JP5783042B2 - 蓄尿障害の治療剤又は予防剤 - Google Patents

蓄尿障害の治療剤又は予防剤 Download PDF

Info

Publication number
JP5783042B2
JP5783042B2 JP2011514903A JP2011514903A JP5783042B2 JP 5783042 B2 JP5783042 B2 JP 5783042B2 JP 2011514903 A JP2011514903 A JP 2011514903A JP 2011514903 A JP2011514903 A JP 2011514903A JP 5783042 B2 JP5783042 B2 JP 5783042B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
mmol
reaction
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011514903A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2011125838A1 (ja
Inventor
菜菜 晴山
菜菜 晴山
吉川　悟
悟 吉川
薫 中尾
薫 中尾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Priority to JP2011514903A priority Critical patent/JP5783042B2/ja
Publication of JPWO2011125838A1 publication Critical patent/JPWO2011125838A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5783042B2 publication Critical patent/JP5783042B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

本発明は、蓄尿障害の治療剤又は予防剤に関する。
蓄尿障害は、蓄尿時に尿を膀胱に十分量貯めることができない状態であり、主な症状として頻尿、尿失禁および尿意切迫感がある。頻尿とは、正常な排尿回数を超えている状態をいい、尿失禁とは、不随意又は無意識な尿の漏れがあり、それが衛生的、社会的に問題になった状態のことをいい、尿意切迫感とは急激に起こる強く耐え難い強い尿意を呈する状態をいう。現在、頻尿、尿失禁や尿意切迫感等の蓄尿障害に対する治療剤として、主に抗コリン剤が使用されている。抗コリン剤とは、ムスカリン受容体に結合し、受容体拮抗作用（抗コリン作用）を発揮する薬剤のことである。
また、頻尿、尿失禁又は尿意切迫感等の蓄尿障害を呈する患者は、痛みも合わせて愁訴する場合があり、例えば、間質性膀胱炎が原因の場合には、頻尿、尿失禁又は尿意切迫感等の蓄尿障害と共に、蓄尿期の下腹部痛や排尿時の膀胱尿道部の痛みや不快感を伴うことが知られている。
これまでに鎮痛薬として用いられている医薬品の中には、頻尿又は尿失禁といった蓄尿障害に対する有効性が示された例がある。例えば、非ステロイド性消炎鎮痛薬であるロキソプロフェンについては、夜間頻尿を改善することが報告され（非特許文献１）、オピオイド系の非麻薬性鎮痛薬であるトラマドールについては、頻尿又は尿失禁に対して有効であることが報告されている（特許文献１）。
一方、ピラゾール誘導体（特許文献２）やピラゾール環に結合した芳香環上にスルホニル基を有する下式のシクロヘキサン誘導体（特許文献３）については、鎮痛効果を有する化合物は報告されているが、蓄尿障害に対する効果を示唆する報告はない。
Figure 0005783042
国際公開第９８／０４６２１６号 国際公開第０８／１０５３８３号 国際公開第００／０６６５６２号
Ｓａｉｔｏ Ｍ ら、Ｉｎｔ Ｊ Ｕｒｏｌ．、２００５年、第１２巻、ｐ．７７９
しかしながら、頻尿、尿失禁又は尿意切迫感等の蓄尿障害に使用される抗コリン剤は、その薬理作用に基づく口渇、便秘等の消化器症状、起立性低血圧等の循環器症状及び尿閉、残尿等の排尿障害等の副作用があり、その使用は制限されている。また、ロキソプロフェンには消化器系の副作用が、トラマドールには、悪心、嘔吐、めまい又はふらつき等のオピオイド系薬剤特有の消化器系及び中枢神経系の副作用があり、これら薬剤の使用についてもその使用は制限されている。
そこで本発明は、抗コリン作用に基づく副作用が改善され、かつ、鎮痛作用を併せ持つ、蓄尿障害の治療に対して有効な治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、優れた鎮痛効果を示す新規なシクロヘキサン誘導体が、蓄尿障害に対して優れた治療又は予防効果を有し、さらには抗コリン作用に基づく副作用の懸念が極めて低いことを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0005783042
 で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、蓄尿障害の治療剤又は予防剤を提供する。
［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
Figure 0005783042
 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
上記のシクロヘキサン誘導体は、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基であることが好ましく、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基（一緒になってオキソ基を形成してもよい）であることがより好ましい。
また、上記の蓄尿障害の治療剤又は予防剤は、頻尿、尿失禁又は尿意切迫感の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。
本発明の蓄尿障害の治療剤又は予防剤は、抗コリン作用に基づく副作用の懸念が低いことにより安全性を確保しながら、蓄尿障害に対して顕著な治療効果を有する。さらには、鎮痛効果をも併せ持つことから、蓄尿障害に痛みが伴う場合には、その治療効果も期待できる。
Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（以下、シクロフォスファミド）誘発頻尿モデルラットに対する本発明のシクロヘキサン誘導体の静脈内投与による効果を示す図である。
本発明の蓄尿障害の治療剤又は予防剤は、一般式（Ｉ）
Figure 0005783042
 ［式中、Ａは、下記一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
Figure 0005783042
 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
「炭素数１〜４のアルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
「炭素数１〜４のアルコキシ基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル−オキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
「炭素数１〜３のハロアルキル基」とは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキル基上の水素原子の一部又は全てがハロゲン原子（ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）で置換されている基を表し、例えば、モノクロロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基又はペンタフルオロエチル基が挙げられる。
「炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基」とは、例えば、アセチルオキシ基、エタノイルオキシ基、プロパノイルオキシ基、イソプロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基又はピバロイルオキシ基が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ａとしては、一般式（ＩＩａ）が好ましく、Ｙとしては、酸素原子が好ましく、Ｚとしては、メチン基が好ましい。
Ｒ１としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
Ｒ３としては、水素原子が好ましく、Ｒ４としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基が好ましく、ヒドロキシル基がより好ましい。
Ｒ５としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基がより好ましく、ヒドロキシル基がさらに好ましい。
Ｒ６としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。また、Ｒ５とＲ６が一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
また、Ｒ７及びＲ８としては、水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩（以下、化合物（Ｉ））のうち、好ましい具体例を表１に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
Figure 0005783042
Figure 0005783042
Figure 0005783042
Figure 0005783042
なお、化合物（Ｉ）に不斉炭素が存在する場合には、全ての鏡像異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれる。
さらに、化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、全ての立体異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれる。
「薬理学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩及びメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジニウム塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、化合物（Ｉ）は、水和物、溶媒和物や形成してもよく、結晶多形もこれに含まれる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に記載する製造法に従い合成することができる。各反応式中の記号は、特に断りのない限り、上記の定義と同義である。
原料化合物がカルボキシル基又はヒドロキシル基を有する場合、一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去してもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、トリチル基、炭素数１〜４のアラルキル基（例えば、ベンジル基）、アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基又はベンゾイル基）、炭素数７〜１０のアラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル基）、置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
上記の保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、公知文献（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ））に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
以下に記載する製造法において、原料化合物は塩を用いてもよい。塩としては、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
以下に記載する製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段に従って単離精製することができるが、公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーが挙げられる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、公知の合成方法及び分離方法によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
（製造法１：化合物（Ｉｃ）、化合物（Ｉｄ）、化合物（Ｉｅ）及び化合物（Ｉｆ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基等であり、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）をアルキル化することによって得られ、化合物（Ｉｄ）は化合物（Ｉｂ）をアルキル化することによって得られる。化合物（Ｉｅ）は化合物（Ｉａ）をアシル化することによって得られ、化合物（Ｉｆ）は化合物（Ｉｂ）をアシル化することによって得られる。
（工程１及び工程２）
化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）のアルキル化反応は、一般に、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）を塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５〜６モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
上記のハロゲン化アルキルの使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５〜５モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記のアルキル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
上記のアルキル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７８時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程３及び工程４）
化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）のアシル化反応は、一般に、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）を塩基存在下の溶媒中で酸ハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
上記の酸ハロゲン化物又は酸無水物の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．１〜６モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
上記のアシル化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記のアシル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法２：化合物（Ｉｈ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂはそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｇ）をフッ素化することによって得られる。
（工程５）
化合物（Ｉｇ）のフッ素化反応は、一般に、溶媒中で化合物（Ｉｇ）をフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記のフッ素化剤としては、例えば、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド酸等のアルキルアミノサルファー三フッ化物が挙げられる。
上記のフッ素化剤の使用量としては、化合物（Ｉｇ）１モルに対して０．２５〜２０モルが好ましく、０．５〜４モルがより好ましい。
上記のフッ素化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記のフッ素化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法３：化合物（Ｉｊ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｊ）は、化合物（Ｉｉ）をフッ素化することによって得られる。
（工程６）
化合物（Ｉｉ）のフッ素化反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を溶媒中でフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、又はこれらの混合溶媒を用いてもよい。
上記のフッ素化剤としては、例えば、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド酸等のアルキルアミノサルファー三フッ化物が挙げられる。
上記のフッ素化剤の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．２５〜２０モルが好ましく、０．５〜４モルがより好ましい。
上記のフッ素化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記のフッ素化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法４：化合物（Ｉｋ）及び化合物（Ｉｌ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｋ）及び化合物（Ｉｌ）は、化合物（Ｉｉ）を還元することによって得られる。
（工程７）
化合物（Ｉｉ）の還元反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
上記の還元剤の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．２５〜１００モルが好ましく、０．５〜２０モルがより好ましい。
上記の還元反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、−７８〜１００℃がより好ましい。
上記の還元反応の反応時間は、反応温度や還元剤の量等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。
（製造法５：化合物（Ｉｍ）及び化合物（Ｉｎ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｍ）及び化合物（Ｉｎ）は、化合物（Ｉｉ）をトリフルオロメチル化することによって得られる。
（工程８）
トリフルオロメチル化剤としては、例えば、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン等の有機珪素化合物が挙げられる。有機珪素化合物を用いるトリフルオロメチル化反応は、公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９８９年、３９巻、ｐ．３９３〜３９５）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法６：化合物（Ｉｏ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＳＩ）は、化合物（Ｉｉ）にＷｉｔｔｉｇ試薬（ＬＩ）を作用させ、続いて加水分解することによって得られる。Ｗｉｔｔｉｇ試薬（ＬＩ）は市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。化合物（Ｉｏ）は化合物（ＳＩ）を酸化することによって得られる。
（工程９）
化合物（Ｉｉ）のＷｉｔｔｉｇ反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を塩基存在下の溶媒中でＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
化合物（ＬＩ）の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記のＷｉｔｔｉｇ反応の反応温度は、−７８〜１００℃が好ましく、−７８〜５０℃がより好ましい。
上記のＷｉｔｔｉｇ反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜４８時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。
化合物（ＳＩ）を得るための加水分解反応は、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の加水分解反応に用いる酸の濃度は０．１〜１２Ｍが好ましく、その使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して１モル〜過剰量が好ましい。
上記の加水分解反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸が挙げられる。
上記の加水分解反応の反応温度は、−２０〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記の加水分解反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜４８時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。
（工程１０）
