CN104016921A - 具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1h吡唑类化合物 - Google Patents

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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom

Abstract

本发明涉及1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物(A)的合成及抗肝癌活性研究。A经下述步骤完成：2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯经铁粉还原，重氮化，Meerwein芳基化反应及与二硫化碳、硫酸二甲酯反应得2-氯-4-氟-5-(1，1-二甲硫基-3-氧代丁-1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯(5)；5水解后，与溴丙炔反应，得4，4-二甲硫基-3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)丁-3-烯-2-酮(6)。最后以乙醇为溶剂，6与不同取代苯肼盐酸盐在回流条件下得到A。测试结果表明，化合物A抑制HepG2癌细胞增生与促进细胞凋亡程度均大于或等于对照药环磷酰胺。

Description

具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1H吡唑类化合物
【技术领域】
本发明涉及抗肝癌药物及其制备的技术领域，合成了1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物，测定了它们的抗肝癌活性。
【背景技术】
原发性肝癌是一种常见恶性肿瘤。在我国，肝癌的发病率和死亡率仅次于肺癌。如何提高肝癌患者的客观疗效和生存受益，是药物学家和医学家面临的挑战课题。近年来，一些新药在治疗肝癌的研究和临床应用方面已经取得了一些进展，主要分为两大类：一是单克隆抗体，另一类是小分子的化合物(Imai，K.；Takaoka，A.Nature Reviews Cancer2006，6(9)，714)。单克隆抗体治疗肝癌的有抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的西妥昔单抗(Cetuxinab)、尼妥珠单抗(Ninotuzumab)和抑制肿瘤血管生成的贝伐单抗(Bevacizumab)等。单克隆抗体治疗肝癌成本很高，而且不易保存，易失活，目前大部分治疗肝癌的药物都是小分子化合物。吉非替尼(Gefitinib)是一个小分子苯胺喹唑啉化合物，能够选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶(Yun，C.H.；Boggon，T.J.；Li，Y.；Woo，M.S.；Greulich，H.；Meyerson，M.；Eck，M.J.Cancer Cell2007，11，217)。厄洛替尼(Erlotinib)是一种小分子喹唑啉化合物，通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，达到抑制肝癌细胞的生长，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞(Li，J.；Zhao，M.；He，P.；Hidalgo，M.；Baker，S.D.Clinic Cancer Research2007，13(12)，3731)。沙度利胺(Thalidomide，酞咪哌啶酮，又名反应停)于1953年在西德首先合成，研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能，临床研究表明，沙度利胺对肝癌有一定的治疗效果，耐受性好，对早期、肿块直径较小的肝癌有良好效果(Chuah，B.；Lim，R.ActaOncologica2007，46(2)，234)。索拉非尼(Sorafenib)是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物，其靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸／苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，用于治疗不能手术的晚期肝癌患者(Collins，I.；Workman，P.Nature ChemicalBiology2006，2，689)。拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克公司研发的一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，其作用是抑制肿瘤细胞内的EGFR和HER2(human epidermal growth factor receptor2)的ATP位点，从而抑制肿瘤细胞的生长。临床研究表明，拉帕替尼有明显的抗肝癌作用(Rananathan，R.；Belani，C.；Singh，D.Journal of Clinical Oncology2006，24(18suppl)，4010)。
由于小分子的结构变化的多样性，其抑制肝癌细胞生长的报道很多，但是它们作用于肝癌细胞的机制有的目前还不清楚，有的正在研究之中。目前商品化的药物大多存在价格昂贵，耐药性等问题，因此迫切需要新的抗肝癌活性的药物出现。
杂环类化合物以其显著的生理活性在医药(抗癌、杀虫、杀菌)和农药研究中起着举足轻重的作用。吡唑衍生物是一类多功能杂环化合物，据报道具有良好的杀虫、抗菌、抗痉挛、消炎、除草、调节植物生长和抗血小板凝聚等作用，其作用谱广、药效强烈。中国专利CN102702062公开了一种具有3，5-二苯基-2H-吡唑衍生物类化合物，选取BRAF(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1，murinesarcoma viral oncogene homolog B1)为作用靶点，发现均有较好的抗癌活性。CN100379727公布了用于治疗炎症的取代吡唑基苯磺酰胺类化合物，所述化合物具有体外抑制COX-2活性的作用。由于氟原子具有四种效应：模拟效应、电子效应、阻碍效应和渗透效应，将氟原子引入到有机分子中，有可能使生物活性倍增(Wang，J.；Sánchez-Roselló，M.；Luis，A.J.；Del Pozo，C.；Sorochinsky，A.E.；Fustero，S.；Soloshonok，V. A.；Liu，H.ChemicalReviews2014，114(4)，2432)。我们在前期的研究工作中(CN102875569)，发现一类异噁唑并嘧啶酮(或三嗪酮)类化合物具有很好的抗肝癌细胞活性，如化合物B14在1mmol／L浓度下，对肝癌细胞SMMC7721抑制率达到71.1％。
