ES2281186T3 - Pirazoles como moduladores de receptores de estrogenos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que presenta una fórmula seleccionada del grupo formado por **fórmula**, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 y R3 son grupos fenilo o fenilalquilo, de los cuales al menos uno está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ariloxi, tio, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alquil(C1-C10)oxi, haloalquil(C1-C10)oxi, carboxi, alquil(C1-C10)oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, (cicloalquil)oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxi-carbonilo, (heterocicloalquil)oxicarbonilo, alquil(C1-C10)sulfinilo, alquil(C1-C10)sulfonilo, alquil(C1-C10)tio, ariltio, alquil(C1-C10)carboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, heteroaralquilcarboniloxi, (cicloalquil)carboniloxi, alquilsulfonilamino, (heterocicloalquil)carboniloxi, aminocarbonilo, alquil(C1-C10)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo y heteroaralquilaminocarbonilo; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, tio, amino, carboxilo, formilo, y arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, alquenilo, alquilo C1-C10, alquil(C1-C10)carboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, cicloheteroalquilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, heteroaralquilcarboniloxi, (cicloalquil)alquilcarboniloxi, (cicloheteroalquil)alquilcarboniloxi, alquil(C1-C10)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, (cicloheteroalquil)alquilcarbonilo, alquil(C1-C10)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, (cicloalquil)alquilaminocarbonilo, cicloheteroalquilaminocarbonilo, (cicloheteroalquil)-alquilaminocarbonilo, alquil(C1-C10)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, cicloalquil.

Description

Pirazoles como moduladores de receptores de estrógenos.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que poseen una actividad biológica sobre los receptores de estrógeno y al uso de tales compuestos para tratar enfermedades y trastornos relacionados con la actividad de los receptores de estrógenos. Concretamente, la presente invención proporciona moduladores selectivos de receptores de estrógeno ("SERM"). Por lo tanto, la presente invención se refiere a los campos de la medicina, la química médica, la bioquímica y la endocrinología.
2. Antecedentes
El estrógeno es una hormona crucial para el desarrollo y funcionamiento humanos normales. Aunque el estrógeno es la "hormona sexual" predominante en las mujeres, en las cuales el estrógeno controla el desarrollo de las características sexuales femeninas y el desarrollo y funcionamiento del sistema reproductor (Berkow, Beers et al. 1997), también se encuentra en los hombres (Gustafsson 1998). Las mujeres producen el estrógeno principalmente en los ovarios; sin embargo, el estrógeno afecta a diversas funciones fisiológicas en las mujeres, que incluyen la regulación de la temperatura corporal, el mantenimiento del revestimiento vaginal y la conservación de la densidad ósea (Jordan 1998). Además, el estrógeno produce efectos adicionales que están relacionados con su capacidad para modular la producción de colesterol en el hígado, como lo demuestra la menor incidencia de aterosclerosis en las mujeres que en los hombres debida, en parte, a la reducción de la lipoproteína de baja densidad ("LDL") (Jordan 1998). El estrógeno también se ha implicado en el retraso y/o la reducción de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer (Jordan 1998).
La falta de producción de estrógeno tiene profundas consecuencias fisiológicas en las mujeres. La falta de producción de estrógeno que resulta del desarrollo incompleto o ausente de los ovarios (síndrome de Turner) causa deficiencias en la piel, los huesos (por ejemplo, osteoporosis grave) y en otros órganos, afectando gravemente la vida del individuo afligido (Dodge 1995). En las mujeres normales, la producción de estrógeno cae bruscamente al iniciarse la menopausia, normalmente alrededor de los 50 años de edad. Los efectos de la pérdida de producción de estrógeno incluyen un aumento de los depósitos ateroscleróticos (lo que conduce a una incidencia mucho mayor de cardiopatías), una reducción de la densidad ósea (osteoporosis) y fluctuaciones en la temperatura corporal, entre otros (Jordan 1998). Los efectos de la producción reducida de estrógeno con frecuencia se tratan con una terapia de sustitución hormonal (Dodge 1995; Berkow, Beers et al. 1997; Jordan 1998).
Sin embargo, el estrógeno también presenta efectos no deseados. En las mujeres menopáusicas la suplementación de estrógeno proporciona un alivio de los efectos no deseados antes descritos. Pero la administración de estrógeno también está relacionada con un mayor riesgo de los cánceres de mama y endometrial, así como con coágulos sanguíneos (Jordan 1998). El mayor riesgo de cáncer endometrial se puede abordar administrando progesterona (o su análogo sintético progestina) para reiniciar la menstruación y eliminar así posibles células malignas, pero a muchas mujeres más mayores esto les resulta poco deseable (Jordan 1998). El cáncer de mama, sin embargo, constituye con diferencia el mayor riesgo de la terapia de sustitución de estrógenos, afectando a una de cada 15 mujeres entre 60 y 79 años (Jordan 1998).
Por lo tanto, durante mucho tiempo las opciones de tratamiento para los serios problemas de salud causados por la falta de producción de estrógeno eran limitadas y conllevaban graves riesgos. Sin embargo, el descubrimiento de que algunos agentes actuaban como agonistas de estrógeno en algunos tejidos (por ejemplo, el hueso) y como antagonistas en otros tejidos (por ejemplo, las mamas) aumentó las esperanzas de encontrar tratamientos más eficaces para la pérdida de estrógeno (Gradishar y Jordan 1997; Gustafsson 1998; Jordan 1998; MacGregor y Jordan 1998). El más conocido de estos denominados moduladores selectivos de los receptores de estrógeno ("SERM"), el tamoxifeno, ha demostrado tener una utilidad terapéutica en el tratamiento y la prevención del cáncer de mama y en la reducción de las concentraciones de LDL sin reducir significativamente la densidad ósea (Jordan 1998; MacGregor y Jordan 1998). Sin embargo, el tamoxifeno se ha relacionado con cáncer endometrial y coágulos sanguíneos venosos (Jordan 1998; MacGregor y Jordan 1998). Además, los tumores pueden volverse resistentes al tamoxifeno (MacGregor y Jordan 1998).
Al tamoxifeno le han sucedido recientemente SERM más nuevos, en particular el raloxifeno, que prometen proporcionar muchos de los beneficios del tamoxifeno con menos riesgos (Howell, Downey et al. 1996; Gradishar y Jordan 1997; Gustafsson 1998; Jordan 1998; Purdie 1999; Sato, Grese et al. 1999). Estos SERM más nuevos, que incluyen idoxifeno (Nuttall, Bradbeer et al. 1998), CP-336,156 (Ke, Paralkar et al. 1998), GW5638 (Willson, Norris et al. 1997), LY353581 (Sato, Turner et al. 1998), forman parte de la segunda y tercera generación de agonistas/ antagonistas parciales de estrógeno. Además se ha informado de una nueva generación de antiestrógenos puros, tales como RU 58,688 (Van de Velde, Nique et al. 1994). Recientemente se ha informado de un gran número de compuestos agonistas/ antagonistas parciales y puros de estrógeno y de modalidades de tratamiento adicionales (Bryant y Dodge 1995; Bryant y Dodge 1995; Cullinan 1995; Dodge 1995; Grese 1995; Labrie y Merand 1995; Labrie y Merand 1995; Thompson 1995; Audia y Neubauer 1996; Black, Bryant et al. 1996; Thompson 1996; Cullinan 1887; Wilson 1997; Miller, Collini et al. 1999; Palkowitz 1999; Wilson 1999).
Sin embargo, no ha surgido ningún candidato farmacológico que satisfaga las necesidades de las mujeres que requieren los beneficios de la sustitución de estrógeno para llevar una vida productiva y/o los tratamientos para cánceres dependientes de estrógeno. A los esfuerzos por desarrollar mejores agonistas y antagonistas parciales y puros de estrógeno se han sumado varios desarrollos recientes, que incluyen el descubrimiento de que el receptor de estrógeno humano presenta al menos dos isoformas ("ER\alpha" y "ER\beta") y la estructura cristalina de ER\alpha que ha permitido realizar estudios de alta resolución para determinar la relación estructura/ actividad (Sadler, Cho et al. 1998). Recientemente se ha comunicado un estudio sobre la aplicación de métodos sintéticos combinatoriales combinados con un análisis de la estructura tridimensional/ actividad para desarrollar SERM con perfiles terapéuticos óptimos (Fink, Mortensen et al. 1999). En ese estudio se examinaron varios motivos heterocíclicos (imidazoles, tiazoles, pirazoles, oxazoles e isoxazoles) y se identificaron ciertos motivos de pirazol que eran muy adecuados para el desarrollo combinatorial de SERM. La eficacia relativa de la unión de los pirazoles frente a los otros motivos se basaba en su capacidad para llevar cuatro sustituyentes, además de en consideraciones de polaridad (véase la pág. 215). En particular, el estudio informó de que la capacidad del motivo de pirazol para llevar cuatro sustituyentes explicaba la eficacia de la unión de pirazoles frente a los pobres resultados de unión encontrados para los motivos de oxazol, tiazol e isoxazol. En Sun et al., Endocrinology 1999, vol. 140, pág. 800, también se describen nuevos ligandos que actúan de estrógenos o antiestrógenos selectivos.
Sin embargo, y a pesar de estos recientes avances, no ha surgido ningún candidato farmacológico que satisfaga las necesidades de las mujeres que requieren los beneficios de la sustitución de estrógenos para llevar una vida productiva y/o los tratamientos para cánceres dependientes de estrógeno. La presente invención se dirige a estas y otras necesidades.
3. Compendio de la invención
La presente invención proporciona compuestos agonistas y antagonistas pirazólicos de receptores de estrógeno, así como métodos y composiciones para tratar o prevenir trastornos mediados por los receptores de estrógeno. Se ha descubierto que los compuestos descritos en la presente memoria presentan una inesperada y sorprendente actividad moduladora de la actividad de los receptores de estrógeno. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir o tratar trastornos mediados por receptores de estrógeno, tales como la osteoporosis, los cánceres de mama y endometrial, la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos que presentan una fórmula seleccionada del grupo formado por:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1} y R_{3} son grupos fenilo o fenilalquilo, de los cuales al menos uno está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ariloxi, tio, halo, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})oxi, haloalquil(C_{1}-C_{10})oxi, carboxi, alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, (cicloalquil)oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, (heterocicloalquil)oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})tio, ariltio, alquil(C_{1}-C_{10})carboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, heteroaralquilcarboniloxi, (cicloalquil)carboniloxi, alquilsulfonilamino, (heterocicloalquil)carboniloxi, aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo y heteroaralquilaminocarbonilo;
R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, tio, amino, carboxilo, formilo, y arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, alquenilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})carboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, cicloheteroalquilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, heteroaralquilcarboniloxi, (cicloalquil)alquilcarboniloxi, (cicloheteroalquil)alquilcarboniloxi, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, (cicloheteroalquil)alquilcarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, (cicloalquil)alquilaminocarbonilo, cicloheteroalquilaminocarbonilo, (cicloheteroalquil)-alquilaminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloheteroalquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, (cicloalquil)alquilcarbonilamino, (cicloheteroalquil)alquilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{10})amino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroaralquilamino, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloheteroalquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, (cicloalquil)alquilsulfonilo, (cicloheteroalquil)alquilsulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, cicloheteroalquilsulfinilo, aralquilsulfinilo, heteroaralquilsulfinilo, (cicloalquil)-alquilsulfinilo, (cicloheteroalquil)alquilsulfinilo, alquil(C_{1}-C_{10})oxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloheteroalquiloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, (cicloalquil)alquiloxi, (cicloheteroalquil)alquiloxi, alquil(C_{1}-C_{10})tio, ariltio, heteroariltio, cicloalquiltio, cicloheteroalquiltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, (cicloalquil)alquiltio, (cicloheteroalquil)alquiltio, alquil(C_{1}-C_{10})tiocarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, cicloalquiltiocarbonilo, cicloheteroalquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniloxitiocarbonilo, heteroaralquiltiocarbonilo, (cicloalquil)-alquiltiocarbonilo, (cicloheteroalquil)alquiltiocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, aralquiloxicarboniloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, (cicloalquil)alquiloxicarbonilo, (cicloheteroalquil)alquiloxicarbonilo, iminoalquilo C_{1}-C_{10}, iminocicloalquilo, iminocicloheteroalquilo, iminoaralquilo, iminoheteroaralquilo, (cicloalquil)iminoalquilo, (cicloheteroalquil)iminoalquilo, (cicloiminoalquil)alquilo, (cicloiminoheteroalquil)alquilo, oximinoalquilo C_{1}-C_{10}, oximinocicloalquilo, oximinocicloheteroalquilo, oximinoaralquilo, oximinoheteroaralquilo, (cicloalquil)oximinoalquilo, (ciclooximinoalquil)alquilo, (ciclooximinoheteroalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)oximinoalquilo opcionalmente sustituidos; y
R_{4} es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido;
en los que dichos grupos alquilo C_{1}-C_{10} son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden 1 a 10 átomos de carbono que pueden estar sustituidos o no sustituidos independientemente;
dichos grupos cicloalquilo comprenden 3 a 8 átomos de carbono en el anillo que opcionalmente están sustituidos y
dichos grupos cicloheteroalquilo comprenden 3 a 8 átomos en el anillo que comprenden 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, siendo el resto de los átomos del anillo átomos de carbono opcionalmente sustituidos;
dichos grupos arilo se seleccionan entre fenilo, naftilo, dihidronaftilo y tetrahidronaftilo;
dichos grupos heteroarilo se seleccionan entre piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, benzopiridililo y benzimidazolilo;
dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que presentan 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo arilo; y
dichos grupos opcionalmente sustituidos no están sustituidos o están sustituidos con hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo inferior, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{10})alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo o cianoal-
quilo.
En algunas realizaciones de los compuestos antes ilustrados, R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halo, y alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil(inferior)carbonilo, aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquill(inferior)aminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, (heterocicloalquil(inferior))-alquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, (cicloalquil(inferior))aminocarbonilo, formilo y alquenilo opcionalmente sustituidos. Ejemplos más concretos incluyen aquellos en los que R_{2} se selecciona del grupo formado por fenilcarbonilo, (heterocicloalquil)alquil(inferior)oxifenilcarbonilo, hidroxifenilcarbonilo, halofenilcarbonilo, fenilaquil(inferior)aminocarbonilo, dialquil(inferior)aminocarbonilo, fenilalquil(inferior)aminocarbonilo, hidroxifenilalquil-(inferior)aminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alquil(inferior)fenilcarbonilo, haloalquil(inferior)sulfonilalquil(inferior)oxifenilcarbonilo y nitrofenilcarbonilo opcionalmente sustituidos. Ejemplos de sustituyentes R_{2} en estas realizaciones que presentan propiedades útiles incluyen, pero no se limitan a, 4-(2-piperidin-1-iletiloxi)fenilcarbonilo, 4-hidroxifenilcarbonilo, (fenilmetil)aminocarbonilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilaminocarbonilo, di-n-butilaminocarbonilo, (4-hidroxifenilmetil)aminocarbonilo, (piridin-3-ilmetil)aminocarbonilo, (piridin-2-ilmetil)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, 4-(2-morfolinoetiloxi)fenilcarbonilo, 4-(3-dimetilaminopropiloxi)fenilcarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo, 4-(2-dimetilaminoetiloxi)-fenilcarbonilo, 4-[2-(bencilmetilamino)etiloxi]fenilcarbonilo, 4-(1-metilpiperidin-3-ilmetiloxi)fenilcarbonilo, 4-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etiloxi]fenilcarbonilo, 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etiloxi]fenilcarbonilo, 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetiloxi)-fenilcarbonilo, 2-clorofenilcarbonilo, 3-clorofenilcarbonilo, 4-clorofenilcarbonilo, 3-nitrofenilcarbonilo, 4-nitrofenilcarbonilo, 3,4-diclorofenilcarbonilo, 4-n-butilfenilcarbonilo, 3-hidroxifenilcarbonilo, 2-hidroxifenilcarbonilo, 4-metoxifenilcarbonilo, 3-(2-piperidin-1-iletiloxi)fenilcarbonilo, 3-(2-dietilaminoetiloxi)fenilcarbonilo, 3-[2-(pirrolidin-1-il)etiloxi]fenilcarbonilo, 3-(1-metilpiperidin-3-ilmetiloxi)fenilcarbonilo y 3-(2-dimetilaminoetiloxi)fenilcarbonilo.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que presentan una fórmula seleccionada del grupo formado por:
2
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
X_{5} es -(X_{10})_{n}- en el que n es un número entero entre 1 y 3 y X_{10}, para cada valor de n, se selecciona independientemente del grupo formado por oxígeno, -SO_{x}- en el que x es un número entero entre 0 y 2, nitrógeno, nitrógeno sustituido con alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo opcionalmente sustituidos, y metileno o metino sustituido cada uno opcionalmente con el grupo formado por halo, ciano, nitro, tio, amino, carboxilo, formilo y alquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})carboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, cicloheteroalquilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, heteroaralquilcarboniloxi, (cicloalquil)alquilcarboniloxi, (cicloheteroalquil)alquilcarboniloxi, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, (cicloheteroalquil)alquilcarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloheteroalquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, (cicloalquil)alquilcarbonilamino, (cicloheteroalquil)-alquilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{10})amino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroaralquilamino, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloheteroalquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, (cicloalquil)alquilsulfonilo, (cicloheteroalquil)alquilsulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, cicloheteroalquilsulfinilo, aralquilsulfinilo, heteroaralquilsulfinilo, (cicloalquil)alquilsulfinilo, (cicloheteroalquil)-alquilsulfinilo, alquil(C_{1}-C_{10})oxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloheteroalquiloxi, aralquiloxi, heteroalquiloxi, (cicloalquil)alquiloxi, (cicloheteroalquil)alquiloxi, alquil(C_{1}-C_{10})tio, ariltio, heteroariltio, cicloalquiltio, cicloheteroalquiltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, (cicloalquil)alquiltio, (cicloheteroalquil)alquiltio, alquil(C_{1}-C_{10})tiocarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, cicloalquiltiocarbonilo, cicloheteroalquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniloxitiocarbonilo, heteroaralquiltio-carbonilo, (cicloalquil)alquiltiocarbonilo, (cicloheteroalquil)alquiltiocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, aralquiloxicarboniloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, (cicloalquil)alquiloxicarbonilo, (cicloheteroalquil)alquiloxicarbonilo, iminoalquilo C_{1}-C_{10}, iminocicloalquilo, iminocicloheteroalquilo, iminoaralquilo, iminoheteroaralquilo, (cicloalquil)iminoalquilo y (cicloheteroalquil)iminoalquilo opcionalmente sustituidos;
X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por oxígeno, azufre, sulfinilo, nitrógeno, y metino opcionalmente sustituido;
R_{5} es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; y
R_{6} es fenilo o fenilalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ariloxi, tio, halo, alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})oxi, haloalquil(C_{1}-C_{10})oxi, carboxi, alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, (cicloalquil(C_{1}-C_{10}))oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, (heterocicloalquil inferior)oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})tio, ariltio, alquil(C_{1}-C_{10})carboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, heteroaralquilcarboniloxi, (cicloalquil)-carboniloxi, alquilsulfonilamino, (heterocicloalquil(C_{1}-C_{10}))carboniloxi, aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo y heteroaralquilaminocarbonilo;
en los que dichos grupos alquilo C_{1}-C_{10} son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden 1 a 10 átomos de carbono que pueden estar sustituidos o no sustituidos independientemente;
dichos grupos cicloalquilo comprenden 3 a 8 átomos de carbono en el anillo que opcionalmente están sustituidos y
dichos grupos cicloheteroalquilo comprenden 3 a 8 átomos en el anillo que comprenden 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, siendo el resto de los átomos del anillo átomos de carbono opcionalmente sustituidos;
dichos grupos arilo se seleccionan entre fenilo, naftilo, dihidronaftilo y tetrahidronaftilo;
dichos grupos heteroarilo se seleccionan entre piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, benzopiridililo y benzimidazolilo;
dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que presentan 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo arilo; y
dichos grupos opcionalmente sustituidos no están sustituidos o están sustituidos con hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{10})alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo o cianoalquilo.
En algunas realizaciones que presentan la estructura de anillo condensado mostrada anteriormente, n es 1 y X_{10} se selecciona del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno opcionalmente sustituido y metileno o metino opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones que presentan la estructura de anillo condensado mostrada anteriormente, n es 2 y cada X_{10} se selecciona independientemente del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno opcionalmente sustituido, metileno opcionalmente sustituido y metino opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones adicionales que presentan la estructura de anillo condensado mostrado anteriormente, X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por nitrógeno y metino opcionalmente sustituido, y en realizaciones más concretas al menos uno de X_{6}-X_{9} es metino sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por alquil(inferior)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil(inferior)tio, ariltio, heteroariltio, alquil(inferior)carbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo. En algunas realizaciones, X_{7} es metino sustituido con hidroxi o alquil(inferior)oxi. Realizaciones adicionales incluyen las características antes descritas de X_{6}-X_{9}, n, R_{5} y R_{6} en diversas combinaciones.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente eficaz.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por receptores de estrógeno en un mamífero. La invención también proporciona un método in vitro para modular la actividad biológica de un receptor de estrógeno, que comprende la exposición de dicho receptor de estrógeno a un compuesto de la invención para modular de este modo la unión de dicho receptor de estrógeno a un elemento asociado al receptor de estrógeno. Los trastornos representativos mediados por receptores de estrógeno incluyen, por ejemplo, osteoporosis, aterosclerosis, cánceres mediados por estrógeno (por ejemplo, los cánceres de mama y endometrial) y la enfermedad de Alzheimer.
Estos y otros aspectos y ventajas se harán patentes al leer la descripción siguiente junto con los ejemplos que la acompañan.
4. Descripción de algunas realizaciones de la invención 4.1 Definiciones 4.1.1. Receptor de estrógeno
"Receptor de estrógeno" como se define en la presente memoria se refiere a cualquier proteína de la familia génica de los receptores nucleares que se una a estrógeno e incluye, pero no se limita a, todas las isoformas o mutaciones de deleción que presenten las características descritas. Concretamente, la presente invención se refiere a receptor(es) de estrógeno para seres humanos y mamíferos no humanos (por ejemplo, animales de interés veterinario, tales como caballos, vacas, ovejas y cerdos, así como animales domésticos, tales como gatos y perros). Los receptores de estrógeno humanos incluidos en la presente invención incluyen las isoformas \alpha y \beta (denominadas en la presente memoria "ER\alpha" y "ER\beta"), además de cualquier isoforma adicional reconocida por los expertos en la técnica bioquímica.
4.1.2 Modulador de receptores de estrógeno
"Modulador de receptores de estrógeno" se refiere en la presente memoria a un compuesto que puede actuar de agonista de los receptores de estrógeno o de antagonista de los receptores de estrógeno y que presenta una CI_{50} o CE_{50} respecto a ER\alpha y/o ER\beta no superior a aproximadamente 10 \muM, determinada usando el ensayo de transactivación de ER\alpha y/o ER\beta descrito más adelante en la presente memoria (sección 5.2.2.3). Más típicamente, los moduladores de receptores de estrógeno de la invención presentan valores de CI_{50} o CE_{50} (como agonistas o antagonistas) no superiores a aproximadamente 5 \muM. Se ha descubierto que los compuestos representativos de la presente invención muestran una actividad agonista o antagonista frente al receptor de estrógeno. Los compuestos de la presente invención muestran preferentemente una CI_{50} o CE_{50} de antagonista o agonista respecto a ER\alpha y/o ER\beta no superior a aproximadamente 5 \muM, más preferentemente no superior a aproximadamente 500 nM, aún más preferentemente no superior a aproximadamente 1 nM y lo más preferentemente no superior a aproximadamente 500 pM, como se mide en los ensayos de transactivación de ER\alpha y/o ER\beta. "CI_{50}" es la concentración del compuesto a la que se produce un efecto semimáximo.
4.1.3 Modulador selectivo de receptores de estrógeno
Un "modulador selectivo de receptores de estrógeno" (o "SERM") es un compuesto que muestra una actividad agonista o antagonista de un receptor de estrógeno (por ejemplo, ER\alpha o ER\beta) que depende del tejido. Así, como apreciarán los expertos en las técnicas bioquímica y endocrinológica, los compuestos de la invención que funcionan como SERM pueden actuar de agonistas de receptores de estrógeno en algunos tejidos (por ejemplo, hueso, cerebro y/o corazón) y de antagonistas en otros tipos de tejido, tales como las mamas y/o el revestimiento uterino.
4.1.4 Opcionalmente sustituido
"Opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución de hidrógeno por un radical monovalente o divalente. Los grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo y similares. El grupo de sustitución a su vez puede estar sustituido. El grupo sustituido en el grupo de sustitución puede ser, por ejemplo, carboxilo, halo, nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, aminocarbonilo, -SR, tioamido, -SO_{3}H, -SO_{2}R o cicloalquilo, en los que R es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior. Si el sustituyente sustituido incluye un grupo de cadena lineal, la sustitución puede producirse bien dentro de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxipropilo, 2-aminobutilo y similares) o bien en el extremo de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxietilo, 3-cianopropilo y similares). Los sustituyentes sustituidos pueden ser estructuras de cadena lineal, ramificadas o cíclicas de carbonos o heteroátomos unidos covalentemente.
4.1.5 Alquilo inferior y términos relacionados
"Alquilo inferior" como se usa en la presente memoria se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificados que comprenden entre uno y diez átomos de carbono que no están sustituidos o están sustituidos independientemente con, por ejemplo, uno o más grupos halo, hidroxilo u otros. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-hexilo, neopentilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.
"Alquilenilo" se refiere a un radical alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono. Los grupos alquilenilo típicos usados en los compuestos de la presente invención son grupos alquilenilo inferior que presentan entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono en su esqueleto. "Alquenilo" se refiere en la presente memoria a radicales de cadena lineal, ramificados o cíclicos que presentan uno o más enlaces dobles y entre 2 y 20 átomos de carbono. "Alquinilo" se refiere en la presente memoria a radicales de cadena lineal, ramificados o cíclicos que presentan uno o más enlaces triples y entre 2 y 20 átomos de carbono.
La expresión "haloalquilo inferior" se refiere a un radical alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno.
"Alcoxi inferior" como se usa en la presente memoria se refiere a RO-, en el que R es alquilo inferior. Ejemplos representativos de grupos alcoxi inferior incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y similares.
"Alquil(inferior)tio" como se usa en la presente memoria se refiere a RS-, en el que R es alquilo inferior.
El término "alcoxialquilo" se refiere al grupo -alq_{1}-O-alq_{2}, en el que alq_{1} es alquilenilo o alquenilo y alq_{2} es alquilo o alquenilo. La expresión "alcoxialquilo inferior" se refiere a un alcoxialquilo en el que alq_{1} es alquilenilo inferior o alquenilo inferior y alq_{2} es alquilo inferior o alquenilo inferior. El término "ariloxialquilo" se refiere al grupo -alquilenil-O-arilo. El término "aralcoxialquilo" se refiere al grupo -alquilenil-O-aralquilo, en el que aralquilo es aralquilo inferior.
"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo inferior mono- o policíclico. Los sustituyentes cicloalquilo típicos presentan entre 3 y 8 átomos en el esqueleto (es decir, en el anillo), en los cuales cada átomo del esqueleto es carbono opcionalmente sustituido. Cuando se usa en relación con sustituyentes cicloalquilo, el término "policíclico" se refiere en la presente memoria a estructuras carbonadas cíclicas condensadas o no condensadas y a espirociclos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, bornilo, norbornilo y similares.
El término "cicloheteroalquilo" se refiere en la presente memoria a sustituyentes cicloalquilo que presentan entre 1 y 5, más típicamente entre 1 y 4 heteroátomos (es decir, átomos distintos del carbono, tales como nitrógeno, azufre y oxígeno) en la estructura del anillo, siendo el resto de los átomos del anillo carbono opcionalmente sustituido. Los restos heterocicloalquilo representativos incluyen, por ejemplo, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, pirrolidinonilo y similares.
Los términos "(cicloalquil)alquilo" y "(cicloheteroalquil)alquilo" se refieren a cadenas alquilo sustituidas con grupos cicloalquilo y cicloheteroalquilo respectivamente.
El término "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno. La expresión "haloalcoxi inferior" se refiere a un radical alcoxi inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno.
4.1.6 Halo
"Halo" se refiere en la presente memoria a un radical halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo.
4.1.7 Arilo y términos relacionados
"Arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos, o a sistemas de anillos condensados que presentan al menos un anillo aromático, que presentan entre 3 y 14 átomos de carbono en el esqueleto. Ejemplos de grupos arilo incluyen sin limitación fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo y similares.
"Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos aralquilo usados en los compuestos de la presente invención presentan entre 1 y 6 átomos de carbono incorporados en la porción alquilo del grupo aralquilo. Los grupos aralquilo adecuados usados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, picolilo y similares.
4.1.8 Heteroarilo y términos relacionados
El término "heteroarilo" se refiere en la presente memoria a grupos arilo que presentan entre uno y cuatro heteroátomos como átomos de anillo en un anillo aromático, siendo el resto de los átomos del anillo átomos de carbono aromáticos o no aromáticos. Cuando se usa en relación con sustituyentes arilo, el término "policíclico" se refiere en la presente memoria a estructuras cíclicas condensadas y no condensadas en las que al menos una estructura cíclica es aromática, por ejemplo benzodioxozolo, naftilo y similares. Ejemplos de restos heteroarilo usados como sustituyentes en los compuestos de la presente invención incluyen piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, benzopiridilo y benzimidazolilo y similares.
4.1.9 Amino y términos relacionados
"Amino" se refiere en la presente memoria al grupos -NH_{2}. La expresión "alquil(inferior)amino" se refiere en la presente memoria al grupo -NRR', en el que R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior. El término "arilamino" se refiere en la presente memoria al grupo -NRR' en el que R es arilo y R' es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aralquilo. El término "aralquilamino" se refiere en la presente memoria al grupo -NRR' en el que R es aralquilo y R' es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aralquilo. Los términos "heteroarilamino" y "heteroaralquilamino" se definen de forma análoga a arilamino y aralquilamino.
El término "aminocarbonilo" se refiere en la presente memoria al grupo -C(O)-NH_{2}. Las expresiones "alquil(inferior)aminocarbonilo", "arilaminocarbonilo", "aralquilaminocarbonilo", "heteroarilaminocarbonilo" y "heteroaralquilaminocarbonilo" se refieren a -C(O)NRR', en la que R y R' son independientemente hidrógeno y alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo opcionalmente sustituidos respectivamente de forma análoga a los términos correspondientes anteriores.
4.1.10 Tio, sulfonilo, sulfinilo y términos relacionados
El término "tio" se refiere a -SH. Los términos "alquil(inferior)tio", "ariltio", "heteroariltio", "cicloalquiltio", "cicloheteroalquiltio", "aralquiltio", "heteroaralquiltio", "(cicloalquil)alquiltio" y "(cicloheteroalquil)alquiltio" se refieren a -SR, en el que R es respectivamente alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
El término "sulfonilo" se refiere en la presente memoria al grupo -SO_{2}-. Los términos "alquil(inferior)sulfonilo", "arilsulfonilo", "heteroarilsulfonilo", "cicloalquilsulfonilo", "cicloheteroalquilsulfonilo", "aralquilsulfonilo", "heteroaralquilsulfonilo", "(cicloalquil)-alquilsulfonilo" y "(cicloheteroalquil)alquilsulfonilo" se refieren a -SO_{2}R, en el que R es respectivamente alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
El término "sulfinilo" se refiere en la presente memoria al grupo -SO-. Los términos "alquil(inferior)sulfinilo", "arilsulfinilo", "heteroarilsulfinilo", "cicloalquilsulfinilo", "cicloheteroalquilsulfinilo", "aralquilsulfinilo", "heteroaralquilsulfinilo", "(cicloalquil)-alquilsulfinilo" y "(cicloheteroalquil)alquilsulfinilo" se refieren a -SOR, en el que R es respectivamente alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
4.1.11 Formilo, carboxilo, carbonilo, tiocarbonilo y términos relacionados
"Formilo" se refiere a -C(O)H.