化合物（ＳＩ）の酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、酸化クロム（ＶＩ）−酢酸、Ｊｏｎｅｓ試薬又は亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。上記の酸化反応は、当業者に自明の方法に従って行うことができる。
（製造法７：化合物（Ｉｉ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等であるか、Ｒ９、Ｒ１０が一緒になってエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）又はプレピレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等形成してもよく、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｉ）は化合物（Ｉｐ）を脱保護することによって得られる。
（工程１１）
化合物（Ｉｐ）の脱保護反応は公知文献（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ））に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法８：化合物（ＩＩＩｂ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＩＩＩｂ）は化合物（ＩＩＩａ）を塩素化することによって得られる。
（工程１２）
化合物（ＩＩＩａ）の塩素化反応は、一般に、化合物（ＩＩＩａ）を溶媒中で塩素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル又は酢酸エチルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩素化剤としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）が挙げられる。
上記の塩素化剤の使用量としては、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して０．５〜２モルが好ましく、０．８〜１．２モルがより好ましい。
上記の塩素化反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、０〜１２０℃がより好ましい。
上記の塩素化反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法９：（化合物（ＩＩＩａ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＩＩＩａ）は、化合物（ＬＩＩ）と化合物（ＳＩＩ）との環化によって得られる。化合物（ＬＩＩ）は市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１３）
化合物（ＬＩＩ）と化合物（ＳＩＩ）との環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、酢酸又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物（ＬＩＩ）の使用量としては、化合物（ＳＩＩ）１モルに対して０．５〜１．５モルが好ましく、０．８〜１．２モルがより好ましい。
なお、上記の環化反応には触媒を用いてもよいが、上記触媒としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、塩酸、硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸が挙げられる。
上記の触媒の使用量としては、化合物（ＳＩＩ）１モルに対して０．１〜３モルが好ましい。
上記の環化反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、０〜１２０℃がより好ましい。
上記の環化反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法１０：化合物（ＩＶ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＳＩＩＩ）の脱プロトン化及び酸化によって得られる。上記の酸化反応は公知文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、４５巻、ｐ．５７０３〜５７４２）記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程１４）
化合物（ＳＩＩＩ）の脱プロトン化反応及び酸化反応は、一般に、化合物（ＳＩＩＩ）を脱水溶媒中で塩基及び酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のブチルリチウムが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＳＩＩＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
化合物（ＬＩＩＩ）の使用量としては、化合物（ＳＩＩＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
上記の酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、３−フェニル−２−（フェニルスルフォニル）−１，２−オキサジリジンが挙げられる。
上記の脱プロトン化反応及び酸化反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
上記の脱プロトン化反応及び酸化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法１１：中間体化合物（ＶＩ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＶＩ）は化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）とを反応させることによって得た化合物（Ｖ）を、加溶媒分解することによって得られる。化合物（ＬＩＶ）及び化合物（ＬＶ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１５）
化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＬＩＶ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
化合物（ＬＶ）の使用量としては、化合物（ＬＩＶ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
上記の化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、−７８〜１００℃がより好ましい。
上記の化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程１６）
上記の加溶媒分解反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｖ）１モルに対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
上記の加溶媒分解反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記の加溶媒分解反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法１２：中間体化合物（ＳＩＩａ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、Ｒ１１は塩素原子、イミダゾリル基、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ基、又はメトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＳＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）とを反応させることによって得た化合物（ＶＩＩ）を、酸化することによって得られる。化合物（ＳＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩＩ）とを反応させることによっても得られる。化合物（ＬＶＩ）及び化合物（ＬＶＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１７又は工程１８）
化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＶＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）の使用量としては、化合物（ＶＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）との反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）との反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程１９）
化合物（ＶＩＩ）の酸化反応は、一般に、化合物（ＶＩＩ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン等が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
上記の酸化剤の使用量としては、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜４０℃がより好ましい。
上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。
（製造法１３：中間体化合物（ＩＸ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、Ｘ１はハロゲン原子であり、ＰＧはメチル又はベンジル等の保護基であり、Ｒ１２はメトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）とを反応させることによって得られる。化合物（ＶＩＩＩ）及び化合物（ＬＶＩＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２０）
化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．８〜４モルが好ましく、０．９〜３．５モルがより好ましい。
化合物（ＬＶＩＩＩ）の使用量としては、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法１４：中間体化合物（ＸＩ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＸＩ）は化合物（ＩＸ）を還元することによって得られた化合物（Ｘ）を、酸化することによって得られる。
（工程２１）
化合物（ＩＸ）の還元反応は、一般に、化合物（ＩＸ）を溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としてはオクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
上記の還元剤の使用量としては、化合物（ＩＸ）１モルに対して０．２５〜１００モルが好ましく、０．５〜２０モルがより好ましい。
上記の還元反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、−７８〜１００℃がより好ましい。
上記の還元反応の反応時間は、反応温度、還元剤の量等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。
（工程２２）
化合物（Ｘ）の酸化反応は、一般に、化合物（Ｘ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
上記の酸化剤の使用量としては、化合物（Ｘ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、−７８〜１００℃が好ましく、−７８〜４０℃がより好ましい。
上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。
（製造法１５：中間体化合物（ＸＩＩ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
（工程２３）
化合物（ＸＩＩ）は化合物（ＸＩ）のアルキンへの変換によって得られる。上記の変換反応に用いる試薬としては、例えば、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートが挙げられる。上記の変換反応は公知文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、４７巻、ｐ．１７２９〜１７３１）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法１６：中間体化合物（ＳＩＩｂ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＳＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＬＶＩ）とを反応させることによって得た化合物（ＸＩＩＩ）を、酸化することによって得られる。化合物（ＳＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＩ）に化合物（ＬＶＩＩ）を反応させることによっても得られる。化合物（ＬＶＩ）及び化合物（ＬＶＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２４又は工程２５）
化合物（ＸＩＩ）の求核付加反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
上記塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）の使用量としては、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
上記の求核付加反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
上記の求核付加反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程２６）
化合物（ＸＩＩＩ）の酸化反応は、一般に、化合物（ＸＩＩＩ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
上記の酸化剤の使用量としては、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、−７８〜１００℃が好ましく、−７８〜４０℃がより好ましい。
上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。
（製造法１７：中間体化合物（ＳＩＩＩａ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＳＩＩＩａ）は、化合物（ＸＩＶ）を化合物（ＬＸ）でアルキル化するか、化合物（ＸＩＶ）から得た化合物（ＸＶＩ）を化合物（ＬＸＩ）でアシル化することによって得られた化合物（ＸＶ）を、環化することによって得られる。化合物（ＸＩＶ）及び化合物（ＬＸ）は当業者に自明の方法に従って合成することができる。化合物（ＬＸＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２７）
化合物（ＸＩＶ）のアルキル化反応は、一般に、化合物（ＸＩＶ）を塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応することにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられる。
上記塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５〜６モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
化合物（ＬＸ）の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５〜５モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記のアルキル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
上記のアルキル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７８時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程２８）
化合物（ＸＶＩ）は、例えば、塩化チオニル又はオキサリルクロリド等を用いる当業者に自明の方法に従って、化合物（ＸＩＶ）から合成することができる。
（工程２９）
化合物（ＸＶＩ）による化合物（ＬＸＩ）のアシル化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して０．１〜６モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
化合物（ＬＸＩ）の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
上記のアシル化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記のアシル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程３０）
化合物（ＸＶ）の環化反応は、一般に、アンモニウム塩存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、酢酸又はギ酸が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記のアンモニウム塩としては、例えば、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム又は炭酸アンモニウム等市販の試薬が挙げられる。
上記のアンモニウム塩の使用量としては、化合物（ＸＶ）１モルに対して１〜２０モルが好ましく、２〜１５モルがより好ましい。
上記の環化反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１２０℃がより好ましい。
上記の環化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜１００時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法１８：中間体化合物（ＳＩＩＩｂ）の製造法）
Figure 0005783042
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＳＩＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＶ）をアミド化することによって得られた化合物（ＸＶＩＩ）を、引き続きチオアミド化することによって化合物（ＸＶＩＩＩ）とした後で、化合物（ＬＸ）を用いて環化することによって得られる。化合物（ＸＩＶ）は当業者に自明の方法に従って合成することができる。化合物（ＬＸ）も当業者に自明の方法に従って合成することができる。
（工程３１）
化合物（ＸＩＶ）のアミド化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中でクロロギ酸エステル等を用いて混合酸無水物を形成した後、アンモニア水を反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記のクロロギ酸エステルとしては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル又はクロロギ酸ｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
上記のクロロギ酸エステルの使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５〜４モルが好ましく、０．９〜２モルがより好ましい。
上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプルピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５〜５モルが好ましく、０．９〜２．５モルがより好ましい。
上記のアミド化反応の反応温度は、混合酸無水物の形成については−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。また、アンモニア水添加後の反応については、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
上記のアミド化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、混合酸無水物の形成については５分〜４８時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。また、アンモニア水添加後の反応については５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程３２）
化合物（ＸＶＩＩ）のチオアミド化反応は、一般に、化合物（ＸＶＩＩ）を溶媒中でローソン試薬又は五硫化リン等の市販の試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の飽和炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン溶媒又はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記のローソン試薬又は五硫化リン等の使用量としては、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して０．３〜４モルが好ましく、０．４〜２モルがより好ましい。