我们对已知化合物的结构与抗癌活性之间关系的研究和总结，通过活性亚结构拼接，在吡唑环上修饰含氟的苯环，设计并合成了1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1H吡唑类化合物，测定了他们的抗癌活性，发现此类化合物有很强的抑制癌细胞增殖和促进细胞凋亡作用。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种具有抗肝癌活性的1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物的合成及制备方法和抗癌作用。
本发明化合物的通式为：
R1为H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，3-Br，4-Me，4-NO2，4-OCH3。
本发明的合成路线如下：
具体制备方法如下：
(1)2-氯-4-氟-5-氨基苯基碳酸乙酯2的合成
参考文献(任叶果，雷满香，陈正旺等。《精细化工中间体》2007(8)，37(4)，17)合成。1(按照EP006174合成)在冰醋酸和水的混合溶剂中加热溶解后，分批加入4.5倍当量的还原铁粉，剧烈搅拌，加毕，体系维持70～80℃反应0.5h，停止反应，向反应液中加入适量乙酸乙酯，趁热过滤去除铁泥，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，饱和食盐水分液，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，脱溶，柱层析纯化后得纯品。
(2)2-氟-4-氯-5-乙氧基酰氧基苯基氟硼酸重氮盐3的合成
参考文献(Li L.；Chen，H.B.；Liu，Y.B.Synthetic Communications2007，37，985)合成。2与适量18％盐酸搅拌加热至完全溶解后，冰盐浴冷却反应体系到-5℃，滴加亚硝酸钠水溶液，机械搅拌并控制温度在-5℃以下，滴加完毕，继续搅拌30min。冷却下抽滤，滤液呈淡黄色。搅拌下向滤液中缓慢滴加40％的冷氟硼酸溶液，控制温度在-15℃以下，滴加完毕，继续搅拌45min。停止搅拌，低温下冷却3h，抽滤，滤饼先后用冷稀氟硼酸、50％乙醇水溶液、95％乙醇和无水乙醚冲洗后得产品。
(3)2-氯-4-氟-5-(2-氧代丙基)苯基碳酸乙酯4的合成
参考文献(Li L.；Chen，H.B.；Liu，Y.B.Synthetic Communications2007，37，985)合成。氧化亚铜和醋酸异丙烯酯混合搅拌，氩气保护下，分批加入3，控制反应温度在25～30℃之间，加入0.5倍当量的无水醋酸钠，控制温度，继续反应6h后，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤。收集滤液减压脱溶，粗产品经柱层析得纯品。
(4)2-氯-4-氟-5-(1，1-二甲硫基-3-氧代丁-1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯5的合成
参考文献(Zhang，L.；Liang，F.S.；Cheng，X.；Liu，Q.Journal of Organic Chemistry2009，74，899)合成。1倍当量4溶于无水乙腈，加入2.2倍当量的无水碳酸钾，室温搅拌1h后，冰盐浴冷却至-10℃以下，缓慢滴加二硫化碳，滴加完毕后，保温继续搅拌8～10h，然后缓慢滴加硫酸二甲酯，反应体系逐渐变为浅黄色。滴毕，升至室温搅拌。TLC检测反应完全，搅拌下向体系加入冷水，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，经柱层析纯化得产物。
(5)3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-4，4-二甲硫基-丁-3-烯-2-酮6的合成
参考文献EP0061741合成。将5溶解在DMF中，冷却至0℃，慢慢滴入NaOH的水溶液。滴毕，升至室温，继续搅拌，TLC检测反应完全。将反应液慢慢倒入冰水中，用10％盐酸中和至pH为4左右。乙酸乙酯萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，脱溶得固体。(6)3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-4，4-二甲硫基-丁-3-烯-2-酮7的合成
参考文献EP0061741合成。将6溶于无水DMF中，加入1.1倍当量无水碳酸钾，室温搅拌0.5h。滴入炔丙基溴，室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水中，静置，析出棕色固体。滤出固体，干燥。
(7)1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑A的合成
将7和过量的取代苯肼溶于无水乙醇中回流下搅拌30h，反应结束后加入冰水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶。残余物通过柱层析得到最终产物A。
具体实施方式
实施例12-氯-4-氟-5-氨基苯基碳酸乙酯2的合成
在250mL四口瓶中加入2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯5.26g(20mmol)，10mL冰醋酸和24mL水，加热至40～50℃溶解后，分批加入5.04g(90mmol)还原铁粉，剧烈搅拌。加毕，在70～80℃反应0.5h，TLC检测反应完全，停止反应，向体系中加入适量乙酸乙酯，保温搅拌5～10min，过滤去除铁泥，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次。合并滤液，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，饱和食盐水分液，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，脱溶，粗产品经柱层析(洗脱剂：石油醚／乙酸乙酯=20∶1(V∶V))纯化后得橘红色固体3.96g，产率85.0％。m.p.∶45～47℃.
