JP5682555B2 - アルツハイマー病の治療剤又は予防剤 - Google Patents
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Description
[式中、Aは、一般式(IIa)又は(IIb)で表される置換基であり、
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴としている。
化合物(Ia)又は化合物(Ib)のアルキル化反応は、一般に、化合物(Ia)又は化合物(Ib)を塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(Ia)又は化合物(Ib)のアシル化反応は、一般に、化合物(Ia)又は化合物(Ib)を塩基存在下の溶媒中で酸ハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(Ig)のフッ素化反応は、一般に、溶媒中で化合物(Ig)をフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(Ii)のフッ素化反応は、一般に、化合物(Ii)を溶媒中でフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、又はこれらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(Ii)の還元反応は、一般に、化合物(Ii)を溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
トリフルオロメチル化剤としては、例えば、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン等の有機珪素化合物が挙げられる。有機珪素化合物を用いるトリフルオロメチル化反応は、公知文献(Journal of the American Chemical Society、1989年、39巻、p.393〜395)に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物(Ii)のWittig反応は、一般に、化合物(Ii)を塩基存在下の溶媒中でWittig試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(SI)の酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、酸化クロム(VI)−酢酸、Jones試薬又は亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。上記の酸化反応は、当業者に自明の方法に従って行うことができる。
化合物(Ip)の脱保護反応は公知文献(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(WILEY−INTERSCIENCE))に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物(IIIa)の塩素化反応は、一般に、化合物(IIIa)を溶媒中で塩素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル又は酢酸エチルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(LII)と化合物(SII)との環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、酢酸又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(SIII)の脱プロトン化反応及び酸化反応は、一般に、化合物(SIII)を脱水溶媒中で塩基及び酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(LIV)と化合物(LV)との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の加溶媒分解反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(VI)と化合物(LVI)又は化合物(LVII)との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(VII)の酸化反応は、一般に、化合物(VII)を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン等が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(VIII)と化合物(LVIII)との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(IX)の還元反応は、一般に、化合物(IX)を溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としてはオクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(X)の酸化反応は、一般に、化合物(X)を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(XII)は化合物(XI)のアルキンへの変換によって得られる。上記の変換反応に用いる試薬としては、例えば、ジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホナートが挙げられる。上記の変換反応は公知文献(Tetrahedron Letters、2006年、47巻、p.1729〜1731)に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物(XII)の求核付加反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(XIII)の酸化反応は、一般に、化合物(XIII)を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(XIV)のアルキル化反応は、一般に、化合物(XIV)を塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応することにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(XVI)は、例えば、塩化チオニル又はオキサリルクロリド等を用いる当業者に自明の方法に従って、化合物(XIV)から合成することができる。
化合物(XVI)による化合物(LXI)のアシル化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(XV)の環化反応は、一般に、アンモニウム塩存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、酢酸又はギ酸が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(XIV)のアミド化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中でクロロギ酸エステル等を用いて混合酸無水物を形成した後、アンモニア水を反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(XVII)のチオアミド化反応は、一般に、化合物(XVII)を溶媒中でローソン試薬又は五硫化リン等の市販の試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の飽和炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン溶媒又はテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物(XVIII)の環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
試験には、7週齢のWistar系雄性ラットを1群10例で用いた。麻酔下のラットを脳定位固定装置に固定し、頭蓋骨を露出させてBregmaより後方1.4mm、正中線の左右2.8mmの位置2カ所に小骨窓を開けた。露出した硬膜より腹位7.6mmの大脳基底核にカテーテルを挿入し、5μgのイボテン酸を0.5μLのリン酸緩衝液(50mM)に溶かしたイボテン酸溶液を5分間かけて注入して大脳基底核を破壊処置し、アルツハイマー病モデルラットを作製した。なお、偽手術群のラットには、イボテン酸溶液に代えて0.5μLのリン酸緩衝液(50mM)を注入した。大脳皮質に投射しているアセチルコリン神経の起始核であって、学習・記憶機能にきわめて重要な役割を果たす大脳基底核を破壊されたラットは、大脳皮質でのアセチルコリン神経の機能異常によって学習・記憶機能に障害が生じることが知られている(Shinodaら、Behav. Brain Res.、1999年、第99巻、p.17)。
参考例として、神経因性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル(Seltzerモデル)を用い、化合物(I)の鎮痛効果を評価した。
スコア改善率=100−(被験化合物投与群の総スコアの平均値−偽手術群の総スコアの平均値)/(溶媒群の総スコアの平均値−偽手術群の総スコアの平均値)×100として算出した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.42 (1H, m), 1.54-2.03 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.52 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
化合物2として、1−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキサン−トランス−1,4−ジオール
化合物2:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 1.64-1.72 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.32-2.39 (5H, m), 2.56 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 151-153 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.97; H, 6.92; N, 7.34.