上記のチオアミド化反応の反応温度は、−２０〜２００℃が好ましく、０〜１２０℃がより好ましい。
上記のチオアミド化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程３３）
化合物（ＸＶＩＩＩ）の環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物（ＬＸ）の使用量としては、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して０．５〜４モルが好ましく、０．９〜１．５モルがより好ましい。
上記の環化反応の反応温度は、−２０〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記の環化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、公知の方法又はそれに準じる方法に従って目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法に従って、遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変化する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物が挙げられる。化合物（Ｉ）のプロドラッグとして好ましい具体例を表２に示す。
Figure 0005783042
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、公知の方法に従って本発明の化合物（Ｉ）から合成することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３〜１９８及びＰｒｏｇ．Ｍｅｄ．５、１９８５年、ｐ．２１５７〜２１６１）に記載の生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）を含有する医薬は、ヒト以外の哺乳類に対して投与した場合にも蓄尿障害に対して優れた治療効果を示す。ヒト以外の哺乳類としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の投与形態としては、化合物（Ｉ）をそのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（Ｉ）を含有する製剤を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤が挙げられる。また、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
化合物（Ｉ）を含有する上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
化合物（Ｉ）を含有する錠剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は賦形剤等を、シロップ剤の調製は甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤の調製は、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて行うことができる。
上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
上記の結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
さらに化合物（Ｉ）を含有する製剤を上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加することができる。
上記の製剤の１日あたりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましく、非経口投与する場合には、注射剤であれば体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
蓄尿障害とは、膀胱に尿を十分量貯めることができない状態又は症状を指し、具体的には、頻尿、尿失禁、尿意切迫感等が挙げられる。
頻尿とは、排尿回数が増加した状態を指す。頻尿としては、昼間頻尿、夜間頻尿、神経性頻尿、心因性頻尿等が挙げられる。
尿失禁とは、尿が不随意に漏れる状態を指す。尿失禁としては、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿症（昼間遺尿、夜間遺尿、夜尿症）、持続性尿失禁、溢流性尿失禁、無抑制尿失禁、反射性尿失禁、真性尿失禁、機能性尿失禁等が挙げられる。
尿意切迫感とは、急激に起こる強く耐え難い強い尿意を表す。通常は膀胱に尿が十分量溜まった時点において尿意を催すのに対し、過活動膀胱などの疾患では、膀胱の尿があまり溜まっていない状態においても急激かつ強い尿意が起こり、我慢が難しく尿が漏れそうな感覚をきたす。
頻尿、尿失禁又は尿意切迫感等の蓄尿障害を引き起こす疾患としては、例えば、神経因性膀胱障害、過活動型膀胱、不安定膀胱、膀胱けいれん、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、有痛性膀胱症候群（膀胱痛症候群）、慢性前立腺炎、前立腺肥大又は前立腺癌等が挙げられる。
神経因性膀胱障害とは、膀胱、尿道及び外尿道括約筋からなる下部尿路を支配する神経が何らかの障害を受けた結果、下部尿路の蓄尿、排尿機能が異常をきたした状態をいう。ここで、下部尿路を支配する神経に障害を与える疾患としては、例えば、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、脳炎、脳腫瘍、正常圧水頭症、痴呆、パーキンソン病、うつ病、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、オリーブ・橋・小脳萎縮症、Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群、脊髄損傷、脊髄血管障害、脊髄腫瘍、脊髄炎、頸髄圧迫性疾患、脊髄空洞症、多発性硬化症、二分脊椎、脊髄髄膜瘤、脊柱管狭窄症、Ｔｅｔｈｅｒｅｄ ｃｏｒｄ症候群、ミエロパチー、糖尿病又は骨盤腔内手術等が挙げられる。
間質性膀胱炎とは、尿路上皮と膀胱平滑筋の間にある間質が何らかの原因により、慢性的に炎症を起こす疾患である。主な症状に頻尿、尿失禁、尿意切迫感等の蓄尿障害及び排尿時の痛みや不快感等があり、特に下腹部の痛み及び頻回の排尿など、その症状により患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）は著しく低下する。様々な薬物療法が行われているが、いずれも十分な治療効果が認められていない。
本発明の蓄尿障害の治療剤又は予防剤は、鎮痛効果を併せ持つことから、蓄尿障害に痛みが伴う場合に、好ましく用いられる。蓄尿障害を引き起こす疾患のうち、痛みが伴う疾患としては、蓄尿障害を引き起こす炎症性疾患を含み、例えば、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、有痛性膀胱症候群（膀胱痛症候群）等が挙げられる。本発明の蓄尿障害の治療剤又は予防剤は、更に好ましくは、間質性膀胱炎に用いられる。
本発明の蓄尿障害の治療剤又は予防剤は、他の蓄尿障害の治療剤若しくは予防剤又は蓄尿障害を引き起こす疾患の治療剤若しくは予防剤と組合せて用いてもよい。
他の蓄尿障害の治療剤又は予防剤としては、例えば、プロパンセリン（Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ）、オキシブチニン（Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、プロピベリン（Ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、トルテロジン（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、テミベリン（Ｔｅｍｉｖｅｒｉｎｅ）、トロスピウム（Ｔｒｏｓｐｉｕｍ）、ダリフェナシン（Ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）、ソリフェナシン（Ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）、ＫＲＰ−１９７等の抗コリン薬、フラボキセート（Ｆｌａｖｏｘａｔｅ）等の平滑筋弛緩薬、ＮＳ−８、ＺＤ−０９４７、ＫＷ−７１５８、ＡＢＴ−５９８、ＷＡＹ−１５１６１６等のカリウムチャネルオープナー、ニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、フルナリジン（Ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）等のカルシウムチャネル拮抗薬、バクロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）、ジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ）、ランペリソン（Ｌａｎｐｅｒｉｓｏｎｅ）等の骨格筋弛緩薬、イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、パロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、デュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）等の抗うつ薬、デスモプレシン（Ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）等のバゾプレッシン作動薬、ＴＡＫ−６３７、ＳＲ−４８９６８、Ｔａｌｎｅｔａｎｔ等のタキキニン拮抗薬、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）、ＫＵＣ−７４８３、ＹＭ−１７８、ＧＷ−４２７３５３等のβ作動薬、カプサイシン、レジニフェラトキシン等のバニロイド作動薬、ＳＢ−７０５４９８、ＡＭＧ−０３４７、ＢＣＴＣ、Ａ−７８４１６８、ＳＰＭ−９５５、ＤＤ−１６１５１５等のバニロイド拮抗薬、ＯＮＯ−８７１１、ＯＮＯ−８９９２等のＰＧＥ拮抗薬、Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ等のＣＯＸ阻害薬、Ｒ−４５０等のα１作動薬、ドキサゾシン（Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、インドラミン（Ｉｎｄｒａｍｉｎ）、テラゾシン（Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（Ｕｒａｐｉｄｉｌ）、アルフゾシン（Ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）、プラゾシン（Ｐｒａｚｏｓｉｎ）、ナフトピジル（Ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、タムスロシン（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、セロドシン（Ｓｅｌｏｄｏｓｉｎ）、フィドキソシン（Ｆｉｄｕｘｏｓｉｎ）、ＫＭＤ−３２１３等のα１拮抗薬又はビンポセチン（Ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）、ＧＷ−２８６１０３、ゾニセミド（Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、メキシレチン（Ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ）、ラノラジン（Ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ）、リルゾール（Ｒｉｌｚｏｌｅ）等のナトリウムチャネル阻害薬等が挙げられる。
蓄尿障害を引き起こす疾患としては、例えば、前立腺肥大症、前立腺癌、糖尿病、脳血管障害、アルツハイマー病を含む痴呆症、うつ病、パーキンソン病又は多発性硬化症等が挙げられる。
前立腺肥大症の治療剤又は予防剤としては、例えば、フィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、デュタステリド（Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）、イゾンステリド（Ｉｚｏｎｓｔｅｒｉｄｅ）、ＣＳ−８９１、ＭＫ−４３４等の５α−レダクターゼ阻害薬、フルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）等のアンドロゲン受容体拮抗薬、アリルエストレノール（Ａｌｌｙｌｅｓｔｒｅｎｏｌ）、クロルマジノン（Ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ）、ゲストノロン（Ｇｅｓｔｏｎｏｒｏｎｅ）、シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、オサテロン（Ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、ノメゲストロール（Ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）等の抗アンドロゲン薬、ＳＢ−２１７２４２、ＴＡ−０２０１等のエンドセリン拮抗薬、エビプロスタット、セルニルトン等の植物性製剤又は上記のα１拮抗薬等が挙げられる。
前立腺癌の治療剤又は予防剤としては、例えば、リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（Ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）等のＬＨ−ＲＨ作動薬、セトロレリックス（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、ガニレリックス（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、アブラリックス（Ａｂａｒｅｌｉｘ）等のＬＨ−ＲＨ拮抗薬、上記の５α−レダクターゼ阻害薬、上記のアンドロゲン受容体拮抗薬又は上記の抗アンドロゲン薬等が挙げられる。
糖尿病の治療剤又は予防剤としては、例えば、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）等のインスリン抵抗性改善薬、トルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（Ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、アセトヘザミド（Ａｃｅｔｏｈｅｚａｍｉｄｅ）、グリクロピラミド（Ｇｌｙｃｌｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリクラジド（Ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、レパグリニド（Ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のインスリン分泌促進薬、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（Ｂｕｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤、インスリン、アカーボース（Ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、ミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、エミグリテート（Ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＪ−９６７７、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＳＢ−２２６５５２、ＡＺ４０１４０等のβ３アドレナリン受容体作動薬、エロゴセット（Ｅｒｏｇｏｓｅｔ）、プラムリンチド（Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、レプチン（Ｌｅｐｔｉｎ）又はＢＡＹ−２７−９９５５等が挙げられる。
脳血管障害の治療剤又は予防剤としては、例えば、アニラセタム（Ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）、イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）、チアプリド（Ｔｉａｐｒｉｄｅ）、カルジオクローム（Ｃａｒｄｉｏｃｒｏｍｅ）、シチコリン（Ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）、γ-アミノ酪酸（γ-ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、イフェンプロジル（Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）、ニセルゴリン（Ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ビンポセチン（Ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）、ニゾフェノン（Ｎｉｚｏｆｅｎｏｎｅ）、ベンシクラン（Ｂｅｎｃｙｃｌａｎｅ）、シネパジド（Ｃｉｎｅｐａｚｉｄｅ）等が挙げられる。
アルツハイマー病を含む痴呆症の治療剤又は予防剤としては、例えば、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、メマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ガランタミン（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）等が挙げられる。
うつ病の治療剤又は予防剤としては、例えば、上記の抗うつ薬等が挙げられる。
パーキンソン病の治療剤又は予防剤としては、例えば、アマンタジン（Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、トリヘキシフェニジル（Ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）、ブロモクリプチン（Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、レボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ）、カルビドパ（Ｃａｒｂｉｄｏｐａ）、アポモルヒネ（Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）等が挙げられる。
多発性硬化症の治療剤又は予防剤としては、例えば、ステロイド剤、インターフェロン−β−１ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−β−１ｂ）等が挙げられる。
以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（シクロフォスファミド誘発頻尿モデルラットにおける効果）
実験には、７〜１１週齢のＳＤ系雌性ラットを１群６〜７例で用いた。ラットにシクロフォスファミド（ＳＩＧＭＡ）（１５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与することにより頻尿モデル（Ｌｅｃｃｉ Ａ ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年、第１３０巻、ｐ．３３１）を作製した。本モデルは、炎症性疾患に伴う蓄尿障害のモデル、特に間質性膀胱炎の頻尿モデルとして有効であると考えられている。シクロフォスファミド投与４〜５時間後、ウレタン（１ｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により頻尿モデルラットに麻酔をかけてからその下腹部に小切開を施し、両輸尿管を結紮し、腎臓側の輸尿管に小切開を施した。次に、頻尿モデルラットの膀胱の頂部に切開を施し、生理食塩液を満たしたポリエチレンチューブを挿入留置した。該チューブの他端は三方活栓を介することにより、一方は膀胱内圧測定用として圧トランスデューサ（日本光電）に接続し、もう一方は膀胱内生理食塩液注入用として持続注入機に接続した。
上記の手術終了３０分後、膀胱内に生理食塩液を持続注入（３．６ｍＬ／時間）することで連続的な膀胱内圧曲線（Ｃｙｓｔｏｍｅｔｒｏｇｒａｍｓ；以下、ＣＭＧｓ）を得た。ＣＭＧｓが安定したことを確認した後、被験化合物溶液又はその溶媒を尾静脈から投与した。被験化合物群の投与前後における排尿回数の変化率を求め、溶媒群と比較した。
被験化合物溶液は、被験化合物濃度が１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように調製し、体重１ｋｇ当たり０．５ｍＬの投与容量で静脈内投与した（５ｍｇ／ｋｇ）。被験化合物溶液の溶媒としては、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）：Ｔｗｅｅｎ８０：生理食塩液（１：１：８）を使用した。
ＣＭＧｓを基に、排尿回数を計測した。被験化合物投与前２０分間における排尿回数を１００％としたときの被験化合物投与後２０分間の排尿回数を％で示し、これを排尿回数の変化率とした。統計学的処理は、対応のないt検定により行った。
結果を図１に示す。縦軸は排尿回数の変化率を示す（平均値±標準誤差、Ｎ＝６〜７）。図中の＊印は、頻尿モデルラットの溶媒群（図中の「溶媒」群）との比較で、統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０５）ことを示す。