1H NMR(400MHz，δ：ppm，CDCl3)：7.06(d，1H，3JH-F=10.3Hz，Ar-H)，6.61(d，1H，4JH-F=8.0Hz，Ar-H)，4.33(q，2H，3JH-H=7.1Hz，OCH2CH3)，3.84(brs，2H，NH2)，1.39(t，3H，3JH-H=7.1Hz，OCH2CH3).
19F NMR(376MHz，δ：ppm，CDCl3)：-135.42.
实施例22-氟-4-氯-5-乙氧基酰氧基苯基氟硼酸重氮盐3的合成
将4.66g(20mmol)2加入到100mL的四口瓶中，缓慢加入13.4mL18％的稀盐酸，搅拌并加热到40～45℃，完全溶解后，冰盐浴冷却反应体系到-5℃。滴加由1.52g(22mmol)亚硝酸钠和2.2mL水配成的冷溶液，控制温度在-5℃以下，滴加完毕，继续搅拌30min，冷却下抽滤，滤液呈淡黄色。搅拌下向滤液中缓慢滴加7.6mL40％的冷的氟硼酸溶液，控制温度在-15℃以下，有黄色固体产生。15min后滴加完毕，继续搅拌45min。停止搅拌，低温下冷却3h，抽滤，滤饼先后用4mL冷的稀氟硼酸、4mL50％乙醇水溶液、4mL95％乙醇和2×4mL无水乙醚冲洗后得产品4.78g，产率74.2％。
1H NMR(400MHz，δ：ppm，DMSO-d6)：8.99(d，1H，4JH-F=5.4Hz，Ar-H)，8.67(d，1H，3JH-F=9.2Hz，Ar-H)，4.37(d，2H，3JH-H=7.1Hz，OCH2CH3)，1.34(t，3H，3JH-H=7.1Hz，OCH2CH3).
19F NMR(376MHz，δ：ppm，DMSO-d6)：-102.33，-148.23.
实施例32-氯-4-氟-5-(2-氧代丙基)苯基碳酸乙酯4的合成
250mL两口瓶中，加入0.27g(1.9mmol)氧化亚铜和33mL(300mmol)醋酸异丙烯酯，氩气保护下，分批加入5.00g(15mmol)3，控制反应温度在25～30℃之间。搅拌0.5小时后，加入1.23g(15mmol)无水醋酸钠，加毕，控制温度，继续反应6h，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤。收集滤液减压脱溶，粗产品经柱层析(洗脱剂：石油醚／乙酸乙酯=20∶1(V∶V))纯化得3.04g黄色固体，产率74.0％。m.p.∶54～56℃.
1H NMR(400MHz，δ：ppm，CDCl3)：7.20(d，3JH-F=8.8Hz，1H，Ar-H)，7.09(d，4JH-F=6.7Hz，1H，Ar-H)，4.34(q，3JH-H=7.1Hz，2H，-OCH2CH3)，3.72(s，2H，-CH2Ar)，2.24(s，3H，-COCH3)，1.40(t，3H，3JH-H=7.1Hz，-OCH2CH3).
19F NMR(376MHz，δ：ppm，CDCl3)：-117.45.
13C NMR(100MHz，δ：ppm，CDCl3)：203.41，158.16(d，1JC-F=246.9Hz)，152.63，143.35(d，4JC-F＝3.5Hz)，126.55(d，3JC-F=10.8Hz)，125.66(d，3JC-F=5.3Hz)，121.56(d，2JC-F＝18.1Hz)，117.43(d，2JC-F=27.0Hz)，65.58，43.19，29.63，14.18.