"Carboxilo" se refiere a -C(O)OH.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-. Los términos "alquil(inferior)carbonilo", "arilcarbonilo", "heteroarilcarbonilo", "cicloalquilcarbonilo", "cicloheteroalquilcarbonilo", "aralquilcarbonilo", "heteroaralquilcarbonilo", "(cicloalquil)-alquilcarbonilo" y "(cicloheteroalquil)alquilcarbonilo" se refieren a -C(O)R, en el que R es respectivamente alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
"Tiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)-. Los términos "alquil(inferior)tiocarbonilo", "ariltiocarbonilo", "heteroariltiocarbonilo", "cicloalquiltiocarbonilo", "cicloheteroalquiltiocarbonilo", "aralquiltiocarboniloxitiocarbonilo", "heteroaralquiltio-carbonilo", "(cicloalquil)alquiltiocarbonilo" y "(cicloheteroalquil)alquiltiocarbonilo" se refieren a
-C(S)R, en el que R es respectivamente alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
"Carboniloxi" se refiere de forma general al grupo -C(O)-O-. Los términos "alquil(inferior)carboniloxi", "arilcarboniloxi", "heteroarilcarboniloxi", "cicloalquilcarboniloxi", "cicloheteroalquilcarboniloxi", "aralquilcarboniloxi", "heteroaralquilcarboniloxi", "(cicloalquil)alquilcarboniloxi", "(cicloheteroalquil)alquilcarboniloxi" se refieren a
-C(O)OR, en el que R es respectivamente alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
"Oxicarbonilo" se refiere al grupo -O-C(O)-. Los términos "alquil(inferior)oxicarbonilo", "ariloxicarbonilo", "heteroariloxicarbonilo", "cicloalquiloxicarbonilo", "cicloheteroalquiloxicarbonilo", "aralquiloxicarboniloxicarbonilo", "heteroaralquiloxicarbonilo", "(cicloalquil)alquiloxicarbonilo", "(cicloheteroalquil)-alquiloxicarbonilo" se refiere a
-O-C(O)R, en el que R es respectivamente alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)alquilo opcionalmente sustituidos.
"Carbonilamino" se refiere al grupo -NH-C(O)-. Los términos "alquil(inferior)carbonilamino", "arilcarbonilamino", "heteroarilcarbonilamino", "cicloalquilcarbonilamino", "cicloheteroalquilcarbonilamino", "aralquilcarbonilamino", "heteroaralquilcarbonilamino", "(cicloalquil)alquilcarbonilamino" y "(cicloheteroalquil)-alquilcarbonilamino" se refieren a -NH-C(O)R, en el que R es respectivamente alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)alquilo opcionalmente sustituidos. La presente invención incluye además carbonilamino N-sustituido (-NR'C(O)R), en el que R' es alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituidos y R mantiene la definición anterior.
4.1.12 Guanidino o guanidilo
Como se usa en la presente memoria, el término "guanidino" o "guanidilo" se refiere a restos derivados de guanidina, H_{2}N-C(=NH)-NH_{2}. Estos restos incluyen los que están unidos al átomo de nitrógeno que lleva el enlace doble formal (la posición "2" de la guanidina, por ejemplo diaminometilenamino, (H_{2}N)_{2}C=NH-) y los que están unidos a cualquiera de los átomos de nitrógeno que llevan un enlace sencillo formal (las posiciones "1" y/o "3" de la guanidina, por ejemplo H_{2}N-C(=NH)-NH-). Los átomos de hidrógeno de cada nitrógeno pueden ser sustituidos por un sustituyente adecuado, tal como alquilo inferior, arilo o aralquilo inferior.
4.1.13 Amidino
Como se usa en la presente memoria, el término "amidino" se refiere a los restos R-C(=N)-NR'- (en el que el radical se encuentra en el nitrógeno "N^{1}") y R(NR')C=N- (en el que el radical se encuentra en el nitrógeno "N^{2}"), en los que R y R' pueden ser hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aralquilo inferior.
4.1.14 Imino y oximino
El término imino se refiere al grupo -C(=NR)-, en el que R puede ser hidrógeno o alquilo inferior, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituidos. Los términos "iminoalquilo inferior", "iminocicloalquilo", "iminocicloheteroalquilo", "iminoaralquilo". "iminoheteroaralquilo", "(cicloalquil)iminoalquilo", "(cicloiminoalquil)alquilo", "(cicloiminoheteroalquil)alquilo" y "(cicloheteroalquil)iminoalquilo" se refieren a grupos alquilo inferior, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)alquilo opcionalmente sustituidos que incluyen un grupo imino respectivamente.
El término "oximino" se refiere al grupo -C(=NOR)-, en el que R puede ser hidrógeno ("hidroximino") o alquilo inferior, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituidos. Los términos "oximinoalquilo inferior", "oximinocicloalquilo", "oximinocicloheteroalquilo", "oximinoaralquilo", "oximinoheteroaralquilo", "(cicloalquil)oximinoalquilo", "(ciclooximinoalquil)alquilo", "(ciclooximinoheteroalquil)-alquilo" y "(cicloheteroalquil)oximinoalquilo" se refieren a grupos alquilo inferior, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, (cicloalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)alquilo opcionalmente sustituidos que incluyen un grupo oximino respectivamente.
4.1.15 Metileno y metino
El término "metileno" como se usa en la presente memoria se refiere a un átomo de carbono monosustituido, disustituido o no sustituido que presenta una hibridación sp^{3} formal (es decir, -CRR'- en el que R y R' son hidrógeno o sustituyentes independientes).
El término "metino" como se usa en la presente memoria se refiere a un átomo de carbono sustituido o no sustituido que presenta una hibridación sp^{2} formal (es decir, -CR= o =CR- en el que R es hidrógeno o un sustituyente).
4.2 Compuestos de la invención
La presente invención proporciona compuestos que poseen una actividad agonista y/o antagonista útil en los receptores de estrógeno de mamíferos, así como compuestos, composiciones y métodos útiles para tratar trastornos mediados por los receptores de estrógeno en mamíferos. Concretamente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención poseen un grado de actividad sorprendente sobre las isoformas \alpha y \beta del receptor de estrógeno humano. Por lo tanto, los compuestos, las composiciones y los métodos descritos en la presente memoria son útiles para prevenir y/o tratar una gran diversidad de trastornos mediados por receptores de estrógeno, que incluyen, pero no se limitan a, la osteoporosis, el cáncer de mama, el cáncer de útero y la cardiopatía congestiva.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos que presentan las estructuras:
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como se han definido anteriormente en la presente memoria, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En realizaciones específicas de los derivados de pirazol de la invención antes ilustrados, R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halo, y alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil(inferior)carbonilo, aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquil(inferior)aminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, (heterocicloalquil(inferior))alquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquil-aminocarbonilo, (cicloalquil(inferior))aminocarbonilo, formilo y alquenilo opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones más específicas, R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y halo. En otras realizaciones más específicas, R_{2} se selecciona del grupo formado por fenilo, fenilalquilo inferior, hidroxifenilo, alquil(inferior)oxifenilo, haloalquil(inferior)sulfonilalquil(inferior)oxifenilo, dialquil(inferior)aminoalquil(inferior)-oxifenilo, (cicloaminoalquil(inferior))alquil(inferior)oxifenilo y (heterocicloalquil)-alquil(inferior)oxifenilo opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos útiles específicos de esta realización incluyen sin limitación 2-metil-4-hidroxifenilo, 2-aminocarbonil-4-hidroxifenilo, 4-metilsulfonilaminofenilo, 3-aminocarbonil-4-hidroxifenilo, 3-aminocarbonil-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 4-metilcarboniloxifenilo, 3-n-hexil-4-hidroxifenilo, 4-n-propilcarboniloxifenilo, 3-etil-4-hidroxifenilo, 2-metilsulfinilo-4-hidroxifeniloo, 2-etil-4-hidroxifenilo, 2-carboxi-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 2-yodo-4-hidroxifenilo, 2-n-butil-4-hidroxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-(feniltio)-4-hidroxifenilo y 3-metilfenilo-4-hidroxifenilo y 4-fluorofenilo. Otras realizaciones más incluyen aquellas en las que R_{2} se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo, feniloxialquilo inferior, hidroxifenilalquilo inferior, haloalquil(inferior)sulfonilalquilo inferior y feniltioalquilo inferior opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos útiles incluyen sin limitación 4-hidroxifenilo, fenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, 3-hidroxifenilmetilo, 2-tio-4-hidroxifenilmetilo, 2-(4-hidroxifenil)etilo,
feniloximetilo.
Otras realizaciones aún más específicas presentan este último patrón de sustituyentes y R_{2} se selecciona del grupo formado por fenilcarbonilo, (heterocicloalquil)alquil(inferior)oxifenilcarbonilo, hidroxifenilcarbonilo, halofenilcarbonilo, fenilalquil(inferior)aminocarbonilo, dialquil(inferior)aminocarbonilo, fenilalquil(inferior)-aminocarbonilo, hidroxifenilalquil(inferior)aminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alquil(inferior)fenilcarbonilo, haloalquil(inferior)sulfonilalquil(inferior)oxifenilcarbonilo y nitrofenilcarbonilo opcionalmente sustituidos. Ejemplos de sustituyentes R_{2} en esta realización que presentan propiedades útiles incluyen, pero no se limitan a, 4-(2-piperidin-1-iletiloxi)fenilcarbonilo, 4-hidroxifenilcarbonilo, (fenilmetil)aminocarbonilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilaminocarbonilo, di-n-butilaminocarbonilo, (4-hidroxifenilmetil)-aminocarbonilo, (piridin-3-ilmetil)aminocarbonilo, (piridin-2-ilmetil)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, 4-(2-morfolinoetiloxi)fenilcarbonilo, 4-(3-dimetilaminopropiloxi)fenilcarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo, 4-(2-dimetilaminoetiloxi)fenilcarbonilo, 4-[2-(bencilmetilamino)etiloxi]fenilcarbonilo, 4-(1-metilpiperidin-3-ilmetiloxi)fenilcarbonilo, 4-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etiloxi]fenilcarbonilo, 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etiloxi]fenilcarbonilo, 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetiloxi)fenilcarbonilo, 2-clorofenilcarbonilo, 3-clorofenilcarbonilo, 4-clorofenilcarbonilo, 3-nitrofenilcarbonilo, 4-nitrofenilcarbonilo, 3,4-diclorofenilcarbonilo, 4-n-butilfenilcarbonilo, 3-hidroxifenilcarbonilo, 2-hidroxifenilcarbonilo, 4-metoxifenilcarbonilo, 3-(2-piperidin-1-iletiloxi)fenilcarbonilo, 3-(2-dietilaminoetiloxi)fenilcarbonilo, 3-[2-(pirrolidin-1-il)etiloxi]fenilcarbonilo, 3-(1-metilpiperidin-3-ilmetiloxi)fenilcarbonilo y 3-(2-dimetilaminoetiloxi)fenilcarbonilo.
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En un segundo aspecto, la presente invención proporciona compuestos que presentan las estructuras generales mostradas a continuación:
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como se han definido anteriormente en la presente memoria, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen estructuras de anillos condensados que presentan la fórmula general mostrada anteriormente en la que n es 1 y X_{10} se selecciona del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno opcionalmente sustituido y metileno o metino opcionalmente sustituidos. Se apreciará que estas realizaciones incluyen tanto sistemas de anillos que están completamente deslocalizados como sistemas de anillos que no están completamente deslocalizados.
Otras realizaciones más de la presente invención incluyen compuestos de anillos condensados de la fórmula general mostrada anteriormente en la que n es 2 y cada X_{10} se selecciona independientemente del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno opcionalmente sustituido, metileno opcionalmente sustituido y metino opcionalmente sustituido. De nuevo, estas realizaciones incluyen sistemas de anillos completamente aromáticos y parcialmente aromáticos.
En otra realización, la presente invención incluye las estructuras de anillos condensados mostradas anteriormente en las que X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por nitrógeno y metino opcionalmente sustituido. Realizaciones más concretas son aquellas en las que al menos un X_{6}-X_{9} es metino sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por alquil(inferior)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil(inferior)tio, ariltio, heteroariltio, alquil(inferior)carbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo. Realizaciones aún más concretas de los anillos condensados son aquellas en las que X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por nitrógeno y metino opcionalmente sustituido, al menos un X_{6}-X_{9} es metino sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por alquil(inferior)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil(inferior)tio, ariltio, heteroariltio, alquil(inferior)carbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo y X_{7} es metino sustituido con hidroxi o alquil(inferior)oxi. Otras realizaciones más específicas son aquellas en las que X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por nitrógeno y metino opcionalmente sustituido, al menos uno de X_{6}-X_{9} es metino sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por alquil(inferior)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil(inferior)tio, ariltio, heteroariltio, alquil(inferior)carbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo, n es 1 y X_{10} se selecciona del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno opcionalmente sustituido y metileno o metino opcionalmente sustituidos.
Todavía otras realizaciones de la invención que incluyen los compuestos de la fórmula general anterior son aquellas en las que X_{6}-X_{9} se seleccionan del grupo formado por nitrógeno y metino opcionalmente sustituido, al menos un X_{6}-X_{9} es metino sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por alquil(inferior)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil(inferior)tio, ariltio, heteroariltio, alquil(inferior)carbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo, n es 2 y cada X_{10} se selecciona independientemente del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno opcionalmente sustituido, metileno opcionalmente sustituido y metino opcionalmente sustituido.
En otra realización, la presente invención proporciona las estructuras de anillos condensados mostradas anteriormente en las que X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por nitrógeno y metino opcionalmente sustituido. Realizaciones más concretas son aquellas en las que al menos uno de X_{6}-X_{9} es metino sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por alquil(inferior)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil(inferior)tio, ariltio, heteroariltio, alquil(inferior)carbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo. Realizaciones aún más concretas de los anillos condensados son aquellas en las que X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por nitrógeno y metino opcionalmente sustituido, al menos uno de X_{6}-X_{9} es metino sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por alquil(inferior)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil(inferior)tio, ariltio, heteroariltio, alquil(inferior)carbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo y X_{7} es metino sustituido con hidroxi o alquil(inferior)oxi. Otras realizaciones más específicas son aquellas en las que X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por nitrógeno y metino opcionalmente sustituido, al menos uno de X_{6}-X_{9} es metino sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por alquil(inferior)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil(inferior)tio, ariltio, heteroariltio, alquil(inferior)carbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo, n es 1 y X_{10} se selecciona del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno opcionalmente sustituido y metileno o metino opcionalmente sustituidos.
Todavía otras realizaciones más de la invención que incluyen los compuestos de la fórmula general anterior son aquellas en las que X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por nitrógeno y metino opcionalmente sustituido, al menos uno de X_{6}-X_{9} es metino sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por alquil(inferior)oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil(inferior)tio, ariltio, heteroariltio, alquil(inferior)carbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo, n es 2 y X_{10} se selecciona independientemente del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno opcionalmente sustituido, metileno opcionalmente sustituido y metino opcionalmente sustituido.
4.3 Síntesis de los compuestos de la invención
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando técnicas y materiales conocidos para los expertos en la técnica (Carey y Sundberg 1983; Carey y Sundberg 1983; Greene y Wuts 1991; March 1992). Los materiales de partida para los compuestos de la invención se pueden obtener usando técnicas convencionales y materiales precursores disponibles en el mercado, tales como los que se pueden adquirir de Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), Lancaster Synthesis (Windham, N.H.), Apin Chemicals, Ltd. (New Brunswick, N.J.), Ryan Scientific (Columbia, S.C.), Maybridge (Cornwall, Inglaterra), Arcos (Pittsburgh, Pa.) y Trans World Chemicals (Rockville, Md.).
Los procedimientos descritos en la presente memoria para la síntesis de los compuestos de la invención pueden incluir una o más etapas de protección y desprotección (por ejemplo, la formación y eliminación de grupos acetal) (Greene y Wuts 1991). Los procedimientos de síntesis descritos a continuación pueden incluir además diferentes purificaciones, tales como cromatografía en columna, cromatografía ultrarrápida, cromatografía en capa fina ("TLC"), recristalización, destilación, cromatografía líquida de alta presión ("HPLC") y similares. Asimismo se pueden usar diferentes técnicas conocidas en la técnica química para la identificación y cuantificación de productos de reacción químicos, tales como resonancia magnética nuclear de protón y carbono-13 (RMN-^{1}H y ^{13}C), espectroscopía infrarroja y ultravioleta ("IR" y "UV"), cristalografía de rayos X, análisis elemental ("AE"). La HPLC y la espectroscopía de masas "(EM") también se pueden usar con fines de identificación, cuantificación y purificación.
El Esquema 1 es un esquema general para la síntesis de pirazoles.
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Esquema 1
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La etapa A es una condensación de tipo Claisen, en la que X es un grupo saliente tal como -OR (R = alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo) o halógeno. Cuando X es -OR y R es alquilo (por ejemplo, X es metoxi o etoxi), la reacción de 1a y 1b para producir 1c se puede realizar usando procedimientos conocidos para los expertos en la técnica de la química orgánica (Tietze y Eicher 1989). Cuando X es halógeno, por ejemplo Cl, un procedimiento típico implica la desprotonación de la cetona 1a con una base, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), seguida de la adición de 1b. Los expertos en la técnica de la química orgánica estarán familiarizados con los disolventes adecuados para realizar estas reacciones. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen disolventes de tipo éter, tales como tetrahidrofurano ("THF"), éter dietílico (H_{3}CH_{2}COCH_{2}CH_{3}), o disolventes hidrocarbonados alifáticos y aromáticos, tales como ciclohexano (C_{6}H_{12}) y tolueno (C_{7}H_{8}). Las temperaturas de reacción típicas oscilan entre -78ºC y +25ºC y los tiempos de reacción, entre 6 horas ("h") y 20 h. La etapa B es una reacción de cicloadición para formar el heterociclo de pirazol. Ésta se puede efectuar usando el método de Knorr conocido para la síntesis de pirazol. Típicamente se calientan a reflujo durante la noche 1c, hidrazina (NH_{2}NHR_{4}) y una cantidad catalítica de HCl (ac.) en etanol. La eliminación del disolvente, seguida de una extracción rutinaria, proporciona el material bruto, que se puede purificar para obtener el compuesto 1d puro. Si R_{1} y R_{2} no son idénticos, se forma una mezcla de regioisómeros. En algunos casos se han de eliminar los grupos protectores para obtener el compuesto deseado (etapa no mostrada). La protección y desprotección dependerá en gran medida de las propiedades químicas de la molécula y de sus grupos funcionales; en la técnica de la química orgánica se conocen métodos apropiados para la protección y desprotección (Greene y Wuts 1991). Por ejemplo, cuando R_{1} es metoxifenilo, se pueden usar tres métodos para la desmetilación: 1) Reacción de bromuro de hidrógeno (HBr) acuoso y ácido acético glacial con 1d bajo calentamiento a entre 100 y 120ºC durante 6 a 16 h; 2) reacción de etanotiol, tricloruro de aluminio y 1d en dicloroetano bajo agitación a temperatura ambiente ("ta") durante 16 a 72 h; o 3) agitación de tribromuro de boro con 1d en diclorometano durante la noche a temperatura ambiente.
El Esquema 2 describe un método alternativo para sintetizar el compuesto 1c del Esquema 1.
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Esquema 2
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La etapa A anterior se puede llevar a cabo usando diversos métodos con los que están familiarizados los expertos en la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, se pueden usar al menos tres métodos conocidos para convertir 3a en 1c: 1) Desprotonación de 3a con una base, tal como hidruro sódico (NaH), en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida ("DMF") o THF, seguida de la reacción del anión resultante con un electrófilo R_{3}X, en el que X es un grupo saliente tal como halógeno o MsO; o 2) el compuesto 3a se hace reaccionar con R_{3}X, carbonato potásico y bromuro de tetrabutilamonio en DMF mientras se agita durante 6 a 24 h a entre ta y 100ºC. Si R_{3} es para-alquiloxifenilo, se puede aplicar un método de plomato (Craig, Holder et al. 1979; Pinhey, Holder et al. 1979).
El Esquema 3 describe un método alternativo para sintetizar el compuesto 1d del Esquema 1.
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Esquema 3
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El pirazol 3a se sintetiza (etapa A) mezclando la dicetona 1c con un exceso de hidrazina y una cantidad catalítica de un ácido protónico, tal como HCl o ácido acético. El disolvente puede ser etanol, metanol o DMSO; la reacción se realiza habitualmente a temperaturas de 60 a 100ºC y se completa en el plazo de 18 h. La alquilación de 4a (etapa B) se puede realizar usando técnicas conocidas, como se ejemplifica mediante los dos métodos siguientes (ambos métodos generan una mezcla de regioisómeros). En un método se calienta a 100ºC durante la noche una mezcla de 3a, carbonato de cesio y un agente alquilante R_{5}X (en el que X = un grupo saliente, tal como un haluro o MsO) en DMF. El procesamiento en condiciones acuosas, seguido de una extracción y una purificación (en caso necesario), proporciona el producto 1d. En un segundo método se desprotona 4a usando hidruro sódico en DMF o THF y seguidamente se añade un electrófilo, tal como un haluro de alquilo, cloruro de sulfonilo o cloruro de acilo. La reacción se efectúa típicamente a una temperatura comprendida entre ta y 60ºC y se completa en un plazo de 16 h.
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Esquema 4
8
La formación del pirazol 4a a partir de la 1,3-dicetona 3a se puede completar usando los procedimientos descritos en el Esquema 1 y el Esquema 3. La bromación del pirazol 4a (etapa B) se puede llevar a cabo por adición de bromo a una solución de 4a en cloroformo a una temperatura de reacción de ta a 55ºC y en un plazo de 0,5 a 2 h. En el 4-bromopirazol 4b se pueden introducir diversos sustituyentes R_{2} (etapa C) mediante métodos conocidos. Por ejemplo, para unir R_{3} se puede usar un intercambio de metal-halógeno seguido de la captación del anión resultante con un electrófilo. Esto se puede realizar, por ejemplo, por reacción del bromopirazol 4b con n-BuLi a -78ºC en una solución de THF. La mezcla se agita durante 1 h a -78ºC. A continuación se añade el electrófilo deseado correspondiente a R_{2} y la reacción se calienta de 0ºC a ta en un plazo de 2 a 16 h. Los electrófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: Haluros de alquilo, disulfuros, yodo, N-clorosuccinimida, tosilonitrilo, cloroformiato de etilo, cloruros de ácido, dióxido de carbono, dimetilformamida, aldehídos, amidas de Weinreb y cloruros de sulfonilo. De forma alternativa, si se usa dióxido de carbono como electrófilo se puede obtener un 4-carboxipirazol (es decir, R_{3} = -CO_{2}). El ácido carboxílico se puede transformar adicionalmente en diversos éteres, amidas y cetonas. Para formar una amida en R_{3} se pueden usar las condiciones típicas para la formación de un enlace amido. Por ejemplo, el ácido carboxílico correspondiente se puede activar con la sal hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ("EDC"), 1-hidroxibenzotriazol ("HOBt") y la base de Hünig y mezclar con una amina primaria o secundaria en THF o DMF. La reacción se completa en un plazo de 6 a 16 horas a ta. También se puede usar el acoplamiento de Suzuki para introducir restos arilo y alquenilo en R_{3} (Miyaura, Author et al. 1979; Miyaura y Suzuki 1979). Se puede usar la reacción de Ullmann para introducir grupos ariloxi en R_{3} (Knight; Semmelhack, Author et al.). Se pueden obtener restos que presentan enlaces C-N y C-O en la posición 4 del pirazol 4b usando reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio (Palucki, Wolfe et al. 1996; Wolfe y Buchwald 1996; Wolfe, Wagaw et al. 1996).
El Esquema 5 ilustra modificaciones más específicas en la posición 4 del pirazol.
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Esquema 5
9
El material de partida 5a se puede sintetizar mediante los métodos descritos anteriormente. El conector Z puede ser -CH_{2}-, -O-, -S-, -SO_{2}-, NR'R''-, -(C=O)-, -(C=NOR)-, o el grupo arilo se puede unir directamente al núcleo de pirazol. En el esquema anterior, R_{3} es un grupo protector de fenol que se puede eliminar selectivamente (Greene y Wuts 1991). No obstante, se pueden sintetizar otros grupos adecuados, que incluyen, pero no se limitan a, tioles, tioles protegidos, aminas y similares, usando metodologías análogas. Una metodología específica se describe más adelante en relación con el Esquema 6, en la que Z es -SO_{2}- o -(C=O)- e Y es O, S o N. El índice n puede ser 1, 2 ó 3 y R_{4} es -NR'R'' o -N(R')(C=O)R''. En un ejemplo se mezcló hidruro sódico con HY(CH_{2})_{n}R_{4} para generar el nucleófilo, se añadió a 6a en una solución de THF o DMF a una temperatura de ta a 60ºC y se completó en un plazo de 2 a 8 h.
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Esquema 6
10
Se pueden efectuar modificaciones específicas en la posición 5 del pirazol usando las metodologías descritas en el siguiente Esquema 7:
Esquema 7
11
en las que E es alquilo, arilo, aralquilo, halo, ciano, amido, carboxi, sulfuro y sulfóxido. El material de partida 7a se puede sintetizar de acuerdo con los métodos antes descritos. El grupo funcional E se introduce usando los métodos descritos en la etapa C del Esquema 3 anterior. Las modificaciones en la posición 4 del pirazol se pueden realizar, por ejemplo, usando los métodos descritos en relación con el Esquema 8.
Esquema 8
12
El material de partida 8a se sintetizó de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 1. La bromación en la posición del metilo se realizó usando N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono. La alquilación para formar derivados de 8c en los que R'' es -OR, -SR o -NRR' se puede llevar a cabo con un nucleófilo apropiado en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF o THF) a temperaturas que oscilan entre ta y 100ºC.
Los procedimientos antes descritos también se pueden aplicar a metodologías de fase sólida. La puesta en práctica real depende, por supuesto, de los detalles de los productos deseados y de los materiales de partida. En el Esquema 9 se muestra un ejemplo de una metodología adecuada en la que R_{1} es hidroxifenilo.
Esquema 9
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En la etapa A se hace reaccionar la resina de Rink hidroxilada disponible en el mercado (Calbiochem, La Jolla, CA) con cloruro de mesilo y la base de Hünig en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) a 0ºC bajo calentamiento a temperatura ambiente en un plazo de dos horas. A continuación, se hacen reaccionar durante la noche a temperatura ambiente 4-hidroxiacetofenona y la base de Hünig con el producto de la resina en cloruro de metileno para proporcionar la cetona 9a unida a la resina. La reacción de la cetona unida con un éster que lleva el sustituyente R_{3} (R_{3}CO_{2}R) y una base (por ejemplo, terc.-butóxido de potasio, t-BuOK y dibenzo-18-corona-6) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF) durante seis horas a 70ºC (etapa B) proporciona la dicetona 9b. La desprotonación de 9b usando, por ejemplo, yoduro de terc.-butilamonio ("TBAI") en condiciones suaves (70ºC durante la noche) y el sustituyente R_{2} que lleva un grupo saliente adecuado (por ejemplo, halógeno, tosilato, mesilato) proporciona 9c. La ciclación de 9c para formar el pirazol deseado (regioisómeros 9d y 9e unidos a la resina) se puede llevar a cabo por reacción de la dicetona unida con R_{4}NHNH_{2} y la base de Hünig en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido ("DMSO")) durante quince horas a 70ºC. La disociación de la resina se puede realizar en condiciones suaves (por ejemplo, reacción con ácido trifluoroacético ("TFA") en cloruro de metileno), proporcionando los productos finales 9d y 9e.
4.4 Actividad biológica
Las actividades de los compuestos de la invención relativas a la función agonista o antagonista de receptores de estrógeno se pueden determinar usando una gran diversidad de ensayos conocidos para los expertos en las técnicas de la bioquímica, la química médica y la endocrinología. En esta Sección 4.4 se describen de forma general varios ensayos útiles. Ejemplos específicos se describen más adelante en la Sección 5.2.
4.4.1 Ensayos de la actividad moduladora de receptores de estrógeno in vivo y ex vivo 4.4.1.1 Prueba de Allen-Doisy para la estrogenicidad
Esta prueba (descrita con más detalle en la Sección 5.2.1.1 más adelante) se usa para evaluar la actividad estrogénica de un compuesto de ensayo, más específicamente la capacidad de un compuesto de ensayo para inducir la cornificación estrogénica del epitelio vaginal (Allen y Doisy 1923; Mühlbock 1940; Terenius 1971). Los compuestos de ensayo se formulan y se administran por vía subcutánea a ratas hembra maduras ovariectomizadas dispuestas en grupos de ensayo. Tres semanas después de la ovariectomía bilateral las ratas se estimularon con una dosis subcutánea única de estradiol para asegurar la continuidad de la sensibilidad y una mayor uniformidad de la respuesta. En la cuarta semana, es decir, 7 días después de la estimulación, se administraron los compuestos de ensayo. Los compuestos se administraron en tres dosis iguales a lo largo de dos días (el primer día por la noche y el segundo día por la mañana y por la noche). Después se obtuvieron frotis vaginales dos veces al día durante los tres días siguientes. En cada uno de los frotis se evalúa la extensión de células epiteliales cornificadas y nucleadas, así como de leucocitos.
4.4.1.2 Prueba de anti-Allen-Doisy para la anti-estrogenicidad
Esta prueba (descrita con más detalle en la Sección 5.2.1.2 más adelante) se usa para evaluar la actividad antiestrogénica de un compuesto de ensayo por observación de la cornificación del epitelio vaginal en ratas ovariectomizadas tras la administración de un compuesto de ensayo (Allen y Doisy 1923; Mühlbock 1940; Terenius 1971). La evaluación de la actividad antiestrogénica se lleva a cabo usando ratas hembra maduras que se tratan dos semanas después de la ovariectomía bilateral con estradiol para inducir una cornificación del epitelio vaginal. Seguidamente se administra el compuesto de ensayo en una formulación adecuada una vez al día durante 10 días. Se obtuvieron frotis vaginales diariamente, comenzando con el primer día de la administración del compuesto de ensayo y continuando hasta un día después de la última administración del compuesto de ensayo. En cada uno de los frotis se evalúa, como anteriormente, la extensión de células epiteliales cornificadas y nucleadas y de leucocitos.
4.4.1.3 Bioensayo uterotrófico de estrogenicidad y anti-estrogenicidad en ratas inmaduras
Los cambios en el peso uterino que se producen en respuesta a una estimulación estrogénica se pueden usar para evaluar las características estrogénicas de los compuestos de ensayo en tejidos uterinos (Reel, Lamb et al. 1996; Ashby, Odum et al. 1997). En un ejemplo, descrito en la Sección 5.2.1.3 más adelante, se tratan ratas hembra inmaduras que presentan bajos niveles de estrógeno endógenos una vez al día durante 3 días con el compuesto de ensayo (por vía subcutánea). Los compuestos se formulan de forma adecuada para la inyección subcutánea. Como control se administra 17-beta-estradiol solo a un grupo de dosificación. También se incluyen en el estudio grupos control que reciben dosis de vehículo. Veinticuatro horas después del último tratamiento los animales se necropsian, y sus úteros se extirpan, se mellan, se secan y se pesan. Cualquier aumento estadísticamente significativo del peso uterino en un grupo de dosificación concreto en comparación con el grupo control con vehículo demuestra evidencias de una estrogenicidad.
4.4.1.4 Eficacia antagonista de receptores de estrógeno en el modelo del xenoinjerto MCF-7
Este ensayo (descrito con detalle en la Sección 5.2.1.4 más adelante) se usa para evaluar la capacidad que posee un compuesto para antagonizar el crecimiento de un tumor mamario MCF-7 dependiente de estrógenos in vivo. Se realiza un implante subcutáneo de un tumor mamario MCF-7 de un pase existente in vivo en ratones Ncr-nu hembra. El mismo día se implanta un gránulo de 17-\beta-estradiol en el lado opuesto al implante del tumor. El tratamiento con el compuesto de ensayo comienza cuando los tumores han alcanzado un determinado tamaño mínimo (por ejemplo, 75 a 200 mg). El compuesto de ensayo se administra por vía subcutánea una vez al día y los animales se someten a revisiones diarias para determinar la mortalidad. Los pesos corporales y el volumen tumoral se determinan dos veces por semana, comenzando el primer día de tratamiento. La dosificación continúa hasta que los tumores alcanzan 1.000 mm^{3}. Los ratones con tumores mayores de 4.000 mg o con tumores ulcerados se sacrifican antes del día en que termina el estudio. Los pesos de los tumores de los animales incluidos en el grupo de tratamiento se comparan con los del grupo control no tratado, así como con aquéllos a los que se administró el gránulo de estradiol solo.
