MX2011001955A - Compuestos de pirrol. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula: en donde A es un grupo piridilo que tiene al menos un sustituyente en donde R1, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno y R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno o una de sus sales o una composición farmacéutica que los contiene.

Description

COMPUESTOS DE PIRROL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de pirrol que tienen actividad supresora de secreción acida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de la bomba de protones representados por omeprazol, que suprimen la secreción de ácido gástrico para el tratamiento de úlcera péptica, esofagitis por reflujo y similares, han sido usados ampliamente en situaciones clínicas. Sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones existentes están asociados con problemas en términos de efectos y efectos secundarios. Para ser específicos, dado que los inhibidores de la bomba de protones existentes son inestables en condiciones ácidas, a menudo son formulados como preparaciones entéricas, en cuyo caso se requieren varias horas antes del inicio de la acción y aproximadamente 5 días para exhibir la máxima eficacia mediante la administración consecutiva. Además, dado que los inhibidores de la bomba de protones existentes muestran efectos variables de tratamiento debido al polimorfismo de las enzimas metabólicas y la interacción de los fármacos con medicamentos tales como diazepam y similares, se ha buscado mejorarlos.

Como compuestos de pirrol que tienen una acción Ref. 216101 inhibidora de la bomba de protones, la referencia de patente 1 describe un compuesto representado por la fórmula: en donde X e Y son iguales o diferentes y cada uno es un enlace o un espaciador que tiene de 1 a 20 átomos en la cadena principal, r1 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, r2, r3 y r4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo tienilo opcionalmente sustituido, un grupo benzo [b] tienilo opcionalmente sustituido, un grupo furilo opcionalmente sustituido, un grupo piridilo opcionalmente sustituido, un grupo pirazolilo opcionalmente sustituido, un grupo pirimidinilo opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo nitro y r5 y r6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido. Además, como compuesto de pirrol que tiene una acción inhibidora de la bomba de protones, el documento de patente 2 describe un compuesto representado por la fórmula en donde r7 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o heterociclo, el donde el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o heterociclo opcionalmente tiene sustituyente (s) , r8 es un grupo arilo de C6_i opcionalmente sustituido, un grupo tienilo opcionalmente sustituido o un grupo piridilo opcionalmente sustituido, r9 y r10 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o uno de r9 y r10 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo nitro y r11 es un grupo alquilo y similares.

Además, como fármaco terapéutico para enfermedades neoplásicas o enfermedades autoinmunes, la referencia de patente 3 describe un compuesto representado por la fórmula : en donde r7 es arilo, aralquilo, heteroarilo o similares, r8 es arilo, heteroarilo o similares y r9 es arilo, heteroarilo, aminometilo opcionalmente sustituido o similares .

CITAS BIBLIOGRAFICAS LITERATURA DE PATENTE Referencia de patente 1: documento WO 2006/036024 Referencia de patente 2: documento WO 2007/026916 Referencia de patente 3: documento WO 2004/103968 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un medicamento que suprime efectivamente la secreción de ácido gástrico como los inhibidores de la bomba de protones conocidos, que está mejorado en cuanto a la inestabilidad en condiciones ácidas, dispersión de efectos debido al polimorfismo de las enzimas metabólicas y la interacción farmacológica, los cuales son problemas de los inhibidores de la bomba de protones conocidos, se espera que muestre más efectos superiores de tratamiento sobre la úlcera péptica, la esofagitis por reflujo y similares. Tal como está la situación, sin embargo, no se ha podido hallar un inhibidor de la bomba de protones capaz de satisfacer suficientemente estos requerimientos. En consecuencia, es un objeto de la presente invención proveer un compuesto que tiene un superior efecto de supresión de la secreción ácida (en particular, efecto inhibidor de la bomba de protones) , que ha sido mejorado en cuanto a estos problemas.

MEDIOS PARA SOLUCIONAR LOS PROBLEMAS Los presentes inventores han conducido varios estudios y experimentaron que un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde los símbolos se definen a continuación o una de sus sales [en lo sucesivo algunas veces abreviado como compuesto (I)] inesperadamente tiene un muy fuerte efecto inhibidor de la bomba de protones y es totalmente satisfactorio como un medicamento, lo cual da como resultado la conclusión de la presente invención.

Conforme a ello, la presente invención se refiere a lo siguiente. [1] Un compuesto representado por la fórmula (I) ( I ) en donde A es un grupo piridilo que tiene al menos un sustituyente : en donde R1, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_ 6 opcionalmente sustituido con halógeno, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno y R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o una de sus sales, [2] el compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde A está representado por la fórmula (A-l) , en donde R1 y R3 son ambos átomos de hidrógeno y R2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Cx-g opcionalmente sustituido con halógeno o una de sus sales, [3] el compuesto del punto [2] antes mencionado, en donde R2 es un grupo alquilo de Ci_6 o un grupo alcoxi de Ci_6 o una de sus sales, [4] l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, [5] l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (5-fluoropiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, [6] l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, [7] l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, [8] l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (6-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, [9] un profármaco del compuesto del punto [1] antes mencionado o una de sus sales, [10] una composición farmacéutica que comprende el compuesto del punto [1] antes mencionado o una de sus sales o uno de sus profármacos, [11] la composición farmacéutica del punto [10] antes mencionado, que es un inhibidor de la secreción ácida, [12] la composición farmacéutica del punto [10] antes mencionado, que es un bloqueador de ácido competitivo de potasio, [13] la composición farmacéutica del punto [10] antes mencionado, que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad sintomática por reflujo gastroesofágico (GERD sintomático) , esófago de Barrett, dispepsia funcional, cáncer gástrico, linfoma MALT o úlcera estomacal causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroide, hiperacidez o úlcera gástrica debido a estrés postoperatorio; o un inhibidor de sangrado gastrointestinal superior debido a úlcera péptica, úlcera por estrés agudo, gastritis hemorrágica o estrés invasivo, [14] un método para tratar o prevenir úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad sintomática por reflujo gastroesofágico (GERD sintomático), esófago de Barrett, dispepsia funcional, cáncer gástrico, linfoma MALT o úlcera estomacal causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroide, hiperacidez o úlcera gástrica debido a estrés postoperatorio; o un método para inhibir sangrado gastrointestinal superior debido a úlcera péptica, úlcera por estrés agudo, gastritis hemorrágica o estrés invasivo, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto del antes mencionado [1] o una de sus sales o uno de sus profármacos a un mamífero, [15] el uso del compuesto del punto [1] antes mencionado o una de sus sales o uno de sus profármacos para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad sintomática por reflujo gastroesofágico (GERD sintomático) , esófago de Barrett, dispepsia funcional, cáncer gástrico, linfoma MALT o úlcera estomacal causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroide, hiperacidez o úlcera gástrica debido a estrés postoperatorio; o un inhibidor de sangrado gastrointestinal superior debido a úlcera péptica, úlcera por estrés agudo, gastritis hemorrágica o estrés invasivo, y [16] el compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde A es un grupo piridilo que tiene al menos un sustituyente., la fórmula (A-l) o la fórmula (A-2) , en donde uno de R1 y R3 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_s opcionalmente sustituido con halógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_ 6 opcionalmente sustituido con halógeno, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno y R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o una de sus sales.

EFECTO DE LA INVENCIÓN El compuesto (I) de la presente invención muestra un superior efecto inhibidor de la bomba de protones. Los inhibidores de la bomba de protones convencionales tales como omeprazol, lansoprazol y similares son convertidos en formas activas en un ambiente ácido de las células parietales gástricas y forman un enlace covalente con un residuo de cisteína de la H+/K+-ATPasa e inhiben irreversiblemente la actividad de la enzima. En cambio, el compuesto (I) inhibe la actividad de la bomba de protones (H+/K+-ATPasa) en forma reversible y competitiva con K+ y en consecuencia suprime la secreción ácida. En consecuencia, en ocasiones es denominado un bloqueador de ácido competitivo de potasio (P-CAB) o un antagonista de la bomba de ácido (APA) . El compuesto (I) exhibe rápidamente la acción y muestra la máxima eficacia desde la administración inicial. Además, su metabolismo está menos influenciado por el polimorfismo metabólico y la variación de la eficacia entre pacientes es pequeña. Además, se ha determinado experimentalmente que el compuesto (I) está diseñado para tener una estructura química característica en donde (i) el sustituyente en la posición 5 del anillo de pirrol es un grupo 2-F-3-piridilo, (ii) el sustituyente en la posición 4 del anillo de pirrol es un átomo de flúor y (iii) la posición 1 del anillo de pirrol es un grupo 2-piridilsulfonilo o un grupo 3-piridilsulfonilo que tiene al menos un sustituyente y la estructura química conduce a una fuerte actividad inhibitoria de bomba de protones y disminuye significativamente la citotoxicidad. Además, se caracteriza en que la sustitución de la posición 4 del anillo de pirrol por un átomo de flúor en el compuesto (I) reduce la basicidad (valor de pKa) de la fracción metilaminometilo debido a un efecto de extracción de electrones del átomo de flúor y reduce el riesgo de la expresión de toxicidad derivada de la fuerte basicidad y la introducción de al menos un sustituyente en el grupo 2-piridilo o el grupo 3-piridilo en A del compuesto (I) controla en forma óptima la duración de acción. En consecuencia, la presente invención puede proveer un agente clínicamente útil para la profilaxis o el tratamiento de úlcera péptica (por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomót i ca , úlcera causada por un fármaco ant i inf 1 amator io no esteroide, úlcera debida a estrés postoperatorio, etc.), síndrome de Zol 1 inger-El 1 i son , gastritis, esofagitis erosiva, esofagitis por reflujo, enfermedad sintomática por reflujo gastroesof ágico (GERD sintomático) , esófago de Barrett, dispepsia funcional, cáncer gástrico, linfoma MALT del estómago o hiperacidez ; o un supresor de sangrado gastrointestinal superior debido a úlcera péptica, úlcera por estrés agudo, gastritis hemorrágica o estrés invasivo; y similares. Dado que el compuesto (I) muestra baja toxicidad y es superior en solubilidad en agua, en cinética in vivo y exhibición de eficacia, es útil como composición farmacéutica. Dado que el compuesto (I) es estable incluso en condiciones ácidas, se puede administrar por vía oral como comprimido convencional, y similares, sin ser formulado en una preparación con cubierta entérica. Esto tiene una consecuencia ventajosa en que la preparación (comprimido, y similares) puede ser preparada de menor tamaño y ser deglutida con mayor facilidad por pacientes que tienen dificultad de deglución, en particular los ancianos y los niños. Además, dado que está libre del efecto de liberación sostenida causado por las preparaciones con cubierta entérica, el inicio de la supresión de la secreción ácida gástrica es rápido y los síntomas tales como dolor y similares se pueden aliviar con rapidez.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra los resultados de la prueba de medición de pH de perfusión en el modelo de perfusión de estómago de rata anestesiada del Ejemplo 2.

La Figura 2 muestra los resultados de la prueba de medición de pH de perfusión en el modelo de perfusión de estómago de rata anestesiada del Ejemplo 5.

La Figura 3 muestra los resultados de la prueba de medición de pH de perfusión en el modelo de perfusión de estómago de rata anestesiada del Ejemplo 24.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente especificación, los ejemplos de "átomo de halógeno" y "halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. En la fórmula (I) , A es un grupo piridilo que tiene al menos un sust ituyente . Los ejemplos del "grupo piridilo que tiene al menos un sust i tuyente" para A incluyen un grupo representado por la fórmula en donde R1, R2 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_ 6 opcionalmente sustituido con halógeno, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno y R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno. Por "que tiene al menos un sust ituyente" se entiende que al menos uno de R1, R2 y R3 en la estructura parcial (A-l) no es un átomo de hidrógeno y al menos uno de R4, R5, R6 y R7 en la estructura parcial (A-2) no es un átomo de hidrógeno.

El "grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno" para R1, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 es un grupo alquilo de Ci_6 que opcionalmente tiene 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) y sus ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, trifluorometilo y similares.

El "grupo alcoxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno" para R1, R2, R3 o R5 es un grupo alcoxi de Ci_s que opcionalmente tiene 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) y sus ejemplos incluyen metoxi, etoxi , propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, fluorometoxi , trifluorometoxi y similares.

R1 es con preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, metilo, etilo) . R2 es con preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, metilo, etilo) , un grupo alcoxi de Ci_s opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, metoxi, etoxi) . R3 es con preferencia un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) , un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, metoxi, etoxi) . R4 es con preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C^g opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, metilo, etilo) . R5 es con preferencia un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) , un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, metilo, etilo) , un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, metoxi, etoxi). R6 es con preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, metilo, etilo). R7 es con preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx_ 6 opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, metilo, etilo) .

R1 es con preferencia particular, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ca_6. R2 es con preferencia particular, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6 o un grupo alcoxi de Ci_6. R3 es con preferencia particular, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6. R4 es con preferencia particular, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6. R5 es con preferencia particular, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Cj-g. R6 es con preferencia particular, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx-6. R7 es con preferencia particular, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6.

En la fórmula (I) , A se puede clasificar en las siguientes modalidades. (i) A está representado por la fórmula (A-l) en donde tanto R1 como R3 son átomos de hidrógeno, R2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno. (ii) A es un grupo piridilo que tiene al menos un sustituyente, representado por la fórmula (A-l) o representado por la fórmula (A-2) , en donde uno de R1 y R3 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno, R4 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de x.6 opcionalmente sustituido con halógeno, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno y R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno.

Otra modalidad preferida de A en la fórmula (I) es la fórmula en donde R1, R2 y R3 son tal como se definieron con anterioridad y muestran modalidades preferidas de los correspondientes sustituyentes en la fórmula (I) . El grupo piridilo de una estructura parcial (A-3) tiene, además del grupo metilo, al menos un sustituyente R1, R2 o R3. En la estructura parcial (A-3) , al menos uno de R1, R2 y R3 no es un átomo de hidrógeno.

Como el "grupo piridilo que tiene al menos un sustituyente" para A, se prefiere la fórmula en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se definieron con anterioridad y muestran modalidades preferidas de los correspondientes sustituyentes en la fórmula (I) . En una estructura parcial (A-2a) , al menos uno de R4 y R5 no es un átomo de hidrógeno y en la estructura parcial (A-2b) , al menos uno de R6 y R7 no es un átomo de hidrógeno.

La modalidad de especial preferencia del compuesto (I) es un compuesto representado por las siguientes fórmulas (la) o (Ib) o una de sus sales. fórmula (la) fórmula (Ib) Aquí, las modalidades preferibles de cada sustituyente en las fórmulas (la) y (Ib) son aquellas del correspondiente sustituyente en la fórmula (I) .