实施例42-氯-4-氟-5-(1，1-二甲硫基-3-氧代丁-1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯5的合成
在100mL两口瓶中加入2.74g(10mmol)4，3.04g(22mmol)研细的无水碳酸钾和20mL乙腈，室温搅拌1h后体系变浑浊呈暗黄色。冰盐浴冷却至-10℃以下，缓慢滴加0.65mL(10.8mmol)二硫化碳，滴加完毕后，保温继续搅拌8～10h，然后缓慢滴加2.1mL(22mmol)硫酸二甲酯，反应体系逐渐变为浅黄色。滴毕，升至室温搅拌，TLC检测反应完全，搅拌下向体系加入40mL冷水，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，粗产品经柱层析(洗脱剂：石油醚／乙酸乙酯=50∶1(V∶V))得2.80g黄色固体，产率74.0％。m.p.∶79～81℃.
1H NMR(400MHz，δ：ppm，CDCl3)：7.24(d，3JH-F=8.5Hz，1H，Ar-H)，7.18(d，4JH-F＝6.6Hz，1H，Ar-H)，4.35(q，3JH-H=7.1Hz，2H，-OCH2CH3)，2.47(s，3H，-COCH3)，2.24(s，3H，-SCH3)，2.22(s，3H，-SCH3)，1.40(t，3H，3JH-H＝7.2Hz，-OCH2CH3).
19F NMR(376MHz，δ：ppm，CDCl3)：-113.01.
13C NMR(100MHz，δ：ppm，CDCl3)：197.41，156.92(d，1JC-F＝246.4Hz)，153.30，152.54，143.41(d，4Jc-F＝2.4Hz)，134.42，127.55(d，3JC-F=10.5Hz)，126.34(d，2JC-F＝18.9Hz)，125.71(d，3JC-F=4.0Hz)，117.72(d，2JC-F=27.3Hz)，65.61，30.01，18.51，18.22，14.17.
实施例53-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-4，4-二甲硫基-丁-3-烯-2-酮6的合成
3.78g(10mmol)的5溶解在20mLDMF中，冷却至0℃，10mL0.92g(22mmol)NaOH(含量96％)的水溶液慢慢滴入。滴毕，升至室温，搅拌至TLC检测反应完全。将反应液慢慢倒入50mL冰水中，用10％盐酸中和至pH为4左右。乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水清洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，脱溶，得到固体3.05g，产率99.7％。m.p.∶89～90℃.
1H NMR(400MHz，δ：ppm，CDCl3)：7.13(d，3JH-F=8.4Hz，1H，Ar-H)，6.90(d，4JH-F＝6.6Hz，1H，Ar-H)，5.60(brs，1H，Ar-OH)，2.46(s，3H，s，3H，-COCH3)，2.23(s，3H，-SCH3)，2.22(s，3H，-SCH3).19F NMR(376MHz，δ：ppm，CDCl3)：-121.13.
13C NMR(100MHz，δ：ppm，CDCl3)：198.36，153.13(d，1JC-F=240.0Hz)，152.46，148.09(d，1JC-F＝2.7Hz)，135.38，126.45(d，3JC-F=18.6Hz)，120.15(d，2JC-F=10.3Hz)，117.94(d，3JC-F＝3.2Hz)，116.35(d，2JC-F=27.3Hz)，29.96，18.42，18.18.
实施例63-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-4，4-二甲硫基-丁-3-烯-2-酮7的合成
3.06g(10mmol)的6溶于20mL无水DMF中，加入研细的1.73g(12.5mmol)无水K2CO3，室温搅拌0.5h。滴入3-溴丙炔1.49g(12.5mmol)，室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液倒入60mL冰水中，静置，析出棕色固体。滤出固体，干燥，得到灰色固体3.31g，产率为96.2％。m.p.∶79～81℃.
1H NMR(400MHz，δ：ppm，CDCl3)：7.18(d，3JH-F=8.4Hz，1H，Ar-H)，6.96(d，4JH-F＝6.2Hz，1H，Ar-H)，4.75(d，4JH-H=2.2Hz，2H，-OCH2C≡CH)，2.53(t，2JH-H＝2.2Hz，1H，-OCH2C≡CH)，2.47(s，3H，-COCH3)，2.23(s，3H，-SCH3)，2.21(s，3H，-SCH3).
19F NMR(376MHz，δ：ppm，CDCl3)：-119.23.
13C NMR(100MHz，δ：ppm，CDCl3)：197.90，154.05(d，1JC-F=241.7Hz)，151.92，149.47(d，4JC-F＝2.5Hz)，135.62，125.39(d，3JC-F=18.2Hz)，124.30(d，2JC-F=10.0Hz)，117.89(d，2JC-F＝27.0Hz)，116.95(d，3JC-F=3.2Hz)，77.65，76.52，57.50，29.94，18.42，18.15.
实施例71-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基吡唑A的合成
在100mL的两口圆底烧瓶中，加入20mL无水乙醇、0.69g(2mmol)的7和2.5mmol取代苯肼。80℃下搅拌30h，反应结束后加入100mL冰水，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤。分液，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶。粗产品经柱层析得最终产物A，其物化性质和NMR数据分别在表1和表2中。所有化合物都经过红外、高分辨质谱确认结构。
实施例8抗肝癌活性测试
1.HepG2细胞培养基，加入10％胎牛血清和100U／mL双抗配置成完全培养基。A549细胞于37℃、饱和湿度下5％CO2的培养箱中培养，细胞呈单层贴壁生长。每隔一天换液一次，细胞贴壁密度为90％后进行传代。传代时，细胞先用PBS洗3次，加入200μL胰酶消化，待全部变圆后加入2mL完全培养基终止消化。
2.消化结束后加入2mL完全培养基，调整细胞浓度为1×10-5g/mL，在96孔板中每孔加入200μL细胞混悬液。细胞染毒培养，同时设添加一定浓度环磷酰胺的阳性对照组。分别向细胞培养液中加入受试物工作液1mg/mL后，继续培养72小时，让化合物发挥杀伤效应。
3.+，++，+++，++++四个等级分别表示抑制细胞增值及细胞凋亡数目依次递增。
结果表明，所测化合物的抑制细胞生长与对细胞的杀伤程度均大于对照环磷酰胺。其中，A8号药物抑制细胞生长程度最强，A3号药物杀伤细胞程度最强。
表11-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基吡唑A物理数据
表21-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙基苯基)-5-甲硫基吡唑A的NMR数据
*Py代表吡唑环
表3化合物的抗肝癌活性数据(测试浓度：5μg／mL)
编号 抑制细胞生长 细胞凋亡
A1 + ++
A2 + ++
A3 nd ++++
A4 + ++
A5 + ++
A6 + ++
A7 + ++
A8 ++++ +
环磷酰胺 + +
注：+表示细胞抑制率或死亡率<30％，
++表示细胞抑制率或死亡率为60-79％，
+++表示细胞抑制率或死亡率为80-98％，
++++表示细胞抑制率或死亡率>99％。
nd：没有测定。

Claims (3)

1.合成了1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物，其通式为(A)。
其中：R1为H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，3-Br，4-Me，4-NO2，4-OCH3。
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于它是经过下述步骤完成：2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯经铁粉还原得到2-氯-4-氟-5-氨基苯基碳酸乙酯，其在低温下与亚硝酸钠／氟硼酸进行重氮化制得2-氟-4-氯-5-乙氧基酰氧基苯基氟硼酸重氮盐；上述的氟硼酸重氮盐与醋酸异丙烯酯经过Meerwein芳基化反应制得2-氯-4-氟-5-(2-氧代丙基)苯基碳酸乙酯；低温下，以碳酸钾做碱，2-氯-4-氟-5-(2-氧代丙基)苯基碳酸乙酯与二硫化碳、硫酸二甲酯反应得2-氯-4-氟-5-(1，1-二甲硫基-3-氧代丁-1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯；以DMF做溶剂，氢氧化钠水溶液中对2-氯-4-氟-5-(1，1-二甲硫基-3-氧代丁-1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯进行水解得3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-4，4-二甲硫基-丁-3-烯-2-酮；碳酸钾为碱，3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-4，4-二甲硫基-丁-3-烯-2-酮在DMF中与溴丙炔反应，得4，4-二甲硫基-3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)丁-3-烯-2-酮。最后以乙醇为溶剂，冰醋酸催化下，4，4-二甲硫基-3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)丁-3-烯-2-酮与不同取代的苯肼盐酸盐在回流条件下制得终产物1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑类化合物(A)。
3.根据权利要求1所述化合物的应用，它们抑制肝癌细胞增生与促进细胞凋亡程度均大于或等于对照药环磷酰胺。其中，化合物1-对氯苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑(A3)抑制肝癌细胞增生程度明显大于对照药环磷酰胺。化合物1-对甲氧基苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑(A8)促进细胞凋亡程度均明显大于对照药环磷酰胺。
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