H,s),2.90(3H,s),4.32(2H,brs),7.20(1H,ddd,J=7.4,5.0,1.7Hz),7.29(1H,d,J=5.7Hz),7.36(1H,dd,J=7.8,4.6Hz),7.61(1H,dd,J=7.8,0.8Hz),7.76−7.85(1H,m),8.19(1H,ddd,J=4.9,2.0,1.0Hz),8.29(1H,dd,J=4.5,0.9Hz).
2−(ベンジルスルファニル)−4−メチルピリジン
水素化ナトリウム(60%油性、512mg)のテトラヒドロフラン(45mL)懸濁液に室温でフェニルメタンチオール(1.52g)を滴下し、さらに反応液に2−ブロモ−4−メチルピリジン(2.0g)を加え、60℃で72時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル=24:1)で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た(収量1.40g、収率56%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,s),4.43(2H,s),6.82(1H,d,J=5.1Hz),6.99(1H,s),7.17−7.32(3H,m),7.35−7.44(2H,m),8.31(1H,d,J=5.1Hz).
フッ化 4−メチルピリジン−2−スルホニル
2−(ベンジルスルファニル)−4−メチルピリジン(1.40g)の酢酸(10mL)−水(5mL)溶液に氷冷下でN−クロロコハク酸イミド(3.48g)を加え、徐々に室温に戻した後4時間攪拌した。さらに反応液にフッ化カリウム(379mg)を室温で加え18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、酢酸エチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより粗表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量343mg、収率30%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),7.50(1H,dt,J=4.9,0.7Hz),7.95(1H,d,J=0.8Hz),8.69(1H,d,J=4.9Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、60mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(3mL)に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(323mg)、15−クラウン−5(330mg)、フッ化 4−メチルピリジン−2−スルホニル(343mg)を室温で加え、41時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量333mg、収率70%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.38(3H,s),2.86(3H,s),4.27(2H,brs),7.27−7.34(3H,m),7.36(1H,s),7.87(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz),8.26(1H,d,J=3.8Hz),8.45(1H,d,J=4.9Hz).
2−(ベンジルスルファニル)−5−フルオロピリジン
水素化ナトリウム(60%油性、440mg)のテトラヒドロフラン(40mL)懸濁液に室温でフェニルメタンチオール(1.37g)を滴下し、さらに反応液に2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1.76g)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応液を水で希釈し減圧濃縮した。残った水層を酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル=97:3)で精製することにより粗表題化合物を褐色油状物として得た(収量244mg)。
フッ化 5−フルオロピリジン−2−スルホニル
粗2−(ベンジルスルファニル)−5−フルオロピリジン(244mg)の酢酸(3mL)−水(1.5mL)溶液に氷冷下でN−クロロコハク酸イミド(594mg)を加え、徐々に室温に戻した後2時間攪拌した。さらに反応液にフッ化カリウム(65mg)を室温で加え1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより粗表題化合物を無色固体として得た(収量69mg、収率35%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.75(1H,ddd,J=8.7,7.4,2.7Hz),8.20(1H,dd,J=8.8,4.1Hz),8.66(1H,d,J=2.8Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、40mg)のテトラヒドロフラン(2.5mL)懸濁液に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(162mg)、15−クラウン−5(220mg)、フッ化 5−フルオロピリジン−2−スルホニル(120mg)を室温で加え、28時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→7:3)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量69mg、収率29%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.27(2H,brs),7.24−7.34(2H,m),7.52(1H,ddd,J=8.7,7.5,2.8Hz),7.68(1H,dd,J=8.7,4.1Hz),7.85(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.0Hz),8.27(1H,ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz),8.45(1H,d,J=2.6Hz).
2−(ベンジルスルファニル)−4−メトキシピリジン
2−クロロ−4−メトキシピリジン(786mg)のトルエン(10mL)溶液にフェニルメタンチオール(683mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.56g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(202mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(256mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で26時間攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル=19:1)で精製することにより表題化合物を橙色油状物として得た(収量454mg、収率38%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.79(3H,s),4.43(2H,s),6.57(1H,dd,J=5.9,2.5Hz),6.68(1H,d,J=2.3Hz),7.19−7.34(3H,m),7.36−7.44(2H,m),8.27(1H,d,J=5.7Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
2−(ベンジルスルファニル)−4−メトキシピリジン(453mg)の酢酸(4mL)−水(2mL)溶液に氷冷下でN−クロロコハク酸イミド(1.10g)を加え、徐々に室温に戻した後に5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)で精製することにより粗塩化 4−メトキシピリジン−2−スルホニルを淡黄色油状物として得た。次に、水素化ナトリウム(60%油性、30mg)のテトラヒドロフラン(2.5mL)懸濁液に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(162mg)、15−クラウン−5(165mg)、上記で得られた粗塩化 4−メトキシピリジン−2−スルホニルのテトラヒドロフラン(2mL)溶液を室温で加え、18時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量96mg、2工程収率9%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.87(3H,s),3.84(3H,s),4.27(2H,brs),6.94(1H,dd,J=5.6,2.4Hz),7.07(1H,d,J=2.4Hz),7.28(1H,dd,J=5.3,2.1Hz),7.31(1H,d,J=5.7Hz),7.87(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.8Hz),8.26(1H,d,J=4.7Hz),8.39(1H,d,J=5.7Hz).
3−(ベンジルスルファニル)−5−フルオロピリジン
3−ブロモ−5−フルオロピリジン(522mg)のトルエン(5mL)溶液にフェニルメタンチオール(370mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(831mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(108mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(138mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル=10:1)で精製することにより表題化合物を橙色油状物として得た(収量587mg、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.13(2H,s),7.23−7.33(6H,m),8.25−8.26(1H,m),8.30−8.31(1H,m).
塩化 5−フルオロピリジン−3−スルホニル
3−(ベンジルスルファニル)−5−フルオロピリジン(573mg)の酢酸(7.5mL)−水(2.5mL)溶液に室温でN−クロロコハク酸イミド(1.40g)を加え1時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をトルエンで共沸した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→7:3)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量376mg、収率74%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.04(1H,ddd,J=7.0,2.7,2.0Hz),8.85(1H,d,J=2.6Hz),9.10(1H,dd,J=1.1,0.8Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、20mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(162mg)、15−クラウン−5(132mg)、塩化 5−フルオロピリジン−3−スルホニル(127mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を室温で加え、1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→7:3)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量224mg、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.27(2H,s),7.28−7.36(2H,m),7.38(1H,d,J=7.2Hz),7.73−7.86(1H,m),8.34(1H,d,J=4.2Hz),8.46(1H,s),8.69(1H,d,J=2.7Hz).
3−(ベンジルスルファニル)−4−メチルピリジン
3−ブロモ−4−メチルピリジン(1.0g)のトルエン(12mL)溶液にフェニルメタンチオール(794mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.65g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(213mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(269mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で1時間半攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→3:1→1:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量740mg、収率59%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),4.07(2H,s),7.06(1H,d,J=4.9Hz),7.14−7.35(5H,m),8.30(1H,d,J=5.3Hz),8.45(1H,s).
塩化 4−メチルピリジン−3−スルホニル
3−(ベンジルスルファニル)−4−メチルピリジン(740mg)の酢酸(9mL)−水(3mL)溶液に室温でN−クロロコハク酸イミド(1.84g)を加え2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をトルエンで共沸した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより粗表題化合物を無色油状物として得た(収量676mg)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.82(3H,s),7.34−7.44(1H,m),8.77(1H,d,J=4.9Hz),9.19(1H,s).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、24mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(161mg)、15−クラウン−5(132mg)、粗塩化 4−メチルピリジン−3−スルホニル(125mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を室温で加え、1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量127mg、収率53%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.36(3H,s),2.92(3H,s),4.32(2H,s),7.19(1H,d,J=5.1Hz),7.23−7.31(1H,m),7.41(1H,brs),7.82(1H,dt,J=8.3,1.9Hz),8.18−8.26(2H,m),8.58(1H,d,J=5.1Hz).
3−(ベンジルスルファニル)−5−メチルピリジン
3−ブロモ−5−メチルピリジン(888mg)のトルエン(10mL)溶液にフェニルメタンチオール(705mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.47g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(189mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(239mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で1時間半攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→17:3)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量1.06g、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,d,J=0.8Hz),4.09(2H,s),7.20−7.33(5H,m),7.37(1H,dt,J=2.1,0.8Hz),8.25(1H,d,J=1.3Hz),8.33(1H,d,J=2.1Hz).
塩化 5−メチルピリジン−3−スルホニル
3−(ベンジルスルファニル)−5−メチルピリジン(1.06g)の酢酸(15mL)−水(5mL)溶液に室温でN−クロロコハク酸イミド(2.63g)を加え2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→17:3)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量700mg、収率74%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),7.96−8.22(1H,m),8.78(1H,d,J=1.5Hz),9.06(1H,d,J=2.3Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、24mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(323mg)、15−クラウン−5(264mg)、塩化 4−メチルピリジン−3−スルホニル(249mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を室温で加え、1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量370mg、収率77%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.35(3H,d,J=0.4Hz),2.86(3H,s),4.26(2H,brs),7.26(1H,s),7.32(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.5Hz),7.38(1H,brs),7.76−7.90(1H,m),8.25−8.34(1H,m),8.46(1H,d,J=2.1Hz),8.63(1H,d,J=1.5Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、31mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(100mg)、15−クラウン−5(170mg)、塩化 6−メチルピリジン−3−スルホニル塩酸塩(91mg)を室温で加え、1時間半攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→1:1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量123mg、収率83%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.62(3H,s),2.86(3H,s),4.26(2H,s),7.20(1H,d,J=8.0Hz),7.27−7.34(2H,m),7.51(1H,dd,J=8.0,1.9Hz),7.76−7.86(1H,m),8.27−8.36(1H,m),8.50(1H,d,J=2.3Hz).
3−(ベンジルスルファニル)−2−メチルピリジン
3−ブロモ−2−メチルピリジン(1.0g)のトルエン(12mL)溶液にフェニルメタンチオール(794mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.65g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(213mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(269mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で4時間攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)で精製することにより表題化合物を黄色固体として得た(収量742mg、収率59%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),4.08(2H,s),7.03(1H,dd,J=7.6,5.0Hz),7.21−7.34(5H,m),7.48(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),8.30(1H,dd,J=4.8,1.6Hz).
塩化 2−メチルピリジン−3−スルホニル
3−(ベンジルスルファニル)−2−メチルピリジン(731mg)の酢酸(9mL)−水(3mL)溶液に室温でN−クロロコハク酸イミド(1.81g)を加え4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→7:3)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量175mg、収率27%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.03(3H,s),7.40(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),8.33(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.80(1H,dd,J=4.7,1.7Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、34mg)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(226mg)、15−クラウン−5(185mg)、塩化 2−メチルピリジン−3−スルホニル(174mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を室温で加え、18時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→1:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量288mg、収率86%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.61(3H,s),2.92(3H,s),4.32(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.21−7.26(1H,m),7.34(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.42(1H,brs),7.79(1H,ddd,J=9.2,7.3,2.1Hz),8.19−8.26(1H,m),8.63(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
2−(ベンジルスルファニル)−5−メトキシピリジン
2−ブロモ−5−メトキシピリジン(1.13g)のトルエン(15mL)溶液にフェニルメタンチオール(820mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.71g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(220mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(278mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で3時間攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=49:1→19:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量1.47g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.83(3H,s),4.37(2H,s),6.99−7.10(2H,m),7.19−7.31(3H,m),7.33−7.40(2H,m),8.21(1H,dd,J=2.6,0.9Hz).
塩化 5−メトキシピリジン−2−スルホニル
2−(ベンジルスルファニル)−5−メトキシピリジン(1.47g)の酢酸(9mL)−水(3mL)溶液に室温でN−クロロコハク酸イミド(3.20g)を加え2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=19:1→17:3)で精製することにより表題化合物を無色固体として得た(収量984mg、収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.00(3H,s),7.38(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),8.08(1H,d,J=8.7Hz),8.43(1H,d,J=2.8Hz).
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、168mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(970mg)、15−クラウン−5(925mg)、塩化 5−メトキシピリジン−2−スルホニル(984mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を室温で加え、30分間攪拌した。反応液を半量まで減圧濃縮した後に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=17:3→1:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量1.38g、収率93%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.87(3H,s),3.91(3H,s),4.26(2H,brs),7.16(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.24−7.30(1H,m),7.32(1H,d,J=5.5Hz),7.52(1H,d,J=8.9Hz),7.87(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.1Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz),8.26(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz).
トリフルオロメタンスルホン酸 5−クロロピリジン−3−イル
5−クロロピリジン−3−オール(1.30g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にトリエチルアミン(1.21g)、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.93g)を室温で加え、20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した後に1mol/L塩酸で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=99:1→19:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量1.73g、収率66%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.69(1H,t,J=2.3Hz),8.52(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=1.9Hz).
3−(ベンジルスルファニル)−5−クロロピリジン
トリフルオロメタンスルホン酸 5−クロロピリジン−3−イル(1.73g)のトルエン(15mL)溶液にフェニルメタンチオール(861mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.88g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(121mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(153mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で3時間攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル=19:1)で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た(収量1.63g、収率定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.12(2H,s),7.21−7.36(5H,m),7.53(1H,t,J=2.1Hz),8.36(2H,d,J=1.9Hz).
塩化 5−クロロピリジン−3−スルホニル
3−(ベンジルスルファニル)−5−クロロピリジン(1.63g)の酢酸(9mL)−水(3mL)溶液に室温でN−クロロコハク酸イミド(3.53g)を加え2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をトルエンで共沸した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=49:1→9:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量1.26g、収率90%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.29(1H,t,J=2.2Hz),8.91(1H,d,J=2.2Hz),9.12(1H,d,J=1.9Hz).
({1−[(5−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%油性、52mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に室温で、{[4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(323mg)、15−クラウン−5(286mg)、塩化 5−クロロピリジン−3−スルホニル(318mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を室温で加え、20分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→7:3)で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た(収量391mg、収率78%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.88(3H,s),4.27(2H,s),7.26(1H,s),7.33(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.5Hz),7.61(1H,t,J=2.1Hz),7.80(1H,ddd,J=9.2,7.5,1.9Hz),8.26−8.38(1H,m),8.50(1H,d,J=1.9Hz),8.76(1H,d,J=2.3Hz).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(107mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンを淡黄色油状物として得た(収量45mg、収率54%)。得られた1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(3−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンの酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(14mg)のエタノール(2mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量51mg、収率88%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),2.38(3H,s),3.73(2H,s),6.53(2H,s),7.32−7.39(1H,m),7.48(1H,d,J=5.7Hz),7.63(1H,dd,J=7.8,4.4Hz),7.74−7.83(1H,m),7.93(1H,d,J=7.6Hz),8.27(1H,d,J=4.2Hz),8.41(1H,d,J=4.5Hz),3H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(333mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量191mg、収率66%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.56(3H,s),4.05(2H,s),7.45(1H,ddd,J=7.3,5.0,1.7Hz),7.54(1H,s),7.59−7.66(1H,m),7.77−7.90(2H,m),8.33−8.40(1H,m),8.55(1H,d,J=4.9Hz),9.11(2H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(69mg)の酢酸エチル(1.5mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、混合物を室温で2時間半攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量31mg、収率51%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.07(2H,s),7.41−7.49(1H,m),7.80(1H,d,J=5.5Hz),7.82−7.91(2H,m),8.05(1H,dt,J=8.6,2.8Hz),8.36(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),8.78(1H,d,J=2.8Hz),8.97(2H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(94mg)の酢酸エチル(2mL)、および2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量65mg、収率79%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),3.87(3H,s),4.06(2H,s),7.17(1H,d,J=2.3Hz),7.33(1H,dd,J=5.7,2.7Hz),7.46(1H,ddd,J=6.9,5.2,1.5Hz),7.80(1H,d,J=5.7Hz),7.89(1H,ddd,J=9.3,7.6,1.7Hz),8.30−8.39(1H,m),8.51(1H,d,J=5.7Hz),9.01(2H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(224mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4N塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量127mg、収率65%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.05(2H,s),7.46−7.55(1H,m),7.87−7.97(2H,m),8.03(1H,dt,J=7.6,2.3Hz),8.42(1H,d,J=4.2Hz),8.49(1H,s),9.04(1H,d,J=2.3Hz),9.09(2H,brs).
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(127mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(0.5mL)溶液に4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンを淡黄色油状物として得た(収量97mg、収率97%)。得られた1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンの酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(30mg)のエタノール(2mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量103mg、収率81%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),2.40(3H,s),3.76(2H,s),6.53(2H,s),7.43(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz),7.52(1H,d,J=5.1Hz),7.72(1H,d,J=5.7Hz),7.85(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.14(1H,s),8.32(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),8.70(1H,d,J=5.1Hz),3H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(370mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4N塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンを淡黄色油状物として得た(収量256mg、収率88%)。得られた1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンの酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(78mg)のエタノール(2mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量288mg、収率87%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),2.35(3H,s),3.70(2H,s),6.54(2H,s),7.50(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.63−7.71(2H,m),7.90(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.36−8.41(1H,m),8.42(1H,d,J=2.3Hz),8.76(1H,d,J=1.3Hz),3H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 0.5フマル酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(123mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製することにより1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンを無色油状物として得た(収量88mg、収率91%)。得られた1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンの酢酸エチル(2mL)溶液をフマル酸(27mg)のエタノール(2mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量78mg、収率77%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.30(3H,s),2.56(3H,s),3.61(2H,s),6.51(1H,s),7.45−7.53(2H,m),7.60(1H,d,J=5.7Hz),7.79(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.91(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz),8.35−8.40(1H,m),8.48(1H,d,J=2.3Hz),2H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(288mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンを無色油状物として得た(収量220mg、収率97%)。得られた1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンの酢酸エチル(3mL)溶液をフマル酸(67mg)のエタノール(3mL)溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量253mg、収率88%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.41(3H,s),2.49(3H,s),3.77(2H,s),6.53(2H,s),7.31(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.42(1H,ddd,J=7.2,5.1,1.7Hz),7.47(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.71(1H,d,J=5.7Hz),7.84(1H,ddd,J=9.6,7.5,1.9Hz),8.28−8.34(1H,m),8.73(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),3H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.38g)の酢酸エチル(6mL)、2−プロパノール(3mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(9mL)を加え、混合物を室温で1時間半攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量1.06g、収率88%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.54(3H,s),3.91(3H,s),4.03(2H,s),7.38−7.46(1H,m),7.51−7.58(1H,m),7.62−7.70(1H,m),7.75−7.87(2H,m),8.33(1H,dt,J=4.7,0.8Hz),8.36(1H,d,J=3.0Hz),9.20(2H,brs).
1−{1−[(5−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
({1−[(5−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(391mg)の酢酸エチル(2mL)、2−プロパノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、混合物を室温で1時間半攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量298mg、収率95%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),4.05(2H,s),7.52(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.93(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),8.01(1H,d,J=5.5Hz),8.11(1H,t,J=2.2Hz),8.43(1H,ddd,J=4.9,1.8,0.8Hz),8.57(1H,d,J=2.1Hz),9.05(1H,d,J=2.1Hz),9.33(2H,brs).
1−{4−フルオロ−1−[(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
6−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルピリジンを用いて参考例15、参考例16、参考例17および実施例3と同様の方法で合成する。
1−{4−フルオロ−1−[(5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
2−ブロモ−5−フルオロ−4−メチルピリジンを用いて参考例15、参考例16、参考例17および実施例3と同様の方法で合成する。
1−{4−フルオロ−1−[(5−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
4−tert−ブトキシ−2,5−ジフルオロピリジンよりtert−ブチル基を除去、メチル化して2,5−ジフルオロ−4−メトキシピリジンを合成し、参考例15、参考例16、参考例17および実施例3と同様の方法で合成する。
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
3−ブロモ−5−メトキシピリジンを用いて参考例20、参考例21、参考例22および実施例5と同様の方法で合成する。
1−{4−フルオロ−1−[(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
5−クロロ−3−フルオロ−2−ヨードピリジンよりボロン酸カップリング反応を用いて5−クロロ−3−フルオロ−2−メチルピリジンを合成し、参考例20、参考例21、参考例22および実施例5と同様の方法で合成する。
1−{1−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
2−ブロモ−4,6−ジメチルピリジンを用いて参考例15、参考例16、参考例17および実施例3と同様の方法で合成する。
1−{1−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
塩化 5−クロロピリジン−2−スルホニルを用いて、参考例17および実施例3と同様の方法で合成する。
1−{1−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
6−ブロモ−2,3−ジメチルピリジンを用いて、参考例15、参考例16、参考例17および実施例3と同様の方法で合成する。
1−{1−[(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)スルホニル]−4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
2−ブロモ−4,5−ジメチルピリジンを用いて、参考例15、参考例16、参考例17および実施例3と同様の方法で合成する。
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(751mg)を飽和重曹水に溶解し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量647mg、収率95%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.45(3H,s),3.64(2H,s),7.23−7.30(2H,m),7.33(1H,d,J=5.7Hz),7.36(1H,s),7.88(1H,ddd,J=9.3,7.4,1.9Hz),8.22−8.29(1H,m),8.45(1H,d,J=4.5Hz),1H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン
({4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}メチル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(780mg)を飽和重曹水に溶解し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→3:7)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量619mg、収率87%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.46(3H,s),3.65(2H,s),7.28−7.36(2H,m),7.41(1H,dt,J=7.3,2.2Hz),7.80(1H,ddd,J=9.2,7.4,2.0Hz),8.28−8.39(1H,m),8.48(1H,s),8.68(1H,d,J=2.6Hz),1H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン フマル酸塩
フマル酸(58mg)のエタノール(2mL)溶液に1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン(189mg)の酢酸エチル(2mL)溶液を加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量224mg、収率91%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.35−2.40(6H,m),3.73(2H,s),6.53(2H,s),7.44(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.8Hz),7.49−7.55(2H,m),7.59(1H,d,J=4.9Hz),7.86(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.27−8.39(1H,m),8.54(1H,d,J=4.9Hz),3H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン コハク酸塩
コハク酸(59mg)のエタノール(2mL)溶液に1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン(189mg)の酢酸エチル(2mL)溶液を加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量232mg、収率93%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.34(3H,s),2.36(4H,s),2.37(3H,s),3.66(2H,s),7.39−7.49(2H,m),7.52(1H,s),7.55−7.63(1H,m),7.86(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.34(1H,ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz),8.54(1H,d,J=4.9Hz),3H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン 0.5フマル酸塩
フマル酸(36mg)のエタノール(2mL)溶液に1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン(120mg)の酢酸エチル(2mL)溶液を加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量113mg、収率82%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.32(3H,s),3.63(2H,s),6.52(1H,s),7.50(1H,ddd,J=7.3,5.1,1.9Hz),7.67(1H,d,J=5.7Hz),7.94(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),7.98−8.05(1H,m),8.31−8.42(1H,m),8.48(1H,s),9.00(1H,d,J=2.8Hz),2H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン コハク酸塩
コハク酸(46mg)のエタノール(4mL)溶液を1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン(150mg)に加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量167mg、収率85%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),2.38(4H,s),3.64(2H,s),7.50(1H,ddd,J=7.2,5.0,1.9Hz),7.66(1H,d,J=5.7Hz),7.94(1H,ddd,J=9.6,7.5,2.0Hz),7.98−8.03(1H,m),8.34−8.42(1H,m),8.44−8.53(1H,m),9.01(4H,d),3H未検出.
1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン L−酒石酸塩
L−酒石酸(59mg)のエタノール(4mL)溶液を1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン(150mg)に加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量184mg、収率88%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.44(3H,s),3.81(2H,s),4.00(2H,s),7.51(1H,ddd,J=7.3,5.2,1.9Hz),7.75(1H,d,J=5.7Hz),7.93(1H,ddd,J=9.5,7.4,1.9Hz),8.00(1H,dt,J=7.8,2.3Hz),8.38−8.43(1H,m),8.49(1H,s),9.02(1H,d,J=2.6Hz),5H未検出.
プロトン・カリウム−アデノシントリホスファターゼ(H+,K+−ATPase)阻害活性試験
ウォールマーク(Wallmark)らの方法[Biochim.Biophys.Acta,728,31(1983年)]に準じて胃粘膜ミクロソーム画分をブタの胃から調製した。まず、胃体部を摘出後、水道水で洗浄した後、3mol/L食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭いた。胃粘膜を剥離し、細切後、1mmol/L EDTAおよび10mmol/Lトリス塩酸を含む0.25mol/L蔗糖液(pH6.8)中でポリトロン(キネマティカ)を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを20,000×gで30分間遠心分離後、上清を100,000×gで90分間遠心分離した。沈殿部を0.25mol/L蔗糖液で懸濁後、7.5%フィコールを含む0.25mol/L蔗糖液上に重層し、100,000×gで5時間遠心分離した。両層の界面部画分を回収し、0.25mol/L蔗糖液で遠心洗浄を行った。得られたミクロソーム画分はプロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼ標品として用いた。
Advanced Chemistry Developmet,Inc.のPhyschem Batch(Ver.10)を用いてpKa値を計算により求めた。その結果を表4に示す。
ATP含量試験
ヒト肝ガン由来細胞株HepG2(ATCC No.HB−8065)は、10%ウシ胎児血清(fetal bovine serum;FBS;TRACE SCIENTIFIC LTD.)、1mmol/Lピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)、2mmol/L L−グルタミン(Invitrogen)、50IU/mLペニシリン(Invitrogen)、50μg/mLストレプトマイシン(Invitrogen)を含むDulbecco’s modified Eagle medium(DMEM;Invitrogen)培地を用いて5%CO2、37℃で維持・継代した。被検試薬は、DMSOにて10mMに調製し、さらに、0.5%FBS、1mmol/Lピルビン酸ナトリウム、2mmol/L L−グルタミン、50IU/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシンを含むDMEM培地を用いてDMSOの最終濃度が0.1%となるように希釈した。96ウェル白色プレート(Costar)上でHepG2(2x104cells/well)を被検試薬と共に5%CO2、37℃で培養した。1日培養後、細胞内のATP含量をATPLiteTM(PerkinElmer Life Sciences)を用いて測定した。その結果をコントロール(薬物無添加)に対する相対値(%)として表4に示す(n≧3,平均値±SD)。
Caspase−3/7活性試験
試験例3と同様の方法で1日培養した細胞内のCaspase−3/7活性をCaspase−Glo 3/7Assay(Promega)を用いて測定した。その結果をスタウロスポリンを曝露させた時のCaspase−3/7活性の最大値を100%、被検試薬無添加時の活性を0%とした各被検試薬の相対的な活性(%)として表4に示す(n≧3,平均値±SD)。
麻酔ラット胃灌流モデルにおける灌流液pH測定
8週齢のJcl:SD雄性ラットを約24時間絶食後、実験に用いた。被験薬物はDMAA:PEG400=1:1液にて溶解し、1mL/kgの投与量になるように調製した。ウレタン(1.2 g/kg、i.p.)麻酔下に十二指腸および前胃部から胃内にカニューレを挿入し、食道部を結紮して生理食塩液(0.5 mL/min)で胃灌流を行った。灌流液は微量流通形ガラス電極(6961−15Cおよび2461A−15T,HORIBA)を用いて連続的にpHの測定を行った。ヒスタミン2塩酸塩8 mg/kg/hを1時間以上静脈内持続投与してpHが安定した後、被験薬物を静脈内投与した。被験薬物投与後5時間後まで灌流液pHの測定を行った。その結果を図1、2、3に示す。
Claims (15)
- 式(I):
(式中、R1、R2およびR3は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R4およびR6は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、R5は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、R7は、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す)を示す]で表される化合物またはその塩。 - Aが、式(A−1)[式中、R1およびR3は、ともに水素原子を示し、R2は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示す。]で表される請求項1記載の化合物またはその塩。
- R2が、C1−6アルキル基、またはC1−6アルコキシ基である請求項2記載の化合物またはその塩。
- 1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N-メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)スルホニル]−1H-ピロール−3−イル}−N-メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(4−メトキシピリジン−2−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(5−フルオロピリジンー3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 1−{4−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬。
- 酸分泌抑制剤である請求項10記載の医薬。
- カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(Potassium−Competitive Acid Blocker)である請求項10記載の医薬。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である請求項10記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグの使用。
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