化合物3:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (1H, s), 1.81-1.99 (6H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (1H, s), 3.70-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 164-166 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.87; H, 6.86; N, 7.22.
化合物5として、1−(1−(4−クロロフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキサン−トランス−1,4−ジオール
化合物5:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, br), 1.65-1.72 (2H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (1H, s), 4.03-4.08 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
IR (KBr, cm-1): 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z= 383 (M+H)+
化合物22:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (1H, br), 1.80-1.99 (6H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (1H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 6.39 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z= 365 (M-OH)+
化合物6として、1−(1,5−ビス(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキサン−トランス−1,4−ジオール
化合物6:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (1H, d, J=3.4 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.55 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
化合物8:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=4.1 Hz), 1.79-2.55 (8H, m), 2.55 (1H, s), 3.69-3.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
化合物7として、1−(5−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキサン−トランス−1,4−ジオール
化合物7:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (1H, d, J=3.2 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.50 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.02-4.09 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.28 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
化合物21:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 1.82-2.09 (8H, m), 2.49 (1H, s), 3.70-3.78 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45 (1H, s), 1.83-2.05 (6H, m), 2.21-2.23 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, s), 3.76-3.79 (4H, m), 6.79-6.83 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 395, 397 (M-OH)+
化合物10として、1−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン−シス−1,4−ジオール
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.60 (1H, s), 1.87-2.02 (4H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 2.34-2.40 (6H, m), 3.82 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.11 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
ESI-MS: m/z= 447 (M+H)+
化合物11として、t−4−フルオロ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シクロヘキサン−r−1−オール
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.37 (1H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.38-2.49 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.11 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+
化合物12として、c−4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シクロヘキサン−r−1−イル アセタート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89-2.08 (11H, m), 2.34 (3H, s), 2.64 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 4.80-4.88 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.88 (2H, m), 1.90-1.99 (4H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
化合物14として、4−(ヒドロキシメチル)−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−トランス−1,4−シクロヘキサノール
化合物14:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (1H, brs), 1.54-1.67 (2H, m), 1.83-1.91 (4H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.33 (1H, m), 3.78-3.86 (6H, m), 6.32 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
化合物20:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.46-1.60 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.33-2.40 (5H, m), 2.71 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.71-3.83 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
化合物15として、1−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキサン−シス−1,4−ジオール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (1H, brs), 1.81-2.00 (6H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.61 (1H, s), 3.71-3.78 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839.
ESI-MS: m/z= 380 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.43 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.31 (8H, m), 2.34 (3H, s), 2.77 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
化合物41として、1−(4−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)チアゾール−2−イル)シクロヘキサン−トランス−1,4−ジオール
化合物41:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.57 (1H, m), 1.76-1.87 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.15 (1H, br), 3.80 (3H, s), 4.10-4.14 (1H, m), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45-7.49 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物42:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.05-2.09 (4H, m), 2.36 (3H, s), 3.01 (1H, s), 3.76-3.82 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.47 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物43として、4−(4,5−ビス(4−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イル)シクロヘキサン−シス−1,4−ジオール
化合物43:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, brs), 1.78-2.13 (8H, m), 2.76 (1H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物44:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.75 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.44-2.53 (2H, m), 2.67 (1H, s), 4.00-4.07 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物45として、1−(4−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)チアゾール−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン−トランス−1,4−ジオール
化合物45:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.84 (2H, m), 1.90 (1H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 2.21-2.33 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.28 (1H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005,837, 813
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
化合物46:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90-1.96 (2H, m), 1.97 (1H, br), 2.16-2.23 (2H, m), 2.28-2.36 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.81 (1H, br), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993,837, 814
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
化合物58として、4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキサンカルボン酸エチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.85-2.09 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.34-2.41 (1H, m), 2.59 (1H, s), 3.80 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+
参考例化合物59として、4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキシル ジメチルカーバメート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93-2.04 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 2.92 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.73-4.79 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 450 (M+H)+
参考例化合物60として、シクロヘキシル 4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキシル カーボネート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.28 (4H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.44-1.56 (4H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 1.93-2.08 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.82 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.57-4.64 (1H, m), 4.67-4.71 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.08-7.08 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 505 (M+H)+