化合物３の５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与は、頻尿モデルラットで認められた排尿回数の増加を、溶媒群と比較して有意に改善した。この結果は、シクロヘキサン骨格を有する化合物（Ｉ）が蓄尿障害に対して有効であることを示している。
（ヒトムスカリン受容体に対する結合性）
ヒトムスカリンＭ１、２、３、４、５受容体をそれぞれ発現するＣＨＯ細胞を使用した（Ｂｕｃｋｌｅｙ ＮＪら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９年、第３５巻４号，ｐ．４６９−４７６）。受容体結合実験は常法により実施した（Ｌｕｔｈｉｎ ＧＲら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、１９８４年、第２２８巻、第３号、ｐ．６４８−６５５）。放射性標識リガンドは０．８ｎｍｏｌ／Ｌ [３Ｈ]Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ、非特異的リガンドは１μｍｏｌ／Ｌ Ａｔｏｒｏｐｉｎｅを使用した。表３にムスカリン受容体の放射性標識リガンドの特異的結合に対する、化合物３による阻害率を示す。
Figure 0005783042
化合物３は、いずれのヒトムスカリン受容体サブタイプに対しても結合しないことが示された。この結果から、シクロヘキサン骨格を有する化合物（Ｉ）は抗コリン作用に基づく副作用発現の懸念がないことが示された。
（痛みに対する効果）
痛みを評価できるマウス酢酸ライジングモデルを用い、化合物（Ｉ）の鎮痛効果を評価した。
ｄｄＹ系雄性マウス、５〜６週齢を１６時間絶食、自由飲水条件下で飼育し、被験化合物溶液又はその溶媒を経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。被験化合物溶液の溶媒としては、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水（１：１：８）又は２７％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、ＨＰ−β−ＣＤ）を使用した。投与４５分後に０．６％酢酸溶液（１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与し、ライジング反応（体を伸ばしたり、反らしたりする行動）を誘発させた。酢酸溶液投与１０分後から１０分間に生じたライジング反応を計数し、その回数を痛みの指標とした。
溶媒群で得られたライジング反応の回数の平均値を１００％とした際に、この反応を５０％抑制した被験化合物の用量をＥＤ５０として示した。
結果を表４に示す。
Figure 0005783042
表４記載の化合物はいずれもマウス酢酸ライジングモデルにおいて、ライジング反応を抑制した。このことは、化合物（Ｉ）が鎮痛効果を有することを示している。
化合物（Ｉ）の原料及び中間体並びに化合物（Ｉ）の合成方法を以下に記載した。ここで、中間体の合成に使用される化合物で、合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
ＮＭＲデータ中に示されている（ ）内の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。
４００ ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルは、日本電子製ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＩＲスペクトルは日本分光社製ＦＴ／ＩＲ−４１０を、ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２Ｋ又はＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製１２００ＬＣ／ＭＳＤを用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは山善社製ＹＦＬＣ Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹを用いた。
（化合物１）
化合物１として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサノール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１６５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２５８μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌し、３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ｐ−トリル）−２−プロピン−１−オン（中間体８）（２１４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１（１４１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、４４％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.42 (1H, m), 1.54-2.03 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.52 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
（化合物２及び化合物３）
化合物２として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、化合物３として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、以下の手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−１−オン（化合物４）（８．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（８０４ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌を行った後、１Ｍ−塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２（１．６６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、２１％）及び化合物３（４．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６０％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物２：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 1.64-1.72 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.32-2.39 (5H, m), 2.56 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 151-153 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.97; H, 6.92; N, 7.34.
化合物３：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (1H, s), 1.81-1.99 (6H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (1H, s), 3.70-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 164-166 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.87; H, 6.86; N, 7.22.
（化合物５及び化合物２２）
化合物５として、１−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、化合物２２として、１−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、以下の手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−１−オン（中間体６５）（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、蒸留水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５（１１４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、２２％）及び化合物２２（３６０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、７０％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物５：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, br), 1.65-1.72 (2H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (1H, s), 4.03-4.08 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
IR (KBr, cm-1): 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z= 383 (M+H)+
化合物２２：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (1H, br), 1.80-1.99 (6H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (1H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 6.39 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z= 365 (M-OH)+
（化合物６及び化合物８）
化合物６として、１−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、化合物８として、１−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、以下の手順で合成した。
４−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−オン（中間体６３）（５２３ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌して減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、低極性成分と高極性成分に分離した。低極性成分を再結晶（酢酸エチル／ｎ−へキサン＝２／１）で精製し、化合物６（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１４％）を白色結晶として得た。高極性成分を再結晶（酢酸エチル／ｎ−へキサン＝２／１）で精製し、化合物８（１８６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ，３４％）を白色結晶として得た。
化合物６：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (1H, d, J=3.4 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.55 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
化合物８：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=4.1 Hz), 1.79-2.55 (8H, m), 2.55 (1H, s), 3.69-3.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
（化合物７及び化合物２１）
化合物７として、１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、化合物２１として、１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、以下の手順で合成した。
４−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−オン（中間体６４）（６１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．６ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（５９．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ−塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物７（１３１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、２１％）及び化合物２１（２９１ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、４７％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物７：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (1H, d, J=3.2 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.50 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.02-4.09 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.28 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
化合物２１：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 1.82-2.09 (8H, m), 2.49 (1H, s), 3.70-3.78 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
（化合物９）
化合物９として、１−（４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−（４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ｃ−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（中間体８１）（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物９（５８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45 (1H, s), 1.83-2.05 (6H, m), 2.21-2.23 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, s), 3.76-3.79 (4H, m), 6.79-6.83 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 395, 397 (M-OH)+
（化合物１０）
化合物１０として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−オン（化合物４）（６２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．６０ｍＬ）溶液へ（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５３５μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた後、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液）（３６２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて６時間撹拌した。反応液にテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液）（３．２９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ−塩酸へ注いだ。反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１０（４１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.60 (1H, s), 1.87-2.02 (4H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 2.34-2.40 (6H, m), 3.82 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.11 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
ESI-MS: m/z= 447 (M+H)+
（化合物１１）
化合物１１として、ｔ−４−フルオロ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（化合物１２）（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１９ｍＬ）溶液にＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒＴＭ（４８μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に１Ｍ−塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
得られた残渣のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１１（２２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.37 (1H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.38-2.49 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.11 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+
（化合物１２）
化合物１２として、ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．４ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．３１２ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．２６７ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６．１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１２（５５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89-2.08 (11H, m), 2.34 (3H, s), 2.64 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 4.80-4.88 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
（化合物１３）
化合物１３として、４−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサノール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
ｃ−４−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（中間体３９）（１２４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１３（１０２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、９１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.88 (2H, m), 1.90-1.99 (4H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（化合物１４及び化合物２０）
化合物１４として、４−（ヒドロキシメチル）−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−トランス−１，４−シクロヘキサノール（化合物１４）
Figure 0005783042
 を、化合物２０として、４−（ヒドロキシメチル）−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−１，４−シクロヘキサノール（化合物２０）
Figure 0005783042
 を、以下の手順で合成した。
４−（ベンジルオキシメチル）−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−オン（中間体５１）（３８７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ−塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
得られた残渣のメタノール（８．０ｍＬ）溶液に、水素雰囲気下、１０％パラジウムカーボン（８６．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１４（５１．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１６％）を白色固体として、及び化合物２０（１６４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、５２％）を白色アモルファスとして得た。
化合物１４：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (1H, brs), 1.54-1.67 (2H, m), 1.83-1.91 (4H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.33 (1H, m), 3.78-3.86 (6H, m), 6.32 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
化合物２０：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.46-1.60 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.33-2.40 (5H, m), 2.71 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.71-3.83 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（化合物１５）
化合物１５として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−１−オン（中間体６２）（１０９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０分撹拌を行った後、１Ｍ−塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層を１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、化合物１５（３０．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (1H, brs), 1.81-2.00 (6H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.61 (1H, s), 3.71-3.78 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839.
ESI-MS: m/z= 380 (M+H)+
（化合物１６）
化合物１６として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキサン−ｒ−１−カルバルデヒド（中間体４２）（１２４．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２．４ｍｌ）溶液に、蒸留水（０．８ｍｌ）、２−メチル−２−ブテン（１０１μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え氷冷した。０度にてリン酸二水素ナトリウム（４２．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（７２．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え５分間撹拌した。室温まで昇温し、１時間撹拌した。０度に氷冷した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌、１Ｍ−塩酸と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層をブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１６（１１６．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.43 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+
（化合物１７）
化合物１７として、４，４−ジフルオロ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサノール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサン−１−イル アセタート（中間体４１）（１１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６３ｍＬ）溶液に、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１０４μＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に１Ｍ−塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
得られた残渣のテトラヒドロフラン（１９３μＬ）及びメタノール（３８６μＬ）溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１９３μＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１７（４１．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.31 (8H, m), 2.34 (3H, s), 2.77 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
上記の化合物２及び化合物３の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005783042
Figure 0005783042
Figure 0005783042
Figure 0005783042
（化合物４１及び化合物４２）
化合物４１として、１−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、化合物４２として、１−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、以下の手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−オン（中間体８３）（１８６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．７ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、蒸留水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４１（４２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２３％）及び化合物４２（１３６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、７３％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物４１：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.57 (1H, m), 1.76-1.87 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.15 (1H, br), 3.80 (3H, s), 4.10-4.14 (1H, m), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45-7.49 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物４２：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.05-2.09 (4H, m), 2.36 (3H, s), 3.01 (1H, s), 3.76-3.82 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.47 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
（化合物４３及び化合物４４）
化合物４３として、４−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、化合物４４として、４−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、以下の手順で合成した。
４−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オン（中間体８２）（３９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４３（２０７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ，５２％）及び化合物４４（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１８％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物４３：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, brs), 1.78-2.13 (8H, m), 2.76 (1H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物４４：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.75 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.44-2.53 (2H, m), 2.67 (1H, s), 4.00-4.07 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
（化合物４５及び化合物４６）
化合物４５として、１−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、化合物４６として、１−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005783042
 を、以下の手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−オン（中間体８３）（１９９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びルパート試薬（０．１８７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液へ１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（０．０５１ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、蒸留水（０．２ｍＬ）及び１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４５（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、３０％）及び化合物４６（１３２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、５６％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物４５：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.84 (2H, m), 1.90 (1H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 2.21-2.33 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.28 (1H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005,837, 813
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
化合物４６：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90-1.96 (2H, m), 1.97 (1H, br), 2.16-2.23 (2H, m), 2.28-2.36 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.81 (1H, br), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993,837, 814
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
上記の化合物２及び化合物３の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005783042
Figure 0005783042
Figure 0005783042
（化合物５８）
化合物５８として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキサンカルボン酸（化合物１６）（４１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２４．８μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５８（４４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９７％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.85-2.09 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.34-2.41 (1H, m), 2.59 (1H, s), 3.80 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+
上記の化合物３については、そのプロドラッグを合成した（参考例化合物５９〜７０）。
（参考例化合物５９）
参考例化合物５９として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ジメチルカーバメート（参考例化合物５９）
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶液を氷冷下１０分間攪拌した。反応液に水素化ナトリウム（２６．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で２０分間攪拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド（８４μｌ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、参考例化合物５９（９５．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93-2.04 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 2.92 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.73-4.79 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 450 (M+H)+