4.4.1.5 Modelo de ratas OVX
Este modelo evalúa la capacidad que posee un compuesto para contrarrestar la disminución de la densidad ósea y el aumento de los niveles de colesterol resultantes de la ovariectomía. En la Sección 5.2.1.5 se describe un ejemplo de un modelo de este tipo. Se ovariectomizan ratas hembra de tres meses de edad y los compuestos de ensayo se administran diariamente por vía subcutánea comenzando un día después de la cirugía. Como grupos control se usan animales operados en falso y animales ovariectomizados que han recibido vehículo como control. Tras 28 días de tratamiento se pesan las ratas, se obtienen los aumentos de los pesos corporales globales y se eutanasian los animales. Además del peso del útero se miden las características indicativas de la actividad estrogénica, tales como los marcadores óseos en sangre (por ejemplo, osteocalcina, fosfatasa alcalina específica de los huesos), el colesterol total y los marcadores en orina (por ejemplo, desoxipiridinolina, creatinina). Se retiraron las tibias y los fémures de los animales de ensayo para el análisis, por ejemplo para medir la densidad mineral ósea. La comparación de los animales de ensayo ovariectomizados y tratados con vehículo con los animales control operados en falso y ovariectomizados permite determinar los efectos estrogénicos/ antiestrogénicos específicos de tejido de los compuestos de ensayo.
4.4.2 Ensayos de la actividad moduladora de receptores de estrógeno in vitro 4.4.2.1 Ensayos de unión a ER\alpha/ER\beta
Para evaluar la afinidad de unión a los receptores ER\alpha/ER\beta se usa un ensayo de proximidad por centelleo homogéneo (descrito en las Secciones 5.2.2.1 y 5.2.2.2 más adelante). Se recubren placas de 96 pocillos con una solución de ER\alpha o ER\beta. Una vez recubiertas, las placas se lavan con PBS. Se añade la solución de receptor a las placas recubiertas y las placas se incuban. Para el cribado de librerías se combina [^{3}H]estradiol con los compuestos de ensayo en los pocillos de la placa de 96 pocillos. La unión inespecífica del radioligando se determina añadiendo estradiol a uno de los pocillos como competidor. Las placas se agitan suavemente para mezclar los reactivos y después se transfiere una muestra de cada uno de los pocillos a las placas previamente recubiertas con ER\alpha o ER\beta. Las placas se sellan y se incuban, y el estradiol unido al receptor se lee directamente tras la incubación usando un contador de centelleo para determinar la actividad de los compuestos de ensayo. Si se desea determinar tanto el ligando unido como el libre, se puede retirar el sobrenadante y contarlo por separado en un contador de centelleo líquido.
4.4.2.2 Ensayos de transactivación de ER\alpha/ER\beta
La estrogenicidad de los compuestos de la invención se puede evaluar en un bioensayo in vitro usando células de ovario de hámster chino ("CHO") cotransfectadas de forma estable con el receptor de estrógeno humano ("hER"), el promotor de oxitocina de rata ("RO") y el gen reportero de la luciferasa ("LUC"), como se describe en la Sección 5.2.2.3 más adelante. La actividad de transactivación de estrógeno (relación de potencia) de un compuesto de ensayo para inhibir la transactivación de la enzima luciferasa mediada por el receptor de estrógeno se compara con un patrón y el antagonista de estrógeno puro.
4.4.2.3 Ensayos de proliferación de células MCF-7
Las células MCF-7 constituyen una línea común de células de cáncer de mama que se usa para determinar in vitro la actividad agonista/ antagonista de receptores de estrógeno (MacGregor y Jordan 1998). El efecto que ejerce un compuesto de ensayo sobre la proliferación de las células MCF-7, medido por la incorporación de 5-bromo-2'-desoxiuridina ("BrdU") en un formato de ensayo quimiluminiscente, se puede usar para determinar la actividad agonista/ antagonista relativa del compuesto de ensayo. Las células MCF-7 (ATCC HTB-22) se mantienen en cultivo en fase logarítmica. Las células se distribuyen en placas y se incuban en medio exento de fenol para evitar fuentes externas de estimulación estrogénica (MacGregor y Jordan 1998). El compuesto de ensayo se añade a diferentes concentraciones para determinar la CI_{50} del compuesto. Para determinar la actividad agonista, el sistema de ensayo se mantiene exento de fuentes de estrógeno o de fuentes que actúan de estrógeno. Para determinar la actividad antagonista se añaden cantidades controladas de estrógeno.
4.5 Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Estas sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: Acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, sulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Igualmente, cualquier grupo que contiene nitrógeno básico se puede cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, por ejemplo los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga, tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como los bromuros de bencilo y de fenetilo, entre otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Ejemplos de ácidos que se pueden usar para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición de base se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o por separado por reacción de restos ácido carboxílico con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como cationes amonio no tóxicos, amonio cuaternario y amino que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas que son útiles para la formación de sales de adición de base incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por diferentes vías, que incluyen las vías de administración enteral, parenteral y tópica. Por ejemplo, las formas de administración adecuadas incluyen la oral, subcutánea, transdérmica, transmucosal, iontoforética, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, subdural, rectal, vaginal y similares.
De acuerdo con otras realizaciones de la presente invención se proporciona una composición que comprende un compuesto modulador de receptores de estrógeno de la presente invención junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores de la liberación del fármaco, tales como, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico y similares, así como combinaciones de cualesquiera dos o más de ellos. Otros excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos moduladores de receptores de estrógeno de la presente invención pueden estar presentes en cualquier forma adecuada para el método de administración que se pretenda usar e incluyen, por ejemplo, una solución, una suspensión o una emulsión. En la preparación de soluciones, suspensiones y emulsiones se usan típicamente vehículos líquidos. Los vehículos líquidos contemplados para uso en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, disolvente(s) orgánico(s) farmacéuticamente aceptables, aceites o grasas farmacéuticamente aceptables y similares, así como mezclas de dos o más de ellos. El vehículo líquido puede contener otros aditivos adecuados farmacéuticamente aceptables, tales como solubilizadores, emulsionantes, nutrientes, tampones, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores y similares. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohídricos, tales como etanol, y alcoholes polihídricos, tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de semilla de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón y similares. Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso, tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo y similares. Las composiciones de la presente invención también pueden estar presentes en forma de micropartículas, microcápsulas, encapsulados liposomales y similares, así como en combinaciones de cualesquiera dos o más de ellos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, sublingual, mediante un aerosol para inhalación, rectal, vaginal o tópica en formulaciones de dosis unitarias que contienen, si se desea, portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables. La administración tópica también puede implicar el uso de la administración transdérmica en forma de parches transdérmicos o dispositivos ionoforéticos. El término "parenteral" como se usa en la presente memoria incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares e intraesternales o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para la administración parenteral, por ejemplo una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar se encuentran el agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro sódico. Convencionalmente se usan asimismo aceites estériles fijados como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier aceite suave fijado, incluidos los mono- o diglicéridos sintéticos. Además pueden resultar útiles en la preparación de inyectables ácidos grasos tales como el ácido oleico.
Los supositorios para la administración rectal o vaginal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se funden en el recto liberando el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica habitual, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, aromas y perfumes.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se conoce en el estado de la técnica, los liposomas generalmente derivan de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multilamelares que se encuentran dispersos en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico metabolizable y fisiológicamente aceptable que sea capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. En la técnica se conocen métodos para preparar liposomas (Prescott 1976).
Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como agente farmacéutico activo único, también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos diferentes descritos en la presente memoria y/o en combinación con otros agentes usados en el tratamiento y/o la prevención de trastornos mediados por receptores de estrógeno. De forma alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar sucesivamente con uno o más agentes de este tipo para proporcionar efectos terapéuticos y profilácticos sostenidos. Los agentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, otros SERM, así como agonistas y antagonistas de estrógeno tradicionales. Los agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de trastornos mediados por receptores de estrógeno incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, raloxifeno, toremifeno, droloxifeno, TAT-59, idoxifeno, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, clomifeno, MER-25, DES, nafoxideno, CP-336,156, GW5638, LY139481, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, etamoxitrifetol, acetato de delmadinona, bisfosfonato y similares. Otros agentes que se pueden combinar con uno o más de los compuestos de la invención incluyen inhibidores de la aromatasa, que incluyen, pero no se limitan a, 4-hidroxiandrostenodiona, plomestano, exemestano, aminogluetimida, rogletimida, fadrozol, vorozol, letrozol y anastrozol.
Otros agentes útiles adicionales para combinarlos con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, agentes antineoplásicos, tales como agentes alquilantes. Otras clases importantes de agentes antineoplásicos incluyen antibióticos, agentes antineoplásicos hormonales y antimetabolitos. Ejemplos de agentes alquilantes útiles incluyen sulfonatos de alquilo, tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas, tales como benzodizepa, carbocuona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilmelaminas, tales como altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro del óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo; nitrosureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol y pipobromano. Los expertos en las técnicas de la química médica y la oncología conocerán más agentes de este tipo.
Otros agentes adicionales adecuados para combinarlos con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la síntesis de proteínas, tales como abrina, ácido aurintricarboxílico, cloranfenicol, colicina E3, ciclohexamida, toxina diftérica, edeína A, emetina, eritromicina, etionina, fluoruro, 5-fluorotriptófano, ácido fusídico, metilendifosfonato de guanililo e imidodifosfato de guanililo, kanamicina, kasugamicina, kirromicina y O-metiltreonina, modeccina, neomicina, norvalina, pactamicina, paromomicina, puromicina, ricina, \alpha-sarcina, toxina Shiga, showdomicina, esparsomicina, espectinomicina, estreptomicina, tetraciclina, tiostreptona y trimetoprima. También se pueden combinar con los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas inhibidores de la síntesis de ADN, que incluyen agentes alquilantes tales como sulfato de dimetilo, mitomicina C, mostazas nitrogenadas y sulfuradas, MNNG y NMS; agentes intercalantes tales como colorantes de acridina, actinomicinas, adriamicina, antracenos, benzopireno, bromuro de etidio, diyoduro de propidio entrelazante y agentes tales como distamicina y netropsina. Asimismo se pueden usar en terapias combinadas con los compuestos de la invención análogos de bases de ADN, tales como aciclovir, adenina, \beta-1-D-arabinósido, ametopterina, aminopterina, 2-aminopurina, afidicolina, 8-azaguanina, azaserina, 6-azauracilo, 2'-azido-2'-desoxinucleósidos, 5-bromodesoxicitidina, citosina, \beta-1-D-arabinósido, diazooxinorleucina, didesoxinucleósidos, 5-fluorodesoxicitidina, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo, hidroxiurea y 6-mercaptopurina. También se pueden combinar con los compuestos de la invención para proporcionar composiciones farmacéuticas inhibidores de la topoisomerasa, tales como coumermicina, ácido nalidíxico, novobiocina y ácido oxolínico, inhibidores de la división celular, que incluyen colcemida, colchicina, vinblastina y vincristina; e inhibidores de la síntesis de ARN, que incluyen actinomicina D, \alpha-amanitina y otras amatoxinas fúngicas, cordicepina (3'-desoxiadenosina), diclororribofuranosilbenzimidazol, rifampicina, estreptovaricina y estreptolidigina. Los expertos en las técnicas de la química médica y la oncología conocerán aún más agentes de este tipo.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar además, solos o en combinaciones tales como las descritas anteriormente, en combinación con otras modalidades para prevenir o tratar enfermedades o trastornos mediados por receptores de estrógeno. Estas modalidades de tratamiento incluyen sin limitación la cirugía, la radiación, la suplementación con hormonas y la regulación de la dieta. Éstas se pueden llevar a cabo sucesivamente (por ejemplo, el tratamiento con un compuesto de la invención tras la cirugía o radiación) o en combinación (por ejemplo, adicionalmente a un régimen dietético).
En otra realización, la presente invención incluye compuestos y composiciones en los que un compuesto de la invención se combina con o se une covalentemente a un agente citotóxico unido a un agente de focalización, tal como un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal de ratón o humanizado). Se apreciará que la última combinación puede permitir la introducción de agentes citotóxicos en células cancerosas con una mayor especificidad. Por lo tanto, la forma activa del agente citotóxico (es decir, la forma libre) estará presente únicamente en las células a las que se dirige el anticuerpo. Naturalmente, los compuestos de la invención también se pueden combinar con anticuerpos monoclonales que presenten una actividad terapéutica contra el cáncer.
Los agentes activos adicionales se pueden usar generalmente en las cantidades terapéuticas que se indican en "PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR)", 5ª edición (1999), o en las cantidades terapéuticamente útiles conocidas para un experto normal en la técnica. Los compuestos de la invención y los demás agentes terapéuticamente activos se pueden administrar a la dosis clínica máxima recomendada o a dosis más bajas. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención se pueden variar en función de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente, con el fin de obtener una respuesta terapéutica deseada. La combinación se puede administrar en forma de composiciones separadas o en una sola forma de dosificación que contiene ambos agentes. Cuando se administran en combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden administrar en forma de una composición única.
4.6 Tratamiento de trastornos mediados por receptores de estrógeno
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento o la prevención de un trastorno mediado por receptores de estrógeno en un sujeto humano o animal. Se puede usar una cantidad de un compuesto modulador de receptores de estrógeno de la invención que sea eficaz en la modulación de la actividad de los receptores de estrógeno en el sujeto. Asimismo, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar una célula o un trastorno mediado por receptores de estrógeno en un sujeto humano o animal administrando a la célula o al sujeto humano o animal una cantidad de un compuesto o composición de la invención que sea eficaz en la modulación de la actividad de los receptores de estrógeno en la célula o el sujeto. Preferentemente, el sujeto es un sujeto humano o animal no humano. La modulación de la actividad de los receptores de estrógeno significa una supresión o regulación al alza detectable de la actividad de los receptores de estrógeno en comparación con un control o en comparación con la actividad esperada de los receptores de estrógeno.
Las cantidades eficaces de los compuestos de la invención generalmente incluyen cualquier cantidad suficiente para modular la actividad de los receptores de estrógeno de forma detectable en cualquiera de los ensayos descritos en la presente memoria, en otros ensayos de actividad conocidos para los expertos normales en la técnica o detectando una prevención o alivio de los síntomas en un sujeto que sufre un trastorno mediado por receptores de estrógeno.
Los trastornos mediados por receptores de estrógenos que se pueden tratar usando los compuestos de la invención incluyen cualquier trastorno biológico o médico en el que esté implicada la actividad de los receptores de estrógeno o en el que la inhibición del receptor de estrógeno potencie o retrase la señalización a través de una ruta que característicamente es defectuosa en la enfermedad que se ha de tratar. El estado o trastorno puede ser causado o caracterizado por una actividad anormal de los receptores de estrógeno. Los trastornos representativos mediados por receptores de estrógeno incluyen, por ejemplo, la osteoporosis, la aterosclerosis, los cánceres mediados por estrógeno (por ejemplo, los cánceres de mama y endometrial), el síndrome de Turner, la hiperplasia benigna de la próstata (es decir, aumento de la próstata), el cáncer de próstata, colesterol elevado, reestenosis, endometriosis, la enfermedad del fibroide uterino, atrofia de la piel y/o de la vagina y la enfermedad de Alzheimer. El éxito del tratamiento de un sujeto puede residir en la prevención y la inducción de una reducción o de un alivio de los síntomas en un sujeto que sufre un trastorno médico o biológico mediado por receptores de estrógeno. Así, por ejemplo, el tratamiento puede dar como resultado una reducción de los tumores de mama o endometrial y/o de diferentes marcadores clínicos asociados con estos cánceres. Del mismo modo, el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer puede dar como resultado una desaceleración del progreso de la enfermedad, que se detecta, por ejemplo, midiendo una menor tasa de aumento de la demencia.
La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará en función del huésped tratado y del modo concreto de administración. Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente concreto dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el periodo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad concreta que se trata. La cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz para una situación dada se puede determinar fácilmente mediante experimentos rutinarios y es dominio del clínico normal.
A modo de ejemplo de la presente invención, una dosis profiláctica o terapéuticamente eficaz asciende generalmente a entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente a entre aproximadamente 1 mg/kg/día y aproximadamente 20 mg/kg/día y lo más preferentemente a entre aproximadamente 2 mg/kg/día y aproximadamente 10 mg/kg/día de un compuesto modulador de receptores de estrógeno de la presente invención, que se puede administrar en una o múltiples dosis.
5 Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar ciertos aspectos de la presente invención y para ayudar a los expertos en la técnica a llevar a la práctica la invención. Estos ejemplos no deben considerarse de ningún modo limitantes del alcance de la invención.
5.1 Preparación de los compuestos 5.1.1 Procedimientos generales
Todas las reacciones se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno o de argón. Todos los reactivos adquiridos de fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin secarlos adicionalmente. La separación y purificación de los productos se realizó usando cualquiera de los métodos siguientes o combinación de ellos. La cromatografía ultrarrápida en columna se llevó a cabo con gel de sílice, malla 200-400, 60 A (Aldrich Chemical Company, Onc., Milwaukee, WI) o con un sistemas de cromatografía ultrarrápida 40 y KP-Sil, 60 A (Biotage, Charlottesville, Virginia). Los disolventes típicos usados eran diclorometano (DCM), metanol (MeOH), acetato de etilo (EtOAc) y hexano (Hex). La TLC preparativa se efectuó usando placas de 20 x 20 cm recubiertas con Merch-EM tipo 60, gel de sílice GF-254. La HPLC preparativa se realizó con el sistema Dynamax usando una columna C-18 de fase inversa (Ranin).
Los compuestos de la presente invención se caracterizaron por CL/EM usando el sistema Micromass Platform LCZ de Waters (modo de ionización: electropulverización positiva: columna: HP-Eclipse XDB-C18, 2 x 50 mm, tampón A: H_{2}O con 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA), tampón B: acetonitrilo (MeCN) con 0,1% de TFA, gradiente de elución: 5-95% de tampón en un periodo de 5 minutos, velocidad de flujo: 0,8 ml/min) o el sistema HP 1100 Series LC/MESD (modo de ionización: electropulverización positiva; columna: HP-Eclipse XDB-C18, 2 x 50 mm, tampón A: H_{2}O con 0,1% de TFA, tampón B: MeCN con 0,1% de TFA, gradiente de elución: 5-95% de tampón en un periodo de 3,5 a 6 minutos, velocidad de flujo: 0,8 a 0,4 ml/min). La pureza de los compuestos también se evaluó por HPLC usando un sistema de cromatografía Millennium de Waters con un módulo de separación 2690 (Milford, Massachusetts). Las columnas analíticas fueron Alltime C-18 de fase inversa, 4,6 x 250 mm, de Alltech (Deerfield, Illinois). Se usó una elución en gradiente, comenzando típicamente con 5% de MeCN/ 95% de agua y continuando hasta 100% de MeCN en un periodo de 40 minutos. Todos los disolventes contenían 0,1% de TFA. Los compuestos se detectaron mediante absorción de luz ultravioleta (UV) a 214 nm. Algunos de los análisis de espectrometría de masas se realizaron en un espectrómetro de masas por electropulverización de Fison. Todas las masas se expresan en forma de los iones parentales protonados, salvo que se indique lo contrario. El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) se llevó a cabo con RMN a 300 MHz de Varian (Palo Alto, California). La referencia espectral era TMS o el desplazamiento químico conocido del disolvente. Los datos de la RMN de protón (RMN-^{1}H) se indican de la siguiente manera: desplazamiento químico (\delta) en ppm, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, p = pentete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, a = ancho), constante de acoplamiento (Hz), integración y asignación. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato MEL-TEMP de Laboratory Devices (Holliston, Massachusetts) y se indican sin corregir.
Los nombres de los compuestos de generaron usando NOMENCLATOR (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA).
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5.1.2 Síntesis de los pirazoles moduladores de receptores de estrógeno 5.1.2.1 Síntesis de 4-[5-(difenilmetil)-4-etil-1-metilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapa 1: A una solución de 4'-metoxibutirilfenona (1,0 equiv.) en THF a -78ºC se añadieron gota a gota 1,5 equiv. de [(CH_{3})_{2}Si]_{2}NLi. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y seguidamente se añadieron 1,2 equiv. de cloruro de 2,2-difenilacetilo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después durante 22 h a ta, se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto 2-etil-1-(4-metoxifenil)-4,4-difenilbutano-1,3-diona.
Etapa 2: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de la 1,3-dicetona obtenida en la etapa 1 (1,0 equiv.), metilhidrazina (1,5 equiv.), HCl conc. ac. (cantidad catalítica) y etanol. Se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl dil. y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el producto de pirazol.
Etapa 3: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 369 (MH^{+}), C_{25}H_{24}N_{2}O = 368 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
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5.1.2.2 Síntesis de 4-[4-etil-1-metil-5-(2-feniletil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.1. En la etapa 1 se usaron cloruro de 1,3-fenilpropanoílo y 4'-metoxibutirilfenona para formar la 1,3-dicetona.
EMES m/z 307 (MH^{+}), C_{20}H_{22}N_{2}O = 306 g/mol, pureza por HPLC = 64%.
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5.1.2.3 Síntesis de 4-(4-etil-1-metil-5-(2-tienil)pirazol-3-il)fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.1. En la etapa 1 se usaron cloruro de tiofeno-2-carbonilo y 4'-metoxibutirilfenona para formar la 1,3-dicetona.
EMES m/z 285 (MH^{+}), C_{16}H_{16}N_{2}OS = 284 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.4 Síntesis de 4-[1-metil-5-(2-feniletil)-4-prop-2-enilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1 y al Esquema 3.
Etapa 1: Formación de la 1,3-dicetona. Igual que la etapa 1 descrita en la Sección 5.1.2.1 usando 4'-metoxiacetofenona y cloruro de 3-fenilpropanoílo como materiales de partida.
Etapa 2: Alquilación. Se añadió gota a gota una solución de la 1,3-dicetona anterior (1,0 equiv.) en THF a una suspensión de hidruro sódico (1,1 equiv.) en THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 min a ta y seguidamente se añadió bromuro de alilo (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta, se vertió en NH_{4}Cl ac. saturado y se extrajo con éter y DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron al vacío para proporcionar el producto.
Etapa 3: Igual que la etapa 2 de la Sección 5.1.2.1.
Etapa 4: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 319 (MH^{+}), C_{21}H_{22}N_{2}O = 318 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
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5.1.2.5 Síntesis de 4-[1-metil-5-(fenoximetil)-4-prop-2-enilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.4. En la etapa 1 se usaron cloruro de 2-fenoxiacetilo y 4'-metoxiacetofenona para formar la 1,3-dicetona.
EMES m/z 321 (MH^{+}), C_{20}H_{22}N_{2}O_{2} = 320 g/mol, pureza por HPLC = 60%.
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5.1.2.6 Síntesis de 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-metilpirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapa 1: A una solución de desoxianisoína (1,0 equiv.) en THF a -78ºC se añadieron gota a gota 1,5 equiv. de
[(CH_{3})_{2}Si]_{2}NLi. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y seguidamente se añadieron 1,2 equiv. de cloruro de p-anisoílo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después durante 22 h a ta, se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,2,3-tris(4-metoxifenil)propano-1,3-diona.
Etapa 2: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de la 1,3-dicetona obtenida en la etapa 1 (1,0 equiv.), metilhidrazina (1,5 equiv.), HCl conc. ac. (cantidad catalítica) y etanol. Se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl dil. y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el producto 4-[4,5-bis(4-metoxifenil)-1-metilpirazol-3-il]-1-metoxibenceno.
Etapa 3: La desmetilación se realizó usando el método 1 descrito en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 359 (MH^{+}), C_{22}H_{18}N_{2}O_{3} = 358 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.7 Síntesis de 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-fenilpirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó fenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 421 (MH^{+}), C_{27}H_{20}N_{2}O_{3} = 420 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.8 Síntesis de 4-[1-(4-bromofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapa 1: A una solución de 1-(4-metoxifenil)-3-fenilpropan-1-ona (1,0 equiv.) en THF a -78ºC se añadieron gota a gota 1,5 equiv. de [(CH_{3})_{2}Si]_{2}NLi. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y seguidamente se añadieron 1,2 equiv. de cloruro de p-anisoílo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después durante 22 h a ta, se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,3-bis(4-metoxifenil)-2-bencilpropano-1,3-
diona.
Etapa 2: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de la 1,3-dicetona obtenida en la etapa 1 (1,0 equiv.), 4-bromofenilhidrazina (1,5 equiv.), HCl conc. ac. (cantidad catalítica) y etanol. Se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl dil. y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el producto 1-[1-(4-bromofenil)-3-(4-metoxifenil)-4-bencilpirazol-5-il]-4-metoxibenceno.
Etapa 3: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,86 (2H, s), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,05-7,09 (1H, m), 7,14 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (4H, d, J = 8,8 Hz).
EMES m/z 497/499 (MH^{+}), C_{28}H_{21}BrN_{2}O_{2} = 496/498 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
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5.1.2.9 Síntesis de 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.8. En la etapa 2 se usó 4-cloro-2-metilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,02 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,08-7,19 (6H, m), 7,21-7,26 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 467/469 (MH+), C_{29}H_{23}ClN_{2}O_{2} =
466 g/mol, pureza por HPLC = 81%.
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5.1.2.10 Síntesis de 4-[1-(3-clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.8. En la etapa 2 se usó 3-clorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,95 (2H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,05-7,18 (6H, m), 7,22 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,46 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 453/455 (MH^{+}), C_{28}H_{21}ClN_{2}O_{2} = 452 g/mol, pureza por HPLC = 89%.
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5.1.2.11 Síntesis de 4-[1-(4-clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.8. En la etapa 2 se usó 4-clorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,97 (2H, s), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11-7,18 (4H, m), 7,24-7,27 (3H, m), 7,34 (1H, dd, J = 7,8, 3,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 6,8, 3,9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 453/455 (MH^{+}), C_{28}H_{21}ClN_{2}O_{2} = 452 g/mol, pureza por HPLC = 86%.
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5.1.2.12 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(2-metilfenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2-metilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 435 (MH^{+}), C_{28}H_{24}N_{2}O_{3} = 434 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.13 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(3-fluorofenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2,3-fluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 439 (MH^{+}), C_{27}H_{19}FN_{2}O_{3} = 438 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.14 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(2-etilfenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2-etilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 449 (MH^{+}), C_{29}H_{24}N_{2}O_{3} = 448 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.15 Síntesis de 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 4-fluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 439 (MH^{+}), C_{27}H_{19}FN_{2}O_{3} = 438 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.16 Síntesis de 4-[1-(2,4-difluorofenil)-3,4-bis(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2,4-difluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 457 (MH^{+}), C_{27}H_{18}F_{2}N_{2}O_{3} = 456 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.17 Síntesis de 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2-trifluorometilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 489 (MH^{+}), C_{28}H_{19}F_{3}N_{2}O = 488 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
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5.1.2.18 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(2-fluorofenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2-fluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 439 (MH^{+}), C_{27}H_{19}FN_{2}O_{3} = 438 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.19 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(3-metilfenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 3-metilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 435 (MH^{+}), C_{28}H_{22}N_{2}O_{3} = 434 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.20 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(4-cloro-2-metilfenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 4-cloro-2-metilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 469 (MH^{+}), C_{28}H_{21}ClN_{2}O_{3} = 468 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.21 Síntesis de 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(4-metilfenil)pirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 4-metilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 435 (MH^{+}), C_{28}H_{22}FN_{2}O_{3} = 434 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.22 Síntesis de 4-[1-(2,3-diclorofenil)-3,4-bis(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2,3-diclorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 489 (MH^{+}), C_{27}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3} = 490 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.23 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(5-fluoro-2-metilfenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 5-fluoro-2-metilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 453 (MH^{+}), C_{28}H_{21}FN_{2}O_{3} = 452 g/mol, pureza por HPLC = baja.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.24 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(2-clorofenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2-clorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 455 (MH^{+}), C_{27}H_{19}ClN_{2}O_{3} = 454 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.25 Síntesis de 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[4-(terc.-butil)fenil]pirazol-5-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 4-t-butilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 477 (MH^{+}), C_{31}H_{28}N_{2}O_{3} = 476 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
5.1.2.26 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(3-clorofenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 3-clorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 455 (MH^{+}), C_{27}H_{19}ClN_{2}O_{3} = 454 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.27 Síntesis de 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3,4-bis(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2,4-diclorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 490 (MH^{+}), C_{27}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3} = 489 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.28 Síntesis de 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(4-clorofenil)pirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 4-clorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 455 (MH^{+}), C_{27}H_{19}ClN_{2}O_{3} = 454 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.29 Síntesis de 4-[1-(2,6-diclorofenil)-3,4-bis(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2,6-diclorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 490 (MH^{+}), C_{27}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3} = 489 g/mol, pureza por HPLC = 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.30 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(2,3-dimetilfenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2,3-dimetilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 449 (MH^{+}), C_{29}H_{24}N_{2}O_{3} = 448 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.31 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 473 (MH^{+}), C_{27}H_{18}ClFN_{2}O_{3} = 472 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.32 Síntesis de 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazol-5-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 4-trifluorometoxifenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 505 (MH^{+}), C_{28}H_{19}F_{3}N_{2}O_{4} = 504 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.33 Síntesis de 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 4-trifluorometilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 489 (MH^{+}), C_{28}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3} = 488 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.34 Síntesis de 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(4-yodofenil)pirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 4-yodofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 547 (MH^{+}), C_{27}H_{19}IN_{2}O_{3} = 546 g/mol, pureza por HPLC = 70%.
5.1.2.35 Síntesis de 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2-cloro-5-trifluorometilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 523 (MH^{+}), C_{28}H_{18}ClF_{3}N_{2}O_{3} = 522 g/mol, pureza por HPLC = 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.36 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(1,3-dimetil-5-nitropirazol-4-il)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 1,3-dimetil-5-nitropirazol-4-ilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 484 (MH^{+}), C_{26}H_{21}N_{5}O_{5} = 483 g/mol, pureza por HPLC = 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.37 Síntesis de 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[5-cloro-3-(trifluorometil)(2-piridil)]pirazol-5-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 5-cloro-3-trifluorometil-2-piridilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 524 (MH^{+}), C_{27}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{3} = 523 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.38 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(1,4-dimetilpirazolo(4,5-e)piridin-6-il)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 1,4-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-6-ilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 504 (MH^{+}), C_{30}H_{25}N_{5}O_{3} = 503 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.39 Síntesis de 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)pirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 6-metilpiridazin-3-ilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 437 (MH^{+}), C_{26}H_{20}N_{4}O_{3} = 436 g/mol, pureza por HPLC = 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.40 Síntesis de 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(6-cloro-2-fluorofenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 6-cloro-2-fluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 473 (MH^{+}), C_{27}H_{18}ClFN_{2}O_{3} = 472 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
4-[1-(2-Fluorofenil)-5-(4-metilfenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.8. En la etapa 2 se usó 2-fluorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 4,11 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,19-7,24 (1H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,46-7,52 (1H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, td, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,66 (1H, s); EMES m/z 437 (MH^{+}), C_{28}H_{21}FN_{2}O_{2} = 436 g/mol, pureza por HPLC = 79%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.41 Síntesis de 3-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazolil]metil}fenol
Este compuesto se sintetizó con forme al Esquema 4.
Etapa 1: A una solución de 1-(4-metoxifenil)-3-fenilpropan-1-ona (1,0 equiv.) en THF a -78ºC se añadieron gota a gota 1,5 equiv. de [(CH_{3})_{2}Si]_{2}NLi. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y seguidamente se añadieron 1,2 equiv. de cloruro de p-anisoílo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después durante 22 h a ta, se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,3-bis(4-metoxifenil)-2-bencilpropano-1,3-diona.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa 2: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de la 1,3-dicetona obtenida en la etapa 1 (1,0 equiv.), hidrazina (3,0 equiv.), HCl conc. ac. (cantidad catalítica) y etanol. Se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl dil. y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el producto 4-metoxi-1-[5-(4-metoxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]benceno.