参考例化合物63として、コハク酸モノ−4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキシルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.86-1.88 (2H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.08-2.11 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.18 (2H, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 479 (M+H)+
参考例化合物64として、シクロヘキシル (4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキシルオキシ)エチル カーボネート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.34 (9H, m), 1.48-1.65 (4H, m), 1.83-1.98 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.92 (1H, q, J=5.2 Hz), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 549 (M+H)+
参考例化合物67として、4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキシル 2−アミノアセテート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.58-1.82 (2H, m), 1.88-2.12(9H, m), 2.33 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.88-4.94 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.11 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 436 (M+H)+
参考例化合物69として、(S)−4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキシル 2−アミノ−3−メチルブタノエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.90-2.12 (9H, m), 2.34 (3H, s), 3.32-3.34 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.41 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.47 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.38, (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.12 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 490 (M-OH)+
参考例化合物70として、4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキシルジハイドロゲンホスフェート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68-1.98 (8H, m), 2.28 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.13 (1H, br), 4.92 (1H, br), 6.53 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.08-7.17 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 459 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.75-2.03 (9H, m), 2.49 (1H, m), 3.95 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 165 (M-OH)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.30 (1H, m), 1.47-1.74 (7H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.08 (1H, brs), 2.22 (1H, brs), 2.36 (3H, s), 5.47 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 227 (M-OH)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.85 (4H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.55 (1H, s), 2.78 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.93 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 285 (M-OH)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.85 (4H, m), 1.91-2.04 (4H, m), 2.32 (1H, s), 2.52 (1H, d, J=6.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.94 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.81 (4H, m), 1.86-1.90 (4H, m), 3.55 (1H, s), 3.90 (4H, s), 4.03 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.41 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.28-1.39 (1H, m), 1.55-1.84 (7H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.43 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.0 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.85 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.04-2.15 (4H, m), 2.20 (1H, s), 2.43 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+
中間体10として、3−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−プロピン−1−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.83 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.12-2.19 (2H, m), 2.30 (1H, s), 2.66 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 9.21 (1H, d, J=2.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.93 (4H, m), 2.03-2.17 (4H, m), 2.27 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.97 (4H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 299 (M-OH)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77-1.94 (4H, m), 2.04-2.19 (4H, m), 2.15 (1H, s), 3.98 (4H, s), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.5 Hz).
ESI-MS: m/z= 303 (M-OH)+
中間体18として、8−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.74 (2H, m), 1.99-2.25 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.01 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
中間体19として、8−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.75 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.65 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.77 (2H, m), 1.96-2.26 (6H, m), 2.70 (1H, brs), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94-4.04 (4H, m), 6.37(1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 437 (M+H)+
中間体21として、8−(5−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.69-1.76 (2H, m), 1.97-2.25 (6H, m), 2.66 (1H, brs), 3.82 (3H, s), 3.94-4.03 (4H, m), 6.43 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 441 (M+H)+
中間体22として、8−(1−(4−クロロフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.75 (2H, m), 1.98-2.14 (4H, m), 2.17-2.25 (2H,m), 2.36 (3H, s), 2.62 (1H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.41 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
ESI-MS: m/z= 407 (M-OH)+
中間体38として、1−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シクロヘキサン−シス−1,4−ジイル ジアセタート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74-1.82 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.01-2.08 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.80-4.89 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 463 (M+H)+
中間体39として、c−4−メトキシ−1−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シクロヘキサン−r−1−イル アセタート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.68 (2H, m), 1.94-2.03 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.69-2.76 (2H, m), 3.24-3.33 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+
中間体40として、4−(4−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−c−4−ヒドロキシ−シクロヘキサン−r−1−イル アセタート
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.89-2.15 (11H, m), 2.35 (3H, m), 2.73 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.82-4.89 (1H, m), 6.84-6.86 (2H, m), 7.10-7.18 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 439 (M+H)+
中間体41として、1−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−オキソ−シクロヘキサン−1−イル アセタート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.44-2.52 (4H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 419 (M+H)+
中間体42として、c−4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキサン−r−1−カルバルデヒド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.88-1.96 (6H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 2.25-2.36 (5H, m), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.14 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.66 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 391 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.61 (2H, m), 1.75-1.86 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.29-2.38 (1H, s), 3.95 (4H, s), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 215 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.68 (6H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.88-3.96 (4H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, s), 7.25-7.39 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 335 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.66 (8H, m), 2.76 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.43 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.91-3.95 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55-1.67 (6H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.90-3.95 (4H, m), 4.47 (2H, s), 7.25-7.36 (5H, m), 9.60 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 291 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.71 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.19 (1H, s), 3.38 (2H, s), 3.89-3.99 (4H, s), 4.61 (2H, s), 7.25-7.37 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 287 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.71 (4H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.34 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.59 (2H, m), 5.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (4H, m), 1.97-2.03 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.91-4.00 (4H, m), 4.63 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 8.03 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 405 (M+H)+
中間体50として、3−(8−(ベンジルオキシメチル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.72 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.27-2.35 (5H, m), 3.50 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.90-3.99 (4H, m), 4.49 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 7.06-7.31 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 525 (M+H)+
中間体51として、4−(ベンジルオキシメチル)−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキサン−1−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.21 (2H, m), 2.31-2.39 (5H, m), 2.52-2.68 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, m), 7.08-7.34 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 481 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (2H, m), 2.01-2.11 (4H, m), 2.30-2.41 (2H, m), 2.76 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (4H, dd, J=Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.61 (2H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 3.95 (4H, s), 5.29 (1H, brs), 5.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 186 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.57-1.66 (2H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.96 (4H, s), 6.89 (1H, brs), 7.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 202 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.99 (4H, s), 6.79-6.82 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.79 (2H, m), 2.03-2.10 (4H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.78 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.97-4.02 (4H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 438 (M+H)+
中間体57として、4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキシル 2−ベンジロキシカルボニルアミノアセテート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.07 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.75 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-3.99 (2H, m), 4.89-4.94 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.33-5.35 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.82-6.86 (2H, m), 7.08-7.10 (4H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 552 (M-OH)+
中間体58として、中間体57と同様の方法により(S)−4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シス−シクロヘキシル 2−(ベンジロキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノエートを合成した。
ESI-MS: m/z= 594 (M-OH)+
中間体59として、(S)−4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキシロキシ)メチル 2−(ベンジロキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.88-1.99 (6H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (1H, s), 3.66-3.72 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.32-4.36 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.38 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.50 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.08-7.11 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 624 (M-OH)+
中間体60として、ジベンジル 4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)―シス−シクロヘキシルホスフェート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (8H, m), 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 5.00-5.12 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.81-6.87 (2H, m), 7.09 (4H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 7.29-7.37 (10H, m).
ESI-MS: m/z= 639 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.33-2.43 (9H, m), 2.87-2.95 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z= 377 (M+H)+
中間体62として、4−ヒドロキシ−4−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シクロヘキサン−1−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.34-2.44 (6H, m), 2.55 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m),3.18 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 378 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.45 (6H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 2.99 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
中間体64として、4−(5−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキサン−1−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.31-2.45 (6H, m), 2.85-2.98 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.86-6.90 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 397 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.36 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 2.90 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+
中間体81として、4−(4−クロロ−1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−c−4−ヒドロキシ−シクロヘキサン−r−1−イル アセタート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.04 (6H, m), 2.28-2.36 (8H, m), 3.10 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.85-4.88 (1H, m), 6.80-6.82 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.54 (6H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.84 (6H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.33-2.51 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.86-2.95 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.81-6.84 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+
中間体84として、c−4−ヒドロキシ−1−(1−(4−メトキシフェニル)−5−(p−トリル)−1H−ピラゾール−3−イル)−シクロヘキサン−r−1−イル アセタート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, d, J=4.4 Hz), 1.65-1.74 (2H, m), 1.90-1.98 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.71-2.78 (2H, m), 3.74-3.81 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
Claims (5)
- 一般式(I)
R3は、水素原子又は塩素原子であり、R4は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数1〜3のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数2〜5のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Yは、酸素原子又は硫黄原子であり、
Zは、窒素原子又はメチン基である。]
で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療剤又は予防剤。 - R1及びR2は、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基である、請求項1記載の治療剤又は予防剤。
- R3は、水素原子である、請求項1又は2記載の治療剤又は予防剤。
- R4は、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基である、請求項1〜3のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
- R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよい、請求項1〜4のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
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