（参考例化合物６０）
参考例化合物６０として、シクロヘキシル ４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル カーボネート（参考例化合物６０）
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍｌ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６３．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。シクロヘキシル １−ヨードエチル カーボネート（３５４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、参考例化合物６０（１６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４４％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.28 (4H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.44-1.56 (4H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 1.93-2.08 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.82 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.57-4.64 (1H, m), 4.67-4.71 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.08-7.08 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 505 (M+H)+
上記の参考例化合物５９及び参考例化合物６０の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005783042
（参考例化合物６３）
参考例化合物６３として、コハク酸モノ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシルエステル
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６３．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。無水コハク酸（９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、１２時間撹拌した後、反応液に１Ｍ−塩酸と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、参考例化合物６３（８７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.86-1.88 (2H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.08-2.11 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.18 (2H, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 479 (M+H)+
（参考例化合物６４）
参考例化合物６４として、シクロヘキシル （４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシルオキシ）エチル カーボネート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５．４ｍｌ）溶液にシクロヘキシル １−ヨードエチル カーボネート（５６７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４６０μｌ、２．６４ｍｍｏｌ）、塩化銀（２７３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した後、室温まで放冷し、反応液をセライトに通して濾過した。ろ液に１Ｍ−塩酸と酢酸エチルを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、参考例化合物６４（３１．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、５．１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.34 (9H, m), 1.48-1.65 (4H, m), 1.83-1.98 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.92 (1H, q, J=5.2 Hz), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 549 (M+H)+
上記の参考例化合物５９及び参考例化合物６０の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005783042
（参考例化合物６７）
参考例化合物６７として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ２−アミノアセテート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセテート（中間体５７）（３３．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（６．１６ｍｇ、５０ｗｔ％）を室温で加え、水素雰囲気下で１４時間撹拌を行った。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、参考例化合物６７（１８．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７３％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.58-1.82 (2H, m), 1.88-2.12(9H, m), 2.33 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.88-4.94 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.11 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 436 (M+H)+
上記の参考例化合物６７の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005783042
（参考例化合物６９）
参考例化合物６９として、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ２−アミノ−３−メチルブタノエート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシロキシ）メチル ２−（ベンジロキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（中間体５９）（１２２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のジオキサン／エタノール（２．００ｍＬ／２．００ｍＬ）混合溶液に２，２’−ビピリジル（１５．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（４９．０ｍｇ、４０ｗｔ％）を室温で加え、水素雰囲気下で１４時間撹拌を行った。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、参考例化合物６９（３８．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、４０％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.90-2.12 (9H, m), 2.34 (3H, s), 3.32-3.34 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.41 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.47 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.38, (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.12 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 490 (M-OH)+
（参考例化合物７０）
参考例化合物７０として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシルジハイドロゲンホスフェート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
ジベンジル ４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシルホスフェート（中間体６０）（２５１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、メタノール（２．６ｍＬ）及び酢酸エチル（２．６ｍＬ）の混合溶液に１０％パラジウム／カーボン（４１．８ｍｇ、５０ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶し、参考例化合物７０（９７．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68-1.98 (8H, m), 2.28 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.13 (1H, br), 4.92 (1H, br), 6.53 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.08-7.17 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 459 (M+H)+
（中間体１）
中間体１として、８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
トリメチルシリルアセチレン（２７．１ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、２．７７Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、６９．３ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）を−７６℃にて３０分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２５．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７４℃にて３０分間滴下し、同じ温度で１時間３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
残渣にメタノール（３２０ｍＬ）を加えて溶解し、炭酸カリウム（５５．３ｇ、０．４００ｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１（２９．１ｇ、０．１６０ｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.75-2.03 (9H, m), 2.49 (1H, m), 3.95 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 165 (M-OH)+
（中間体２）
中間体２として、１−（３−ヒドロキシ−３−（ｐ−トリル）プロピン−１−イル）シクロヘキサノール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−エチニルシクロヘキサノール（５００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に２．７７Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、３．６ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下し、同じ温度にて１時間撹拌した。反応液にｐ−トルアルデヒド（０．５２ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水及び１Ｍ−塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２（５９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、６１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.30 (1H, m), 1.47-1.74 (7H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.08 (1H, brs), 2.22 (1H, brs), 2.36 (3H, s), 5.47 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 227 (M-OH)+
（中間体３）
中間体３として、８−（３−ヒドロキシ−３−（ｐ−トリル）プロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１）（１５．０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）溶液に、２．７７Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、６２．４ｍＬ、１７２．９ｍｍｏｌ）を−７２℃にて２５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、ｐ−トルアルデヒド（１０．２ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）を−７２℃にて５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体３（１７．７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、７１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.85 (4H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.55 (1H, s), 2.78 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.93 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 285 (M-OH)+
（中間体４）
中間体４として、８−（３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１）（５．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、２２．０ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を−７２℃にて１５分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した後、４−メトキシアルデヒド（３．５２ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を−７２℃にて１０分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４（７．４６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、８５％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.85 (4H, m), 1.91-2.04 (4H, m), 2.32 (1H, s), 2.52 (1H, d, J=6.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.94 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5 Hz).
（中間体５）
中間体５として、８−（３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１）（５．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、２２．１ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を−７２℃にて１５分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した後、４−クロロベンズアルデヒド（４．０６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を−７２℃にて１０分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５（８．１３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.81 (4H, m), 1.86-1.90 (4H, m), 3.55 (1H, s), 3.90 （4H, s）, 4.03 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.41 （1H, d, J=4.2 Hz）, 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz).
上記の中間体１〜５の合成とと同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005783042
（中間体８）
中間体８として、３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ｐ−トリル）−２−プロピン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（３−ヒドロキシ−３−（ｐ−トリル）プロピン−１−イル）シクロヘキサノール（中間体２）（５９３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１．１５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。セライトを通して反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８（５３４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、９１％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.28-1.39 (1H, m), 1.55-1.84 (7H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.43 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.0 Hz).
（中間体９）
中間体９として、３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）−２−プロピン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（３−ヒドロキシ−３−（ｐ−トリル）プロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体３）（１７．５ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８９ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（２９．６ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体９（１４．３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、８２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.85 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.04-2.15 (4H, m), 2.20 (1H, s), 2.43 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+
（中間体１０）
中間体１０として、３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１）（５９２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、２．６ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−メチルニコチンアミド（６１４．５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を−７８℃にて２０分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１０（６２６．３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、６５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.83 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.12-2.19 (2H, m), 2.30 (1H, s), 2.66 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 9.21 (1H, d, J=2.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+
（中間体１１）
中間体１１として、３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体４）（７．１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（９．６９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１１（５．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、７７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.93 (4H, m), 2.03-2.17 (4H, m), 2.27 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.97 (4H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 299 (M-OH)+
（中間体１２）
中間体１２として、１−（４−クロロフェニル）−３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−プロピン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体５）（７．７０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１０．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１２（５．４５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、７１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77-1.94 (4H, m), 2.04-2.19 (4H, m), 2.15 (1H, s), 3.98 (4H, s), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.5 Hz).
ESI-MS: m/z= 303 (M-OH)+
上記の中間体８〜１２の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005783042
（中間体１８）
中間体１８として、８−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（７．３５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（７６．６ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）−２−プロピン−１−オン（中間体９）（１１．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のエタノール（７６．６ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１５時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１８（１４．７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.74 (2H, m), 1.99-2.25 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.01 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
（中間体１９）
中間体１９として、８−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３５９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（２８６μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピン−１−オン（中間体１０）（５６３．７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（５．４ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて２２時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１９（１７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２２％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.75 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.65 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+
（中間体２０）
中間体２０として、８−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−オン（中間体１１）（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液に４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（４７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２０（８６４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ、８８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.77 (2H, m), 1.96-2.26 (6H, m), 2.70 (1H, brs), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94-4.04 (4H, m), 6.37(1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 437 (M+H)+
（中間体２１）
中間体２１として、８−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（４５７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．４ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．７３０ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ１−（４−クロロフェニル）−３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−プロピン−１−オン（中間体１２）（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．４ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２１（７５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、７９％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.69-1.76 (2H, m), 1.97-2.25 (6H, m), 2.66 (1H, brs), 3.82 (3H, s), 3.94-4.03 (4H, m), 6.43 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 441 (M+H)+
（中間体２２）
中間体２２として、８−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４１８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（４．８ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）−２−プロピン−１−オン（中間体９）（６９８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２２（９４８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率９６％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.75 (2H, m), 1.98-2.14 (4H, m), 2.17-2.25 (2H,m), 2.36 (3H, s), 2.62 (1H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.41 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
ESI-MS: m/z= 407 (M-OH)+
上記の中間体１８〜２２と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005783042
Figure 0005783042
Figure 0005783042
Figure 0005783042
（中間体３８）
中間体３８として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジイル ジアセタート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（３００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．１８７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．１９２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４８．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６０時間撹拌した。再度４−ジメチルアミノピリジン（４８．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに６時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体３８（２９７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74-1.82 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.01-2.08 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.80-4.89 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 463 (M+H)+
（中間体３９）
中間体３９として、ｃ−４−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（中間体８４）（０．１５０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、５５％水素化ナトリウム（２３．４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２９．０μＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて９時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体３９（１２４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.68 (2H, m), 1.94-2.03 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.69-2.76 (2H, m), 3.24-3.33 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+
（中間体４０）
中間体４０として、４−（４−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ｃ−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（化合物１２）（１３０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０９ｍＬ）溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（１２０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４０（６１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、４５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.89-2.15 (11H, m), 2.35 (3H, m), 2.73 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.82-4.89 (1H, m), 6.84-6.86 (2H, m), 7.10-7.18 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 439 (M+H)+
（中間体４１）
中間体４１として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサン−１−イル アセタート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（中間体８４）（１４２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．３８ｍＬ）溶液に、デスマーチン試薬（１７２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４１（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、８５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.44-2.52 (4H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 419 (M+H)+
（中間体４２）
中間体４２として、ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキサン−ｒ−１−カルバルデヒド