Otras modalidades de particular preferencia del compuesto (I) son compuestos representados por la siguiente fórmula (Ia-1) , la fórmula (Ia-2) , la fórmula (Ib) y la fórmula (Ic) y sus sales. fórmula (Ia-1) fórmula (Ic) Aquí, las modalidades preferibles de cada sustituyente en la fórmula (Ia-1) , la fórmula (Ia-2), la fórmula (Ib) y la fórmula (Ic) son las del correspondiente sustituyente en la fórmula (I) . Sin embargo, al menos uno de R1 y R3 en la fórmula (Ia-1) no es un átomo de hidrógeno, R2 en la fórmula (Ia-2) no es un átomo de hidrógeno, al menos uno de R4 y R5 en la fórmula (Ib) no es un átomo de hidrógeno y al menos uno de R6 y R7 en la fórmula (Ic) no es un átomo de hidrógeno .

Específicamente, R1 y R3 en la fórmula (Ia-1) son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno. Se prefiere como R1 de la fórmula (Ia-1) un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno, con preferencia particular, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6.

Como R3 de la fórmula (Ia-1) se prefiere un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno, con preferencia particular, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6.

R2 de la fórmula (Ia-2) es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno. Como R2 de la fórmula (Ia-2) se prefiere un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci-e opcionalmente sustituido con halógeno, con preferencia particular, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6 o un grupo alcoxi de Cx-6.

R4 de la fórmula (Ib) es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno. Como R4 se prefiere un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno, con preferencia particular, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 · R5 de la fórmula (Ib) es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno. Como R5 se prefiere un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno, con preferencia particular, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci_s .

R6 de la fórmula (Ic) es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno. Como R6 se prefiere un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno, con preferencia particular, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 - R7 de la fórmula (Ic) es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de opcionalmente sustituido con halógeno.

Como R7 se prefiere un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con halógeno, con preferencia particular, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6.

Entre las mencionadas con anterioridad, se prefiere en particular la fórmula (Ia-2) .

De los compuestos (I) , se prefieren los siguientes compuestos . l-{4-Fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (3-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, 1- {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5- fluoropiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (6-metilpiridin-3-il ) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (2-met ilpiridin-3-il ) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-metoxipiridin-2-il ) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{l- [ (5-cloropiridin-3-il) sulfonil] -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-1- [ (5-fluoro-6-metilpiridin-2-il) sulfonil] -5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-1- [ (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-1- [ (5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-metoxipiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-1- [ (5-fluoro-6-metilpiridin-3-il) sulfonil] -5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, 1- { 1- [ (4 , 6-dimetil iridin-2-il ) sulfonil] -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{l- [ (5-cloropiridin-2-il) sulfonil] -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{l- [ (5, 6-dimetilpiridin-2-il) sulfonil] -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{l- [ ( , 5-dimetilpiridin-2-il) sulfonil] -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales y l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales.

Como compuesto (I) , se prefieren en particular los siguientes compuestos. l-{4-Fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales, l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales y l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (6-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales.

Los ejemplos de la sal del compuesto (I) incluyen sal de metal, sal de amonio, sales con bases orgánicas, sales con bases inorgánicas, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos y similares. Los ejemplos preferibles de la sal de metal incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina , .piridina, picolina, 2 , 6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina , N, ' -dibenciletilenodiamina y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido básico incluyen una sal con arginina, lisina, ornitina y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido ácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. De ellas, se prefieren las sales f rmacéuticamente aceptables.

Por ejemplo, cuando un compuesto contiene un grupo funcional ácido, se pueden mencionar sales inorgánicas tales como sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.) y similares, sal de amonio y similares; y cuando un compuesto contiene un grupo funcional básico, por ejemplo, se pueden mencionar sales con ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares o sales con ácido orgánico tales como ácido acético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares .

Se explican los métodos de producción del compuesto (I) en la presente invención. Los compuestos (II) - (XXXIII) en la fórmula pueden formar sales y como tales sales, se pueden mencionar, por ejemplo, aquellas similares a las sales del compuesto (I). Mientras que los compuestos obtenidos en las respectivas etapas se pueden usar para la siguiente reacción en una de una mezcla de reacción o un producto crudo, también se pueden aislar y purificar fácilmente de la mezcla de reacción por un medio de separación y purificación conocido, tales como recristalización, destilación, cromatografía y similares .

(Vil) 0) El compuesto (II) en donde R8 es un grupo alquilo de Ci_4 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares se puede producir de acuerdo con un método conocido per se, como el método descrito en Chem. Pharm. Bull., vol. 49, p. 1406 (2001), Tetrahedron Letters, vol . 35, p. 5989 (1994) y similares o un método análogo.

El compuesto (III), en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir fluorando el compuesto (II) con un reactivo de fluoración tales como sal de N-fluoropiridinio, difluoruro de xenón y similares. La cantidad de reactivo de fluoración por usar es 0.75 - 10 equivalentes, con preferencia 1 - 5 equivalentes, respecto del compuesto (II) . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como el solvente no está particularmente limitado mientras proceda la reacción, se prefieren hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetonitrilo y similares o uno de sus solventes mixtos y similares. Como el tiempo de reacción varía según los reactivos y el solvente por usar, es en general de 10 min a 24 h, con preferencia de 30 min a 12 h. La temperatura de reacción es en general de -78°C a 100°C, con preferencia de -20°C a 60°C. Además, es posible introducir un grupo flúor por reacciones graduales, por ejemplo, bromación con N-bromosuccinimida (NBS) y similares, seguido de conversión en un grupo flúor por reacción de sustitución.

El compuesto (IV) se puede producir reduciendo el compuesto (III) con un agente de reducción tales como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de calcio y similares. Como agente de reducción, se prefiere en particular el hidruro de diisobutilaluminio. La cantidad de agente de reducción por usar es de 0.75 - 10 equivalentes, con preferencia de 1 - 5 equivalentes, respecto del compuesto (III) .

Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como el solvente no está particularmente limitado mientras proceda la reacción, se prefieren solventes tales como hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, etc., y similares y uno de sus solventes mixtos y similares. Como el tiempo de reacción varía según los reactivos y los solventes por usar, es en general de 10 min a 24 h, con preferencia de 30 min a 8 h. La temperatura de reacción es en general de -78°C a 100°C, con preferencia de -78°C a 25°C.

El compuesto (V) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (IV) con un oxidante tales como complejo de ácido crómico-piridina , clorocromato de piridinio, dióxido de manganeso, complejo de trióxido de azufre-piridina, perrutenato de tetra-n-propilamonio y similares. Como oxidante, se prefieren dióxido de manganeso, complejo de trióxido de azufre-piridina o perrutenato de tetra-n-propilamonio. Esta reacción de oxidación se puede llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en Synthesis, p. 639 (1994) .

El compuesto (VII) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (V) con un compuesto representado por la fórmula (VI) O II A—S—X II o (VI) en donde X es un átomo de halógeno tales como un átomo de flúor, un átomo de cloro y similares y el otro símbolo es tal como se definió con anterioridad. La cantidad de compuesto (VI) por usar es 0.75 - 10 moles, con preferencia 1 - 3 moles, por 1 mol de compuesto (V) .

Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como el solvente no está particularmente limitado mientras proceda la reacción, se prefieren hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano y similares, amidas tales como ?,?-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, acetonitrilo y similares o uno de sus solventes mixtos y similares.

El uso de una base es efectivo para la reacción. Como la base, se pueden mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tales como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio y similares, bases de metal tales como etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina , tributilamina , ciclohexildimetilamina , 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina , N-metilmorfolina y similares y otros. La cantidad de la base por usar es de 0.8 a 10 moles, con preferencia de 1 a 5 moles, por 1 mol de compuesto (V) . La reacción también se puede llevar a cabo y ventajosamente en co-presencia de un éter corona. Como éter corona, se pueden mencionar, por ejemplo, 15-corona-5-éter, 18-corona-6-éter y similares. La cantidad de éter corona por usar es de 0.01 a 10 moles, con preferencia de 1 a 5 moles, por 1 mol de compuesto (V),. Como el tiempo de reacción varía según los reactivos y el solvente por usar, es en general de 1 min a 48 h, con preferencia de 10 min a 8 h. La temperatura de reacción es en general de -20°C a 100°C, con preferencia de 0°C a 50°C.

El compuesto (I) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir usando el compuesto (VII) y metilamina o una de sus sales, por medio de una reacción de aminación reductiva análoga al método descrito en Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) , vol . 14-111, p. 1380 - 1385 (publicado por MARUZEN CO. , LTD.) y similares. Además, el compuesto (II) también se puede producir de acuerdo con el siguiente método y el compuesto (I) se puede producir usando un método similar al método descrito con anterioridad.

(N) El compuesto (VIII), en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, los métodos descritos en Tetrahedron Letters, vol . 13, ,p. 5337 (1972), Heterocycles , vol. 7, p. 77 (1977), Chem. Pharm. Bull., vol. 27, p. 2857 (1979), J. Org . Chem . , vol. 62, p. 2649 (1997) y similares o un método análogo .

El compuesto (IX) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (VIII) con N-bromosuccinimida (NBS) . La N-bromosuccinimida (NBS) se usa con preferencia en aproximadamente un equivalente respecto del compuesto (VIII) y la reacción se lleva á cabo con preferencia bajo una atmósfera de gas inerte tales como nitrógeno, argón y similares .

Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como el solvente no está particularmente limitado mientras proceda la reacción, se pueden mencionar solventes tales como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico y similares) , amidas (por ejemplo, N, -dimetilformamida , N, N-dimetilacetamida y similares) y similares, uno de sus solventes mixtos y similares. Como el tiempo de reacción varia según los reactivos y el solvente por usar, es en general de 10 min a 24 h, con preferencia de 5 a 12 h. La temperatura de reacción es en general de -78°C a 80°C, con preferencia de -78°C a 30°C.

La adición de una base es efectiva a veces para la reacción. Como la base por usar no está limitada mientras procede la reacción, se pueden mencionar bases orgánicas tales como piridina, picolina, lutidina y similares y otros. La cantidad de la base orgánica por usar es de 0,001 a 10 equivalentes, con preferencia de 0,001 a 0.1 equivalentes, por compuesto (VIII) .

El compuesto (X) en donde R9 es un grupo protector de pirrol y otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad se puede producir protegiendo el nitrógeno de pirrol del compuesto (IX) . El grupo protector de pirrol no está particularmente limitada y sus ejemplos incluyen un grupo ter-butoxicarbonilo (grupo BOC) , un grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) , un grupo arilo o un grupo heteroarilsulfonilo, un grupo bencilo, un grupo triisopropilsililo, y similares.

Esta reacción de protección se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, un método análogo al método descrito en Protective Groups in Organic Syntesis, 3a Ed. , Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, p. 494-653, Wiley-Interscience (1999) y similares.

El compuesto (XII) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (X) con un compuesto representado por la fórmula (Xla) (Xla) en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad o diversos derivados de éster de la fórmula (Xla) de acuerdo con el método descrito en Synthetic Communications, vol . 11, página 513 (1981) o un método análogo. Además, se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (X) con un compuesto representado por la fórmula (Xlb) (Xlb) en donde R es un grupo alquilo o un grupo arilo, de acuerdo con el método descrito en Synthesis, vol. 7, páginas 564-565 (1986) o un método análogo. Los ejemplos del "grupo alquilo" para R incluyen un grupo metilo y un grupo n-butilo y los ejemplos del "grupo arilo" incluyen un grupo fenilo.

El compuesto (II) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir a partir del compuesto (IX) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (XII) a partir del compuesto (X) . De modo alternativo, el compuesto (II) se puede producir a partir del compuesto (XII) por medio de un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a' Ed., Theodora W. Greene , Peter G. M. Wuts, pp . 494-653, Wi 1 ey- Int e rse i ence (1999) y similares, eliminando un grupo protector del nitrógeno del pirrol . Además, el compuesto (I) también se puede producir de acuerdo con el siguiente método.

El compuesto (XIII) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir a partir del compuesto (III) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (VII) a partir del compuesto (V) .

El compuesto (XIV) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir a partir del compuesto (XIII) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (IV) a partir del compuesto (III) .

El compuesto (VII) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir a partir del compuesto (XIV) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (V) a partir del compuesto (IV) .

El compuesto (I) se puede producir a partir del compuesto (VII) por medio de un método similar al método descrito con anterioridad. De modo alternativo, el compuesto (I) también se puede producir a partir del compuesto (XIV) de acuerdo con un método que incluye hacer reaccionar la metilamina por medio de halogenación y metansul foni 1 ac ión , un método que incluye la condensación con metilamina protegida por Boc, etc., seguido de desprotección y similares. Además, el compuesto (I) también se puede producir de acuerdo con el siguiente método.

El compuesto (XV) tal como se definió con anterioridad se puede producir a partir del compuesto (V) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (I) a partir del compuesto (VII) .

El compuesto (XVI) , en donde R10 es un grupo protector de amino, se puede producir protegiendo el grupo amino del compuesto (XV) . Los ejemplos del grupo protector de amino incluyen, pero sin limitación particular, un grupo ter-butoxicarbonilo (grupo BOC) , un grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) , un grupo 2 , 4-dimetoxibencilo y similares. Esta reacción de protección se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. , Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp . 494-653, Wiley-Interscience (1999) y similares.

El compuesto (XVII) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir a partir del compuesto (XVI) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (VII) a partir del compuesto (V) .

El compuesto (I) se puede producir eliminando el grupo protector de amino a partir del compuesto (XVII) por medio de un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. , Theodora W. Greene, Peter G. M. uts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999) y similares. El compuesto (V) también se puede producir por medio del siguiente método. Además, el compuesto (I) se puede producir usando un método similar al método descrito con anterioridad.

(Xla) El compuesto (XVIII) se puede producir de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol . 55, p. 6317 (1990) y similares o un método análogo.

El compuesto (XIX) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir a partir del compuesto (XVIII) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (X) a partir del compuesto (IX) · El compuesto (XX) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir a. partir del compuesto (XIX) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (XII) a partir del compuesto (X) .

El compuesto (XXI) se puede producir a partir del compuesto (XX) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (II) a partir del compuesto (XII) . De modo alternativo, el compuesto (XXI), en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir a partir del compuesto (XVIII) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (XII) a partir del compuesto (X) .

El compuesto (V) se puede producir a partir del compuesto (XXI) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (III) a partir del compuesto (II) . Además, el compuesto (V) también se puede producir de acuerdo con el siguiente método. Además, el compuesto (I) se puede producir usando un método similar al método descrito con anterioridad.

El compuesto (XXII) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Tetrahedron Letters, vol . 40, p. 4905-4908 (1999) y similares o un método análogo.

El compuesto (XXIII) , en donde R11 es un grupo protector de hidroxi y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad, se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en Organic Biomolecular Chemistry (Org. Biomol . Chem.), vol. 1, p. 3527-3534 (2003) y similares haciendo reaccionar el compuesto (XXII) con éster de ácido bromo (o cloro, yodo) difluoroacético y protegiendo el grupo hidroxi resultante. El grupo protector de hidroxi no está limitado en particular cuando procede la reacción y los ejemplos preferibles incluyen un grupo tosilo, un grupo mesilo y similares.