Etapa 3: Alquilación. El pirazol obtenido en la etapa anterior se disolvió en DMF. Se añadieron a la solución carbonato de cesio (6 equiv.) y cloruro de 3'-metoxibencilo (4 equiv.) y la reacción se dejó continuar a 90ºC durante 3 días. Se añadió EtOAc y la solución se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml), NaHCO_{3} al 10% y salmuera. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se suspendió en MeCH/H_{2}O al 90% y se liofilizó. La purificación se efectuó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/gasolina).
Etapa 4: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,72 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,46 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,65 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,67 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,87 (4H, d, J=7,8 Hz), 6,95-7,11 (4H, m), 7,26 (2H, d, J=7,8 Hz); EMES m/z 449 (MH^{+}), C_{29}H_{24}N_{2}O_{3} = 448 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.42 Síntesis de 1-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazolil]-4-(metilsulfonil)-benceno
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.8. En la etapa 2 se usó 4-metanosulfonilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,89 (3H, s), 3,74 (2H, s), 6,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,87 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,96 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz); EMES m/z 497 (MH^{+}), C_{29}H_{24}N_{2}O_{4}S = 496 g/mol, pureza por HPLC = 79%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.43 Síntesis de 4-[5-(4-hidroxifenil)-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.8. En la etapa 2 se usó 1,2,3,4,5-pentafluorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,94 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,06 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 509 (MH^{+}), C_{28}H_{17}F_{5}N_{2}O_{3} = 508 g/mol, pureza por HPLC = 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.44 Síntesis de 4-{5-(4-hidroxifenil)-4-bencil-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.8. En la etapa 2 se usó 4-trifluorometoxifenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,92 (2H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 503 (MH^{+}), C_{29}H_{21}F_{3}N_{2}O_{3} = 502 g/mol, pureza por HPLC = 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.45 Síntesis de 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(2-piridil)pirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 2-piridilhidrazina para formar el pirazol.
EMES m/z 422 (MH^{+}), C_{26}H_{19}N_{3}O_{3} = 421 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.46 Síntesis de 4-[1-(2,4-dimetilfenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapa 1: A una solución de 4'-metoxibutirilfenona (1,0 equiv.) en THF a -78ºC se añadieron gota a gota 1,5 equiv. de [(CH_{3})_{2}Si]_{2}NLi. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y seguidamente se añadieron 1,2 equiv. de cloruro de p-anisoílo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después durante 22 h a ta, se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,3-bis(4-metoxifenil)-2-etilpropano-1,3-diona.
Etapa 2: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de la 1,3-dicetona obtenida en la etapa 1 (1,0 equiv.), 2,4-dimetilfenilhidrazina (1,5 equiv.), HCl conc. ac. (cantidad catalítica) y etanol. Se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl dil. y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el producto.
Etapa 3: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 385 (MH^{+}), C_{25}H_{24}N_{2}O_{2} = 384 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.47 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(3-metilfenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3-metilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 371 (MH^{+}), C_{24}H_{22}N_{2}O_{2} = 370 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.48 Síntesis de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[4-(metiletil)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-isopropilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 399 (MH^{+}), C_{26}H_{26}N_{2}O_{2} = 398 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.49 Síntesis de 4-[4-etil-1-(3-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3-fluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 375 (MH^{+}), C_{23}H_{19}FN_{2}O_{2} = 374 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.50 Síntesis de 4-[4-etil-1-(2-etilfenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2-etilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 385 (MH^{+}), C_{25}H_{24}N_{2}O_{2} = 384 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.51 Síntesis de 4-[4-etil-1-(4-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-fluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 375 (MH^{+}), C_{23}H_{19}FN_{2}O_{2} = 374 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.52 Síntesis de 4-[1-(2,4-difluorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2,4-difluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 393 (MH^{+}), C_{23}H_{18}F_{2}N_{2}O_{2} = 392 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.53 Síntesis de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2-trifluorometilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 425 (MH^{+}), C_{24}H_{19}F_{3}N_{2}O_{2} = 424 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
5.1.2.54 Síntesis de 4-[4-etil-1-(2-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2-fluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 375 (MH^{+}), C_{23}H_{19}FN_{2}O_{2} = 374 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.55 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(2-metilfenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2-metilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 371 (MH^{+}), C_{24}H_{22}N_{2}O_{2} = 370 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.56 Síntesis de 4-[1-(3,5-diclorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3,5-diclorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 426 (MH^{+}), C_{23}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} = 424 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.57 Síntesis de 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-cloro-2-metilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 405 (MH^{+}), C_{24}H_{21}ClN_{2}O_{2} = 404 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.58 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(4-metilfenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-metilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 371 (MH^{+}), C_{24}H_{22}N_{2}O_{2} = 370 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.59 Síntesis de 4-[1-(2,3-diclorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2,3-diclorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 425 (MH^{+}), C_{23}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} = 424 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.60 Síntesis de 4-[1-(3,4-dimetilfenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3,4-dimetilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 385 (MH^{+}), C_{25}H_{24}N_{2}O_{2} = 384 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.61 Síntesis de 4-[4-etil-1-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 5-fluoro-2-metilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 389 (MH^{+}), C_{24}H_{21}FN_{2}O_{2} = 388 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.62 Síntesis de 4-[1-(2-clorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2-clorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 391 (MH^{+}), C_{23}H_{19}ClN_{2}O_{2} = 390 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
5.1.2.63 Síntesis de 4-{1-[4-(terc.-butil)fenil]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-t-butilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 413 (MH^{+}), C_{27}H_{28}N_{2}O_{2} = 412 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.64 Síntesis de 4-[1-(3-clorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3-clorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 391 (MH^{+}), C_{23}H_{19}ClN_{2}O_{2} = 390 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.65 Síntesis de 4-[1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2,4-diclorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 425 (MH^{+}), C_{23}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} = 424 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.66 Síntesis de 4-[1-(3,4-diclorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3,4-diclorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 425 (MH^{+}), C_{23}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} = 424 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.67 Síntesis de 4-[1-(4-clorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-diclorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 391 (MH^{+}), C_{23}H_{19}ClN_{2}O_{2} = 390 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.68 Síntesis de 4-[1-(2,6-diclorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2,5-diclorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 425 (MH^{+}), C_{23}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} = 424 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.69 Síntesis de 4-[1-(2,3-dimetilfenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2,3-dimetilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 385 (MH^{+}), C_{25}H_{24}N_{2}O_{2} = 384 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.70 Síntesis de 4-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 409 (MH^{+}), C_{23}H_{18}ClFN_{2}O_{2} = 408 g/mol, pureza por HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.71 Síntesis de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-trifluorometoxifenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 441 (MH^{+}), C_{24}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3} = 440 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.72 Síntesis de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-trifluorometilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 425 (MH^{+}), C_{24}H_{19}F_{3}N_{2}O_{2} = 424 g/mol, pureza por HPLC = 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.73 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(4-yodofenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-yodofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 482 (MH^{+}), C_{23}H_{19}IN_{2}O_{2} = 481 g/mol, pureza por HPLC = 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.74 Síntesis de 4-{1-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2-cloro-5-trifluorometilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 459 (MH^{+}), C_{24}H_{18}ClF_{3}N_{2}O_{2} = 458 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.75 Síntesis de 4-[1-(3,5-dicloro(4-piridil))-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3,5-dicloro-4-piridilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 427 (MH^{+}), C_{22}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2} = 426 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.76 Síntesis de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[6-metil-4-(trifluorometil)(2-piridil)]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3-metil-5-trifluorometil-2-piridilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 440 (MH^{+}), C_{24}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2} = 439 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.77 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-quinoxalin-2-ilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó quinoxalin-2-ilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 409 (MH^{+}), C_{25}H_{20}N_{4}O_{2} = 408 g/mol, pureza por HPLC = 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.78 Síntesis de 4-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3,5-di-trifluorometilfenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 493 (MH^{+}), C_{25}H_{18}F_{6}N_{2}O_{2} = 492 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.79 Síntesis de 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]bencenosulfonamida
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-(metilsulfonil)fenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 436 (MH^{+}), C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}S = 435 g/mol, pureza por HPLC = 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.80 Síntesis de 4-[1-(1,3-dimetil-5-nitropirazol-4-il)-4-etil-3-(4-hidroxifenil)-pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 1,3-dimetil-5-nitropirazol-4-ilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 420 (MH^{+}), C_{22}H_{21}N_{5}O_{4} = 419 g/mol, pureza por HPLC = 70%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
5.1.2.81 Síntesis de 4-{1-[5-cloro-3-(trifluorometil)(2-piridil)]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 5-cloro-3-trifluorometil-2-piridilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 460 (MH^{+}), C_{23}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{2} = 459 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.82 Síntesis de 4-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)(2-piridil)]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3-cloro-5-trifluorometil-2-piridilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 460 (MH^{+}), C_{23}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{2} = 459 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.83 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(1,3,4-trimetilpirazolo[4,5-e]piridin-6-il)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 1,3,4-trimetilpirazolo[5,4-b]piridin-6-ilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 440 (MH^{+}), C_{26}H_{25}N_{5}O_{2} = 439 g/mol, pureza por HPLC = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.84 Síntesis de 4-[1-(6-cloro-2-fluorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2-cloro-6-fluorofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 409 (MH^{+}), C_{23}H_{18}ClFN_{2}O_{2} = 408 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.85 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(2-piridil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 2-piridilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 358 (MH^{+}), C_{22}H_{19}N_{3}O_{2} = 357 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.86 Síntesis de 4-[4-etil-1-(3-hexadeciltiofenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3-hexadeciltiofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 613 (MH^{+}), C_{39}H_{52}N_{2}O_{2}S = 612 g/mol, pureza por HPLC = 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.87 Síntesis de 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(3-hexadeciltiofenil)pirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 3-hexadeciltiofenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 677 (MH^{+}), C_{43}H_{52}N_{2}O_{3}S = 676 g/mol, pureza por HPLC = 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.88 Síntesis de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[(4-hidroxifenil)metil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4.
Etapa 1: A una solución de 4'-metoxibutirilfenona (1,0 equiv.) en THF a -78ºC se añadieron gota a gota 1,5 equiv. de [(CH_{3})_{2}Si]_{2}NLi. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y seguidamente se añadieron 1,2 equiv. de cloruro de p-anisoílo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después durante 22 h a ta, se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,3-bis(4-metoxifenil)-2-etilpropano-1,3-diona.
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Etapa 2: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de la 1,3-dicetona obtenida en la etapa 1 (1,0 equiv.), hidrazina (3,0 equiv.), HCl conc. ac. (cantidad catalítica) y etanol. Se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl dil. y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el producto 4-metoxi-1-[5-(4-metoxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]benceno.
Etapa 3: Alquilación. La reacción se realizó en recipientes de vidrio secados al horno bajo nitrógeno. Se añadió la dicetona (obtenida en la etapa anterior) en DMF a una suspensión enfriada de NaH (1,1 equiv.) en DMF. La mezcla se agitó durante 5 min, después de lo cual se añadió bromuro de 4'-metoxibencilo (2,0 equiv.). Después, la reacción se dejó agitando durante la noche a TA. A continuación se añadió acetato de etilo y la reacción se lavó con ácido cítrico al 10%, NaHCO_{3} al 10% y salmuera. Tras el secado mediante Na_{2}SO_{4} se eliminó el disolvente. Los productos requerían purificación, la cual se efectuó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/gasolina al 10%).
Etapa 4: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 0,83 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,38 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,94 (2H, s), 6,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz); EMES m/z 387 (MH^{+}), C_{24}H_{22}N_{2}O_{3} = 386 g/mol, pureza por HPLC = 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.89 Síntesis de 4-(4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-{[4-(2-piperidiletoxi)fenil]metil}-pirazol-3-il)fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 4-(clorometil)-1-(2-piperidiletoxi)benceno para la alquilación.
RMN-^{1}H (acetona): \delta 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42-1,57 (1H, m), 1,72-2,05 (5H, m), 2,49 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,07-3,18 (2H, m), 3,54-3,58 (2H, m), 3,62-3,71 (2H, m), 3,83 (3H, m), 4,44 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,08 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,0 Hz); EMES m/z 498 (MH^{+}), C_{31}H_{35}N_{3}O_{3} = 497 g/mol, pureza por HPLC = 97,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.90 Síntesis de 4-{1-[(3-clorofenil)metil]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó cloruro de 3'-clorobencilo para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,75 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,30 (2H, c, J = 7,5 Hz), 4,95 (2H, s), 6,67-6,73 (5H, m), 6,77-6,80 (1H, m), 6,87 (2H, dd, J = 5,5, 1,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 405 (MH^{+}), C_{24}H_{21}ClN_{2}O_{2} = 404 g/mol, pureza por HPLC = 92,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.91 Síntesis de 4-{4-etil-1-[(4-fluorofenil)metil]-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó cloruro de 4'-fluorobencilo para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,79 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,33 (2H, c, J = 7,5 Hz), 4,99 (2H, s), 6,71-6,84 (8H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz); EMES m/z 389 (MH^{+}), C_{24}H_{21}FN_{2}O_{2} = 3388 g/mol, pureza por HPLC = 90,8%.
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5.1.2.92 Síntesis de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[(3-metilfenil)metil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó cloruro de 3'-metilbencilo para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,18 (3H, s), 2,40 (2H, c, J = 7,5 Hz), 5,04 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,71 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 385 (MH^{+}), C_{25}H_{24}N_{2}O_{2} = 384 g/mol, pureza por HPLC = 87,6%.
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5.1.2.93 Síntesis de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[(4-nitrofenil)metil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó cloruro de 4'-nitrobencilo para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,60 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,17 (2H, c, J = 7,5 Hz), 4,93 (2H, s), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 416 (MH^{+}), C_{24}H_{21}N_{3}O_{4} = 415 g/mol, pureza por HPLC = 83,5%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
5.1.2.94 Síntesis de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[(3-fenoxifenil)metil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó cloruro de 3'-fenoxibencilo para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (2H, c, J = 7,5 Hz), 5,04 (2H, s), 6,43 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,73-6,87 (7H, m), 6,93 (2H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,19-7,25 (2H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz); EMES m/z 463 (MH^{+}), C_{30}H_{26}N_{2}O_{3} = 462 g/mol, pureza por HPLC = 78,5%.
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5.1.2.95 Síntesis de 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(4-metilfenil)etan-1-ona
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 2-cloro-1-(4-metilfenil)etan-1-ona para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (3H, s), 2,44 (2H, c, J = 7,5 Hz), 5,30 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,1 Hz); EMES m/z 413 (MH^{+}), C_{26}H_{24}N_{2}O_{3} = 412 g/mol, pureza por HPLC = 90,8%.
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5.1.2.96 Síntesis de 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 2-cloro-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,41 (2H, c, J = 7,5 Hz), 5,29 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 8,8, 5,1 Hz); EMES m/z 417 (MH^{+}), C_{25}H_{21}FN_{2}O_{3} = 416 g/mol, pureza por HPLC = 83,1%.
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5.1.2.97 Síntesis de 1-(3,4-diclorofenil)-2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]etan-1-ona
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 2-cloro-1-(3,4-diclorofenil)etan-1-ona para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88 (1,5H, t, J = 7,5 Hz), 0,96 (1,5H, t, J = 7,5 Hz), 2,43 (1H, c, J = 7,5 Hz), 2,52 (1H, c, J = 7,5 Hz), 5,30 (1H, s), 6,77-6,86 (4H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,46-7,53 (1,5H, m), 7,64 (0,5H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,78-7,88 (0,5H, m), 7,79-8,10 (0,5H, m); EMES m/z 467 (MH^{+}), C_{25}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3} = 466 g/mol, pureza por HPLC = 82,7%.
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5.1.2.98 Síntesis de 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(2-hidroxifenil)etan-1-ona
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 2-cloro-1-(2-metoxifenil)etan-1-ona para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,45 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,67 (2H, s), 5,38 (1H, s), 6,76-6,90 (6H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39-7,44 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,4, 2,5 Hz), 7,29-7,50 (3H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 415 (MH^{+}), C_{25}H_{22}N_{2}O_{4} = 414 g/mol, pureza por HPLC = 90,7%.
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5.1.2.99 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-bencilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó bromuro de bencilo para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,41 (2H, c, J = 7,5 Hz), 5,10 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10-7,19 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 371 (MH^{+}), C_{24}H_{22}N_{2}O_{2} = 370 g/mol, pureza por HPLC = 90,0%.
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5.1.2.100 Síntesis de 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(4-bromofenil)etan-1-ona
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 2-cloro-1-(4-bromofenil)etan-1-ona para la alquilación.
EMES m/z 477/479 (MH^{+}), C_{25}H_{21}BrN_{2}O_{3} = 476/478 g/mol, pureza por HPLC = 80,8%.
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5.1.2.101 Síntesis de 4-(1-{[4-(terc.-butil)fenil]metil}-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il)fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó cloruro de 4'-t-butilbencilo para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,19 (9H, s), 2,48 (2H, c, J = 7,5 Hz), 5,05 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,9 Hz); EMES m/z 427 (MH^{+}), C_{28}H_{30}N_{2}O_{3} = 426 g/mol, pureza por HPLC = 86,1%.
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5.1.2.102 Síntesis de 4-{2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]acetil}-bencenocarbonitrilo
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 2-cloro-1-(4-cianofenil)etan-1-ona para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,44 (2H, c, J = 7,5 Hz), 5,28 (2H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 424 (MH^{+}), C_{26}H_{21}N_{3}O_{3} = 423 g/mol, pureza por HPLC = 81,8%.
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5.1.2.103 Síntesis de 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(4-fenilfenil)etan-1-ona
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 2-cloro-1-(4-fenilfenil)etan-1-ona para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,45 (2H, c, J = 7,5 Hz), 5,38 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,45 (5H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz); EMES m/z 475 (MH^{+}), C_{31}H_{26}N_{2}O_{3} = 474 g/mol, pureza por HPLC = 90,9%.
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5.1.2.104 Síntesis de 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(3-hidroxifenil)etan-1-ona
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 2-cloro-1-(3-metoxifenil)etan-1-ona para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,79 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,33 (2H, c, J = 7,5 Hz), 5,19 (2H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (1H, ddd, J = 7,9, 2,6, 1,1 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,07-7,16 (3H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 415 (MH^{+}), C_{25}H_{22}N_{2}O_{4} = 414 g/mol, pureza por HPLC = 84,9%.
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5.1.2.105 Síntesis de 4-[1-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapa 1: A una solución de 1-(4-metoxifenil)-2-feniletan-1-ona (1,0 equiv.) en THF a -78ºC se añadieron gota a gota 1,5 equiv. de [(CH_{3})_{2}Si]_{2}NLi. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y seguidamente se añadieron 1,2 equiv. de cloruro de p-anisoílo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después durante 22 h a ta, se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,3-bis(4-metoxifenil)-2-fenilpropano-1,3-diona.
Etapa 2: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de la 1,3-dicetona obtenida en la etapa 1 (1,0 equiv.), 2,4-dimetilfenilhidrazina (1,5 equiv.), HCl conc. ac. (cantidad catalítica) y etanol. Se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl dil. y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el producto.
Etapa 3: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 433 (MH^{+}), C_{29}H_{24}N_{2}O_{2} = 432 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.106 Síntesis de 4-[5-(4-hidroxifenil)-1-(3-metilfenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3-metilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 419 (MH^{+}), C_{28}H_{22}N_{2}O_{2} = 418 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.107 Síntesis de 4-{5-(4-hidroxifenil)-1-[4-(metiletil)fenil]-4-fenilpirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 4-isopropilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 447 (MH^{+}), C_{30}H_{26}N_{2}O_{2} = 446 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.108 Síntesis de 4-[1-(3-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3-fluorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 423 (MH^{+}), C_{27}H_{19}FN_{2}O_{2} = 422 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.109 Síntesis de 4-[1-(2-etilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2-etilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 433 (MH^{+}), C_{29}H_{24}N_{2}O_{2} = 432 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.110 Síntesis de 4-[1-(4-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 4-fluorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 423 (MH^{+}), C_{27}H_{19}FN_{2}O_{2} = 422 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.111 Síntesis de 4-[1-(2,4-difluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2,4-difluorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 441 (MH^{+}), C_{27}H_{18}F_{2}N_{2}O_{2} = 440 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.112 Síntesis de 4-{5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2-trifluorometilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 473 (MH^{+}), C_{28}H_{19}F_{3}N_{2}O_{2} = 472 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.113 Síntesis de 4-[1-(2-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2-fluorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 423 (MH^{+}), C_{27}H_{19}FN_{2}O_{2} = 422 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.114 Síntesis de 4-[5-(4-hidroxifenil)-1-(2-metilfenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2-metilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 419 (MH^{+}), C_{28}H_{22}F_{2}N_{2}O_{2} = 418 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.115 Síntesis de 4-[1-(3,5-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3,5-diclorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 473 (MH^{+}), C_{27}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} = 472 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.116 Síntesis de 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 4-cloro-2-metilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 453 (MH^{+}), C_{28}H_{21}ClN_{2}O_{2} = 452 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.117 Síntesis de 4-[3-(4-hidroxifenil)-1-(4-metilfenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 4-metilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 419 (MH^{+}), C_{28}H_{22}N_{2}O_{2} = 418 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.118 Síntesis de 4-[1-(2,3-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2,3-diclorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 473 (MH^{+}), C_{27}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} = 472 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.119 Síntesis de 4-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3,4-dimetilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 433 (MH^{+}), C_{29}H_{24}N_{2}O_{2} = 432 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.120 Síntesis de 4-[1-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 5-fluoro-2-metilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 437 (MH^{+}), C_{28}H_{21}FN_{2}O_{2} = 436 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.121 Síntesis de 4-[1-(2-clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2-clorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 439 (MH^{+}), C_{27}H_{19}ClN_{2}O_{2} = 438 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.122 Síntesis de 4-[1-(3-clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3-clorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 439 (MH^{+}), C_{27}H_{19}ClN_{2}O_{2} = 438 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.123 Síntesis de 4-[1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2,4-diclorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 473 (MH^{+}), C_{27}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} = 472 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.124 Síntesis de 4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3,4-diclorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 473 (MH^{+}), C_{27}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} = 472 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
5.1.2.125 Síntesis de 4-[1-(4-clorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 4-clorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 439 (MH^{+}), C_{27}H_{19}ClN_{2}O_{2} = 438 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.126 Síntesis de 4-[1-(2,6-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2,5-diclorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 473 (MH^{+}), C_{27}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} = 472 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.127 Síntesis de 4-[1-(2,3-dimetilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2,3-diclorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 433 (MH^{+}), C_{29}H_{24}N_{2}O_{2} = 432 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.128 Síntesis de 4-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 457 (MH^{+}), C_{27}H_{18}ClFN_{2}O_{2} = 456 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.129 Síntesis de 4-{5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 4-trifluorometoxifenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 489 (MH^{+}), C_{28}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3} = 488 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.130 Síntesis de 4-{5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 4-trifluorometilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 473 (MH^{+}), C_{28}H_{19}F_{3}N_{2}O_{2} = 472 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.131 Síntesis de 4-[3-(4-hidroxifenil)-1-(4-yodofenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 4-yodofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 531 (MH^{+}), C_{27}H_{19}IN_{2}O_{2} = 530 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.132 Síntesis de 4-{1-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 2-cloro-5-trifluorometilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 6,56 (2H, d, J = 8,61 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,61 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,61 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,06 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22-7,29 (3H, m), 7,76 (2H, m), 8,08 (1H, s), 9,49 (1H, s), 9,61 (1H, s); EMES m/z 507 (MH^{+}), C_{28}H_{18}ClF_{3}N_{2}O_{2} = 496 g/mol, pureza por HPLC = 98,1%.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
5.1.2.133 Síntesis de 4-[1-(3,5-dicloro(4-piridil))-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3,5-dicloro-4-piridilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 474 (MH^{+}), C_{26}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2} = 473 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.134 Síntesis de 4-{5-(4-hidroxifenil)-1-[6-metil-4-(trifluorometil)(2-piridil)]-4-fenilpirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 6-metil-4-trifluorometil-2-piridilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 488 (MH^{+}), C_{28}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2} = 487 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.135 Síntesis de 4-[5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1-quinoxalin-2-ilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó quinoxalin-2-ilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 457 (MH^{+}), C_{29}H_{20}N_{4}O_{2} = 456 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.136 Síntesis de 4-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3,5-di-trifluorometilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 541 (MH^{+}), C_{29}H_{18}F_{6}N_{2}O_{2} = 540 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.137 Síntesis de 4-{1-[1,3-dimetil-5-(nitrometil)pirazol-4-il]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3-dimetil-5-nitropirazol-4-ilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 482 (MH^{+}), C_{27}H_{23}N_{5}O_{4} = 481 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.138 Síntesis de 4-{1-[5-cloro-3-(trifluorometil)(2-piridil)]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 5-cloro-3-trifluorometil-2-piridilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 508 (MH^{+}), C_{27}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{2} = 507 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.139 Síntesis de 4-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)(2-piridil)]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 3-cloro-5-trifluorometil-2-piridilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 508 (MH^{+}), C_{27}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{2} = 507 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.140 Síntesis de 4-[5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1-(1,3,4-trimetilpirazolo[4,5-e]piridin-6-il)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 1,3,4-trimetilpirazolo[5,4-b]piridin-6-ilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 488 (MH^{+}), C_{30}H_{25}N_{5}O_{2} = 487 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.141 Síntesis de 4-[3-(4-hidroxifenil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)-4-fenilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 6-metilpiridazin-3-ilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 421 (MH^{+}), C_{26}H_{20}N_{4}O_{2} = 420 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
5.1.2.142 Síntesis de 4-[1-(6-cloro-2-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 6-cloro-2-fluorofenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 457 (MH^{+}), C_{27}H_{18}ClFN_{2}O_{2} = 456 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.143 Síntesis de 4-[1,3-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-metoxifenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 373 (MH^{+}), C_{23}H_{20}N_{2}O_{3} = 372 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.144 Síntesis de 4-[1,3-bis(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó 4-metoxifenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 421 (MH^{+}), C_{27}H_{20}N_{2}O_{3} = 420 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.145 Síntesis de 4-[1,3,5-tris(4-hidroxifenil)pirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.6. En la etapa 2 se usó 4-metoxifenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 437 (MH^{+}), C_{27}H_{20}N_{2}O_{4} = 436 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.146 Síntesis de 4-[1,3-bis(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 1.
Etapa 1: A una solución de 4'-metoxiacetofenona (1,0 equiv.) en THF a -78ºC se añadieron gota a gota 1,5 equiv. de [(CH_{3})_{2}Si]_{2}NLi. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y seguidamente se añadieron 1,2 equiv. de cloruro de p-anisoílo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después durante 22 h a ta, se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,3-di(4-metoxifenil)propano-1,3-diona.
Etapa 2: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de la 1,3-dicetona obtenida en la etapa 1 (1,0 equiv.), 4-metoxifenilhidrazina (1,5 equiv.), HCl conc. ac. (cantidad catalítica) y etanol. Se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl dil. y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el producto 1-[1,5-bis(4-metoxifenil)pirazol-3-il]-4-metoxibenceno.
Etapa 3: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 345 (MH^{+}), C_{21}H_{16}N_{2}O_{3} = 344 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.147 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-metilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó metilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 295 (MH^{+}), C_{18}H_{18}N_{2}O_{2} = 294 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.148 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó hidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.149 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapa 1: A una solución de 6-metoxi-1-tetralona (1,0 equiv.) en THF a -78ºC se añadieron gota a gota 1,5 equiv. de [(CH_{3})_{2}Si]_{2}NLi. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y seguidamente se añadieron 1,2 equiv. de cloruro de p-anisoílo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después durante 22 h a ta, se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para dar 6-metoxi-2-[(4-metoxifenil)carbonil]-2,3,4-trihidronaftalen-1-ona.
Etapa 2: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de la 1,3-dicetona obtenida en la etapa 1 (1,0 equiv.), hidrazina (1,5 equiv.), HCl conc. ac. (cantidad catalítica) y etanol. Se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl dil. y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el producto de pirazol.
Etapa 3: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 279 (MH^{+}), C_{17}H_{14}N_{2}O_{2} = 278 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.150 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.149. En la etapa 2 se usó metilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 293 (MH^{+}), C_{18}H_{16}N_{2}O_{2} = 292 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.151 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2-fenil-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.149. En la etapa 2 se usó fenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 355 (MH^{+}), C_{23}H_{18}N_{2}O_{2} = 354 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.152 Síntesis de 1-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-4-(metilsulfonil)benceno
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó 4-metilsulfonilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,51 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,20 (3H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,6 Hz);
EMES m/z 435 (MH^{+}), C_{24}H_{22}N_{2}O_{4}S = 434 g/mol, pureza por HPLC = 91,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.153 Síntesis de 3-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)pirazolil]metil}fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4.
Etapa 1: Como la etapa 1 de la Sección 5.1.2.149.
Etapa 2: Como la etapa 2 de la Sección 5.1.2.149 pero usando hidrazina para formar el anillo de pirazol.
Etapa 3: Alquilación. Similar a la etapa 3 de la Sección 5.1.2.41 usando cloruro de 3'-metoxibencilo como agente alquilante.
Etapa 4: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 5,24 (2H, s), 6,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,56 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,2 Hz); EMES m/z 359 (MH^{+}), C_{22}H_{18}N_{2}O_{3} = 358 g/mol, pureza por HPLC = 83,8%.
\global\parskip0.900000\baselineskip
5.1.2.154 Síntesis de 1-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-metilpirazolil]-4-(metilsulfonil)-benceno
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapa 1: A una solución de 4'-metoxipropilfenona (1,0 equiv.) en THF a -78ºC se añadieron gota a gota 1,5 equiv. de [(CH_{3})_{2}Si]_{2}NLi. La solución se agitó durante 1 h a -78ºC y seguidamente se añadieron 1,2 equiv. de cloruro de p-anisoílo. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y después durante 22 h a ta, se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,3-di(4-metoxifenil)-2-metilpropano-1,3-diona.
Etapa 2: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de la 1,3-dicetona obtenida en la etapa 1 (1,0 equiv.), 4-metilsulfonilfenilhidrazina (1,5 equiv.), HCl conc. ac. (cantidad catalítica) y etanol. Se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl dil. y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el producto de pirazol.
Etapa 3: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 421 (MH^{+}), C_{23}H_{20}N_{2}O_{4}S = 420 g/mol, pureza por HPLC = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.155 Síntesis de 1-[3,5-bis(4-hidroxifenil)pirazolil]-4-(metilsulfonil)benceno
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.146. En la etapa 2 se usó 4-metilsulfonilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1}H (metanol-d_{4}): \delta 2,04 (3H, s), 6,68 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,69 (1H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 407 (MH^{+}), C_{22}H_{18}N_{2}O_{4}S = 406 g/mol, pureza por HPLC = 86,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.156 Síntesis de 3-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-metilpirazolil]metil}fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4.
Etapa 1: Como la etapa 1 de la Sección 5.1.2.154.
Etapa 2: Similar a la etapa 2 de la Sección 5.1.2.154 pero usando hidrazina para formar el anillo de pirazol.
Etapa 3: Alquilación. Como la etapa 3 del ejemplo 51623 usando bromuro de 3'-metoxibencilo como agente alquilante.
Etapa 4: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
RMN-^{1}H (metanol-d_{4}): \delta 1,97 (3H, s), 5,07 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,50 (1H, s), 6,58 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 372 (MH^{+}), C_{23}H_{20}N_{2}O_{3} = 372 g/mol, pureza por HPLC = 95,0%.
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5.1.2.157 Síntesis de 3-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]metil}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó cloruro de 3'-metoxibencilo como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,53 (2H, d, J = 7,5 Hz), 5,08 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,56 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 386 (MH^{+}), C_{24}H_{22}N_{2}O_{3} = 386 g/mol, pureza por HPLC = 96,5%.
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5.1.2.158 Síntesis de 8-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-N-butil-N-metil-octanamida
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4.
Etapas 1 y 2: Como las etapas correspondientes de la Sección 5.1.2.88.