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５４６．３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７８．７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を−４０℃で加え、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液に４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−オン（化合物４）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３５ｍＬ）溶液を−４０℃で滴下した後、室温で１．５時間撹拌した。反応液に６Ｍ−塩酸水溶液を０℃にて加え、１２時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４２（８７．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４２％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.88-1.96 (6H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 2.25-2.36 (5H, m), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.14 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.66 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 391 (M+H)+
（中間体４３）
中間体４３として、エチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
エチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１９６ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（３．６ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃にて加熱還流した。１８時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４３（１２．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、９８％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.61 (2H, m), 1.75-1.86 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.29-2.38 (1H, s), 3.95 (4H, s), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 215 (M+H)+
（中間体４４）
中間体４４として、エチル ８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
エチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（中間体４３）（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ−カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン溶液、４．６７ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、２０分間撹拌した後、ベンジルクロロメチルエーテル（０．３７９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣に３Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。反応液をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し中間体４４（２７９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、３６％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.68 (6H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.88-3.96 (4H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, s), 7.25-7.39 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 335 (M+H)+
（中間体４５）
中間体４５として、（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
エチル ８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（中間体４４）（２７９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ホウ素リチウム（９１．０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４５（１８３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、７５％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.66 (8H, m), 2.76 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.43 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.91-3.95 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+
（中間体４６）
中間体４６として、８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（中間体４５）（１８３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．１ｍＬ）溶液に、５０％三酸化硫黄−ピリジン錯体（５９６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５２２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、ブラインで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４６（１７２ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、９５％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55-1.67 (6H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.90-3.95 (4H, m), 4.47 (2H, s), 7.25-7.36 (5H, m), 9.60 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 291 (M+H)+
（中間体４７）
中間体４７として、８−（ベンジルオキシメチル）−８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボアルデヒド（中間体４６）（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．２ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（１６５ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４７（８８．９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、９０％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.71 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.19 (1H, s), 3.38 (2H, s), 3.89-3.99 (4H, s), 4.61 (2H, s), 7.25-7.37 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 287 (M+H)+
（中間体４８）
中間体４８として、３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）プロピン−１−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（ベンジルオキシメチル）−８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（中間体４７）（３９３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）溶液に、２．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、０．５５５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１０分間撹拌した。さらに４−メチルベンズアルデヒド（０．１７８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで徐々に昇温させ、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し中間体４８（４５９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８２％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.71 (4H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.34 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.59 (2H, m), 5.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+
（中間体４９）
中間体４９として、３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）プロピン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）プロピン−１−オール（中間体４８）（５８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（６２５ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４９（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９３％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (4H, m), 1.97-2.03 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.91-4.00 (4H, m), 4.63 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 8.03 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 405 (M+H)+
（中間体５０）
中間体５０として、３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）プロピン−１−オン（中間体４９）（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５０（４５８ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、６５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.72 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.27-2.35 (5H, m), 3.50 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.90-3.99 (4H, m), 4.49 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 7.06-7.31 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 525 (M+H)+
（中間体５１）
中間５１として、４−（ベンジルオキシメチル）−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体５０）（４５８ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（４．４ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５１（３８７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、９２％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.21 (2H, m), 2.31-2.39 (5H, m), 2.52-2.68 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, m), 7.08-7.34 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 481 (M+H)+
（中間体５２）
中間体５２として、８−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール）−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
公知の製造法（国際公開第０７／１１１３２３号）により合成した２−クロロ−１、４−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール（１．０１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液に１．０９Ｍ−ボランテトラヒドロフラン錯体（４．０ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、同じ温度にて１時間撹拌した。反応液に２．６６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（１．４７ｍＬ，ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（５２４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に１Ｍ−塩酸を加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５２（８４４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ，６０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (2H, m), 2.01-2.11 (4H, m), 2.30-2.41 (2H, m), 2.76 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (4H, dd, J=Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
（中間体５３）
中間体５３として、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシアミド
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（８２３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｎ−プロピルを０℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液に２８％アンモニア水（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液から有機層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５３（６９４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、８５％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.61 (2H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 3.95 (4H, s), 5.29 (1H, brs), 5.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 186 (M+H)+
（中間体５４）
中間体５４として、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボチオアミド
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシアミド（中間体５３）（２８１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液へローソン試薬（３３７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５４（１４７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、４８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.57-1.66 (2H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.96 (4H, s), 6.89 (1H, brs), 7.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 202 (M+H)+
（中間体５５）
中間体５５として、８−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボチオアミド（中間体５４）（３８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（ｐ−トリル）エタノン（５８８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．２ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５５（６３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、８１％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.99 (4H, s), 6.79-6.82 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+
（中間体５６）
中間体５６として、８−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（中間体５５）（７３４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ)溶液に１．６３Ｍ−ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１．１７ｍＬ）を−７８℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液を３−フェニル−２−（フェニルスルフォニル）−１，２−オキサジリジン（５４６ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ)溶液に−７８℃で加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５６（４１７ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、５５％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.79 (2H, m), 2.03-2.10 (4H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.78 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.97-4.02 (4H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 438 (M+H)+
（中間体５７）
中間体５７として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ２−ベンジロキシカルボニルアミノアセテート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（７６．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−ベンジロキシカルボニルアミノ酢酸（４６．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５７（３３．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２９％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.07 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.75 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-3.99 (2H, m), 4.89-4.94 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.33-5.35 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.82-6.86 (2H, m), 7.08-7.10 (4H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 552 (M-OH)+
（中間体５８）
中間体５８として、中間体５７と同様の方法により（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ２−（ベンジロキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートを合成した。
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4Hz), 0.99 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.89-2.10 (8H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.63 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.30-4.33 (1H, m), 4.88-4.95 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.28-5.30 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 7.09-7.10 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 594 (M-OH)+
（中間体５９）
中間体５９として、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシロキシ）メチル ２−（ベンジロキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（１９９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブス４Ａ（３００ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えて−５０℃に冷却した。続いて（Ｓ）−ヨウドメチル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタノエート（０．１８７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２３２ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、２時間撹拌した後、−３０℃で１４時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、セライトを通してろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５９（１２３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、６４％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.88-1.99 (6H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (1H, s), 3.66-3.72 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.32-4.36 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.38 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.50 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.08-7.11 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 624 (M-OH)+
（中間体６０）
中間体６０として、ジベンジル ４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）―シス−シクロヘキシルホスフェート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（２００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、５５％水素化ナトリウム（５５．３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とテトラベンジルピロホスホネート（３７０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６０（２５１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、７４％）を無色透明油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (8H, m), 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 5.00-5.12 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.81-6.87 (2H, m), 7.09 (4H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 7.29-7.37 (10H, m).
ESI-MS: m/z= 639 (M+H)+
（化合物４）
化合物４として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１８）（１４．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６９．４ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（１３８．９ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を再結晶（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、７０℃）で精製し、化合物４（１０．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.33-2.43 (9H, m), 2.87-2.95 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z= 377 (M+H)+
（中間体６２）
中間体６２として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１９）（１２８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（１．２ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６２（１０９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９６％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.34-2.44 (6H, m), 2.55 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m),3.18 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 378 (M+H)+
（中間体６３）
中間体６３として、４−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体２０）（６５８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．７５ｍＬ）溶液に６Ｍ−塩酸（７．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷した１０％水酸化ナトリウム水溶液に注いで中和し、飽和重曹水を加えて塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６３（５２３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，８９％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.45 (6H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 2.99 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（中間体６４）
中間体６４として、４−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体２１）（７５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（８．６ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６４（６１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.31-2.45 (6H, m), 2.85-2.98 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.86-6.90 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 397 (M+H)+
（中間体６５）
中間体６５として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体２２）（９３１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（１１ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６５（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.36 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 2.90 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+
上記の中間体の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005783042
Figure 0005783042
Figure 0005783042
（中間体８１）
中間体８１として、４−（４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ｃ−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（化合物１２）（１４０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．６６ｍＬ）溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（４９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８１（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.04 (6H, m), 2.28-2.36 (8H, m), 3.10 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.85-4.88 (1H, m), 6.80-6.82 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
（中間体８２）
中間体８２として、４−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体５２）（７８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液に６Ｍ−塩酸（９．０ｍＬ）を０℃にて加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加えてアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、中間体８２（４４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.54 (6H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.84 (6H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+
（中間体８３）
中間体８３として、４−ヒドロキシ−４−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
８−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体５６）（４６９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（５．４ｍＬ）を０℃で加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８３（３５２ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.33-2.51 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.86-2.95 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.81-6.84 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+
（中間体８４）
中間体８４として、ｃ−４−ヒドロキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート
Figure 0005783042
 を以下の手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジイル ジアセタート（中間体３８）（２９７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８９．０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８４（２１３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, d, J=4.4 Hz), 1.65-1.74 (2H, m), 1.90-1.98 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.71-2.78 (2H, m), 3.74-3.81 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+