El compuesto (XXIV) , en donde R12 es un grupo protector de amida y los otros símbolos es tal como se definieron con anterioridad, se puede producir sometiendo el compuesto (XXIII) a una reacción de ciclación por medio de desprotección de un grupo amino y protegiendo el grupo amida. Las condiciones de la desprotección del grupo amino y la ciclación no están limitadas en particular mientras proceda la reacción y sus ejemplos incluyen condiciones de reacción para la ciclación y desprotección simultáneas en una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo y similares. El grupo protector de amida no está limitado siempre que procesa la reacción y los ejemplos preferibles incluyen un grupo ter-butoxicarbonilo (grupo BOC) y similares.

El compuesto (XXVI) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (XXIV) con un compuesto representado por la fórmula (XXV) en donde Z es un átomo o una molécula que imparte nucleofilicidad tales como Li, MgBr y similares.

(XXV) El compuesto (XXV) se puede producir en un sistema de reacción de acuerdo, por ejemplo, con el método descrito en Tetrahedron Lett., vol . 21, p. 4137 (1980) o Tetrahedron Lett . , vol. 42, p. 8697 (2001) o un método análogo.

El solvente de esta reacción no está limitado en particular siempre que procesa la reacción y los solventes preferibles incluyen hidrocarburos tales como n-hexano, tolueno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano , éter dietílico y similares y otros o uno de sus solventes mixtos y similares. El tiempo de reacción varía según el sustrato y el solvente por usar y es en general de 1 min a 48 h, con preferencia de 10 min a 24 h.

El compuesto (XXVII) se puede producir de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Tetrahedron Letters, vol . 36, p. 5119-5122 (1995) y similares o un método análogo. De modo alternativo, el compuesto (XXVII) se puede producir reduciendo el compuesto (XXVI) y haciendo reaccionar el compuesto resultante con una base. El agente de reducción por usar para esta reacción no está limitado en particular siempre que proceda la reacción y los ejemplos preferibles incluyen borohidruro de sodio y similares .

Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio y similares, bases metálicas tales como etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina , N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1, 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (DBU) y similares, y otros. La cantidad de las bases por usar es de 0.8 a 20 moles, con preferencia de 1 a 10 moles, por 1 mol de compuesto (XXV) .

Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como el solvente no está particularmente limitado mientras proceda la reacción, se prefieren hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida , N,N-dimetilacetamida y similares, acetonitrilo y similares o uno de sus solventes mixtos y similares. Esta reacción es ventajosa en que se puede realizar en co-presencia de éteres corona. Los ejemplos del corona éter incluyen 15-corona-5-eter, 18-corona-6-eter y similares. La cantidad de éter corona por usar es 0.01 a 10 moles, con preferencia 1 a 5 mol, por 1 mol de compuesto (XXVI) . Como el tiempo de reacción varía según los reactivos y el solvente por usar, es en general de 1 min a 48 h, con preferencia de 10 min a 8 h. La temperatura de reacción es en general de -78°C a 100°C, con preferencia de -10°C a 70°C.

El compuesto (XXVIII) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir a partir del compuesto (XXVII) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (X) a partir del compuesto (IX) .

El compuesto (V) se puede producir a partir del compuesto (XXVIII), por ejemplo, por medio de una reacción de formilación típica que incluye el tratamiento de un producto de reacción de cloruro de oxalilo con dimetilformamida y similares. Además, el compuesto (V) se puede producir por medio de un método que incluye introducir un grupo ciano y ácido carboxílico y convertir el compuesto resultante en aldehido y similares. Además, el compuesto (XVI) también se puede producir de acuerdo con el siguiente método y el compuesto (I) se puede producir usando un método similar al método descrito con anterioridad. (xvi) El compuesto (XXIX) , en donde R es tal como se definió con anterioridad y R13 es un átomo de halógeno tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y similares se puede producir de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol . 66, p. 315 (2001) y similares o un método análogo. Los ejemplos del grupo protector de amida para R12 incluyen, pero sin limitación particular, un grupo ter-butoxicarbonilo (grupo BOC) , un grupo tosilo, un grupo bencilo, un grupo alilo, y similares.

El compuesto (XXX) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir tratando el compuesto (XXIX) con una base. Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio y similares, bases metálicas tales como etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina , ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N, -dimetilanilina, N-metilpiperidina , N-metilpirrolidina , N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (DBU) , etc. y similares. La cantidad de la base por usar es de 0.8 a 10 moles, con preferencia de 1 a 5 moles, por 1 mol de compuesto (XXIX) .

Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como el solvente no está particularmente limitado mientras proceda la reacción, se prefieren hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano y similares, amidas tales como ?,?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, acetonitrilo y similares o uno de sus solventes mixtos y similares. Como el tiempo de reacción varía según los reactivos y el solvente por usar, es en general de 1 min a 48 h, con preferencia de 10 min a 8 h. La temperatura de reacción es en general de -78°C a 100°C, con preferencia de -10°C a 70°C.

El compuesto (XXXIa) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, o el compuesto (XXXIb) , en donde cada símbolo en la fórmula es tal como se definió con anterioridad, se puede producir a partir del compuesto (XXX) de acuerdo con un método similar al método para producir el compuesto (XXVI) a partir del compuesto (XXIV) .

El compuesto (XXXII) se puede producir sometiendo el compuesto (XXXIa) o el compuesto (XXXIb) a una reacción de desprotección y deshidratación. Como la condición de reacción no está limitada en particular, varía según el tipo de grupo protector y el solvente por usar. Por ejemplo, la reacción de desprotección y deshidratación procede continuamente por tratamiento con un ácido tales como ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico.

El compuesto (XVI) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, se puede producir tratando un compuesto representado por la fórmula (XXXIII) , en donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad, con una base tales como hidruro de sodio, n-butil-litio y similares y haciendo reaccionar el compuesto resultante con el compuesto (XXXII) .

C / '3 HN R10 (XXXIII) El grupo protector de R10 en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que pueda ser eliminado y los ejemplos de preferencia incluyen un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2 , 4-dimetoxibencilo y similares.

Si bien el solvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, siempre que proceda la reacción, los hidrocarburos tales como n-hexano, tolueno y similares, se prefieren los éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico y similares o una mezcla de dichos solventes y similares. Si bien el tiempo de reacción varía según los sustratos y el solvente usados, generalmente es de 1 min a 48 h, con preferencia 10 min a 5 h. La temperatura de reacción es generalmente de -100°C a 100°C, con preferencia -78°C a 30°C.

El compuesto (I) puede ser aislado y purificado por un medio conocido tal como transferencia de fase, concentración, extracción por solvente, fraccionamiento, conversión de líquido, cristalización, recristalización, cromatografía y similares. Cuando el compuesto (I) se obtiene como compuesto libre, puede ser convertido en la sal deseada por un método conocido per se o un método análogo; a la inversa, cuando el compuesto (I) se obtiene como una sal, puede ser convertido en una forma libre u otra sal deseada por un método conocido per se o un método análogo.

El compuesto (I) se puede usar como profármaco. El profármaco del compuesto (I) significa un compuesto que es convertido en el compuesto (I) en la condición fisiológica del cuerpo por una reacción con una enzima, ácido gástrico o similares, es decir, un compuesto que es convertido en el compuesto (I) por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis y similares; un compuesto que es convertido en el compuesto (I) por hidrólisis con el ácido gástrico y similares. El profármaco del compuesto (I) incluye un compuesto en donde el grupo amino del compuesto (I) es modificado con acilo, alquilo o fosforilo (por ejemplo, un compuesto en donde el grupo amino del compuesto (I) es modificado con eicosanoilo, alanilo, pentilaminocarbonilo, ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il ) metoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidilmetilo, pivaloiloximetilo o t-butilo, etc.); un compuesto en donde el grupo hidroxi del compuesto (I) es modificado con acilo, alquilo, ácido fosfórico o ácido bórico (por ejemplo, un compuesto en donde el grupo hidroxi del compuesto (I) es modificado con acetilo, palmitoílo, propanoílo, pivaloílo, succinilo, fumarilo, alanilo o dimetilaminometilcarbonilo, etc.); un compuesto en donde un grupo carboxilo del compuesto (I) es modificado a éster o amida (por ejemplo, un compuesto en donde un grupo carboxilo del compuesto (I) es modificado a éster etílico, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidílico, éster (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il ) metílico, éster ciclohexiloxicarboniletílico o metilamida, etc.); y similares. Estos compuestos s pueden producir a partir del compuesto (I) por un método conocido per se. Además, el profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto que es convertido en el compuesto (I) en las condiciones fisiológicas, tal como se describe en Pharmaceutical Research and Development, Vol . 7 (Molecule Design) , pp . 163-198 (1990), publicado por Hirokawa Publishing Co .

Cuando el compuesto (I) contiene un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero o un rotámero, todos estos isómeros y una mezcla de ellos también están abarcados en el compuesto (I) . Por ejemplo, cuando el compuesto (I) tiene un isómero óptico, un isómero óptico resuelto de un racemato también es abarcado por el compuesto (I) . Estos isómeros se pueden obtener como productos únicos de acuerdo con métodos de síntesis y separación conocidos per se (concentración, extracción por solvente, cromatografía en columna, recristalización, etc.).

El compuesto (I) puede ser un cristal y tanto el cristal simple como las mezclas de cristales están abarcados en el compuesto (I) . Los cristales se pueden producir por cristalización de acuerdo con los métodos de cristalización conocidos per se.

El compuesto (I) puede ser un solvato (por ejemplo, hidrato etc.) o un no solvato, ambos abarcados en el compuesto ( I ) .

Un compuesto rotulado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 1C, 35S, 125I y similares) y una forma de conversión de deuterio en donde 1H ha sido convertido en 2H(D) también están abarcados en el compuesto (I) .

El compuesto (I) o una de sus sales o uno de sus profármacos de la presente invención (en adelante a veces abreviado como el compuesto de la presente invención) tienen un efecto inhibidor de la bomba de protones y efectivamente suprime la secreción ácida gástrica. Además, dado que presentan baja toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacción de fármacos, carcinogenicidad y similares) y elevada solubilidad en agua y son superiores en estabilidad, cinética in vivo (absorbencia, distribución, metabolismo, excreción y similares) y exhibición de eficacia, son útiles como medicamentos.

El compuesto de la presente invención es útil para la profilaxis o el tratamiento de úlcera péptica (por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica , úlcera causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroide, úlcera debido a estrés postoperatorio etc.); síndrome de Zollinger-Ellison; gastritis; esofagitis erosiva; esofagitis por reflujo tales como esofagitis erosiva por reflujo y similares; enfermedad sintomática por reflujo gastroesofágico (GERD sintomático) tales como reflujo esofágico no erosivo, reflujo esofágico no acompañado de esofagitis y similares; esófago de Barrett; dispepsia funcional; cáncer gástrico (incluso cáncer gástrico asociado con promoción de la producción de interleuquina-?ß debido a polimorfismo génico de interleuquina-1) ; linfoma MALT del estómago; hiperacidez ; sangrado gastrointestinal superior causado por úlcera péptica, úlcera por estrés agudo, gastritis hemorrágica, estrés invasivo (por ejemplo, estrés causado por cirugía mayor que requiere manejo intensivo postoperatorio o trastorno cerebrovascular, lesión cefálica, insuficiencia orgánica múltiple o quemaduras extensas que requieren tratamiento intensivo) y similares; trastornos de las vías aéreas; asma; y similares en mamíferos (por ejemplo, humano, mono, oveja, bovino, caballo, perro, gato, conejo, rata, ratón, etc.)/ administración preanestésica , erradicación o contribución a la erradicación de Helicojbacter pilori y similares. Tal como se usa en la presente, las antes mencionados esofagitis por reflujo (esofagitis erosiva) y enfermedad sintomática por reflujo gastroesofágico (GERD sintomático) en ocasiones se denominan colectivamente simplemente como GERD.

El contenido de un compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica de la presente invención es de aproximadamente 0.01 a 100% en peso respecto del total de la composición. Aunque sujeto a cambios según el objetivo de administración, la vía de administración, la enfermedad objetivo y similares, su dosis es de aproximadamente 0.5 a 1.500 mg/día, con preferencia aproximadamente 5 a 150 mg/día, sobre la base del ingrediente activo, cuando, por ejemplo, el compuesto es oralmente administrado como agente anti -ulceroso a un humano adulto (60 kg) . El compuesto de la presente invención se puede administrar una vez por día o en 2 ó 3 porciones divididas por día.

El compuesto de la presente invención muestra baja toxicidad y se puede administrar en forma segura por vía oral o parenteral (por ejemplo, por administraciones tópicas, rectales, intravenosas y similares) tal como está o como una preparación que contiene una composición farmacéutica que contiene un portador farmacéuticamente aceptable mezclado de acuerdo con un método conocido per se, tal como comprimidos (incluso comprimidos recubiertos de azúcar y comprimidos recubiertos de película) , polvo, gránulos, cápsulas (incluso cápsulas blandas), comprimido de desintegración oral, película de desintegración oral, líquido, inyección, supositorio, preparación de liberación sostenida, aposito y similares. En particular, el compuesto de la presente invención con preferencia se administra como preparación oral en la forma de comprimido, gránulo, cápsula y similares.

El portador farmacéuticamente aceptable que se puede usar para producir la composición farmacéutica de la presente invención incluye diversas sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas de uso común como materiales farmacéuticos, incluso excipientes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, polímeros solubles en agua y sales inorgánicas básicas para preparaciones sólidas; y solventes, agentes solubilizantes , agentes de suspensión, agentes isotonizantes , regulador de pH y agentes suavizantes para preparaciones líquidas y similares. También se pueden usar aditivos farmacéuticos comunes tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes, agentes acidificantes, agentes efervescentes y saborizantes , según necesidad. Tales "excipientes" incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro liviano, óxido de titanio y similares. Tales "lubricantes" incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, esteres de ácidos grasos de sacarosa, polietilenglicol , talco, ácido esteárico, y similares. Tales "aglutinantes" incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, almidón, polivinilpirrolidona, polvo de goma arábiga, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y similares. Tales "disgregantes" incluyen (1) crospovidona, (2) los denominados superdisgregantes tales como croscarmelosa sódica (fabricada por FMC-Asahi Chemical Industry Co. Ltd.) y carmelosa cálcica (fabricada por Gotoku Yakuhin) , etc., (3) carboximetilalmidón sódico (por ejemplo, producto de Matsutani Chemical) , (4) hidroxipropilcelulosa poco sustituida (por ejemplo, producto de Shin-Etsu Chemical), (5) almidón de maíz y similares. La "crospovidona" puede ser cualquier polímero con enlaces cruzados que tiene el nombre químico homopolímero l-etenil-2-pirrolidinona , incluso homopolímero de polivinilpirrolidona (PVPP) y 1- vinil-2-pirrolidinona y es ejemplificado por Colidon CL (marca comercial registrada; producido por BASF) , Polyplasdon XL (marca comercial registrada; producido por ISP) , Polyplasdon XL-10 (marca comercial registrada; producido por ISP) , Polyplasdon INF-10 (marca comercial registrada; producido por ISP) y similares. Tales "polímeros solubles en agua" incluyen, por ejemplo, polímeros solubles en etanol y solubles en agua [por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa (en adelante también referido como HPC) etc., polivinilpirrolidona y similares] , polímeros solubles en etanol y solubles en agua [por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (en adelante también referido como HPMC) , etc., metilcelulosa , carboximet ilcelulosa sódica y similares, poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico , alginato de sodio, goma guar y similares] y similares. Las "sales inorgánicas básicas" incluyen, por ejemplo, sales inorgánicas básicas de sodio, potasio, magnesio y/o calcio. Se prefieren las sales inorgánicas básicas de magnesio y/o calcio. Con mayor preferencia son las sales inorgánicas básicas de magnesio. Las sales inorgánicas básicas de sodio incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de sodio e hidrógeno y similares. Las sales inorgánicas básicas de potasio incluyen, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno y potasio y similares. Las sales inorgánicas básicas de magnesio incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio', hidróxido de magnesio, aluminometasilicato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética [MgsAl2 (OH) i6 · C03 · 4H20] e hidróxido de aluminio y magnesio. Se prefieren carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio y similares. Las sales inorgánicas básicas de calcio incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio precipitado, hidróxido de calcio, etc. Tales "solventes" incluyen, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol , macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares. Tales "agentes solubilizantes" incluyen, por ejemplo, polietilenglicol , propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares. Tales "agentes de suspensión" incluyen, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como esteariltrietanolamina , laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerilo, etc.; polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona , carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxieti1celulosa , hidroxipropilcelulosa, etc. y similares. Tales "agentes isotonizantes" incluyen, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerol, D-manitol y similares. Tales "regulador de pH" incluyen, por ejemplo, soluciones regulador de pH de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc. y similares. Tales "agentes suavizantes" incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico y similares. Tales "conservantes" incluyen, por ejemplo, esteres de ácido p-oxibenzoico, clorobutanol , alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares. Tales "antioxidantes" incluyen, por ejemplo, sulfitos, ácido ascórbico, a-tocoferol y similares. Tales "colorantes" incluyen, por ejemplo, colorantes alimenticios tales como Color alimenticio Amarillo N.° 5, Color alimenticio Rojo N.° 2, Color alimenticio azul N.° 2, etc.; colorantes de laca alimenticios, óxido férrico rojo y similares. Tales "agentes edulcorantes" incluyen, por ejemplo, sacarina de sodio, glicirrizinato de dipotasio, aspartamo, estevia, taumatina y similares. Tales "agentes acidificantes" incluyen, por ejemplo, ácido cítrico (anhídrido cítrico) , ácido tartárico, ácido málico y similares. Tales "agentes efervescentes" incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio y similares. Tales "saborizantes" pueden ser sustancias sintéticas o sustancias que se encuentran en la naturaleza e incluyen, por ejemplo, limón, lima, naranja, mentol, frutilla y similares.

El compuesto de la presente invención se puede preparar como preparación para administración oral de acuerdo con un método de conocimiento común, por ejemplo, por formato de compresión con un portador tal como un excipiente, un disgregante, un aglutinante, un lubricante o similares y posterior cubierta de la preparación según necesidad mediante un método comúnmente conocido con el objeto de enmascarar el sabor, lograr la disolución entérica o la liberación sostenida. Para una preparación entérica, se puede proveer una capa intermedia por un método de conocimiento común entre la capa entérica y la capa que contiene el fármaco a los fines de separar las dos capas.

Para preparar el compuesto de la presente invención como comprimido de desintegración oral, los métodos disponibles incluyen, por ejemplo, un método en el cual un núcleo que contiene celulosa cristalina y lactosa es recubierto con el compuesto de la presente invención y, donde sea necesario, una sal básica inorgánica y después se vuelve a recubrir con una capa de cubierta que contiene un polímero soluble en agua para dar una composición, que se recubre con una capa de cubierta entérica que contiene polietilenglicol , que luego se recubre con una capa de cubierta entérica que contiene citrato de trietilo, luego se recubre con una capa de cubierta entérica que contiene polietilenglicol y finalmente se recubre con manitol para dar gránulos finos, los cuales se mezclan con aditivos y se les da forma.

La antes mencionada "capa de cubierta entérica" incluye, por ejemplo, una capa que consiste de una mezcla de uno o más tipos de sustratos de polímeros entéricos acuosos tales como acetato-ftalato de celulosa (CAP) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroximetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit (marca comercial registrada; producido por Rohm) L30D-55, Colicoat (marca comercial registrada; producido por BASF) MAE30DP, Polyquid (marca comercial registrada; producido por San-io Chemical) PA30 etc.), carboximetiletilcelulosa, laca y similares; sustratos de liberación sostenida tales como copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit (marca comercial registrada) NE30D, Eudragit (marca comercial registrada) RL30D, Eudragit (marca comercial registrada) RS30D, etc.) y similares; polímeros solubles en agua; plastificantes tales como citrato de trietilo, polietilenglicol , monoglicéridos acetilados, triacetina, aceite de castor y similares; y similares y similares.

Los antes mencionados "aditivos" incluyen, por ejemplo, alcoholes azúcar solubles en agua (por ejemplo, sorbitol, manitol, maltitol, sacáridos de almidón reducidos, xilitol, palatinosa reducida, eritritol, etc.), celulosa cristalina (por ejemplo, Ceolas (marca comercial registrada) KG 801, Avicel (marca comercial registrada) PH 101, Avicel (marca comercial registrada) PH 102, Avicel (marca comercial registrada) PH 301, Avicel (marca comercial registrada) PH 302, Avicel (marca comercial registrada) RC-591 (celulosa cristalina · carmelosa de sodio) etc.), hidroxipropilcelulosa poco sustituida (por ejemplo, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical), sus mezclas, etc.) y similares. Además, también se pueden usar aglutinantes, agentes acidificantes, agentes efervescentes, agentes edulcorantes, saborizantes , lubricantes, colorantes, estabilizantes, excipientes, disgregantes, etc.

El compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con 1 a 3 de otros ingredientes activos. Tales "otros ingredientes activos" incluyen, por ejemplo, sustancias activas anti-Helicohacter pilori, compuestos de imidazol, sales de bismuto, compuestos de quinolona y demás. Los ejemplos de la "sustancia activa anti-Helicobacter pilori" incluyen antibióticos de penicilina (por ejemplo, amoxicilina, bencilpenicilina, piperacilina , mecilina, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina, sultamicilina , lenampicilina , etc.), antibióticos de cefem (por ejemplo, cefixima, cefaclor, etc.), antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina , claritromicina , roxitromicina , rokitamicina, fluritromicina , telitromicina, etc.), antibióticos de tetraciclina (por ejemplo, tetraciclina, minociclina, estreptomicina, etc.), antibióticos aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina, amicacina, etc.), imipenem y similares. De ellos, se prefieren los antibióticos de penicilina, antibióticos macrólidos y similares. Tales "compuestos de imidazol" incluyen, por ejemplo, metroriidazol , miconazol y similares. Las "sales de bismuto" incluyen, por ejemplo, acetato de bismuto, citrato de bismuto, subsalicilato de bismuto y similares. Tales "compuestos de quinolona" incluyen, por ejemplo, ofloxacina, ciploxacina y similares. Para la erradicación de Helicobacter pilori, con preferencia se usa un compuesto (I) o una de sus sales de la presente invención con antibiótico de penicilina (por ejemplo, amoxicilina y similares) y antibióticos de eritromicina (por ejemplo, claritromicina y similares) .

A los fines de la erradicación de Helicobacter pilori, si bien el compuesto de la presente invención tiene acción anti-H. pilori propia (acción bacteriostática o acción de erradicación) , se puede mejorar la acción antibacteriana de otros antibióticos sobre la base de la acción de control de pH en el estómago y similares y también provee un efecto de asistencia tal como un efecto de erradicación sobre la base de la acción de los antibióticos que se usan en combinación. Tales "otros ingredientes activos" y el compuesto (I) o una de sus sales de la presente invención se pueden mezclar, preparar como composición farmacéutica única [por ejemplo, comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas (incluso cápsulas blandas), líquidos, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones de liberación sostenida, etc.], de acuerdo con un método de conocimiento común y usar en combinación y también se pueden preparar como preparaciones separadas y administrar al mismo sujeto en forma simultánea o con un intervalo de tiempo.

Además, el compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con un fármaco procinético, un fármaco de acción sobre el esfínter esofágico inferior (por ejemplo, supresor transitorio de la relajación del esfínter esofágico inferior, etc.), abridor del canal ClC-2 (estimulante de la secreción de jugo intestinal) , un antagonista de receptor de histamina H2, un antiácido, un sedante, un estomacal o un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) . Como "fármaco procinético" , se puede mencionar por ejemplo, domperidona, metoclopramida , mosaprida, itoprida, tegaserod y similares. Como "fármaco que actúa sobre el esfínter esofágico inferior", se pueden mencionar por ejemplo, agonistas de receptor de GABA-B tales como baclofeno, una de sus formas óptimamente activas y similares, antagonistas de receptor de glutamina y similares. Como "abridor de canal ClC-2 (estimulante de la secreción de jugo intestinal)", se puede mencionar lubiprostona y similares. Como "antagonista de receptor de histamina H2" , se pueden mencionar cimetidina, ranitidina, famotidina, roxatidina, nizatidina, lafutidina y similares. Como "antiácido" , se pueden mencionar carbonato de sodio e hidrógeno, hidróxido de aluminio y similares. Como "sedantes", se pueden mencionar diazepam, clordiazepóxido y similares. Como "estomacales", se pueden mencionar genciana, Swertia japónica, diastasa y similares. Como "fármaco antiinflamatorio no esteroide" , se puede mencionar por ejemplo, aspirina, indometacina, ibuprofeno, ácido mefenámico, diclofenaco, etodoraco, piroxicam, celecoxib y similares .

Un fármaco procinético, un fármaco que actúa sobre el esfínter esofágico inferior, un abridor del canal ClC-2 (estimulante de la secreción de jugo intestinal) , un antagonista de receptor de histamina H2, un antiácido, un sedante, un estomacal o un fármaco antiinflamatorio no esteroide y el compuesto (I) o una de sus sales de la presente invención se puede mezclar, preparar como única composición farmacéutica [por ejemplo, comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas (incluso cápsulas blandas) , líquidos, inyecciones, supositorios, preparaciones de liberación sostenida, etc.] de acuerdo con un método conocido per se para el uso combinado o también se pueden preparar como preparaciones separadas y administrar al mismo sujeto en forma simultánea o con retraso de tiempo.

El compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con los siguientes fármacos. (i) inhibidor de bomba de protones, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol , ilaprazol y lansoprazol ; (ii) agente antiácido oral de combinación, por ejemplo, elox, Aludrox y Gaviscon; (iii) protector de la membrana mucosa, por ejemplo, polaprezinc, ecabe sodio, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, cloropilina-cobre y plaunotol; (iv) agente antigástrico, por ejemplo, vacuna antigastrina, itriglumida y Z-360; (v) antagonista de 5-HT3, por ejemplo, dolasetrona, palonosetrona, alosetrona, azasetrona, ramosetrona, mitrazapina, granisetrona , tropisetrona , E-3620, ondansetrona e indisetrona ; (vi) agonista de 5-HT4, por ejemplo, tegaserod, mosaprida, cinitaprida y oxtriptano; (vii) agente laxante, por ejemplo, Trifiba, Fibogel, Konsilo, Isogel, Regulane, Celevac y Normacol; (viii) agonista de GABAB, por ejemplo, baclofeno y AZD-3355; (ix) antagonista de GABAB, por ejemplo, GAS-360 y SGS-742 ; (x) bloqueador de canal de calcio, por ejemplo, aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina , clinidipina, lomerizina, diltiazem, gallopamilo, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamilo, nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridilo, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudilo; (xi) antagonista de dopamina, por ejemplo, metoclopramida, domperidona y levosulpirida; (xii) antagonista de taquiquinina (NK) , particularmente, antagonista de NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo, nepadutant, saredutant, talnetant, (ocR, 9R) -7- [3 , 5-bis (trifluorometil) bencil] -8,9,10. ll-tetrahidro-9-metil-5- (4-metilfenil) -7H- [1,4] diazocino [2, 1-g] [1, 7] naftiridin-6 , 13-diona (TAK-637) , 5- [ [ ( 2R, 3S) -2- [ ( IR) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] etoxi-3- (4-fluorofenil ) -4-morfolinil] metil] -1, 2-dihidro-3H-l, 2 , 4-triazol-3-ona ' (MK-869), lanepitant, dapitant y (2S, 3S) -3- [ [2-metoxi-5- (trifluorometoxi) fenil] metilamino] -2-fenil-piperidina ; (xiii) inhibidor de monoxidonitrico sintasa, por ejemplo, GW-274150, tilarginina, P54, disulfuro de guanidioetilida y nitroflurbiprofeno; (xiv) antagonista de receptor 1 vainilloide, por ejemplo, AMG-517 y GW-705498; (xv) agonista de grelina, por ejemplo, capromorelina y TZP-101; (xvi) inhibidor de AChE, por ejemplo, Z-338 y K - 5092.

Los fármacos antes mencionados (i) -(xvi) y el compuesto (I) o una de sus sales de la presente invención se pueden mezclar, preparar como única composición farmacéutica [por ejemplo, comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas (incluso cápsulas blandas), líquidos, inyecciones, supositorios, preparaciones de liberación sostenida, etc.] de acuerdo con un método conocido per se para uso combinado o también se pueden preparar como preparaciones separadas y administrar al mismo sujeto en forma simultánea o con intervalo de tiempo.

EJEMPLOS La presente invención se explica en detalle a continuación por referencia a los Ejemplos de Referencia, los Ejemplos y los Ejemplos Experimentales, los cuales no se deben interpretar como limitantes.

En los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, la "temperatura ambiente" generalmente significa aproximadamente 10 °C a aproximadamente 35°C, pero no está limitado en forma particularmente estricta. Las proporciones de mezclado de los líquidos muestran una proporción én volumen. A menos que se especifique otra cosa, "%" significa % en peso. El rendimiento es en mol/mol%. Se realizó cromatografía en columna de gel de sílice usando gel de sílice 60 (0.063-0.200 mm) fabricado por MERCK, Fuji Sylisia Chemical Ltd. Chromatorex (nombre comercial) NH (descrito como cromatografía de columna en gel de sílice básico) o Purif-Pack fabricado por MORITEX (descrito como cromatografía de columna en gel de sílice o cromatografía de columna en gel de sílice básico) . El punto de fusión se midió usando un aparato de medición de punto de fusión de trazas de Yanagimoto o un aparato de medición de punto de fusión de trazas de Buechi (B-545) y se muestra sin modificaciones. Para el espectro de 1H-RMN, se usó tetrametilsilano como estándar interno y aparatos de resonancia magnética nuclear Varían Gemini-200 (200M Hz) , espectrómetro Mercuri-300 (300 M Hz) , Bruker AVANCE AV300 (300M Hz) y JNM-AL400 (400M Hz) JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.) para las mediciones. Las siguientes abreviaturas se usan para mostrar los resultados de las mediciones . s: singlete, d: doblete, dd: doble doblete, ddd: triple doblete, dt : doble triplete, t: triplete, q: cuadruplete, dq: doble cuadruplete, m: multiplete, br : amplio, brs : singlete amplio, J: constante de acoplamiento, Hz : Hercios.

Ejemplo de referencia 1 (2-oxoetil) carbamato de ter-butilo A una solución mixta de (2-hidroxietil) carbamato de ter-butilo (10.0 g) en dimetilsulfóxido (50 mi) y trietilamina (12.3 g) se añadió complejo de trióxido de azufre y piridina (15.0 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente : hexano-acetato de etilo = 17:3?13:7) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento del 6.50 g, 66%). 1H-RM (CDC13) d: 1.46 (9H, s) , 4.08 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.19 (1H, brs) , 9.66 (1H, s) .

Ejemplo de referencia 2 4- [ (ter-butoxicarbonil ) amino] -2 , 2-difluoro-3- { [ (4-metilfenil ) sulfonil] oxi }butanoato de etilo Se lavó Zinc en polvo (23.0 g) con 0.1 mol/L de ácido clorhídrico, etanol y éter dietílico y se secó a presión reducida. Bajo una atmósfera de argón, a una suspensión de zinc en polvo lavada en tetrahidrofurano (300 mi) se añadió una solución de (2-oxoetil) carbamato de ter-butilo (35.0 g) en tetrahidrofurano (50 mi), se añadió gradualmente bromodifluoroacetato de etilo (75.9 g) gota a gota bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 15 min. 1 mol/L de ácido clorhídrico se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (30 mi) y piridina (40 mi) , se añadieron trietilamina (19 mi) , 4-dimetilaminopiridina (3.35 g) y 4-cloruro de metilbencensulfonilo (39.2 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con 1 mol/L de ácido clorhídrico. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente : hexano-acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 44.8 g, 46%) .

^-RM (CDC13) d: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.46 (9H, s) , 2.46 (3H, s) , 3.26-3.43 (1H, m) , 3.71 (1H, brs) , 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.77 (1H, brs) , 5.08-5.24 (1H, m) , 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz) .

Ejemplo de referencia 3 3 , 3-difluoro-4-{ [ (4-metilfenil ) sulfonil] oxi}-2-oxopirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- [ (ter-butoxicarbonil ) amino] -2 , 2-difluoro-3- { [ (4-metilfenil ) sulfonil] oxi }butanoato de etilo (44.8 g) en acetato de etilo (50 mi) se añadieron 4 mol/L de solución de cloruro de ácido-acetato de etilo (100 mi) y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. La mezcla obtenida se disolvió en acetonitrilo (20 mi) , se añadió trietilamina (15.6 g) y la mezcla se agitó durante 3 h. Se agregaron bicarbonato de di-ter-butilo (33.6 g) y 4-dimetilaminopiridina (3.76 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 mol/L de ácido clorhídrico. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 32.0 g, 80%) . 1H-RMN (CDC13) d: 1.55 (9H, s) , 2.48 (3H, s) , 3.81- 3.91 (1?, m) , 4.09-4.18 (1H, m) , 4.94-5.06 (1H, m) , 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8,1 Hz).

Ejemplo de referencia 4 4 , 4-Difluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -3 , 4-dihidro-2H-pirrol-3-il 4-metilbencensulfonato A una solución de diisopropilamina (8.76 g) en tetrahidrofurano (230 mi) se añadieron 1.6 mol/L de solución de n-butil-litio y hexano (51 mi) a -78°C y la mezcla se agitó durante 1 h. La 2-fluoropiridina (11.2 g) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó durante 2 h. A la suspensión resultante de color amarillo pálido se añadió lentamente gota a gota una solución de 3 , 3-difluoro-4- { [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi } -2-oxopirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (22.6 g) en tetrahidrof rano (50 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. La mezcla obtenida se disolvió en diclorometano (30 mi) , se agregó ácido trifluoroacético (100 mi) gota a gota bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 4 h mientras se dejaba calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadió hasta que la mezcla se volviera neutra. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9:1?3:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (rendimiento de 10.9 g, 51%) . 1H-RMN (CDC13) d: 2.48 (3H, s), 4.17-4.28 (1H, m) , 4.42-4.54 (1H, m) , 5.06-5.13 (1H, m) , 7.31 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.9 Hz) , 7.39 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 8.22-8.31 (1H, m) , 8.34-8.39 (1H, m) .

Ejemplo de referencia 5 2-Fluoro-3- ( 3-fluoro-lH-pirrol-2-il ) piridina A una solución de 4 , 4-difluoro-5- ( 2- fluoropiridin-3-il) -3 , 4-dihidro-2H-pirrol-3-il 4-metilbencensulfonato (18.0 g) en tetrahidrofurano (180 mi) se añadió borohidruro de sodio (3.68 g) bajo enfriamiento con hielo, también se añadió metanol (90 mi) y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar , 4-difluoro-5- ( 2-fluoropiridin-3-il ) pirrolidin-3-il 4-metilbencensulfonato . A una suspensión de hidruro de sodio (9.74 g) en tetrahidrofurano (100 mi) se añadió gota a gota una solución de 4 , 4-difluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-3-il 4-metilbencensulfonato en tetrahidrofurano (100 mi) bajo enfriamiento con hielo, se añadió 15-corona-5 (32.2 g) y la mezcla se agitó durante 3 h. Se agregó solución saturada acuosa de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se concentró a presión" reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1 mol/L de ácido clorhídrico. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9:1?3:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (rendimiento de 6.35 g, 72%). i-R N (CDC13) d: 6.10 (1H, t, J = 2.9 Hz) , 6.69 (1H, dt, J = 4.6, 3.4 Hz) , 7.20-7.30 (1H, m) , 8.00 (1H, dt , J = 4.7, 1.7 Hz) , 8.25 (1H, ddd, J = 10.3, 7.8, 1.9 Hz) , 8.69 (1H, brs) .

Ejemplo de referencia 6 2-Fluoro-3-{3-fluoro-l- [tris (1-metiletil) silil] -1H-pirrol-2-il }piridina A una suspensión de hidruro de sodio (3.32 g) en tetrahidrofurano (70 mi) se añadió gota a gota una solución de 2-fluoro-3- (3-fluoro-lH-pirrol-2-il) piridina (5.98 g) en tetrahidrof rano (30 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 30 min. 15-corona-5 (18.3 g) y trifluorometansulfonato de tris (1-metiletil) sililo (25.4 g) se añadieron y la mezcla se agitó durante 1 h. El solvente se evaporó hasta la mitad del volumen a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente: hexano?hexano-acetato de etilo = 19:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 10.9 g, 98%). 1H—RM (CDCI3) d: 1,04 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.09-1.19 (3H, m) , 6.17 (1H, dd, J = 3.2, 1.5 Hz) , 6.70 (1H, dd, J = 4.8, 3.3 Hz) , 7.21 (1H, ddd, J = 7.3, 4.9, 1.7 Hz) , 7.78 (1H, ddd, J = 9.3, 7.3, 2.1 Hz) .

Ejemplo de referencia 7 4-Fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-carbaldehido A una solución de N, -dimetilformamida (717 mg) en diclorometano (20 mi) se añadió cloruro de oxalilo (1.13 g) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 10 min. A la suspensión obtenida se añadió una solución de 2-fluoro-3- { 3-fluoro-l- [tris ( 1-metiletil ) silil] -lH-pirrol-2-il }piridina (1.50 g) en diclorometano (5 mi) y la mezcla se agitó en condiciones de reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió bajo enfriamiento con hielo, se añadió 1 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (30 mi) y la mezcla se agitó durante 15 min. El solvente se evaporó hasta la mitad del volumen a presión reducida y el residuo se dividió añadiendo acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido residual se lavó con éter diisopropílico (30 mi) y se filtró por succión para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (rendimiento de 726 mg, 78%) . l-R N (CDC13) d: 7.29-7.40 (2H, m) , 8.11 (1H, dt , J = 4.8, 1.6 Hz) , 8.29 (1H, ddd, J = 10.0, 7.9, 1.9 Hz) , 9.22 (1H, brs) , 9.90 (1H, s) .

Ejemplo de referencia 8 { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il] metil}metilcarbamato de ter-butilo A una solución de 4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirrol-3-carbaldehído (261 mg) en tetrahidrofurano (1 ml)-metanol (2 mi) se añadió solución metanólica al 40% de metilamina (4 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió borohidruro de sodio (142 mg) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se agregaron agua (4 mi) y acetato de etilo (4 mi) . Se añadió bicarbonato de di-ter-butilo (410 mg) a la mezcla obtenida a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y una la capa acuosa y la capa acuosa separada se extrajeron nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9:1?3:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (rendimiento de 347 mg, 86%) . 1H-RMN (CDC13) d: 1.49 (9H, s) , 2.88 (3H, s) , 4.31 (2H, s) , 6.46-6.94 (1H, m) , 7.15-7.32 (1H, m) , 8.00. (1H, dt , J = 4.7, 1.7 Hz) , 8.23 (1H, ddd, J = 10.2, 7.9, 1.9 Hz), 8.66 (1H, brs) .

Ejemplo de referencia 9 2- (Bencilsulfañil ) -3-metilpiridina A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 1.44 g) en tetrahidrofurano (45 mi) se añadió gota a gota fenilmetanotiol (465 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 min. 2-Bromo-3-metilpiridina (2.0 g) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 60°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se concentró a presión reducida. La capa acuosa residual se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano?hexano-acetato de etilo = 97:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite gris (rendimiento de 1.79 g, 72%) . 1H-RMN (CDCI3) d: 2.23 (3H, s) , 4.49 (2H, s) , 6.93 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz) , 7.19-7.35 (5H, m) , 7.39-7.48 (1H, m) , 8.32 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz) .

Ejemplo de referencia 10 Cloruro de 3-metilpiridin-2-sulfonilo A una solución de 2- (bencilsulfañil ) -3-metilpiridina (1,79 g) en ácido acético (16 mi) -agua (8 mi) se añadió N-clorosuccinimida (3.33 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo 9:l-»3:2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite crudo de color amarillo pálido (rendimiento de 153 mg) . 1H-RMN (CDC13) d: 2.78 (3H, s) , 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 4.5 Hz) , 7.82 (1H, ddd, J = 7.7, 1.5, 0.8 Hz) , 8.61 (1H, dd, J = 4.5, 1.1 Hz) .

Ejemplo de referencia 11 ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (3-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 20 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se añadió una solución de { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il] metiljmetilcarbamato de ter-butilo (161 mg) , 15-corona-5 (110 mg) , cloruro de 3-metilpiridin-2-sulfonilo crudo (153 mg) en tetrahidrofurano (1.5 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo 9:1?11:9) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 113 mg, 47%) . 1H-RM (CDCI3) d: 1.47 (9H, s) , 2.43 (3H, s) , 2.90 (3H, s) , 4.32 (2H, brs) , 7.20 (1H, ddd, J = 7.4, 5.0, 1.7 Hz) , 7.29 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz) , 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz) , 7.76-7.85 (1H, m) , 8.19 (1H, ddd, J = 4.9, 2.0, 1.0 Hz) , 8.29 (1H, dd, J = 4.5, 0.9 Hz) .

Ejemplo de referencia 12 2- (Bencilsulfañil) -4-metilpiridina A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 512 mg) en tetrahidrofurano (45 mi) se añadió gota a gota fenilmetanotiol (1.52 g) a temperatura ambiente, se añadió 2-bromo-4-metilpiridina (2.0 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano?hexano-acetato de etilo = 24:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (rendimiento de 1.40 g, 56%) .

^-RMN (CDC13) d: 2.26 (3H, s) , 4.43 (2H, s) , 6.82 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 6.99 (1H, s) , 7.17-7.32 (3H, m) , 7.35-7.44 (2H, m) , 8.31 (1H, d, J = 5.1 Hz) .

Ejemplo de referencia 13 Fluoruro de 4-metilpiridin-2-sulfonilo A una solución de 2- (bencilsulfañil ) -4-metilpiridina (1.40 g) en ácido acético (10 mi) -agua (5 mi) se añadió N-clorosuccinimida (3,48 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. El fluoruro de potasio (379 mg) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1?1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite crudo de color amarillo pálido (rendimiento de 343 mg, 30%) .

^-RM (CDC13) d: 2.54 (3H, s), 7.50 (1H, dt , J = 4.9, 0.7 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 4.9 Hz) .

Ejemplo de referencia 14 ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (4-metilpiridin-2-il ) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo A una suspensión (3 mi) de hidruro de sodio (60% en aceite, 60 mg) en tetrahidrofurano se añadieron { [4-fluoro-5- ( 2-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirrol-3-il] metil }metilcarbamato de ter-butilo (323 mg) , 15-corona-5 (330 mg) y fluoruro de 4-metilpiridin-2-sulfonilo (343 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 41 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo 4:1?1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 333 mg, 70%) .

""¦H-R N (CDC13) d: 1.47 (9H, s) , 2.38 (3H, s) , 2.86 (3H, s) , 4.27 (2H, brs) , 7.27-7.34 (3H, m) , 7.36 (1H, s) , 7.87 (1H, ddd, J = 9.2, 7.5, 1.9 Hz) , 8.26 (1H, d, J = 3.8 Hz) , 8.45 (1H, d, J = 4.9 Hz).

Ejemplo de referencia 15 2- (Bencilsulfañil) -5-fluoropiridina A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 440 mg) en tetrahidrofurano (40 mi) se añadió gota a gota fenilmetanotiol (1.37 g) a temperatura ambiente, se agregó 2-bromo-5-fluoropiridina (1.76 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se concentró a presión reducida. La capa acuosa residual se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano?hexano-acetato de etilo = 97:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón crudo (rendimiento de 244 mg) .

Ejemplo de referencia 16 Fluoruro de 5-fluoropiridin-2-sulfonilo A una solución de 2- (bencilsulfañil ) -5- fluoropiridina cruda (244 mg) en ácido acético (3 mi) -agua (1.5 mi) se añadió N-clorosuccinimida (594 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El fluoruro de potasio (65 mg) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9: 1?3:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro crudo (rendimiento de 69 mg, 35%) .

Hl-RMN (CDC13) d: 7.75 (1H, ddd, J = 8.7, 7.4, 2.7 Hz) , 8.20 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz) , 8.66 (1H, d, J = 2.8 Hz) .

Ejemplo de referencia 17 ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (5-fluoropiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 40 mg) en tetrahidrofurano (2.5 mi) se añadieron { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirrol-3- il] metil }metilcarbamato de ter-butilo (162 mg) , 15-corona-5 (220 mg) y fluoruro de 5-fluoropiridin-2-sulfonilo (120 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 28 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9:1?7:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 69 mg, 29%) . 1H-R N (CDC13) d: 1.48 (9H, s) , 2.88 (3H, s) , 4.27 (2H, brs) , 7.24-7.34 (2H, m) , 7.52 (1H, ddd, J = 8.7, 7.5, 2.8 Hz) , 7.68 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz) , 7.85 (1H, ddd, J = 9.2, 7.4, 2.0 Hz) , 8.27 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz) , 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz) .

Ejemplo de referencia 18 2- (Bencilsulfanil) -4-metoxipiridina A una solución de 2-cloro-4-metoxipiridina (786 mg) en tolueno (10 mi) se añadieron fenilmetanotiol (683 mg) , N, N-diisopropiletilamina (1,56 g) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (202 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (256 mg) y la mezcla se agitó a 80°C durante 26 h bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano?hexano-acetato de etilo = 19:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite anaranjado (rendimiento de 454 mg, 38%) .

¦"¦H-RM (CDC13) d: 3.79 (3H, s) , 4.43 (2H, s) , 6.57 (1H, dd, J = 5.9, 2.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.19-7.34 (3H, m) , 7.36-7.44 (2H, m) , 8.27 (1H, d, J = 5.7 Hz) .

Ejemplo de referencia 19 ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo " A una solución de 2- (bencilsulfañil) -4-metoxipiridina (453 mg) en ácido acético (4 mi) -agua (2 mi) se añadió N-clorosuccinimida (1.10 g) bajo enfriamiento con hielo, se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 3:1?1:1) para dar cloruro de 4-metoxipiridin-2-sulfonilo crudo en forma de un aceite de color amarillo pálido. Luego, a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 30 mg) en tetrahidrofurano (2.5 mi) se añadieron { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il] metil}metilcarbamato de ter-butilo (162 mg) , 15-corona-5 (165 mg) y una solución de cloruro de 4-metoxipiridin-2-sulfonilo crudo obtenido con anterioridad en tetrahidrofurano (2 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 17:3?1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 96 mg, rendimiento de 2 etapas 9%) . 1H-RMN (CDC13) d: 1.47 (9H, s) , 2.87 (3H, s) , 3.84 (3H, s) , 4.27 (2H, brs) , 6.94 (1H, dd, J = 5.6, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.28 (1H, dd, J = 5.3, 2.1 Hz) , 7.31 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 7.87 (1H, ddd, J = 9.2, 7.5, 1.8 Hz) , 8.26 (1H, d, J = 4.7 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 5.7 Hz) .

Ejemplo de referencia 20 3- (Bencilsulfañil ) -5-fluoropiridina A una solución de 3-bromo-5-fluoropiridina (522 mg) en tolueno (5 mi) se añadieron fenilmetanotiol (370 mg) , N,N-diisopropiletilamina (831 mg) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (108 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (138 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano?hexano-acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite anaranjado (rendimiento de 587 mg, 90%) .

^-RM (CDC13) d: 4.13 (2H, s) , 7.23-7.33 (6H, m) , 8.25-8.26 (1H, m) , 8.30-8.31 (1H, m) .

Ejemplo de referencia 21 Cloruro de 5-fluoropiridin-3-sulfonilo A una solución de 3- (bencilsulfañil) -5-fluoropiridina (573 mg) en ácido acético (7.5 mi) -agua (2,5 mi) se añadió N-clorosuccinimida (1.40 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9:1?7:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 376 mg, 74%) . 1H-RMN (CDC13) d: 8.04 (1H, ddd, J = 7.0, 2.7, 2.0 Hz) , 8.85 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 9.10 (1H, dd, J = 1.1, 0.8 Hz) .

Ejemplo de referencia 22 ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 20 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se añadieron { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il] metil }metilcarbamato de ter-butilo (162 mg) , 15-corona-5 (132 mg) y una solución de cloruro de 5-fluoropiridin-3-sulfonilo (127 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9:1?7:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 224 mg, 93%) . 1H-R (CDC13) d: 1.48 (9H, s) , 2.88 (3H, s) , 4.27 (2H, s) , 7.28-7.36 (2H, m) , 7.38 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.73-7.86 (1H, m) , 8.34 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 8.46 (1H, s) , 8.69 (1H, d, J = 2.7 Hz) .

Ejemplo de referencia 23 3- (Bencilsulfañil ) -4-metilpiridina A una solución de 3-bromo-4-metilpiridina (1.0 g) en tolueno (12 mi) se añadieron fenilmetanotiol (794 mg) , N,N-diisopropiletilamina (1,65 g) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (213 mg) y 4, 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (269 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 19:1?3:1?1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (rendimiento de 740 mg, 59%) . 1H-RMN (CDCI3) d: 2.27 (3H, s) , 4.07 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 7.14-7.35 (5H, m) , 8.30 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 8.45 (1H, s) .

Ejemplo de referencia 24 Cloruro de 4-metilpiridin-3-sulfonilo A una solución de 3- (bencilsulfañil ) -4- metilpiridina (740 mg) en ácido acético (9 mi) -agua (3 mi) se añadió N-clorosuccinimida (1.84 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9: 1?3:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro crudo (rendimiento de 676 mg) . 1H-RMN (CDC13) d: 2.82 (3H, s) , 7.34-7.44 (1H, m) , 8.77 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 9.19 (1H, s) .

Ejemplo de referencia 25 {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil ) metilcarbamato de ter-butilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 24 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se añadieron { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il] metil }metilcarbamato de ter-butilo (161 mg) , 15-corona-5 (132 mg) y una solución de cloruro de 4-metilpiridin-3-sulfonilo crudo (125 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo 17:3-»1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 127 mg, 53%) .

¦"¦H-RMN (CDC13) d: 1.49 (9H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.92 (3H, s) , 4.32 (2H, s) , 7.19 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.23-7.31 (1H, m) , 7.41 (1H, brs) , 7.82 (1H, dt , J = 8.3,1.9 Hz), 8.18-8.26 (2H, m) , 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz) .

Ejemplo de referencia 26 3- (Bencilsulfañil) -5-metilpiridina A una solución de 3-bromo-5-metilpiridina (888 mg) en tolueno (10 mi) se añadieron fenilmetanotiol (705 mg) , N, -diisopropiletilamina (1.47 g) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (189 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (239 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 80 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 19:1?17:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (rendimiento de 1.06 g, 95%) .

""¦H-RMN (CDC13) d: 2.26 (3H, d, J = 0.8 Hz) , 4.09 (2H, s) , 7.20-7.33 (5H, m) , 7.37 (1H, dt , J = 2.1, 0.8 Hz) , 8.25 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 8.33 (1H, d, J = 2.1 Hz) .

Ejemplo de referencia 27 Cloruro de 5-metilpiridin-3-sulfonilo A una solución de 3- (bencilsulfañil ) -5-metilpiridina (1.06 g) en ácido acético (15 mi) -agua (5 mi) se añadió N-clorosuccinimida (2.63 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo 19:1?17:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 700 mg, 74%) . 1H-RMN (CDCI3) d: 2.52 (3H, s) , 7.96-8.22 (1H, m) , 8.78 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 9.06 (1H, d, J = 2.3 Hz).

Ejemplo de referencia 28 ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (5-metilpiridin-3-il ) sulfonil] -lH-pirrol-3- il }metil) metilcarbamato de ter-butilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 24 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) se añadieron { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirrol-3-il] metil}metilcarbamato de ter-butilo (323 mg) , 15-corona-5 (264 mg) y una solución de cloruro de 4-metilpiridin-3-sulfonilo (249 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9:1?1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 370 mg, 77%) . 1H-RMN (CDC13) d: 1.48 (9H, s) , 2.35 (3H, d, J = 0.4 Hz) , 2.86 (3H, s) , 4.26 (2H, brs) , 7.26 (1H, s) , 7.32 (1H, ddd, J = 7.3, 5.2, 1.5 Hz) , 7.38 (1H, brs), 7.76-7.90 (1H, m) , 8.25-8.34 (1H, m) , 8.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.5 Hz) .

Ejemplo de referencia 29 ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (6-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3- il}metil)metilcarbamato de ter-butilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 31 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) se añadieron { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il] metil}metilcarbamato de ter-butilo (100 mg) , 15-corona-5 (170 mg) , clorhidrato de cloruro de 6-metilpiridin-3-sulfonilo (91 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 17:3?1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 123 mg, 83%) .

""¦H-RMN (CDC13) d: 1.48 (9H, s) , 2.62 (3H, s) , 2.86 (3H, s) , 4.26 (2H, s) , 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.27-7.34 (2H, m) , 7.51 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.76-7.86 (1H, m) , 8.27-8.36 (1H, m) , 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz) .

Ejemplo de referencia 30 3- (Bencilsulfañil ) -2-metilpiridina A una solución de 3-bromo-2-metilpiridina (1.0 g) en tolueno (12 mi) se añadieron fenilmetanotiol (794 mg) , N, -diisopropiletilamina (1.65 g) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (213 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (269 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9:1?3:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento de 742 mg, 59%) . 1H-RM (CDC13) d: 2.56 (3H, s) , 4.08 (2H, s) , 7.03 (1H, dd, J = 7.6, 5.0 Hz) , 7.21-7.34 (5H, m) , 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz) , 8.30 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz ) .

Ejemplo de referencia 31 Cloruro de 2-metilpiridin-3-sulfonilo A una solución de 3- (bencilsulfañil ) -2-metilpiridina (731 mg) en ácido acético (9 mi) -agua (3 mi) se añadió N-clorosuccinimida (1.81 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 19:1?7:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 175 mg, 27%) .

^-RMN (CDC13) d: 3.03 (3H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz) , 8.33 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 8.80 (1H, dd, J = 4.7,1.7 Hz) .

Ejemplo de referencia 32 ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (2-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 34 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se añadieron { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il] metil }metil de ter-butilo carbamato (226 mg) , 15-corona-5 (185 mg) y una solución de cloruro de 2-metilpiridin-3-sulfonilo (174 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo 17:3?1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (rendimiento de 288 mg, 86%) .

""¦H-RM (CDCI3) d: 1.49 (9H, s) , 2.61 (3H, s) , 2.92 (3H, s) , 4.32 (2H, s) , 7.03 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz) , 7.21- 7.26 (1H, m) , 7.34 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) , 7.42 (1H, brs) , 7.79 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.1 Hz) , 8.19-8.26 (1H, m) , 8.63 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz) .

Ejemplo de referencia 33 2- (Bencilsulfañil) -5-metoxipiridina A una solución de 2-bromo-5-metoxipiridina (1.13 g) en tolueno (15 mi) se añadieron fenilmetanotiol (820 mg) , N, -diisopropiletilamina (1.71 g) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (220 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (278 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 49:1?19:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (rendimiento de 1.47 g, cuantitativo) . 1H-RMN (CDC13) d: 3,83 (3H, s) , 4.37 (2H, s) , 6.99-7.10 (2H, m) , 7.19-7.31 (3H, m) , 7.33-7.40 (2H, m) , 8.21 (1H, dd, J = 2.6, 0.9 Hz) .

Ejemplo de referencia 34 Cloruro de 5-metoxipiridin-2-sulfonilo A una solución de 2- (bencilsulfañil ) -5-metoxipiridina (1.47 g) en ácido acético (9 mi) -agua (3 mi) se añadió N-clorosuccinimida (3,20 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 19:1->17:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (rendimiento de 984 mg, 79%) .

^-RM (CDC13) d: 4.00 (3H, s) , 7.38 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 2.8 Hz) .

Ejemplo de referencia 35 ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 168 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se añadieron { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirrol-3-il] metil }metilcarbamato de ter-butilo (970 mg) , 15-corona-5 (925 mg) y una solución de cloruro de 5-metoxipiridin-2-sulfonilo (984 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta la mitad del volumen, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 17:3?1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (rendimiento de 1.38 g, 93%).

Hí-RMN (CDC13) d: 1.47 (9H, s) , 2.87 (3H, s) , 3.91 (3H, s) , 4.26 (2H, brs) , 7.16 (1H, dd, J = 8.8,2.9 Hz) , 7.24-7.30 (1H, m) , 7.32 (1H, d, J = 5.5 Hz) , 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 9.2, 7.4, 2.1 Hz) , 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.26 (1H, ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz).

Ejemplo de referencia 36 Trifluorometansulfonato de 5-cloropiridin-3-ilo A una solución de 5-cloropiridin-3-ol (1.30 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se añadieron trietilamina (1.21 g) y N-fenilbis (trifluorometansulfonimida) (3.93 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 min La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1 mol/L de ácido clorhídrico. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ' de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 99:1?19:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 1.73 g, 66%). 1H-RM (CDC13) d: 7.69 (1H, t, J = 2.3 Hz) , 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 1.9 Hz) .

Ejemplo de referencia 37 3- (Bencilsulfañil ) -5-cloropiridina A una solución de trifluorometansulfonato de 5-cloropiridin-3-ilo (1.73 g) en tolueno (15 mi) se añadieron fenilmetanotiol (861 mg) , N, -diisopropiletilamina (1.88 g) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (121 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (153 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano?hexano-acetato de etilo = 19:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (rendimiento de 1.63 g, cuantitativo) . 1H-RMN (CDCI3) d: 4.12 (2H, s) , 7.21-7.36 (5H, m) , 7.53 (1H, t, J = 2.1 Hz) , 8.36 (2H, d, J = 1.9 Hz) .

Ejemplo de referencia 38 Cloruro de 5-cloropiridin-3-sulfonilo A una solución de 3- (bencilsulfañil ) -5- cloropiridina (1.63 g) en ácido acético (9 mi) -agua (3 mi) se añadió N-clorosuccinimida (3.53 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 49:1?9:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 1.26 g, 90%) .

^-RM (CDC13) d: 8.29 (1H, t, J = 2.2 Hz) , 8.91 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 9.12 (1H, d, J = 1.9 Hz) .

Ejemplo de referencia 39 ( { 1- [ (5-cloropiridin-3-il) sulfonil] -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il }met il ) metilcarbamato de ter-butilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 52 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) se añadieron { [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il] metil }metilcarbamato de ter-butilo (323 mg) , 15-corona-5 (286 mg) y una solución de cloruro de 5-cloropiridin-3-sulfonilo (318 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 min La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9:1?7:3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 391 mg, 78%) .

^-RMN (CDC13) d: 1.48 (9H, s) , 2.88 (3H, s) , 4.27 (2H, s) , 7.26 (1H, s) , 7.33 (1H, ddd, J = 7.3, 5.2, 1.5 Hz) , 7.61 (1H, t, J = 2.1 Hz) , 7.80 (1H, ddd, J = 9.2, 7.5, 1.9 Hz), 8.26-8.38 (1H, m) , 8.50 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 8.76 (1H, d, J = 2.3 Hz) .

Ejemplo 1 Fumarato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (3-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ({ 4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (3-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil ) metilcarbamato de ter-butilo (107 mg) en acetato de etilo (2 mi) y 2-propanol (1 mi) se añadieron 4 mol/L solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente: hexano-acetato de etilo = 4: 1?1:1) para dar l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ ( 3-metilpiridin-2-il ) sulfonil] -1H-pirrol-3-il } -N-metilmetanami a en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 45 mg, 54%) . Una solución de la l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ ( 3-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina obtenida en acetato de etilo (2 mi) se añadió gota a gota a una solución de ácido fumárico (14 mg) en etanol (2 mi) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 51 mg, 88%) . 1H- MN (DMSO-d6) d: 2.35 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 3.73 (2H, s) , 6.53 (2H, s) , 7.32-7.39 (1H, m) , 7.48 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 7.63 (1H, dd, J = 7.8, 4.4 Hz) , 7.74-7.83 (1H, m) , 7.93 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.27 (1H, d, J = 4.2 Hz),8.41 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3H no detectado.

Ejemplo 2 Clorhidrato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3- il) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo (333 mg) en acetato de etilo (2 mi) y 2-propanol (1 mi) se añadieron 4 mol/L de solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo-etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 191 mg, 66%) . 1H-RM (DMSO-d6) d: 2.37 (3H, s) , 2.56 (3H, s) , 4.05 (2H, s) , 7.45 (1H, ddd, J = 7.3, 5.0, 1.7 Hz) , 7.54 (1H, s) , 7.59-7.66 (1H, m) , 7.77-7.90 (2H, m) , '8.33-8.40 (1H, m) , 8.55 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 9.11 (2H, brs) .

Ejemplo 3 Clorhidrato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3- il) -1- [ (5-fluoropiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3- il}metil)metilcarbamato de ter-butilo (69 mg) en acetato de etilo (1.5 mi) y 2-propanol (1 mi) se añadieron 4 mol/L de solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo-etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 31 mg, 51%) .

¦"¦H-RMN (DMSO-d6) d: 2.58 (3H, s) , 4.07 (2H, s) , 7.41-7.49 (1H, m) , 7.80 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.82-7.91 (2H, m) , 8.05 (1H, dt, J = 8.6, 2.8 Hz) , 8.36 (1H, ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz) , 8.78 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 8.97 (2H, brs) .

Ejemplo 4 Clorhidrato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (4-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -limetilmetanamina A una solución de ({ 4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de ter-butilo (94 mg) en acetato de etilo (2 mi) y 2-propanol (1 mi) se añadieron 4 mol/L de solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo-etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido -Jalanco (rendimiento de 65 mg, 79%) .

Hí-RMN (DMS0-d6) d: 2.57 (3H, s) , 3.87 (3H, s) , 4.06 (2H, s) , 7.17 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.33 (1H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz) , 7.46 (1H, ddd, J = 6.9, 5.2, 1.5 Hz) , 7.80 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 7.89 (1H, ddd, J = 9.3, 7.6, 1.7 Hz) , 8.30-8.39 (1H, m) , 8.51 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 9.01 (2H, brs) .

Ejemplo 5 Clorhidrato de 1- {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de ter-butilo (224 mg) en acetato de etilo (2 mi) y 2-propanol (1 mi) se añadió solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 N (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo-etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 127 mg, 65%) .

XH-RMN (DMSO-d6) d: 2.58 (3H, s) , 4.05 (2H, s) , 7.46-7.55 (1H, m) , 7.87-7.97 (2H, m) , 8.03 (1H, dt , J = 7.6, 2.3 Hz) , 8.42 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 8.49 (1H, s), 9.04 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 9.09 (2H, brs).

Ejemplo 6 Fumarato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -limetilmetanamina A una solución de ({ 4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3- il) -1- [ (4-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil ) metilcarbamato de ter-butilo (127 mg) en acetato de etilo (2 mi) y 2-propanol (0.5 mi) se añadió solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 N (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 1- {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-3-il ) sulfonil] -1H-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 97 mg, 97%) . Una solución de la l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina obtenida en acetato de etilo (2 mi) se añadió gota a gota a una solución de ácido fumárico (30 mg) en etanol (2 mi) y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 103 mg, 81%) . 1H-RMN (DMS0-d6) d: 2.33 (3H, s) , 2.40 (3H, s),3.76 (2H, s) , 6.53 (2H, s) , 7.43 (1H, ddd, J = 7.3, 5.1, 1.8 Hz) , 7.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 7.85 (1H, ddd, J = 9.5, 7.4, 1.9 Hz) , 8.14 (1H, s) , 8.32 (1H, ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz) , 8.70 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 3H no detectado.

Ejemplo 7 Fumarato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (5-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ({ 4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo (370 mg) en acetato de etilo (2 mi) y 2-propanol (1 mi) se añadió solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 N (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-metilpiridin-3-il) sulfonil] -1H-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 256 mg, 88%) . Una solución de la l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ ( 5-metilpiridin-3-il ) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina obtenida en acetato de etilo (2 mi) se añadió gota a gota a una solución de ácido fumárico (78 mg) en etanol (2 mi) y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol-agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 288 mg, 87%) . 1H-RMN (DMSO-d6) d: 2.33 (3H, s) , 2.35 (3H, s) , 3.70 (2H, s) , 6.54 (2H, s) , 7.50 (1H, ddd, J = 7.3, 5.1, 1.9 Hz) , 7.63-7.71 (2H( m) , 7.90 (1H, ddd, J = 9.6, 7.5, 2.0 Hz) , 8.36-8.41 (1H, m) , 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 8.76 (1H, d, J = 1.3 Hz), 3H no detectado.

Ejemplo 8 0.5 fumarato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (6-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (6-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo (123 mg) en acetato de etilo (2 mi) y 2-propanol (1 mi) se añadieron 4 mol/L de solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente: hexano-acetato de etilo = 1:1) para dar l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (6-metilpiridin-3-il) sulfonil] -1H-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 88 mg, 91%) . Una solución de la l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (6-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina obtenida en acetato de etilo (2 mi) se añadió gota a gota a una solución de ácido fumárico (27 mg) en etanol (2 mi) y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol-agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 78 mg, 77%) . 1H-RMN (DMSO-d6) d: 2.30 (3H, s) , 2.56 (3H, s) , 3.61 (2H, s) , 6.51 (1H, s) , 7.45-7.53 (2H, m) , 7.60 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 7.79 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz) , 7.91 (1H, ddd, J = 9.6, 7.5, 1.9 Hz) , 8.35-8.40 (1H, m) , 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 2H no detectado.

Ejemplo 9 Fumarato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (2-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (2-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil ) metilcarbamato de ter-butilo (288 mg) en acetato de etilo (2 mi) y 2-propanol (1 mi) se añadieron 4 mol/L de solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (2-metilpiridin-3-il) sulfonil] -1H-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina en forma de un aceite incoloro (rendimiento de 220 mg, 97%) . Una solución de la l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (2-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina obtenida en acetato de etilo (3 mi) se añadió gota a gota a una solución de ácido fumárico (67 mg) en etanol (3 mi) y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 253 mg, 88%) . 1H-RMN (DMSO-d6) d: 2.41 (3H, s) , 2.49 (3H, s) , 3.77 (2H, s) , 6.53 (2H, s) , 7.31 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz) , 7.42 (1H, ddd, J = 7.2, 5.1, 1.7 Hz) , 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 9.6, 7.5, 1.9 Hz) , 8.28-8.34 (1H, m) , 8.73 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz) , 3H no detectado.

Ejemplo 10 Clorhidrato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ( {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il }metil) metilcarbamato de ter-butilo (1.38 g) en acetato de etilo (6 mi) y 2-propanol (3 mi) se añadieron 4 mol/L de solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (9 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recristalizó en etanol-agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 1.06 g, 88%) . 1H-RM (DMSO-de) d: 2.54 (3H, s) , 3.91 (3H, s) , 4.03 (2H, s) , 7.38-7.46 (1H, m) , 7.51-7.58 (1H, m) , 7.62-7.70 (1H, m) , 7.75-7.87 (2H, m) , 8.33 (1H, dt , J = 4.7,0.8 Hz) , 8.36 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 9.20 (2H, brs) .

Ejemplo 11 Clorhidrato de 1- { 1- [ ( 5-Cloropiridin-3-il) sulfonil] -4-fluoro-5- ( 2-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirrol-3- il }-N-metilmetanamina A una solución de ( { 1- [ ( 5-cloropiridin-3- il) sulfonil] -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3- il}metil)metilcarbamato de ter-butilo (391 mg) en acetato de etilo (2 mi) y 2-propanol (1 mi) se añadieron 4 mol/L de solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 298 mg, 95%) .

Hí-RMN (DMSO-d6) d: 2.57 (3H, s) , 4.05 (2H, s) , 7.52 (1H, ddd, J = 7.3, 5.1, 1.9 Hz) , 7.93 (1H, ddd, J = 9.6, 7.5, 2.0 Hz) , 8.01 (1H, d, J = 5.5 Hz) , 8.11 (1H, t, J = 2.2 Hz) , 8.43 (1H, ddd, J = 4.9, 1.8, 0.8 Hz) , 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 9.05 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 9.33 (2H, brs).

Ejemplo 12 1- { 4-Fluoro-l- [ (5-fluoro-6-metilpiridin-2-il) sulfonil] -5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina El compuesto se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 15, Ejemplo de referencia 16, Ejemplo de referencia 17 y Ejemplo 3 y usando 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina .

Ejemplo 13 1- {4-Fluoro-l- [ ( 5-fluoro-4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina El compuesto se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 15, Ejemplo de referencia 16, Ejemplo de referencia 17 y Ejemplo 3 y usando 2-bromo-5-fluoro-4-metilpiridina .

Ejemplo 14 1- {4-Fluoro-l- [ (5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il) sulfonil] -5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina Se elimina el grupo ter-butilo de la 4-ter-butoxi-2 , 5-difluoropiridina y el compuesto resultante se metila para dar 2 , 5-difluoro-4-metoxipiridina, que es luego se somete a síntesis de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 15, Ejemplo de referencia 16, Ejemplo de referencia 17 y Ejemplo 3.

Ejemplo 15 l-{4-Fluoro-5- ( 2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (5-metoxipiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina El compuesto se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20, Ejemplo de referencia 21, Ejemplo de referencia 22 y Ejemplo 5 y usando 3-bromo-5-metoxipiridina .

Ejemplo 16 1- {4-Fluoro-l- [ ( 5-fluoro-6-metilpiridin-3-il) sulfonil] -5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina 5-Cloro-3-fluoro-2-metilpiridina se sintetiza a partir de 5-cloro-3-fluoro-2-yodopiridina por medio de una reacción de acoplamiento de ácido borónico y el compuesto resultante se somete a síntesis de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20, Ejemplo de referencia 21, Ejemplo de referencia 22 y Ejemplo 5.

Ejemplo 17 1- { 1- [ (4 , 6-Dimetilpiridin-2-il) sulfonil] -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina El compuesto se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 15, Ejemplo de referencia 16, Ejemplo de referencia 17 y Ejemplo 3 y usando 2-bromo-4,6-dimetilpiridina .

Ejemplo 18 l-{l- [ (5-Cloropiridin-2-il) sulfonil] -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina El compuesto se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 17 y Ejemplo 3 y usando cloruro de 5-cloropiridin-2-sulfonilo .

Ejemplo 19 1-{1- [ (5, 6-Dimetilpiridin-2-il) sulfonil] -4-fluoro- 5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina El compuesto se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 15, Ejemplo de referencia 16, Ejemplo de referencia 17 y Ejemplo 3 y usando 6-bromo-2,3-dimetilpiridina .

Ejemplo 20 l-{l- [ (4 , 5-Dimetilpiridin-2-il) sulfonil] -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina El compuesto se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 15, Ejemplo de referencia 16, Ejemplo de referencia 17 y Ejemplo 3 y usando 2-bromo-4,5-dimetilpiridina .

Ejemplo 21 l-{4-Fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina clorhidrato de 1- {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3 -il) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] - ??-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina (751 mg) se disolvió en carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 647 mg, 95%) . 1H-RM (CDC13) d: 2.38 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 3.64 (2H, s) , 7.23-7.30 (2H, m) , 7.33 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.88 (1H, ddd, J = 9.3, 7.4, 1.9 Hz) , 8.22-8.29 (1H, m) , 8.45 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 1H no detectado.

Ejemplo 22 l-{4-Fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5- fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilraetanamina clorhidrato de 1- {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3 -il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il} -N-metilmetanamina (780 mg) se disolvió en carbonato ácido de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente: hexano-acetato de etilo = 3:1?3:7) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento de 619 mg, 87%) .

¦"¦H-RMN (CDC13) d: 2.46 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.28-7.36 (2H, m) , 7.41 (1H, dt , J = 7.3, 2.2 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 9.2, 7.4, 2.0 Hz) , 8.28-8.39 (1H, m) , 8.48 (1H, s) , 8.68 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 1H no detectado.

Ejemplo 23 Fumarato de 1- { 4-Fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ácido fumárico (58 mg) en etanol (2 mi) se añadió una solución de 1- { 4-fluoro-5- ( 2-fluoropiridin-3-il ) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -1H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina (189 mg) en acetato de etilo (2 mi) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 224 mg, 91%) . 1H-RMN (DMS0-d6) d: 2.35-2.40 (6H, m) , 3.73 (2H, s) , 6.53 (2H, s) , 7.44 (1H, ddd, J = 7.3, 5.1, 1.8 Hz) , 7.49-7.55 (2H, m) , 7.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.86 (1H, ddd, J = 9.5, 7.4, 1.9 Hz) , 8.27-8.39 (1H, m) , 8.54 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 3H no detectado.

Ejemplo 24 Succinato de l-{4-Fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ácido succínico (59 mg) en etanol (2 mi) se añadió una solución de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -1H-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina (189 mg) en acetato de etilo (2 mi) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol-agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 232 mg, 93%) .

^-RMN (DMSO-d6) d: 2.34 (3H, s) , 2.36 (4H, s), 2.37 (3H, s) , 3.66 (2H, s) , 7.39-7.49 (2H, m) , 7.52 (1H, s) , 7.55-7.63 (1H, m) , 7.86 (1H, ddd, J = 9.5, 7.4, 1.9 Hz) , 8.34 (1H, ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz) , 8.54 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 3H no detectado .

Ejemplo 25 0.5 fumarato de 1- {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina A una solución de ácido fumárico (36 mg) en etanol (2 mi) se añadió una solución de 1- { 4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -1H-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina (120 mg) en acetato de etilo (2 mi) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 113 mg, 82%) . 1H-R N (DMSO-d6) d: 2.32 (3H, s) , 3.63 (2H, s) , 6.52 (1H, s) , 7.50 (1H, ddd, J = 7.3, 5.1, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 7.94 (1H, ddd, J = 9.6, 7.5, 2.0 Hz) , 7.98-8.05 (1H, m) , 8.31-8.42 (1H, m) , 8.48 (1H, s) , 9.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 2H no detectado.

Ejemplo 26 Succinato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) - 1- [ ( 5-fluoropiridin-3-il ) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina Una solución de ácido succínico (46 mg) en etanol (4 mi) se añadió a 1- {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N- metilmetanamina (150 mg) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 167 mg, 85%) .

^-RMN (DMSO-dg) d: 2.33 (3H, s) , 2.38 (4H, s) , 3.64 (2H, s) , 7.50 (1H, ddd, J = 7.2, 5.0, 1.9 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 9.6, 7.5, 2.0 Hz), 7.98-8.03 (1H, m) , 8.34-8.42 (1H, m) , 8.44-8.53 (1H, m) , 9.01 (1H, d J=2.6HZ), 3H no detectado .

Ejemplo 27 L-tartrato de l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina Una solución de ácido L-tartárico (59 mg) en etanol (4 mi) se añadió a l-{4-fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (5-fluoropiridin-3-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina (150 mg) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 184 mg, 88%) . 1H-RM (DMSO-ds) d: 2.44 (3H, s) , 3.81 (2H, s) , 4.00 (2H, s) , 7.51 (1H, ddd, J = 7.3, 5.2, 1.9 Hz) , 7.75 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 7.93 (1H, ddd, J = 9.5, 7.4, 1.9 Hz) , 8.00 (1H, dt, J = 7.8, 2.3 Hz) , 8.38-8.43 (1H, m) , 8.49 (1H, s) , 9.02 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 5H no detectado.

Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos de referencia se muestran en las Tablas 1-2.

?? Tabla 2 Fórmulas estructurales de los Ejemplos de referencia 1-4 Las estructuras de los compuestos descritos en mplos se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 sal por adición ÍÜEj · N.° sal por adición u«°-)-Ío HCI Ejemplo experimental 1 Prueba de actividad inhibitoria de protón de potasio adenosina trifosfatasa (H+, K+-ATPasa) De acuerdo con el método [Biochim. Biophys. Acta, 728, 31 (1983)] de Wallmark et al., se preparó una fracción microsomal de membrana mucosa gástrica de estómago de cerdo. Primero se extrajo el estómago de cerdo, se lavó con agua corriente, se sumergió en 3 mol/L de salmuera y se secó la superficie de la membrana mucosa con una toalla de papel. Se separó la membrana mucosa gástrica, se cortó en trozos y se homogenizó en a 0.25 mol/L de solución de sacarosa (pH 6.8) que contiene 1 mmoles/L de EDTA y 10 mmoles/L de tris-ácido clorhídrico usando Polytron (Kinematica) . El homogenato obtenido se centrifugó a 20,000Xg durante 30 min y el sobrenadante se centrifugó a 100,000xg durante 90 min. El precipitado se suspendió en 0.25 mol/L de solución de sacarosa, se superpuso en 0.25 mol/L de solución de sacarosa que contiene 7.5% Ficoll y se centrifugó a lOO.OOOXg durante 5 h. La fracción que contiene la interfaz entre ambas capas se recuperó y se lavó con centrífuga con 0.25 mol/L de solución de sacarosa. La fracción microsomal obtenida se usó como producto estándar de protón, potasio adenosinatrifosfatasa .

A 40 mi de regulador de pH de 50 mmoles/L de HEPES-tris (5 mmoles/L de cloruro de magnesio, 10 mmoles/L de cloruro de potasio, 10 mmoles/L de valinomicina, pH = 6.5) que contiene 2.5 (sobre la base de la concentración de proteína) del producto estándar de enzima se añadió un compuesto de prueba (5 mi) disuelto en una solución 10% acuosa de dimetilsulfóxido y la mezcla se incubó a 37 °C durante 30 min. La reacción de la enzima se inició al añadir 5 mi de una solución salina de 2 mmoles/L de tris trifosfato de adenosina (regulador de pH 50 mmoles/L HEPES-tris (5 mmoles/L de cloruro de magnesio, pH 6.5)). La reacción de enzima se realizó a 37°C durante 20 min y se mezcló 15 mi de una solución de verde de malaquita (0.12% de solución de verde de malaquita en ácido sulfúrico (2.5 mol/L) , 7.5% de molibdato de amonio y 11% Tween 20 en una proporción de 100:25:2) para atemperar la reacción. Después de dejar a temperatura ambiente durante 15 min, el producto de reacción obtenido de fósforo inorgánico con verde de malaquita se determinó colorimétricamente a una longitud de onda de 620 nm. Además, se midió la cantidad de ácido fosfórico inorgánico en la solución de reacción sin cloruro de potasio de la misma manera, lo cual se restó de la cantidad de ácido fosfórico inorgánico en presencia de cloruro de potasio para determinar la actividad de protón, potasio adenosinatrifosfatasa . La tasa de inhibición (%) se determinó a partir del valor de la actividad del control y los valores de actividad de diversas concentraciones del compuesto de prueba y se determinó el 50% de la concentración inhibitoria (IC50) de protón, potasio - adenosinatrifosfatasa . Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Ejemplo Experimental 2 Los valores de pKa se calcularon usando Physchem Batch (Ver. 10) (Advanced Chemistry Development, Inc.)- Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Ejemplo experimental 3 Prueba de contenido de ATP La línea celular derivada de cáncer de hígado humano HepG2 (ATCC N. ° HB-8065) se pasó usando medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Invitrogen) que contiene 10% de suero fetal bovino (FBS TRACE SCIENTIFIC LTD.), 1 mmoles/L de piruvato de sodio (Invitrogen), 2 mmoles/L de L-glutamina (Invitrogen) , 50 Ul/ml de penicilina (Invitrogen) y 50 µg/ml de estreptomicina (Invitrogen) a 5% de C02, 37°C. El reactivo de prueba se preparó con DMSO a 10 mM y luego se diluyó con medio DMEM que contiene 0.5% de FBS, 1 mmoles/L de piruvato de sodio, 2 mmoles/L de L-glutamina, 50 IU/ml de penicilina y 50 g/ml de estreptomicina hasta una concentración final de DMSO de 0.1%. Se cultivó HepG2 (2X104 células /cavidad) en una placa blanca de 96 cavidades (Costar) con el reactivo de prueba a 5% de C02, 37°C. Después del cultivo durante un día, se midió el contenido intracelular de ATP usando ATPLite™ (PerkinElmer Life Sciences) . Los resultados se muestran en la Tabla 4 (n>3, valor promedio + DE) como valor relativo (%) respecto del control (sin adición de fármaco) .

Ejemplo experimental 4 Prueba de actividad de caspasa-3/7 La actividad de caspasa-3/7 en las células cultivadas durante un día por un método similar al del Ejemplo Experimental 3 se midió usando el ensayo Caspase-Glo 3/7 (Promega) . Los resultados se muestran en la Tabla 4 (n>3, valor promedio ±DE) como actividad relativa (%) de cada reactivo sobre la base del valor máximo de actividad de Caspase-3/7 cuando se expone a estaurosporina (100%) y la actividad sin adición de un reactivo de prueba (0%) .

Ejemplo experimental 5 Medición de pH de perfumado en modelo de repercusión de estómago de rata anestesiada Ratas macho Jcl:SD (8 semanas de edad) se dejaron en ayunas durante aproximadamente 24 h y se usaron para el experimento. Los compuestos de prueba se disolvieron en una solución DMAA : PEG400=1:1 a la dosis de 1 ml/kg. Con anestesia con uretano (1.2 g/kg, i.p.), se insertaron cánulas desde el duodeno y en ante-estómago, se ligó el esófago y se volvió a inundar el estómago con solución fisiológica (0.5 ml/min) . La parte inundada se sometió a medición continua de pH usando electrodos de vidrio de tipo de flujo de trazas (6961-15C y 2461A-15T, HORIBA) . Se administró continuamente diclorhidrato de histamina (8 mg/kg/h) durante 1 h o más por infusión intravenosa. Después de estabilizar el pH, se administró el compuesto de prueba por vía intravenosa. Se midió el pH de la parte inundada hasta 5 horas después de la administración del compuesto de prueba. Los resultados se muestran en las Figura Tabla 4 Ejemplo Actividad Valor de pKa Contenido Actividad N° inhibitoria (calculado) de ATP (%. de de H+/K+- 100 µ?) Caspasa- ATPasa 3/7 (%.

(IC50. nM) 100 µ?) 2 100 7.84 85.5 -1.1 3 100 7.77 86.5 -0.5 4 140 7.79 84.5 -0.6 5 200 7.73 88.9 0.3 8 180 7.81 76.7 2.4 10 280 7.79 80.0 0.9 23 83 7.84 — - 24 140 7.84 - - 25 200 7.73 — — 26 130 7.73 - - 27 160 7.73 - - De los resultados de la Tabla 4, es obvio que el compuesto (I) de la presente invención tiene superior actividad inhibitoria de H+/K+-ATPasa y bajo valor de pKa, así como extremadamente baja citotoxicidad, incluso cuando se usa con alta concentración. Además, a partir de los resultados de las Figura 1, 2 y 3, es obvio que el compuesto (I) tiene duración de acción moderada APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto (I) de la presente invención muestra superior efecto inhibidor de la bomba de protones. Los inhibidores de la bomba de protones convencionales tales como omeprazol, lansoprazol y similares son convertidos en formas activas en el medio ácido de las células parietales gástricas y forman un enlace covalente con un residuo de cisteína de H+/K+-ATPasa e inhiben irreversiblemente la actividad de la enzima. En cambio, el compuesto (I) inhibe la actividad de la bomba de protones (H+/K+-ATPasa) en forma reversible y competitiva con K+ y en consecuencia suprime la secreción ácida. En consecuencia, en ocasiones se denomina bloqueador de ácido competitivo de potasio (P-CAB) o antagonista de la bomba de potasio (APA) . El compuesto (I) exhibe rápidamente la acción y muestra máxima eficacia a partir de la administración inicial. Además, su metabolismo está menos influenciado por el polimorfismo metabólico y la variación de eficacia entre pacientes es pequeña. Además, se ha experimentado que el compuesto (I) está diseñado para tener estructura de características químicas en donde (i) el sustituyente en la posición 5 del anillo de pirrol es un grupo 2-F-3-piridilo, (ii) el sustituyente en la posición 4 del anillo de pirrol es un átomo de flúor y (iii) la posición 1 del anillo de pirrol es un grupo 2-piridilsulfonilo o un grupo 3-piridilsulfonilo que tienen al menos un sustituyente y la estructura química conduce a una fuerte actividad inhibidora de la bomba de protones y disminuye significativamente la citotoxicidad . Además, se caracteriza porque la sustitución de la posición 4 del anillo de pirrol por un átomo de flúor en el compuesto (I) disminuye la basicidad (valor de pKa) de la. fracción metilaminometilo debido a un efecto de extracción de electrones del átomo de flúor y disminuye el riesgo de expresión de toxicidad derivado de la fuerte basicidad y la introducción de al menos un sustituyente en A del compuesto (I) controla la duración de la acción óptimamente. En consecuencia, la presente invención puede proveer un agente clínicamente útil para la profilaxis o el tratamiento de la úlcera péptica (por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica , úlcera causada por un fármaco antiinflamatorio no esteroide, úlcera debidA a estrés postoperatorio etc.) , síndrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis erosiva, esofagitis por reflujo, enfermedad sintomática por reflujo gastroesofágico (GERD sintomático) , esófago de Barrett, dispepsia funcional, cáncer gástrico, linfoma MALT del estómago o hiperacidez ; o un supresor de sangrado gastrointestinal superior debido a úlcera péptica, úlcera por estrés agudo, gastritis hemorrágica o estrés invasivo; y similares. Dado que el compuesto (I) muestra baja toxicidad y es superior en solubilidad en agua, la cinética in vivo y la exhibición de eficacia, es útil como composición farmacéutica. Dado que el compuesto (I) es estable incluso en condiciones ácidas, se puede administrar oralmente como comprimido convencional, y similares sin ser formulado en una preparación con cubierta entérica. Esto tiene ventajosas consecuencias en cuanto a la preparación (comprimido, y similares) que puede ser más pequeña y fácil de deglutir por los pacientes que tienen dificultad para tragar, en particular los ancianos y los niños. Además, dado que está libre del efecto de liberación sostenida generado por las preparaciones con cubierta entérica, inicio supresión de la secreción ácida gástrica es rápida y los síntomas tales como dolor y similares se pueden aliviar rápidamente.

Si bien algunas de las modalidades de la presente invención se han descrito en detalle con anterioridad, sin embargo, será evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer diversas modificaciones y cambios a las modalidades particulares mostradas sin apartarse sustancialmente de las nuevas enseñanzas y ventajas de la presente invención. Las modificaciones y cambios están abarcados por el espíritu y el alcance de la presente invención tal como se establece en las reivindicaciones adjuntas.

La presente solicitud se basa en las solicitudes de patente N° 2008-218851 y 2008-269099 presentadas en Japón, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad en la presente por referencia.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1.- Un compuesto representado por la fórmula (Ia- 2) , caracterizado porque R2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con halógeno o una de sus sales.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un grupo alquilo de Ci-6 o un grupo alcoxi de Ci_6 o una de sus sales .

3.- Compuesto caracterizado porque es l-{4- Fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metilpiridin-2-il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il } -N-metilmetanamina o una de sus sales .

4.- Compuesto caracterizado porque es l-{4-Fluoro-5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ (4-metoxipiridin-2- il) sulfonil] -lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina o una de sus sales .

5. - Un profármaco del compuesto caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales.

6. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales o uno de sus profármacos.

7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque es un inhibidor de la secreción ácida.

8 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque es un bloqueador de ácido competitivo de potasio.

9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque es un agente para la profilaxis o tratamiento de úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad sintomática por reflujo gastroesofágico (GERD sintomático) , esófago de Barrett, dispepsia funcional, cáncer gástrico, linfoma MALT o úlcera estomacal causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroide, hiperacidez o úlcera gástrica debido a estrés postoperatorio; o un inhibidor de sangrado gastrointestinal superior debido a úlcera péptica, úlcera por estrés agudo, gastritis hemorrágica o estrés invasivo.

10. - Un método para tratar o prevenir úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad sintomática por reflujo gastroesofágico (GERD sintomático), esófago de Barrett, dispepsia funcional, cáncer gástrico, linfoma MALT o úlcera estomacal causada por un fármaco antiinflamatorio no esteroide, hiperacidez o úlcera gástrica debido a estrés postoperatorio; o un método para inhibir sangrado gastrointestinal superior debida a úlcera péptica, úlcera por estrés agudo, gastritis hemorrágica o estrés invasivo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales o uno de sus profármacos a un mamífero.

11. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales o uno de sus profármacos para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad sintomática por reflujo gastroesofágico (GERD sintomático) , esófago de Barrett, dispepsia funcional, cáncer gástrico, linfoma MALT o úlcera estomacal causada por un fármaco antiinflamatorio no esteroide, hiperacidez o úlcera gástrica debida a estrés postoperatorio; o un inhibidor de sangrado gastrointestinal superior debido a úlcera péptica, úlcera por estrés agudo, gastritis hemorrágica o estrés invasivo.