Etapa 3: Preparación del haluro de alquilo de 8-bromo-N-butil-N-metiloctanamida. Usando recipientes de vidrio secados al horno se añadió gota a gota bajo una atmósfera inerte cloroformiato de isobutilo (0,64 ml) a ácido 8-bromooctanoico (1,00 g) y NMM (0,74 ml) en THF (10 ml) a -23ºC. La solución se agitó durante 3 minutos y después se añadió N-metilbutilamina (0,8 ml) en THF (5 ml). La solución se agitó a -23ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió EtOAc (25 ml) y la solución se lavó con HCl 2 M (2 x 25 ml), una solución de NaHCO_{3} (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). A continuación se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó para proporcionar el producto en forma de un aceite amarillo claro (1,60 g) que se usó sin más purificación. EMES m/z 292 (MH^{+}), C_{13}H_{26}BrNO = 291 g/mol.
Etapa 4: Alquilación. Se disolvieron el pirazol no alquilado (obtenido en la etapa 2, 1,0 equiv.) y el bromuro de alquilo (obtenido en la etapa 3, 2,0 equiv.) en DMF y después se añadió Cs_{2}CO_{3} (2,0 equiv.). La mezcla se agitó a 100ºC durante la noche y después se añadió EtOAc. La solución se lavó con una solución de ácido cítrico al 10% (2x), una solución de NaHCO_{3} (2x) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó para proporcionar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/gasolina al 50%) para proporcionar un aceite incoloro (rendimiento = 40%).
Etapa 5: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,72-0,81 (2H, m), 0,82-0,91 (6H, m), 0,93-1,62 (12H, m), 2,14-2,20 (2H, m), 2,43 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,86 (1,5H, s), 2,89 (1,5H, s), 3,17 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,31 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz); EMES m/z 492 (MH^{+}), C_{30}H_{41}N_{3}O_{3} = 491 g/mol, pureza por HPLC = 99,0%.
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5.1.2.159 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2-metilindeno[3,2-c]pirazol-6-ol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.150. En la etapa 1 se usaron 5-metoxi-1-indanona y cloruro de p-anisoílo como materiales de partida.
EMES m/z 279 (MH^{+}), C_{17}H_{14}N_{2}O_{2} = 278 g/mol, pureza por HPLC = 95%.
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5.1.2.160 Síntesis de 1-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-metoxifenil)pirazol-3-il]-4-metoxi-benceno
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó clorobutano como agente alquilante. La etapa 4 no se realizó.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,93 (3H, J = 7,4 Hz), 1,59-1,67 (2H, m), 1,83 (2H, c, J = 10,1 Hz), 2,19-2,26 (2H, m), 2,47 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,83 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz); EMES m/z 363 (MH^{+}), C_{23}H_{26}N_{2}O_{2} = 362 g/mol, pureza por HPLC = 91,2%.
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5.1.2.161 Síntesis de 4-[1,4-dietil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó cloroetano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (MeOH-d_{4}): \delta 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,95 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz); EMES m/z 309 (MH^{+}), C_{19}H_{20}N_{2}O_{2} = 308 g/mol, pureza por HPLC = 89,3%.
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5.1.2.162 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-propilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 1-cloropropano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (MeOH-d_{4}): \delta 0,77 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,69 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,44 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,4 (2H, d, J = 8,2 Hz); EMES m/z 323 (MH^{+}), C_{20}H_{22}N_{2}O_{2} = 322 g/mol, pureza por HPLC = 88,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
5.1.2.163 Síntesis de 4-[1-butil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 1-clorobutano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,71 (3H, t, J = 7,23 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,11 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,61 (2H, t,
J = 7,23 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,43 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,23 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,59 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,59 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,79 Hz), 8,21 (1H, s), 8,55 (1H, s); EMES m/z 337 (MH^{+}), C_{21}H_{24}N_{2}O_{2} = 336 g/mol, pureza por HPLC = 81,1%.
\newpage
5.1.2.164 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(2-metilpropil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 1-cloro-2-metilpropano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,73 (6H, d, J = 7,51 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,01 (1H, m), 2,08 (1H, m), 2,49 (2H, c, J = 7,51 Hz), 3,72 (2H, d, J = 7,33 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,96 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,2 Hz); EMES m/z 337 (MH^{+}), C_{21}H_{24}N_{2}O_{2} = 336 g/mol, pureza por HPLC = 96,0%.
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5.1.2.165 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-prop-2-enilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó bromuro de alilo como agente alquilante.
RMN-^{1}H (MeOH-d_{4}): \delta 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,46 (2H, c, J = 7,5 Hz), 4,55 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,79 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 10,41 Hz), 5,85-5,78 (1H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,41 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz); EMES m/z 321 (MH^{+}), C_{20}H_{20}N_{2}O_{2} = 320 g/mol, pureza por HPLC = 91,2%.
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5.1.2.166 Síntesis de 4-[1-(ciclohexilmetil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó clorociclohexilmetano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,92 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,07-1,11 (3H, m), 1,51-1,62 (3H, m), 1,77-1,80 (1H, m), 2,49 (2H, c, J = 7,51 Hz), 3,74 (2H, d, J = 7,06 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,61 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,79 Hz); EMES m/z 377 (MH^{+}), C_{24}H_{28}N_{2}O_{2} = 376 g/mol, pureza por HPLC = 96,1%.
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5.1.2.167 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó clorobutano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,92 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,67-1,77 (2H, m), 2,16-2,22 (2H, m), 2,48 (2H, c, J = 7,33 Hz), 2,67 (2H, m), 4,54-4,58 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,61 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,61 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,79 Hz), 8,27 (1H, s), 8,61 (1H, s); EMES m/z 335 (MH^{+}), C_{21}H_{22}N_{2}O_{2} = 334 g/mol, pureza por HPLC = 89,6%.
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5.1.2.168 Síntesis de 4-[1-ciclohexil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó clorohexano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,92 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,09-1,20 (3H, m), 1,59 (1H, s), 1,76-1,82 (4H, m), 1,93-1,97 (2H, m), 2,48 (2H, c, J = 7,43 Hz), 3,83-3,89 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,60 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,60 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,60 Hz), 8,24 (1H, s), 8,60 (1H, s); EMES m/z 363 (MH^{+}), C_{23}H_{26}N_{2}O_{2} = 362 g/mol, pureza por HPLC = 96,9%.
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5.1.2.169 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó N-(2-cloroetil)morfolina como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,86 (3H, t, J = 7,51 Hz), 2,42 (2H, c, J = 7,51 Hz), 2,61-2,78 (4H, m), 3,21 (4H, m), 4,03 (2H, t, J = 7,51 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,61 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,61 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,79 Hz); EMES m/z 394 (MH^{+}), C_{23}H_{27}N_{3}O_{3} = 393 g/mol, pureza por HPLC = 91,8%.
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5.1.2.170 Síntesis de 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]acetamida
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 2-cloroacetamida como agente alquilante.
RMN-^{1}H (MeOH-d_{4}): \delta 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,50 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,6 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz); EMES m/z 338 (MH^{+}), C_{19}H_{19}N_{3}O_{3} = 337 g/mol, pureza por HPLC = 94,5%.
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5.1.2.171 Síntesis de 1-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]acetona
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó cloroacetona como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,95 (3H, t, J = 7,43 Hz), 1,98 (3H, s), 2,52 (2H, c, J = 7,62 Hz), 7,76 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,60 Hz), 8,31 (1H, s), 8,64 (1H, s); EMES m/z 337 (MH^{+}), C_{20}H_{20}N_{2}O_{3} = 336 g/mol, pureza por HPLC = 85,5%.
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5.1.2.172 Síntesis de 4-[1-ciclopentil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó cloropentano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,82 (3H, t, J = 7,43 Hz), 1,46 (3H, d, J = 7,62 Hz), 2,38 (2H, c, J = 7,43 Hz), 4,35 (2H, s), 5,24-5,31 (1H, m), 5,40-5,47 (1H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,60 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,60 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,60 Hz), 8,17 (1H, s), 8,50 (1H, s); EMES m/z 349 (MH^{+}), C_{22}H_{24}N_{2}O_{2} = 348 g/mol, pureza por HPLC = 98,7%.
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5.1.2.173 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(metiletil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó 2-cloropropano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,41 (6H, d, J = 6,78 Hz), 2,48 (2H, c, J = 7,5 Hz), 4,34-4,37 (1H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 323 (MH^{+}), C_{20}H_{22}N_{2}O_{2} = 322 g/mol, pureza por HPLC = 83,8%.
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5.1.2.174 Síntesis de 4-[1-cicloheptil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó clorocicloheptano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,92 (3H, t, J = 7,43 Hz), 1,16-1,25 (3H, m), 1,43 (4H, s), 1,64 (2H, m), 1,76 (2H, m), 2,02 (1H, m), 2,39 (2H, m), 3,97-3,99 (1H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,60 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,07 (2H, d,
J = 8,60 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,60 Hz), 8,14 (1H, s), 8,51 (1H, s); EMES m/z 377 (MH^{+}), C_{24}H_{28}N_{2}O_{2} = 376 g/mol, pureza por HPLC = 97,9%.
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5.1.2.175 Síntesis de 4-[1-(ciclopropilmetil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó clorociclopropilmetano como agente alquilante.
RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 (3H, d, J = 7,6 Hz), 2,38 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,35 (2H, s), 5,24-5,31 (1H, m), 5,40-5,47 (1H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,17 (1H, s), 8,50 (1H, s); EMES m/z 335 (MH^{+}), C_{21}H_{22}N_{2}O_{2} = 334 g/mol, pureza por HPLC = 87,3%.
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5.1.2.176 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-1-metilindeno[2,3-d]pirazol-6-ol
Este compuesto es el regioisómero del compuesto preparado en la Sección 5.1.2.159. La síntesis es idéntica. Se usó HPLC para aislar los dos isómeros.
EMES m/z 279 (MH^{+}), C_{17}H_{14}N_{2}O_{2} = 278 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.177 Síntesis de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-fenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.46. En la etapa 2 se usó fenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 357 (MH^{+}), C_{23}H_{20}N_{2}O_{2} = 356 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.178 Síntesis de 4-[5-(4-hidroxifenil)-1,4-difenilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.105. En la etapa 2 se usó fenilhidrazina como reactivo para formar el pirazol.
EMES m/z 405 (MH^{+}), C_{27}H_{20}N_{2}O_{2} = 404 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.179 Síntesis de 2-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Los procedimientos son iguales a los descritos en la Sección 5.1.2.53. En la etapa 1 se usaron 4'-metoxibutirilfenona y cloruro de o-anisoílo como materiales de partida.
EMES m/z 425 (MH^{+}), C_{24}H_{19}F_{3}N_{2}O_{2} = 424 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.180 Síntesis de 3-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol
Los procedimientos son iguales a los descritos en la Sección 5.1.2.53. En la etapa 1 se usaron 4'-metoxibutirilfenona y cloruro de m-anisoílo como materiales de partida.
EMES m/z 425 (MH^{+}), C_{24}H_{19}F_{3}N_{2}O_{2} = 424 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.181 Síntesis de 3-[1-(4-hidroxifenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1 y el Esquema 3.
Etapa 1: Formación de la 1,3-dicetona. Igual que la etapa 1 de la Sección 5.1.2.6, se usaron 3'-metoxibutirilfenona y cloruro de m-anisoílo como materiales de partida.
Etapa 2: Alquilación. Se añadió gota a gota una solución de la 1,3-dicetona anterior (1,0 equiv.) en THF a una suspensión de hidruro sódico (1,1 equiv.) en THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 min a ta y seguidamente se añadió yodometano (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche, se vertió en NH_{4}Cl ac. saturado y se extrajo con éter y DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron al vacío para proporcionar el producto 1,3-bis(3-metoxifenil)-2-metilpropano-1,3-diona.
Etapa 3: Igual que la etapa 2 de la Sección 5.1.2.6. Se usó 4-metoxifenilhidrazina para formar el núcleo de pirazol.
Etapa 4: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 359 (MH^{+}), C_{22}H_{18}N_{2}O_{3} = 358 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.182 Síntesis de 3-[3-(3-hidroxifenil)-4-metil-1-fenilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.181. En la etapa 3 se usó fenilhidrazina para formar el núcleo de pirazol.
EMES m/z 343 (MH^{+}), C_{22}H_{18}N_{2}O_{2} = 342 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.183 Síntesis de 3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etil-1-(metilsulfonil)pirazol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4.
Etapas 1 y 2: Iguales que las etapas correspondientes de la Sección 5.1.2.148.
Etapa 3: Sulfonilación. A una solución de cloruro de metanosulfonilo (2,0 equiv.) y piridina seca (disolvente) en un recipiente de rosca se añadió el pirazol (1,0 equiv., obtenido en la etapa 2). Una vez disuelto por agitación, la solución resultante se calentó en un tubo sellado durante 22,5 h a entre 60 y 65ºC. La solución obtenida se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} al 7% (2 x) y salmuera (2 x), a continuación se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó para proporcionar un aceite marrón
oscuro.
\newpage
La cristalización se indujo mediante la adición de alcoholes de petróleo (40-60º, aproximadamente 3 ml), y el sólido obtenido se molió, se recogió, se lavó con éter frío (2 x 0,5 ml) y se secó durante la noche al vacío para proporcionar la sulfonamida en forma de un polvo marrón (rendimiento = 33%).
Cabe señalar que en algunos casos se usaron EtOAc/alcoholes de petróleo para la recristalización.
Etapa 4: Desmetilación. Una solución de la sulfonamida anterior (1,0 equiv.) en DCM seco se trató con AlCl_{3} (6,0 equiv.) y etanotiol (6,0 equiv.) y se agitó durante 16 h en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de ácido cítrico al 10% (2 x), NaHCO_{3} al 7% (2 x) y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc:alcoholes de petróleo 2:1) para proporcionar el producto en forma de un sólido blanquecino (rendimiento = 43%).
RMN-^{1}H (D_{6}-DMSO): \delta 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,39 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,37 (3H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,70 (1H, s), 9,72 (1H, s); EMES m/z 359 (MH^{+}), C_{18}H_{18}N_{2}O_{4}S = 358 g/mol, pureza por HPLC = 96,4%.
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5.1.2.184 Síntesis de 1-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]sulfonil}-2-clorobenceno
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.183. En la etapa 3 se usó cloruro de 2-clorofenilsulfonilo para formar la sulfonamida.
RMN-^{1}H (D_{6}-DMSO): \delta 0,84 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,37 (2H, c, J = 7,5 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, d,
J = 8,4 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,70 (3H, m), 9,70 (1H, s), 9,75 (1H, s); EMES m/z 455 (MH^{+}), C_{23}H_{19}ClN_{2}O_{4}S = 454 g/mol, pureza por HPLC = 94,2%.
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5.1.2.185 Síntesis de 3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]pirazol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.183. En la etapa 3 se usó cloruro de p-toluenosulfonilo para formar la sulfonamida.
RMN-^{1}H (D_{6}-DMSO): \delta 0,77 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,31 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 6,85 (4H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, dd, J = 6,7, 1,9 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz); EMES m/z 463 (MH^{+}), C_{26}H_{26}N_{2}O_{4}S = 461 g/mol, pureza por HPLC = 94,2%.
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5.1.2.186 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-6-ol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.149. En la etapa 1 se usó 5-metoxi-1-tetralona para formar la 1,3-dicetona. En la etapa 2 se usó metilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 293 (MH^{+}), C_{18}H_{16}N_{2}O_{2} = 292 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.187 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-8-ol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.149. En la etapa 1 se usó 7-metoxi-1-tetralona para formar la 1,3-dicetona. En la etapa 2 se usó metilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 293 (MH^{+}), C_{18}H_{16}N_{2}O_{2} = 292 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.188 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-2,4,5-trihidrobenzo[g]-1H-indazol-8-ol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.149. En la etapa 2 se usó 2-trifluorometilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 423 (MH^{+}), C_{24}H_{17}F_{3}N_{2}O_{2} = 422 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.189 Síntesis de 4-{3-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.146. En la etapa 2 se usó 2-trifluorometilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 397 (MH^{+}), C_{22}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2} = 396 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.190 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2,4,5-trihidrobenzo[g]-1H-indazol-6-ol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.149. En la etapa 1 se usó 5-metoxi-1-tetralona para formar la 1,3-dicetona.
EMES m/z 279 (MH^{+}), C_{17}H_{14}N_{2}O_{2} = 278 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.191 Síntesis de 4-[1-ciclopropil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.88. En la etapa 3 se usó clorociclopropano para la alquilación.
RMN-^{1}H (DMSO): \delta 0,76 (2H, c, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,93-0,97 (2H, m), 2,42 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,38-3,44 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,39 (1H, s), 9,76 (1H, s); EMES m/z 321 (MH^{+}), C_{20}H_{20}N_{2}O_{2} = 320 g/mol, pureza por HPLC = 80,1%.
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5.1.2.192 Síntesis de 4-(1-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]metil}-4-etil-3-(4-hidroxifenil)pirazol-5-il)fenol
Este compuesto se obtuvo como producto secundario del producto descrito en la Sección 5.1.2.191. Se usó HPLC para el aislamiento.
RMN-^{1}H (DMSO): \delta 0,95 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,50 (4H, c, J = 7,3 Hz), 5,93 (2H, s), 6,89 (4H, d, J = 8,6 Hz), 6,96 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (4H, d, J = 8,6 Hz), 9,54 (1H, s), 9,85 (2H, s); EMES m/z 57 (MH^{+}), C_{35}H_{32}N_{4}O_{4} = 572 g/mol, pureza por HPLC = 85,6%.
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5.1.2.193 Síntesis de 2-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-6-ol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4.
Etapas 1 y 2: Iguales que las etapas correspondientes de la Sección 5.1.2.190.
Etapa 3: Alquilación. Igual que la etapa 3 de la Sección 5.1.2.88, usando clorociclobutano como agente alquilante.
Etapa 4: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 333 (MH^{+}), C_{21}H_{20}N_{2}O_{2} = 332 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.194 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-metoxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.167. A una solución de 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol (1,0 equiv.) en acetona se añadieron carbonato potásico (1,0 equiv.) y sulfato de dimetilo (1,0 equiv.). La mezcla se agitó durante la noche a ta y el procesamiento rutinario proporcionó una mezcla de material de partida, producto monometilado y producto dimetilado. El aislamiento por HPLC proporcionó el compuesto del título, que es un polvo blanquecino después de la liofilización.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,62-1,73 (2H, m), 2,14-2,20 (2H, m), 2,41 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,56-2,61 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,47-4,51 (1H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,44 (1H, s); EMES m/z 349 (MH^{+}), C_{22}H_{24}N_{2}O_{2} = 348 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.195 Síntesis de acetato de 4-[5-(4-acetiloxifenil)-1-ciclobutil-4-etilpirazol-3-il]fenilo
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.167. A una solución de 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol en THF se añadieron cloruro de acetilo (3,0 equiv.) y piridina (3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 24 h a ta, se vertió en NaHCO_{3} frío y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con NaSO_{4} y se concentraron al vacío. La purificación proporcionó el producto en forma de un polvo blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60-1,64 (1H, m), 1,65-1,78 (1H, m), 2,14-2,20 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,44 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,69-2,76 (2H, m), 4,46-4,51 (1H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (2H, d,
J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 419 (MH^{+}), C_{25}H_{26}N_{2}O_{4} = 418 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.196 Síntesis de butanoato de 4-[5-(4-butanoiloxifenil)-1-ciclobutil-4-etilpirazol-3-il]fenilo
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.167. A una solución de 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol en THF se añadieron cloruro de butirilo (3,0 equiv.) y piridina (3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 24 h a ta, se vertió en NaHCO_{3} frío y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con NaSO_{4} y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un polvo blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,56-1,67 (2H, m), 1,71-1,81 (4H, m), 2,13-2,21 (2H, m), 2,43 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,50 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,68-2,82 (2H, m), 4,43-4,53 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 475 (MH^{+}), C_{29}H_{34}N_{2}O_{4} = 474 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.197 Síntesis de 2-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol
Este compuesto se sintetizó de la misma manera que la Sección 5.1.2.193. En la etapa 1 se usó 6-metoxi-1-tetralona para producir la 1,3-dicetona.
EMES m/z 333 (MH^{+}), C_{21}H_{20}N_{2}O_{2} = 332 g/mol, pureza por HPLC = 70%.
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5.1.2.198 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-2,4,5-trihidrobenzo[g]-1H-indazol-7-ol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.149. En la etapa 2 se usó 2-trifluorometilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
EMES m/z 423 (MH^{+}), C_{24}H_{17}F_{3}N_{2}O_{2} = 422 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.199 Síntesis de 4-{4-etil-5-fenil-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapa 1: Igual que la etapa 1 de la Sección 5.1.2.6. Se usaron 4-metoxibutirilfenona y cloruro de benzoílo como materiales de partida.
Etapa 2: Igual que la etapa 2 de la Sección 5.1.2.6. Se usó 2-trifluorometilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
Etapa 3: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 409 (MH^{+}), C_{24}H_{19}F_{3}N_{2}O = 408 g/mol, pureza por HPLC = 99%.
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5.1.2.200 Síntesis de 4-[4-etil-3-(4-hidroxifenil)-5-metilpirazolil]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapa 1: Igual que la etapa 1 de la Sección 5.1.2.6. Se usaron 4-metoxibutirilfenona y cloruro de acetilo como materiales de partida.
Etapa 2: Igual que la etapa 2 de la Sección 5.1.2.6. Se usó 4-metoxifenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
Etapa 3: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 295 (MH^{+}), C_{19}H_{18}N_{2}O_{2} = 294 g/mol, pureza por HPLC = 99%.
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5.1.2.201 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-hidrobenzo[g]1H-indazol-6-ol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapa 1: Igual que la etapa 1 de la Sección 5.1.2.149. Se usaron 5-metoxi-1-tetralona y cloruro de p-anisoílo como materiales de partida.
\newpage
Etapa 2: Igual que la etapa 2 de la Sección 5.1.2.149. Se usó 4-metoxifenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
Etapa 3: Oxidación con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ). Se añadió DDQ (1,1 equiv.) al producto anterior en tolueno seco. La solución se mantuvo a reflujo durante la noche, se inactivó con NaHCO_{3} sat. y K_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron mediante Mg_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para proporcionar un residuo sólido. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna dio el
producto.
Etapa 4: La desmetilación se realizó como se describió en la etapa C del Esquema 1 para proporcionar el producto final.
Etapa 5: El producto se purificó por HPLC usando una columna C_{18} (Reliasil-BDXC18, 10 x 50 mm, Ranin Dynamax) por la que se pasaron un primer tampón de H_{2}O/TFA al 0,1% y un segundo tampón de HCN/TFA al 0,1% en un gradiente de 5 a 95% del segundo tampón a lo largo de un periodo de nueve minutos y a una velocidad de flujo de diez ml/min.
EMES m/z 291 (MH^{+}), C_{18}H_{14}N_{2}O_{2} = 290 g/mol, pureza por HPLC = 70%.
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5.1.2.202 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-hidrobenzo[g]1H-indazol-8-ol
Este compuesto se sintetizó como se describió en la Sección 5.1.2.201. En la etapa 1 se usaron 7-metoxi-1-tetralona y cloruro de p-anisoílo como materiales de partida.
EMES m/z 291 (MH^{+}), C_{18}H_{14}N_{2}O_{2} = 290 g/mol, pureza por HPLC = 70%.
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5.1.2.203 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-2-hidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.201. En la etapa 1 se usaron 6-metoxi-1-tetralona y cloruro de p-anisoílo como materiales de partida. En la etapa 2 se usó 2-trifluorometilfenilhidrazina para formar el pirazol.
EMES m/z 421 (MH^{+}), C_{24}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2} = 420 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.204 Síntesis de 2-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-2-hidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4.
Etapas 1, 2 y 3: Iguales que las etapas correspondientes de la Sección 5.1.2.197.
Etapa 4: Oxidación con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ). Igual que la etapa 3 en la Sección 5.1.2.201.
Etapa 5: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 331 (MH^{+}), C_{21}H_{18}N_{2}O_{2} = 330 g/mol, pureza por HPLC = 60%.
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5.1.2.205 Síntesis de 4-{4-etil-3-(4-metoxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenol
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.53. A una solución de 4-{-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol (1,0 equiv.) en acetona se añadieron carbonato potásico (1,0 equiv.) y sulfato de dimetilo (1,0 equiv.). La mezcla se agitó durante la noche a ta y el procesamiento rutinario proporcionó una mezcla de material de partida, producto monometilado y producto dimetilado. La HPLC en una columna C_{18} (Reliasil-BDXC18, 10 x 50 mm, Ranin Dynamax) por la que se pasaron un primer tampón de H_{2}O/TFA al 0,1% y un segundo tampón de HCN/TFA al 0,1% en un gradiente de 5 a 95% del segundo tampón a lo largo de un periodo de nueve minutos y a una velocidad de flujo de diez ml/min proporcionó tras la liofilización el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino.
EMES m/z 439 (MH^{+}), C_{25}H_{21}F_{3}N_{2}O_{2} = 438 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.206 Síntesis de 4-{4-etil-3-(4-metoxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol
Este compuesto es el regioisómero de la Sección 5.1.2.205 y se produce como se describió en ella.
EMES m/z 439 (MH^{+}), C_{25}H_{21}F_{3}N_{2}O_{2} = 438 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.207 Síntesis de acetato de 4-{5-(4-acetiloxifenil)-4-etil-1-[2-(trifluorometil)fenil]-pirazol-3-il}fenilo
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.53. A una solución de 4-{-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol en THF se añadieron cloruro de acetilo (3,0 equiv.) y piridina (3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 24 h a ta, se vertió en NaHCO_{3} frío y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La purificación proporcionó el producto en forma de un polvo blanco.
EMES m/z 509 (MH^{+}), C_{28}H_{23}F_{3}N_{2}O_{4} = 508 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.208 Síntesis de acetato de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-pirazol-3-il}fenilo
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.53. A una solución de 4-{-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol en THF se añadieron cloruro de acetilo (1,0 equiv.) y piridina (2,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 24 h a ta, se vertió en NaHCO_{3} frío y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para proporcionar una mezcla de material de partida, producto monoacilado y producto diacilado. El aislamiento por HPLC usando una columna C_{18} (Reliasil-BDXC18, 10 x 50 mm, Ranin Dynamax) por la que se pasaron un primer tampón de H_{2}O/TFA al 0,1% y un segundo tampón de HCN/TFA al 0,1% en un gradiente de 5 a 95% del segundo tampón a lo largo de un periodo de nueve minutos y a una velocidad de flujo de diez ml/min y la purificación, seguida de una liofilización, proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
EMES m/z 467 (MH^{+}), C_{26}H_{21}F_{3}N_{2}O_{3} = 466 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.209 Síntesis de acetato de 4-{4-etil-3-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-pirazol-5-il}fenilo
Este compuesto es el regioisómero de la Sección 5.1.2.208. La síntesis y el aislamiento son iguales que los de esa sección.
EMES m/z 467 (MH^{+}), C_{26}H_{21}F_{3}N_{2}O_{3} = 466 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.210 Síntesis de 2,2-dimetilpropanoato de 4-{5-[4-(2,2-dimetilpropanoiloxi)fenil]-4-etil-1-[2-(trifluorometil)fenil]-pirazol-3-il}fenilo
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.53. A una solución de 4-{-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol en THF se añadieron cloruro de pivaloílo (3,0 equiv.) y piridina (3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 24 h a ta, se vertió en NaHCO_{3} frío y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC usando una columna C_{18} (Reliasil-BDXC18, 10 x 50 mm, Ranin Dynamax) por la que se pasaron un primer tampón de H_{2}O/TFA al 0,1% y un segundo tampón de HCN/TFA al 0,1% en un gradiente de 5 a 95% del segundo tampón a lo largo de un periodo de nueve minutos y a una velocidad de flujo de diez ml/min proporcionó el producto en forma de un polvo blanco.
EMES m/z 593 (MH^{+}), C_{34}H_{35}F_{3}N_{2}O_{4} = 592 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.211 Síntesis de 2,2-dimetilpropanoato de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-pirazol-3-il}fenilo
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.53. A una solución de 4-{-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol en THF se añadieron cloruro de pivaloílo (1,0 equiv.) y piridina (2,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 24 h a ta, se vertió en NaHCO_{3} frío y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para proporcionar una mezcla de material de partida, producto monoacilado y producto diacilado. La HPLC en una columna C_{18} (Reliasil-BDXC18, 10 x 50 mm, Ranin Dynamax) por la que se pasaron un primer tampón de H_{2}O/TFA al 0,1% y un segundo tampón de HCN/TFA al 0,1% en un gradiente de 5 a 95% del segundo tampón a lo largo de un periodo de nueve minutos y a una velocidad de flujo de diez ml/min y la purificación, seguida de una liofilización, proporcionó el producto del título en forma de un polvo blanco.
EMES m/z 509 (MH^{+}), C_{29}H_{27}F_{3}N_{2}O_{3} = 508 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.212 Síntesis de 2,2-dimetilpropanoato de 4-{4-etil-3-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-pirazol-5-il}fenilo
Este compuesto es el regioisómero de la Sección 5.1.2.211. Los procedimientos de síntesis y aislamiento son iguales que los de esa sección.
EMES m/z 509 (MH^{+}), C_{29}H_{27}F_{3}N_{2}O_{3} = 508 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.213 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-1-metilbenzo[g]1H-indazol-6-ol
Este compuesto es el regioisómero de la Sección 5.1.2.201. Los procedimientos de síntesis y aislamiento son iguales que los de la Sección 5.1.2.201.
EMES m/z 291 (MH^{+}), C_{18}H_{14}N_{2}O_{2} = 290 g/mol, pureza por HPLC = 99%.
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5.1.2.214 Síntesis de 3-(4-hidroxifenil)-1-metilbenzo[g]1H-indazol-8-ol
Este compuesto es el regioisómero de la Sección 5.1.2.202. Los procedimientos de síntesis y aislamiento son iguales que los de la Sección 5.1.2.202.
EMES m/z 291 (MH^{+}), C_{18}H_{14}N_{2}O_{2} = 290 g/mol, pureza por HPLC = 97%.
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5.1.2.215 Síntesis de 1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)benzo[g]1H-indazol-7-ol
Este compuesto es el regioisómero de la Sección 5.1.2.204. Los procedimientos de síntesis y aislamiento son iguales que los de la Sección 5.1.2.204.
EMES m/z 291 (MH^{+}), C_{18}H_{14}N_{2}O_{2} = 290 g/mol, pureza por HPLC = 97%.
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5.1.2.216 Síntesis de 4-[4-bromo-1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4.
Etapa 1: Formación de 1,3-dicetonas. Igual que la etapa 1 de la Sección 5.1.2.146.
Etapas 2 y 3: Iguales que las etapas correspondientes de la Sección 5.1.2.167.
Etapa 4: Bromación. A una solución del pirazol anterior (1,0 equiv.) en CHCl_{3} anhidro mantenida a reflujo (70ºC) y bajo argón se añadió gota a gota una solución de bromo (1,01 equiv.) en CHCl_{3} anhidro. La mezcla se agitó durante 50 min a reflujo y seguidamente se añadió Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La solución acuosa-orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y se evaporaron por rotación para proporcionar un sólido amarillo que se lavó con EtOAc para dar 1-[4-bromo-1-ciclobutil-3-(4-metoxifenil)pirazol-5-il]-4-metoxibenceno en forma de un sólido amarillo pálido.
Etapa 5: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 385 (MH^{+}), C_{19}H_{17}BrN_{2}O_{2} = 385 g/mol, pureza por HPLC = 91,6%.
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5.1.2.217 Síntesis de 3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-ciclobutilpirazol-4-il-4-hidroxifenil-cetona
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4.
Etapas 1-4: Iguales que las etapas correspondientes de la Sección 5.1.2.216.
Etapa 5: Acilación. A una solución del 4-bromopirazol anterior (1,0 equiv.) en THF anhidro se añadió a -98ºC y bajo argón n-BuLi (1,2 equiv., 1,6 M en hexano). La solución resultante se agitó durante 1 h a -98ºC y después se transfirió gota a gota a una solución de cloruro de 4-aliloxibenzoílo (1,2 equiv.) en THF a -78ºC a través de una aguja de punta doble. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a -78ºC, se diluyó con agua y después se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se secó mediante Na_{2}SO_{4} y se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto acilado.
Etapa 6: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 427 (MH^{+}), C_{26}H_{22}N_{2}O_{4} = 426 g/mol, pureza por HPLC = 84,1%.
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5.1.2.218 Síntesis de 3,5-bis(4-metoxifenil)-1-ciclobutilpirazol-4-il-4-(2-piperidiletoxi)-fenilcetona
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4 y el Esquema 5.
Etapas 1-5: Iguales que las etapas correspondientes de la Sección 5.1.2.217.
Etapa 6: Eliminación selectiva del grupo protector de alilo. Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla del pirazol anterior (1,0 equiv.), pirrolidina (20 equiv.), trifenilfosfina (0,05 equiv.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 equiv.) en THF. La solución se concentró al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo/hexano 1:3).
Etapa 7: Alquilación. Se calentó a 100ºC durante la noche una mezcla del fenol (1,0 equiv., obtenido en la etapa 6), monohidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina (1,2 equiv.) y carbonato de cesio (2,5 equiv.) en DMF (30 ml). Los sólidos se eliminaron por filtración, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó mediante sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
EMES m/z 566 (MH^{+}), C_{35}H_{39}N_{3}O_{4} = 565 g/mol, pureza por HPLC = 82,5%.
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5.1.2.219 Síntesis de 3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-ciclobutilpirazol-4-il-4-(2-piperidiletoxi)-fenilcetona
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4 y el Esquema 5.
Etapas 1-7: Iguales que las etapas correspondientes de la Sección 5.1.2.218.
Etapa 8: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
EMES m/z 538 (MH^{+}), C_{33}H_{35}N_{3}O_{4} = 537 g/mol, pureza por HPLC = 88,1%.
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5.1.2.220 Síntesis de 4-{4-etil-3-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}-2-fluorofenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.53. En la etapa 1 se usaron 4'-metoxibutirilfenona y cloruro de 3-fluoro-4-metoxibenzoílo como materiales de partida.
EMES m/z 443 (MH^{+}), C_{24}H_{18}F_{4}N_{2}O_{2} = 442 g/mol, pureza por HPLC = 90%.
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5.1.2.221 Síntesis de butanoato de 4-{5-(4-butanoiloxifenil)-4-etil-1-[2-(trifluorometil)-fenil]pirazol-3-il}fenilo
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.53. A una solución de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol en THF se añadieron cloruro de butirilo (3,0 equiv.) y piridina (3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 24 h a ta, se vertió en NaNCO_{3} frío y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La purificación proporcionó el producto en forma de un polvo blanco.
EMES m/z 565 (MH^{+}), C_{32}H_{31}F_{3}N_{2}O_{4} = 564 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.222 Síntesis de butanoato de 4-[3-(4-butanoiloxifenil)-4-etil-1-metilpirazol-5-il]fenilo
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.147. A una solución de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-metilpirazol-3-il}fenol en THF se añadieron cloruro de butirilo (3,0 equiv.) y piridina (3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 24 h a ta, se vertió en NaNCO_{3} frío y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La purificación proporcionó el producto en forma de un polvo blanco.
EMES m/z 435 (MH^{+}), C_{26}H_{30}N_{2}O_{4} = 434 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.223 Síntesis de acetato de 4-[5-(4-acetiloxifenil)-4-etil-1-metilpirazol-3-il]fenilo
Este compuesto es un derivado del producto final de la Sección 5.1.2.147. A una solución de 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-metilpirazol-3-il}fenol en THF se añadieron cloruro de acetilo (3,0 equiv.) y piridina (3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 24 h a ta, se vertió en NaNCO_{3} frío y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La purificación proporcionó el producto en forma de un polvo blanco.
EMES m/z 379 (MH^{+}), C_{22}H_{22}N_{2}O_{4} = 378 g/mol, pureza por HPLC = 98%.
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5.1.2.224 Síntesis de cloruro de 3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-il-4-(2-piperidiletoxi)fenilcetona
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.219. En la etapa 2 se usó 2-trifluorometilfenilhidrazina para formar el heterociclo de pirazol.
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO): \delta 8,89 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,14-5,73 (m, 15H), 3,562 (t ancho, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 0,89 (m, 6H); CL/EM m/z 628 (MH+), C_{36}H_{32}F_{3}N_{3}O_{4} = 627 g/mol; pureza = 99%.
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5.1.2.225 Síntesis de 4-butilciclohexanocarboxilato de 4-{5-[4-(4-butilciclohexilcarboniloxi)fenil]l-1-ciclobutil-4-etilpirazol-3-il}fenilo
Este compuesto es un derivado del producto de la Sección 5.1.2.167. El pirazol 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol se disolvió en THF. A esta solución se añadieron EDC (1,5 equiv.), DMAP (0,1 equiv.), DIEA (1,5 equiv.) y ácido trans-4-n-butilciclohexanoico (3 equiv.), y la reacción se dejó agitando durante 16 h a TA. A continuación se añadió acetato de etilo, y la reacción se lavó con ácido cítrico al 10%, NaHCO_{3} al 10% y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Tras eliminar el disolvente se aislaron los productos (una mezcla de los productos bis-acilados y monoacilados) por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/DCM 5-30%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,80-0,99 (13H, m), 1,13-1,28 (15H, m), 1,47-1,62 (4H, m), 1,72-1,86 (5H, m), 2,05-2,19 (6H, m), 2,37-2,49 (4H, m), 2,66-2,79 (2H, m), 4,41 (1H, pent., J = 8,4 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,7 Hz); EMES m/z 667 (MH^{+}), C_{43}H_{58}N_{2}O_{4} = 666 g/mol.
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5.1.2.226 Síntesis de 4-butilciclohexanocarboxilato de 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenilo
Este compuesto es un derivado del producto descrito en la Sección 5.1.2.167. El procedimiento de síntesis es el mismo que en la Sección 5.1.2.225. La mezcla de productos se aisló y purificó por HPLC usando una columna C_{18} (Reliasil-BDXC18, 10 x 50 mm, Ranin Dynamax) por la que se pasaron un primer tampón de H_{2}O/TFA al 0,1% y un segundo tampón de HCN/TFA al 0,1% en un gradiente de 5 a 95% del segundo tampón a lo largo de un periodo de nueve minutos y a una velocidad de flujo de diez ml/min.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,84-1,03 (8H, m), 1,16-1,31 (8H, m), 1,48-1,66 (4H, m), 1,74-1,89 (2H, m), 2,09-2,22 (4H, m), 2,40-2,51 (2H, m), 2,69-2,80 (2H, m), 4,50 (1H, pent., J = 8,2 Hz), 5,26 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 501 (MH^{+}), C_{32}H_{40}N_{2}O_{3} = 500 g/mol; pureza por HPLC = 98,2%.
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5.1.2.227 Síntesis de 4-butilciclohexanocarboxilato de 4-[1-ciclobutil-4-etil-3-(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenilo
Este compuesto es un derivado del producto descrito en la Sección 5.1.2.167. El procedimiento de síntesis es el mismo que en la Sección 5.1.2.225. La mezcla de productos se aisló y purificó por HPLC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,85-1,04 (8H, m), 1,17-1,32 (8H, m), 1,49-1,66 (4H, m), 1,74-1,91 (2H, m), 2,10-2,23 (4H, m), 2,40-2,54 (2H, m), 2,72-2,84 (2H, m), 4,51 (1H, pent., J = 8,2 Hz), 5,04 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 501 (MH^{+}), C_{32}H_{40}N_{2}O_{3} = 500 g/mol; pureza por HPLC = 98,8%.
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5.1.2.228 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)pirazol-3-il]-3-metilfenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 5.
El procedimiento de síntesis era el mismo que en la Sección 5.1.2.167. En la etapa 1 se usaron 4'-metoxi-2'-metilacetofenona y cloruro de 4-metoxi-2-metilbenzoílo como materiales de partida.
EMES m/z 363 (MH^{+}), C_{23}H_{26}N_{2}O_{2} = 362 g/mol; pureza por HPLC = 95%.
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5.1.2.229 Síntesis de 4-{4-etil-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1-[2-trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}-3-metilfenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
El procedimiento de síntesis era el mismo que en la Sección 5.1.2.53. En la etapa 1 se usaron 4'-metoxi-2'-metilacetofenona y cloruro de 4-metoxi-2-metilbenzoílo como materiales de partida.
EMES m/z 453 (MH^{+}), C_{26}H_{23}F_{3}N_{2}O_{2} = 452 g/mol; pureza por HPLC = 95%.
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5.1.2.230 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)-4-propilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 1.
Etapas 1-3: Iguales que las etapas correspondientes de la Sección 5.1.2.216.
Etapa 4: Alquilación. Se añadió nBuLi (1,1 equiv., 1,6 M en hexano) a una solución de 4-bromopirazol (1 equiv., obtenido en la etapa 3) en THF a -78ºC. Tras agitar la solución durante 1,5 h a -78ºC, ésta se añadió gota a gota a una solución de bromopropano (1,2 equiv.) en THF a -78ºC. Al cabo de 15 min la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Tras inactivar la reacción con HCl 1 M, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO_{3} saturado (1 x) y salmuera, se secaron mediante Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar una mezcla de productos brutos. La cromatografía ultrarrápida proporcionó el producto alquilado.
Etapa 5: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1 para proporcionar el producto final.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}/DMSO, 6:1): \delta 0,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,94-0,99 (2H, m), 1,27-1,34 (1H, m), 1,40-1,45 (1H, m), 1,81-1,89 (2H, m), 2,03-2,07 (2H, m), 2,35-2,47 (2H, m), 4,15-4,24 (1H, m), 6,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (1H, s), 8,87 (1H, s); EMES m/z 349 (MH^{+}), C_{22}H_{24}N_{2}O_{2} = 348 g/mol; pureza por HPLC = 84,9%.
4-[1-Ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)-4-prop-2-enilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.230. En la etapa 4 se usó bromuro de alilo para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}/DMSO, 6:1): \delta 1,78-1,91 (2H, m), 2,29-2,37 (2H, m), 2,73-2,83 (2H, m), 3,26-3,28 (2H, m), 4,67-4,73 (1H, m), 4,91 (1H, dd, J = 17,1 Hz, 1,9 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 1,9 Hz), 5,89-5,99 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz); EMES m/z 347 (MH^{+}), C_{22}H_{22}N_{2}O_{2} = 346 g/mol; pureza por HPLC = 82,2%.
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5.1.2.231 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)-4-metilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.156. En la etapa 3 se usó clorociclobutano para la alquilación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}/DMSO, 6:1): \delta 1,30-1,37 (1H, m), 1,44-1,51 (1H, m), 1,70 (3H, s), 1,86-1,93 (2H, m), 2,40-2,46 (2H, m), 4,24-4,33 (1H, m), 6,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d,
J = 8,8 Hz), 8,55 (1H, s), 8,87 (1H, s); EMES m/z 321 (MH^{+}), C_{20}H_{20}N_{2}O_{2} = 320 g/mol; pureza por HPLC = 86,2%.
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5.1.2.232 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.231. En la etapa 1 se usó 1-(4-metoxifenil)-2-feniletan-1-ona para producir la 1,3-dicetona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}/DMSO, 6:1): \delta 1,44-1,49 (1H, m), 1,59-1,62 (1H, m), 1,99-2,07 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 4,38-4,46 (1H, m), 6,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,72-6,77 (3H, m), 6,85-6,88 (2H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s), 8,82 (1H, s); EMES m/z 383 (MH^{+}), C_{25}H_{22}N_{2}O_{2} = 382 g/mol; pureza por HPLC =
94,8%.
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5.1.2.233 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.231. En la etapa 1 se usó 1-(4-metoxifenil)-3-fenilpropan-1-ona para producir la 1,3-dicetona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}/DMSO, 6:1): \delta 1,30-1,37 (1H, m), 1,45-1,51 (1H, m), 1,87-1,94 (2H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 3,46 (2H, s), 4,23-4,29 (1H, m), 6,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,64 (4H, t, J = 8,6 Hz), 6,74 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,80 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (1H, s), 8,84 (1H, s); EMES m/z 397 (MH^{+}), C_{26}H_{24}N_{2}O_{2} = 396 g/mol; pureza por HPLC = 91,5%.
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5.1.2.234 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)-4-yodopirazol-3-il]fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.216. En la etapa 4 se realizó una yodación en lugar de una bromación.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}/DMSO, 6:1): \delta 1,26-1,33 (1H, m), 1,39-1,44 (1H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 4,22-4,31 (1H, m), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz); EMES m/z 433 (MH^{+}), C_{19}H_{17}IN_{2}O_{2} = 432 g/mol; pureza por HPLC = 81,3%.
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5.1.2.235 Síntesis de 2-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4,5,6-trihidrobenzo[c]pirazolo[4,3-a][7]anulen-8-ol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.197. En la etapa 1 se usó 7-metoxi-1-benzosuberona para forma la 1,3-dicetona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,75-1,90 (3H, m), 2,16 (2H, pent, J = 7,0 Hz), 2,37-2,46 (3H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,68-2,79 (2H, m), 4,97-5,04 (1H, m), 6,83 (2H, dd, J = 8,2, 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz); EMES m/z 347 (MH^{+}), C_{22}H_{22}N_{2}O_{2} = 346 g/mol; pureza por
HPLC = 97,0%.
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5.1.2.236 Síntesis de 1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4,5,6-trihidrobenzo[c]pirazolo[4,5-a][7]anulen-8-ol
Este compuesto es el regioisómero de la Sección 5.1.2.235. Para la separación de los dos regioisómeros se usó HPLC en una columna C_{18} (Reliasil-BDXC18, 10 x 50 mm, Ranin Dynamax) por la que se pasaron un primer tampón de H_{2}O/TFA al 0,1% y un segundo tampón de HCN/TFA al 0,1% en un gradiente de 5 a 95% del segundo tampón a lo largo de un periodo de nueve minutos y a una velocidad de flujo de diez ml/min.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,86 (2H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,68-2,74 (4H, m), 4,71-4,79 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz); EMES m/z 347 (MH^{+}), C_{22}H_{22}N_{2}O_{2} = 346 g/mol; pureza por HPLC = 97,1%.
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5.1.2.237 Síntesis de 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-ciclobutilpirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó conforme al Esquema 4.
Etapas 1-4: Iguales que las etapas correspondientes de la Sección 5.1.2.216.
Etapa 5: Acoplamiento de Suzuki del 4-bromopirazol anterior con ácido arilbórico. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno y los disolventes se desgasearon burbujeando nitrógeno durante 2 h antes de la reacción. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,04 equiv.) en DMF al 4-bromopirazol (obtenido en la etapa 4) y ácido 2-metoxifenilbórico (o viniltributilestaño) (1,1 equiv.). A continuación se añadió carbonato sódico (0,4 ml, 2 M). La reacción se selló y se dejó reposar durante la noche a 90ºC. Después se añadió acetato de etilo (20 ml) y la reacción se lavó con agua y salmuera. Las fracciones orgánicas se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los residuos se liofilizaron en MeCN al 90%/H_{2}O. La purificación del compuesto se efectuó por titulación con MeCN al 60%/H_{2}O y purificación por HPLC.
Etapa 5: La desmetilación se realizó como se describió en el Esquema 1.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} & DMSO-d_{6}): \delta 1,36-1,61 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 4,41 (1H, pent, J = 7,8 Hz), 6,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,37 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,75 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,76 (1H, s); EMES m/z 399 (MH^{+}), C_{25}H_{22}N_{2}O_{3} = 398 g/mol; pureza por HPLC = 81,7%.
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5.1.2.238 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4-(2-metilfenil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.237. En la etapa 5 se usó ácido 2-metilfenilbórico para el acoplamiento.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} & DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,58 (2H, m), 1,66 (3H, s), 2,02-2,15 (2H, m), 2,61-2,76 (2H, m), 4,49 (1H, pent, J = 7,8 Hz), 6,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,80-6,92 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,39 (1H, s), 8,74 (1H, s); EMES m/z 397 (MH^{+}), C_{26}H_{24}N_{2}O_{2} = 396 g/mol; pureza por HPLC = 94,6%.
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5.1.2.239 Síntesis de 4-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)pirazol-5-il}fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.237. En la etapa 5 se usó ácido 3,5-ditrifluorometilfenilbórico para el acoplamiento.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} & DMSO-d_{6}): \delta 1,51-1,76 (2H, m), 2,09-2,18 (2H, m), 2,61-2,72 (2H, m), 4,52 (1H, pent, J = 7,9 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, s), 7,39 (1H, s); EMES m/z 519 (MH^{+}), C_{27}H_{20}F_{6}N_{2}O_{2} = 518 g/mol; pureza por HPLC = 84,7%.
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5.1.2.240 Síntesis de 3-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-ciclobutilpirazol-4-il]fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.237. En la etapa 5 se usó ácido 3-metoxifenilbórico para el acoplamiento.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} & DMSO-d_{6}): \delta 1,24-1,47 (2H, m), 1,81-2,10 (2H, m), 2,41 (2H, pent, J = 9,7 Hz), 4,23 (1H, pent, J = 8,3 Hz), 6,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,09 (1H, s), 6,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,2 Hz); EMES m/z 399 (MH^{+}), C_{25}H_{22}N_{2}O_{3} = 398 g/mol; pureza por HPLC = 89,3%.
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5.1.2.241 Síntesis de 4-{1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.237. En la etapa 5 se usó ácido 3-trifluorometilfenilbórico para el acoplamiento.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} & DMSO-d_{6}): \delta 1,27-1,53 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,47 (2H, pent, J = 9,9 Hz), 4,39 (1H, pent, J = 8,4 Hz), 6,47 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,68 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz); EMES m/z 451 (MH^{+}), C_{26}H_{21}F_{3}N_{2}O_{2} = 450 g/mol; pureza por HPLC = 99,4%.
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5.1.2.242 Síntesis de 4-{1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.237. En la etapa 5 se usó ácido 4-trifluorometilfenilbórico para el acoplamiento.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} & DMSO-d_{6}): \delta 1,39-1,61 (2H, m), 1,96-2,04 (2H, m), 2,57 (2H, pent, J = 9,9 Hz), 4,30 (1H, pent, J = 8,3 Hz), 6,36 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,46 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,80-6,91 (5H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz); EMES m/z 451 (MH^{+}), C_{26}H_{21}F_{3}N_{2}O_{2} = 450 g/mol; pureza por HPLC = 92,2%.
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5.1.2.243 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4-(2-tienil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.237. En la etapa 5 se usó ácido 2-tiofenilbórico para el acoplamiento.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} & DMSO-d_{6}): \delta 1,36-1,63 (2H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 2,55 (2H, pent, J = 9,8 Hz), 4,36 (1H, pent, J = 9,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,56 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz); EMES m/z 399 (MH^{+}), C_{23}H_{20}N_{2}O_{2}S = 388 g/mol; pureza por HPLC = 99,1%.
\newpage
5.1.2.244 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4-(3-tienil)pirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.237. En la etapa 5 se usó ácido 3-tiofenilbórico para el acoplamiento.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} & DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,56 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,50 (2H, pent, J = 9,9 Hz), 4,31 (1H, pent, J = 8,3 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 3,0, 1,2 Hz), 6,44 (2H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 4,9, 3,0 Hz), 7,00 (2H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz); EMES m/z 399 (MH^{+}), C_{23}H_{20}N_{2}O_{2}S = 388 g/mol; pureza por HPLC = 82,9%.
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5.1.2.245 Síntesis de 4-[1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4-vinilpirazol-5-il]fenol
Este compuesto se sintetizó del mismo modo que la Sección 5.1.2.237. En la etapa 5 se usó ácido vinilbórico para el acoplamiento.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} & DMSO-d_{6}): \delta 1,64-1,89 (2H, m), 2,19-2,29 (2H, m), 2,80 (2H, pent, J = 9,8 Hz), 4,59 (1H, pent, J = 8,4 Hz), 4,85 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,99 (1H, d, J = 17,7 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 18,0, 11,5 Hz), 6,92 (2H, d,
J = 7,6 Hz), 6,98 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,90 (1H, s), 9,23 (1H, s); EMES m/z 333 (MH^{+}), C_{21}H_{20}N_{2}O_{2} = 332 g/mol; pureza por HPLC = 86,4%.
5.2 Actividad biológica de los compuestos de la invención 5.2.1 Ensayos in vivo 5.2.1.1 Prueba de Allen-Doisy para la estrogenicidad
Este ensayo se usa para evaluar la actividad estrogénica de un compuesto de ensayo por observación de la cornificación del epitelio vaginal tras la administración de un compuesto de ensayo en ratas ovariectomizadas (Allen y Doisy 1923; Mühlbock 1940; Terenius 1971).
Se adquirieron de un proveedor comercial (Harlan-CPB, Horst, Países Bajos) ratas Hsd/Cpb hembra maduras con pesos iniciales de aproximadamente 150 a 200 g. Las ratas se alojaron en jaulas de aluminio en una habitación con control de luz y temperatura (14 horas de luz/ 10 horas de oscuridad a 19ºC-23ºC). Se alojaron cuatro ratas por jaula. Las ratas tenían libre acceso a pienso en gránulos convencional y a agua del grifo. Después de un periodo de aclimatación (unos días), las ratas se ovariectomizaron bilateralmente bajo anestesia de éter. Se obtuvieron frotis vaginales a lo largo de 4-5 días. Se descartaron las ratas que presentaban frotis positivos.
Las ratas de cada grupo de tratamiento se alojaron en dos jaulas yuxtapuestas. Cada experimento consistía en
2 + n grupos de ocho ratas por grupo. Dos grupos de referencia recibieron el compuesto de referencia (estradiol, 1,3,5(10)-estratrieno-3, 17-\beta-diol para administración subcutánea ("sc"); etinilestradiol para administración oral); n grupos recibieron el compuesto de ensayo. Para la administración subcutánea se usó una dosis total de 0,1 \mug a 0,2 \mug/rata (aproximadamente una dosis total de 0,4 a 0,8 \mug/kg). Para la administración oral se usó una dosis total de 0,008 a 0,016 mg/rata (aproximadamente una dosis total de aproximadamente 0,032 a 0,064 mg/kg). Los vehículos que se usaron para la administración sc fueron (por orden de preferencia): aceite de araquis, aceite de araquis con 100 ml/l de alcohol bencílico; gelatina (5,0 g/l) y manitol (50 g/l) en agua; metilcelulosa (2,0 g/l) y NaCl (9,0 g/l) en agua; o cualquier otro vehículo adecuado. Los vehículos usados para la administración oral fueron (por orden de preferencia): gelatina (5,0 g/l) y manitol (50 g/l) en agua; metilcelulosa (2,0 g/l) y NaCl (9,0 g/l) en agua; mulgofén (50 g/l) (en venta bajo el nombre comercial ELF 719, GAF) y NaCl (9,0 g/l) en agua; o cualquier otro vehículo adecuado.
Tres semanas después de la ovariectomía, las ratas se estimularon con una dosis única sc de 1 \mug de estradiol (en 0,1 ml de aceite de araquis) para asegurar la continuidad de la sensibilidad y una mayor uniformidad en la respuesta. En la cuarta semana, es decir, 7 días después de la estimulación (preferentemente un lunes), se administró el compuesto de referencia o el de ensayo en 3 dosis iguales, una por la tarde del primer día de tratamiento y dos el segundo día de tratamiento (una por la mañana y una por la tarde). Las dosis de los compuestos se eligieron por extrapolación de los datos obtenidos in vitro en la transactivación de CHO (Sección) y/o en los ensayos de unión al receptor de estrógeno usando agonistas y antagonistas de estrógeno conocidos. Para la administración sc, el compuesto de referencia (estradiol) se administró en dosis totales de 0,1 a 0,2 g/rata. Los compuestos de ensayo se administraron normalmente en dosis totales de 0,01 a 1,0 mg/rata. Cada dosis sc total se dividió en tres administraciones iguales, cada una en un volumen de dosificación de 0,25 ml. Para la administración oral, el compuesto de referencia (etinilestradiol) se administró en dosis totales de 0,008 a 0,016 mg/rata. Los compuestos de ensayo se administraron habitualmente en dosis totales de 0,01 a 1,0 mg/rata. Cada dosis oral total se dividió en 3 administraciones iguales, cada una en un volumen de dosificación de 0,25 ml. Para la expresión de dosis por kg se supuso un peso corporal medio de 250 g. Los frotis vaginales se obtuvieron por la tarde del tercer día, por la mañana y por la tarde del cuarto día y por la mañana del quinto día de la semana de tratamiento. Se obtuvieron frotis vaginales adicionales en los días sucesivos (por la mañana) hasta completar la respuesta estrogénica. Los frotis vaginales se aplicaron en portaobjetos de microscopio. Los portaobjetos se secaron y se fijaron con etanol al 96% y se tiñeron durante aproximadamente veinte minutos con solución Giemsa (Merck, Darmstadt, Alemania) diluida 1:10 con agua del grifo, se lavaron a conciencia bajo agua del grifo y después se secaron. El porcentaje de células epiteliales cornificadas y nucleadas se evaluó para cada frotis por observación bajo el microscopio (60x). Las ratas se dejaron descansar durante una semana (la semana cinco del experimento). Después se repitió el experimento, realizando la estimulación en la sexta semana y la administración y observación durante la séptima semana como se ha descrito. A continuación, las ratas se eutanasiaron bajo anestesia profunda o con gas CO_{2}/O_{2}.
La fase de desarrollo del epitelio vaginal de cada rata se evaluó usando una escala de "a"-"g", determinada de la siguiente manera (Tabla 1). La secuencia vaginal de ratas normales no ovariectomizadas con un ciclo estral de 4 días es: diestro \rightarrow diestro \rightarrow proestro \rightarrow estro. Por lo tanto, las fases habituales que se observan por las mañanas de los 4 días del ciclo estral son, según la escala de la Tabla 1, a, a, e y g, respectivamente. Las fases b, c, d y f son intermedias.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
14
El número de ratas que muestran una respuesta positiva es una medida de la actividad estrogénica del compuesto de ensayo. La interpretación de los resultados se efectuó como se muestra en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
16
5.2.1.2 Prueba de anti-Allen-Doisy para la anti-estrogenicidad
Este ensayo se usa para evaluar la actividad antiestrogénica de un compuesto de ensayo cuando se administra en presencia de estrógeno (Allen y Doisy 1923; Jongh y Laqueur 1938; Mühlbock 1940; Emmens, Cox et al. 1959). Más concretamente se determina la capacidad del compuesto de ensayo para contrarrestar la cornificación estrogénica del epitelio vaginal.
Se adquirieron de un proveedor comercial (CPB-TNO, Zeist, Países Bajos) ratas Cpb hembra maduras con pesos iniciales de aproximadamente 150 a 200 g. Las ratas se alojaron en jaulas de aluminio en una habitación con control de luz y temperatura (14 horas de luz/ 10 horas de oscuridad a 21ºC-23ºC). Se alojaron cuatro ratas por jaula. Las ratas tenían libre acceso a pienso en gránulos convencional y a agua del grifo. Después de un periodo de aclimatación (unos días), las ratas se ovariectomizaron bilateralmente bajo anestesia de éter. Se obtuvieron frotis vaginales a lo largo de 4-5 días. Se descartaron las ratas que presentaban frotis positivos.
Las ratas de cada grupo de tratamiento se alojaron en dos jaulas yuxtapuestas. Cada experimento consistía en 1 + n grupos de ocho ratas por grupo. Un grupo de referencia recibió el compuesto de referencia (nafoxidina HCl); n grupos recibieron el compuesto de ensayo. Para la administración oral se usaron 0,25 mg/rata/día (aproximadamente 1,44 mg/kg/día). Los vehículos que se usaron para la administración subcutánea ("sc") fueron (por orden de preferencia): aceite de araquis, aceite de araquis con 10% de alcohol bencílico; gelatina (0,5%) y manitol (5%) en agua; y metilcelulosa (0,2%) y NaCl (9,0%) en agua. Los vehículos usados para la administración oral fueron (por orden de preferencia): gelatina (0,5%) y manitol (5%) en agua; metilcelulosa (0,2%) y NaCl (9,0%) en agua; y mulgofén (5%) (en venta bajo el nombre comercial ELF 719, GAF) y NaCl (0,9%) en agua.
Dos semanas después de la ovariectomía, las ratas se estimularon con una dosis única sc de 0,2 \mug de estradiol (en 0,1 ml de aceite de araquis) que se administró diariamente durante diez días para asegurar la continuidad de la sensibilidad y una mayor uniformidad en la respuesta. Inmediatamente después de la administración de estradiol se administró el compuesto de ensayo o el vehículo. Los compuestos de ensayo se administraron a 1,0 mg/rata. El volumen de dosificación para la administración sc era de 0,1 ml; el volumen de dosificación para la administración oral era de 0,25 ml. Los frotis vaginales se obtuvieron diariamente durante todo el periodo de administración. Los frotis vaginales se aplicaron en portaobjetos de microscopio. Los portaobjetos se secaron, se fijaron con etanol al 96% y se tiñeron durante aproximadamente veinte minutos con solución Giemsa (Merck, Darmstadt, Alemania) diluida 1:10 con agua del grifo, se lavaron a conciencia con agua del grifo y después se secaron. El porcentaje de células epiteliales cornificadas y nucleadas se evaluó para cada frotis por observación bajo el microscopio (60x). Después del experimento, las ratas se eutanasiaron bajo anestesia profunda o con gas CO_{2}/O_{2}.
La fase de desarrollo del epitelio vaginal de cada rata se evaluó usando una escala de "a"-"g", determinada de la siguiente manera (Tabla 3). La secuencia vaginal de ratas normales no ovariectomizadas con un ciclo estral de 4 días es: diestro \rightarrow diestro \rightarrow proestro \rightarrow estro. Por lo tanto, las fases habituales que se observan por las mañanas de los 4 días del ciclo estral son, según la escala de la Tabla 3, a, a, e y g, respectivamente. Las fases b, c, d y f son intermedias.
TABLA 3
17
Los frotis que mostraban cualquiera de las fases e, f o g se consideraron estrogénicos (es decir, el epitelio vaginal mostraba cornificación). El resultado final se expresó como relación entre el número de frotis que mostraban una respuesta estrogénica y el número total de frotis recogidos entre el tercer día y el último día del estudio. El número de ratas con una respuesta positiva es una medida de la actividad antiestrogénica del compuesto de ensayo. La interpretación de los resultados se efectuó como se muestra en la Tabla 4.
TABLA 4
19
5.2.1.3 Bioensayo uterotrófico de estrogenicidad y anti-estrogenicidad en ratas inmaduras
La actividad antiestrogénica se determina mediante la capacidad que posee un compuesto de ensayo para suprimir el aumento del peso uterino en húmedo que resulta de la administración de 0,2 \mug de 17-\beta-estradiol ("E_{2}") al día. Cualquier disminución estadísticamente significativa del peso uterino en un grupo de dosificación concreto en comparación con el grupo control E_{2} es indicativa de anti-estrogenicidad.
Para el estudio se seleccionan cientocuarenta (140) crías hembra (19 días de edad) con un peso corporal comprendido en el intervalo de 35 a 50 g. El día que cumplen 19 días, cuando las crías pesan aproximadamente 35 a 50 g, éstas se dividen aleatoriamente en grupos de tratamiento en función del peso corporal. Dos veces al día se observa la mortalidad, morbilidad, disponibilidad de alimento y agua, aspecto general y signos de toxicidad. Las crías que no se usan en el estudio se eutanasian junto con el ama de leche. Justo antes de comenzar con el tratamiento el día que cumplen 19 días se registran los pesos corporales iniciales. Los pesos corporales finales se registran en la necropsia el día que cumplen 22 días.
El tratamiento comienza el día en que cumplen 19 días y continúa hasta los días en que cumplen 20 y 21 días. A cada animal se administran tres inyecciones subcutáneas ("sc") al día durante 3 días consecutivos. Tres ratas de cada uno de los grupos control y de ensayo con niveles de dosificación medios a altos se anestesian con una mezcla de quetamina/xilazina. Se recoge su sangre por exsanguinación usando una aguja de calibre 22 y una jeringuilla de 5 ml con 10 unidades USP de heparina sódica/ml a través de la vena cava descendente; después se transfiere a un tubo de plasma de 5 ml con tapón verde (heparina sódica (liofilizada), 72 unidades USP). Las muestras de plasma se recogen por centrifugación, se congelan a -70ºC y se analizan por espectrometría de masas para determinar la presencia y la cantidad de compuesto de ensayo en el suero. También se analiza la química de la sangre para determinar otros parámetros sanguíneos. Los úteros de las ratas se extirpan y se pesan. Las ratas restantes se sacrifican por asfixia bajo CO_{2}. Los úteros de estas ratas se extirpan, se cortan, se secan para eliminar el líquido y se pesan con una precisión de 0,1 mg.
Con el fin de determinar si el compuesto de ensayo afecta significativamente al peso corporal final se efectúa un análisis de la varianza paramétrico de una vía (ANOVA) (SIGMASTAT versión 2.0, disponible en el mercado en Jandel Scientific, San Rafael, CA). La actividad agonista y antagonista de estrógeno se valora comparando los pesos uterinos húmedos entre los grupos de tratamiento usando un ANOVA paramétrico de datos transformados en log10. Los datos se transforman para cumplir los supuestos de normalidad y homogeneidad de la varianza del ANOVA paramétrico. Se determina el valor F y se realiza un test de rango múltiple de Student-Newman-Kuels para determinar la existencia de diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. Se considera que el compuesto de ensayo actúa de agonista/antagonista de estrógeno mixto si el compuesto de ensayo no inhibe por completo la respuesta uterotrófica estimulada por 17-\beta-estradiol.
5.2.1.4 Eficacia antagonista de receptores de estrógeno en el modelo de xenoinjerto MCF-7
Se realiza un implante subcutáneo de tumores mamarios humanos MCF-7 de pases existentes in vivo en 95 ratones Ncr-nu hembra. En el lado opuesto al tumor se implanta un gránulo de 17-\beta-estradiol (Innovative Research of America). Ambos implantes se realizan el mismo día.
El tratamiento se inicia cuando los tamaños de los tumores se encuentran entre 75 mg y 200 mg. El peso del tumor se calcula de acuerdo con la fórmula para el volumen de un elipsoide
\frac{l \ x \ w^{2}}{2}
en la que l y w son las dimensiones mayor y menor del tumor y se supone una densidad unitaria del tumor. Los compuestos de ensayo se administran dos veces al día: q7h x 2, con una preparación del fármaco por semana. Los compuestos de ensayo se almacenan a +4ºC entre una inyección y otra. La dosis del compuesto de ensayo se determina cada día de tratamiento en función del peso corporal del animal individual. Los pesos corporales brutos se determinan dos veces por semana a partir del primer día de tratamiento. Se realizan revisiones diarias para determinar la mortalidad. Los ratones con tumores mayores de 4.000 mg, los ratones con tumores ulcerados y los ratones moribundos se sacrifican antes del día en que finaliza el estudio. La duración del estudio está limitada a 60 días a partir del día en que se implantó el tumor, pero puede ser menor si se estima necesario. El sangrado terminal de todos los ratones supervivientes se realiza el último día del experimento. Se realiza un análisis estadístico de los datos recogidos, que incluyen la mortalidad, los pesos corporales brutos individuales y medios por grupo obtenidos en cada pesada, los pesos de los tumores individuales y el peso medio del tumor por grupo obtenidos en cada medición, la incidencia de regresiones parciales y completas y de supervivientes sin tumores y el retraso calculado en el crecimiento del tumor medio para cada grupo.
5.2.1.5 Modelo de ratas OVX
Este modelo evalúa la capacidad que posee un compuesto para invertir la reducción de la densidad ósea y el aumento de los niveles de colesterol que resultan de la ovariectomía (Black, Author et al. 1994; Willson, Author et al. 1997). Se ovariectomizan ratas hembra de tres meses de edad ("ovx"), y los compuestos de ensayo se administran diariamente por vía subcutánea comenzando un día después de la cirugía. Como grupos control se usan animales operados en falso y animales ovx a los que se administra vehículo como control. Tras 28 días de tratamiento se pesan las ratas, se obtienen los aumentos de los pesos corporales globales y se eutanasian los animales. Se miden los marcadores óseos en sangre (por ejemplo, osteocalcina y la fosfatasa alcalina específica de los huesos), el colesterol total y los marcadores en orina (por ejemplo, desoxipiridinolina y creatinina). Asimismo se obtienen los pesos uterinos húmedos. Se retiran las tibias y los fémures de los animales de ensayo para la tomografía cuantitativa periférica computerizada u otra medición de la densidad mineral ósea. Los datos de los animales de ensayo ovx y tratados con vehículo se comparan con los animales control ovx y operados en falso para determinar los efectos estrogénicos/ antiestrogénicos específicos de tejido de los compuestos de ensayo.
5.2.2 Ensayos in vitro 5.2.2.1 Ensayos de unión a ER\alpha
El receptor ER\alpha (\sim0,2 mg/ml, Affinity Bioreagents) se diluyó a aproximadamente 2 x 10^{-3} mg/ml en solución salina tamponada con fosfato ("PBS") a un pH de 7,4. Después se añadieron cincuenta microlitros de la solución ER\alpha-PBS a cada uno de los pocillos de una FlashPlate (Wallac SCINTISCTRIPS). Las placas se sellaron y se almacenaron en la oscuridad a 4ºC durante 16 a 18 horas. La solución tamponada del receptor se eliminó justo antes del uso y las placas se lavaron 3 veces con 200 microlitros de PBS por pocillo. El lavado se realizó típicamente distribuyendo lentamente el reactivo en los pocillos para evitar que el receptor se desprenda de la superficie de los
pocillos.
Para el cribado de librerías se mezclaron en una placa de microvaloración de 96 pocillos (Costar 3794) 150 microlitros de ^{3}H-estradiol 1 nM (New England Nuclear, Boston, MA) en Tris-HCl 20 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 10%, monotioglicol 6 mM, KCl 5 mM, pH 7,8, con 50 microlitros del compuesto de ensayo (en el mismo tampón), obteniéndose una concentración final de estradiol de 0,6 nM. Asimismo se añadieron a pocillos individuales varias diluciones de estradiol próximas a la CI_{50} de 1-2 nM para generar una curva patrón. Las placas se agitaron suavemente para mezclar los reactivos. Se añadió un total de 150 microlitros de cada uno de los pocillos a los pocillos correspondientes recubiertos previamente con ER\alpha. Las placas se sellaron (Packard #6005185) y los componentes de los pocillos se incubaron bien durante 4 horas a temperatura ambiente o bien durante la noche a 4ºC. El ligando unido al receptor se leyó directamente después de la incubación usando un contador de centelleo (TRILUX, Wallac). La cantidad de ligando unido al receptor se determinó directamente, es decir, sin separar el ligando unido del libre. Si se requerían estimaciones del ligando unido así como del libre, se retiró el sobrenadante de los pocillos, se añadió líquido de centelleo y los pocillos se contaron por separado en un contador de centelleo líquido.
5.2.2.1 Ensayos de unión a ER\beta
El receptor ER\beta (\sim0,2 mg/ml, Affinity Bioreagents) se diluyó a aproximadamente 2 x 10^{-3} mg/ml en solución salina tamponada con fosfato ("PBS") a un pH de 7,4. Después se añadieron cincuenta microlitros de la solución ER\alpha-PBS a cada uno de los pocillos de una FlashPlate (Wallac SCINTISCTRIPS). Las placas se sellaron y se almacenaron en la oscuridad a 4ºC durante 16 a 18 horas. La solución tamponada del receptor se eliminó justo antes del uso y las placas se lavaron 3 veces con 200 microlitros de PBS por pocillo. El lavado se realizó típicamente distribuyendo lentamente el reactivo en los pocillos para evitar que el receptor se desprenda de la superficie de los pocillos.
Para el cribado de librerías se mezclaron en una placa de microvaloración de 96 pocillos (Costar 3794) 150 microlitros de ^{3}H-estradiol 1 nM (New England Nuclear, Boston, MA) en Tris-HCl 20 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 10%, monotioglicol 6 mM, KCl 5 mM, pH 7,8, con 50 microlitros del compuesto de ensayo (en el mismo tampón), obteniéndose una concentración final de estradiol de 0,6 nM. Asimismo se añadieron a pocillos individuales varias diluciones de estradiol próximas a la CI_{50} de 1-2 nM para generar una curva patrón. Las placas se agitaron suavemente para mezclar los reactivos. Se añadió un total de 150 microlitros de cada uno de los pocillos a los pocillos correspondientes recubiertos previamente con ER\alpha. Las placas se sellaron (Packard #6005185) y los componentes de los pocillos se incubaron bien durante 4 horas a temperatura ambiente o bien durante la noche a 4ºC. El ligando unido al receptor se leyó directamente después de la incubación usando un contador de centelleo (TRILUX, Wallac). La cantidad de ligando unido al receptor se determinó directamente, es decir, sin separar el ligando unido del libre. Si se requerían estimaciones del ligando unido así como del libre, se retiró el sobrenadante de los pocillos, se añadió líquido de centelleo y los pocillos se contaron por separado en un contador de centelleo líquido.
5.2.2.3 Ensayos de transactivación de ER\alpha/ER\beta 5.2.2.3.1 Construcción de células CHO transfectadas
Las células CHO transfectadas antes mencionadas provenían de células CHO K1 obtenidas de la American Type Culture Collection ("ATCC", Rockville, MD). Las células transfectadas se modificaron de manera que contuvieran los siguientes cuatro vectores plasmídicos: (1) pKCRE con ADN del receptor de estrógeno humano, (2) pAG-60-neo con ADN para la proteína que confiere resistencia a neomicina, (3) pRO-LUC con ADN para el promotor de oxitocina de rata y para la proteína luciferasa de la luciérnaga y (4) pDR2 con ADN para la proteína que confiere resistencia a higromicina. Todas las transformaciones con estas células CHO genéticamente modificadas se realizaron en las condiciones rec-VMT conforme a las directrices de la COGEM (Commissie Genetische Modificatie, Comisión sobre modificación genética). El cribado se realizó en ausencia de estradiol (estrogenicidad) o en presencia de estradiol (anti-estrogenicidad).
\newpage
Reactivos
Los siguientes reactivos se prepararon usando agua ultrapura (calidad milli-Q):
1. Medio de cultivo
Se disolvió MEM/HAM F12 de Dulbecco en polvo (12,5 g/l; Gibco, Paisley, RU) en agua. Se añadieron bicarbonato sódico (2,5 gramos/litro ("g/l")), L-glutamina (0,36 g/l) y piruvato sódico (5,5x10^{-2} g/l). Este medio se suplementó con una mezcla acuosa (0,50 ml/l de medio) de etanolamina (2,44 ml/l), selenito sódico (0,9 mg/l) y 2-mercaptoetanol (4,2 ml/l). El pH del medio se ajustó a 7,0 \pm 0,1 con NaOH o HCl (1 mol/l) y el medio se esterilizó por filtración de membrana usando un filtro con poros de 0,2 \mum. El medio de cultivo resultante exento de suero se almacenó
a 4ºC.
2. Solución de antibióticos
Se disolvieron sulfato de estreptomicina (25 g; Mycofarm, Delft, Países Bajos) y penicilina sódica G (25 g; Mycofarm) en 1 l de agua y se esterilizaron por filtración de membrana usando un filtro con poros de 0,2 \mum.
3. Suplemento definido de suero fetal bovino ("DBCSS")
El DBCSS (Hyclone, Utah), esterilizado por el fabricante, se inactivó por calentamiento a 56ºC durante 30 min, mezclándolo cada 5 min. Se almacenaron a -20ºC alícuotas de 50 ml y 100 ml.
4. DBCSS tratado con carbón vegetal ("cDBCSS")
El carbón vegetal (0,5 g; Norit A) se lavó con 20 ml de agua (3 veces) y después se suspendió en 200 ml de tampón Tris. Para el recubrimiento se disolvieron 0,05 g de dextrano (T70; Pharmacia, Suecia) en una suspensión que se agitó continuamente durante 3 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante de carbón vegetal recubierto con dextrano se centrifugó durante 10 min a 8.000 N/kg. Se eliminó el sobrenadante y se añadieron al residuo 100 ml de DBCSS. La suspensión se agitó durante 30 min a 45ºC en condiciones asépticas. Tras la agitación se eliminó el carbón vegetal por centrifugación a 8.000 N/kg durante 10 min. El sobrenadante se esterilizó por filtración de membrana usando un primer filtro con un tamaño de poro de 0,8 \mum y seguidamente por filtración con un segundo filtro con un tamaño de poro de 0,2 \mum. El cDBCSS esterilizado e inactivado por calor se almacenó a -20ºC.
5. Tampón Tris
Se disolvió trometamina ("Tris", 1,21 g; 10 mmoles) en aproximadamente 950 ml de agua. El pH de la solución se ajustó a 7,4 usando HCl (0,2 mol/l) y el volumen se llevó a 1 l con agua adicional. Este tampón se preparaba justo antes de usarlo.
6. Solución de sustrato Luclite
El kit de luminiscencia Luclite, desarrollado para mediciones de la actividad de la luciferasa de luciérnagas en placas de microvaloración, se adquirió de una fuente comercial (Packard, Meriden, CT). Se añadieron diez mililitros de la solución tampón antes descrita a cada frasco de sustrato.
Preparación de las células transfectadas
El medio de cultivo antes descrito se suplementó en condiciones asépticas con la solución de antibióticos (2,5 ml/l) y el cDBCSS inactivado por calor (50 ml/l) para obtener el medio completo. Se tomó un vial de las células CHO recombinantes antes descritas del lote de siembra en nitrógeno líquido y se dejó descongelar en agua a aproximadamente 37ºC. Se inoculó un frasco de Roux (80 cc) con aproximadamente 5x10^{5} células viables/ml en medio completo. Se pasó por el frasco un flujo abundante de CO_{2} al 5% en aire hasta que se obtuvo un pH de 7,2-7,4. Seguidamente, las células se incubaron a 37ºC. Durante este periodo se renovó dos veces el medio completo.
Después de la incubación, el cultivo celular se tripsinizó y se inoculó a una dilución de 1:10 en un nuevo frasco (cultivo celular de 180 cc) y a 5x10^{3} células con 100 \mul de medio completo por pocillo en una placa de cultivo blanca de 96 pocillos para los ensayos de transactivación. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante dos días. Las células crecieron en monocapas en los fondos de los pocillos y alcanzaron la confluencia al cabo de dos días. Tras un periodo de cultivo celular de 20 pases se tomaron nuevas células del lote de siembra en nitrógeno
líquido.
\newpage
5.2.2.3.2 Ensayo de los compuestos Ensayo de estrogenicidad
Los experimentos se realizaron en grupos de tres bloques, y cada bloque en una placa de microvaloración separada. Cada bloque incluía los siguientes cuatro grupos
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo \hskip7cm Contenido
1
Un grupo de transactivación de cuatro pocillos de los cuales contenía cada uno etanol y células transfectadas. Este grupo se usó para estimar la transactivación total.
2
Un grupo de transactivación total de cuatro pocillos que contenían beta-estradiol (1 x10^{-7} M) y células transfectadas. Este grupo se usó para estimar la transactivación total de las células.
3
Tres grupos patrón de cinco pocillos cada uno que contenían cinco concentraciones diferentes de células no transfectadas y transfectadas.
4
Grupos de compuesto de ensayo o de referencia (n grupos, n \leq 21) de tres pocillos cada uno que contenían tres concentraciones diferentes del compuesto de ensayo o de referencia y células transfectadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron mediante una pipeta alícuotas de diez \mul de control, patrón y compuestos de ensayo y de referencia a los pocillos de los grupos relevantes definidos anteriormente. Cada uno de los pocillos incluía 190 \mul de medio completo.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo \hskip7cm Contenido
1
Etanol
2
Solución patrón en etanol (10^{-9} M, que ha de aumentar a una concentración final de 10^{-6} M).
3
Soluciones patrón en etanol (0,47x10^{-11} M, 0,95x10^{-11} M, 1,95x10^{-11} M, 3,9x10^{-11} M y 7,8x10^{-11} M, que han de aumentar a 0,47x10^{-8} M, 0,95x10^{-8} M, 1,95x10^{-8} M, 3,9x10^{-8} y 7,8x10^{-8} M respectivamente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de anti-estrogenicidad
Los experimentos se realizaron en grupos de tres bloques, y cada bloque en una placa de microvaloración separada. Cada bloque incluía los siguientes cuatro grupos, de los cuales contenía cada uno estradiol, 1,3,5(10)-estratrieno-3, 17-\beta-diol (10^{-10} M) en la mezcla de reacción final.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo \hskip7cm Contenido
1
Un grupo de transactivación de cuatro pocillos de los cuales contenía cada uno etanol y células transfectadas. Este grupo se usó para estimar la transactivación total.
2
Un grupo de transactivación completamente inhibida de cuatro pocillos que contenían ICI 164,384 (10^{-6} M) y células transfectadas. Este grupo se usó para estimar la inhibición completa de la transactivación.
3
Tres grupos patrón de cinco pocillos cada uno que contenían cinco concentraciones diferentes de células no transfectadas y transfectadas.
4
Grupos de compuesto de ensayo o de referencia (n grupos, n \leq 21) de tres pocillos cada uno que contenían tres concentraciones diferentes del compuesto de ensayo o de referencia y células transfectadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron mediante una pipeta alícuotas de diez \mul de control, patrón y compuestos de ensayo y de referencia a los pocillos de los grupos relevantes definidos anteriormente. Cada uno de los pocillos incluía 190 \mul de medio completo.
\newpage
Grupo \hskip7cm Contenido
1
Etanol
2
Solución patrón en etanol (10^{-9} M, que ha de aumentar a una concentración final de 10^-{6} M).
3
Soluciones patrón en etanol (0,47x10^{-11} M, 0,95x10^{-11} M, 1,95x10^{-11} M, 3,9x10^{-11} M y 7,8x10^{-11} M, que han de aumentar a 0,47x10^{-8} M, 0,95x10^{-8} M, 1,95x10^{-8} M, 3,9x10^{-8} M y 7,8x10^{-8} M respectivamente).
4
Compuesto de ensayo o de referencia a seis concentraciones diferentes: 1x10^{-5} M, 3,16x10^{-6} M, 1 x10^{-6} M, 3,16x10^{-7} M, 1x10^{-7} M, 3,16x10^{-8} M respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las placas de microvaloración se agitaron durante al menos 15 minutos para asegurar la disolución de todos los compuestos. Simultáneamente se añadieron 100 \mul de estradiol, 1,3,5(10)-estratrieno-3, 17-\beta-diol (10^{-7} M) a 40 ml de medio completo, se agitó y se equilibró a 37ºC. Se añadieron aproximadamente 100 \mul de esta solución a las placas de cultivo de microvaloración blancas sembradas el día anterior con 10^{4} células transfectadas en 100 \mul de medio completo. Las placas de cultivo de microvaloración blancas se agitaron suavemente durante al menos 15 minutos y se incubaron durante 16 h a 37ºC en la oscuridad y bajo una atmósfera humidificada con flujo abundante de CO_{2} al 5% en aire.
Finalmente se retiraron 200 \mul de medio completo de las placas de cultivo de microvaloración mientras se añadían 50 \mul de la solución de sustrato LUCLITE a los restantes 50 \mul de medio y células. Al cabo de diez minutos se había completado sustancialmente la lisis celular. Cada muestra se contó una vez durante 2,5 s usando un contador de centelleo (luminiscencia). Todas las mediciones de luminiscencia se registraron en un teleimpresor.
5.2.2.3.3 Evaluación de las respuestas
Los datos del recuento se corrigen respecto a una placa normalizada y se convierten en números de destellos de luz por segundo ("cps"). Para cada bloque (placa de microvaloración) se calcularon los valores medios de cps para los grupos de transactivación total y no específica. El porcentaje de actividad de transactivación respecto a la actividad de transactivación específica máxima de estradiol, 1,3,5(10)-estratrieno, 17-\beta-diol se calculó para cada concentración de los compuestos patrón (por separado para cada pocillo), de ensayo y de referencia usando la fórmula:
\frac{cps(patrón/compuesto \ de \ ensayo)-cps \ medio(transactivación \ inespec\text{í}fica)}{cps(transactivación \ total)-cps \ medio(transactivación \ inespec\text{í}fica)} \ x \ 100
El porcentaje se evaluó estadísticamente en los tres bloques usando el análisis de un ensayo de líneas paralelas de 3 puntos en los bloques. Con el fin de cumplir mejor los requisitos para este análisis, los porcentajes se sustituyeron por sus valores logarítmicos. Se comprobó la linealidad de las curvas log de concentración/ respuesta para los compuestos patrón, de ensayo y de referencia, y también el paralelismo de las últimas curvas con la curva del compuesto patrón. Si no se encontraba una curvatura significativa ni una desviación significativa del paralelismo a los niveles de 0,01, se calculó la actividad de transactivación relativa del compuesto de ensayo respecto a estradiol, 1,3,5(10)-estratrieno-3, 17-\beta-diol (relación de potencia) junto con el intervalo de confianza del 95%. Para los ensayos de antagonistas se calculó el poder inhibidor relativo que presenta el compuesto de ensayo sobre la actividad de transactivación respecto al antagonista patrón, ICI 164,384. Para los compuestos que mostraban una actividad agonista o antagonista significativa en estos cribados iniciales se determinaron valores de la CE_{50} más precisos generando curvas de doce puntos con diluciones 3x de los compuestos. En este caso, el intervalo de concentraciones se seleccionó en base a la actividad del compuesto en los cribados iniciales.
Los siguientes compuestos resultaron ser activos (es decir, que presentaban unos valores agonistas o antagonistas de CE_{50} \leq 4x10^{-6} M (ER\alpha) y/o CE_{50} \leq 4x10^{-6} M (ER\beta)) frente a uno o ambos receptores ER\alpha y ER\beta: 4-[5-(difenilmetil)-4-etil-1-metilpirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-1-metil-5-(2-feniletil)pirazol-3-il]fenol, 4-(4-etil-1-metil-5-(2-tienil)pirazol-3-il)fenol, 4-[1-metil-5-(2-feniletil)-4-prop-2-enilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-metil-5-(fenoximetil)-4-prop-2-enilpirazol-3-il]fenol, 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-metilpirazol-4-il]fenol, 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-fenilpirazol-4-il]fenol, 4-[1-(4-bromofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2-clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(3-clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(4-clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(2-metilfenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(3-fluorofenil)-pirazol-5-il]fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(2-etilfenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-il]fenol, 4-[1-(2,4-difluorofenil)-3,4-bis(4-hidroxifenil)-pirazol-5-il]fenol, 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(2-fluorofenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(3-metilfenil)-pirazol-5-il]fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(4-cloro-2-metilfenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(4-metilfenil)pirazol-4-il]fenol, 4-[1-(2,3-diclorofenil)-3,4-bis(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(5-fluoro-2-metilfenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(2-clorofenil)pirazol-5-il]fenol, 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[4-(terc.-butil)fenil]pirazol-5-il}fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(3-clorofenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3,4-bis(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(4-clorofenil)pirazol-4-il]fenol, 4-[1-(2,6-diclorofenil)-3,4-bis(4-hidroxifenil)-pirazol-5-il]fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(2,3-dimetilfenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)pirazol-5-il]fenol, 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazol-5-il}fenol, 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-pirazol-5-il}fenol, 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(4-yodofenil)pirazol-4-il]fenol, 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[2-cloro-5-(tri-fluorometil)fenil]-pirazol-5-il}fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(1,3-dimetil-5-nitropirazol-4-il)pirazol-5-il]fenol, 4-{3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-[5-cloro-3-(trifluorometil)(2-piridil)]-pirazol-5-il}fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(1,4-dimetilpirazolo [4,5-e]piridin-6-il)pirazol-5-il]fenol, 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)pirazol-4-il]fenol, 4-[3,4-bis(4-hidroxifenil)-1-(6-cloro-2-fluorofenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[1-(2-fluorofenil)-5-(4-metilfenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol, 3-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazolil]metil}fenol, 1-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazolil]-4-(metilsulfonil)-benceno, 4-[5-(4-hidroxifenil)-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol, 4-{5-(4-hidroxifenil)-4-bencil-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazol-3-il}fenol, 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(2-piridil)pirazol-4-il]fenol, 4-[1-(2,4-dimetilfenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(3-metilfenil)pirazol-3-il]fenol, 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[4-(metiletil)fenil]pirazol-3-il}fenol, 4-[4-etil-1-(3-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-1-(2-etilfenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-1-(4-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2,4-difluorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol, 4-[4-etil-1-(2-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(2-metilfenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(3,5-diclorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(4-metilfenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2,3-diclorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(3,4-dimetilfenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-1-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2-clorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-{1-[4-(terc.-butil)fenil]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol, 4-[1-(3-clorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(3,4-diclorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(4-clorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2,6-diclorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2,3-dimetilfenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-pirazol-3-il]fenol, 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazol-3-il}fenol, 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(4-yodofenil)pirazol-3-il]fenol, 4-{1-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol, 4-[1-(3,5-dicloro-(4-piridil))-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[6-metil-4-(trifluorometil)(2-piridil)]pirazol-3-il}fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-quinoxalin-2-ilpirazol-3-il]fenol, 4-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol, 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]bencenosulfonamida, 4-[1-(1,3-dimetil-5-nitropirazol-4-il)-4-etil-3-(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenol, 4-{1-[5-cloro-3-(trifluorometil)(2-piridil)]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol, 4-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)(2-piridil)]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(1,3,4-trimetilpirazolo[4,5-e]piridin-6-il)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(6-cloro-2-fluorofenil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(2-piridil)pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-1-(3-hexadeciltiofenil)-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-(3-hexadeciltiofenil)pirazol-4-il]fenol, 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[(4-hidroxifenil)metil]pirazol-3-il}fenol, 4-(4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-{[4-(2-piperidiletoxi)fenil]metil}pirazol-3-il)fenol, 4-{1-[(3-clorofenil)metil]-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol, 4-{4-etil-1-[(4-fluorofenil)metil]-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il}fenol, 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[(3-metilfenil)metil]pirazol-3-il}fenol, 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[(4-nitrofenil)metil]pirazol-3-il}fenol, 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[(3-fenoxifenil)metil]pirazol-3-il}fenol, 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(4-metilfenil)etan-1-ona, 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona, 1-(3,4-diclorofenil)-2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]etan-1-ona, 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(2-hidroxifenil)etan-1-ona, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-bencilpirazol-3-il]fenol, 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(4-bromofenil)etan-1-ona, 4-(1-{[4-(terc.-butil)fenil]metil}-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il)fenol, 4-{2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]acetil}bencenocarbonitrilo, 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(4-fenilfenil)etan-1-ona, 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-1-(3-hidroxifenil)etan-1-ona, 4-[1-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[5-(4-hidroxifenil)-1-(3-metilfenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-{5-(4-hidroxifenil)-1-[4-(metiletil)-fenil]-4-fenilpirazol-3-il}fenol, 4-[1-(3-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2-etilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(4-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol, 4-[1-(2,4-difluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-{5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol, 4-[1-(2-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[5-(4-hidroxifenil)-1-(2-metilfenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(3,5-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[3-(4-hidroxifenil)-1-(4-metilfenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol, 4-[1-(2,3-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2-clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(3-clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(4-clorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol, 4-[1-(2,6-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(2,3-dimetilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-{5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazol-3-il}fenol, 4-{5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol, 4-[3-(4-hidroxifenil)-1-(4-yodofenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol, 4-{1-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il}fenol, 4-[1-(3,5-dicloro-(4-piridil))-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-{5-(4-hidroxifenil)-1-[6-metil-4-(trifluorometil)(2-piridil)]-4-fenilpirazol-3-il}fenol, 4-[5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1-quinoxalin-2-ilpirazol-5-il]fenol, 4-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il}fenol, 4-{1-[1,3-dimetil-5-(nitrometil)pirazol-4-il]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il}fenol, 4-{1-[5-cloro-3-(trifluorometil)(2-piridil)]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il}fenol, 4-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)(2-piridil)]-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il}fenol, 4-[5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1-(1,3,4-trimetilpirazolo[4,5-e]piridin-6-il)pirazol-3-il]fenol, 4-[3-(4-hidroxifenil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)-4-fenilpirazol-5-il]fenol, 4-[1-(6-cloro-2-fluorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[1,3-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazol-5-il]fenol, 4-[1,3-bis(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol, 4-[1,3,5-tris(4-hidroxifenil)pirazol-4-il]fenol, 4-[1,3-bis(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-metilpirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 3-(4-hidroxifenil)-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol, 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol, 3-(4-hidroxifenil)-2-fenil-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol,1-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-4-(metilsulfonil)benceno, 3-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)pirazolil]metil}fenol, 1-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-metilpirazolil]-4-(metilsulfonil)-benceno, 1-[3,5-bis(4-hidroxifenil)pirazolil]-4-(metilsulfonil)benceno, 3-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-metilpirazolil]metil}fenol, 3-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]metil}fenol, 8-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]-N-butil-N-metiloctanamida, 3-(4-hidroxifenil)-2-metilindeno[3,2-c]pirazol-6-ol, 1-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-metoxifenil)pirazol-3-il]-4-metoxibenceno, 4-[1,4-dietil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-propilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-butil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(2-metilpropil)pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-prop-2-enilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-(ciclohexilmetil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-ciclohexil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)-pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)pirazol-3-il]fenol, 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]acetamida, 2-[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]acetona, 4-[1-ciclopentil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-(metiletil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-cicloheptil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-[1-(ciclopropilmetil)-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 3-(hidroxifenil)-1-metilindeno[2,3-d]pirazol-6-ol, 4-[4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-fenilpirazol-3-il]fenol, 4-[5-(4-hidroxifenil)-1,4-difenilpirazol-3-il]fenol, 2-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol, 3-[1-(4-hidroxifenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metilpirazol-5-il]fenol, 3-[3-(3-hidroxifenil)-4-metil-1-fenilpirazol-5-il]fenol, 3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etil-1-(metilsulfonil)pirazol, 1-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]sulfonil}-2-clorobenceno, 3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]pirazol, 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-6-ol, 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-8-ol, 3-(4-hidroxifenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-8-ol, 4-{3-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenol, 3-(4-hidroxifenil)-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-6-ol, 4-[1-ciclopropil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 4-(1-{[3,5-bis(4-hidroxifenil)-4-etilpirazolil]metil}-4-etil-3-(4-hidroxifenil)pirazol-5-il)fenol, 2-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-6-ol, 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-metoxifenil)pirazol-3-il]fenol, acetato de 4-[5-(4-acetiloxifenil)-1-ciclobutil-4-etilpirazol-3-il]fenilo, butanoato de 4-[5-(4-butanoiloxifenil)-1-ciclobutil-4-etilpirazol-3-il]fenilo, 2-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol, 3-(4-hidroxifenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-2,4,5-trihidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol, 4-{4-etil-5-fenil-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol, 4-[4-etil-3-(4-hidroxifenil)-5-metilpirazolil]fenol, 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-hidrobenzo[g]1H-indazol-6-ol, 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-hidrobenzo[g]1H-indazol-8-ol, 3-(4-hidroxifenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-2-hidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol, 2-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-2-hidrobenzo[g]1H-indazol-7-ol, 4-{4-etil-3-(4-metoxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenol, 4-{4-etil-5-(4-metoxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol, acetato de 4-{5-(4-acetiloxifenil)-4-etil-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenilo, acetato de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenilo, acetato de 4-{4-etil-3-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenilo, 2,2-dimetilpropanoato de 4-{5-[4-(2,2-dimetilpropanoiloxi)fenil]-4-etil-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenilo, 2,2-dimetilpropanoato de 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenilo, 2,2-dimetilpropanoato de 4-{4-etil-3-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}fenilo, 3-(4-hidroxifenil)-1-metilbenzo[g]1H-indazol-6-ol, 3-(4-hidroxifenil)-1-metilbenzo[g]1H-indazol-8-ol, 1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)benzo[g]1H-indazol-7-ol, 4-[4-bromo-1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, 3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-ciclobutil-pirazol-4-il-4-hidroxifenilcetona, 3,5-bis(4-metoxifenil)-1-ciclobutilpirazol-4-il-4-hidroxifenil-cetona, 3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-ciclobutilpirazol-4-il-4-(2-piperidiletoxi)fenilcetona, 4-{4-etil-3-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-5-il}-2-fluorofenol, butanoato de 4-{5-(4-butanoiloxifenil)-4-etil-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenilo, butanoato de 4-[3-(4-butanoiloxifenil)-4-etil-1-metilpirazol-3-il]fenilo, acetato de 4-[5-(4-acetiloxifenil)-4-etil-1-metilpirazol-3-il]fenilo, cloruro de 3,5-bis(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-il-4-(2-piperidiletoxi)fenilcetona, 4-butilciclohexanocarboxilato de 4-{5-[4-(4-butilciclohexilcarboniloxi)fenil]-1-ciclobutil-4-etilpirazol-3-il}fenilo, 4-butilciclohexano-carboxilato de 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenilo, 4-butilciclohexano-carboxilato de 4-[1-ciclobutil-4-etil-3-(4-hidroxifenil)pirazol-5-il]fenilo, 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)pirazol-3-il]-3-metilfenol, 4-{4-etil-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}-3-metilfenol, 4-[1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)-4-propilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)-4-prop-2-enilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)-4-metilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4-fenilpirazol-5-il]fenol, 4-[1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)-4-bencilpirazol-3-il]fenol, 4-[1-ciclobutil-5-(4-hidroxifenil)-4-yodopirazol-3-il]fenol, 2-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4,5,6-trihidrobenzo[c]pirazolo[4,3-a][7]anulen-8-ol y 1-ciclobutil-3-(4-hidroxifenil)-4,5,6-trihidrobenzo[c]pirazolo[4,3-a][7]anulen-8-ol.
5.2.2.4 Ensayos de proliferación de células MCF-7
Este ensayo determina la actividad agonista/ antagonista de estrógeno de un compuesto de ensayo midiendo el efecto del compuesto de ensayo en la proliferación de células MCF-7 mediante la incorporación de 5-bromo-2'-desoxiuridina ("BrdU") en un formato de ensayo quimiluminiscente.
Las células MCF-7 (ATCC HTB-22) se mantuvieron en cultivo en fase logarítmica a 37ºC y bajo una atmósfera de 5% de CO_{2} usando medio DMEM/HamF12 (v/v l/l) suplementado con 10% de suero bovino fetal ("SBF"). Las células se sembraron en una placa de 96 pocillos a una densidad de 7.000 células por pocillo. Al cabo de 24 horas, las células se incubaron de nuevo en medio DMEM/HamF12 exento de rojo fenol y suplementado con 10% de SBF filtrado con carbón vegetal recubierto con dextrano para eliminar el estrógeno endógeno (DCC-SBF). Las células se incubaron en este medio durante otras 24 horas, momento en que se añadió el compuesto de ensayo a diferentes concentraciones para determinar la CI_{50} para el compuesto. Cada compuesto de ensayo se incubó con las células bien en ausencia de estradiol (detección de la actividad agonista de estrógeno) o bien en presencia de estradiol 1 nM (detección de la actividad antagonista de estrógeno).
Las células se cultivaron durante 24 horas a 37ºC bajo una atmósfera de 5% de CO_{2} en presencia de los compuestos de ensayo. La proliferación celular se detectó midiendo el nivel de incorporación de BrdU en el ADN. Esto se efectuó usando un kit de reactivos disponible en el mercado (Boehringer Mannheim/ Roche). El ensayo se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se añadieron directamente a cada pocillo diez microlitros del reactivo marcador BrdU diluido de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se continuó con la incubación durante cuatro horas. Después se aspiraron los medios de cultivo de los pocillos y se añadieron 100 \mul del agente fijador/ desnaturalizante del kit. Las células se fijaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se volvieron a aspirar y se añadieron a cada pocillo 100 \mul del anticuerpo anti-BrdU marcado con peroxidasa del kit. Al cabo de una hora las placas se lavaron seis veces con solución salina tamponada con fosfato ("PBS") y se añadieron 100 \mul de SUPERSIGNAL (un sustrato quimiluminiscente de la peroxidasa, Pierce Chemical). Las placas se agitaron durante diez minutos a temperatura ambiente y las señales quimiluminiscentes resultantes se contaron usando un contador de centelleo TRILUX. Usando el protocolo antes descrito se ensayaron tres compuestos de la invención, 4-{4-etil-5-(4-hidroxifenil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-il}fenol y 4-[1-ciclobutil-4-etil-5-(4-hidroxifenil)pirazol-3-il]fenol, que mostraron una actividad a concentraciones inferiores a cien nanomolar.
Por lo tanto, se observará que la presente invención proporciona nuevos compuestos que presentan una intensa actividad moduladora de los receptores de estrógeno. Estos compuestos se pueden usar en composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos mediados por receptores de estrógeno, tales como la osteoporosis, los cánceres de mama y endometrial, la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis.
La descripción anterior se presenta con fines de ilustración y no de limitación. Los expertos en las técnicas relevantes para la presente invención (por ejemplo, las técnicas de química orgánica, química médica, endocrinología y médica) apreciarán por lo que antecede que la presente invención abarca muchas realizaciones adicionales de la invención que no se describen explícitamente pero que, no obstante, se incluyen en las enseñanzas de la presente invención. Tales realizaciones adicionales comprenden, pero no se limitan a, enfermedades mediadas por receptores de estrógeno distintas de la osteoporosis, los cánceres de mama y endometrial, la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis que se puedan prevenir o tratar usando los compuestos, las composiciones y los métodos de la invención. Otros aspectos adicionales incluyen compuestos que se pueden diseñar, sintetizar y ensayar respecto al efecto terapéutico o profiláctico usando las enseñanzas de la descripción precedente.
6 Bibliografía
Las referencias siguientes se incorporan en la presente memoria por referencia en su integridad y para todos los propósitos.
Allen, F. y E.A. Doisy 1923. "An Ovarian Hormone: Preliminary Report on its Localization, Extraction and Partial Purification, and Action in Test Animals". J. Am. Med. Assn. 81(10):819-821.
Ashby, J., J. Odum, et al. 1997. Reg. Toxocol. Pharm. 25:226-231.
Audia, J.E. y B.L. Neubauer 1996. "Methods for Inhibiting Bone Loss". Patente de Estados Unidos nº: 5.550.134. 27 de agosto de 1996.
Berkow, R., M.H. Beers et al. 1997. The Merck Manual of Medical Information. Whitehouse Station, Merck Research Laboratories.
Black, L.J. et al. 1994. J. Clin. Invest. 93:63-69.
Black, L.J., H.U. Bryant et al. 1996. "Sulfonate Derivatives of 3-Aroylbenzo[b]thiophenes". Patente de Estados Unidos nº: 5.482.949. 9 de enero de 1996.
Bryant, H.U. y J.A. Dodge 1995. "Method for the Treatment of Uterine Fibroid Disease". Patente de Estados Unidos nº: 5.472.977. 5 de diciembre de 1995.
Bryant, H.U. y J.A. Dodge 1995. "Methods for Lowering Serum Cholesterol and Inhibiting Smooth Muscle Cell Proliferation, Restenosis, Endometriosis, and Uterine Fibroid Disease". Patente de Estados Unidos nº: 5.453.442. 26 de septiembre de 1995.
Carey, F.A. y R.J. Sundberg 1983. Advanced Organic Chemistry Part A: Structure and Mechanisms. Nueva York, Plenum.
Carey, F.A. y R.J. Sundberg 1983. Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis. Nueva York, Plenum.
Craig, B.H., I. Holder et al. 1979. Aust. J. Chem. 32:1521-1530.
Cullinan, G.J. 1995. "Methods of Inhibiting Atrophy of the Skin and Vagina". Patente de Estados Unidos nº: 5.461.064. 24 de octubre de 1995.
Cullinan, G.J. 1997. "Methods of Inhibiting Atrophy of the Skin and Vagina". Patente de Estados Unidos nº: 5.610.167. 11 de marzo de 1997.
Dodge, J.A. 1995. "Methods of Inhibiting Turner's Syndrome". Patente de Estados Unidos nº: 5.441.966. 15 de agosto de 1995.
Emmens, C.W., R.F. Cox et al. 1959. Journal Endocrinology 18:372-380.
Fink, B.E., D.S. Mortensen et al. 1999. "Novel Structural Templates for Estrogen-Receptor Ligands and Prospects for Combinatorial Synthesis of Estrogens". Chemistry & Biology 6 (abril 1999):205-219.
Gradishar, W.J. y V.C. Jordan 1997. "Clinical Potential of New Antiestrogens". Journal of Clinical Oncology 15(2):840-852.
Greene, T.W. y P.G.M. Wuts 1991. Protective Groups in Organic Synthesis. Nueva York, John Wiley & Sons, Inc.
Grese, T.A. 1995. "Methods for Lowering Serum Cholesterol". Patente de Estados Unidos nº: 5.446.071. 29 de agosto de 1995.
Gustafsson, J.-\ring{A}. 1998. "Therapeutic Potential of Selective Estrogen Receptor Modulators". Current Opinion in Chemical Biology 2:508-511.
Howell, A., S. Downey et al. 1996. "New Endocrine Therapies for Breast Cancer". European Journal of Breast Cancer 32A(4):576-588.
Jongh, S.E.d. y E. Laqueur 1938. "Die Eichung Oestrogener Stoffe". Handbuch der biologischen Arbeitsmethoden, Abt. V. Teil 3B. A.E. Berlin, Urban & Schwarzenberg: 1639-1666.
Jordan, V.C. 1998. "Designer Estrogens". Scientific American: 60-67.
Ke, H.Z., V.M. Paralkar et al. 1998. "Effects of CP-336,156, a New, Nonsteroidal Estrogen Agonist/Antagonist, on Bone, Serum Cholesterol, Uterus, and Body Composition in Rat Models". Endocrinology 139(4):2068-2076.
Knight, D.W. Comp. Org. Syn. 3:499-507.
Labrie, F. y Y. Merand 1995. "Anti-Estrogenic Compounds and Compositions". Patente de Estados Unidos nº: 5.395.842. 7 de marzo de 1995.
Labrie, F. y Y. Merand 1995. "Therapeutic Antiestrogens". Patente de Estados Unidos nº: 5.393.785. 28 de febrero de 1995.
MacGregor, J.I. y V.C. Jordan 1998. "Basic Guide to the Mechanisms of Antiestrogen Action". Pharmacological Reviews 50(2): 151-196.
March, J. 1992. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structures. Nueva York, Wiley Interscience.
Miller, C.P., M.D. Collini et al. 1999. "2-Phenyl-1-[4-(Amino-1-yl-Alk-1-ynyl)Benzyl]-1H-Indol-5-ols as Estrogenic Agents". Patente de Estados Unidos nº: 5.880.137. 9 de marzo de 1999.
Miyaura, N. et al. 1979. Tetrahedron Lett.: 3437.
Miyaura, N. y A. Suzuki. 1979. Chem. Commun.: 866.
Mühlbock, O. 1940. Acta Brev. Neerl. Physiol. 10:42-44.
Nuttall, M., E.J.N. Bradbeer et al. 1998. "Idoxifene: A Novel Selective Estrogen Receptor Modulator Prevents Bone Loss and Lowers Cholesterol Levels in Ovariectomized Rats and Decreases Uterine Weight in Intact Rats". Endocrinology 139(1): 5224-5234.
Palkowitz, A.D. 1999. "Method of Treating Estrogen Dependent Cancers". Patente de Estados Unidos nº: 5.856.340. 5 de enero de 1999.
Perkins, M., D.F. Beam et al. 1988. Organic Syntheses Collective Volumes. W.A. Norland. Nueva York, Wiley. VI:278-281.
Pinhey, J.T., I. Holder et al. 1979. Aust. J. Chem. 32:1561-1566.
Prescott 1976. Nueva York, Academic Press.
Purdie, D.W. 1999. "Therapeutic Application of Selective Estrogen Receptor Modulators". Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs 1(1):44-49.
Reel, J., J. Lamb et al. 1996. Fund. Appl. Toxicol. 34:288-305.
Sadler, B.R., S.J. Cho et al. 1998. "Three-Dimensional Structure-Activity Relationship Study of Nonsteroidal Estrogen Receptor Ligands Using the Comparative Molecular Field Analysis/Cross-Validated r^{2}-Guided Region Selection Approach". J. Med. Chem. 41:2261-2267.
Sato, M., T.A. Grese et al. 1999. "Emerging Therapies for the Prevention or Treatment of Postmenopausal Osteoporosis". Journal of Medicinal Chemistry 42(1):1-24.
Sato, M., C.H. Turner et al. 1998. "LY353381.HCl: A Novel Raloxifene Analog with Improved SERM Potency and Efficacy In Vivo". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287(1):1-7.
Semmelhack, M.F., T.W. Author et al. J. Am. Chem. Soc. 103:6460.
Terenius, L. 1971. "The Allen-Doisy Test for Estrogens Reinvestigated". Steroids: 653-661.
Thompson, D.D. 1995. "Estrogen Agonists as Remedies for Prostate and Cardiovascular Diseases". Patente de Estados Unidos nº: 5.441.986. 15 de agosto de 1995.
Thompson, D.D. 1996. "Benzo-Thiophene Estrogen Agonists to Treat Prostatic Hyperplasia". Patente de Estados Unidos nº: 5.589.482. 31 de diciembre de 1996.
Tietze, L.-F. y T. Eicher 1989. Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory. Eng. University Science Books: 181.
Van de Velde, P., F. Nique et al. 1994. "RU 58 688, a New Pure Antiestrogen Inducing a Regression of Human Mammary Carcinoma Implanted in Nude Mice". J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 48(2/3): 187-196.
Wilson, T.M. et al. 1997. Endocrinology 138(9): 3901-3911.
Wilson, T.M., J.D. Norris et al. 1997. "Dissection of the Molecular Mechanism of Action of GW5638, a Novel Estrogen Receptor Ligand, Provides Insights into the Role of Estrogen Receptor In Bone". Endocrinilogy 138(9): 3901-3911.
Wilson, T.M. 1997. "Non-Steroidal Ligands for the Estrogen Receptor". Patente de Estados Unidos nº: 5.681.835. 28 de octubre de 1997.
Wilson, T.M. 1999. "Non-Steroidal Ligands for the Estrogen Receptor". Patente de Estados Unidos nº: 5.977.219. 2 de marzo de 1999.

Claims (24)

1. Un compuesto que presenta una fórmula seleccionada del grupo formado por:
\vskip1.000000\baselineskip
20
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1} y R_{3} son grupos fenilo o fenilalquilo, de los cuales al menos uno está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ariloxi, tio, halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})oxi, haloalquil(C_{1}-C_{10})oxi, carboxi, alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, (cicloalquil)oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxi-carbonilo, (heterocicloalquil)oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})tio, ariltio, alquil(C_{1}-C_{10})carboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, heteroaralquilcarboniloxi, (cicloalquil)carboniloxi, alquilsulfonilamino, (heterocicloalquil)carboniloxi, aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo y heteroaralquilaminocarbonilo;
R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halo, ciano, nitro, tio, amino, carboxilo, formilo, y arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, alquenilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})carboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, cicloheteroalquilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, heteroaralquilcarboniloxi, (cicloalquil)alquilcarboniloxi, (cicloheteroalquil)alquilcarboniloxi, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, (cicloheteroalquil)alquilcarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, (cicloalquil)alquilaminocarbonilo, cicloheteroalquilaminocarbonilo, (cicloheteroalquil)-alquilaminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloheteroalquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, (cicloalquil)alquilcarbonilamino, (cicloheteroalquil)alquilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{10})amino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroaralquilamino, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloheteroalquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, (cicloalquil)alquilsulfonilo, (cicloheteroalquil)alquilsulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, cicloheteroalquilsulfinilo, aralquilsulfinilo, heteroaralquilsulfinilo, (cicloalquil)-alquilsulfinilo, (cicloheteroalquil)alquilsulfinilo, alquil(C_{1}-C_{10})oxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloheteroalquiloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, (cicloalquil)alquiloxi, (cicloheteroalquil)alquiloxi, alquil(C_{1}-C_{10})tio, ariltio, heteroariltio, cicloalquiltio, cicloheteroalquiltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, (cicloalquil)alquiltio, (cicloheteroalquil)-alquiltio, alquil(C_{1}-C_{10})tiocarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, cicloalquiltiocarbonilo, cicloheteroalquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniloxitiocarbonilo, heteroaralquiltiocarbonilo, (cicloalquil)-alquiltiocarbonilo, (cicloheteroalquil)-alquiltiocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, aralquiloxicarboniloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, (cicloalquil)alquiloxicarbonilo, (cicloheteroalquil)-alquiloxicarbonilo, iminoalquilo C_{1}-C_{10}, iminocicloalquilo, iminocicloheteroalquilo, iminoaralquilo, iminoheteroaralquilo, (cicloalquil)iminoalquilo, (cicloheteroalquil)-iminoalquilo, (cicloiminoalquil)alquilo, (cicloiminoheteroalquil)alquilo, oximinoalquilo C_{1}-C_{10}, oximinocicloalquilo, oximinocicloheteroalquilo, oximinoaralquilo, oximinoheteroaralquilo, (cicloalquil)oximinoalquilo, (ciclooximinoalquil)alquilo, (ciclooximinoheteroalquil)alquilo y (cicloheteroalquil)oximinoalquilo opcionalmente sustituidos; y
R_{4} es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido;
en los que dichos grupos alquilo C_{1}-C_{10} son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden 1 a 10 átomos de carbono que pueden estar sustituidos o no sustituidos independientemente;
dichos grupos cicloalquilo comprenden 3 a 8 átomos de carbono en el anillo que opcionalmente están sustituidos y
dichos grupos cicloheteroalquilo comprenden 3 a 8 átomos en el anillo que comprenden 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, siendo el resto de los átomos del anillo átomos de carbono opcionalmente sustituidos;
dichos grupos arilo se seleccionan entre fenilo, naftilo, dihidronaftilo y tetrahidronaftilo;
dichos grupos heteroarilo se seleccionan entre piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, benzopiridililo y benzimidazolilo;
dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que presentan 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo arilo; y
dichos grupos opcionalmente sustituidos no están sustituidos o están sustituidos con hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo inferior, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{10})alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo o cianoalquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de R_{1} y R_{3} está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})oxi, haloalquil(C_{1}-C_{10})oxi, carboxi, alquil(C_{1}-C_{10})tio, aminocarbonilo y alquil(C_{1}-C_{10})sulfinilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que al menos uno de los grupos R_{1} y R_{3} es un grupo fenilo sustituido al menos en la posición 4.
4. El compuesto de las reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R_{1} y R_{3} son iguales.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{2} se selecciona del grupo formado por halo, y alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilo, aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, (heterocicloalquil inferior)-alquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, (cicloalquil inferior)aminocarbonilo, formilo y alquenilo opcionalmente sustituidos.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y halo.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{2} se selecciona del grupo formado por fenilo, fenilalquilo inferior, hidroxifenilo, alquil(C_{1}-C_{10})oxifenilo, haloalquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})oxifenilo, dialquil(C_{1}-C_{10})aminoalquil(C_{1}-C_{10})oxifenilo, (cicloaminoalquil(C_{1}-C_{10}))alquil(C_{1}-C_{10})oxifenilo y (heterocicloalquil)-alquil(C_{1}-C_{10})oxifenilo opcionalmente sustituidos.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{2} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo, feniloxialquilo C_{1}-C_{10}, hidroxifenilalquilo C_{1}-C_{10}, haloalquil(C_{1}-C_{10})sulfonilalquilo(C_{1}-C_{10}) y feniltioalquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituidos.
9. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{2} se selecciona del grupo formado por fenilcarbonilo, (heterocicloalquil)alquil(C_{1}-C_{10})oxifenilcarbonilo, hidroxifenilcarbonilo, halofenilcarbonilo, fenilalquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, dialquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, fenilalquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, hidroxifenilalquil(C_{1}-C_{10})-aminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilcarbonilo, haloalquil(C_{1}-C_{10})sulfonilalquil(C_{1}-C_{10})oxifenilcarbonilo y nitrofenilcarbonilo opcionalmente sustituidos.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{4} es cicloalquilo no sustituido.
11. Un compuesto que presenta la fórmula seleccionada del grupo formado por:
\vskip1.000000\baselineskip
21
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
X_{5} es -(X_{10})_{n}- en el que n es un número entero entre 1 y 3 y X_{10}, para cada valor de n, se selecciona independientemente del grupo formado por oxígeno, -SO_{x}- en el que x es un número entero entre 0 y 2, nitrógeno, nitrógeno sustituido con alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo opcionalmente sustituidos, y metileno o metino sustituido cada uno opcionalmente con el grupo formado por halo, ciano, nitro, tio, amino, carboxilo, formilo y alquilo
C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})carboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, cicloheteroalquilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, heteroaralquilcarboniloxi, (cicloalquil)alquilcarboniloxi, (cicloheteroalquil)alquilcarboniloxi, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cickoheteroalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, (cicloheteroalquil)-alquilcarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloheteroalquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, (cicloalquil)alquilcarbonilamino, (cicloheteroalquil)-alquilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{10})amino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroaralquilamino, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloheteroalquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, (cicloalquil)alquilsulfonilo, (cicloheteroalquil)alquilsulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, cicloheteroalquilsulfinilo, aralquilsulfinilo, heteroaralquilsulfinilo, (cicloalquil)alquilsulfinilo, (cicloheteroalquil)-alquilsulfinilo, alquil(C_{1}-C_{10})oxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloheteroalquiloxi, aralquiloxi, heteroalquiloxi, (cicloalquil)alquiloxi, (cicloheteroalquil)alquiloxi, alquil(C_{1}-C_{10})tio, ariltio, heteroariltio, cicloalquiltio, cicloheteroalquiltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, (cicloalquil)alquiltio, (cicloheteroalquil)alquiltio, alquil(C_{1}-C_{10})tiocarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, cicloalquiltiocarbonilo, cicloheteroalquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniloxitiocarbonilo, heteroaralquiltio-carbonilo, (cicloalquil)-alquiltiocarbonilo, (cicloheteroalquil)alquiltiocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, aralquiloxicarboniloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, (cicloalquil)alquiloxicarbonilo, (cicloheteroalquil)alquiloxicarbonilo, iminoalquilo C_{1}-C_{10}, iminocicloalquilo, iminocicloheteroalquilo, iminoaralquilo, iminoheteroaralquilo, (cicloalquil)iminoalquilo y (cicloheteroalquil)iminoalquilo opcionalmente sustituidos;
X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por oxígeno, azufre, sulfinilo, nitrógeno, y metino opcionalmente sustituido;
R_{5} es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; y
R_{6} es fenilo o fenilalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ariloxi, tio, halógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})oxi, haloalquil(C_{1}-C_{10})oxi, carboxi, alquil(C_{1}-C_{10})oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, (cicloalquil(C_{1}-C_{10}))oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxi-carbonilo, (heterocicloalquil inferior)oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10})tio, ariltio, alquil(C_{1}-C_{10})carboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, heteroaralquilcarboniloxi, (cicloalquil)carboniloxi, alquilsulfonilamino, (heterocicloalquil(C_{1}-C_{10}))carboniloxi, aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{10})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilamino-carbonilo, heteroarilaminocarbonilo y heteroaralquilaminocarbonilo;
en los que dichos grupos alquilo C_{1}-C_{10} son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden 1 a 10 átomos de carbono que pueden estar sustituidos o no sustituidos independientemente;
dichos grupos cicloalquilo comprenden 3 a 8 átomos de carbono en el anillo que opcionalmente están sustituidos y
dichos grupos cicloheteroalquilo comprenden 3 a 8 átomos en el anillo que comprenden 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, siendo el resto de los átomos del anillo átomos de carbono opcionalmente sustituidos;
dichos grupos arilo se seleccionan entre fenilo, naftilo, dihidronaftilo y tetrahidronaftilo;
dichos grupos heteroarilo se seleccionan entre piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, benzopiridililo y benzimidazolilo;
dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que presentan 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo arilo; y
dichos grupos opcionalmente sustituidos no están sustituidos o están sustituidos con hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{10})alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo o cianoalquilo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que X_{6}-X_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por nitrógeno y metino opcionalmente sustituido.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que al menos uno de X_{6}-X_{9} es metino sustituido con un resto seleccionado del grupo formado por alquil(C_{1}-C_{10})oxi, ariloxi, heteroariloxi, alquil(C_{1}-C_{10})tio, ariltio, heteroariltio, alquil(C_{1}-C_{10})carbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que X_{7} es metino sustituido con hidroxi o alquil(C_{1}-C_{10})oxi.
15. El compuesto de una cualquiera de la reivindicaciones 11 a 14, en el que n es 1 y X_{10} se selecciona del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno opcionalmente sustituido y metileno o metino opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que n es 2 y cada X_{10} se selecciona independientemente del grupo formado por nitrógeno, nitrógeno opcionalmente sustituido, metileno opcionalmente sustituido y metino opcionalmente sustituido.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que R_{6} es un grupo fenilo sustituido al menos en la posición 4.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en el que R_{5} es cicloalquilo no sustituido.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por receptores de estrógeno en un mamífero.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en un vehículo farmacéuticamente eficaz.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la preparación de un medicamento para uso en un método para el tratamiento o la prevención de un trastorno mediado por receptores de estrógeno en un mamífero.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicha enfermedad es la osteoporosis, un cáncer dependiente de estrógeno, la enfermedad de Alzheimer y una afección dependiente de estrógeno.
23. Un método in vitro para la modulación de la actividad biológica de un receptor de estrógeno, que comprende la exposición de dicho receptor de estrógeno a un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para modular de este mono la unión de dicho receptor de estrógeno a un elemento asociado al receptor de estrógeno.
24. El método de la reivindicación 23, en el que dicho receptor de estrógeno es la isoforma \alpha o la isoforma \beta.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6878729B2 (en) * 2001-05-04 2005-04-12 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of dihydropyrazoles
US7737185B2 (en) * 2001-07-09 2010-06-15 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions with trans-clomiphene
MXPA04000097A (es) * 2001-07-09 2004-05-21 Zonagen Inc Metodo y materiales para el tratamiento de deficiencias de testosterona en varones.
US20040010027A1 (en) * 2001-12-17 2004-01-15 Pharmacia & Upjohn Spa Hydroxphenyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical comositions comprising them
EP1456180B1 (en) 2001-12-21 2007-10-03 Vernalis (Cambridge) Limited 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazoles and their medical use
JP2005515254A (ja) * 2002-01-17 2005-05-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
MY138268A (en) 2002-05-15 2009-05-29 Janssen Pharmaceutica Nv N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders
EP1398029A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-17 LION Bioscience AG NR3B1 nuclear receptor binding 3-substituted pyrazole derivatives
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
US20060172019A1 (en) * 2003-03-07 2006-08-03 Ralston Stuart H Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
US20050113423A1 (en) * 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7205329B2 (en) * 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
US20070161698A1 (en) * 2003-05-30 2007-07-12 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 Activity
US7465739B2 (en) 2003-06-10 2008-12-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
EP1643961A4 (en) * 2003-07-01 2007-09-12 Microbia Inc COX -2 INHIBITORS AND FAAH
US20070293542A1 (en) * 2003-10-16 2007-12-20 Cali Brian M Selective Cox-2 Inhibitors
US8088758B2 (en) 2003-11-12 2012-01-03 Abbott Products Gmbh 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AU2004303602C1 (en) 2003-12-23 2009-05-28 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050234030A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
US20050234244A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Synthesis of COX-2 and FAAH inhibitors
MX2007000050A (es) * 2004-07-14 2007-07-10 Repros Therapeutics Inc Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado.
CA2579313A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Exelixis, Inc. Pyrazole kinase modulators and methods of use as c-kit or fit-3 kinase inhibitors
WO2006042172A2 (en) * 2004-10-09 2006-04-20 The Regents Of The University Of Michigan Gender differences in experimental aortic aneurysm formation
PE20060949A1 (es) * 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
MX2007009077A (es) * 2005-02-04 2007-09-13 Repros Therapeutics Inc Metodos y materiales con trans-clomifeno para el tratamiento de la infertilidad masculina.
CN101163467B (zh) * 2005-03-22 2012-07-18 雷普罗斯治疗公司 反式氯米芬的制药用途
TW200720254A (en) * 2005-04-07 2007-06-01 Nippon Kayaku Kk Use of 3,5-diphenyl pyrazole derivatives as anti-tumor agent
US7456188B1 (en) 2005-04-28 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company C-5 substituted quinazolinone derivatives as selective estrogen receptor beta modulators
US8030298B2 (en) 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors
JP2008546751A (ja) 2005-06-22 2008-12-25 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組成物
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
AU2007275301A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11-beta-HSD-1
US8080540B2 (en) 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN101896174B (zh) 2007-10-16 2012-10-31 利普生物药剂公司 用于治疗代谢综合征的珠氯米芬
KR20100122513A (ko) 2008-07-17 2010-11-22 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 화합물
US8653098B2 (en) 2008-11-20 2014-02-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine PI3K inhibitor compounds and methods of use
EP2486018B1 (en) 2009-10-07 2019-04-24 Karo Pharma AB Substituted pyrazoles as estrogen receptor ligands
RU2560171C2 (ru) 2010-04-28 2015-08-20 Торэй Индастриз, Инк. Терапевтическое средство и профилактическое средство для лечения болезни альцгеймера
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
UA113291C2 (xx) 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування
WO2014039831A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited SUBSTITUTED-1,4-DIHYDROPYRAZOLO[4,3-b]INDOLES
AU2013338311A1 (en) 2012-11-02 2015-05-14 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for use in cancer therapy
AU2014300894A1 (en) 2013-06-25 2016-01-28 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active 17-nitrogen substituted estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2014207311A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1
US10377791B2 (en) 2013-06-25 2019-08-13 Forendo Pharma Ltd. Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17 B-hydroxysteroid dehydrogenase, type 1
CN104016921A (zh) * 2014-03-24 2014-09-03 南开大学 具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1h吡唑类化合物
US10626140B2 (en) 2014-12-23 2020-04-21 Forendo Pharma Ltd Prodrugs of 17β-HSD1-inhibitors
EP3237431B1 (en) 2014-12-23 2019-03-20 Forendo Pharma Ltd Prodrugs of 17.beta.-hsd1 -inhibitors
WO2016202935A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
CN105523955B (zh) * 2015-12-14 2018-08-17 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其在制备药物中的用途
GB201706806D0 (en) 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2019166616A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Université de Lausanne Pyrazole derivatives as nhibitors of the wnt signalling pathway

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
FR2104932A1 (en) 1970-09-08 1972-04-28 Ferlux O-hydroxyphenyl pyrazoles - hypocholesterolemics anti inflammatories analgesics etc
ZA744908B (en) * 1973-09-17 1975-08-27 American Cyanamid Co Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,5-disubstituted pyrazoles
US4112108A (en) 1976-12-06 1978-09-05 Sandoz, Inc. Isoxazolyl benzamides
US4229204A (en) 1978-12-04 1980-10-21 Monsanto Company Trifluoromethylphenyl isoxazolyl benzoates
CA1128526A (en) 1979-10-05 1982-07-27 Cdc Life Sciences Inc. 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids
DE3119727A1 (de) 1981-05-18 1982-12-02 Sterling Drug Inc., 10019 New York, N.Y. "4-(arylaliphatische)-isoxazole, welche als antivirale mittel nuetzlich sind, und deren herstellung"
CA2036192A1 (en) * 1990-02-13 1991-08-14 Nicholas Meanwell Heterocyclic carboxylic acids and esters
DE4126543A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Chem & Pharm Patent Hold Ltd 3(5)-(hydroxyaryl)-pyrazole und ihre verwendung als wirkstoffe in arzneimittel
DE4230839A1 (de) * 1991-09-18 1993-03-25 Ciba Geigy Ag Polyarylenether mit pyrazoleinheiten
JPH06135948A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
DE4408084A1 (de) 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag 3,5-Disubstituierte und 3,4,5-trisubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2183935T3 (es) 1995-02-13 2003-04-01 Searle & Co Isoxazoles sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
JPH11508267A (ja) 1995-06-26 1999-07-21 藤沢薬品工業株式会社 ピラゾール化合物および医薬組成物
US6350453B1 (en) 1999-05-24 2002-02-26 American River Nutrition, Inc. Tocotrienols and geranylgeraniol from Bixa orellana byproducts
KR100697585B1 (ko) 1999-06-03 2007-03-22 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 치환 피라졸 화합물

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