本発明のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、それらを有効成分とする医薬、特に、蓄尿障害の治療剤又は予防剤として利用できる。

Claims (6)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005783042
     ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
    Figure 0005783042
     Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、
    Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
    Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、
    Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
    で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、蓄尿障害の治療剤又は予防剤。
  2. Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基である、請求項１記載の治療剤又は予防剤。
  3. Ｒ３は、水素原子である、請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。
  4. Ｒ４は、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基である、請求項１〜３のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
  5. Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよい、請求項１〜４のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
  6. 前記蓄尿障害は、頻尿、尿失禁又は尿意切迫感である、請求項１〜５のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
JP2011514903A 2010-03-31 2011-03-31 蓄尿障害の治療剤又は予防剤 Expired - Fee Related JP5783042B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011514903A JP5783042B2 (ja) 2010-03-31 2011-03-31 蓄尿障害の治療剤又は予防剤

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010083723 2010-03-31
JP2010083723 2010-03-31
PCT/JP2011/058220 WO2011125838A1 (ja) 2010-03-31 2011-03-31 蓄尿障害の治療剤又は予防剤
JP2011514903A JP5783042B2 (ja) 2010-03-31 2011-03-31 蓄尿障害の治療剤又は予防剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2011125838A1 JPWO2011125838A1 (ja) 2013-07-11
JP5783042B2 true JP5783042B2 (ja) 2015-09-24

Family

ID=44762776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011514903A Expired - Fee Related JP5783042B2 (ja) 2010-03-31 2011-03-31 蓄尿障害の治療剤又は予防剤

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8642625B2 (ja)
EP (1) EP2562160B1 (ja)
JP (1) JP5783042B2 (ja)
KR (1) KR101739879B1 (ja)
CN (1) CN102812008B (ja)
AU (1) AU2011237074B2 (ja)
BR (1) BR112012022944B1 (ja)
CA (1) CA2793730C (ja)
ES (1) ES2524400T3 (ja)
MX (1) MX2012010766A (ja)
PL (1) PL2562160T3 (ja)
RU (1) RU2559318C2 (ja)
WO (1) WO2011125838A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103922928A (zh) * 2013-10-31 2014-07-16 北京利和知信科技有限公司 适用于制备烯烃聚合催化剂的环取代醚酸酯化合物
BR112016016674A2 (pt) 2014-01-29 2017-08-08 Toray Industries Agente terapêutico ou profilático para uso no tratamento de esclerose múltipla
CN106243096B (zh) * 2016-07-29 2019-11-29 上海璃道医药科技有限公司 三环类药物的新用途
US11899416B2 (en) 2020-08-04 2024-02-13 Marathon Petroleum Company Lp Systems and methods for holistic low carbon intensity fuel and hydrogen production
US11994259B2 (en) 2022-10-21 2024-05-28 Marathon Petroleum Company Lp Renewable diesel interface recombination

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066562A1 (en) * 1999-05-03 2000-11-09 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
JP2002525361A (ja) * 1998-09-25 2002-08-13 藤沢薬品工業株式会社 オキサゾール化合物
JP2002526442A (ja) * 1998-09-23 2002-08-20 藤沢薬品工業株式会社 プロスタグランジンｅ２アンタゴニストの新規用途
WO2007111323A1 (ja) * 2006-03-27 2007-10-04 Toray Industries, Inc. ウレイド誘導体およびその医薬用途
WO2008105383A1 (ja) * 2007-02-26 2008-09-04 Toray Industries, Inc. ピラゾール誘導体およびその医薬用途
WO2010007943A1 (ja) * 2008-07-17 2010-01-21 旭化成ファーマ株式会社 含窒素複素環化合物
JP2010503656A (ja) * 2006-09-13 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ スピロ−オキサゾリジノン化合物と代謝共役型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用
WO2010050577A1 (ja) * 2008-10-31 2010-05-06 東レ株式会社 シクロヘキサン誘導体及びその医薬用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6747698A (en) 1997-04-11 1998-11-11 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Remedies for frequent urination and urinary incontinence

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002526442A (ja) * 1998-09-23 2002-08-20 藤沢薬品工業株式会社 プロスタグランジンｅ２アンタゴニストの新規用途
JP2002525361A (ja) * 1998-09-25 2002-08-13 藤沢薬品工業株式会社 オキサゾール化合物
WO2000066562A1 (en) * 1999-05-03 2000-11-09 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
WO2007111323A1 (ja) * 2006-03-27 2007-10-04 Toray Industries, Inc. ウレイド誘導体およびその医薬用途
JP2010503656A (ja) * 2006-09-13 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ スピロ−オキサゾリジノン化合物と代謝共役型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用
WO2008105383A1 (ja) * 2007-02-26 2008-09-04 Toray Industries, Inc. ピラゾール誘導体およびその医薬用途
WO2010007943A1 (ja) * 2008-07-17 2010-01-21 旭化成ファーマ株式会社 含窒素複素環化合物
WO2010050577A1 (ja) * 2008-10-31 2010-05-06 東レ株式会社 シクロヘキサン誘導体及びその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN102812008B (zh) 2015-01-07
CA2793730C (en) 2017-10-17
RU2012146323A (ru) 2014-05-10
AU2011237074A1 (en) 2012-10-18
KR20130052537A (ko) 2013-05-22
PL2562160T3 (pl) 2015-03-31
ES2524400T3 (es) 2014-12-09
CA2793730A1 (en) 2011-10-13
KR101739879B1 (ko) 2017-05-25
US20130041157A1 (en) 2013-02-14
EP2562160A1 (en) 2013-02-27
AU2011237074B2 (en) 2014-10-02
WO2011125838A1 (ja) 2011-10-13
JPWO2011125838A1 (ja) 2013-07-11
BR112012022944B1 (pt) 2021-08-31
US8642625B2 (en) 2014-02-04
RU2559318C2 (ru) 2015-08-10
MX2012010766A (es) 2012-10-15
BR112012022944A2 (ja) 2018-05-22
EP2562160A4 (en) 2013-08-07
CN102812008A (zh) 2012-12-05
EP2562160B1 (en) 2014-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5751168B2 (ja) 線維筋痛症の治療剤又は予防剤
JP5522031B2 (ja) シクロヘキサン誘導体及びその医薬用途
JP5783042B2 (ja) 蓄尿障害の治療剤又は予防剤
JP5682555B2 (ja) アルツハイマー病の治療剤又は予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130913

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140826

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141021

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20141021

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150421

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150428

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150514

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150623

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150706

R151 Written notification of patent or utility model registration

Ref document number: 5783042

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees