WO2007111323A1 - ウレイド誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

ウレイド誘導体およびその医薬用途 Download PDF

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WO2007111323A1
WO2007111323A1 PCT/JP2007/056289 JP2007056289W WO2007111323A1 WO 2007111323 A1 WO2007111323 A1 WO 2007111323A1 JP 2007056289 W JP2007056289 W JP 2007056289W WO 2007111323 A1 WO2007111323 A1 WO 2007111323A1
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Yuji Sugawara
Naoki Izumimoto
Hideyuki Tsutsui
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Toray Industries, Inc.
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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Definitions

  • the present invention relates to a ureido derivative and a pharmaceutical use thereof.
  • Pain is a term used to describe “unpleasant sensations” and “unpleasant emotional experiences” that occur when, or can cause, tissue damage, or such damage These are “unpleasant sensations” and “experiences involving unpleasant emotions”.
  • neuropathic pain is a pain whose onset mechanism is different from that of the pain.
  • Neuropathic pain refers to abnormalities in peripheral tissues or peripheral nerve endings, dysfunctions in the central nervous system caused by damage to peripheral nerves, and pain caused by disorders of the central nervous system.
  • non-steroidal anti-inflammatory analgesics NSAIDs
  • narcotic analgesics such as obioides
  • non-steroidal anti-inflammatory analgesics have gastrointestinal disorders, renal disorders, and narcotic analgesia.
  • Drugs have side effects such as constipation, drowsiness, nausea, and vomiting.
  • anti-epileptic drugs such as gabapentin and pregaparin are used for neuropathic pain.
  • New analgesia and neuropathic pain with high incidence of central side effects such as dizziness, nausea and vomiting Expectations for therapeutic drugs are great.
  • Patent Document 1 discloses a compound similar to the compound having a thiazole skeleton of the present invention. Specifically, it relates to a thiazole compound represented by the following formula, a method for producing the compound, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • R 1 and R 2 are each independently a halogen atom, a lower alkyloxy group, etc .; A is a single bond, etc .; Z is a piperazinyl group, piperidyl group, etc.
  • Patent Document 2 a compound similar to the compound having a pyrazole skeleton of the present invention is disclosed in Patent Document 2. Specifically, it relates to a pyrazole derivative represented by the following formula and its pharmaceutical use.
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl; R 2 is lower alkyl, etc .; R. is lower alkoxy, etc .; R 4 is hydroxy, etc .; X is 0, S, etc .; Y is CH or N; Z Is lower alkylene or lower alkenylene; and m is 0 or 1)
  • Patent Document 3 a compound similar to the compound having an oxazole skeleton of the present invention is disclosed in Patent Document 3. Specifically, the present invention relates to an oxazole derivative represented by the following formula and its pharmaceutical use.
  • R 1 is a hydrogen atom, lower alkyl, etc .; R 2 is lower alkyl, etc .; R 3 is lower alkylene, lower alkylene, or a covalent bond; R 4 is lower alkylene, lower alkylene, or Covalent bond; R 5 is a hydrogen atom, lower alkyl, etc .; X is 0, S, etc .; Y is CH or N; and n is 0 or 1)
  • Patent Document 4 discloses a compound similar to the compound having an imidazole skeleton of the present invention. Specifically, the present invention relates to an imidazole derivative represented by the following formula and its pharmaceutical use.
  • R 1 is a hydrogen atom or —X—Y—R 4 ;
  • R 2 is alkyl, aryl, etc .;
  • R 3 is an optionally substituted aryl, etc .;
  • R 4 is alkyl, etc .;
  • X—Y is Single bond, —CO—, —CON H—, etc.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3003148
  • Patent Document 2 Japanese Translation of Special Publication 2006-514095
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 2006-517535
  • Patent Document 4 Japanese Patent Publication No. 2004-517121
  • An object of the present invention is to provide an excellent compound useful for the treatment or prevention of various types of pain or neuropathic pain and a pharmaceutical use thereof.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • a 1 and A 2 are hydrogen atom, the other is the following formula (IIa), (lib) or (lie),
  • ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 16 carbon atoms, a cyan group or a hydroxyl group;
  • X and ⁇ each independently represent 0 S or NR 7 ;
  • ⁇ represents CH or ⁇ And
  • R 2 R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or halogen atom.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a carbon number 1 to 6 alkyl groups or one (CH 3) 2 CO 3 R 11 (where m represents an integer of 0 to 3).
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms or — (CH 2) 2 CO 3 R 12 (where n is 0 to 3). Represents an integer.)
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Ashiru group or 2 to 8 carbon atoms - represents (CH) CO R 13 (where 1 represents an integer of 0 to 3.)
  • R 8 is a hydrogen atom, carbon number 1 ⁇
  • alkyl group having 6 carbon atoms a alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cyan group, a phenol group, a strong rubamoyl group, an amino group, and-(CH) OR 14 (where k represents an integer of 0 to 3). ) Or — (CH) CO
  • R 15 (where j represents 0 or 1); R 9 and R 1G each independently represent a hydrogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyan group or a hydroxyl group. , A 3 and R 9 may join together to form — (CH 2) —; R 11 and R 13 are each independently hydrogen
  • R 12 and R 15 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms;
  • R 14 represents It represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 2 to 8 carbon atoms. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a cyano group or a hydroxy group, or a pharmacology thereof Acceptable salt.
  • R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a tert-butyl group, CH CO CH, one CH CO CH CH, or — CH CO H
  • the ureido derivative according to any one of 1) to (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert butyl group, benzyl group, acetyl group, benzoyl group, CO CH, one CH CO CH, one CH CO CH
  • R 8 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 2-propenyl group, a cyano group, a phenol group, a strong rubamoyl group, an amino group, a hydroxyl group, a hydroxylmethyl group, Cetoxymethyl group, CO CH, --CO CH CH, --CO CH Ph, --CO H, --CH C
  • R 9 and R 1G each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a cyano group or a hydroxyl group, and R 9 and A 3 together -(CH)-
  • An analgesic comprising the ureido derivative according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for neuropathic pain comprising the ureido derivative according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for analgesia comprising administering the ureido derivative according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating or preventing neuropathic pain comprising administering the ureido derivative according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention exhibits excellent analgesic action and neuropathic pain treatment or prevention action, it is useful as a novel analgesic and neuropathic pain treatment or as a preventive drug thereof.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 9 , R 10 , 1 , R 12 , R 13 , R 14 or R 15 is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 7-12 aralkyl group represented by R 6 , R 12 or R 15 is, for example, a benzyl group
  • Phenethyl group naphthylmethyl group, naphthylethyl group and the like.
  • the acyl group having 2 to 8 carbon atoms represented by R 6 , R 7 or R 14 is an aliphatic having 2 to 8 carbon atoms or Represents an aromatic acyl group, for example, acetyl, propionyl, butanol, isobutanol, pivaloyl, benzoyl, o toluoyl, m toluoyl, p toluoyl, o-methoxybenzoyl, m — Represents a methoxybenzoyl group or a p-methoxybenzoyl group.
  • a 3 The halogen atom represented by R 3 , R 4 , R 9 or R 1C) is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms represented by R 2 , R 3 or R 4 is a part or all of the hydrogen atoms on the linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a group substituted with an atom for example, a monochloromethyl group, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, or a pentafluoroethyl group.
  • R 2, R 3 or R and an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms represented by 4 linear 1 to 4 carbon atoms, branched, represent cyclic alkyl Okishi groups, such as methoxy group, Represents an ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, cyclopropyloxy group, tert-butoxy group or the like;
  • the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 8 represents a linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a bur group, 1-probe.
  • one of A 1 and A 2 is a hydrogen atom, and the other is the formula (Ila),
  • a 1 represents the formula (Ila), (lib) or (lie), but A 1 represents the formula (Ila), (lib) or (lie), and A 2 preferably represents a hydrogen atom A 1 is (Ila), (He It is more preferable that A 2 represents a hydrogen atom, A 1 represents (lid) or (Ilf), and A 2 represents a hydrogen atom.
  • a 3 is more preferably a hydrogen atom or a methyl group, preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a cyano group or a hydroxyl group. More preferably, it represents a hydrogen atom. Also, A 3 and R 9 are joined together— (C It is also preferred to form H) —.
  • X is 0, a force representing S or NR 7 It is preferable to represent O or S as an analgesic, and more preferably represents O . It is preferred to represent O or S as a neuropathic pain treatment or prevention drug. More preferably, S is represented.
  • Y is preferably 0, S or a force O or S representing NR 7 and more preferably O.
  • W preferably represents a CR 8 or a force CR 8 representing CR 8 ! /.
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group.
  • Difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, isopropyloxy group, hydroxyl group or 2-hydroxyethoxy group preferably hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group
  • An ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or a hydroxyl group is more preferable.
  • R 1 and R 3 are more preferably each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group.
  • R 2 and R 4 are each independently more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a methoxy group, more preferably a hydrogen atom or a methoxy group.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a tert-butyl group, -CH 2 CO 2 CH 3, 1 CH 2 CO 2 CH 2 or 1
  • Methyl, ethyl or isopropyl groups are preferred, with CH CO H being preferred.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a benzyl group, an acetyl group, a benzoyl group, —CO 2 CH 3, 1 CH 2 CO 3 C
  • one CH CO CH CH or —CH CO H is preferred, a hydrogen atom or a methyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom, a methyl group, Ethyl group, isopropyl group, ⁇ -hexyl group, acetyl group, —CH 2 CO 2 CH, 1 CH 2 CO 2 CH 2 CH — CH 2 CO 2 CH
  • 2 2 3 2 2 2 3 2 2 2 is preferably a hydrogen atom, -CH CO CH, — CH CO CH CH or — CH CO More preferably, H is represented.
  • W Te represents CR 8, a hydrogen atom as R 8, a methyl group, Echiru group, propyl group, 2-Purobe - group, Shiano group, Hue - Le Group, rubamoyl group, amino group, hydroxyl group, hydroxymethyl group, acetomethyl group, —CO CH, mono CO CH CH
  • R 9 and R 1C> in the general formula (I) are each independently a hydrogen atom or a methyl atom, preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a cyan group or a hydroxyl group. It is even more preferred to represent a hydrogen atom that is more preferred to represent the group. It is also preferred that A 3 and R 9 join together to form — (CH 2) —.
  • a pharmaceutically acceptable salt is an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, oxalate, malonate, kenate, etc. , Fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, dalconate, benzoate, ascorbate, methanesulfonate, p —Organic acid salts such as toluenesulfonate or kainate, inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt or ammonium salt, methylmethylamine salt, jetylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine And organic base salts such as salts, pyridinium salts, triethanolamine salts, ethylenediamine salts or guanidine salts.
  • inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, oxa
  • compound (I) The compound represented by the formula (I) of the present invention (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) can be synthesized, for example, according to the production method described below.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained, for example, by reacting the compound (V) with the compound (IV) from the compound (III) using triphosgene as shown in the following formula. .
  • Step 1 This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include dichloromethane, chloroform, tetrasalt-carbon, or halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, or 1,4 dioxane. Used alone or as a mixed solvent.
  • Triphosgene is used in an amount of 0.3 to 2 mol, preferably 0.3 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound ( ⁇ ). In this reaction, an appropriate amount of phosgene or diphosgene can be used as appropriate instead of triphosgene.
  • the reaction temperature is 78 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 2 A commercially available compound can be used as the hydrochloride or free form of Compound (V)
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, tetrasalt carbon and 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4 dioxane. Is used alone or as a mixed solvent.
  • Compound (V) is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 3 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction temperature is -78 ° C to 120 ° C, preferably -20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Production Method 2 Production Method of Compound (la) of the Present Invention
  • Compound (la) in which R 5 is a hydrogen atom can be obtained, for example, by reacting compound (Va) with chloroformate to give compound (VI) and then reacting compound (III) as shown in the following formula: Can do.
  • Step 3 A commercially available compound (Va) is available as the hydrochloride or free form.
  • This reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a base for example, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate is used.
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran, 1,2 dimethoxyethane or 1,4 dioxane, or acetonitrile. Are used alone or as a mixed solvent.
  • the base is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 3 mol, per 1 mol of compound (Va).
  • chloroformate for example, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, chloroethyl chloroformate, phenyl chloroformate, or 4-nitrophenol chloroformate, chloroformate chloroformate or chloroformate 4-trophenol- Is more preferred.
  • the chloroformate is used in an amount of 0.5 to 3 mol, preferably 0.9 to 2 mol, relative to 1 mol of the compound (Va).
  • the reaction temperature is 78 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 4 This reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a base for example, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate is used.
  • Solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and other ethers, logene hydrocarbons, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane and other ethers. Or acetonitrile is used alone or as a mixed solvent.
  • the intermediate (VI) obtained in this reaction is unstable in one pot without post-treatment of Step 3, which is often unstable.
  • the base is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of the compound (Va).
  • the compound ( ⁇ ) is used in an amount of 0.5 to 3 mol, preferably 0.8 to 3 mol, relative to 1 mol of the compound (Va).
  • the reaction temperature is -20 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • R 6 compound is other than a hydrogen atom (Ic) in accordance obvious way compounds wherein R 6 is hydrogen atom (lb) to a person skilled in the art, the alkylation or carboxylic acids also are properly Ashiruharaido using an alkyl halide It can also be obtained by performing a quick check.
  • R 5a represents the defined force of R 5 excluding a hydrogen atom.
  • R 1 ′ represents an alkyl group, an aralkyl group, etc.
  • Production method 6 Production method of compound ( ⁇ ), which is an intermediate of the compound of the present invention
  • Compound (III) can be synthesized by deprotecting protecting group P of compound (VII).
  • the deprotection method varies depending on the type of protecting group, for example, the method described in PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY—INTERSCIENCE) can be used.
  • Compound (Vila) is obtained, for example, by reacting compound (VIII) with compound (IX) or compound (VIII) as compound (XI) and then reacting compound (IXa) with compound (IXa) as shown in the following formula: It can be obtained by reacting in the presence of ammonium salt after X).
  • Step 9 As compound (IX), a commercially available compound or a compound synthesized according to the production method 20 described later can be used.
  • This reaction is usually performed in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, or hydrogen.
  • Sodium chloride or the like is used.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include, for example, dichloromethane, black mouth form, tetrasalt carbon, or 1,2-dibenzene.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroethane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,2-dimethoxyethane or 1,4 dioxane, acetone, ethylmethyl ketone, acetoamide, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or water are used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature is -10 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 10 Compound (XI) can be synthesized from compound (VIII) according to a method obvious to those skilled in the art using, for example, sodium chloride or oxalyl chloride.
  • Step 11 A commercially available compound can be used as the compound (IXa).
  • This reaction is usually performed in the presence of a base.
  • bases include hydroxides and alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide or amines such as triethylamine, dipropylethylamine and pyridine.
  • amines such as triethylamine, dipropylethylamine and pyridine.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include dichloromethane, chloroform, tetrasalt-carbon, or halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, or 1,4-dioxane.
  • Ethers, acetamide, N, N-dimethylformamide or water are used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature is -10 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Ammonium salt is used in this reaction. Ammonium salts mentioned here are, for example, ammonium acetate, ammonium formate, or ammonium carbonate.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction can be appropriately selected.
  • a solvent is preferably acetic acid or formic acid.
  • the ammonium salt is used in an amount of 1 to 20 mol, preferably 2 to 15 mol, per 1 mol of compound (X).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (Ilia) can be synthesized in three steps, as shown in the following formula.
  • R 18 represents a methyl group or an ethyl group.
  • Step 13 A commercially available compound can be used as the compound (XII).
  • Compound ( ⁇ ) can be obtained by reacting compound (IX) with compound (XII) according to the method described in Helv. Chim. Acta., 60, 342 (1977), for example.
  • Step 14 Compound (XIV) can be obtained by heating compound (IV) in phosphorus oxychloride according to the method described in Chem. Ber92, 1928 (1959), for example.
  • Step 15 A commercially available compound can be used as the compound (XV).
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol or ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and water. Is a single or mixed solvent Used as
  • Compound (XV) is used in an amount of 1 to 20 mol, preferably 2 to 15 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions and is 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Production method 9 Production method of compound (Vllb) which is an intermediate of the compound of the present invention.
  • Compound (Vllb) can be synthesized, for example, by reacting compound (XX) synthesized from diethanolamine and compound (XVIII) synthesized from compound (IXa) as shown in the following formula.
  • R 19 represents a methyl group, an ethyl group or a benzyl group.
  • Step 16 A commercially available compound can be used as the compound (XVI).
  • This reaction is usually performed in the presence of a base.
  • bases include hydroxides and alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide or amines such as triethylamine, dipropylethylamine and pyridine.
  • amines such as triethylamine, dipropylethylamine and pyridine.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include dichloromethane, chloroform, tetrasalt-carbon, or halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane.
  • ethers such as 1,4 dioxane, acetoamide, N, N dimethylformamide or water are used alone or as a mixed solvent.
  • (XVI) is used in an amount of 0.5 to 3 mol, preferably 0.8 to 2 mol.
  • the reaction temperature is -10 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions and is 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Ammonium salt is used in this reaction.
  • Ammonium salts mentioned here are, for example, ammonium acetate, ammonium formate, or ammonium carbonate.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction can be appropriately selected.
  • a solvent is preferably acetic acid or formic acid.
  • the ammonium salt is used in an amount of 1 to 20 mol, preferably 2 to 15 mol, per 1 mol of compound (XVII).
  • the reaction temperature is 50 ° C to 150 ° C, preferably 70 ° C to 110 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions and is 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 18 This reaction is introduction of a protecting group into diethanolamine.
  • the method of introducing a protecting group may be different depending on the type of protecting group, for example, the method described in PROTECTIVE GROUPS IN OR GANIC SYNTHESIS (WILEY—INTERSCIENCE).
  • Step 19 This reaction can be carried out using a brominating agent well known to those skilled in the art, such as phosphorus tribromide or triphenylphosphine carbon tetrabromide.
  • a brominating agent well known to those skilled in the art, such as phosphorus tribromide or triphenylphosphine carbon tetrabromide.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,2 dimethoxyethane or 1,4 dioxane, dichloromethane, acetonitrile or the like are used alone or as a mixed solvent.
  • the brominating agent is used in an amount of 1.5 to 4 mol, preferably 1.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (XIX).
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 20 This reaction is usually carried out using sodium hydride in N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is -20 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions.
  • the force is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Production method 10 (Production method of compounds (VIIc) and (Vlld), which are intermediates of the compounds of the present invention)
  • Compound (VIIc) is converted into compound (Villa) according to the following formula, and compound (XXI) is converted to compound (Villa):
  • Compound (Xa) can be obtained by reacting with compound (IX) and then synthesized in the presence of an ammonium salt.
  • Compound (Vlld) can be synthesized by reducing compound (VIIc) with an appropriate reducing agent.
  • Step 21 Compound (XXI) is a commercially available compound or compound (VIII) well known to those skilled in the art. Depending on the method, the synthesized one can be used.
  • This reaction is generally carried out in a solvent using potassium bis (trimethylsilyl) amide as a base and introducing carbon dioxide as a gas or adding dry ice.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, or aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene.
  • the base is used in an amount of 0.5 to 4 mol, preferably 0.8 to 2 mol, per 1 mol of compound (XXI).
  • the reaction temperature is -78 to 200 ° C, preferably -78 to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction conditions, but 5 minutes to 5 hours after adding the base, preferably 30 minutes to 2 hours after the introduction of carbon dioxide gas or dry ice, and then 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 22 This reaction can be carried out according to the method described in Step 9 above.
  • Step 23 This reaction can be carried out according to the method described in Step 12 above.
  • Step 24 This reaction is generally carried out in a solvent using a suitable reducing agent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol or ethanol, or water alone or a mixed solvent. Used as
  • reducing agent for example, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, or the like is used.
  • the reducing agent is used in an amount of 0.1 to 10 mol, preferably 0.25 to 5 mol, per 1 mol of compound (VIIc).
  • the reaction temperature is -78 to 200 ° C, preferably -20 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions. Usually, it is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (Vlllb) can be synthesized, for example, according to the following formula by converting compound (Villa) to compound (XXII) and then converting the ester moiety to carboxylic acid.
  • Compound (VIIIc) can be synthesized by converting compound (XXII) to compound (XXIII) and then converting the ester moiety to carboxylic acid.
  • Step 25 This reaction is generally performed in a solvent.
  • a mixed acid anhydride is formed using chloroformate in the presence of a base, and then reacted with aqueous ammonia.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, or N, N dimethylformamide, alone or as a mixed solvent. Used.
  • the chloroformate used in this reaction is, for example, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate or sec butyl chloroformate, and the like.
  • Compound (VIII a) 5 to 4 monoles, preferably ⁇ or 0.9 to 2 monole!
  • the base used in this reaction is, for example, an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, or an organic base such as triethylamine, diisopropylmethylamine or pyridine, and 1 mol of the compound (Villa). On the other hand, 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 2.5 mol is used.
  • the reaction temperature is —78 to 200 ° C., preferably —20 to: After preparing the mixed acid anhydride at LOO ° C., the aqueous ammonia is added at 78 to 200 ° C., preferably —20 to 100 ° C. It ’s frightening and reacting good.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours, 5 minutes to 72 hours after adding aqueous ammonia, preferably 30 minutes to the preparation of the mixed acid anhydride 48 hours.
  • Step 26 Although this reaction varies depending on the type of R 19 , it can usually be carried out using a hydrolysis method or a deprotection method well known to those skilled in the art.
  • Step 27 This reaction can be performed, for example, by reacting a commercially available (methoxycarbosulfuramoyl) triethylammonium hydroxide inner salt in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • the amount of (methoxycarbosulfuramoyl) triethylanmoum hydroxide inner salt is 0.5 to 10 mol, preferably 0.9 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions.
  • the force is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 28 Although this reaction varies depending on the type of R 19 , it can usually be performed using a hydrolysis method or a deprotection method well known to those skilled in the art.
  • Production method 12 Production method of compound (Vllld) which is an intermediate of the compound of the present invention
  • Compound (Vllld) can be synthesized, for example, according to the following formula, by reacting compound (XXI) with a halogenated alkyl in the presence of a base to form compound (XXIV), followed by hydrolysis.
  • R 9 , R 1G , R 19 and P are the same as defined above, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Step 29 This reaction is generally performed using potassium bis (trimethylsilyl) amide as a base in a dehydrating solvent. And is carried out by reacting a halogenated alkyl.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, or aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene are used.
  • the base and alkyl halide are used in an amount of 0.5 to 4 mol, preferably 0.8 to 2 mol, per 1 mol of compound (XXI).
  • the reaction temperature is -78 to 200 ° C, preferably -78 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction conditions, but it is 5 minutes to 5 hours after adding the base, preferably 3
  • Step 30 Although this reaction varies depending on the type of R 19 , it can usually be performed using a hydrolysis method or a deprotection method well known to those skilled in the art.
  • Compound (Vile) is synthesized, for example, according to the following formula, by amidating compound (Vllle) to give compound (XXV), then thioamidating to give compound (XXVI), and reacting compound (IX). Can do.
  • Step 31 As the compound (Vllle), a commercially available compound or the aforementioned compound (VIII), (Villa), (VIIIc) or (Vllld) can be used. This reaction can be carried out according to the method described in Step 25 above.
  • Step 32 This reaction is generally carried out in a solvent using a Lawson reagent or the like, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents are benzene or toluene.
  • a saturated hydrocarbon such as hydrogen, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, or an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane is used alone or as a mixed solvent.
  • the amount of Lawesson's reagent is 0.3-4 mol, preferably 0.4-2 mol, per 1 mol of compound (XXV).
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions.
  • the force is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 33 A commercially available compound can also be used as the compound (XXVI). This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent such as alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, or acetonitrile, etc. may be used alone or as a mixed solvent.
  • Compound (IX) is used in an amount of 0.5 to 4 mol, preferably 0.9 to 1. mol, relative to 1 mol of compound (XXVI).
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions. Usually, 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (Vllg) is, for example, according to the following formula: R 8 of (Vile) is a hydrogen atom It can be synthesized by reacting compound (XXX) with compound (Vllf). Compound (Vllh) can be synthesized by alkylating or acylating compound (Vllg).
  • R 21 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • Steps 34 and 35 As compound (XXVII) and compound (XXVIII), commercially available compounds can be used.
  • Compound (XXX) can be synthesized, for example, according to the method described in Tetrahedron 1989, 45, 5703-5742. (D App, F. A .; Sheppard, A. C.).
  • Step 36 This reaction is generally carried out by reacting compound (Vllf) with butyllithium in a dehydrating solvent and then reacting compound (XXX).
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, hexamethyl phosphoramide and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • the butyllithium used in this reaction is, for example, n-butyllithium, sec-butyllithium, or tert-butynolelithium.
  • the reaction temperature is -78 to 200 ° C, preferably -78 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction conditions Usually 5 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 3 hours after adding butyllithium, 5 minutes to 72 hours after compound (XXX) is prepared, Preferably, it is 30 minutes to 48 hours.
  • Step 37 This reaction is generally carried out by reacting with an alkyl halide, acid anhydride, ride, or acid anhydride in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not normally inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • the base used in this reaction is, for example, an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, or sodium hydride, or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine. .
  • an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, or sodium hydride
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine.
  • the reaction temperature is -78 to 200 ° C, preferably -20 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions.
  • the force is 5 minutes to 78 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Production method 15 (Production method of compound (Vlli), which is a synthetic intermediate of the compound of the present invention)
  • Compound (Vlli) can be obtained, for example, by reacting compound ( ⁇ ) with compound (X XXI) in the presence of a base to form compound ( ⁇ ) and then reacting with compound (XXXIV) according to the following formula. Can be synthesized.
  • R 22 represents a methyl group, an ethyl group, a chlorine atom or imidazole.
  • Step 38 Compound (VIII) can be converted into an ester, acid chloride or carboimidazole compound (XXXI) by a method well known to those skilled in the art.
  • Step 39 A commercially available compound can be used as the compound (XXXII). This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene or toluene, alcohols such as methanol, ethanol or tert butanol, and N, N dimethylformamide.
  • dimethylformamide or the like is used alone or as a mixed solvent.
  • Examples of the base used in this reaction include lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide or For example, power tert-butoxide.
  • the reaction temperature is -78 to 200 ° C, preferably -78 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions. After adding the base to the compound ( ⁇ ), 5 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 3 hours, after adding the compound (XXXI), 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 40 As compound (XXXIV), a commercially available compound can be used as hydrochloride or free form. This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol or ethanol, or acetic acid.
  • Compound (XXXIV) is added in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.8, per 1 mol of compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Production method 16 (separate production method of compound (Vlli), which is a synthetic intermediate of the compound of the present invention)
  • Compound (Vlli) is, for example, according to the following formula: Compound (VIII) is reduced and oxidized to give Compound (XXX VI), reacted with Compound (XXXIV), and then synthesized from Compound (XXXVII) (XXXIX) And can be synthesized by reacting in the presence of oxygen.
  • Step 41 This reaction is generally performed in a dehydrated solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene or toluene are used alone or as a mixed solvent.
  • lithium aluminum hydride diisobutylaluminum hydride, borane monotetrahydrofuran complex or the like can be used.
  • the reducing agent is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.8 to 2 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • the reaction temperature is -78 to 200 ° C, preferably -20 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 42 This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, trifluoroacetic acid, pyridine, ether, acetone, pentane, benzene, dichloromethane or chloroform is used alone or as a mixed solvent.
  • manganese dioxide sulfur trioxide-sulfur-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, desmartin reagent or the like can be used.
  • the oxidizing agent is used in an amount of 0.5 to 3 mol, preferably 0.8 to 2 mol, relative to compound (XXXV).
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the oxidizing agent — 78 ° C. to 200 ° C., preferably —78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 43 A commercially available compound can be used as the compound (XXXVII).
  • Compound (XXXVIII) can be obtained by adding acetic acid to a solution of ethylenediamine in ethyl ether and filtering the precipitated powder.
  • alcohol such as methanol or ethanol can be used as a solvent.
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 44 A commercially available compound can be used as the compound (XXXVI). This reaction is generally carried out in a solvent, and for example, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol are used.
  • the amount of compound (XXXIV) is 0.5-5 mol, preferably 0.8, per 1 mol of compound (XXXVI).
  • compound (XXXIX) is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.8 to 1.5 mol.
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction conditions.
  • the reaction of compound (XXXVI) and compound (XXXIV) takes 5 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • Production method 17 Production method of compound (Vllj) which is an intermediate of the compound of the present invention.
  • Compound (Vllj) can be synthesized, for example, by reacting compound (XL) with thiophosgene to form compound (XLI) and then reacting with compound (IX) according to the following formula.
  • Step 45 A commercially available compound can be used as the compound (XL). This reaction is generally carried out in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, and ethers such as tetrahydrofuran or 1,4 dioxane are used alone or as a mixed solvent.
  • the thiophosgene is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of the compound (XL).
  • the reaction temperature is -78 to 150 ° C, preferably -20 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions.
  • the force is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 46 This reaction can be carried out according to the method described in Step 33 above.
  • Step 47 A commercially available compound can be used as the compound (XVII). This reaction is generally performed in a dehydrated solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or hexane is used alone or as a mixed solvent.
  • the butyllithium used in this reaction is n-butyllithium, sec-butyllithium or tert-butyllithium.
  • butyl lithium is 0.5 to 5 mol, preferably 0.8 to 2 mol
  • compound (XXXI) is 0.2 to 5 mol, preferably 0.3 to Use 2 moles.
  • the reaction temperature is -78 to 100 ° C, preferably -78 to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction conditions, the reaction between compound (XLII) and butyl lithium is 5 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours, and 5 minutes to 72 minutes after compound (XXXI) is collected. The time is preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 48 This reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene or toluene, and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • the base used in this reaction include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride or potassium tert-butoxide.
  • the base is 0.5 to 5 mol, preferably 0.8 to 2 mol, compound (IXb) i to 0.5 to 5 monole, preferably ⁇ to 0.8 mol with respect to 1 mol of compound (XLIII). ⁇ 2 for monore!
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions.
  • the force is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 49 This reaction is performed in a solvent or without a solvent.
  • Hydrolysis of compound (XLIV) is carried out by adding trifluoroacetic acid in dichloromethane or chloroform solvent, or adding hydrochloric acid in methanol or ethanol solvent and heating.
  • the resulting carboxylic acid undergoes decarboxylation and dehydration under hydrolysis conditions to form a compound (Vllm), but is usually decarboxylated by heating in the absence of solvent or in dimethylformamide.
  • trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is used in an amount of 0.5 mol to large excess, preferably 1 mol to large excess.
  • the reaction temperature for hydrolysis is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 70 ° C, and the reaction temperature for decarboxylation is 0.
  • ⁇ 200 ° C preferably 0-180 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction conditions. Hydrolysis is 5 minutes to 48 hours, preferably 3
  • Step 50 This reaction is generally carried out in a solvent using a Lawson reagent, etc., and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, a saturated hydrocarbon such as benzene or toluene, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, or an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane is used alone or as a mixed solvent.
  • the amount of Lawesson's reagent is 0.3-4 mol, preferably 0.4-2 mol, per 1 mol of compound (XLV).
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours Between.
  • Step 51 This reaction proceeds, for example, by stirring the compound (XLV) in concentrated sulfuric acid.
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the ammonium salt used in this reaction is, for example, ammonium acetate, ammonium formate, or ammonium carbonate.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction can be appropriately selected.
  • a solvent is preferably acetic acid or formic acid.
  • the ammonium salt is used in an amount of 1 to 20 mol, preferably 2 to 15 mol, per 1 mol of compound (XLV).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions and is 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 53 This reaction is generally carried out by reacting with an alkyl halide, acid anhydride, ride, or acid anhydride in the presence of a base in a solvent.
  • a solvent for example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • the base used in this reaction is, for example, an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, or sodium hydride, or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine. .
  • an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, or sodium hydride
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine.
  • the base and alkyl halide, acid halide or acid anhydride are used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.8 to 2 mol, per 1 mol of compound (Vlln).
  • the reaction temperature is -78 to 200 ° C, preferably -20 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions.
  • the force is 5 minutes to 78 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Production Method 19 Production Method of Compound (XXXVI) and Compound (VIII) as Intermediates of the Compound of the Present Invention
  • Compound (XXXVI) is synthesized, for example, according to the following formula: Compound (XLVI) is converted to Compound (XLVIII), then acid hydrolyzed, and then further acidified to synthesize Compound (VIII).
  • Step 54 Commercially available compounds can be used as the compound (XLVI) and the compound (XLVII). This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, jetyl ether, tert-butanol or dimethyl sulfoxide is used alone or as a mixed solvent.
  • This reaction is usually performed in the presence of a base.
  • a base for example, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, ferrous lithium or tert-butyllithium is used.
  • the base is 0.5-3 mol, preferably 0.8-2 mol,
  • XL VII is used in an amount of 0.5 to 3 mol, preferably 0.8 to 2 mol.
  • the reaction temperature is -78 ° C to 100 ° C, preferably -78 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 55 This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or ethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, or tert
  • Alcohols such as butanol, acetonitrile, or water are used alone or as a mixed solvent.
  • the acid to be used is 0.1M to 12M in concentration of 1 mol per 1 mol of compound (111).
  • ⁇ Excessive amount of inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or organic acid such as acetic acid.
  • the reaction temperature is -20 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 56 This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, acetic acid, acetone, benzene, or water may be used alone or as a mixed solvent, and a method using chromium (VI) -acetic acid or sodium ones reagent obvious to those skilled in the art can be used.
  • Production method 20 Production method of compound (IX) which is an intermediate of the compound of the present invention
  • Compound (IX) is obtained by reacting compound (XLIX) with 1,1 carbonyl imidazole, for example according to the following formula, and then adding compound (LI) and sodium hydride to add compound (LII).
  • compound (LII) can be synthesized by converting to compound (LIII) by the krapcho method and then halogenating.
  • Step 57 Commercially available compounds can be used as the compound (XLIX) and the compound (LI). This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such a solvent include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide and the like.
  • Compound (LIX) is 0.5-4 mol, preferably 0.9-2 mol, per 1 mol of compound (XLIX).
  • Compound (LI) is used in an amount of 0.5 to 4 mol, preferably 0.9 to 2 mol, and sodium hydride is used in an amount of 0.5 to 4 mol, preferably 0.9 to 2 mol.
  • reaction temperature is from 20 to 100 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • Reaction time varies depending on reaction conditions Reaction with compound (L) is 5 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours, reaction with compound (LI) is 5 minutes to 72 hours, Preferably it is 30 minutes to 48 hours.
  • compound (XLIXa) and compound (Lla) are used in place of compound (XLIX) and compound (LI) in step 57, so that compound (Llla) and compound (Lllla) are passed through compound (XLlla) and compound (Lllla).
  • IXb) can be synthesized.
  • the compound (XLIXa) and the compound (Lla) are commercially available.
  • Step 58 This reaction is carried out in N, N dimethylformamide in the presence of sodium chloride and water.
  • Sodium chloride is 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 2 mol, per 1 mol of compound (LII).
  • Water is 0.5 mole to excess, preferably 0.9 mole to excess.
  • the reaction temperature is 100 to 200 ° C, preferably 130 to 180 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 59 This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, or an ether such as tetrahydrofuran or 1,4 dioxane is used alone or as a mixed solvent.
  • the halogenating agent is used in an amount of 0.5 to 2 moles, preferably 0.8 to 1.2 monolayers with respect to 1 mole of the compound (LIU).
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions and is 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Production method 21 (Production method of compounds (VIIp) and (Vllq) which are intermediates of the compounds of the present invention)
  • Compound (VIIp) is obtained by acidifying compound (IXa) according to, for example, the following formula:
  • Compound (LV) can be synthesized after reacting with compound (XXXVI) in the presence of an ammonium salt.
  • the compound (Vllq) can be synthesized by alkylation or acylation by methods well known to those skilled in the art.
  • Step 60 This reaction can be carried out according to the method described in Step 42 above.
  • the ammonium salt used in this reaction is, for example, ammonium acetate, ammonium formate, or ammonium carbonate.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction can be appropriately selected.
  • a solvent is preferably acetic acid or formic acid.
  • Ammonium salt is 1 to 20 mol, preferably 2 to 15 mol, and compound (XXXVI) is 0.5 to 5 monole, preferably 0.8 to 1 mol of compound (LV). Use ⁇ 1.5 monole.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions and is 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 62 This reaction can be carried out according to the method described in Step 53 above.
  • the salt of compound (I) is generally mixed with an acid or a base in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent for example, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, acetone or ethyl acetate are used alone or as a mixed solvent.
  • the superior analgesic action or neuropathic pain treatment or prevention action of the compound of the present invention can be evaluated using an appropriate animal model.
  • Appropriate animal models for pain include nociceptive pain models such as the mouse acetate rising model, the mouse or rat formalin test, or the rat carrageenan-induced inflammation model. is not.
  • a force evaluation method including a mouse or rat partial sciatic nerve ligation model, a mouse or rat spinal nerve ligation model, and the like is not limited thereto.
  • the compound of the present invention has an excellent analgesic action or therapeutic or preventive action for neuropathic pain, it can be used as a medicament, and is an analgesic or therapeutic or preventive drug for neuropathic pain. Are preferably used.
  • nociceptive pain refers to pain caused by injuries such as fractures and cuts, postoperative pain, sprain pain, bruise pain, joint pain, back pain, muscle pain, post-extraction pain or toothache or appendicitis, chronic Due to inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, rheumatic fever, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, osteoarthritis, cervical shoulder arm syndrome, periarthritis, connective inflammation, acute otitis media, prostatitis, alveolar peritonitis, vaginitis Pain can be mentioned.
  • Deep pain or visceral pain e.g. headache, abdominal pain, back and back pain, chronic pelvic pain syndrome, pain associated with endometriosis, pain associated with urolithiasis / urethral stone, colic associated with digestive lesions, pelvis Pain, pain associated with urological diseases
  • More preferable target diseases when the compound of the present invention is used as an analgesic include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, postoperative pain, joint pain, low back pain, muscle pain or toothache.
  • the compound of the present invention is used as a therapeutic or prophylactic agent for neuropathic pain.
  • neuropathic pain include cancer pain, herpes zoster pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, or pain associated with diabetic neuropathy.
  • COX 1 cycloxygenase 1
  • mammals eg, mouse, rat, hamster heron, cat, inu, ushi, hidge, monkey, human etc.
  • COX-1 inhibition analgesic action is known, and the compound of the present invention can be preferably used as a medicine due to the above characteristics. In particular, when administered to humans, it exhibits excellent analgesic action or treatment or prevention of neuropathic pain.
  • the medicament containing the compound of the present invention has a cardiovascular disorder caused by the COX-2 inhibitory action.
  • the side effects are expected to be low.
  • the compound of the present invention is not only used as an analgesic or neuropathic pain treatment or prevention drug as described above, but also a method for analgesia or treatment or prevention of neuropathic pain, an analgesic or neuropathic It can be used for the manufacture of drugs for the treatment or prevention of pain.
  • the compound of the present invention when administered, it can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the dosage form of the preparation containing the compound of the present invention when administered orally includes, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (soft capsules). , Syrups, emulsions, suspensions, etc.
  • examples of dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories, etc. It is done.
  • an appropriate base for example, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, a polyglycerol fatty acid ester, etc.
  • a method for preparing a preparation containing the compound of the present invention into the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art can be applied.
  • excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, etc. that are usually used in the pharmaceutical field when preparing the dosage form, if necessary.
  • a surfactant, a suspending agent, an emulsifier and the like can be contained in the production.
  • a preparation containing the compound of the present invention When a preparation containing the compound of the present invention is prepared into a tablet, it can be produced by containing an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant and the like. In the case of preparation, it can be produced by containing an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • preparation When preparing powders and capsules, excipients, etc.
  • surfactants, suspending agents It can be produced by containing an emulsifying agent and the like.
  • excipients include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binder examples include starch paste solution, gum arabic solution, gelatin solution, tragacanth solution, strength ruboxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, glycerin and the like.
  • disintegrants examples include starch and calcium carbonate.
  • Examples of lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweeteners examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl 40 stearate and the like.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, bentonite and the like.
  • whey agent examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • the daily dose of the drug product varies depending on the patient's condition, body weight, type of compound, route of administration, etc.
  • the dose per day for an adult In the range of lmg to: LOOOmg, it can be administered once or divided into 2 to 3 times.
  • parenteral administration for example, it is preferably administered by intravenous injection in the range of 0. Olmg to 1 OOmg per kg body weight in the form of injection.
  • the ureido derivative of the present invention can also be used in combination with or in combination with other drugs in an appropriate amount in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect and reduce the dose.
  • the drug that can be used in combination with the ureido derivative of the present invention for example, the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be used in combination with the following drugs.
  • Antitussives, expectorants, antitussive expectorants include, for example, dextrometh orphan, benproperine, dimemorphan, chofedanol, ephedrine, ephedrine, fuscode, Noben (fominoben), methylephedrine, ace tylcysteine, ambroxol, amolexol, carbocisteine, bromhexine, eprazinone, ohhi extract Codeine, dihydrocodeine, tipepidine and the like can be mentioned.
  • Bronchodilators include, for example, clenbuterol, cromoglycate, sanolebutamol, salometeraol, tulobuterol, theophylline, prophylline, prophylline For example, force terol.
  • Peptic ulcers include, for example, azulene, aldioxa, irsogladine, ecabet, omeprazole, orenoprostil, cimetidine, sucrose. Ralphate, sulpride, cetraxate, famotidine and the like can be mentioned.
  • antibiotics include amoxicillin, azithromycin, erythromycin, clarithromycin, tetracycline, doxycycline and the like.
  • narcotic analgesics e.g. ⁇ Heng alkaloids, Echirumoruhine (ethylmorphi ne), O 3 r Shikodon (oxycodone), Monorehine (morphine, cocaine (cocaine), phen data - Le (fentanyl), pethidine (pethidine) And so on.
  • FIG. 1 shows the effect of the compounds of the present invention (Example 14, Example 27 and Example 40) on a mouse partial sciatic nerve ligation model (oral administration).
  • FIG. 2 shows the analgesic effect of the compounds of the present invention (Examples 27 and 40) in the mouse formalin test (oral administration).
  • FIG. 3 Reference Example 78 compound (sulfate), Reference Example 93 compound (toluene sulfonate), Reference Example 199 disclosed in Patent Documents 1, 2, and 3 that are structurally similar to the compound of the present invention. 2 shows the evaluation results of the compound and the compound of Reference Example 103 (sulfate) in a mouse partial sciatic nerve ligation model (oral administration).
  • the solvent in the box shown in the column separation column indicates the elution solvent, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in Katsuko shown at the NMR site indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR ⁇ vector was measured using a JNM-AL400 nuclear magnetic resonance apparatus manufactured by JEOL. It was measured. Chemical shifts are expressed in terms of ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and signals are s (—double line), d (double line), t (triple line), q (quadruple line), quint (quintet), sept (sevent), m (multiple line), brs (wide singlet), brd (wide doublet), dd (double doublet), dt (double triplet) , Ddd (double double line), dq (double quadruple line), and tt (triple triple line).
  • Wdouiui 88 'Sui ⁇ C6) (9Tp ⁇ %) be, e (/ fH— — ⁇ — (-e, ⁇ ⁇ — — 3 ⁇ 4ci ,
  • IR (KBr, cm '' 1 ): 2977, 2934, 1733, 1690, 1599, 1513, 1426, 1235, 1170, 1029, 946, 830.
  • IR (KBr, cm “ 1 ): 2957, 1734, 1702, 1610, 1514, 1433, 1324, 1229, 1170, 1129, 1067, 1029, 829.
  • IR (KBr, cm '' 1 ): 2975, 1700, 1612, 1518, 1499, 1431, 1248, 1179, 1120, 1029, 953, 835.

Description

ウレイド誘導体およびその医薬用途
技術分野
[0001] 本発明はウレイド誘導体およびその医薬用途に関する。
背景技術
[0002] 「痛み」とは、組織の損傷を引き起こす、あるいは損傷を引き起こす可能性のある時 に生じる「不快な感覚」や「不快な情動を伴う体験」、あるいはそのような損傷を表現 する用語で表される「不快な感覚」や「不快な情動を伴う体験」である。
[0003] 痛みは、疾病や外傷などによって糸且織に損傷を受け、局所に発痛物質が産生され て生ずる場合に発症し、特に侵害受容性疼痛は外傷など生体に外部から刺激が加 わって生じる痛みや、内部組織などに病変があることで生じる痛みである。
[0004] 一方で、前記痛みとは発症メカニズムが異なる痛みとして、神経因性疼痛がある。
神経因性疼痛は末梢組織あるいは末梢神経終末部の異常や末梢神経に損傷が及 んだことによって中枢神経系に生じた機能異常、さらには、中枢神経系の障害よつて 生じる痛みである。
[0005] 痛みの治療には非ステロイド性消炎鎮痛薬 (NSAIDs)や麻薬性鎮痛薬 (オビオイ ドなど)など幅広い選択肢があるものの、非ステロイド性消炎鎮痛薬では胃腸障害や 腎障害、麻薬性鎮痛薬では便秘、眠気、悪心、嘔吐などの副作用が伴う。
[0006] 一方で神経因性疼痛にはガバペンチンやプレガパリンなどの抗てんかん薬が用い られている力 めまい、悪心、嘔吐など中枢性の副作用などの発現頻度が高ぐ新た な鎮痛および神経因性疼痛治療薬への期待は大き 、。
[0007] ところで、ジァリール置換へテロ 5員環を有する化合物に鎮痛作用が期待されること につ 、て 、くつか報告がなされて 、る。特に本発明のチアゾール骨格を有する化合 物に類似の化合物が特許文献 1に開示されている。具体的には、下式で表されるチ ァゾールイ匕合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物に関するものである
Figure imgf000004_0001
[0008] (ここで、 R1および R2は各々独立してハロゲン原子、低級アルキルォキシ基など; Aは 一重結合など; Zはピペラジニル基、ピペリジル基などである）
また、本発明のピラゾール骨格を有する化合物に類似の化合物が特許文献 2に開 示されている。具体的には、下式で表されるピラゾール誘導体およびその医薬用途 に関するものである。
[化 2]
Figure imgf000004_0002
[0009] (ここで、 R1は水素または低級アルキル; R2は低級アルキルなど; R。は低級アルコキ シなど； R4はヒドロキシなど； Xは 0、 Sなど； Yは CHまたは N ;Zは低級アルキレンまた は低級アルケニレン；および mは 0または 1である）
また、本発明のォキサゾール骨格を有する化合物に類似の化合物が特許文献 3に 開示されている。具体的には、下式で表されるォキサゾール誘導体およびその医薬 用途に関するものである。
Figure imgf000005_0001
[0010] (ここで、 R1は水素原子、低級アルキルなど; R2は低級アルキルなど; R3は低級アル キレン、低級ァルケ-レンまたは共有結合; R4は低級アルキレン、低級ァルケ-レン または共有結合; R5は水素原子、低級アルキルなど; Xは 0、 Sなど; Yは CHまたは N ；および nは 0または 1である）
また、本発明のイミダゾール骨格を有する化合物に類似の化合物が特許文献 4に 開示されている。具体的には、下式で表されるイミダゾール誘導体およびその医薬用 途に関するものである。
[化 4]
Figure imgf000005_0002
[0011] (ここで、 R1は水素原子または— X— Y— R4;R2はアルキル、ァリールなど; R3は任意 に置換されたァリールなど; R4はアルキルなど; X—Yは単結合、— CO—、—CON H—などである）
しかし、いずれの特許文献にも本発明のウレイド誘導体に関する記述は一切なぐ 本発明化合物の医薬としての有効性を示唆するものではない。
特許文献 1：特許第 3003148号公報
特許文献 2：特表 2006 - 514095号公報
特許文献 3 :特表 2006— 517535号公報
特許文献 4：特表 2004 - 517121号公報
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明は各種の痛みまたは神経因性疼痛の治療または予防に有用な優れたィ匕合 物およびその医薬用途を提供することを課題とするものである。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは前記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、各種の痛み または神経因性疼痛の改善作用を示すウレイド誘導体を見出し、本発明を完成させ た。
[0014] すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
[0015] (1)一般式 (I)
[化 5]
Figure imgf000006_0001
(I)
(ここで A1および A2のうち一方は水素原子であり、もう一方は下式 (IIa)、（lib)または (lie)であり、
[化 6]
Figure imgf000006_0002
[0017] ΑΊま水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1 6のアルキル基、シァノ基またはヒドロキシ ル基を表し; Xおよび Υは各々独立して 0 Sまたは NR7を表し; Ζは CHまたは Νを表 し、
Figure imgf000006_0003
R2 R3および R4は各々独立して水素原子、ハロゲン原 子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜3のハロアルキル基、炭素数 1〜4のアル コキシ基、ヒドロキシル基または 2—ヒドロキシェトキシ基を表し; R5は水素原子、炭素 数 1〜6のアルキル基または一（CH ) CO R11 (ここで mは 0〜3の整数を表す。）を
2 m 2
表し; R6は水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 7〜 12のァラルキル基、炭 素数 2〜8のァシル基または—（CH ) CO R12 (ここで nは 0〜3の整数を表す。）を
2 n 2
表し、； R7は水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜8のァシル基または— (CH ) CO R13 (ここで 1は 0〜3の整数を表す。）を表し; R8は水素原子、炭素数 1〜
2 1 2
6のアルキル基、炭素数 2〜6のァルケ-ル基、シァノ基、フエ-ル基、力ルバモイル 基、アミノ基、 - (CH ) OR14 (ここで kは 0〜3の整数を表す。）または—（CH ) CO
2 k 2 j 2
R15 (ここで jは 0または 1を表す。）を表し; R9および R1Gは各々独立して水素原子、ノヽ ロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、シァノ基またはヒドロキシル基を表し、 A3と R 9は一緒になつて—（CH ) —を形成しても良く； R11および R13は各々独立して水素
2 2
原子または炭素数 1〜6のアルキル基を表し; R12および R15は各々独立して水素原 子、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 7〜12のァラルキル基を表し; R14は水 素原子、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 2〜8のァシル基を表す。）で表され るウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[0018] (2)A1^ (Ha) , (lib)または (lie)であり、 A2が水素原子である前記（1)に記載のウレ イド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[0019] (3) A1が下式 (lid)、（lie)または (Ilf)である前記（1)または（2)に記載のウレイド誘 導体またはその薬学的に許容される塩。
[化 7]
Figure imgf000007_0001
(ここで X、 Y、 Z、
Figure imgf000007_0002
R3および R4は、前記定義に同じ。 )
(4) A3が水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ェチル基、シァノ基またはヒド 口キシル基である前記（1)〜（3)の 、ずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学 的に許容される塩。
[0021] (5)Xが Oまたは Sであり、 Yが Oである前記（1)〜（4)のいずれかに記載のウレイド誘 導体またはその薬学的に許容される塩。
[0022] (6)Wが CR8 (ここで R8は、前記定義に同じ。）である前記（1)〜（5)のいずれかに記 載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[0023] (7)R\ R2、 R3および R4が各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基
、ェチル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチ ル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルォキシ基、ヒドロキシル基または 2—ヒドロ キシエトキシ基である前記（1)〜（6)の 、ずれかに記載のウレイド誘導体またはその 薬学的に許容される塩。
[0024] (8) R5が水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、シクロへキシル基、 tert— ブチル基、 CH CO CH 、 一 CH CO CH CHまたは— CH CO Hである前記（
2 2 3 2 2 2 3 2 2
1)〜（7)のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[0025] (9) R6が水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 tert ブチル基、ベンジ ル基、ァセチル基、ベンゾィル基、 CO CH 、 一 CH CO CH 、 一 CH CO CH
2 3 2 2 3 2 2 2
CHまたは CH CO Hである前記（1)〜（8)のいずれ力 1項に記載のウレイド誘導
3 2 2
体またはその薬学的に許容される塩。
[0026] ( 10) R8が水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、 2 プロぺニル基、シァノ基 、フエ-ル基、力ルバモイル基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシルメチル基、ァセ トキシメチル基、 CO CH 、― CO CH CH , -CO CH Ph、— CO H、― CH C
2 3 2 2 3 2 2 2 2
O CH 、 一 CH CO CH CHまたは CH CO Hである前記（1)〜（9)のいずれか
2 3 2 2 2 3 2 2
に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[0027] (11)R9および R1Gが各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ェチ ル基、シァノ基またはヒドロキシル基を表し、 R9と A3が一緒になつて—（CH ) —を形
2 2 成しても良い前記（1)〜（10)のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的 に許容される塩。
[0028] (12)R9、 R1C)および A3がともに水素原子である前記（1)〜（10)のいずれかに記載 のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。 [0029] ( 13)前記（ 1)〜（ 12)の 、ずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容 される塩を含有する医薬。
[0030] ( 14)前記（ 1)〜（ 12)の 、ずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容 される塩を含有する鎮痛薬。
[0031] ( 15)前記（ 1)〜（ 12)の 、ずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容 される塩を含有する神経因性疼痛治療または予防薬。
[0032] ( 16)前記（ 1)〜（ 12)の 、ずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容 される塩を投与することを含む鎮痛方法。
[0033] ( 17)前記（ 1)〜（ 12)の 、ずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容 される塩を投与することを含む、神経因性疼痛の治療または予防方法。
[0034] ( 18)前記（ 1)〜（ 12)の 、ずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容 される塩の、鎮痛薬の製造のための使用。
[0035] ( 19)前記（ 1)〜（ 12)の 、ずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容 される塩の、神経因性疼痛治療または予防薬の製造のための使用。
発明の効果
[0036] 本発明の化合物は、優れた鎮痛作用および神経因性疼痛治療または予防作用を 示すことから新規の鎮痛薬および神経因性疼痛治療薬としてまたはそれらの予防薬 として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0037] 本発明の一般式（I)および（Ila)〜（Ilf)の中で、 A3、
Figure imgf000009_0001
R9、 R10, 1、 R12、 R13、 R14または R15で表される炭素数 1〜6のアルキル基とは 、炭素数 1〜6の直鎖状、分岐状、環状のアルキル基を表し、例えばメチル基、ェチ ル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、へキシル基またはシクロへキシル基 等を表す。
[0038] R6、 R12または R15で表される炭素数 7〜 12のァラルキル基とは、例えばベンジル基
、フエネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルェチル基等を表す。
[0039] R6、 R7または R14で表される炭素数 2〜8のァシル基とは炭素数 2〜8の脂肪族また は芳香族ァシル基を表し、例えばァセチル基、プロピオニル基、ブタノィル基、イソブ タノィル基、ピバロイル基、ベンゾィル基、 o トルオイル基、 m トルオイル基、 p ト ルオイル基、 o—メトキシベンゾィル基、 m—メトキシベンゾィル基または p—メトキシべ ンゾィル基等を表す。
[0040] A3、
Figure imgf000010_0001
R3、 R4、 R9または R1C)で表されるハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原 子、臭素原子、ヨウ素原子である。
[0041] R2、 R3または R4で表される炭素数 1〜3のハロアルキル基とは炭素数 1〜3の 直鎖状のアルキル基上の水素原子の一部または全てが前記のハロゲン原子と置換 されている基を表し、例えばモノクロロメチル基、モノフルォロメチル基、ジフルォロメ チル基、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基またはペンタフルォロェチル基等を 表す。
[0042] R2、 R3または R4で表される炭素数 1〜4のアルコキシ基とは炭素数 1〜4の直 鎖状、分岐状、環状のアルキル ォキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、シクロプロピルォキシ基または tert—ブ トキシ基等を表す。
[0043] R8で表される炭素数 2〜6のアルケニル基とは炭素数 2〜6の直鎖状、分岐状、環 状のァルケ-ル基を表し、例えばビュル基、 1—プロべ-ル基、 2—プロべ-ル基（ァ リル基）、イソプロぺニル基、 1—ブテュル基、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、 1—メ チルー 1 プロぺ-ル基、 2—メチルー 2—ブテュル基、 1ーシクロペンテ-ル基、 2 ーシクロペンテ-ル基、 1ーシクロへキセ-ル基、 2 シクロへキセ -ル基または 3— シクロへキセニル基等を表す。
[0044] 一般式 (I)において A1および A2のうち一方は水素原子であり、もう一方は式 (Ila)、
(lib)または (lie)であるが、 A1が式 (Ila)、 (lib)または（lie)を表し、 A2が水素原子 を表すのが好ましぐ A1が (Ila)、 (He)を表し、 A2が水素原子を表すのがより好ましく 、 A1が（lid)または (Ilf)を表し、 A2が水素原子を表すのがさらに好まし 、。
[0045] 一般式 (I)における A3としては水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ェチル 基、シァノ基またはヒドロキシル基が好ましぐ水素原子またはメチル基を表すのがよ り好ましぐ水素原子を表すのがさらに好ましい。また、 A3と R9が一緒になつて—（C H ) —を形成するのも好ましい。
2 2
[0046] 一般式 (Ila)および (lid)にお!/、て Xは 0、 Sまたは NR7を表す力 鎮痛薬としては O または Sを表すのが好ましぐ Oを表すのがさらに好ましい。神経因性疼痛治療また は予防薬としては Oまたは Sを表すのが好ましぐ Sを表すのがさらに好ましい。
[0047] 一般式 (lib)および (lie)にお!/、て Yは 0、 Sまたは NR7を表す力 Oまたは Sを表す のが好ましぐ Oを表すのがさらに好ましい。
[0048] 一般式 (I)にお!/、て Wは CR8または Nを表す力 CR8を表すのが好まし!/、。
[0049] 一般式 (Ila)〜（Ilf)における 、 R2、 R3および R4としては各々独立して水素原子、 フッ素原子、塩素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 tert—ブチル基、ジフ ルォロメチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルォキシ基 、ヒドロキシル基または 2—ヒドロキシェトキシ基を表すのが好ましぐ水素原子、フッ 素原子、塩素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ 基またはヒドロキシル基がより好ましい。なお、 R1および R3としては各々独立して水素 原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはメトキシ基がさらに好ましい。また、 R2 および R4としては各々独立して水素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基がさ らに好ましく、水素原子またはメトキシ基が最も好ま 、。
[0050] 一般式 (I)における R5としては水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、シ クロへキシル基、 tert—ブチル基、 -CH CO CH 、 一 CH CO CH CHまたは一
2 2 3 2 2 2 3
CH CO Hが好ましぐメチル基、ェチル基またはイソプロピル基がより好ましぐメチ
2 2
ル基がさらに好ましい。
[0051] 一般式 (I)にお 、て R6としては水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 ter t—ブチル基、ベンジル基、ァセチル基、ベンゾィル基、— CO CH 、 一 CH CO C
2 3 2 2
H 、 一 CH CO CH CHまたは— CH CO Hが好ましく、水素原子またはメチル基
3 2 2 2 3 2 2
力 り好ましぐ水素原子を表すのがさらに好ましい。
[0052] 一般式 (Ila)、 (lib)、（lid)および (lie)にお!/、て Xおよび Yが各々独立して NR7を 表すとき、 R7としては水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 η—へキシル 基、ァセチル基、— CH CO CH 、 一 CH CO CH CHまたは— CH CO Hを表す
2 2 3 2 2 2 3 2 2 のが好ましぐ水素原子、 -CH CO CH 、— CH CO CH CHまたは— CH CO Hを表すのがより好ましい。
[0053] 一般式 (I)にお 、て Wが CR8を表すとき、 R8としては水素原子、メチル基、ェチル基 、プロピル基、 2—プロべ-ル基、シァノ基、フエ-ル基、力ルバモイル基、アミノ基、ヒ ドロキシル基、ヒドロキシメチル基、ァセトキシメチル基、—CO CH 、 一 CO CH CH
2 3 2 2
、—CO CH Ph、—CO H、—CH CO CH 、—CH CO CH CH、または CH
3 2 2 2 2 2 3 2 2 2 3
CO Hを表すのが好ましぐ水素原子、メチル基、ェチル基、シァノ基、力ルバモイ
2 2
ル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、ァセトキシメチル基、—CO CH 、—CO
2 3 2
CH CH 、 一 CO H、 一 CH CO CH 、 一 CH CO CH CHまたは CH CO Hを
2 3 2 2 2 3 2 2 2 3 2 2 表すのがより好ましぐ水素原子、メチル基、ェチル基、シァノ基、力ルバモイル基、ヒ ドロキシル基、 CO CHまたは CO CH CHを表すのがさらに好ましい。
2 3 2 2 3
[0054] 一般式 (I)における R9および R1C>としては各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素 原子、メチル基、ェチル基、シァノ基またはヒドロキシル基が好ましぐ水素原子また はメチル基を表すのがより好ましぐ水素原子を表すのがさらに好ましい。また、 A3と R9が一緒になつて—（CH ) —を形成するのも好ましい。
2 2
[0055] 本発明の一般式 (I)における化合物のうち、好ましい具体例を表 1に示すが、これら に本発明を限定するものではない。
[表 1]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
袋替え用弒（簾 ί!2δ》
Figure imgf000015_0001
差替え用就 (删 26)
Figure imgf000016_0001
差瞽え用弒 (細! β)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
["[900]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
差赣ぇ招鎵 «26)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
[0066] なお、 本発明化合物中に不斉炭素が存在する場合にはそれぞれの鏡像異性体 およぴ両鏡像異性体の混合物のいずれもが本発明に含まれる。
[0067] 本発明化合物中に立体異性体が存在する場合にはそれぞれの立体異性体およ び両立体異性体の混合物のいずれもが本発明に含まれる。
[0068] 薬学的に許容される塩とは本発明の場合、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩 または臭化水素酸塩などの無機酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 クェン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 酢酸塩、 トリフル ォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、 ダルコン酸塩、 安息香酸塩、 ァスコルビン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩またはケィ皮酸塩などの有機 酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩またはアン モニゥム塩などの無機塩基塩おょぴメチルァミン塩、 ジェチルァミン塩、 トリ メチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジ-ゥム塩、 トリエタノールアミ ン塩、 エチレンジァミン塩またはグァニジン塩などの有機塩基塩などが挙げら れる。
[0069] 本発明の式 （I ) で表される化合物 （以下、 化合物 （I ) と記載することも ある。） は例えば以下に記載する製造法に従い合成することができる。
製造法 1 (本発明化合物 （I ) の製造法）
[0070] 本発明の化合物 （I ) は例えば下式に示すとおり、 化合物 （I I I ) からト リホスゲンを用いて化合物 （I V) とした後に、 化合物 （V) を反応させるこ とにより得ることができる。
[化 8 ]
差,眷ぇ 銃 mw
Figure imgf000024_0001
(式中、 A\ A2、 A3、 R5、 R6、 R9および R1gは前記定義に同じである。 )
[0071] (工程 1)本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択され る。このような溶媒としては例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素もしくは 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲンィ匕炭化水素またはテトラヒドロフラン、 1, 2—ジメト キシェタンもしくは 1 , 4 ジォキサンなどのエーテル類などが単独または混合溶媒と して用いられる。
[0072] 化合物（ΠΙ) 1モルに対してトリホスゲン 0. 3〜2モル、好ましくは 0. 3〜0. 5モル用 いる。また、本反応においてはトリホスゲンに代えて、ホスゲンまたはジホスゲンなどを 適宜、適量用いることもできる。
[0073] 反応温度は 78°C〜 120°C、好ましくは 20°C〜50°Cである。
[0074] 反応時間は反応条件によって異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。
[0075] (工程 2)化合物 (V)は市販の化合物が塩酸塩またはフリー体として利用可能である
[0076] 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。この ような溶媒としては例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素もしくは 1, 2—ジ クロロェタンなどのハロゲンィ匕炭化水素またはテトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェ タンもしくは 1, 4 ジォキサンなどのエーテル類などが単独または混合溶媒として用 いられる。
[0077] 化合物（IV) 1モルに対して化合物（V)は 0. 5〜5モル、好ましく 0. 9〜3モル用い る。
[0078] 反応温度は― 78°C〜 120°C、好ましくは― 20°C〜 100°Cである。
[0079] 反応時間は反応条件によって異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。 [0080] 製造法 2 (本発明化合物 (la)の製造法）
R5が水素原子である化合物 (la)は例えば下式に示すとおり、化合物 (Va)にクロ口 ギ酸エステルを反応させ、化合物 (VI)とした後に化合物 (III)を反応させることにより 得ることができる。
[化 9]
。'N クロロギ酸エステル NH m .
程 3)
Figure imgf000025_0001
Va VI la
(式中、 A\ A2、 A3、 R6、 R9および R1C)は前記定義に同じであり、 R16はメチル基、ェ チル基、 2 クロ口ェチル基、フエ-ル基または 4 二トロフエ-ル基などである。 ) [0081] (工程 3)化合物 (Va)は市販の化合物が塩酸塩またはフリー体として利用可能である
[0082] 本反応は一般に塩基存在下に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選 択される。このような塩基としては例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン もしくはピリジンなどの有機塩基または炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基が用いられる。また、溶媒としては例えばジ クロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素もしくは 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン 化炭化水素、テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタンもしくは 1, 4 ジォキサンな どのエーテル類またはァセトニトリルなどが単独または混合溶媒として用いられる。
[0083] 塩基は化合物（Va) 1モルに対して 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 9〜3モル用いられ る。
[0084] クロロギ酸エステルとしては例えばクロ口ギ酸メチル、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸 クロロェチル、クロロギ酸フエニルまたはクロロギ酸 4—ニトロフエ-ルなどが好ましく、 クロロギ酸フエ-ルまたはクロロギ酸 4 -トロフエ-ルがより好ましい。
[0085] クロロギ酸エステルは化合物（Va) lモルに対して 0. 5〜3モル、好ましくは 0. 9〜2 モル用いられる。
[0086] 反応温度は 78〜200°C、好ましくは 20〜100°Cである。 [0087] 反応時間は反応条件によって異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。
[0088] (工程 4)本反応は一般に塩基存在下に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が 適宜選択される。このような塩基としては例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミンもしくはピリジンなどの有機塩基または炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基が用いられる。また、溶媒としては 例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素もしくは 1, 2—ジクロロェタンなどの ノ、ロゲンィ匕炭化水素、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンもしくは 1, 4—ジォ キサンなどのエーテル類またはァセトニトリルなどが単独または混合溶媒として用いら れる。
[0089] また、本反応で得られる中間体 (VI)は不安定であることが多ぐ工程 3を後処理せ ずにワンポットで反応することが望ましい。この時、塩基は化合物 (Va) 1モルに対し て 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 9〜3モル用いられる。
[0090] 化合物（ΠΙ)は化合物（Va) 1モルに対して 0. 5〜3モル、好ましくは 0. 8〜3モル用 いられる。
[0091] 反応温度は— 20°C〜200°C、好ましくは 0°C〜120°Cである。
[0092] 反応時間は反応条件によって異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。
[0093] 製造法 3 (本発明化合物 (Ic)の製造法）
R6が水素原子以外である化合物 (Ic)は R6が水素原子である化合物 (lb)を当業者 に自明の方法に従い、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化またはカルボン酸も しくはァシルハライドを用いたァシルイ匕を行うことによつても得ることができる。
[化 10]
Figure imgf000026_0001
lb [0094] (式中、 A\ A2、 A3、 R5、 R9および R1c>は前記定義に同じであり、 R6Aは R6の前記定義 力も水素原子を除いたものを表す。 )
製造法 4 (本発明化合物 (Id)の製造法）
R5が水素原子以外である化合物 (Id)は R5が水素原子である化合物 (la)を当業者 に自明の方法に従い、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化を行うことによつても 得ることができる。
[化 11]
A1
Figure imgf000027_0001
Id
(式中、 A A2、 A3、 R6、 R9および R1C)は前記定義に同じであり、 R5aは R5の前記定義 力も水素原子を除いたものを表す。 )
[0095] 製造法 5 (本発明化合物 (If)の製造法）
化合物 (I)の分子内の!/、ずれかにエステル構造を有する化合物 (Ie)の場合には当 業者に自明の方法に従 ヽ、加水分解することにより (If)を得ることができる。
[化 12]
1T 加水分解 ^ , ,
I-C02R17 I— C02H
(工程 7)
Ic If
(式中、 Iは化合物 (1)、 R1'はアルキル基、ァラルキル基などを表す。 )
[0096] 製造法 6 (本発明化合物の中間体である化合物 (ΠΙ)の製造法）
化合物 (III)は化合物 (VII)の保護基 Pを脱保護することによって合成することがで きる。脱保護の方法は保護基の種類によって異なるが、例えば PROTECTIVE G ROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY— INTERSCIENCE)に記 載の方法等を用いることができる。
[化 13] A
Figure imgf000028_0001
VII m
(式中、 A\ A2、 A3、 R9および R1C)は前記定義に同じであり、 Pは保護基を表す。 )
[0097] 製造法 7 (本発明化合物の中間体である化合物 (Vila)の製造法）
化合物 (Vila)は例えば下式に示すとおり、化合物 (VIII)に化合物 (IX)を反応さ せ、または化合物 (VIII)を化合物 (XI)とした後、化合物 (IXa)を反応させ、化合物（ X)とした後、アンモ-ゥム塩存在下に反応することにより得られる。
[化 14]
Figure imgf000028_0002
(式中、 A I^〜R4、 R9、 R10, Zおよび Pは前記定義に同じであり、 halogenはハロ ゲン原子を表す。 )
[0098] (工程 9)化合物 (IX)は市販の化合物もしくは後述の製造法 20に従 ヽ合成した化合 物を利用できる。
[0099] 本反応は通常、塩基の存在下に行われる。このような塩基としては例えば炭酸水素 ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウムもし くは炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミンもしくはピリジンなどのアミン類または水素化ナトリウム等が用いられる。
[0100] 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。この ような溶媒としては例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素もしくは 1, 2—ジ クロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンも しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類、アセトン、ェチルメチルケトン、ァセトアミド 、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルまたは水などが単独または混合溶媒と して用いられる。
[0101] 化合物（VIII) 1モルに対して塩基を 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8〜2モル、化合 物（IX)を 0. 5〜3モル、好ましくは 0. 8〜1. 5モル用いる。
[0102] 反応温度は— 10°C〜150°C、好ましくは 0°C〜100°Cである。
[0103] 反応時間は反応条件により異なる力 5分〜 100時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。
[0104] (工程 10)化合物 (XI)は例えば塩ィ匕チォニルまたはォキサリルクロリドなどを用いる 当業者に自明の方法に従 、、化合物 (VIII)力ら合成することができる。
[0105] (工程 11)化合物 (IXa)は市販の化合物を利用できる。
[0106] 本反応は通常塩基の存在下に行われる。このような塩基としては例えば水酸ィ匕ナト リウムもしくは水酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ金属類またはトリェチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミンもしくはピリジンなどのアミン類などが用いられ、 4— (ジメチル ァミノ)ピリジンなどを触媒として共存させることも好ま 、。
[0107] 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。この ような溶媒としては例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素もしくは 1, 2—ジ クロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンも しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類、ァセトアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド または水などが単独または混合溶媒として用いられる。
[0108] 化合物（XI) 1モルに対して塩基を 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8〜2モル、化合物（ IXa)を 0. 5〜3モル、好ましくは 0. 8〜1. 5モル用いる。
[0109] 4— (ジメチルァミノ）ピリジンは化合物（XI) 1モルに対して 0〜2モル、好ましくは 0 〜1モノレ用いる。
[0110] 反応温度は— 10°C〜150°C、好ましくは 0°C〜100°Cである。
[0111] 反応時間は反応条件により異なる力 5分〜 100時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。 [0112] (工程 12)本反応にはアンモ-ゥム塩が用いられる。ここで言うアンモ-ゥム塩とは例 えば酢酸アンモ-ゥム、ギ酸アンモ-ゥムまたは炭酸アンモ-ゥムなどである。
[0113] 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択されうる。こ のような溶媒としては酢酸またはギ酸などが好ましい。
[0114] 化合物（X) 1モルに対してアンモ-ゥム塩は 1〜20モル、好ましくは 2〜15モル用 いる。
[0115] 反応温度は 0°C〜200°C、好ましくは 50°C〜120°Cである。
[0116] 反応時間は反応条件により異なる力 5分〜 100時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。
[0117] 製造法 8 (本発明化合物の中間体である化合物 (Ilia)の合成法）
化合物 (Ilia)は例えば下式に示すとおり、化合物 (IX)力も三工程で合成できる。
[化 15]
Figure imgf000030_0001
(式中 I^〜R4、 Zおよび halogeneは前記定義に同じであり、 R18はメチル基またはェ チル基を表す。 )
[0118] (工程 13)化合物 (XII)は市販の化合物が利用できる。
[0119] 化合物（ΧΙΠ)は例えば Helv. Chim. Acta. , 60, 342 (1977)記載の方法に従 V、、化合物 (IX)と化合物 (XII)を反応させること〖こより得ることができる。
[0120] (工程 14)化合物（XIV)は例えば Chem. Ber92, 1928 (1959)記載の方法に従い 、化合物 (ΧΙΠ)をォキシ塩化リン中で加熱することにより得ることができる。
[0121] (工程 15)化合物 (XV)は市販の化合物が利用できる。
[0122] 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。この ような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンもしくは 1, 4—ジ ォキサン等のエーテル類、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、ァセトアミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルまたは水などが単独または混合溶媒 として用いられる。
[0123] 化合物（XIV) 1モルに対して化合物（XV)を 1〜20モル、好ましくは 2〜15モル用 いる。
[0124] 反応温度は 0°C〜150°C、好ましくは 50°C〜120°Cである。
[0125] 反応時間は反応条件により異なる力 5分〜 100時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。
[0126] 製造法 9 (本発明化合物の中間体である化合物 (Vllb)の製造法）
化合物 (Vllb)は例えば下式に示すとおり、ジエタノールアミンカも合成したィ匕合物 (XX)と化合物 (IXa)から合成した化合物 (XVIII)を反応することにより、合成するこ とがでさる。
[化 16]
Figure imgf000031_0001
(式中、 I^〜R4、 Zおよび Pは前記定義に同じであり、 R19はメチル基、ェチル基また はベンジル基を表す。 )
[0127] (工程 16)化合物 (XVI)は市販の化合物が利用できる。
[0128] 本反応は通常塩基の存在下に行われる。このような塩基としては例えば水酸ィ匕ナト リウムもしくは水酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ金属類またはトリェチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミンもしくはピリジンなどのアミン類などが用いられ、 4— (ジメチル ァミノ)ピリジンなどを触媒として共存させることも好ま 、。
[0129] 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。この ような溶媒としては例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素もしくは 1, 2—ジ クロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンも しくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル類、ァセトアミド、 N, N ジメチルホルムアミド または水などが単独または混合溶媒として用いられる。
[0130] 化合物（IXa) 1モルに対して塩基を 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8〜2モル、化合物
(XVI)を 0. 5〜3モル、好ましくは 0. 8〜2モル用いる。
[0131] 4— (ジメチルァミノ）ピリジンは化合物（XI) 1モルに対して 0〜2モル、好ましくは 0
〜1モノレ用いる。
[0132] 反応温度は— 10°C〜150°C、好ましくは 0°C〜100°Cである。
[0133] 反応時間は反応条件により異なる力 5分〜 100時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。
[0134] (工程 17)本反応にはアンモ-ゥム塩が用いられる。ここで言うアンモ-ゥム塩とは例 えば酢酸アンモ-ゥム、ギ酸アンモ-ゥムまたは炭酸アンモ-ゥムなどである。
[0135] 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択されうる。こ のような溶媒としては酢酸またはギ酸などが好ましい。
[0136] 化合物（XVII) 1モルに対してアンモ-ゥム塩は 1〜20モル、好ましくは 2〜15モル 用いる。
[0137] 反応温度は 50°C〜150°C、好ましくは 70°C〜110°Cである。
[0138] 反応時間は反応条件により異なる力 5分〜 100時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。
[0139] (工程 18)本反応はジエタノールァミンへの保護基の導入である。保護基の導入方 法は保護基の種類によって異なる力、例えば PROTECTIVE GROUPS IN OR GANIC SYNTHESIS (WILEY— INTERSCIENCE)に記載の方法等を用いる ことができる。
[0140] (工程 19)本反応は例えば三臭化リンまたはトリフエニルホスフィン 四臭化炭素など の当業者に周知の臭素化剤を用いて行うことができる。
[0141] 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。この ような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタンもしくは 1, 4 ジ ォキサン等のエーテル類、ジクロロメタンまたはァセトニトリルなどが単独または混合 溶媒として用いられる。 [0142] 化合物（XIX) 1モルに対して臭素化剤は 1. 5〜4モル、好ましくは 1. 8〜3モル用 いられる。
[0143] 反応温度は— 20〜200°C、好ましくは 0〜100°Cである。
[0144] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0145] (工程 20)本反応は通常 N, N—ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムを用いて 行われる。
[0146] 化合物（XVIII) 1モルに対して水素化ナトリウム 1. 5〜4モル、好ましくは 1. 9〜2.
5モル、ィ匕合物（XX) 0. 5〜4モル、好ましくは 0. 8〜2モルである。
[0147] 反応温度は— 20〜150°C、好ましくは 0〜100°Cである。
[0148] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0149] 製造法 10 (本発明化合物の中間体である化合物 (VIIc)および (Vlld)の製造法） 化合物 (VIIc)は下式に従 、、化合物 (XXI)を化合物 (Villa)とした後、化合物 (IX )と反応させることにより、化合物 (Xa)を得た後、アンモ-ゥム塩存在下に反応するこ とにより合成することができる。また化合物 (Vlld)は化合物 (VIIc)を適当な還元剤で 還元することにより、合成することができる。
[化 17]
Figure imgf000033_0001
(式中、 A3、 R1〜！ T、 R9、 R10, R19、 Z、 Pおよび halogeneは前記定義に同じである。 )
(工程 21)化合物 (XXI)は市販の化合物もしくは化合物 (VIII)から当業者に周知の 方法により、合成したものが利用可能である。
[0151] 本反応は一般に溶媒中で、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドを塩基として用い、 二酸化炭素を気体として導入するか、ドライアイスを加えることによって行われる。溶 媒は反応を阻害しないものが適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒ ドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのェ 一テル類またはベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素が用いられる。
[0152] 化合物（XXI) 1モルに対し、塩基は 0. 5〜4モル、好ましくは 0. 8〜2モル用いる。
二酸ィ匕炭素ガスまたはドライアイスは 0. 5モル〜大過剰量、好ましくは 0. 9モル〜大 過剰量用いるのが好まし 、。
[0153] 反応温度は— 78〜200°C、好ましくは— 78〜50°Cである。
[0154] 反応時間は反応条件により異なるが、塩基を加えてから 5分〜 5時間、好ましくは 3 0分〜 2時間後に二酸ィ匕炭素ガスを導入またはドライアイスを加え、その後 5分〜 72 時間、好ましくは 30分〜 48時間である。
[0155] (工程 22)本反応は前記工程 9に記載の方法に準じて行うことができる。
[0156] (工程 23)本反応は前記工程 12に記載の方法に準じて行うことができる。
[0157] (工程 24)本反応は一般的に溶媒中で適当な還元剤を用いて行われ、反応を阻害し ない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばジクロロメタンもしくはクロ 口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはェ チレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノールもしくはエタノール などのアルコール類または水などが単独もしくは混合溶媒として用いられる。
[0158] 還元剤としては例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチ ゥムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどが用いられる。
[0159] 化合物（VIIc) 1モルに対し、還元剤は 0. 1〜10モル、好ましくは 0. 25〜5モル用 いる。
[0160] 反応温度は— 78〜200°C、好ましくは— 20〜100°Cである。
[0161] 反応時間は反応条件によって異なる力 通常 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48 時間である。
[0162] 製造法 11 (本発明化合物の中間体である化合物 (Vlllb)および (VIIIc)の製造法 化合物 (Vlllb)は例えば下式に従 、、化合物 (Villa)を化合物 (XXII)にした後、 エステル部分をカルボン酸に変換することにより、合成することができる。また、化合 物 (VIIIc)は化合物 (XXII)を化合物 (XXIII)にした後、エステル部分をカルボン酸 に変換することにより合成することができる。
[化 18]
Figure imgf000035_0001
(式中、 A3、 R9、 R10, R19および Pは前記定義に同じである。 )
[0163] (工程 25)本反応は一般に溶媒中で行われ、例えば塩基存在下に、クロロギ酸エス テルなどを用いて混合酸無水物を形成した後、アンモニア水を反応させて行う。通常 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロ フラン、 1, 4 ジォキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテ ル類、ジクロロメタンもしくはクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素または N, N ジ メチルホルムアミドなどが、単独または混合溶媒として用いられる。
[0164] 本反応に用いられるクロロギ酸エステルとは例えば、クロ口ギ酸メチル、クロ口ギ酸ェ チル、クロロギ酸イソプロピルもしくはクロロギ酸 sec ブチルなどであり、化合物（VIII a) 1モノレ【こ対し、 0. 5〜4モノレ、好ましく ίま 0. 9〜2モノレ用!ヽられる。
[0165] 本反応に用いられる塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基またはトリェチルァミン、ジイソプルピル ェチルァミンまもしくはピリジンなどの有機塩基であり、化合物 (Villa) 1モルに対し、 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 9〜2. 5モル用いられる。
[0166] 反応温度は— 78〜200°C、好ましくは— 20〜： LOO°Cで混合酸無水物を調製した 後、 78〜200°C、好ましくは— 20〜100°Cでアンモニア水をカ卩え、反応するのが 良い。
[0167] 反応時間は反応条件によっても異なる力 混合酸無水物の調製に 5分〜 48時間、 好ましくは 30分〜 24時間、アンモニア水を加えた後 5分〜 72時間、好ましくは 30分 〜48時間である。
[0168] (工程 26)本反応は R19の種類によって異なるが、通常、当業者に周知の加水分解 法または脱保護法を用いて行うことができる。
[0169] (工程 27)本反応は例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、巿販 品を利用可能な（メトキシカルボ-ルスルファモイル）トリェチルアンモ-ゥムヒドロキシ ドインナーソルトを反応させることによってできる。
[0170] 化合物（ΧΧΠ) 1モルに対して、（メトキシカルボ-ルスルファモイル）トリェチルアン モ-ゥムヒドロキシドインナーソルトは 0. 5〜10モル、好ましくは 0. 9〜5モルである。
[0171] 反応温度は— 20〜200°C、好ましくは 0〜100°Cである。
[0172] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0173] (工程 28)本反応は R19の種類によって異なるが、通常、当業者に周知の加水分解 法または脱保護法を用いて行うことができる。
[0174] 製造法 12 (本発明化合物の中間体である化合物 (Vllld)の製造法）
化合物 (Vllld)は例えば下式に従 ヽ、化合物 (XXI)を塩基存在下でハロゲン化ァ ルキルを反応させ、化合物 (XXIV)とした後、加水分解することにより合成することが できる。
[化 19]
Figure imgf000036_0001
(式中、 A3、 R9、 R1G、 R19および Pは前記定義に同じであり、 R2は炭素数 1〜6のァ ルキル基を表す。 )
(工程 29)本反応は一般に脱水溶媒中で、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドを塩基 として用い、ハロゲンィ匕アルキルを反応させることによって行われる。
[0176] 溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンもしくはエチレングリコール ジメチルエーテルなどのエーテル類またはベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭 化水素が用いられる。
[0177] 化合物（XXI) 1モルに対し、塩基およびハロゲン化アルキルは 0. 5〜4モル、好ま しくは 0. 8〜2モル用いる。
[0178] 反応温度は— 78〜200°C、好ましくは— 78〜100°Cである。
[0179] 反応時間は反応条件により異なるが、塩基を加えてから 5分〜 5時間、好ましくは 3
0分〜 2時間後にハロゲンィ匕アルキルをカ卩え、その後 5分〜 72時間、好ましくは 30分
〜48時間である。
[0180] (工程 30)本反応は R19の種類によって異なるが、通常、当業者に周知の加水分解 法または脱保護法を用いて行うことができる。
[0181] 製造法 13 (本発明化合物の中間体である化合物 (Vile)の製造法）
化合物 (Vile)は例えば下式に従 、、化合物 (Vllle)をアミド化し、化合物 (XXV)と した後、チオアミドィ匕し、化合物 (XXVI)とし、化合物 (IX)を反応させることにより合成 することができる。
[化 20]
Figure imgf000037_0001
(式中、 A3、 I^〜R4、 R°〜R1C)、 Z、 Pおよび halogeneは前記定義と同じである。 ) [0182] (工程 31)化合物 (Vllle)は市販の化合物または前述の化合物 (VIII)、 (Villa)、 ( VIIIc)もしくは (Vllld)が利用可能である。本反応は前記工程 25に記載の方法に準 じて行うことができる。
[0183] (工程 32)本反応は一般に溶媒中でローソン試薬などを用いて行われ、反応を阻害 しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばベンゼンもしくはトルェ ンなどの飽和炭化水素、ジクロロメタンもしくはクロ口ホルムなどのハロゲン溶媒または テトラヒドロフランもしくは 1, 4-ジォキサンなどのエーテル類が単独または混合溶媒と して用いられる。
[0184] 化合物（XXV) 1モルに対してローソン試薬は 0. 3〜4モル、好ましくは 0. 4〜2モ ルである。
[0185] 反応温度は— 20〜200°C、好ましくは 0〜120°Cである。
[0186] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0187] (工程 33)化合物 (XXVI)は市販の化合物も利用可能である。本反応は一般に溶媒 中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としてはメタノ ールもしくはエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキ サンなどのエーテル類またはァセトニトリルなどが単独または混合溶媒として用いら れる。
[0188] 化合物（XXVI) 1モルに対して、化合物（IX)は 0. 5〜4モル、好ましくは 0. 9〜1.
5モル用いる。
[0189] 反応温度は— 20〜200°C、好ましくは 0〜100°Cである。
[0190] 反応時間は反応条件によっても異なる力 通常 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 4 8時間である。
[0191] 製造法 14 (本発明化合物の中間体である化合物 (Vllg)および (Vllh)の製造法） 化合物 (Vllg)は例えば下式に従 、、 (Vile)の R8が水素原子である化合物 (Vllf) に化合物 (XXX)を反応させることにより合成することができる。また化合物 (Vllh)は 化合物 (Vllg)をアルキルィ匕またはァシルイ匕することにより合成することができる。
[化 21]
Figure imgf000038_0001
(式中、 A3、 R^R4, R9、 R10, Zおよび Pは前記定義に同じであり、 R21は炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 2〜8のァシル基を表す。）
[0192] (工程 34および 35)化合物 (XXVII)および化合物 (XXVIII)は市販の化合物を利 用可能である。化合物（XXX)は例えば Tetrahedron 1989, 45, 5703-5742. (D avis, F. A.; Sheppard, A. C.)に記載の方法に従い合成することができる。
[0193] (工程 36)本反応は一般に脱水溶媒中、化合物 (Vllf)にブチルリチウムを作用させ た後、化合物 (XXX)を反応させることにより行われる。通常、反応を阻害しない溶媒 が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサ ンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類またはへキサメチル ホスホラミドなどが単独または混合溶媒として用いられる。
[0194] 本反応に用いられるブチルリチウムは例えば n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチ ゥム、 tert—ブチノレリチウムである。
[0195] 化合物（Vllf) 1モルに対して、ブチルリチウムおよび化合物（XXX)は 0. 5〜5モル 、好ましくは 0. 8〜3モルである。
[0196] 反応温度は— 78〜200°C、好ましくは— 78〜100°Cである。
[0197] 反応時間は反応条件によっても異なる力 通常ブチルリチウムを加えた後、 5分〜 5 時間、好ましくは 30分〜 3時間、化合物 (XXX)をカ卩えた後、 5分〜 72時間、好ましく は 30分〜 48時間である。
[0198] (工程 37)本反応は一般に塩基存在下、溶媒中でハロゲン化アルキル、酸ノ、ライドま たは酸無水物と反応する事により行われ、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択さ れる。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンもしくはェチ レングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリルまたは N , N—ジメチルホルムアミドなどが単独または混合溶媒として用いられる。
[0199] 本反応に用いられる塩基は例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、 カリウム tert—ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの無機塩基またはトリェチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミンもしくはピリジンなどの有機塩基である。
[0200] 化合物（Vllg) 1モルに対して、塩基を 0. 5〜6モル、好ましくは 0. 8〜3モル、ハロ ゲン化アルキル、酸ハライドまたは酸無水物は 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8〜2モル 用いる。
[0201] 反応温度は— 78〜200°C、好ましくは— 20〜100°Cである。
[0202] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 78時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0203] 製造法 15 (本発明化合物の合成中間体である化合物 (Vlli)の製造法）
化合物 (Vlli)は例えば下式に従 、、化合物 (ΧΧΧΠ)に塩基の存在下で化合物 (X XXI)を反応させ、化合物 (ΧΧΧΠΙ)とした後、化合物 (XXXIV)と反応させることによ り、合成することができる。
[化 22]
Figure imgf000040_0001
(式中、 A 、 R'-R4, R9、 R10, Zおよび Pは前記定義に同じであり、 R22はメチル基、 ェチル基、塩素原子またはイミダゾールを表す。 )
[0204] (工程 38)化合物 (VIII)は例えば当業者に周知の方法により、エステル、酸クロリドま たはカルボ-ルイミダゾール体 (XXXI)へと導くことができる。
[0205] (工程 39)化合物 (XXXII)は市販の化合物を利用可能である。本反応は一般に溶 媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例 えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテ ルなどのエーテル類、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素、メタノール、エタノー ルもしくは tert ブタノールなどのアルコール類、 N, N ジメチルホルムアミドまたは ジメチルホルムアミドなどが単独または混合溶媒として用いられる。
[0206] 本反応に用いられる塩基としては例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（ トリメチルシリル)アミド、カリウムビス（トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス（トリメチル シリル)アミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは力リウ ム tert ブトキシドなどである。 [0207] 化合物（XXXII) 1モルに対して塩基を 0. 5〜3モル、好ましくは 0. 8〜2モル、ィ匕 合物（XXXI)を 0. 2〜2モル、好ましくは 0. 3〜1. 2モル用いる。
[0208] 反応温度は— 78〜200°C、好ましくは— 78〜100°Cである。
[0209] 反応時間は反応条件によっても異なる力 化合物 (ΧΧΧΠ)に塩基を加えた後、 5 分〜 5時間、好ましくは 30分〜 3時間、化合物 (XXXI)をカ卩えた後、 5分〜 72時間、 好ましくは 30分〜 48時間である。
[0210] (工程 40)化合物 (XXXIV)は市販の化合物が塩酸塩もしくはフリー体として利用可 能である。本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択され る。このような溶媒としては例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類ま たは酢酸などが用いられる。
[0211] 化合物（XXXIV)が塩酸塩の場合、化合物（XXXIV) 1モルに対してトリェチルアミ ン 1〜3モルカ卩えて反応しても良い。
[0212] 化合物（ΧΧΧΙΠ) 1モルに対し、化合物（XXXIV)を 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8
〜2モノレで用いる。
[0213] 反応温度は 0〜200°C、好ましくは 50〜120°Cである。
[0214] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0215] 製造法 16 (本発明化合物の合成中間体である化合物 (Vlli)の別途製造法）
化合物 (Vlli)は例えば下式に従 、、化合物 (VIII)を還元、酸化して化合物 (XXX VI)とし、化合物 (XXXIV)と反応させた後、化合物 (XXXVII)から合成した化合物（ XXXIX)を加え、酸素存在下で反応させることにより、合成することができる。
[化 23]
Figure imgf000042_0001
(式中、 A3、 R'-R4, R9、 R10, W、 Zおよび Pは前記定義に同じである。 )
[0216] (工程 41)本反応は一般的に脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜 選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンもしく はエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類またはベンゼンもしくはトル ェンなどの炭化水素が単独または混合溶媒として用いられる。
[0217] 本反応における還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブ チルアルミニウムまたはボラン一テトラヒドロフラン錯体などが利用できる。
[0218] 化合物（VIII) 1モルに対して還元剤を 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8〜2モル用い る。
[0219] 反応温度は— 78〜200°C、好ましくは— 20〜100°Cである。
[0220] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0221] (工程 42)本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択され る。このような溶媒としては例えばトリフルォロ酢酸、ピリジン、エーテル、アセトン、ぺ ンタン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはクロ口ホルムなどが単独または混合溶媒として 用いられる。
[0222] 本反応における酸化剤としては二酸化マンガン、三酸ィ匕硫黄—ピリジン、活性化ジ メチルスルホキシドまたはデスマーチン試薬などが利用できる。
[0223] 化合物（XXXV)に対し、酸化剤は 0. 5〜3モル、好ましくは 0. 8〜2モル用いられ る。 [0224] 反応温度は酸化剤の種類によっても異なる力 — 78°C〜200°C、好ましくは— 78 °C〜100°Cである。
[0225] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 24時 間である。
[0226] (工程 43)化合物 (XXXVII)は市販の化合物を利用可能である。化合物 (XXXVIII )はエチレンジァミンのジェチルエーテル溶液に酢酸をカ卩えて、析出する粉末をろ過 して得ることがでさる。
[0227] 本反応は例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール類を溶媒として用い ることがでさる。
[0228] 化合物（XXXVII) 1モルに対して-トロメタンは 0. 5〜3モル、好ましくは 0. 8〜2モ ル、化合物（XXXVIII)は 0. 1〜3モル、好ましくは 0. 2〜1. 2モル用いる。
[0229] 反応温度は— 20〜200°C、好ましくは 20〜100°Cである。
[0230] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0231] (工程 44)化合物 (XXXVI)は市販の化合物が利用可能である。本反応は一般に溶 媒中で行われ、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコー ル類が用いられる。
[0232] 化合物（XXXVI) 1モルに対し、化合物（XXXIV)は 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8
〜1. 5モル、化合物（XXXIX)は 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8〜1. 5モル用いる。
[0233] 反応温度は— 20〜200°C、好ましくは 0〜100°Cである。
[0234] 反応時間は反応条件によっても異なる力 化合物 (XXXVI)と化合物 (XXXIV)の 反応に 5分〜 5時間、好ましくは 30分〜 3時間、化合物 (XXXIX)をカ卩えてから 5分〜
72時間、好ましくは 30分〜 48時間である。
[0235] 製造法 17 (本発明化合物の中間体である化合物 (Vllj)の製造法）
化合物 (Vllj)は例えば下式に従い、化合物 (XL)にチォホスゲンを反応させ、化合 物 (XLI)とした後、化合物 (IX)と反応させること〖こよって合成することができる。
[化 24]
Figure imgf000044_0001
(式中、 I^〜R4、 Zおよび Pは前記定義に同じである。 )
[0236] (工程 45)化合物 (XL)は市販の化合物が利用可能である。本反応は一般に溶媒中 で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えば ジクロロメタンもしくはクロ口ホルムなどのハロゲン溶媒、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキサンなどのエーテル類が単独または混合溶媒として用いられる。
[0237] 化合物（XL) 1モルに対してチォホスゲンは 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8〜2モル 用いられる。
[0238] 反応温度は— 78〜150°C、好ましくは— 20〜50°Cである。
[0239] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0240] (工程 46)本反応は前述の工程 33に記載の方法に準じて行うことができる。
[0241] 製造法 18 (本発明化合物の中間体である化合物 (Vllk)、 (Vllm)、 (Vlln)および（ VIIo)の製造法）
化合物 (Vllk)、 (Vllm)、 (Vlln)および (VIIo)は例えば下式に従 、、化合物 (XL II)にブチルリチウムを反応させた後、化合物 (XXXI)を反応させ、化合物 (XLIII)と する。次 ヽで化合物 (IXb)と反応させ、化合物 (XLIV)とし、加水分解、脱炭酸する ことにより化合物 (XLV)を得る。化合物 (XLV)をローソン試薬などの硫化剤で反応 することにより、化合物 (Vllk)を、硫酸などの酸と反応することにより（Vllm)を、また 、アンモ-ゥム塩と反応させることにより（Vlln)を得ることができる。化合物 (Vlln)を ハロゲンィ匕アルキル、酸クロリドまたは酸無水物と反応することにより化合物 (VIIo)を 得ることができる。
[化 25]
Figure imgf000045_0001
(式中、 A3、 R'-R4,
Figure imgf000045_0002
R9、 R10, R22、 Z、 Pおよび halogeneは前記定義に同じで ある。）
[0242] (工程 47)化合物 (XVII)は市販の化合物を利用可能である。本反応は一般に脱水 溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては 例えばテトラヒドロフラン、 1 ,4 ジォキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテ ルまたはへキサンなどが単独または混合溶媒として用いられる。
[0243] 本反応に用いられるブチルリチウムは n ブチルリチウム、 sec ブチルリチウムま たは tert ブチルリチウムである。
[0244] 化合物（XLII) 1モルに対し、ブチルリチウムは 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8〜2モ ル、化合物（XXXI)は 0. 2〜5モル、好ましくは 0. 3〜2モル用いる。
[0245] 反応温度は— 78〜100°C、好ましくは— 78〜50°Cである。
[0246] 反応時間は反応条件によっても異なるが、化合物 (XLII)とプチルリチウムの反応 は 5分〜 5時間、好ましくは 30分〜 2時間、化合物 (XXXI)をカ卩えてから 5分〜 72時 間、好ましくは 30分〜 48時間である。
[0247] (工程 48)本反応は一般に塩基の存在下、溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒 が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサ ンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類またはベンゼンもし くはトルエンなどの炭化水素などが単独または混合溶媒として用いられる。 [0248] 本反応に用いられる塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素 化ナトリウムまたはカリウム tert—ブトキシドなどが挙げられる。
[0249] 化合物（XLIII) 1モルに対し、塩基は 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8〜2モル、化合 物（IXb) iま 0. 5〜5モノレ、好ましく ίま 0. 8〜2モノレ用!ヽられる。
[0250] 反応温度は— 20〜200°C、好ましくは 0〜100°Cである。
[0251] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0252] (工程 49)本反応は溶媒中もしくは無溶媒で行われる。化合物 (XLIV)の加水分解 はジクロロメタンまたはクロ口ホルム溶媒中でトリフルォロ酢酸を加えて行うか、メタノ ールまたはエタノール溶媒中で塩酸をカ卩え、加熱することによって行われる。得られ たカルボン酸は加水分解条件にて脱炭酸および脱水が進行し、化合物 (Vllm)とな ることもあるが、通常、無溶媒、またはジメチルホルムアミド中で加熱することによって 脱炭酸する。
[0253] 化合物（XLIV) 1モルに対して、トリフルォロ酢酸または塩酸は 0. 5モル〜大過剰 量、好ましくは 1モル〜大過剰量用いる。
[0254] 加水分解の反応温度は 0〜200°C、好ましくは 0〜70°C、脱炭酸の反応温度は 0
〜200°C、好ましくは 0〜180°Cである。
[0255] 反応時間は反応条件によっても異なる力 加水分解が 5分〜 48時間、好ましくは 3
0分〜 24時間、脱炭酸が 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時間である。
[0256] (工程 50)本反応は一般に溶媒中でローソン試薬などを用いて行われ、反応を阻害 しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばベンゼンもしくはトルェ ンなどの飽和炭化水素、ジクロロメタンもしくはクロ口ホルムなどのハロゲン溶媒または テトラヒドロフランもしくは 1, 4-ジォキサンなどのエーテル類が単独または混合溶媒と して用いられる。
[0257] 化合物（XLV) 1モルに対してローソン試薬は 0. 3〜4モル、好ましくは 0. 4〜2モ ルである。
[0258] 反応温度は— 20〜200°C、好ましくは 0〜120°Cである。
[0259] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0260] (工程 51)本反応は例えばィ匕合物 (XLV)を濃硫酸中で撹拌することにより進行する
[0261] 化合物 (XLV) 1モルに対して濃硫酸は溶媒として過剰量用いる。
[0262] 反応温度は— 20〜200°C、好ましくは 0〜100°Cである。
[0263] 反応時間は 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時間である。
[0264] (工程 52)本反応用いられるにアンモ-ゥム塩とは例えば酢酸アンモ-ゥム、ギ酸ァ ンモ -ゥムまたは炭酸アンモ-ゥムなどである。
[0265] 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択されうる。こ のような溶媒としては酢酸またはギ酸などが好ましい。
[0266] 化合物（XLV) 1モルに対してアンモ-ゥム塩は 1〜20モル、好ましくは 2〜15モル 用いる。
[0267] 反応温度は 0°C〜200°C、好ましくは 50°C〜120°Cである。
[0268] 反応時間は反応条件により異なる力 5分〜 100時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。
[0269] (工程 53)本反応は一般に塩基存在下、溶媒中でハロゲン化アルキル、酸ノ、ライドま たは酸無水物と反応させる事により行われ、通常反応を阻害しな 、溶媒が適宜選択 される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンもしくはェ チレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリルまたは N, N—ジメチルホルムアミドなどが単独または混合溶媒として用いられる。
[0270] 本反応に用いられる塩基は例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、 カリウム tert—ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの無機塩基またはトリェチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミンもしくはピリジンなどの有機塩基である。
[0271] 化合物（Vlln) 1モルに対して、塩基およびハロゲン化アルキル、酸ハライドまたは 酸無水物は 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 8〜2モル用いる。
[0272] 反応温度は— 78〜200°C、好ましくは— 20〜100°Cである。
[0273] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 78時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。 [0274] 製造法 19 (本発明化合物の中間体である化合物 (XXXVI)およびィ匕合物 (VIII)の 製造法）
化合物 (XXXVI)は例えば下式に従 ヽ、化合物 (XLVI)を化合物 (XLVIII)とした 後、酸加水分解することにより合成され、さらに酸ィ匕することにより、化合物 (VIII)を 合成できる。
[化 26]
Figure imgf000048_0001
(式中、 R9、 R1C)および Pは前記定義に同じである。 )
[0275] (工程 54)化合物 (XLVI)および化合物 (XLVII)は市販の化合物を利用できる。本 反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このよう な溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 tert—ブタノールまたは ジメチルスルホキシドなどが単独または混合溶媒として用いられる。
[0276] 本反応は通常塩基存在下に行われる。塩基としては例えばリチウムジイソプロピル アミド、カリウム tert—ブトキシド、水素化ナトリウム、フエ-ルリチウムまたは tert—ブ チルリチウムなどが用いられる。
[0277] 化合物（XLVI)に対して、塩基は 0. 5〜3モル、好ましくは 0. 8〜2モル、化合物（
XL VII)は 0. 5〜3モル、好ましくは 0. 8〜2モル用いられる。
[0278] 反応温度は— 78°C〜100°C、好ましくは— 78°C〜50°Cである。
[0279] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0280] (工程 55)本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択され る。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンもしくはェチレ ングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールもしくは tert
—ブタノール等のアルコール類、ァセトニトリルまたは水などが単独または混合溶媒と して用いられる。
[0281] 用いる酸としては 0. 1M〜12Mの濃度で、化合物（ 111) 1モルに対して1モル 〜過剰量の塩酸もしくは硫酸などの無機酸または酢酸などの有機酸などが挙げられ る。
[0282] 反応温度は— 20°C〜200°C、好ましくは 0°C〜100°Cである。
[0283] 反応時間は 5分〜 48時間、好ましくは 30分〜 24時間である。
[0284] (工程 56)本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択され る。このような溶媒としては例えば酢酸、アセトン、ベンゼンまたは水などを単独また は混合溶媒として用い、当業者に自明の酸化クロム (VI)—酢酸また〖お ones試薬を 用いた方法などが利用できる。
[0285] 製造法 20 (本発明化合物の中間体である化合物 (IX)の製造法）
化合物 (IX)は例えば下式に従 、、化合物 (XLIX)を 1, 1 カルボ二ルイミダゾ一 ルと反応した後、化合物 (LI)および水素化ナトリウムを加えることにより、化合物 (LII
)とし、化合物 (LII)を krapcho法により、化合物 (LIII)とした後、ハロゲンィ匕すること により合成することができる。
[化 27]
Figure imgf000049_0001
(式中、 〜 、 Zおよび halogeneは前記定義に同じである。 )
[0286] (工程 57)化合物 (XLIX)および化合物 (LI)は市販の化合物を利用可能である。本 反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このよう な溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンなどのエーテル類、 N, N ージメチルホルムアミドなどが用いられる。
[0287] 化合物（XLIX) 1モルに対し、化合物（L)は 0. 5〜4モル、好ましくは 0. 9〜2モル
、化合物（LI)は 0. 5〜4モル、好ましくは 0. 9〜2モル、水素化ナトリウムは 0. 5〜4 モル、好ましくは 0. 9〜2モル用いる。
[0288] 反応温度は— 20〜100°C、好ましくは 0〜50°Cである。 [0289] 反応時間は反応条件によっても異なる力 化合物 (L)との反応は 5分〜 5時間、好 ましくは 30分〜 2時間、化合物 (LI)との反応は 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48 時間である。
[0290] また、工程 57にお ヽて化合物 (XLIX)および化合物（LI)に代えて化合物 (XLIXa )および化合物 (Lla)を用いることにより、化合物 (Llla)および化合物 (Lllla)を経て 化合物 (IXb)を合成することができる。化合物 (XLIXa)および化合物 (Lla)は巿販 の化合物が利用可能である。
[化 28]
Figure imgf000050_0001
(式中、 〜 、 Zおよび halogeneは前記定義に同じである。 )
[0291] (工程 58)本反応は塩化ナトリウムおよび水の存在下、 N, N ジメチルホルムアミド 中で行われる。
[0292] 化合物（LII) 1モルに対して塩化ナトリウムは 0. 5〜5モル、好ましくは 0. 9〜2モル
、水は 0. 5モル〜過剰量、好ましくは 0. 9モル〜過剰量である。
[0293] 反応温度は 100〜200°C、好ましくは 130〜180°Cである。
[0294] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0295] (工程 59)本反応は一般的に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択さ れる。このような溶媒としては例えばジクロロメタンもしくはクロ口ホルムなどのハロゲン 溶媒またはテトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキサンなどのエーテル類などが単独 または混合溶媒として用いられる。
[0296] 本反応に用いられるハロゲン化剤としては例えば塩素、臭素、 N—クロロコハク酸ィ ミド、 N—プロモコハク酸イミド、臭ィ匕銅 (Π)またはピリジ-ゥムトリブロミドなどが挙げら れる。
[0297] 化合物（LIU) 1モルに対してハロゲン化剤は 0. 5〜2モル、好ましくは 0. 8〜1. 2 モノレ用いる。
[0298] 反応温度は— 20〜200°C、好ましくは 0〜100°Cである。
[0299] 反応時間は反応条件によっても異なる力 5分〜 72時間、好ましくは 30分〜 48時 間である。
[0300] 製造法 21 (本発明化合物の中間体である化合物 (VIIp)および (Vllq)の製造方法） 化合物 (VIIp)は例えば下式に従 、、化合物 (IXa)を酸ィ匕して、化合物 (LV)とした 後、化合物 (XXXVI)とアンモ-ゥム塩存在下に反応させることによって合成すること ができる。さらに当業者に周知の方法でアルキル化もしくはァシルイ匕することによりィ匕 合物 (Vllq)を合成することができる。
[化 29]
Figure imgf000051_0001
(式中、 A3、 R'-R4,
Figure imgf000051_0002
R9、 R10, Z、 Wおよび Pは前記定義に同じである。 )
[0301] (工程 60)本反応は前述の工程 42に記載の方法に準じて行うことができる。
[0302] (工程 61)本反応に用いられるアンモ-ゥム塩とは例えば酢酸アンモ-ゥム、ギ酸ァ ンモ -ゥムまたは炭酸アンモ-ゥムなどである。
[0303] 本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択されうる。こ のような溶媒としては酢酸またはギ酸などが好ましい。
[0304] 化合物（LV) 1モルに対してアンモ-ゥム塩は 1〜20モル、好ましくは 2〜15モル、 ィ匕合物（XXXVI)は 0. 5〜5モノレ、好ましくは 0. 8〜1. 5モノレ用いる。
[0305] 反応温度は 0°C〜200°C、好ましくは 50°C〜120°Cである。 [0306] 反応時間は反応条件により異なる力 5分〜 100時間、好ましくは 30分〜 48時間 である。
[0307] (工程 62) 本反応は前述の工程 53に記載の方法に準じて行うことができる。
[0308] 製造法 22 (本発明化合物 (I)の塩化工程）
化合物 (I)の塩ィヒは一般に溶媒中で酸または塩基と混合することによって行われ、 反応を阻害しな ヽ溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、 エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、 1, 4ージ ォキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトンま たは酢酸ェチルなどが単独または混合溶媒として用いられる。
[0309] 本発明の化合物における優れた鎮痛作用または神経因性疼痛の治療または予防 作用は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。痛みの適切な動物モデ ルとしては、侵害受容性疼痛のモデルとして例えばマウス酢酸ライジングモデルやマ ウスもしくはラットホルマリンテストまたはラットカラゲニン誘発炎症モデルなどが挙げら れるが、評価方法はこれらに限られるものではない。また、神経因性疼痛の適切な動 物モデルとしては例えばマウスもしくはラット坐骨神経部分結紮モデル、マウスもしく はラット脊髄神経結紮モデルなどが挙げられる力 評価方法はこれらに限られるもの ではない。
[0310] 本発明の化合物は優れた鎮痛作用または神経因性疼痛の治療または予防作用を 有していることから、医薬として用いることができ、鎮痛薬または神経因性疼痛治療ま たは予防薬として好ましく用いられる。
[0311] 本発明の化合物を鎮痛薬として用いる場合、侵害受容性疼痛に好ましく用いられる 。ここでいう侵害受容性疼痛とは、例えば骨折や切傷などの受傷による痛み、術後疼 痛、ねんざ痛、打撲痛、関節痛、腰痛、筋肉痛、抜歯後疼痛または歯痛あるいは虫 垂炎、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症 、頸肩腕症候群、関節周囲炎、結合織炎、急性中耳炎、前立腺炎、歯槽骨膜炎、膣 炎等炎症性疾患による痛みが挙げられる。また、深部痛または内臓痛 (例えば頭痛、 腹痛、腰背部痛、慢性骨盤痛症候群、子宮内膜症に伴う痛み、尿路結石症 ·尿道結 石に伴う痛み、消化器病変に伴う疝痛、骨盤痛、泌尿器疾患に伴う痛み）についても 本発明においては侵害受容性疼痛に分類するものとする。本発明の化合物を鎮痛 薬として用いる場合のより好ましい対象疾患としては、慢性関節リウマチ、変形性関 節症、術後疼痛、関節痛、腰痛、筋肉痛または歯痛が挙げられる。
[0312] また本発明の化合物は神経因性疼痛治療または予防薬として用いられる。ここでい う神経因性疼痛とは、例えば癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経 痛または糖尿病性神経症に伴う痛みが挙げられる。
[0313] 本発明の化合物の特徴のひとつとして、哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスタ ーゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）のシクロォキシゲナーゼ一 1 (COX 1)の阻害作用を有することが挙げられる。 COX— 1阻害の効果のひとつとしては、 鎮痛作用が知られており、前記特徴により、本発明の化合物を医薬として好ましく使 用することができる。特にヒトに対して投与した場合、優れた鎮痛作用または神経因 性疼痛の治療または予防作用を示す。さらに本発明の化合物はシクロォキシゲナー ゼー 2 (COX- 2)の阻害作用を有して 、ないため、本発明の化合物を含有する医薬 は、 COX- 2阻害作用に起因する心血管障害の副作用が低 、ことが期待される。
[0314] また本発明の化合物は、前記の通り鎮痛薬または神経因性疼痛治療または予防薬 として用いられるだけでなぐさらに鎮痛方法または神経因性疼痛の治療または予防 方法、鎮痛薬または神経因性疼痛の治療または予防薬の製造のための使用に用い ることがでさる。
[0315] 本発明の化合物を投与する場合、そのままあるいは医薬として許容される担体を配 合し、経口的または非経口的に投与することができる。
[0316] 本発明の化合物を含有する製剤の、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠 剤 (糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤 (ソフ トカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ 、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤 等が挙げられる。また、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体 、酪酸ーグリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合 物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効 である。 [0317] 本発明の化合物を含有する製剤を前記の剤形に調製する方法としては、当該分野 で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、前記の剤 形に調製する場合には、必要に応じて、その剤形に調製する際に製剤分野におい て通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化 剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
[0318] 本発明の化合物を含有する製剤を錠剤に調製する場合には賦形剤、結合剤、崩 壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤および顆粒剤に調製する場 合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤 およびカプセル剤に調製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に調製する場合には 甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に調製する場合には界面活性剤、懸濁化剤、乳化 剤等を含有させて製造することができる。
[0319] 賦形剤の例としては、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾ ゥ末、マン-トール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げ られる。
[0320] 結合剤の例としては、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、力 ルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンなどが挙げられる。
[0321] 崩壊剤の例としてはデンプン、炭酸カルシウム等が挙げられる。
[0322] 滑沢剤の例としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシゥ ム、精製タルクなどが挙げられる。
[0323] 甘味剤の例としてはブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン
、単シロップ等が挙げられる。
[0324] 界面活性剤の例としてはラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ソルビタンモノ 脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40等が挙げられる。
[0325] 懸濁化剤の例としてはアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセル口 ースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトなどが挙げられる。
[0326] 乳ィ匕剤の例としてはアラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート 80等が挙げ られる。
[0327] さらに本発明の化合物を含有する製剤を前記の剤形に調製する場合には、製剤分 野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を 添カロすることができる。
[0328] 前記製剤の 1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によ つて異なるが、例えば経口投与する場合には成人 (体重約 60kg) 1日あたりの投与 量は lmg〜： LOOOmgの範囲で 1回または 2ないし 3回に分けて投与することができる 。また、非経口投与の場合には例えば、注射剤の形で通常体重 lkgあたり 0. Olmg 〜 1 OOmgの範囲で静脈注射により投与するのが好ま 、。
[0329] 本発明のウレイド誘導体は、治療もしくは予防効果の補完もしくは増強、投与量の 低減のために他の薬剤と適量配合もしくは併用して使用することもできる。本発明の ウレイド誘導体と併用し得る薬剤は、例えば、本発明の化合物 (I)またはその塩は、 以下のような薬剤と併用して用いることができる。
[0330] 鎮咳剤、去痰剤、鎮咳去痰剤としては、例えばデキストロメトルファン (dextrometh orphan)、ベンプロペリン (benproperine)、シメモノレファン (dimemorphan)、クロフ エタノーノレ (chofedanol)、エフェドリン、 ephedrine 、フスコテ (huscode)、 ノぺ ン（fominoben)、メチノレエフェドリン（methylephedrine)、ァセチノレシスティン（ace tylcysteine)、アンブロキソーノレ (ambroxol)、カノレボシスティン (carbocisteine)、 ブロムへキシン (bromhexine)、ェプラジノン (eprazinone)、ォゥヒエキス、コデイン (codeine)、シヒドロコデイン (dihydrocodeineリ、チぺピシン (tipepidineリなどを挙 げることができる。
[0331] 気管支拡張剤としては、例えばクレンブテロール（clenbuterol)、クロモグリク酸（cr omoglycate)、サノレブタモーノレ (salbutamol)、サノレメテロ一ノレ (salmeterol)、ッロ ブテロール (tulobuterol)、テオフィリン (theophylline)、プロ力テロール (procater ol)などを挙げることができる。
[0332] 消化性潰瘍剤としては、例えばァズレン（azulene)、アルジォキサ（aldioxa)、ィル ソグラジン (irsogladine)、ェ力べト (ecabet)、オメプラゾーノレ (omeprazole)、オノレ ノプロスチル（ornoprostil)、シメチジン、スクラルフアート（sucralfate)、スルピリド（s ulpiride)、セトラキサート（cetraxate)、ファモチジン（famotidine)などを挙げること ができる。 [0333] 抗生物質としては、例えばァモキシシリン（amoxicillin)、ァジスロマイシン（azithr omycin)、エリスロマイシン (erythromycin)、グフリス口マ ソン (clarithromycin) 、テトラサイクリン（tetracycline)、ドキシサイクリン（doxycycline)などを挙げること ができる。
[0334] 麻薬性鎮痛薬としては、例えばァヘンアルカロイド、ェチルモルヒネ（ethylmorphi ne)、ォ3 rシコドン (oxycodone)、モノレヒネ (morphine 、コカイン (cocaine)、フェン タ-ル（fentanyl)、ペチジン（pethidine)などを挙げることができる。
図面の簡単な説明
[0335] [図 1]マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する本発明の化合物（実施例 14、実施例 27および実施例 40)の効果を示す (経口投与)。
[図 2]マウスホルマリンテストにおける本発明の化合物（実施例 27および 40)の鎮痛 効果を示す (経口投与)。
[0336] 各群は平均値士標準誤差を示す。例数は溶媒投与群: n=10、実施例 40および実 施例 27投与群: n=5
#： p〈0.025 compared to vehicle control (1- tailed Shirley-Williams test .
* : p<0.025 compared to vehicle control (1- tailed Williams test).
[図 3]特許文献 1、 2および 3に開示される、本発明の化合物に構造類似の参考例 78 の化合物（硫酸塩）、参考例 93の化合物（トルエンスルホン酸塩）、参考例 199の化 合物および参考例 103の化合物 (硫酸塩)のマウス坐骨神経部分結紮モデルにおけ る評価結果を示す (経口投与)。
[0337] 本明細書は、本願の優先権の基礎である特願 2006— 086563の明細書に記載さ れた内容を包含する。
実施例
[0338] 以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。カラムクロマトグラフィーによる分離の箇所に示されるカツコ内の 溶媒は溶出溶媒を示し、割合は体積比を表す。 NMRの箇所に示されているカツコ内 の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
[0339] 400 MHz NMR ^ベクトルは、 日本電子製 JNM-AL400型核磁気共鳴装置を用いて 測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、 δ (単位: ppm)で表し、シ グナルはそれぞれ s (—重線）、 d (二重線）、 t (三重線）、 q (四重線）、 quint (五重線)、 sept (七重線）、 m (多重線）、 brs (幅広一重線）、 brd (幅広二重線)、 dd (二重二重線） 、 dt (二重三重線）、 ddd (二重二重二重線）、 dq (二重四重線）、 tt (三重三重線)で表 した。 IR ^ベクトルは、 日本分光社製？丁/11^—410を、 ESI- MSスペクトルは、 Waters 社製 Micromass ZQ2Kを用い測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュ クロマトグラフィーは山善社製 YFLC W - prep 2XYを用 、た。
[0340] 本発明の化合物の原料および中間体、ならびに本発明の化合物の比較対象となる 化合物の合成を参考例として以下に記載した。なお、参考例化合物の合成に使用さ れる化合物で、合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
[0341] 参考例 1
3- (4- tert-ブチルフエ-ル)- 2- (4-メトキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパン酸メチル
[化 30]
Figure imgf000057_0001
[0342] 4- tert-ブチル安息香酸 (2.28 g, 12.8 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (15 m L)に 0。Cで Ν,Ν' -カルボ-ルジイミダゾール (2.26 g, 13.9 mmol)をカ卩えた。反応液を室 温で 1時間撹拌した後、 4-メトキシフエ-ル酢酸メチル (2.10 mL, 13.2 mmol)をカロえ、 次いで 55%水素化ナトリウム (615 mg, 14.0 mmol)を 0°Cで数回に分けて加えた。反応 液を室温で 5時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加えて希釈し、 6M-塩酸で酸性に した。混合液を酢酸ェチルで抽出し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した 。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =8/1)で精製 し、表題化合物（2.91 g, 8.54 mmol, 67%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.30 (9Η, s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.57 (1H, s)
3
, 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz). [0343] 参考例 2
2- (4-メトキシフエ-ル)- 3-ォキソ -3- (4-トリル)プロパン酸メチル
[化 31]
Figure imgf000058_0001
[0344] 表題化合物 (1.60 g, 5.36 mmol, 42%)を参考例 1と同様の方法に従い、 4-メチル安 息香酸 (1.73 g, 12.8 mmol)および 4-メトキシフエ-ル酢酸メチル (2.10 mL, 13.2 mmol) 力も黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 2.33 (3Η, s), 3.90 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.27 (IH, s)
3
, 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0345] 参考例 3
3- (4-クロ口フエ-ル)- 2- (4-メトキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパン酸メチル
[化 32]
Figure imgf000058_0002
[0346] 表題化合物 (2.49 g, 7.81 mmol, 61%)を参考例 1と同様の方法に従い 4-クロ口安息 香酸 (2.00 g, 12.8 mmol)および 4-メトキシフエ-ル酢酸メチル (2.10 mL, 13.2 mmol)か ら黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.76 (3Η, s), 3.78 (3H, s), 5.50 (IH, s), 6.89 (2H, d,
3
J=8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.5 Hz).
[0347] 参考例 4
3-(4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 2-(4-メトキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパン酸メチル [化 33]
Figure imgf000059_0001
[0348] 表題化合物（2.18 g, 6.37 mmol, 50%)を参考例 1と同様の方法に従い 4-イソプロピ ルォキシ安息香酸 (2.30 g, 12.8 mmol)および 4-メトキシフエ-ル酢酸 (2.10 mL, 13.2 mmol)から黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.34 (6Η, d, J=5.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4
3
.61 (IH, sept, J=5.8 Hz), 5.53 (IH, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 H z), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0349] 参考例 5
2- (4-メトキシフエ-ル)- 3-ォキソ -3- (4-トリフルォロメチルフエ-ル)プロパン酸メチル [化 34]
Figure imgf000059_0002
[0350] 表題化合物（3.61 g, 10.2 mmol, 79%)を参考例 1と同様の方法に従い、 4-トリフルォ ロメチル安息香酸 (2.43 g, 12.8 mmol)および 4-メトキシフヱ-ル酢酸 (2.10 mL, 13.2 m mol)から黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.77 (3Η, s), 3.78 (3H, s), 5.54 (IH, s), 6.89 (2H, d,
3
J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.3 Hz).
[0351] 参考例 6
1- (4- tert-ブチルフエ-ル)- 2- (4-メトキシフエ-ル)エタノン
[化 35]
Figure imgf000059_0003
[0352] 3- (4- tert-ブチルフエ-ル)- 2- (4-メトキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパン酸メチル (参 考例 1X2.91 g, 8.54 mmol)のジメチルスルホキシド溶液 (2.5 mL)に、食塩 (659 mg, 11. 3 mmol)および蒸留水 (200 L, 11.1 mmol)を加えた。反応液を 160°Cで 19時間撹拌 した後、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加えて希釈し、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を再結晶し (酢 酸ェチル Zn-へキサン =3/7)、表題化合物 (1.28 g, 4.53 mmol, 53%)を白色結晶とし て得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.33 (9Η, s), 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.86 (2H, d,
3
J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0353] 参考例 7
2— (4—メトキシフエ-ル)— 1— (4—トリル)エタノン
[化 36]
Figure imgf000060_0001
[0354] 表題化合物（704 mg, 2.93 mmol, 54%)を参考例 6と同様の方法に従い、 2-(4-メトキ シフエ-ル)- 3-ォキソ -3- (4-トリル)プロパン酸メチル (参考例 2X1.60 g, 5.36 mmol)か ら淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 2.40 (3Η, s), 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.86 (2H, d
3
J=9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0 Hz).
[0355] 参考例 8
1— (4—クロ口フエ-ル)— 2— (4—メトキシフエ-ル)エタノン
[化 37]
Figure imgf000060_0002
[0356] 表題化合物（739 mg, 2.83 mmol, 43%)を参考例 6と同様の方法で 3-(4-クロ口フエ- ル)- 2-(4-メトキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパン酸メチル (参考例 3X2.10 g, 6.59 mmol) 力も白色針状晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.79 (3Η, s), 4.19 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7
3
.16 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.5 Hz).
[0357] 参考例 9
l-(4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 2-(4-メトキシフエ-ル)エタノン
[化 38]
Figure imgf000061_0001
[0358] 表題化合物 (1.03 g, 3.62 mmol, 57%)を参考例 6と同様の方法で 3-(4-イソプロピル ォキシフエ-ル)- 2-(4-メトキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパン酸メチル (参考例 4X2.18 g, 6.37 mmol)から淡黄色針状晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.36 (6Η, d, J=5.8 Hz), 3.78 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4
3
.63 (1H, sept, J=5.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0359] 参考例 10
2-(4-メトキシフエ-ル)- 1-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)エタノン
[化 39]
Figure imgf000061_0002
表題化合物 (1.30 g, 6.15 mmol, 60%)を参考例 6と同様の方法で 2-(4-メトキシフエ- ル)- 3-ォキソ -3-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)プロパン酸メチル（参考例 5X3.61 g, 10.2 mmol)から白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.79 (3Η, s), 4.24 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7 .17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz).
[0361] 参考例 11
1— (4—メトキシフエ-ル)— 2— (4—トリル)エタノン
[化 40]
Figure imgf000062_0001
[0362] 4-メチルフエ-ル酢酸 (1.00 g, 6.65 mmol)、ァ-ソール (2.20 mL, 20.1 mmol)および 85%リン酸 (0.45 mL)のァセトニトリル溶液 (25 mL)に、無水トリフルォロ酢酸（3.75 mL, 27.0 mmol)のァセトニトリル (10 mL)溶液を 50°Cで滴下した。同じ温度で 2時間撹拌し た後、室温まで冷却して氷の上に注いだ。混合液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル、酢酸ェチル Zn-へキサン =5/1- 4/1)で精製し、得られた 固体を再結晶（酢酸ェチル Zn-へキサン =1/3)し、表題化合物 (645 mg, 2.68 mmol, 40%)を白色結晶として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.31 (3Η, s). 3.86 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.91 (2H, d,
3
J=8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0363] 参考例 12
2— (4—クロ口フエ-ル)— 1— (4—メトキシフエ-ル)エタノン
[化 41]
Figure imgf000062_0002
[0364] 表題化合物 (958 mg, 3.67 mmol, 62%)を参考例 11と同様の方法に従い 4-クロ口フエ -ル酢酸 (1.01 g, 5.86 mmol)から黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 3.87 (3Η, s), 4.20 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 7 .19 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.98 (2H, d, J=9.0 Hz).
[0365] 参考例 13
2- (4-フルオロフェ-ル )-1- (4-メトキシフエ-ル)エタノン
[化 42]
Figure imgf000063_0001
[0366] 表題化合物 (964 mg, 3.94 mmol, 59%)を参考例 11と同様の方法に従い 4-フルォロ フエニル酢酸 (1.02 g, 6.65 mmol)から白色結晶として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.87 (3Η, s), 4.21 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7
3
.02 (2H, t, J=8.5Hz), 7.22 (2H, dd, J=5.4, 8.5 Hz), 7.99 (2H, d, J=9.0 Hz).
[0367] 参考例 14
1,2-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ブロモエタノン
[化 43]
Figure imgf000063_0002
[0368] 1,2—ビス (4—メトキシフエ-ル)エタノン（2.56 g, 10.0 mmol)のジクロロメタン (50 mL)溶 液にピリジ-ゥムトリブロミド (3.84 g, 12.0 mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応 液に 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、分液した。有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物（3.37 g, 10.0 mmol, quant.)を淡褐色固体 として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.79 (3Η, s), 3.86 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.88 (2H, d,
3
J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr, cm"1): 3426, 2964, 2932, 1679, 1602, 1513, 1254, 1171, 1028, 845.
[0369] 参考例 15 2-ブロモ - l-(4-tert-ブチルフエ-ル)- 2-(4-メトキシフエ-ル)エタノン
[化 44]
Figure imgf000064_0001
[0370] 表題化合物（451 mg, 1.25 mmol, quant.)を参考例 14と同様の方法で 1- (4- tert-ブ チルフヱ-ル)- 2-(4-メトキシフヱ-ル)エタノン (参考例 6X353 mg, 1.25 mmol)から淡 黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.32 (9Η, s), 3.80 (3H, s), 6.39 (IH, s), 6.89 (2H, d
3
J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0371] 参考例 16
2-ブロモ -2- (4-メトキシフエ-ル)- 1- (4-トリル)エタノン
[化 45]
Figure imgf000064_0002
[0372] 表題化合物（919 mg, 2.88 mmol, quant.)を参考例 14と同様の方法に従い 2- (4-メト キシフエ-ル)- 1-(4-トリル)エタノン (参考例 7)(629 mg, 2.88 mmol)からオレンジ色固 体として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 2.39 (3Η, s), 3.79 (3H, s), 6.38 (IH, s), 6.88 (2H, d.
3
J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.3 Hz).
[0373] 参考例 17
2-ブロモ -1- (4-クロ口フエ-ル)- 2- (4-メトキシフエ-ル)エタノン
[化 46]
Figure imgf000065_0001
[0374] 表題化合物 (944 mg, 2.78 mmol, quant.)を参考例 14と同様の方法で 1- (4-クロロフ ェニル )-2- (4-メトキシフエニル)エタノン (参考例 8)力 黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.80 (3Η, s), 6.32 (IH, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7
3
.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0375] 参考例 18
2-ブロモ -l-(4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 2-(4-メトキシフエ-ル)エタノン
[化 47]
Figure imgf000065_0002
[0376] 表題化合物（454 mg, 1.25 mmol, quant.)を参考例 14と同様の方法で 1- (4-イソプロ ピルォキシフエ-ル)- 2- (4-メトキシフエ-ル)エタノン (参考例 9X355 mg, 1.25 mmol)か ら淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.35 (6Η, d, J=6.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.63 (IH, sept,
3
J=6.4 Hz), 6.37 (IH, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0377] 参考例 19
2-ブロモ -2-(4-メトキシフエ-ル)- 1-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)エタノン
[化 48]
Figure imgf000065_0003
[0378] 表題化合物 (466 mg, 1.25 mmol, quant.)を参考例 14と同様の方法で 2-(4-メトキシ フエ-ル)- 1- (4-トリフルォロメチルフエ-ル)エタノン (参考例 10X368 mg, 1.25 mmol) から淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.81 (3Η, s), 6.34 (IH, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7
3
.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.08 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0379] 参考例 20
2-ブロモ -1- (4-メトキシフエ-ル)- 2- (4-トリル)エタノン
[化 49]
Figure imgf000066_0001
[0380] 表題化合物（849 mg, 2.66 mmol, quant.)を参考例 14と同様の方法で 1- (4-メトキシ フエ-ル)- 2-(4-トリル)エタノン (参考例 11X640 mg, 2.66 mmol)から黄色固体として得 た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 2.33 (3Η, s), 3.85 (3H, s), 6.35 (IH, s), 6.90 (2H, d
3
J=9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0 Hz).
[0381] 参考例 21
2-ブロモ -2- (4-クロ口フエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ-ル)エタノン
[化 50]
Figure imgf000066_0002
[0382] 表題化合物 (1.24 g 3.67 mmol, quant.)を参考例 14と同様の方法に従い 2- (4-クロ口 フエ-ル)- 1-(4-メトキシフエ-ル)エタノン (参考例 12X958 mg, 3.67 mmol)から黄色固 体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.87 (3Η, s), 6.29 (IH, s), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 7
3
.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0 Hz). [0383] 参考例 22
2-ブロモ -2- (4-フルオロフェ-ル )-1- (4-メトキシフエ-ル)エタノン
[化 51]
Figure imgf000067_0001
[0384] 表題化合物 (492 mg, 1.52 mmol, 72%)を参考例 14と同様の方法に従い 2-(4-フルォ 口フエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ-ル)エタノン (参考例 13X510 mg, 2.09 mmol)力 白色 固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.87 (3Η, s), 6.32 (IH, s), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 7
3
.06 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.53 (2H, dd, J=5.1, 8.5 Hz), 7.98 (2H, d, J=9.0 Hz).
[0385] 参考例 23
2-ブロモ -1- (4-フルオロフェ-ル )-2-フエ-ルエタノン
[化 52]
Figure imgf000067_0002
[0386] 表題化合物 (721 mg, 2.46 mmol, quant.)を参考例 14と同様の方法に従い 1- (4-フル オロフェ-ル )-2-フエ-ルエタノン (527 mg, 2.46 mmol)から淡黄色固体として得た。 JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 6.32 (IH, s), 7.10-7.14 (2H, m), 7.33-7.40 (3H, m),
3
7.52 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00—8.04 (2H, m).
[0387] 参考例 24
2-ブロモ -2-フエ-ル- 1-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)エタノン
[化 53]
Figure imgf000068_0001
[0388] 表題化合物（662 mg, 1.93 mmol, quant.)を参考例 14と同様の方法に従い 2-フエ- ル -1-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)エタノン (511 mg, 1.93 mmol)から淡黄色固体とし て得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 6.33 (IH, s), 7.35-7.41 (3H, m), 7.52 (2H, d, J=6.6
3
Hz), 7.72 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.0 Hz).
[0389] 参考例 25
4, 5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-オン
[化 54]
Figure imgf000068_0002
[0390] p-ァ-ソイン (35.3 g, 0.130 mol)、力ルバミン酸メチル (24.5 g, 0.327 mol)およびピリ ジン (10 mL)の混合物を 150°Cで 22時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物に蒸 留水 (100 mL)を加え、固体をろ過、水洗した。得られたスラリーをエタノールで洗浄し 、表題化合物 (35.9 g, 0.121 mol, 93%)を淡褐色固体として得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 3.76 (3Η, s), 3.79 (3H, s), 6.94 (2H, d, .1=8.8 Hz
6
), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 11.14 (IH , brs).
[0391] 参考例 26
2-クロ口- 4,5-ビス (4-メトキシフエニル)ォキサゾール
[化 55]
Figure imgf000069_0001
[0392] 4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-オン (参考例 25X35.9 g, 0.121 mol)お よびォキシ塩化リン (70 mL)の混合物を 90°Cで 20時間撹拌し、室温まで冷却した。反 応混合物を氷の上に注ぎ、アンモニア水をカ卩えて中和後、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残渣を再結晶（酢酸ェチル Zn-へキサン =1 /1)し、表題ィ匕合物 (18.5 g, 0.0585 mol, 48%)を淡黄色結晶として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 3.83 (3Η, s), 3.84 (3H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6
3
.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0393] 参考例 27
1- (ベンジルォキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-カルボン酸
[化 56]
Figure imgf000069_0002
[0394] イソ-ペコチン酸 (10.0 g, 77.4 mmol)、炭酸水素ナトリウム (19.5 g, 232 mmol)の水 溶液 (蒸留水 300 mL)に、クロロギ酸べンジルエステル (11.5 mL, 80.9 mmol)をカ卩えた 。反応液を室温で 20時間撹拌した後、酢酸ェチルを加えて分液した。水層に濃塩酸 をカロえて pH=lとして酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減 圧濃縮し、表題化合物（14.7 g , 55.8 mmol, 72%)を無色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.69 (2Η, m), 1.93 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.96 (2H,
3
m), 4.11 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m).
[0395] 参考例 28
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 4-(l,2-ビス (4-メトキシフエ- ル)- 2-ォキソェチル)
[化 57]
Figure imgf000070_0001
[0396] 1- (ベンジルォキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-カルボン酸（参考例 27X14.7 g, 55.8 mmol)のジクロロメタン (100 mL)溶液に、撹拌しながらォキサリルクロリド (7.0 mL, 7.89 mmol)および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (0.1 mL)をカ卩えた。反応液を室温で 1.5時間撹 拌した後、減圧濃縮し、 1-ベンジルォキシカルボニルイソ-ペコチン酸クロリドを得た
[0397] p—ァ-ソイン (15.2 g, 55.8 mmol)およびトリェチルァミン (11.5 mL, 84.0 mmol)のジク ロロメタン (100 mL)溶液に、 1-ベンジルォキシカルボ-ルイソ-ペコチン酸クロリドの ジクロロメタン (50 mL)溶液を 0°Cで滴下した。反応液を同じ温度で 15時間撹拌した後 、 1M-塩酸を加えて分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル =2/1)で精製し、表題化合物 (23.2 g, 44.8 mmol, 80%)を無色〜淡黄色油状物として 得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.74 (2Η, m), 1.91 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.65 (1H,
3
m), 2.99 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.06 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.79 (1H, s ), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.28-7.38 (7H, m), 7.90 (2H, d, J =8.5 Hz).
[0398] 参考例 29
1- (ベンジルォキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-カルボン酸
[化 58]
Figure imgf000071_0001
[0399] 表題化合物（1.28 g, 4.86 mmol, 97%)を参考例 27と同様の方法に従い-ペコチン 酸 (646 mg, 5.00 mmol)から無色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.48—1.55 (IH, m), 1.64—1.75 (2H, m), 2.07-2.11 (1
3
H, m), 2.50-2.55 (IH, m), 2.94 (IH, ddd, J=13.6, 10.8, 2.8 Hz), 3.10-3.18 (IH, m), 3.95-3.99 (IH, m), 4.14-4.23 (IH, m), 5.11 (IH, d, J=12.0 Hz), 5.16 (IH, d, J=12. 0 Hz), 7.30-7.41 (5H, m).
IR (neat, cm"1): 2947, 1701, 1441, 1263, 1239, 1151.
[0400] 参考例 30
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 3-ピぺリジンカルボン酸 3-(1 ,2-ビス (4-メトキシフエ- ル)- 2_ォキソェチル）
[化 59]
Figure imgf000071_0002
[0401] 表題化合物 (1.09 g, 2.11 mmol, 55%)を参考例 28と同様の方法に従い 1- (ベンジル ォキシカルボ-ル)- 3-ピぺリジンカルボン酸（参考例 29X1.00 g, 3.80 mmol)から無色 油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.48—1.54 (IH, m), 1.68—1.80 (2H, m), 2.09—2.13 (1
3
H, m), 2.23-2.26 (IH, m), 2.60—2.65 (IH, m), 2.84-2.94 (IH, m), 3.10—3.18 (IH, m ), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.97—4.03 (IH, m), 5.10, 5.13 (2H, s X 2, diastereomer s), 6.76, 6.77 (2H, s X 2, diastereomers), 6.85—6.87 (4H, m), 7.28-7.36 (7H, m), 7.9 0 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 2939, 1733, 1690, 1514, 1262, 1237, 1171, 1029, 833. [ΐ9^ ]
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IR (KBr, cm"1): 2977, 2934, 1733, 1690, 1599, 1513, 1426, 1235, 1170, 1029, 946, 830.
ESI- MS: m/z=546 (M+H").
[0408] 参考例 34
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1- (4-メトキシフエ-ル) -2-(4- トリフルォロメチルフエ二ル)- 2-ォキソェチル）
[化 63]
Figure imgf000074_0001
[0409] 表題化合物（590 mg, 1.06 mmol, 85%)を参考例 31と同様の方法で 1- (ベンジルォキ シカルボ-ル)ピぺリジン- 4-カルボン酸 (参考例 27)および 2-ブロモ -2-(4-メトキシフエ -ル) -1- (4-トリフルォロメチルフエ-ル)エタノン (参考例 19X466 mg, 1.25 mmol)力ら 白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.72-1.77 (2Η, m), 1.91—1.92 (IH, m), 2.00—2.05 (1
3
H, m), 2.63-2.70 (IH, m), 2.98—3.04 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.77 (IH, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.38 (7H, m), 7.66 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 2957, 1734, 1702, 1610, 1514, 1433, 1324, 1229, 1170, 1129, 1067, 1029, 829.
ESI-MS: m/z=556 (M+H
[0410] 参考例 35
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (2- (4-メトキシフエ-ル) -l-(4- トリル)- 2-ォキソェチル） Ρ Ή¾ 68·9 '(s 'Ηΐ) 08·9 '(s 'ΗΖ) ZV '(ω 'ΗΖ) 80· '(s Ήε) S8T '(ω 'ΗΖ) 00·ε '(ω 'Ηΐ) 99 '(ω 'Ηΐ) 00 '(ω 'Ηΐ) 06·ΐ '(ω 'ΗΖ) 1\： 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺 Ητ
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68Z9S0/.00Zdf/X3d 9Ζ εζεΐΐΐ/.οοζ OAV 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)- 4-ピぺリジンカルボン酸メチル
[化 71]
H3C
0 ~ \ N-OH
H3CO ヽ ~ 1 0
[0425] トリホスゲン (3.47 g, 11.7 mmol)のジクロロメタン (10 ml)溶液にイソ-ペコチン酸メチ ル (5.03 g, 35.1 mmol)およびトリェチルァミン (4.80 mL, 35.1 mmol)を- 78°Cでカ卩えた。 その後、反応液を室温で 3時間撹拌し、 1M-塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した (4.58 g)。残渣をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、 N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (1.49 g, 17.8 mmol)およびトリェチルァ ミン (3.5 mL, 25.6 mmol)を加えて、室温で 3時間撹拌した。反応液に 1M-塩酸を加え て分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =1/1)で精製し、表題化合物 (2.04 g, 9.43 mmol, 27%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.71 (2Η, m), 1.95 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.97 (3H,
3
s), 3.02 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.96 (2H, m), 6.77 (1H, brs).
[0426] 参考例 43
1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)- 4-ピぺリジンカルボン酸
[化 72]
Figure imgf000079_0001
[0427] 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)- 4-ピぺリジンカルボン酸メチル (参考例 42) (206 mg, 1.02 mmol)および水酸化リチウム一水和物 (43 mg, 1.0 mmol)のテトラヒドロ フラン (1.0 mL)および蒸留水 (1.0 mL)の混合溶液を室温で 14時間撹拌した。反応液 に蒸留水を加えて希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥、減圧濃縮して、表題化合物（143 mg, 0.707 mmol, 69%)を淡黄色油状物として得 た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.73 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.59 (IH, m), 2.98 (3H.
3
s), 3.04 (2H, m), 3.96 (2H, m).
[0428] 参考例 44
1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)- 4-ピぺリジンカルボン酸 (l-(4-クロ口フエ- ル)- 2- (4-メトキシフエ-ル)- 2-ォキソェチル）
[化 73]
Figure imgf000080_0001
[0429] 表題化合物 (97 mg, 0.21 mmol, 30%)を参考例 31と同様の方法で 1-(N-ヒドロキシ- N -メチルカルバモイル)- 4-ピぺリジンカルボン酸 (参考例 43X140 mg, 0.692 mmol)およ び 2-ブロモ -2- (4-クロ口フエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ-ル)エタノン (235 mg, 0.692 mm ol)から白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.81 (2Η, m), 1.95 (IH, m), 2.05 (IH, m), 2.73 (IH,
3
m), 2.96 (3H, s), 3.10 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.93 (2H, m), 6.74 (IH, brs), 6.74 (IH, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.8 Hz).
[0430] 参考例 45
3-(l-ベンジルォキシカルボニル- 4-ピペリジル) -3-ォキソプロピオン酸 tert-ブチル [化 74]
Figure imgf000080_0002
[0431] 1- (ベンジルォキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-カルボン酸（参考例 27) (2.63 g, 10.0 mmol)のジクロロメタン (50 mL)溶液にォキサリルクロリド (1.39 g, 11.0 mmol)および Ν,Ν -ジメチルホルムアミド (0.1 mL)を加えた。反応液を室温で 1.5時間撹拌後、減圧濃縮 し、 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸クロリドを得た。
[0432] ジイソプロピルアミン (4.34 mL, 31.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (30 mL)に、 n-ブ チルリチウムの n-へキサン溶液（12.3 mL, 30.0 mmol, 2.44 M in hexane)を- 78でで 滴下した。反応液を同じ温度で 1時間攪拌した後、酢酸 tert-ブチル (4.04 mL, 30.0 m mol)を滴下した。反応液を 1時間攪拌した後、 1-ベンジルォキシカルボ-ル -4-ピペリ ジンカルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン (10 mL)溶液を- 78 °Cでカ卩えた。反応液を 同じ温度で 1.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残 渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル =5/1)で精製し、表 題ィ匕合物 (1.90 g, 5.25 mmol, 53%)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.46 (9Η, s), 1.55—1.63 (2H, m), 1.81—1.90 (2H, m),
3
2.64 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 2.86—2.92 (2H, m), 3.40 (2H, s), 4.12-4.23 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.36 (5H, m).
IR (KBr, cm"1): 3419, 1745, 1690, 1428, 1367, 1321, 1269, 1226, 1153, 1130, 1060, 1017, 945, 841.
[0433] 参考例 46
2-(l-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボ-ル)- 3,4-ビス (4-メトキシフエ -ル) -4-ォキソ酪酸 tert-ブチル
[化 75]
Figure imgf000081_0001
1,2-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ブロモエタノン (参考例 14X1.69 g, 5.04 mmol), 3- ( 1-ベンジルォキシカルボニル- 4-ピぺリジンカルボ二ル)- 3-ォキソプロピオン酸 tert- ブチル (参考例 45X1.82 g, 5.04 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (20 mL)に、炭 酸カリウム (1.39 g, 10.1 mmol)をカ卩え、室温で 17時間攪拌した後、飽和塩ィ匕アンモニ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃 縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =3/2) で精製し、表題化合物 (2.47 g, 4.01 mmol, 80%)を淡黄色アモルファスとして得た。 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ca. 1:1 of diastereomeric mixture) δ： 1.22 (4.5H, s), 1.3
3,
4 (4.5H, s), 1.40-1.80 (2H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.64—2.93 (3H, m), 3.71 (1.5H, s), 3.73 (1.5H, s), 3.80 (3H, s), 4.03—4.15 (2H, m), 4.56 (0.5H, d, J=11.2 Hz), 4.64 (0.5H, d, J=11.6 Hz), 5.08 (0.5H, s), 5.12 (0.5H, s), 5.22 (0.5H, d, J=11.6 Hz), 5.25 (0.5H, d, J=11.2 Hz), 6.76-6.87 (4H, m), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=8. 8 Hz), 7.30-7.35 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3439, 2934, 1704, 1600, 1511, 1443, 1368, 1264, 1172, 1029, 831. 参考例 47
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(3,4-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1,4-ジォキソブチル) ピぺリジン
[化 76]
Figure imgf000082_0001
2-(1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボ-ル)- 3,4-ビス (4-メトキシフエ -ル) -4-ォキソ酪酸 tert-ブチル (参考例 46X4.13 g, 6.70 mmol)のジクロロメタン溶液（ 10 mL)に、トリフルォロ酢酸 (10 mL)を加えた。反応液を室温にて 15時間攪拌し、溶媒 を減圧留去した。残渣をジメチルスルホキシド (15 mL)に溶解し、 140 °Cで 4.5時間攪 拌した。反応液を室温に冷却後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサ ン Z酢酸ェチル =5/1- 3/1)で精製し、表題化合物 (790 mg, 1.53 mmol, 23%)を褐色ァ モルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.50—1.57 (2Η, m), 1.80—1.90 (2H, m), 2.52-2.56 (1 ·„8 Όεθΐ 'fLll '9 ZI ' £fl 'Z1 1 '209ΐ '869ΐ '9£Ll 'S26Z '£9f£ -(^° '^θυ) HI •(ZH 8"8=f 'P 'ΗΖ) 98"Z '(ω 'HS) OVL-O^L '(ZH 8"8=f 'P 'HZ) f6'9 '(s 'Ηΐ) ΐΐ·9 '( s 'ΗΖ) rs '(ω 'ΗΖ) SZ'f '(s Ήε) Ζ8·ε '(s ΉΖ) 98·ε '(ω 'ΗΖ) 88 '(ΖΗ 9·ε '9·ΐΐ=ί"
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68Z9S0/.00Zdf/X3d 1-8 εζεΐΐΐ/.οοζ Ο ESI-MS: m/z=396 (M+H
[0439] 参考例 49
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) ピぺリジン
[化 78]
Figure imgf000084_0001
[0440] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 4-(1, 2-ビス (4-ジメトキシフエ -ル) -2-ォキソェチル )(参考例 28X23.2 g, 44.8 mmol)の酢酸溶液 (100 mL)に酢酸ァ ンモ -ゥム (20.4 g, 264 mmol)をカ卩え、反応液を 90°Cで 17時間撹拌した後、室温まで 冷却した。反応液を減圧濃縮して、残渣を酢酸ェチルに溶解し、蒸留水で洗浄した 。有機層を飽和重曹水で中和し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =4/1-3/1)で精製し、表 題化合物 (21.0 g, 41.9 mmol, 93%)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.90 (2Η, m), 2.11 (2H, m), 3.00—3.12 (3H, m), 3.83
3
(3H, s), 3.83 (3H, s), 4.20 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.30-7.37 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J=9.0 Hz).
[0441] 参考例 50
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 3-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) ピぺリジン
[化 79]
Figure imgf000084_0002
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： S -IS3
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68Z9S0/.00Zdf/X3d 88 ZZZllllLOOZ OAV 1-ベンジルォキシカルボ-ル -4-(5-(4-メトキシフエ-ル)- 4-(4-トリル)ォキサゾール-
2-ィル)ピぺリジン
[化 81]
Figure imgf000086_0001
[0446] 表題化合物 (1.04 g, 2.15 mmol, 96%)を参考例 49と同様の方法に従い、 1-ベンジル ォキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1- (4-メトキシフエ-ル)- 2-(4-トリル) -2- ォキソェチル )(参考例 32X1.12 g, 2.23 mmol)から白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.90 (2Η, m), 2.11 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.96—3.10
3
(3H, m), 3.83 (3H, s), 4.21 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.29-3.37 (5H, m), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz).
[0447] 参考例 53
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4- (4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 5-(4-メトキシフ ェニル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン
[化 82]
Figure imgf000086_0002
[0448] 表題化合物 (447 mg, 0.85 mol, 90%)を参考例 49と同様の方法に従い、 1-ベンジル ォキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (2- (4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 1-(4- メトキシフエ-ル)- 2-ォキソェチル )(参考例 33X512 mg, 0.94 mmol)から淡黄色油状物 として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.35 (6Η, d, J=6.0 Hz), 1.87—1.95 (2H, m), 2.10—2.1 4 (2H, m), 3.02-3.08 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.17-4.26 (2H, m), 4.57 (1H, sept, J=6. 0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.38 (5H, m), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 2975, 1700, 1612, 1518, 1499, 1431, 1248, 1179, 1120, 1029, 953, 835.
ESI-MS: m/z=527 (M+H
[0449] 参考例 54
1-ベンジルォキシカルボ-ル -4-(5-(4-メトキシフエ-ル)- 4-(4-トリフルォロメチルフ ェニル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン
[化 83]
Figure imgf000087_0001
[0450] 表題化合物 (325mg, 0.61 mol, 63%)を参考例 49と同様の方法に従い、 1-ベンジル ォキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1- (4-メトキシフエ-ル)- 2-(4-トリフルォロ メチルフエ-ル)- 2-ォキソェチル) (参考例 34X532 mg, 0.96 mmol)から白色ァモルファ スとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.87—1.95 (2Η, m), 2.08—2.16 (2H, m), 3.05—3.10 (3
3
H, m), 3.85 (3H, s), 4.18-4.27 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31— 7.38 (5H, m), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz ).
IR (KBr, cm"1): 2933, 1702, 1620, 1502, 1326, 1255, 1121, 1070, 1028, 849, 833. ESI-MS: m/z=537 (M+H
[0451] 参考例 55
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4- (4-メトキシフエ-ル)- 5-(4-トリル)ォキサゾール-
2-ィル)ピぺリジン
[化 84] ^ ( / ェ / - - ( / ェ cl / - - S)- / - ^ / ^： ：- —i
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[9 ] ベ;^ ίί ( - S - /— 、
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参考例 59
3-(l,2-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ォキソェチルォキシ )-3-ォキソプロピオン酸メチ ル
[化 88]
Figure imgf000090_0001
[0460] p-ァ-ソイン (1.00 g, 3.67 mmol)のジクロロメタン (20 mL)溶液にメチルマロ-ルクロリ ド (0.5 mL, 4.65 mmol)およびトリェチルァミン (0.95 mL, 7.34 mmol)をカ卩えた。反応液 を室温で 3時間撹拌した後、 1M-塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n -へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (1.39 g, 3.73 mmol, quant.)を無色 油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 3.54 (2Η, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s)
3
, 6.85 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz ), 7.90 (2H, d, J=9.0 Hz).
[0461] 参考例 60
4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-酢酸メチル
[化 89]
Figure imgf000090_0002
表題化合物 (540 mg, 1.52 mmol, 41%)を参考例 49と同様の方法に従い、 1,2-ビス (4 -メトキシフエ-ル)- 2-ォキソェチルォキシ -3-ォキソプロピオン酸メチル (参考例 59)(1. 39 g, 3.73 mmol)力 褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.78 (3Η, s), 3.83 (6H, s), 3.93 (2H, s), 6.89 (2H, d
3
J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0463] 参考例 61
N-ベンジルォキシカルボニル- Ν,Ν-ジエタノールァミン
[化 90]
Figure imgf000091_0001
[0464] Ν,Ν-ジエタノールァミン (2.73 mL, 28.5 mmol)の 5%重曹水 (100 mL)にクロロギ酸べ ンジル (4.0 mL, 28.1 mmol)をカ卩えて室温で 24時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを 加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロ マトグラフィー（n-へキサン Z酢酸ェチル =1/4)で精製し、表題化合物 (3.88 g, 16.2 m mol, 57%)を無色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.21 (2Η, brs), 3.51 (4H, m), 3.78 (2H, m), 3.86 (2H
3
, m), 5.15 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
ESI- MS: m/z=240 (M+H").
[0465] 参考例 62
N-ベンジルォキシカルボニル- Ν,Ν-ビス（2—ブロモェチル）ァミン
[化 91]
Figure imgf000091_0002
Ν-ベンジルォキシカルボ-ル- Ν,Ν-ジエタノールァミン (参考例 61X3.85 g, 16.1 mm ol)のジクロロメタン (100 mL)溶液にトリフエ-ルホスフィン (8.73 g, 33.3 mmol)および四 臭化炭素 (11.0 mmol, 33.1 mmol)を加えて室温で 5時間撹拌した。反応液を減圧濃 縮し、残渣に n-へキサンを加えて不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =4/1)で精製し、表題ィ匕 合物 (2.15 g, 5.89 mmol, 36%)を無色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 3.43 (2Η, t, J=7.1 Hz), 3.54 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.71
3
-3.75 (4H, m), 5.16 (2H, s), 7.31-7.40 (5H, m).
ESI-MS: m/z=366 (M+H^.
[0467] 参考例 63
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-ピぺリジンカルボン酸メチル
[化 92]
Figure imgf000092_0001
[0468] 4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-酢酸メチル (参考例 60X340 mg, 0.960 mmol)および N-ベンジルォキシカルボ-ル- Ν,Ν-ビス（2—ブロモェチル）ァミン (参 考例 62X467 mg, 1.28 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2.0 mL)溶液に 55%水素化 ナトリウム (104 mg, 2.38 mmol)を 50°Cでカ卩えた。反応液を同じ温度で 9時間撹拌し、 室温まで冷却した。反応液に 1M-塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 洗、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (104 mg, 0.186 mmol, 19 %)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.30 (2Η, m), 2.44 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.75 (3H,
3
m), 3.78 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6. 89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.38 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz). Z6'Z '(s Ήε) 8S '(ω Ή3) '(ω Ή2) 26"ΐ： 9 ( IDOD 'ζ 00，) Η顺- HT
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68Z9S0/.00Zdf/X3d 36 ZZZllllLOOZ OAV 酸ェチル =10/1- 2/1)で精製し、表題化合物 (513 mg, 2.3 mmol, quant.)を無色油状 物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.46 (9Η, s), 1.51—1.62 (2H, m), 1.88—1.91 (2H, m)
3
2.38-2.45 (1H, m), 2.88—2.98 (2H, m), 3.94—4.02 (2H, m), 9.67 (1H, s).
EI-MS: m/z=214 (M+H
[0477] 参考例 68
4,4， -ジメトキシベンジル
[化 97]
Figure imgf000095_0001
[0478] 硫酸銅 (2.34 g, 14.7 mmol)のピリジン溶液 (10 mL)に蒸留水 (2 mL)をカ卩えた。反応 液を 10分間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液に P-ァ-ソイン (2.0 g, 7.3 mmol) を加え、 3時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加え、析出した結 晶を濾過した。得られた結晶を蒸留水、メタノールで洗浄後、減圧乾燥して表題化合 物 (1.8 g, 6.5 mmol, 89%)を黄色結晶として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.89 (6Η, s), 6.98 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (4H, d, J=
3
8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 1656, 1600, 1574, 1510, 1425, 1312, 1263, 1227, 1163, 1018, 879, 833.
EI-MS: m/z=271 (M+H^.
[0479] 参考例 69
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1H-イミダゾール- 2-ィル)ピぺリジン
[化 98]
Figure imgf000096_0001
[0480] 4,4，-ジメトキシベンジル (参考例 68X975 mg, 3.6 mmol)および 1- tert-ブトキシカル ボ-ルビペリジンカルバルデヒド（参考例 67X769 mg, 3.6 mmol)の酢酸溶液 (40 mL) に酢酸アンモ-ゥム (5.6 g 72 mmol)をカ卩えた。反応液を 120°Cで 4時間加熱攪拌した 後、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロ口ホル ムで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。 残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ァミンシリカゲル、クロ口ホルム/メタノール =50/1 -10/1)で精製し、表題化合物 (910 mg, 2.5 mmol, 69%)を淡黄色固体として得た。 JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.67-1.78 (2Η, m), 1.91 (1H, brs), 2.02-2.04 (2H, m
3
), 2.69-2.74 (2H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.14—3.17 (2H, m), 3.81 (6H, s), 6.85—6.8 7 (4H, m), 7.31-7.59 (4H, m), 9.29 (1H, brs).
IR (KBr, cm"1): 2938, 2834, 1615, 1539, 1516, 1493, 1444, 1364, 1295, 1248, 1174, 1107, 1034, 970, 834.
EI-MS: m/z=364 (M+H
[0481] 参考例 70
1- tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1H-イミダゾール- 2-ィ ル)ピぺリジン
[化 99]
Figure imgf000096_0002
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1H-イミダゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 69X85 8 mg, 2.4 mmol)のクロ口ホルム (15 mL)溶液に、 1M-水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 mL) およびジ tert-ブチルジカーボネート (541 mg, 2.5 mmol)をカ卩えた。反応液を室温で 30 分攪拌した後、飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム で乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z 酢酸ェチル =1/1-1/2)で精製し、表題化合物 (1.09 g, 2.4 mmol, quant)を白色結晶と して得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.45 (9Η, s), 1.60—1.73 (2H, m), 1.86—1.89 (2H, m),
3
2.63-2.82 (3H, m), 3.86 (6H, s), 4.19-4.20 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.85 ( 2H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.27 (1H, s). IR (KBr, cm"1): 2971, 1691, 1516, 1426, 1365, 1248, 1174, 1035, 834.
ESI-MS: m/z=464 (M+H
参考例 71
1-tert-ブトキシカルボ-ル -4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1-メトキシカルボ-ルメ チルイミダゾール -2-ィル)ピぺリジン
[化 100]
Figure imgf000097_0001
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1H-イミダゾール- 2-ィ ル)ピぺリジン (参考例 70X742 mg, 1.6 mmol)およびブロモ酢酸メチル (490 mg, 3.2 m mol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (30mL)に炭酸カリウム (442 mg, 3.2 mmol)をカロ えた。反応液を室温で 22時間攪拌した後、蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリ 力ゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =5/1- 1/1)で精製し、表題化合物 (722 mg, 1.3 mm ol, 84%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.48 (9Η, s), 1.84—1.88 (2H, m), 2.00—2.08 (2H, m),
3
2.63-2.69 (1H, m), 2.85 (2H, brs), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.24 (2 H, brs), 4.45 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3448, 2953, 1749, 1686, 1616, 1570, 1521, 1492, 1438, 1364, 1337, 1291, 1247, 1177, 1123, 1069, 1031, 979, 840, 769.
ESI-MS: m/z=537 (M+H
[0485] 参考例 72
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1H-ピロール- 2-ィル )ピペリジン
[化 101]
Figure imgf000098_0001
[0486] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(3,4-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1,4-ジォキソブチル )ピペリジン (参考例 47X790 mg, 1.53 mmol)の酢酸溶液 (10 mL)に酢酸アンモ-ゥム 1. 18 g (15.3 mmol)を加えた。反応液を 90 °Cで 4時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣を 酢酸ェチルに溶解した。その溶液を飽和重曹水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減 圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =5 /1-3/1)で精製し、表題化合物 (456 mg, 0.92 mmol, 60%)を褐色アモルファスとして得 た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.62—1.67 (2Η, m), 2.00—2.02 (2H, m), 2.78-2.92 (3
3
H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.42-4.30 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=2. 4 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.23-7.25 (4H, m), 7.29-7.3 7 (5H, m), 7.94 (1H, brs).
IR (KBr, cm"1): 3337, 1696, 1519, 1439, 1225, 1221, 1176, 1030, 834.
ESI-MS: m/z=497 (M+H
[0487] 参考例 73
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1-tert-ブトキシカル ボニルメチルピロール- 2-ィル)ピぺリジン
[化 102]
Figure imgf000099_0001
[0488] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1H-ピロール- 2-ィ ル)ピぺリジン (参考例 72X150 mg, 0.30 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (2 mL )に、 55%水素化ナトリウム (14.4 mg, 0.33 mmol)を 0°Cでカ卩え、次いでブロモ酢酸 tert- ブチル (64 mg, 0.33 mmol)を加えた。反応液を室温で 4時間攪拌し、飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧 濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =5/1) で精製し、表題化合物 (130 mg, 0.21 mmol, 71%)を褐色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.41 (9Η, s), 1.65—1.73 (2H, m), 1.93—1.96 (2H, m),
3
2.50-2.56 (IH, m), 2.82—2.91 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.28—4.36 (2H, m), 4.34 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.16 (IH, s), 6.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31—7.38 (5H, m).
IR (KBr, cm"1): 2938, 1744, 1699, 1518, 1246, 1228, 1153, 1033, 836.
ESI-MS: m/z=611 (M+H
[0489] 参考例 74
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1-へキシルピロール -2-ィル)ピぺリジン
[化 103]
Figure imgf000099_0002
[0490] 表題化合物 (124 mg, 0.21 mmol, 49%)を参考例 73と同様の方法に従い 1-ベンジル ォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1H-ピロール- 2-ィル)ピぺリジン ( 参考例 72X215 mg, 0.43 mmol)と 1-ョードへキサン (137 mg, 0.65 mmol)から淡黄色油 状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 0.80 (3Η, t, J=6.8 Hz), 1.10—1.19 (6H, m), 1.42—1.4
3
6 (2H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 1.95—1.98 (2H, m), 2.67-2.73 (IH, m), 2.88—2.94 (2 H, m), 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.32-4.36 (2H, m), 5.17 (2H, s), 6.11 (IH, s), 6.6 9 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.32-7.39 (5H, m).
IR (KBr, cm"1): 2931, 2670, 1517, 1466, 1441, 1246, 1225, 1178, 1034, 835.
ESI-MS: m/z=581 (M+H
[0491] 参考例 75
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チォフェン- 2-ィル)ピ ペリジン
[化 104]
Figure imgf000100_0001
[0492] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(3,4-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1,4-ジォキソブチル )ピペリジン (参考例 47X150 mg, 0.29 mmol)のトルエン (5 mL)溶液にローソン試薬 (59 mg, 0.145 mmol)を加えた。反応液を 24時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣を カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =5/1)で精製して、表 題ィ匕合物 (105 mg, 0.20 mmol, 70%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.67-1.70 (2Η, m), 2.05—2.08 (2H, m), 2.84—2.90 (1
3
H, m), 2.96-2.98 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.20-4.28 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.11 (IH, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 [90ΐ^ ]
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[0506] 表題化合物 (322 mg, 0.82 mmol, quant.)を参考例 78と同様の方法に従い、 1-ベン ジルォキシカルボ-ル- 4-(4- (4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 5-(4-メトキシフエ-ル） ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 53X431 mg, 0.82 mmol)から無色油状物とし て得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.35 (6Η, d, J=6.0 Hz), 1.82—1.91 (3H, m), 2.09—2.1
3
3 (2H, m), 2.77 (2H, dt, J=12.4, 2.8 Hz), 3.00 (IH, tt, J=11.2, 3.6 Hz), 3.21 (2H, dt , J=12.4, 3.6 Hz), 3.83 (3H, s), 4.57 (IH, sept, J=6.0 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6 .88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3421, 2976, 1518, 1499, 1294, 1250, 1179, 1119, 1031, 953, 834. ESI-MS: m/z=393 (M+H
[0507] 参考例 83
4- (5- (4-メトキシフエ-ル)- 4- (4-トリフルォロメチルフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピ ペリジン
[化 112]
Figure imgf000105_0002
[0508] 表題化合物 (225 mg, 0.56 mmol, quant.)を参考例 78と同様の方法に従い、 1-ベン ジルォキシカルボ-ル -4-(5-(4-メトキシフエ-ル)- 4-(4-トリフルォロメチルフエ-ル） ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 54X302 mg, 0.56 mmol)から白色固体として 得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.91—2.01 (2Η, m), 2.10—2.19 (2H, brd), 2.81-2.87 (
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-ィル)ピぺリジン (参考例 56X616 mg, 1.22 mmol)から白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.33—2.54 (4Η, m), 3.17—3.31 (3H, m), 3.54 (2H, m)
3
, 3.84 (3H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.38 (3H, m), 7.55 (4H, d, J=8.8 Hz), 9 .73 (1H, brs).
[0513] 参考例 86
4- (5- (4-フルオロフェ-ル )-4- (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン [化 115]
Figure imgf000107_0001
[0514] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (5- (4-フルオロフェ-ル )-4- (4-メトキシフエ-ル)ォキ サゾール- 2-ィル)ピぺリジン (参考例 57X303 mg, 0.652 mmol)のジクロロメタン (3.0 mL )溶液にトリフルォロ酢酸 (0.25 mL, 3.26 mmol)をカ卩えて、室温で 16時間撹拌した。反 応液を減圧濃縮し、残渣に 1M-水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸ェチル で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグ ラフィー（ァミンシリカゲル、ジクロロメタン Zメタノール =50/1)で精製し、表題化合物（ 209 mg, 0.593 mmol, 91%)を黄色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.90 (2Η, m), 2.13 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.01 (1H,
3
m), 3.22 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.52 -7.56 (4H, m).
[0515] 参考例 87
4-(5-フエ-ル- 4-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン [化 116] ベ;^ fi ( — S— /— 、 ^ ( / ェ — — S—( / ェ crn^— — )—
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68Z9S0/.00Zdf/X3d 901· εζεΐΐΐ/.οοζ OAV [化 118]
Figure imgf000109_0001
[0520] 表題化合物 (601 mg, 1.63 mmol, 95%)を参考例 88と同様の方法に従い、 1-ァセチ ル- 4- (4- (4-クロ口フエ-ル)- 5- (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン ( 参考例 64X706 mg, 1.72 mmol)から白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.87 (2Η, m), 2.12 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.00 (1H,
3
m), 3.21 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0521] 参考例 90
4- (4- (4-フルオロフェ-ル )-5-フエ-ルォキサゾール- 2-ィル)ピぺリジン
[化 119]
Figure imgf000109_0002
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (4- (4-フルオロフェ-ル )-5-フエ-ルォキサゾール- 2 -ィル)ピぺリジン (参考例 66X176 mg, 0.416 mmol)のジクロロメタン (3.0 mL)溶液にトリ フルォロ酢酸 (1.0 mL)を加えた。反応液を室温で 14時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣 に 1M-水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ァミンシリカゲル、ジク ロロメタン/メタノール =50/1)で精製し、表題化合物 (126 mg, 0.391 mmol, 94%)を無 色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.93 (2Η, m), 2.14 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.03 (1H,
3
m), 3.23 (2H, m), 7.06 (2H, m), 7.31-7.38 (3H, m), 7.53-7.63 (4H, m). [0523] 参考例 91
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-ピぺリジンカルボン酸メチ ル
[化 120]
Figure imgf000110_0001
[0524] 表題化合物 (56 mg, 0.13 mmol, 69%)を参考例 78と同様の方法に従い、 1-ベンジル ォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-ピベリジ ンカルボン酸メチル (参考例 63X104 mg, 0.186 mmol)から白色アモルファスとして得た
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.31 (2Η, m), 2.41 (2H. m), 2.90—3.00 (4H, m), 3.75
3
(3H, s), 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=423 (M+H
[0525] 参考例 92
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺラジン
[化 121]
Figure imgf000110_0002
[0526] 2-クロ口- 4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール（参考例 26)(406 mg, 1.28 mmol )およびピぺラジン (1.12 g, 13.0 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (3.0 mL)に、 炭酸セシウム (503 mg, 1.54 mmol)をカ卩えた。反応液を 80°Cで 3時間撹拌し、室温まで 冷却した。反応液に蒸留水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸 マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジク ロロメタン/メタノール =10/1)で精製し、表題化合物 (382 mg, 1.04 mmol, 81%)を白色 アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 3.99 (4Η, m), 3.57 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H,
3
s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H , d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=366 (M+H
参考例 93
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル)ピぺリジン
[化 122]
Figure imgf000111_0001
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンチオアミド（350 mg, 1.4 mmol)および 2-ブ ロモ- 1,2-ビス (4-メトキシフエ-ル)エタノン (参考例 14X480 mg, 1.4 mmol)のメタノール 溶液 (15 mL)を 4時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣 に 10%塩酸-メタノール (15 mL)をカ卩えて溶解し、 14時間加熱還流した。反応溶液を室 温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトダラ フィー（ァミンシリカゲル、クロ口ホルム）で精製し、表題化合物 (263mg, 0.69 mmol, 48 %)を無色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.67 (1Η, s), 1.71—1.81 (2H, m), 2.15—2.18 (2H, m),
3
2.74-2.81 (2H, m), 3.11-3.23 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8. 8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (neat, cm"1): 3341, 2937, 2836, 2736, 1736, 1608, 1575, 1538, 1514, 1496, 1464,
1372, 1319, 1293, 1250, 1176, 1141, 1106, 1034, 969, 880, 834, 795.
ESI-MS: m/z=381 (M+H [0529] 参考例 94
4- (4- (4-クロ口フエ ル)- 5- (4-トリル)- 2-チアゾリル)ピぺリジン塩酸塩
[化 123]
Figure imgf000112_0001
[0530] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンチオアミド（500 mg, 2.05 mmol)および 2- ブロモ -1- (4-クロ口フエ-ル)- 2- (4-トリル)エタノン (662 mg, 2.05 mmol)のメタノール溶 液 (15 mL)を 4時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に 1 0%塩酸-メタノール (10 mL)を加えて溶解し、 4時間加熱還流した。反応溶液を室温ま で冷却した後、減圧濃縮した。残渣にクロ口ホルムを加えてスラリーをろ過し、表題ィ匕 合物 (831 mg, 2.05 mmol, quant.)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.71—1.82 (3Η, m), 2.14—2.18 (2H, m), 2.36 (3H, s),
3
2.74-2.82 (2H, m), 3.11—3.23 (3H, m), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.26 (4H, m), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3426, 2921, 1736, 1637, 1491, 1445, 1318, 1244, 1089, 1014, 970, 835, 812.
ESI-MS: m/z=369 (M+H
[0531] 参考例 95
4- (4- (4-クロ口フエ-ル)- 5-フエ-ルチアゾール -2-ィル)ピぺリジン
[化 124]
Figure imgf000112_0002
表題化合物 (270 mg, 0.76 mmol, 94%)を参考例 93と同様の方法に従い、 2-ブロモ- 1-(4-クロ口フエ-ル)- 2-フエ-ルエタノン（250 mg, 0.81 mmol)から無色油状物として ベ id ( / - S - /— 、^^ ^ / - ΐ- ( -ェ 、^EH - - S' ) -
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'(ω Ή2) OS'S- SI'S '(ω Ή2) S8"T-SZ"T '(s Ήΐ) S9"T： 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺— Ητ
68Z9S0/.00Zdf/X3d εζεΐΐΐ/.οοζ OAV
Figure imgf000114_0001
[0535] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1-メトキシカルボ-ル メチルイミダゾール- 2-ィル)ピぺリジン (参考例 71X708 mg, 1.3 mmol)および 10%塩酸- メタノール (30 mL)の混合物を 70°Cで 4時間攪拌し、室温まで冷却した。反応液を減 圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ァミンシリカゲル、クロロホ ルム Zメタノール =10/1)で精製し、表題化合物 (546 mg, 1.3 mmol, 95%)を無色ァモ ルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.67 (1Η, brs), 1.85—1.88 (2H, m), 1.94—2.04 (2H, m
3
), 2.63-2.75 (3H, m), 3.22—3.25 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4. 45 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3421, 2952, 1749, 1616, 1585, 1521, 1444, 1335, 1290, 1250, 1177, 1107, 1033, 837.
EI-MS: m/z=436 (M+H
[0536] 参考例 98
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1H-ピロール- 2-ィル)ピぺリジン
[化 127]
Figure imgf000114_0002
表題化合物 (31 mg, 0.085 mmol, 89%)を参考例 78と同様の方法に従い 1-ベンジル ォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1H-ピロール- 2-ィル)ピぺリジン ( 参考例 72X47 mg, 0.095 mmol)力 黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.72 (2Η, dq, J=12.3, 4.0 Hz), 2.00—2.03 (2H, m), 2.
3
34 (IH, brs), 2.72-2.79 (3H, m), 3.20-3.23 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.07 (IH, d, J=3.2 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.26 (4H, m), 8.06 (IH, brs).
ESI-MS: m/z=581 (M+H
[0538] 参考例 99
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1-tert-ブトキシカルボ-ルメチルピロール- 2-ィル) ピぺリジン
[化 128]
Figure imgf000115_0001
[0539] 表題化合物 (91 mg, 0.19 mmol, 91%)を参考例 78と同様の方法に従い、 1-ベンジル ォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1-tert-ブトキシカルボ-ルメチ ルビロール- 2-ィル)ピぺリジン (参考例 73X130 mg, 0.21 mmol)から黄色油状物として 得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.41 (9Η, s), 1.80—1.86 (2H, m), 1.99—2.02 (2H, m),
3
2.50-2.56 (IH, m), 2.75-2.81 (2H, m), 3.12-3.15 (IH, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.22 (IH, s), 6.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=477 (M+H
[0540] 参考例 100
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1-へキシルビロール- 2-ィル)ピぺリジン
[化 129]
Figure imgf000116_0001
[0541] 表題化合物 (87 mg, 0.195 mmol, 91%)を参考例 78と同様の方法に従い、 1-ベンジ ルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1-へキシルピロール- 2-ィル） ピぺリジン (参考例 74X124 mg, 0.214 mmol)力 褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 0.81 (3Η, t, J=6.8 Hz), 1.10—1.21 (6H, m), 1.42—1.4
3
8 (2H, m), 1.94-2.05 (4H, m), 2.54-2.60 (3H, m), 3.17-3.20 (2H, m), 3.67-3.71 (2 H, m), 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.17 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI- MS: m/z=447 (M+H").
[0542] 参考例 101
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)フラン- 2-ィル)ピぺリジン
[化 130]
Figure imgf000116_0002
[0543] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(3,4-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1,4-ジォキソブチル )ピペリジン (参考例 47X121 mg, 0.28 mmol)を濃硫酸 (0.5 mL)に 0°Cで溶解し、室温に て 12時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、表題ィ匕合物 (80 mg, 0.22 mmol, 96%)を黄色ァモ ルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.62—1.68 (2Η, m), 2.05-2.07 (2H, m), 2.62—2.81 (3
3
H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.87-3.92 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H , d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=364 (M+H
参考例 102
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チォフェン- 2-ィル)ピぺリジン
[化 131]
Figure imgf000117_0001
[0545] 表題化合物 (35 mg, 0.092 mmol, 53%)を参考例 78と同様の方法に従い、 1-ベンジ ルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チォフェン- 2-ィル)ピぺリジン（ 参考例 75X90 mg, 0.175 mmol)力 褐色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.68—1.73 (2Η, m), 2.06—2.09 (2H, brd), 2.74-2.85 (
3
3H, m), 3.19-3.22 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.82 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz). ESI-MS: m/z=380 (M+H
[0546] 参考例 103
4- (1,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル)ピぺリジン
[化 132]
Figure imgf000117_0002
表題化合物 (262 mg, 0.723 mmol, quant.)を参考例 78と同様の方法に従い、 1-ベン ジルォキシカルボ-ル- 4-(1,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -3-ィル)ピぺ リジン (参考例 76X360 mg, 0.723 mmol)から褐色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.69—1.76 (2Η, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.77 (2H, dt, -^m ^m ^im^m^ °^ ^^ ^ m nm z ^d omm
LVZ ,§ω
Figure imgf000118_0001
继缀 (τιι o
Figure imgf000118_0002
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Figure imgf000118_0003
'(ZH 8"8=f 'P ΉΖ) fVL '(ZH 8"8=f 'P 'HZ) 28"9 '(s 'Ηΐ) 62"9 '(s Ήε) 08T '(ΖΗ 0·ε
Figure imgf000118_0004
' ρ Ήζ) 98 '( sj 'Ηΐ) Οζ-Ζ '(ω 'ΗΖ) ZVZ-^Z '(ω 'ΗΖ) 26"T-28"T： 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺— Ητ - ε - /— ½ - Ηΐ - / ェ - ΐ -( / ェ - - S) - ^ / ^^ /;^ ベ:^- ΐ
Figure imgf000118_0005
Figure imgf000118_0006
ベ;^ ri ( - ε - /— ½ - HI - ェ - ΐ -( ェ - - s) - 0ΐί^ 拳 [8 0] •(ΖΗ 8·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) OZ'L '(ΖΗ 8·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) fl •Ζ '(ΖΗ 8·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) 8·9 '(ΖΗ 8·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) ΐ8·9 '(s 'Ηΐ) 92"9 '(s Ήε) 08·ε '(s Ήε
) β∑τ '(ΖΗ ο·ε
Figure imgf000118_0007
68Z9S0/.00Zdf/X3d 9 ZZZllllLOOZ OAV 蒸留水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (7 50 mg, 2.35 mmol, 83%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.45 (9Η, s), 1.60—1.70 (2H, m), 1.88—1.96 (2H, m),
3
2.46-2.54 (1H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 3.93—4.12 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
[0552] 参考例 106
1-tert-ブトキシカルボニル -4-メチル -4-ピぺリジンカルボン酸べンジル
[化 135]
Figure imgf000119_0001
[0553] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸べンジル (参考例 105X710 mg, 2.22 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液に 0.5M-カリウムビス (トリメチルシリル)アミ ド Zトルエン溶液 (5.3 mL)を- 78°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間撹拌した。反応液にヨウ ィ匕メチル (165 μ L, 2.65 mmol)をカ卩え、徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮して残渣をフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (596 mg, 1. 78 mmol, 80%)を無色液体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.22 (3Η, s), 1.33-1.43 (2H, m), 1.44 (9H, s), 2.04-
3
2.12 (2H, m), 2.91—3.04 (2H, m), 3.65—3.82 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
[0554] 参考例 107
1-tert-ブトキシカルボニル -4-メチル -4-ピぺリジンカルボン酸
[化 136]
Figure imgf000120_0001
[0555] 1-tert-ブトキシカルボ-ル -4-メチル -4-ピぺリジンカルボン酸べンジル (参考例 106 )(593 mg, 1.77 mmol)のメタノール (10 mL)溶液に 10% Pd- C (63 mg)をカ卩えて、水素雰 囲気下で 2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物 (408 mg, 1.67 mmol, 94%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.27 (3Η, s), 1.34—1.48 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.00—
3
2.11 (2H, m), 2.97-3.15 (2H, m), 3.67-3.87 (2H, m).
ESI- MS: m/z=244 (M+H").
[0556] 参考例 108
1-tert-ブトキシカルボ-ル -4-メチル -4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビス (4-メトキシフ ェニル )-2-ォキソェチル）
[化 137]
Figure imgf000120_0002
[0557] 表題化合物 (384 mg, 0.771 mmol, 92%)を参考例 31と同様の方法に従い、 1- tert-ブ トキシカルボ-ル -4-メチル -4-ピぺリジンカルボン酸 (参考例 107X204 mg, 0.838 mm ol)から白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.28 (3Η, s), 1.34—1.46 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.08—
3
2.21 (2H, m), 2.92—3.06 (IH, m), 3.20-3.30 (IH, m), 3.73-3.90 (8H, m), 6.78 (IH, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H , d, J=8.8 Hz).
[0558] 参考例 109
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-メチルビペリジン [化 138]
Figure imgf000121_0001
[0559] 1-tert-ブトキシカルボ-ル -4-メチル -4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビス (4-メトキシ フエ-ル)- 2-ォキソェチル )(参考例 108X380 mg, 0.736 mmol)の酢酸 (3.0 mL)溶液に 酢酸アンモ-ゥム (652 mg, 8.45 mmol)を加え、 90°Cで 10時間撹拌し、 0°Cまで冷却し た。反応液に 5M-水酸ィ匕ナトリウム水溶液および飽和重曹水を 0°Cでカ卩えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン (5.0 mL) を加えて溶解した。反応液にトリフルォロ酢酸 (1.0 mL)を加えて室温で 5時間撹拌し、 減圧濃縮した。残渣に 1M-水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 n_へキサン /シリカゲル)で精製し、表題化合物 (274 mg, 0.724 mmol, 95%)を淡黄色油状物とし て得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.42 (3Η, s), 1.60—1.67 (2H, m), 2.30—2.38 (2H, m),
3
2.83-2.90 (2H, m), 2.94—3.00 (2H, m), 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 ( 2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=379 (M+H
[0560] 参考例 110
4-ベンジルォキシカルボニル -1-tert-ブトキシカルボニル- 4-ピぺリジンカルボン酸 [化 139]
Figure imgf000121_0002
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸べンジル (参考例 105X800 mg, 2.50 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液に 0.7M-カリウムビス (トリメチルシリル)アミ ド (5.0 mL, 3.5 mmol)を- 78°Cでカ卩え、同じ温度で 2時間撹拌した後、反応液にドライ アイスをカ卩えた。反応液を徐々に室温まで昇温し、蒸留水を加えて、酢酸ェチルで 抽出した。水層を 1M-塩酸で酸性にして、酢酸ヱチルで抽出した。有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物 (621 mg, 1.70 mmol, 68%)を淡黄色固体 として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.44 (9Η, s), 2.05—2.13 (4H, m), 3.37—3.50 (4H, m),
3
5.20 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).
参考例 111
4-ベンジルォキシカルボ-ル -1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1 ,2-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ォキソェチル）
[化 140]
Figure imgf000122_0001
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸べンジル (参考例 105X800 mg, 2.50 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液に 0.7M-カリウムビス（トリメチルシリル）アミ ド (5.0 mL, 3.5 mmol)を- 78°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間撹拌した後、反応液に二酸化 炭素を 20分間導入した。反応液を徐々に室温まで昇温し、 1M-塩酸で酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣に N ,Ν-ジメチルホルムアミド (3.0 mL)をカ卩えて溶解し、 2-ブロモ -1,2-ビス (4-メトキシフエ -ル)エタノン（参考例 14) (602 mg, 1.79 mmol),炭酸セシウム (817 mg, 2.50 mmol)を 加えて、室温で 3時間撹拌した。反応液に蒸留水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマト グラフィー (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (957 mg, 1.5 5 mmol, 62%)を白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.44 (9Η, s), 1.98—2.05 (1H, m), 2.12-2.29 (3H, m), 3^ D 翻 smi (纖 ^^ 一 、 )邈^鷇コ) 缀 一 ^ ωαοωιιι
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68Z9S0/.00Zdf/X3d 1-31. εζεΐΐΐ/.οοζ Ο した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物 (532 mg, 1.92 mmol, 93%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.57-1.73 (2Η, m), 1.82—1.96 (2H, m), 2.43—2.55 (1
3
H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.02-4,17 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.40 (5H, m).
IR (neat, cm"1): 1732, 1696, 1450, 1433, 1223, 1192, 1175, 1040.
参考例 114
1-ベンジルォキシカルボニル -4-メトキシカルボニル- 4-ピぺリジンカルボン酸
[化 143]
Figure imgf000124_0001
[0569] 表題化合物 (1.19 g, 3.70 mmol, 87%)を参考例 110と同様の方法に従い、 1- (ベンジ ルォキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-カルボン酸メチル (参考例 113X1.18 g, 4.25 mmol) から、淡黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 2.05—2.16 (4Η, m), 3.49—3.58 (4H, m), 3.77 (3H, s),
3
5.13 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m).
[0570] 参考例 115
1-ベンジルォキシカルボ-ル -4-メトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビ ス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ォキソェチル）
[化 144]
Figure imgf000124_0002
[0571] 1-ベンジルォキシカルボ-ル -4-メトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (参考 例 114X1.19 g, 3.70 mmol), 1,2-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ブロモエタノン（参考例 1 4) (1.24 g, 3.70 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（4.0 mL)の溶液に炭酸セシウム (1. 33 g, 4.08 mmol)をカ卩えて、室温で 2時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (1.88 g, 3.26 mmol , 88%)を白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.09—2.30 (4Η, m), 3.40—3.50 (1H, m), 3.58—3.71 (6
3
H, s), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H,s), 5.13 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.39 (7H, m), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0572] 参考例 116
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-ピぺリジンカルボン酸メチル
[化 145]
Figure imgf000125_0001
[0573] 表題化合物 (1.40 g, 2.51 mmol, 77%)を参考例 49と同様の方法に従い、 1- tert-ブト キシカルボ-ル -4-メトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビス (4-メトキシ フエ-ル)- 2-ォキソェチル )(参考例 115)(1.88g, 3.26 mmol)から、淡黄色アモルファス として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.25—2.50 (4Η, m), 3.40—3.50 (2H, m), 3.71—3.82 (5
3
H, s), 3.83 (6H, s), 5.13 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.2 8-7.39 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0574] 参考例 117
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル） -4-ヒドロキシメチルピペリジン
[化 146]
Figure imgf000126_0001
[0575] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィ ル)- 4-ピぺリジンカルボン酸メチル (参考例 116X200 mg, 0.359 mmol)のテトラヒドロフ ラン (4.0 mL)溶液に水素化ホウ素リチウム (39 mg, 1.79 mmol)を加え、室温で 17時間 撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサ ン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (184 mg, 0.348 mmol, 97%)を白色ァモルファ スとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.68—1.78 (2Η, m), 2.24-2.32 (2H, m), 3.08—3.14 (1
3
H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 3.78—3.91 (10H, m), 5.15 (2H, s), 6.90 (4H, d, J=8.8 Hz) , 7.29-7.38 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0576] 参考例 118
4-ァセトキシメチル- 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォ キサゾール -2-ィル)ピぺリジン
[化 147]
Figure imgf000126_0002
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィ ル)- 4-ヒドロキシメチルピペリジン (参考例 117X180 mg, 0.34 mmol)のジクロロメタン (4. 0 mL)溶液に無水酢酸 (40 μ L, 0.41 mmol)およびピリジン (35 μ L, 0.43 mmol)および 4,4-ジメチルァミノピリジン (16 mg, 0.13 mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応液 を減圧濃縮し、残渣に 1M-塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へ 邈ベ^ / ベ fl - -^ 、^ ：-ぉ - ΐ- -^ 、^ べ:^- [T8S0]
Figure imgf000127_0001
02Tp}% [08S0]
•(ZH 8"8=f 'P ΉΖ) L 'L '(^H 8"8=f 'P 'ΗΖ) 6VL '(ΖΗ 8"8=f 'P 'ΗΖ) 06·9 '(ΖΗ 8 •8=1" 'P 'ΗΖ) 68·9 '(s 'ΗΖ) 9Z'f '(s 'Η9) fS'Z '(ω 'ΗΖ) ΖΟ·ε— 66 '(ω 'ΗΖ) WZ-Z^Z
'(ω 'ΗΖ) ΖΥΖ- £τ '(s Ή2) ΖΟ'Ζ '(ω 'ΗΖ) 08·ΐ— Sri： 9 ( \DQD 'ΖΗ 00^) Η Ν-ΗΤ
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( - s - /—
、 ^ ( / ェ / - - S' ) - / ^ / ^^ べ:^- ΐ- ^ ^^
'ΙΟΙΙΙΙΙΙ 9 [6ZS0]
Figure imgf000127_0003
ベ;^ fi ( - S - /— 、 ^ ( / ェ - - S' )- ^ ^^ -
6Up}% [8ZS0] •(ZH 8"8=f 'Ρ 'ΗΖ) 9S"Z '(ΖΗ
8"8=f 'P 'ΗΖ) SVL '(ω Ή3) L£-L-SZ'L '(ΖΗ 8"8=f 'P 'ΗΖ) 06·9 '(ΖΗ 8"8=f 'Ρ 'ΗΖ) 6
·9 '(s 'ΗΖ) '(s Ή2) QZ'f '(ω 'ΗΖ) 3ΐΉ0· '(s 'Η9) WZ '(ω 'ΗΖ) SS'S- SO'S ' (ω 'ΗΖ) £ΥΖ- £τ '(ω 'ΗΖ) SO '(ω 'ΗΖ) 08·ΐ- 89·ΐ： 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺— Ητ
Figure imgf000127_0004
ェ邈 ベ ^
68Z9S0/.00Zdf/X3d 931- ZZZllllLOOZ OAV (参考例 110X206 mg, 0.567 mmol)のジクロロメタン (4.0 mL)溶液にトリェチルァミン (93 μ L, 0.68 mmol)およびクロロギ酸ェチル (60 μ L, 0.63 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度 で 1時間撹拌した。反応液に 28%アンモニア水 (2.0 mL)を加え、室温で 3時間撹拌した 。反応液から有機層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物 (205 mg, 0.567 mmol, quant.)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.44 (9Η, s), 1.95—2.02 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m),
3
3.03-3.12 (2H, m), 3.69—3.81 (2H, m), 5.22 (2H, s), 5.38 (1H, brs), 5.90 (1H, brs),
7.31-7.40 (5H, m).
[0582] 参考例 121
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-力ルバモイル- 4-ピぺリジンカルボン酸
[化 150]
H2NOC、 p
H02Cヽ ~ ' 。十 C
CH3
[0583] 表題化合物 (154 mg, 0.567 mmol, quant.)を参考例 107と同様の方法に従い 1-tert- ブトキシカルボ-ル- 4-力ルバモイル- 4-ピぺリジンカルボン酸べンジル (参考例 120)( 205 mg, 0.567 mmol)力ら、白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.45 (9Η, s), 1.88—1.99 (2H, m), 2.09—2.19 (2H, m),
3
3.05-3.23 (3H, m), 3.68—3.79 (2H, m), 3.87-4.29 (2H, m), 6.57 (1H, brs).
[0584] 参考例 122
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-力ルバモイル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビス (4-メト キシフエ-ル)- 2-ォキソェチル）
[化 151]
Figure imgf000128_0001
[0585] 表題化合物 (252 mg, 0.478 mmol, 84%)を参考例 115と同様の方法に従い、 1-tert- ブトキシカルボ-ル- 4-力ルバモイル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (参考例 121X154 mg, 0 .567 mmol)および 1,2- (ビス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ブロモエタノン (参考例 14X193 mg , 0.575 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.44 (9Η, s), 1.95-2.27 (4H, m), 2.70-2.91 (IH, m),
3
2.99-3.14 (IH, m), 3.79 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85—4.03 (2H, m), 5.48 (IH, brs), 6 .88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (IH, brs ), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0586] 参考例 123
4-(4,5-(4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-tert-ブトキシカルボ-ルビペリ ジン- 4-カルボキサミド
[化 152]
Figure imgf000129_0001
[0587] 表題化合物 (370 mg, 0.729 mmol, 76%)を参考例 49と同様の方法に従い、 1-tert-ブ トキシカルボ-ル- 4-力ルバモイル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビス (4-メトキシフエ -ル) -2-ォキソェチル) (参考例 122X503 mg, 0.955 mmol)から白色アモルファスとして 得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.45 (9Η, s), 2.21—2.30 (2H, m), 2.41—2.50 (2H, m),
3
3.02-3.13 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.90—4.05 (2H, m), 5.37 (IH, brs), 6 .25 (IH, brs), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz ), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0588] 参考例 124
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボキサミド [化 153]
Figure imgf000130_0001
[0589] 表題化合物 (114 mg, 0.280 mmol, 59%)を参考例 86と同様の方法に従い 1-tert-ブト キシカルボ-ル- 4-力ルバモイル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビス (4-メトキシフエ- ル) -2-ォキソェチル) (参考例 123)から白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.19-2.28 (2Η, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.77-2.82 (2
3
H, m), 3.04-3.12 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.34 (IH, brs), 6.23 (IH, brs), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d , J=8.8 Hz).
[0590] 参考例 125
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4 -シァノビペリジン
[化 154]
Figure imgf000130_0002
4- (4,5-(4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-tert-ブトキシカルボ-ルピぺ リジン- 4-カルボキサミド (参考例 123X267 mg, 0.526 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)溶 液に (メトキシカルボ-ルスルファモイル)トリェチルアンモ-ゥムヒドロキシド、インナー ソルト (Burgess試薬）(383 mg, 1.60 mmol)をカ卩え、室温で 22時間撹拌した。反応液を 減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチ ル）で精製し、表題化合物 (185 mg, 0.378 mmol, 72%)を白色アモルファスとして得た。 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.47 (9Η, s), 2.19—2.28 (2H, m), 2.34-2.41 (2H, m),
3
3.27-3.38 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.05—4.16 (2H, m), 6.91 (4H, d, J=8. 8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 2237, 1697, 1613, 1521, 1500, 1422, 1251.
[0592] 参考例 126
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-シァノビペリジン
[化 155]
Figure imgf000131_0001
[0593] 表題化合物 (144 mg, 0.372 mmol, quant.)を参考例 86と同様の方法に従い、 4-(4,5 -ビス (4-メトキシフエニル)ォキサゾール -2-ィル) -1-tert-ブトキシカルボニル- 4-シァ ノビペリジン (参考例 125X182 mg, 0.372 mmol)力 、白色アモルファスとして得た。 JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 2.38—2.54 (4Η, m), 3.18—3.27 (2H, m), 3.29—3.37 (2
3
H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.91 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7. 55 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=390 (M+H
[0594] 参考例 127
1-ベンジルォキシカルボニル- 4-フエニル- 4-ピぺリジンカルボン酸
[化 156]
Figure imgf000131_0002
4-フエ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 ·ρ-トルエンスルホン酸塩 (113 mg, 3.00 mmol) の水 (15 mL)溶液に、炭酸ナトリウム (954 mg, 9.00 mmol),クロロギ酸べンジル (511 mg , 3.00 mmol)を加え、室温で 15時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、エーテルで 抽出した。水層を濃塩酸で酸性にして、析出物をろ過、乾燥し、表題化合物 (860 mg,
2.53 mmol, 84%)を白色粉末として得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.82—1.98 (2H, m), 2.48—2.58 (2H, m), 3.11—3.26 (2
3
H, m), 3.95-4.11 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.27-7.41 (10H, m).
[0596] 参考例 128
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-フエ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビス (4-メトキ シフエ-ル) -2-ォキソェチル）
[化 157]
Figure imgf000132_0001
[0597] 表題化合物 (571 mg, 0.962 mmol, 96%)を参考例 115と同様の方法に従い、 1-ベン ジルォキシカルボ-ル- 4-フエ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (参考例 127X335 mg, 1. 00 mmol)力ら、白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.83—1.93 (2Η, m), 2.64 (2H, m), 3.14 (IH, m), 3.58
3
(IH, m), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.13 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.70 (IH, s), 6.82 ( 2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.38 (12H, m), 7.86 (2H, d, J=8.8 H z).
[0598] 参考例 129
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-フエ-ルビペリジン
[化 158]
Figure imgf000132_0002
表題化合物 (481 mg, 0.837 mmol, 96%)を参考例 49と同様の方法に従い、 1-ベンジ ルォキシカルボ-ル- 4-フエ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビス (4-メトキシフエ- ル)- 2-ォキソェチル )(参考例 128X520 mg, 0.876 mmol)から、淡黄色アモルファスとし ω 66ΐ)(^ί^ 拳)ベ, ェ ( ェ - - ΐ -( / -ェ ci / - - S K090]
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[09ΐ^ ] ベ;^ fi ( - S - /— 、 ^ ( / ェ - - ( / ェ ci / - - S) - ^ [2090] •(ZH 8"8=f 'P '
HZ) 8S"Z '(ZH 8"8=f 'P 'ΗΖ) ZVL '(ω 'HS) 8S"Z-0S"Z '(^H 8"8=f 'P 'ΗΖ) ΐ6·9 '(ΖΗ 8· 8=f 'Ρ 'ΗΖ) 98·9 '(s Ήε) WZ '(s Ήε) Ζ8 '(ΖΗ 8 ΐ=ί" 'Ρ^ 'Ηΐ) 9ST '(ΖΗ 0 ΐ=ί" ' m 'ΗΙ) π·ε 'Η ) 06 — 8 'Η ) os — 9ε ： 9 (OQD 'ζ οο） Η顺- HT
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[Ϊ090]
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[63ΐ^ ] ベ;^ fi -ェ - ( - S - /— 、 ^ ( / ェ - - S' ) -
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Ήζ) LV£ '(ΖΗ
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'pjq Ήζ) SL'Z '(ω Ήε) ητ： 9 (OQD 'ζ οο） Η顺— ΗΤ
68Z9S0/.00Zdf/X3d εζεΐΐΐ/.οοζ OAV g, 0.616 mmol)、 1-tertブトキシカルボ-ルビペリジン- 4-チォカルボキサミド (153 mg, 0.613 mmol)のメタノール (5.0 mL)溶液を室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し 、残渣にジクロロメタンをカ卩えて溶解した。トリフルォロ酢酸 (1.0 mL)をカ卩え、室温で 3 時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に 1M-水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ 一 (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (177 mg, 0.480 mmo 1, 78 %)を白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.71—1.83 (2Η, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.75-2.82 (2
3
H, m), 3.07-3.26 (3H, m), 3.80 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, dd, J=5.4, 3.4 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0604] 参考例 132
4- (4- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-トリル)チアゾール -2-ィル)ピぺリジン
[化 161]
Figure imgf000134_0001
[0605] 表題化合物 (247 mg, 0.677 mmol, 84%)を参考例 131と同様の方法に従い、 2-ブロ モ- 1- (4-メトキシフエ-ル)- 2- (4-トリル)エタノン (参考例 20X258 mg, 0.808 mmol)およ び 1-tertブトキシカルボ-ル- 4-チォカルバモイルビペリジン (198 mg, 0.811)から黄色 油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.70—1.82 (2Η, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.35 (3H, s),
3
2.74-2.81 (2H, m), 3.10-3.25 (3H, m), 3.80 (6H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 ( 2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0606] 参考例 133
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-チォカルバモイル- 4-ピぺリジンカルボン酸べンジル [化 162]
Figure imgf000135_0001
[0607] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-力ルバモイル- 4-ピぺリジンカルボン酸べンジル (参 考例 120X1.34 g, 3.69 mmol)のトルエン (15 mL)溶液にローソン試薬 (772 mg, 1.91 m mol)をカ卩え、 100°Cで 4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッ シュクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 ( 277 mg, 0.732 mmol, 20%)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.44 (9Η, s), 1.99—2.09 (2H, m), 2.32—2.39 (2H, m),
3
2.73-2.96 (2H, m), 3.87—4.08 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.23 (1H, brs), 7.31-7.41 (5H, m), 7.49 (1H, brs).
[0608] 参考例 134
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-ピぺリジンカルボン酸べンジ ノレ
[化 163]
Figure imgf000135_0002
[0609] 表題化合物 (311 mg, 0.604 mmol, 84%)を参考例 131と同様の方法に従い 1,2-ビス (4 -メトキシフエ-ル)- 2-ブロモエタノン (参考例 14X283 mg, 0.844 mmol)および 1-tert- ブトキシカルボ-ル- 4-チォカルバモイル- 4-ピぺリジンカルボン酸べンジル (参考例 1 33X273 mg, 0.721 mmol)から白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.17-2.29 (2Η, m), 2.48-2.57 (2H, m), 2.81—2.91 (2
3
H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8. 8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.32 (7H, m), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0610] 参考例 135
1-tert-ブトキシカルボニル -4-メチルビペリジン- 4-カルボキサミド
[化 164]
Figure imgf000136_0001
[0611] 表題化合物 (277 mg, 1.14 mmol, 92%)を参考例 120と同様の方法に従い、 1-tert-ブ トキシカルボ-ル -4-メチル -4-ピぺリジンカルボン酸 (参考例 107X301 mg, 1.24 mmol )から、白色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.24 (3Η, s), 1.45 (9H, s), 1.67-1.88 (2H, brs), 1.89
3
-1.99 (2H, m), 3.22—3.32 (2H, m), 3.52—3.69 (2H, m), 5.44-5.67 (2H, brs).
[0612] 参考例 136
1-tert-ブトキシカルボニル -4-メチルビペリジン- 4-チォカルボキサミド
[化 165]
Figure imgf000136_0002
[0613] 1-tert-ブトキシカルボ-ル -4-メチルビペリジン- 4-カルボキサミド (参考例 135X277 mg, 1.14 mmol)の 1,4-ジォキサン (10 mL)溶液に、ローソン試薬 (257 mg, 0.635 mmol) を加え、室温で 15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトダラ フィー (シリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (107 mg, 0.414 mmol, 36%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.35 (3Η, s), 1.45 (9H, s), 1.59—1.69 (2H, m), 2.06—
3
2.21 (2H, m), 3.45-3.48 (4H, m), 6.99 (1H, brs), 7.63 (1H, brs).
[0614] 参考例 137
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-メチルビペリジン [化 166]
Figure imgf000137_0001
[0615] 表題化合物 (158 mg, 0.402 mmol, quant.)を参考例 131と同様の方法に従い、 1-tert -ブトキシカルボ-ル -4-メチルビペリジン- 4-チォカルボキサミド (参考例 136X104 mg, 0.402 mmol)および 1,2-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ブロモエタノン (参考例 14)(137mg 、 0.408 mmol)から淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.68—1.87 (2Η, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.97—3.00 (4
3
H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7. 27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=395 (M+H
[0616] 参考例 138
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-シァノ -4-ピぺリジンカルボン酸べンジル
[化 167]
Figure imgf000137_0002
[0617] 表題化合物 (599 mg, 1.74 mmol, 86%)を参考例 125と同様の方法に従い、 1-tert-ブ トキシカルボ-ル- 4-力ルバモイル- 4-ピぺリジンカルボン酸べンジル (参考例 120X73 5 mg, 2.03 mmol)から、無色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.45 (9Η, s), 1.90—2.00 (2H, m), 2.02—2.11 (2H, m),
3
3.01-3.20 (2H, m), 3.99—4.23 (2H, m), 5.26 (2H, s), 7.32-7.43 (5H, m).
[0618] 参考例 139
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-シァノ -4-ピぺリジンカルボン酸
[化 168]
Figure imgf000138_0001
[0619] 表題化合物 (429 mg, 1.68 mmol, 97%)を参考例 107と同様の方法に従い、 1-tert-ブ トキシ 4-シァノ -4-ピぺリジンカルボン酸べンジル (参考例 138X595 mg, 1.73 mmol)力 ら、白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.47 (9Η, s), 1.91—2.02 (2H, m), 2.03—2.12 (2H, m),
3
3.02-3.17 (2H, m), 4.02-4.21 (2H, m).
ESI-MS: m/z=253 (M— 1).
[0620] 参考例 140
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-シァノ -4-ピぺリジンカルボキサミド
[化 169]
Figure imgf000138_0002
[0621] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-シァノ -4-ピぺリジンカルボン酸 (参考例 139X424 mg,
1.67 mmol)のジクロロメタン (8.0 mL)溶液に、トリェチルァミン (275 μ L, 2.01 mmol), クロロギ酸イソブチル (0.25 mL, 1.9 mmol)を 0°Cでカ卩えて、同じ温度で 1時間撹拌した 。反応液に 28%アンモニア水 (1.0 mL)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反応液に水を 加えて分液し、有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲ ル、 n-へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (266 mg, 1.05 mmol, 63%)を白 色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.46 (3Η, s), 1.91—1.99 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m),
3
2.92-3.15 (2H, m), 4.08-4.37 (2H, m), 5.67 (1H, brs), 6.30 (1H, brs).
ESI-MS: m/z=252 (M— 1).
[0622] 参考例 141
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-シァノ -4-ピぺリジンチォカルボキサミド [化 170]
Figure imgf000139_0001
[0623] 表題化合物 (191 mg, 0.709 mmol, 71%)を参考例 136と同様の方法に従い、 l-tert- ブトキシカルボ-ル- 4-シァノ -4-ピぺリジンカルボキサミド (参考例 140X266 mg, 1.05 mmol)から白色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.47 (9Η, s), 1.87—1.99 (2H, m), 2.27-2.41 (2H, m)
3
2.92-3.16 (2H, m), 4.13-4.42 (2H, m), 7.61 (2H, brs).
[0624] 参考例 142
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-シァノビペリジン
[化 171]
Figure imgf000139_0002
[0625] 表題化合物 (269 mg, 0.663 mmol, 95%)を参考例 131と同様の方法に従い、 1-tert- ブトキシカルボ-ル- 4-シァノ -4-ピぺリジンチォカルボキサミド (参考例 141X188 mg, 0.698 mmol)および 1,2-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ブロモエタノン (参考例 14X249 mg , 0.742 mmol)力ら、白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 2.19—2.28 (2Η, m), 2.36-2.42 (2H, m), 3.09—3.17 (2
3
H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 ( 2H, d, J=8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0626] 参考例 143
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-tert-ブトキシカルボ-ルビ ペリジン [化 172]
Figure imgf000140_0001
[0627] 1,2-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ブロモエタノン（参考例 14) (1.05 g, 3.29 mmol)のメ タノール (10 mL)溶液に 1-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 4-チォカルボキサミド（ 804 mg, 3.29 mmol)をカ卩えて室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に 1 M-水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトシリカゲル、（n-へキサン Z酢酸ェ チル)で精製し、表題化合物 (745 mg, 1.55 mmol, 47%)を淡黄色油状物として得た。 'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.48 (9Η, s), 1.72—1.83 (2H, m), 2.10—2.18 (2H, m),
3
2.85-2.95 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.16-4.27 (2H, m ), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0628] 参考例 144
N-ベンジリデン- 4-トルエンスルホンアミド
[化 173]
Figure imgf000140_0002
p-トルエンスルホンアミド (8.05 g, 47.0 mmol)のトルエン (100 ml)溶液にモレキュラー シーブス (4A, 8.0 g)、アンバーリスト (150 mg)およびべンズアルデヒド (5.00 g, 47.1 mm ol)をカ卩え、ァゼオト口ピックに脱水しながら、 21時間過熱還流した。反応液を室温まで 冷却し、析出物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣に n-へキサンを加え、生じたス ラリーをろ過、洗浄し、表題ィ匕合物 (8.74 g, 33.7 mmol, 72%)を白色粉末として得た。 JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 2.44 (3Η, s), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=
3
8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.88-7.94 (4H, m), 9.04 (1H, s). ESI- MS: m/z=260 (M+H
[0630] 参考例 145
3-フエ-ル -2-(4-トルエンスルホ-ル)- 1,2-ォキサジリジン
[化 174]
Figure imgf000141_0001
[0631] 飽和重曹水 (12 mL)およびクロ口ホルム (10 mL)の混合溶液にベンジルトリエチルァ ンモ -ゥムクロリド (290 mg, 1.27 mmol)および N-ベンジリデン- 4-トルエンスルホンアミ ド (参考例 144X3.00 g, 11.6 mmol)をカ卩えて撹拌しながら、 m-クロ口過安息香酸 (2.58 g, 12.7 mmol)のクロ口ホルム (24 mL)溶液を 0°Cで滴下した。滴下後、同じ温度で 2時 間撹拌し、徐々に室温まで昇温した。反応液をクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和 重曹水、 5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥 (炭酸カリウム) 、減圧濃縮した。残渣にへキサンを加え、生じたスラリーをろ過、洗浄し、表題化合物 (3.03 g.ll.O mmol, 95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.50 (3Η, s), 5.45 (1H, s), 7.40-7.47 (7H, m), 7.93 (
3
2H, d, J=8.4 Hz).
ESI-MS: m/z=276 (M+H
[0632] 参考例 146
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4 -ヒドロキシピペリジン
[化 175]
Figure imgf000141_0002
[0633] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-tert-ブトキシカルボ-ル ベ fi ^^ ― —( — ^ ( -ェ ^^ — ) )— — -^ ^^ μθ ι
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68Z9S0/.00Zdf/X3d OH εζεΐΐΐ/.οοζ OAV [化 177]
Figure imgf000143_0001
[0637] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4- ヒドロキシピペリジン (参考例 146X250 mg, 0.50 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2.5 mL)溶液に、 60%水素化ナトリウム (60 mg, 1.50 mmol)を加え、室温で 10分撹拌した後 、ヨウ化メチル (429 mg, 3.0 mmol)を加え、室温で 13時間撹拌した。反応液に 1M-塩 酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチ ル）で精製し、表題化合物 (108 mg, 0.21 mmol, 42%)を淡黄色アモルファスとして得た
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.46(9H, s), 2.08— 2.11(2H, m), 2.17-2.24(2H, m), 3.
3
27(3H, s), 3.29-3.36(2H, m), 3.80(3H, s), 3.82(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.8 Hz), 6.87( 2H, d, J=8.8 Hz), 7.26(2H, d, J=8.8 Hz), 7.45(2H, d, J=8.8 Hz).
[0638] 参考例 149
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-メトキシピぺリジン
[化 178]
Figure imgf000143_0002
表題化合物 (43 mg, 0.11 mmol, 60%)を参考例 86と同様の方法に従い、 1- tert-ブト キシカルボ-ル -4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-メトキシピぺ リジン (参考例 148X90 mg, 0.18 mmol)から、淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.06— 2.09(2Η, m), 2.18— 2.25(2Η, m), 2.94-3.12(4Η, m), 3.27(3H, s), 3.80(3H, s), 3.82(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.8 Hz), 6.86(2H, d, J=8.8 Hz), 7.27(2H, d, J=8.8 Hz), 7.46(2H, d, J=8.8 Hz).
[0640] 参考例 150
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-チォカルバモイルピペラジン
[化 179]
Figure imgf000144_0001
[0641] 1- tert-プトキシカルポ-ルビペラジン (294 mg, 1.57 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL) 溶液にピリジンおよびチォホスゲン (120 n 1.57 mmol)を 0°Cで加え、同じ温度で 1 時間撹拌した。反応液に 28%アンモニア水を 0°Cでカ卩え、室温で 2時間撹拌し、反応 液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n- へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物 (88 mg, 0.35 mmol, 22%)を淡褐色固 体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.47 (9Η, s), 3.50—3.59 (4H, m), 3.74—3.95 (4H, m),
3
5.95 (2H, brs).
[0642] 参考例 151
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル)ピぺ ラジン
[化 180]
Figure imgf000144_0002
[0643] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-チォカルバモイルビペラジン (参考例 150)(88mg, 0.3 5 mmol)のァセトニトリル (20 mL)溶液に 1,2-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 2-ブロモ -1-エタ ノン (参考例 14)(117 mg, mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し 、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し 、表題化合物 (81 mg, 0.17 mmol, 48%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.49 (9Η, s), 3.47—3.61 (8H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (
3
3H, s), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0644] 参考例 152
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル)ピぺラジン
[化 181]
Figure imgf000145_0001
[0645] 表題化合物 (64 mg, 0.17 mmol, quant.)を参考例 86と同様の方法に従い、 1-tert-ブ トキシカルボ-ル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (参 考例 151X81 mg, 0.17 mmol)から淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.04—3.11 (4Η, m), 3.54—3.61 (4H, m), 3.79 (3H, s),
3
3.81 (3H, s), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz ), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=383 (M+H
[0646] 参考例 153
2-メチル -4- (2-二トロビュル)ァ-ソール
[化 182]
Figure imgf000145_0002
[0647] 4-メトキシ -3-メチルベンズアルデヒド (1.50 g, 10.0 mmol)のメタノール (3.5 mL)溶液 ) 6"Ζ '(ΖΗ 9τΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ ε·8 Ό'Ζ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 8ΓΖ '(ΖΗ 0 =1" 'Ρ 'Ηΐ) ΐΟ· ζ '(ΖΗ ε·8=ί" 'ρ 'HI) Ζ6'9 '(s Ήε) S6T '(s Ήε) ε6·ε： 9 (\DQD 'ζ οο） Η顺- ΗΤ
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[0652] 参考例 156
1,3-ジメトキシ- 4- (2--トロビュル)ベンゼン
[化 185]
Figure imgf000147_0001
[0653] 表題化合物 (1.92 g, 9.18 mmol, 92%)を参考例 153と同様の方法に従い、 2,4-ジメト キシベンズアルデヒド (1.66 g, 10.0 mmol)から、黄色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.87 (3Η, s), 3.93 (3H, s), 6.49 (IH, d, J=2.4 Hz), 6
3
.56 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.84 (IH, d, J=13.4 Hz), 8.09 ( IH, d, J=13.4 Hz).
[0654] 参考例 157
2-メトキシ -5-(2-ニトロビュル)ピリジン
[化 186]
Figure imgf000147_0002
[0655] 表題化合物（717mg、 4.0mmol、 79%)を参考例 153と同様の方法に従い、 2-メトキシ- 5-ピリジンカルバルデヒド（690mg、 5.0mmol)から、黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 4.0 (3Η, s), 6.83 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.53 (IH, d, J=l
3
3.6 Hz), 7.75 (IH, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.98 (IH, d, J=13.6 Hz), 8.35 (IH, d, J=2.2 Hz).
[0656] 参考例 158
2-メトキシ -3-(2-ニトロビュル)ピリジン
[化 187]
Figure imgf000148_0001
[0657] 表題化合物（478 mg, 2.65 mmol, 56%)を参考例 153と同様の方法に従!、、 2-メトキ シ- 3-ピリジンカルバルデヒド (478 mg, 4.75 mmol)力ら、黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 4.10 (3Η, s), 7.01 (IH, dd, J=5.1, 7.5 Hz), 7.75 (IH
3
dd, J=1.9, 7.5 Hz), 7.94 (IH, d, J=13.6 Hz), 8.00 (IH, d, J=13.6 Hz), 8.27 (IH, dd, J=1.9, 5.1 Hz).
[0658] 参考例 159
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (5- (3-フルォロ- 4-メトキシフエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ ニル) -1H-ピラゾール -3-ィル)ピぺリジン
[化 188]
Figure imgf000148_0002
[0659] 1-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジンカルバルデヒド (参考例 67X320 mg, 1.50 mmol )のメタノール (6.0 mL)溶液に 4-メトキシフエ-ルヒドラジン (208 mg, 1.50 mmol)をカロえ て室温で 1時間撹拌した後、 2-フルォロ -4-(2--トロビニル)ァ-ソール (参考例 154X2 67 mg, 1.35 mmol)を加えて、空気雰囲気下で 24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し 、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製 し、表題化合物 (367 mg, 0.762 mmol, 56%)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.47 (9Η, s), 1.62—1.75 (2H, m), 1.96—2.04 (2H, m),
3
2.80-2.93 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.08—4.29 (2H, m), 6.25 (IH, s), 6.8 3-6.96 (5H, m), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0660] 参考例 160
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (1- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-メトキシ- 3-トリル)- IH-ピ ラゾール _3_ィル)ピぺリジン [化 189]
Figure imgf000149_0001
[0661] 表題化合物 (449 mg, 0.940 mmol, 69%)を参考例 159と同様の方法に従い、 4-メトキ シフエニルヒドラジン (208 mg, 1.50 mmol), 1-tertブトキシカルボニルピペリジンカル バルデヒド (参考例 67X320 mg, 1.50 mmol)および 2-メチル -4- (2-二トロビュル)ァ-ソ ール (参考例 153X261 mg, 1.35 mmol)から、黄色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.47 (9Η, s), 1.62—1.75 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m),
3
2.15 (3H, s), 2.80-2.94 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.09-4.27 (2H, m), 6.2 2 (IH, s), 6.70 (IH, d, J=8.3 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (IH, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 7.04 (IH, d, J=2.2 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0662] 参考例 161
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (5- (3,4-ジメトキシフエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ-ル)- 1 H-ピラゾール -3-ィル)ピぺリジン
[化 190]
Figure imgf000149_0002
[0663] 表題化合物 (320 mg, 0.648 mmol, 48%)を参考例 159と同様の方法に従い、 4-メトキ シフエニルヒドラジン (208 mg, 1.50 mmol), 1-tert-ブトキシカルボニルピペリジンカル バルデヒド (参考例 67X320 mg, 1.50 mmol)および 1,2-ジメトキシ- 4- (2-二トロビュル） ベンゼン (参考例 155X282 mg, 1.35 mmol)から、黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.47 (9Η, s), 1.64 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.81—2.95
3
(3H, m), 3.66 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.10-4.28 (2H, m), 6.26 (IH, s), 6
Figure imgf000150_0001
990]
Figure imgf000150_0002
ベ id
( / — ε— /— ½ — HI—( / — s—ベ；^ ^ H — — s— ( / ェ / — )— ΐ)—
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•(ZH 8"8=f 'P 'ΗΖ) 9ΓΖ '(ZH S"8=f 'P 'Ηΐ) £VL '(^H
8'8=f 'P 'ΗΖ) 8Γ9 '(ZH S'8 'VZ=[ 'PP 'Ηΐ) LV9 '(ΖΗ VZ=[ 'P 'Ηΐ) 9S"9 '(s 'Ηΐ) ΐ z'9 '(^ Ήζ) '(s Ήε) ΐ8·ε '(s Ήε) ζζ·ε '(s Ήε) ζνζ '(ω Ήε) wz-o^z
'(ω 'ΗΖ) 0 — 66·ΐ '(ω 'ΗΖ) 9Γΐ- 9·ΐ '(s 'Η6) ΙΥ\ - 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺— Ητ
。 ¾ェつ; / ¾ ¾^(louiui ge-χ 'Sin 282)(9STp}% ^^>^
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挲 [S990]
Figure imgf000150_0005
[ΐ6ΐ¾] ベ ίί ( — ε— /— ½ — H 卜 ( -ェ ^^ ― )—卜 ( -ェ S)— ^^ — μΘ;— ΐ
29Tp}% 990] •(ZH
"8=f 'P 'ΗΖ) \Z'l '(ΖΗ 8"8=f 'Ρ 'ΗΖ) S8"9 '(ω 'ΗΖ) ΐ8·9— 6Ζ·9 '(ΖΗ S'I=f 'Ρ 'Ηΐ)99·
68Z9S0/.00Zdf/X3d 8 ZZZllllLOOZ OAV シフエ-ルヒドラジン (208 mg、 1.5 mmol), 1-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジンカル バルデヒド (参考例 67X319 mg, 1.5 mmol)および 2-メトキシ- 5- (2--トロビュル）ピリジ ン (参考例 157X245 mg、 1.4 mmol)から黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.48 (9Η, s), 1.63—1.76 (2H, m), 1.97—2.06 (2H, m),
3
2.80-2.94 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.14-4.27 (2H, m), 6.27 (IH, s), 6.6 4 (IH, d, J=8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (IH, dd, J =2.2, 8.8 Hz), 8.08 (IH, d, J=2.2 Hz).
[0668] 参考例 164
1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (1- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (2-メトキシピリジン- 3-ィル) -1H-ピラゾール _3_ィル）ピぺリジン
[化 193]
Figure imgf000151_0001
[0669] 表題化合物 (207 mg, 0.44 mmol, 44%)は 4-メトキシフエ-ルヒドラジン (174 mg, 1.00 mmol), 1-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジンカルバルデヒド (参考例 67X213 mg, 1.00 mmol)および 2-メトキシ- 3- (2--トロビュル)ピリジン (参考例 158X162 mg, 0.90 mmol) から、オレンジ色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.47 (9Η, s), 1.65-1.77 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m),
3
2.79-2.98 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.09-4.28 (2H, m), 6.33 (IH, s), 6.8 0 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (IH, dd, J=4.9, 7.3 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (IH, dd, J=1.9, 7.3 Hz), 8.13 (IH, dd, J=1.9, 4.9 Hz).
[0670] 参考例 165
4- (1- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-メトキシ- 3-トリル)- IH-ピラゾール- 3-ィル)ピぺリジン [化 194] •(ZH 8"8=f 'P 'ΗΖ) 6ΓΖ '(ω 'HS) 96·9— S8'9 '(s
Ήΐ) Γ9 '(s Ήε) 88·ε '(s Ήε) ΐ8·ε '(^ Ήζ) λζτ-βιτ '(^ 'ΗΪ) ζβ'ζ-^ζ '(ω Ή
Ζ) WZ-9 Z '(ω 'ΗΖ) 60 — ΐθ '(ω 'ΗΖ) ΐ8·ΐ- 69·ΐ： 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺- HT
。 ¾ェっ；
¾
Figure imgf000152_0001
卜 ( -ェ ^^ — )—卜 ( -ェ ^^ — — — — -^ ^^
[SZ90]
Figure imgf000152_0002
[36ΐ^ ] ベ id ( — ε— /— ½ — Ηΐ—( / ェ ― ) ΐ—( / ェ — ΰ / — ε)— S)—
99Tp}% [ 90] •(ZH 8"8=f 'Ρ 'ΗΖ) OZ'L '(ΖΗ Ζ'Ζ=ί 'Ρ
'Ηΐ) WL '(ΖΗ ε·8 'Ζ'Ζ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) f6'9 '(ΖΗ 8·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) 8·9 '(ΖΗ ε·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 0 ζ·9 '(S Ήζ) '(s Ήε) ΐ8·ε '(s Ήε) wz '(ω Ήζ) ζτ-∑ζτ '(^ 'HS) ee'z-zs'z
'(s Ήε) VZ '(ω Ή2) 91 - 80 '(ω 'Η2) ε6·ΐ- ΐ8·ΐ： 9 ( IDOD 'ζ 00，） Η顺- Ητ ¾^(Iouiui 09Ζ S9S)(09Tp}% )^/ fi^( ^-S- —
Ηΐ—( / fH— S— ^4 — — S—( / ェ / — )— ΐ)—ト ^ / /^^H l—
Figure imgf000152_0003
'ΙΟΙΙΙΙΙΙ gg '§ω 98S)呦 峯 [ΪΖ90]
Figure imgf000152_0004
68Z9S0/.00Zdf/X3d 091- εζεΐΐΐ/.οοζ OAV [0674] 参考例 167
4-(5-(2,4-ジメトキシフエ-ル)- 1-(4-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -3-ィル)ピペリ ジン
[化 196]
Figure imgf000153_0001
[0675] 表題化合物 (159 mg, 0.404 mmol, 65%)を参考例 86と同様の方法に従い、 1- tert-ブ トキシカルボ-ル -4-(5-(2,4-ジメトキシフエ-ル)- 1-(4-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾ ール -3-ィル)ピぺリジン (参考例 162X304 mg, 0.616 mmol)から、淡黄色固体として得 た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.63-1.77 (2Η, m), 2.00—2.08 (2H, m), 2.71-2.80 (2
3
H, m), 2.83-2.92 (IH, m), 3.13—3.21 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.23 (IH, s), 6.36 (IH, d, J=2.2 Hz), 6.47 (IH, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.14 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0676] 参考例 168
4-(l-(4-メトキシフエ-ル)- 5-(2-メトキシピリジン- 5-ィル) -IH-ピラゾール -3-ィル)ピ ペリジン
[化 197]
Figure imgf000153_0002
表題化合物 (117 mg, 0.32 mmol, 78%)を参考例 86と同様の方法に従い 1-tert-ブト キシカルボ-ル -4-(1-(4-メトキシフエ-ル)- 5-(2-メトキシピリジン- 5-ィル) -1H-ピラゾ ール -3-ィル)ピぺリジン (参考例 163X192 mg, 0.41 mmol)から、淡黄色アモルファスと
Figure imgf000154_0001
[66ΐ^ ]
Figure imgf000154_0002
O Tp}% [0890] •(ΖΗ 6· '6·ΐ=ί" 'PP 'Ηΐ) εΐ·8 '(ΖΗ ε- '6·ΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) S
VL '(ΖΗ 8·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) 3ΓΖ '(ΖΗ Z'L '6· =ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) 98·9 '(ΖΗ 8·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) 08·9 '(s
'ΗΙ) 9ε·9 '(s Ήε) 8 Τ '(s Ήε) Ζ9·ε '(ω Ήζ) esx-srs '(ω 'ΗΪ) 96 —98 '(ω Ή
Ζ) S8 — SZ '(ω 'ΗΖ) \VZ-Z^Z '(ω 'ΗΖ) ΐ8·ΐ- 69·ΐ： 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺— Ητ つ; / ¾ ^ ¾ Waourai ΐζγο 'Sin
Figure imgf000154_0003
Ηΐ -( / - ε-ベ;^ ^ H - - s- ( ェ / - - ΐ)- Μ/ ^ / ^： ：-^9 -1 \ ¾^)¾^0) ^^98p}% ¾(%86 Ί°ωΐΐι ^·0 '§ω 3ΐ)ί¾?^ ®¾ [6Ζ90]
Figure imgf000154_0004
[86 ] ベ id
（ / - ε - /— ½ - HI -( / - ε-ベ；^ ^ Η - - s- ( ェ / - - ΐ)-
69Tp}% [8Z90] '(in'
Ηΐ)2Γ8 '(ΖΗ 8·8 '0 =f 'PP 'HT)6S"Z '(ZH 8'8=f 'P 'HZ)LVL '(^H 8'8=f 'P 'Η 06·9
'(ZH 8"8=f 'P 'HT)SZ"9 '(s Ήΐ)6ε·9 '(s 'HS)S6"S '(s 'HS)T8"S '(ω 'HS)8S'S— SS'S '(ω
'蹄 ΐ·ε- 60·ε '(ω 'Η2) 2·2-^·ζ '(ω 'Η2)9Γ2- 0·2： 9 ODOD 'ζ 00，） Η顺— Ητ
。 ェっ
68Z9S0/.00Zdf/X3d 391- ZZZllllLOOZ OAV [0681] 2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン (19.8 g、 149.8 mmol)の 0.1M-塩酸 (180 mL、 18.0 m mol)溶液を 80°Cで 2時間撹拌した。反応液を 0°Cへ冷却後、反応液にアセトンジカル ボン酸 (19.8 g、 149.8 mmol),濃塩酸 (13.8 mL、 164.8 mmol)および酢酸ナトリウム (14. 8g、 179.8mmol)およびベンジルァミン (17.7 g, 164.8 mmol)を加え、同じ温度で 12時 間、 55°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、 4M-水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 70 mL)を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し 、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製 し、表題化合物 (23.3 g、 108 mmol、 72%)を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.61—1.66 (2Η, m), 2.10—2.13 (2H, m), 2.19-2.23 (2
3
H, m), 2.67-2.72 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.75 (2H, s), 7.26-7.43 (5H, m).
ESI-MS: m/z=216 (M+H
[0682] 参考例 171
8-ベンジルォキシカルボ-ル- 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 3-オン
[化 200]
Figure imgf000155_0001
8-ベンジル- 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 3-オン (参考例 170X10.0 g、 46.4 mmol) の酢酸 (100 mL)溶液に ASCA-2触媒 (2.0 g、含水品、ェヌ 'ィーケムキャット株式会社 製)を加え、水素雰囲気（latm)、室温にて 5時間撹拌を行った。反応液をろ過し、減 圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（100 mL)を加えて溶解し、重曹水水溶液 (100 mL)およびクロロギ酸べンジルエステル (6.94 mL、 48.8 mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹 拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣〖こジクロロメタン (100 mL)を加えて 溶解し、無水酢酸 (4.38 mL、 46.4 mmol),ピリジン (3.37 mL、 46.4 mmol)をカ卩え、室温 で 1時間撹拌した。反応液に 1M-塩酸水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機 層を 1M-塩酸水溶液、次いでブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。 残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン)で精製し、表題化合物 (1 0.6 g、 40.7 mmol、 88%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.66—1.72 (2Η, m), 2.09—2.12 (2H, m), 2.34—2.38 (2
3
H, m), 2.58-2.75 (2H, m), 4.59 (2H, m), 5.19 (2H, s), 7.33-7.38 (5H, m).
[0684] 参考例 172
8-ベンジルォキシカルボ-ル- 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 3-カルバルデヒド
[化 201]
Figure imgf000156_0001
[0685] (メトキシメチル）トリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド (7.93 g、 23.1 mmol)のテトラヒドロフ ラン (38.5 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド (2.60 g、 23.1 mmol)を- 15°Cでカ卩え、同じ 温度で 30分間撹拌した。反応液に 8-ベンジルォキシカルボ-ル -8-ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン- 3-オン (参考例 171X5.00 g、 10.9 mmol)のテトラヒドロフラン (38.5 mL)溶液 を- 15°Cで滴下した後、室温で 15時間撹拌した。反応液に 6M-塩酸水溶液を加え、 5 時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層をブライン で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (2.23 g、 8.16 mmol, 42%) を無色油状物質として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.63—1.84 (6Η, m), 2.01—2.08 (2H, m), 2.72-2.77 (1
3
H, m), 4.41-4.44 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.29-7.37 (5H, m), 9.54 (1H, m).
ESI-MS: m/z=274 (M+H
[0686] 参考例 173
8-ベンジルォキシカルボ-ル- 3-(l,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -3-ィ ル)- 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン
[化 202]
Figure imgf000157_0001
[0687] 8-ベンジルォキシカルボ-ル- 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 3-カルバルデヒド (参 考例 172X2.20 g、 8.04 mmol)のメタノール (38 mL)溶液に 4-メトキシフヱ-ルヒドラジン ( 1.11 g、 8.04 mmol)をカ卩え、室温で 1.5時間撹拌した。反応液に 4- (2--トロビュル)ァ 二ソール (1.30 g、 7.24 mmol)をカ卩え、空気雰囲気下で 20時間撹拌した。反応液に蒸 留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカ ゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (390 mg、 0.74 mmol, 9%)を 淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.83—2.05 (8Η, m), 3.30—3.39 (IH, m), 3.80—3.81 (6
3
H, m), 4.41-4.44 (2H, m), 5.17-5.18 (2H, m), 6.17 (IH, s), 6.82 (4H, dd, J=10.0, 9. 2 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=524 (M+H
[0688] 参考例 174
3- (1,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- IH-ピラゾール- 3-ィル) -8-ァザビシクロ [3.2.1]オタ タン
[化 203]
Figure imgf000157_0002
8-ベンジルォキシカルボ-ル -3-(1, 5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -3- ィル) -8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン (参考例 173X380 mg、 0.73 mmol)のメタノール (3. 0 mL)および酢酸ェチル (1.0 mL)の混合溶液に、 ASCA- 2触媒（152 mg、含水品、ェ ヌ 'ィーケムキャット株式会社製)を加え、水素雰囲気下で 2時間撹拌した。反応液を ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ァミンシリカゲル、クロロホ ルム Zメタノール）で精製し、表題化合物 (212 mg, 0.54 mmol、 75%)を淡黄色ァモル ファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.78—1.92 (8Η, m), 3.16—3.25 (IH, m), 3.62 (2H, m)
3
, 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.30 (IH, s), 6.82 (4H, dd, J=8.8, 11.2 Hz), 7.12 (2H, d , J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=390 (M+H
参考例 175
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4- (3- (4-トリル)- 1,3-ジォキソプロピル)ピぺリジン
[化 204]
Figure imgf000158_0001
[0691] 1- (ベンジルォキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-カルボン酸（参考例 27) (2.08 g、 7.9 m mol)のジクロロメタン (10 mL)溶液にォキサリルクロリド (0.83 mL, 9.5 mmol)、 N, N—ジ メチルホルムアミド (パスツールピペットで 2滴）を 0°Cでカ卩え、室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン (20 mL)を加えて溶解し、酸クロリド溶 液とした。
[0692] 別の反応容器にテトラヒドロフラン (80 mL)を入れ、 0.5M-カリウム (ビストリメチルシリ ル)アミド (23.7 mL, 12 mmol)、 4-メチルァセトフエノン (1.59 g, 12 mmol)を- 78°Cでカロえ た。同じ温度で 1時間撹拌した後、あらかじめ調製した酸クロリド溶液を加え、同じ温 度で 1時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモニア水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (2.54 g, 6.7 mmol, 85% )を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.62—1.98 (4Η, m), 2.41 (3H, s), 2.67-2.75 (IH, m), 2.78-2.96 (2H, m), 4.18-38 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.15 (IH, s), 7.25-7.39 (7H, m) 7.78 (2H, d, J=8.5 Hz).
[0693] 参考例 176
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4- (1- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-トリル)- IH-ピラゾー ル -3-ィル)ピぺリジン
[化 205]
Figure imgf000159_0001
[0694] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(3-(4-トリル) -1,3-ジォキソプロピル)ピぺリジン (参 考例 175X1.5 g, 4.0 mmol)のエタノール (8.2 mL)溶液に 4ーメトキシフヱ-ルヒドラジン 塩酸塩 (1.35 g, 4.3 mmol),トリェチルァミン (1.25 mL, 2.2 mmol)を加え、 80°Cで 16時 間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル、トルエン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (800 mg, 1.7 mmol, 42%)を 黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.72-1.74 (2Η, m), 2.03—2.04 (2H, m), 2.33 (3H, s),
3
2.89-2.95 (3H, m), 3.79 (3H, s), 4.20-4.40 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.26 (IH, s), 6.8 3 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.32-7.37 (5H, m).
[0695] 参考例 177
4- (1- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-トリル)- IH-ピラゾール- 3-ィル)ピぺリジン
[化 206]
Figure imgf000159_0002
[0696] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4- (1- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-トリル)- 1H-ピラゾー ル- 3-ィル)ピぺリジン (参考例 176X800 mg, 1.7 mmol)のメタノール (10 mL)溶液に ASC A-2触媒 (100 mg,含水品、ェヌ 'ィー ·キャットケム）をカ卩え、水素雰囲気下、室温で 2 時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮して、表題化合物 (577 mg, 1.7 mmol, qua nt.)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 2.15-2.37 (7Η, m), 3.04—3.13 (3H, m), 3.48—3.57 (2
3
H, m), 3.81 (3H, s), 6.31 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0697] 参考例 178
l-(4- (ベンジルォキシ)フエ-ル)エタノン
[化 207]
Figure imgf000160_0001
[0698] 1- (4-ヒドロキシフエ-ル)エタノン (2.00 g、 14.7 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (1 3.8 mL)溶液に、炭酸カリウム (2.53 g、 18.4 mmol)およびベンジルブロミド (2.00 mLゝ 9. 81 mmol)をカ卩え、室温にて 3時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、ジェチルェ 一テルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥、減圧濃縮した。残渣を再結晶（酢酸ェチル /n-へキサン)し、表題ィ匕合物 (2.11 g、 9.33 mmol、 64%)を白色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 2.55 (3Η, s), 5.14 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.
3
35-7.44 (5H, m), 7.94 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0699] 参考例 179
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4- (3- (4- (ベンジルォキシ)フエ-ル)- 1,3-ジォキソプロ ピル)ピぺリジン
[化 208]
Figure imgf000161_0001
[0700] 1- (4- (ベンジルォキシ)フエ-ル)エタノン (参考例 178X2.11 g、 9.33 mmol)のテトラヒ ドロフラン溶液 (20.0 mL)にリチウム（ビストリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶 液 (1.0M、 10.3 mL、 10.3 mmol)を 0°Cで 15分間かけて滴下し、同じ温度で 3時間撹拌 し、リチウムエノラートのテトラヒドロフラン溶液を得た。
[0701] 別のフラスコで 1- (ベンジルォキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-カルボン酸 (参考例 27)( 2.45 g、 9.34 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL)に Ν,Ν，-カルボ-ルジイミダゾー ル (1.66 g、 10.2 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 2時間撹拌した。この溶液に先に調 製したリチウムエノラートのテトラヒドロフラン溶液を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 2時間、室 温で 1時間撹拌した。反応液に 1M-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕 合物 (700 mg、 1.48 mmol, 16%)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.66—1.69 (2Η, m), 1.89 (2H, m), 2.43-2.47 (1H, m)
3
, 2.88 (2H, m), 4.28 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.11 (2H, s), 7.02 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.36-7.43 (10H, m), 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 13.7 (1H, s).
[0702] 参考例 180
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4- (5- (4- (ベンジルォキシ)フエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ -ル) -1H-ピラゾール -3-ィル）ピぺリジン
[化 209]
Figure imgf000161_0002
[0703] 4-メトキシフエ-ルヒドラジン塩酸塩 (133 mg、 0.42 mmol)のエタノール (1.1 mL)溶液 にトリエチルァミン (130 μ L、 0.93 mmol)をカ卩え、 30分間撹拌を行った後、反応液に 1- ベンジルォキシカルボ-ル- 4- (3- (4- (ベンジルォキシ)フエ-ル)- 1,3-ジォキソプロピ ル)ピぺリジン (参考例 179X200 mg、 0.42 mmol)を加えた。反応液を 80°Cにて 15時間 撹拌を行った後、反応液を室温まで冷却し、蒸留水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を蒸留水およびブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残 渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、 表題化合物 (123 mg、 0.21 mmol、 50%)を淡黄色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.71-1.74 (2Η, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.89—2.95 (3
3
H, m), 3.81 (3H, s), 4.28 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.84 (2H , d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 H z), 7.33-7.41 (10H, m).
ESI-MS m/z=574 (M+H^.
[0704] 参考例 181
1- (ベンジルォキシ) -4-ョードベンゼン
[化 210]
Figure imgf000162_0001
4-ョードフエノール (2.00 g、 9.09 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (10.0 mL)溶液 へ炭酸カリウム (1.57 g、 11.4 mmol)およびベンジルブロミド (1.24 mL、 10.4 mmol)をカロ え、室温にて 2時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、ジェチルエーテルで抽 出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃 縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で 精製し、表題化合物 (2.81 g、 9.03 mmol、 99%)を白色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 5.03 (2Η, s), 6.75 (2H, d, J=9.2 Hz),7.30-7.42 (5H,
3
m), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz). [0706] 参考例 182
N-ァミノ- N-tert-ブトキシカルボ-ル (4-ベンジルォキシ)ァ-リン
[化 211]
Figure imgf000163_0001
[0707] 1- (ベンジルォキシ) -4-ョードベンゼン (参考例 181X2.80 g、 9.03 mmol), tert-ブチ ルヒドラジンカルボキシラート(1.43 g、 10.1 mmol),炭酸セシウム (4.21 g、 12.6 mmol) および 1,10-フエナント口リン (325 mg、 1.81 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (9.03 m L)溶液にヨウ化銅 (I)(86 mg、 0.45 mmol)カ卩え、 80°Cで 15時間撹拌した。反応液を室温 まで冷却後、ジェチルエーテルを加えて撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧留 去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル）で 精製し、表題化合物 (1.40 g、 4.45 mmol、 49%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.48 (9Η, s), 4.43 (2H, brs), 5.05 (2H, s), 6.91 (2H,
3
d, J=9.2 Hz), 7.30-7.44 (7H, m).
[0708] 参考例 183
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4- (1- (4- (ベンジルォキシ)フエ-ル)- 5- (4-メトキシフエ ニル) -1H-ピラゾール -3-ィル)ピぺリジン
[化 212]
Figure imgf000163_0002
N-ァミノ- N- tert-ブトキシカルボ-ル (4-ベンジルォキシ)ァ-リン (参考例 182X1.24 g、 3.94 mmol)のメタノール (3.94 mL)溶液へ 10%塩酸 メタノール溶液 (12mL)を室温 にて加え、 3時間撹拌を行った。減圧濃縮し (4- (ベンジルォキシ)フエ-ル)ヒドラジン 08 ^ omm ZV §ω 002)(6 ΐΡ^}% ίί^( ^ΰο^ ^ -ε'ΐ-( -πτ
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[化 215]
Figure imgf000166_0001
[0715] 1-ベンジルォキシカルボ-ル -4-(1, 5-ビス (4- (ヒドロキシフエ-ル) -1H-ピラゾール- 3-ィル)ピぺリジン (参考例 185X80 mg、 0.17 mmol)のテトラヒドロフラン (2.0 mL)溶液に 無水酢酸 (500 L)およびピリジン (500 μ L)をカ卩え、 3時間撹拌した。反応液に 1M-塩 酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1M-塩酸およびブラインで洗浄、硫酸マ グネシゥムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 η- へキサン Ζ酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物 (90 mg、 0.16 mmol、 96%)を無色油 状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.72-1.74 (2Η, m), 2.02—2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s),
3
2.30 (3H, s), 2.88-2.96 (3H, m), 4.28 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.03-7.0 8 (4H, m), 7.22-7.38 (9H, m).
ESI-MS m/z=554 (M+H^.
[0716] 参考例 187
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-ピぺリジンカルボン酸ァリル
[化 216]
Figure imgf000166_0002
[0717] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1.50 g、 6.54 mmol)の Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド (14 mL)溶液へ炭酸カリウム (1.36 g、 7.85 mmol)および臭化ァリル (67 9 L、 9.81 mmoL)をカ卩え、室温にて 3時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加えて エーテルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z 酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (1.50 g、 5.57 mmol, 85%)を無色油状物質として 得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.46 (9Η, s), 1.59—1.69 (2H, m), 1.88—1.91 (2H, m),
3
2.44-2.52 (1H, m), 2.81-2.87 (2H, m), 4.02 (2H, m), 4.59 (2H, dd, J=1.2, 5.6 Hz), 5.24 (1H, dd, J=1.2, 10.4 Hz), 5.34 (1H, dd, J=1.2, 17.2 Hz), 5.91 (1H, m).
参考例 188
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-ァリル- 4-ピぺリジンカルボン酸
[化 217]
Figure imgf000167_0001
[0719] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸ァリル (参考例 187X1.40 g、 5.2 0 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液に 1M-リチウムビス（トリメチルシリル）アミド Z テトラヒドロフラン溶液 (6.24 mL、 6.24 mmol)を- 78°Cで滴下し、同じ温度で 1時間撹拌 した。反応液にクロロトリメチルシラン (792 μ L、 6.24 mmol)を- 78°Cで滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液にエーテルを加え、析出物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、 残渣にトルエン (26 mL)をカ卩えて 110°Cで 15時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後 、 1M-塩酸を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題 化合物 (682 mg、 2.53 mmol, 49%)を無色油状物質として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.39—1.45 (13H, m), 2.31—2.33 (2H, m), 3.00 (2H, m
3
), 3.87 (2H, m), 5.06—5.11 (2H, m), 5.67-5.76 (1H, m).
ESI-MS m/z=270 (M+H^.
[0720] 参考例 189 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ァリル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビス (4-メトキシフ ェニル )-2-ォキソェチル）
[化 218]
Figure imgf000168_0001
[0721] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ァリル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (参考例 188X520 mg 、 1.93 mmol)のテトラヒドロフラン (2.0 mL)およびトルエン (2.0 mL)の混合溶液にトリフエ -ルホスフィン (608 mg、 2.32 mmol), p-ァ-ソイン (526 mg、 1.93 mmol)およびァゾジ カルボン酸ジイソプロピル (478 μ L、 2.41 mmol)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反応 液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸 ェチル)で精製し、表題化合物 (660 mg、 1.24 mmol, 65%)を無色油状物質として得 た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.39—1.45 (11H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.33 (2H, d
3
, J=8.0 Hz), 2.94-3.20 (2H, m), 3.75—3.89 (8H, m), 4.99—5.06 (2H, m), 5.68—5.79 (1 H, m), 6.78 (1H, s), 6.86—6.89 (4H, m), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS m/z=524 (M+H
[0722] 参考例 190
1- tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ァリル- 4- (1,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール-
2-ィル)ピぺリジン
[化 219]
Figure imgf000168_0002
[0723] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ァリル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (1,2-ビス (4-メトキシ フエ-ル)- 2-ォキソェチル )(参考例 189X650 mg、 1.24 mmol)の酢酸 (2.5 mL)溶液へ 酢酸アンモ-ゥム (1.91 g、 24.8 mmol)を加え、 60°Cで 15時間撹拌した。反応液を室温 まで冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液中に滴下した。反応液に水を加え、エーテル で抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減 圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル )で精製し、表題化合物 (165 mg、 0.33 mmol、 26%)を白色アモルファスとして得た。 JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.45 (9Η, s), 1.57—1.63 (2H, m), 2.33-2.37 (2H, m),
3
2.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 3.06 (2H, m), 3.83—3.92 (8H, m), 5.01—5.05 (2H, m), 5.63— 5.72 (1H, m), 6.88—6.91 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0724] 参考例 191
4- (4,5-ビス (4-トリル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン
[化 220]
Figure imgf000169_0001
参考例 28と同様の方法に従!、、 1-ベンジルォキシカルボ-ルイソ-ペコチン酸クロ リド (1.05g, 3.99 mmol)およびジメチルベンゾイン (1.00 g, 4.16 mmol)から、淡黄色油 状物 (1.43 g, 2.94 mmol, 74%)を得た。続いて参考例 49と同様の方法に従い、淡黄色 油状物 (1.40 g, 2.88 mmol)から淡黄色油状物 (1.12 mg, 2.40 mmol, 83%)を得た。得ら れた黄色油状物（667 mg, 1.43 mmol)のエタノール (5.0 mL)溶液に 10% Pd-C (50%含 水， 60 mg)を加え、水素雰囲気下で 18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧 濃縮し、表題化合物 (480 mg, 1.43 mmol, quant.)を褐色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.81—1.91 (2Η, m), 2.06—2.14 (2H, m), 2.36 (3H, s),
3
2.37 (3H, s), 2.72-2.80 (2H, m), 2.90—3.12 (1H, m), 3.16—3.23 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz) [0726] 参考例 192
4-(2- (ベンジルォキシ)エトキシ)フエ-ル酢酸メチル
[化 221]
Figure imgf000170_0001
[0727] 4-ヒドロキシフエ-ル酢酸メチル (500 mg, 3.01 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 .0 mL)溶液に、炭酸セシウム (1.00 g, 3.07 mmol)およびべンジル 2-ブロモェチルエー テル (0.5 mL, 3.2 mmol)をカ卩え、 50°Cで 2時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に 蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕 合物 (679 mg, 2.26 mmol, 75 %)を無色液体として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 3.56 (2Η, s), 3.68 (3H, s), 3.82 (2H, t, J=4.88 Hz),
3
4.14 (2H, t, J=4.88 Hz), 4.63 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5 Hz ), 7.27-7.39 (5H, m).
[0728] 参考例 193
2- (4- (2- (ベンジルォキシ)エトキシ)フエ-ル)- 3- (4-メトキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパ ン酸メチル
[化 222]
Figure imgf000170_0002
表題化合物 (725 mg, 1.66 mmol, 74%)は参考例 1と同様の方法に従い、ァニス酸 (34 1 mg, 2.24 mmol)および 4-(2- (ベンジルォキシ)エトキシ)フエ-ル酢酸メチル (参考例 1 92X676 mg, 2.25 mmol)から黄色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 3.75 (3Η, s), 3.80 (2H, t, J=4.88 Hz), 3.83 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=4.88 Hz), 4.61 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.25-7.35 (7H, m), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0730] 参考例 194
2- (4- (2- (ベンジルォキシ)エトキシ)フエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ-ル)エタノン
[化 223]
Figure imgf000171_0001
[0731] 表題化合物 (359 mg, 0.953 mmol, 57%)は参考例 6と同様の方法に従い、 2-(4-(2-（ ベンジルォキシ)エトキシ)フエ二ル)- 3-(4-メトキシフエ二ル)- 3-ォキソプロパン酸メチ ル (参考例 193X725 mg, 1.66 mmol)力 淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.81 (2Η, t, J=4.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=
3
4.9 Hz), 4.16 (2H, s), 4.62 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.98 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0732] 参考例 195
2- (4- (2- (ベンジルォキシ)エトキシ)フエ-ル)- 2-ブロモ -1- (4-メトキシフエ-ル)ェタノ ン
[化 224]
Figure imgf000171_0002
表題化合物 (430 mg, 0.946 mmol, quant.)は参考例 14と同様の方法従い、 2-(4-(2- (ベンジルォキシ)エトキシ)フエ-ル)- 1-(4-メトキシフエ-ル)エタノン (参考例 194X356 mg, 0.946 mmol)から褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.81 (2Η, t, J=4.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=
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68Z9S0/.00Zdf/X3d Oil εζεΐΐΐ/.οοζ OAV に従い 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ピぺリジンカルボン酸 (2- (4- (2- (ベンジルォキ シ)ェチルォキシ)フエ-ル)- 1-(4-メトキシフエ-ル)- 2-ォキソェチル )(参考例 196X372 mg, 0.616 mmol)より、淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.80—1.90 (2Η, m), 2.06—2.13 (2H, m), 2.72-2.79 (2
3
H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.17 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.64 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.37 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0738] 参考例 198
5- ((2- (ベンジルォキシ)ェチルォキシ)フエ-ル)- 4- (4-メトキシフエ-ル)- 1-(N-ヒドロ キシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 227]
Figure imgf000173_0001
[0739] 5- ((2- (ベンジルォキシ)ェチルォキシ)フエ-ル)- 4- (4-メトキシフエ-ル)ピぺリジン（ 参考例 197X254 mg, 0.524 mmol)のテトラヒドロフラン (3.0 mL)溶液に、トリホスゲン (65 mg, 0.22 mmol)およびトリェチルァミン (65 mg, 0.64 mmol)のテトラヒドロフラン (1.0 mL )溶液を 0°Cで加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルアミン'塩 酸塩 (55 mg, 0.66 mmol)およびトリェチルァミン (140 mg, 1.4 mmol)のテトラヒドロフラン (1.0 mL)溶液を加え、 50°Cで 6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し た。残渣に蒸留水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (222 mg, 0.398 mmol, 76%)を白色アモルファス として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.92—2.02 (2Η, m), 2.13—2.19 (2H, m), 2.99 (3H, s),
3
3.08-3.17 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.04-4.10 (2H, m), 4.64 (2 H, s), 6.80 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.91 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28-7.38 (5H, m), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0740] 参考例 199
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -1-(N-メチルカルバモイル)ピぺ リジン
[化 228]
Figure imgf000174_0001
[0741] メチルァミン塩酸塩 (246 mg, 3.64 mmol)のァセトニトリル (10 mL)溶液に、炭酸水素 ナトリウム (671 mg, 7.99 mmol)、クロロギ酸 (4--トロフエ-ル) (588 mg, 2.92 mmol)を加 え、室温で 6時間撹拌した。反応液に 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエニル)ォキサゾール -2 -ィル)ピぺリジン (参考例 93X861 mg, 2.26 mmol),およびトリェチルァミン (463 μ L, 3. 4 mmol)をカ卩え、室温で 24時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ 一 (アミンシリカゲル、 n—へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (990 mg, 2.2 6 mmol, quant.)を白色アモルファスとして得た。
[0742] JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.75-1.87 (2Η, m), 2.13-2.21 (2H, m), 2.83 (3H, d,J
3
=4.4 Hz), 2.92 (3.01 (2H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.01-4. 09 (2H, m), 4.47 (1H, bd, J=4.4 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=438 (M+H
本発明の化合物について、以下の実施例 1〜77の化合物を合成した。なお、実施 例化合物の合成に使用される化合物で、合成法の記載のないものについては、巿販 の化合物を使用した。
[0743] 実施例 1
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカ ルバモイル)ピぺリジン
[化 229]
Figure imgf000175_0001
[0744] トリホスゲン (2.17 g, 7.31 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に 4- (4,5-ビス (4-メトキ シフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 78X8.11 g, 22.2 mmol)のジクロ ロメタン (22 mL)溶液およびピリジン (1.8 mL)のジクロロメタン (10 mL)溶液を- 78°Cで滴 下した。反応液を室温で 3時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル に溶解し、 1M-塩酸で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン- 1-カルボ-ルクロリド（ 7.12 g, 16.6 mmol, 74%)をオレンジ色のアモルファスとして得た。
[0745] JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.05 (2Η, m), 2.20 (2H, m), 3.15—3.26 (2H, m), 3.41
3
(IH, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, m), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=9.0 Hz).
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン- 1-カルボ-ルクロ リド (7.12 g, 16.6 mmol)のジクロロメタン (100 mL)溶液に N-メチルヒドロキシルァミン' 塩酸塩 (1.52 g 18.2 mmol)およびトリェチルァミン (5.70 mL, 41.7 mmol)をカ卩え、室温 で 2時間撹拌した。反応液に 1M-塩酸を加えて分液し、有機層をブラインで洗浄して 硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製後（シリ 力ゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =2/5)、得られた固体を再結晶し (酢酸ェチル Zn- へキサン =150 mL/75 mL)、表題化合物（5.80 g, 13.2 mmol, 59%)を白色粉末として 得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.99 (2Η, dq, J=3.6, 13.6 Hz), 2.16 (2H, d, J=3.6, 1
3
3.6), 2.99 (3H, s), 3.09-3.18 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, dt, J=3. 6, 13.6 Hz), 6.80 (IH, brs), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.48 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J=9.0 Hz). - £s τεοΐ
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68Z9S0/.00Zdf/X3d VLY [0748] 実施例 3
4- (4- (4- tert-ブチルフエ-ル)- 5- (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒ ドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 231]
Figure imgf000177_0001
[0749] 4- (4- (4- tert-ブチルフエ-ル)- 5- (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピペリ ジン (参考例 80X350 mg 0.90 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液にトリホスゲン (89 mg: 0.30 mmol)およびトリェチルァミン (91 mg, 0.90 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々に室温ま で昇温した。反応液に N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (90 mg, 1.1 mmol)およびト リエチルァミン (181 mg, 1.79 mmmol)をカ卩え、室温で 15時間撹拌した。反応液に飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢 酸ェチル =1/1)で精製し、表題化合物 (172 mg, 0.37 mmol, 41%)を淡黄色ァモルファ スとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.33 (9Η, s), 1.92—2.02 (2H, m), 2.14—2.19 (2H, m),
3
2.99 (3H, s), 3.09-3.18 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.04—4.09 (2H, m), 6.82 (1H, brs), 6 .90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3229, 2960, 1615, 1520, 1499, 1441, 1253, 1177, 1032, 835.
EI-MS: m/z=463 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 463.2435,計算値 (C H N O ), 463.2471.
27 33 3 4
[0750] 実施例 4
4- (5- (4-メトキシフエ-ル)- 4- (4-トリル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メ チルカルバモイル)ピぺリジン [化 232]
Figure imgf000178_0001
[0751] トリホスゲン (109 mg, 0.367 mmol)のテトラヒドロフラン (4.0 mL)溶液に 4- (5- (4-メトキ シフエ-ル)- 4- (4-トリル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 81X316 mg, 0.907 mmol)のテトラヒドロフラン (3.0 mL)溶液およびトリェチルァミン (120 mg, 1.18 mmol)の テトラヒドロフラン (2.0 mL)溶液を 0°Cでカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反応液に N_メチ ルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (95 mg, 1.13 mmol)およびトリェチルァミン (243 mg, 2.40 mmol)のテトラヒドロフラン (2.0 mL)溶液をカ卩え、 50°Cで 17時間撹拌し、室温まで冷却 した。反応液力も不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロ マトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、得られた固体 を再結晶 (メタノール)し、表題化合物 (253 mg, 0.600 mmol, 66%)を淡黄色結晶として 得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.97 (2Η, m), 2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.99 (3H,
3
s), 3.10-3.18 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, m), 6.78 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3278, 1659, 1521, 1501, 1467, 1441, 1255.
ESI-MS: m/z=422 (M+H
元素分析：実測値 C, 68.22, H, 6.54, N, 9.91;計算値 (C H N O ) C, 68.39, 6.46,
24 27 3 4
N, 9.97.
[0752] 実施例 5
4- (4- (4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 5- (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) - 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 233]
Figure imgf000179_0001
[0753] 4-(4- (4-イソプロピルォキシフエ-ル)- 5-(4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) ピぺリジン (参考例 82X343 mg, 0.87 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に、トリホスゲ ン (86 mg, 0.29 mmol)およびトリェチルァミン (88 mg, 0.87 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々 に室温まで昇温した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (87 mg, 1.1 mmol )およびトリェチルァミン (177 mg, 1.75 mmol)をカ卩え、室温で 17時間撹拌した。反応液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へ キサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (183 mg, 0.39 mmol, 45%)を白色ァモル ファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.34 (6Η, d, J=6.0 Hz), 1.91—2.00 (2H, m), 2.13—2.1
3
8 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.07-3.16 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.06-4.13 (2H, m), 4.57 (1 H, sept, J=6.0 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8 .8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3238, 2975, 2931, 1613, 1518, 1499, 1441, 1250, 1179, 1118, 1031, 952, 834.
EI-MS: m/z=465 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 465.2246,計算値 (C H N O ), 465.2264.
26 31 3 5
[0754] 実施例 6
4-(5-(4-メトキシフエ-ル)- 4-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1 -(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 234]
Figure imgf000180_0001
[0755] 4-(5-(4-メトキシフエ-ル)- 4-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル） ピぺリジン (参考例 83X207 mg, 0.51 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に、トリホスゲ ン (51 mg, 0.17 mmol)およびトリェチルァミン (52 mg, 0.51 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々 に室温まで昇温した。反応液に N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (51 mg, 0.62 mm ol)およびトリェチルァミン (104 mg, 1.0 mmol)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反応液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へ キサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (120 mg, 0.25 mmol, 49%)を白色固体と して得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.92—2.02 (2Η, m), 2.15—2.20 (2H, m), 3.00 (3H, s),
3
3.10-3.19 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.05-4.11 (2H, m), 6.76 (1H, brs), 6.93 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.5 Hz). IR (KBr, cm"1): 3280, 2933, 2843, 1660, 1620, 1524, 1503, 1445, 1326, 1257, 1164,
1125, 1069, 1033, 854.
EI- MS: m/z=475 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 475.1695,計算値 (C H F N O ), 475.1719.
24 24 3 3 4
[0756] 実施例 7
4- (4- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-トリル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メ チルカルバモイル)ピぺリジン
[化 235]
Figure imgf000180_0002
[0757] トリホスゲン (109 mg, 0.36 mmol)のジクロロメタン (2.0 mL)溶液に、 4- (4- (4-メトキシフ ェ-ル )-5- (4-トリル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 84X378 mg, 1.08 mmol) のジクロロメタン (3.0 mL)溶液およびトリェチルァミン (147 μ L, 1.07 mmol)を- 78°Cで 加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に 1M-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をジクロ ロメタン (10 mL)に溶解し、 N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (106 mg, 1.27 mmol)お よびトリェチルァミン (180 mg, 1.3 mmol)をカ卩え、室温で 14時間撹拌した。反応液に蒸 留水を加え、分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し表題ィ匕合 物 (185 mg, 0.439 mmol, 40%)を白色固体として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.97 (2Η, m), 2.17 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.99 (3H,
3
s), 3.08-3.18 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, m), 6.69 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (2H, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3296, 1663, 1520, 1499, 1438, 1252.
EI-MS: m/z=421 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 421.2003,計算値 (C H N O ), 421.2002.
24 27 3 4
[0758] 実施例 8
4- (4- (4-メトキシフエ-ル)- 5-フエ-ルォキサゾール- 2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチ ルカルバモイル)ピぺリジン
[化 236]
Figure imgf000181_0001
トリホスゲン (99 mg, 0.33 mmol)のジクロロメタン (2.0 mL)溶液に、 4- (4- (4-メトキシフ ェ-ル )-5-フエ-ルォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 85X368 mg, 1.10 mmol) のジクロロメタン (2.0 mL)溶液およびトリェチルァミン (75 μ L, 0.55 mmol)を- 78°Cで加 え、徐々に室温まで昇温した。反応液に 1M-塩酸を加え、酢酸ヱチルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン (4.0 mL)を加 えて溶解し、 N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (79 mg, 250 mmol)およびトリェチル ァミン (250 n 1.82 mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応液に 1M-塩酸を加え 、分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (306 mg, 0.751 mmol, 76%)を白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.98 (2Η, m), 2.18 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.11—3.18
3
(3H, m), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, m), 6.79 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.
37 (3H, m), 7.54-7.58 (4H, m).
IR (KBr, cm"1): 3236, 1649, 1618, 1568, 1514, 1250.
EI-MS: m/z=407 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 407.1824,計算値 (C H N O ), 407.1845.
23 25 3 4
[0760] 実施例 9
4- (5- (4-フルオロフェ-ル )-4- (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒド 口キシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 237]
Figure imgf000182_0001
[0761] トリホスゲン (59 mg, 0.199 mmol)のジクロロメタン (1.0 mL)溶液に 4- (5- (4-フルオロフ ェ-ル )-4-(4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 86X204 mg, 0.579 mmol),トリェチルァミン (95 μ L, 0.69 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々に室温まで昇 温した。反応液に 1M-塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン (3.0 mL)をカ卩え、 N-メチルヒドロキシ ルァミン'塩酸塩 (55 mg, 0.66 mmol),トリェチルァミン (143 μ L, 1.03 mmol)をカロえ、 室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (ァミン シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =1/3-1/5)で精製し、表題化合物 (106 mg, 0.24 9 mmol, 44%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.97 (2Η, m), 2.17 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.10—3.18
3
(3H, m), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, m), 6.78 (1H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (2 H, t, J=8.5 Hz), 7.50-7.55 (4H, m).
EI-MS: m/z=425 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 425.1728,計算値 (C H FN O ), 425.1751.
23 24 3 4
[0762] 実施例 10
4- (5-フエ-ル- 4- (4-トリフルォロメチルフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロ キシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 238]
Figure imgf000183_0001
[0763] トリホスゲン (29 mg, 0.098 mmol)のジクロロメタン (1.0 mL)溶液に 4- (5-フエ-ル- 4- (4 -トリフルォロメチルフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 87X107 mg, 0.2 87 mmol),トリエチルァミン (47 μ L, 0.34 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々に室温まで昇温 した。反応液に 1M-塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム で乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン (2.0 mL)をカ卩え、 N-メチルヒドロキシルァ ミン'塩酸塩 (40 mg, 0.47 mmol),トリェチルァミン (71 μ L, 0.51 mmol)をカ卩え、室温で 16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (ァミンシリカ ゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =1/1-1/3)で精製し、表題化合物 (51 mg, 0.11 mmol, 38%)を白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.98 (2Η, m), 2.19 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.12—3.19
3
(3H, m), 4.09 (2H, m), 6.78 (1H, brs), 7.38-7.43 (3H, m), 7.55 (2H, d, J=9.5 Hz), 7. 61 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.1 Hz).
ESI- MS: m/z=446 (M+H^. [0764] 実施例 11
4- (4- (4-クロ口フエ-ル)- 5- (4-トリル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチ ルカルバモイル)ピぺリジン
[化 239]
Figure imgf000184_0001
[0765] 表題化合物 (86 mg,0.20 mmol, 34%)は実施例 1と同様の方法に従い 4-(4- (4-クロ口 フエ-ル)- 5- (4-トリル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 88X209 mg, 0.59 mm ol)から淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.96 (2Η, m), 2.17 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.00 (3H,
3
s), 3.11-3.18 (3H, m), 4.08 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI- MS: m/z=426 (M+H^.
[0766] 実施例 12
4- (4- (4-クロ口フエ-ル)- 5- (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキ シ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 240]
Figure imgf000184_0002
トリホスゲン (98 mg, 0.33 mmol)のテトラヒドロフラン (5.0 mL)溶液に 4- (4- (4-クロロフ ェ-ル )-5- (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 89X301 mg, 0.816 mmol)のテトラヒドロフラン (3.0 mL)溶液およびトリェチルァミン (102 mg, 1.01 m mol)のテトラヒドロフラン (2.0 mL)溶液を 0°Cでカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (76 mg, 0.91 mmol)およびトリェチルァミン (204 m g, 2.02 mmol)のテトラヒドロフラン (2.0 mL)溶液をカ卩え、 50°Cで 1.5時間撹拌し、室温ま で冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (300 mg, 0.679 m mol, 83%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.96 (2Η, m), 2.16 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.08-3.18
3
(3H, m), 3.84 (3H, s), 4.07 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3277, 1659, 1513, 1256.
EI- MS: m/z=441 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 441.1476,計算値 (C H N O ), 441.1455.
23 24 3 4
実施例 13
4- (4- (4-フルオロフェ-ル )-5-フエ-ルォキサゾール- 2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メ チルカルバモイル)ピぺリジン
[化 241]
Figure imgf000185_0001
4-(4- (4-フルオロフェ-ル )-5-フエ-ルォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 90) (125 mg, 0.388 mmol)のテトラヒドロフラン (2.0 mL)溶液にトリホスゲン (42 mg, 0.14 mm ol)およびトリェチルァミン (58 n 0.42 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 1.5時間撹拌した 。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (34 mg, 0.40 mmol)およびトリェチルァ ミン (116 μ L, 0.848 mmol)をカ卩え、室温で 24時間撹拌した。反応液に 1M-塩酸をカロ え酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を カラムクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル =1/3)で精製し、 表題化合物 (92 mg, 0.23 mmol, 59%)を白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.98 (2Η, m), 2.18 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.12—3.18 (3H, m), 4.08 (2H, m), 6.78 (IH, brs), 7.06 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.31-7.39 (3H, m), 7.
52-7.54 (2H, m), 7.60 (2H, dd, J=5.4, 8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3246, 1653, 1626, 1511, 1445, 1225.
ESI- MS: m/z=396 (M+H
[0770] 実施例 14
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカ ルバモイル)- 4-ピぺリジンカルボン酸メチル
[化 242]
Figure imgf000186_0001
[0771] トリホスゲン (13 mg, 0.044 mmol)のジクロロメタン (1.0 mL)溶液に、 4- (4,5-ビス (4-メト キシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-ピぺリジンカルボン酸メチル (参考例 91)(53 m g, 0.12 mmol)およびトリェチルァミン (17 μ L, 0.12 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々に室 温まで昇温した。反応液に 1M-塩酸を加え分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン (2.0 mL)をカ卩えて溶解し、 N-メチルヒドロキシル ァミン '塩酸塩 (11 mg, 0.13 mmol)およびトリェチルァミン (20 μ L, 0.14 mmol)をカロえ、 室温で 14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァ ミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (30 mg, 0.060 mmol , 50%)を白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.34 (2Η, m), 2.48 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.45 (2H,
3
m), 3.72 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.72 (IH, brs), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=9.0 Hz)
IR (KBr, cm"1): 3248, 1737, 1649, 1614, 1520, 1500, 1252.
EI-MS: m/z=495 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 495.2009,計算値 (C H N O ), 495.2006. [0772] 実施例 15
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-イソプロピル- N-ヒドロキ シカルバモイル)ピぺリジン
[化 243]
Figure imgf000187_0001
[0773] トリホスゲン (49 mg, 0.17 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)溶液に、 4- (4,5-ビス (4-メト キシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 78X182 mg, 0.50 mmol)および トリエチルァミン (101 mg, 1.00 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々に室温まで昇温した。反応 液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減 圧濃縮した。残渣にジクロロメタン (5.0 mL)をカ卩えて溶解し、 N-イソプロピルヒドロキシ ルァミン塩酸塩 (58 mg, 0.52 mmol)およびトリェチルァミン (105 mg, 1.03 mmol)をカロえ 、室温で 24時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマト グラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (141 m g, 0.30 mmol, 61%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.18 (6Η, d, J=6.6 Hz), 1.91—2.01 (2H, m), 2.14—2.1
3
8 (2H, m), 3.09-3.17 (3H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.01-4 .06 (2H, m), 6.36 (1H, s), 6.87—6.91 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J =8.0 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3376, 2932, 1613, 1520, 1500, 1441, 1364, 1298, 1251, 1176, 1032, 834.
EI- MS: m/z =465 (M^.
HR-MS (EI):実測値， 465.2264,計算値 (C H N O ), 465.2264.
26 31 3 5
[0774] 実施例 16 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-シクロへキシル -N-ヒド 口キシカルバモイル)ピぺリジン
[化 244]
Figure imgf000188_0001
[0775] トリホスゲン (49 mg, 0.17 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)溶液に、 4- (4,5-ビス (4-メト キシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 78X182 mg, 0.50 mmol)および トリエチルァミン (101 mg, 1.00 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々に室温まで昇温した。反応 液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減 圧濃縮した。残渣にジクロロメタン (5.0 mL)をカ卩えて溶解し、 N-シクロへキシルヒドロキ シルァミン塩酸塩 (79 mg, 0.52 mmol)およびトリェチルァミン (101 mg, 1.00 mmol)をカロ え、室温で 8時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロ マトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物 (15 0 mg, 0.30 mmol, 59%)を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.21—1.28 (2Η, m), 1.61—1.73 (6H, m), 1.82—1.86 (2
3
H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 3.07-3.18 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 6.44 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J=8. 0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3423, 2931, 2854, 1613, 1520, 1500, 1442, 1298, 1251, 1176, 1032, 834.
ESI- MS: m/z =506 (M+H+).
HR-MS (ESI):実測値， 506.2670,計算値 (C H N O +H+), 506.2655.
29 36 3 5
[0776] 実施例 17
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ベンジルォキシカルバ モイル)ピぺリジン
[化 245]
Figure imgf000189_0001
[0777] 0-ベンジルヒドロキシルァミン (533 mg, 3.34 mmol)のァセトニトリル溶液 (10 mL)中 に炭酸水素ナトリウム (1.34 g, 15.9 mmol)および p- -トロフエ-ルクロロホルメート (632 mg, 3.13 mmol)をカロえた。反応液を室温で 4時間撹拌した後、 4-(4,5-ビス (4-メトキシ フエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 78X1.02 g, 2.80 mmol)のァセトニト リル (5 mL)溶液およびトリェチルァミン (0.7 mL, 5.12 mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌 した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧 濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 n_へキサン Z酢酸ェチル =1/2 -1/4)で精製し、表題化合物 (1.31 g, 2.55 mmol, 91%)を白色アモルファスとして得た。 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.92 (2Η, m), 2.12 (2H, m), 3.00—3.11 (3H, m), 3.83
3
(3H, s), 3.83 (3H, s), 3.98 (2H, m), 4.88 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1H, s), 7.34-7.43 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0778] 実施例 18
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシカルバモイル) ピぺリジン
[化 246]
Figure imgf000189_0002
[0779] ヒドロキシルァミン塩酸塩 (249 mg, 3.58 mmol)のァセトニトリル (10 mL)溶液に、炭酸 水素ナトリウム (868 mg, 10.3 mmol)およびクロロギ酸 (4--トロフエ-ル) (706 mg, 3.50 mmol)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反応液に 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキ サゾール- 2-ィル)ピぺリジン (参考例 78X1.30 g, 3.56 mmol)およびトリェチルァミン (1. 4 mL, 10.2 mmol)を加え、室温で 5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留 水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1M-塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウム で乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸 ェチル =1/3-1/5)で精製し、表題化合物 (682 mg, 1.61 mmol, 45%)を白色ァモルファ スとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.92—2.01 (2Η, m), 2.14-2.17 (2H, m), 3.05—3.15 (3
3
H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.98 (2H, dt, J=13.6, 4.0 Hz), 6.44 (1H, brs), 6.7 1 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3348, 3196, 2928, 1647, 1519, 1500, 1297, 1255, 1175, 1031, 835.
[0780] 実施例 19
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-ェチルカ ルバモイル)ピぺリジン
[化 247]
Figure imgf000190_0001
[0781] 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシカルバモイ ル)ピぺリジン (実施例 18X99 mg, 0.234 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (1.0 m L)に炭酸セシウム (76 mg, 0.233 mmol)およびブロモェタン (17.5 μ L)を加えた。反応 液を室温で 18時間撹拌した後、蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 洗、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (シリ 力ゲル、 η-へキサン Ζ酢酸ェチル =1/3)で精製し、表題化合物 (11 mg, 0.024 mmol, 10%)を無色アモルファスとして得た。
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[化 249]
Figure imgf000192_0001
[0785] 表題化合物 (73 mg, 0.17 mmol, 41%)は実施例 3と同様の方法に従い 4-(4,5-ビス (4- メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺラジン (参考例 92X150 mg, 0.41 mmol)力 ら白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.02 (3Η, s), 3.62 (8H, m), 3.82 (3H, s), 3.82 (3H, s
3
), 6.65 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 H z), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=439 (M+H
[0786] 実施例 22
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) - 1-(N-メトキシ- N-メチルカル バモイノレ)ピぺラジン
[化 250]
Figure imgf000192_0002
表題化合物 (38 mg, 0.084 mmol, 25%)は実施例 1と同様の方法に従い 4-(4,5-ビス（ 4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺラジン (参考例 92X120 mg, 0.33 mmol) から白色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.01 (3Η, s), 3.61 (11H, m), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H,
3
s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H , d, J=8.8 Hz). ESI-MS: m/z=453 (M+H
[0788] 実施例 23
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-メトキシカルボ-ルォキ シ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 251]
Figure imgf000193_0001
[0789] 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカ ルバモイル)ピぺリジン (実施例 1X145 mg, 0.331 mmol)のジクロロメタン 5.0 mL)溶液に トリエチルァミン 54 μ L (0.39 mmol)およびクロロギ酸メチル 36 μ L (0.34 mmol)をカロえ た。反応液を室温で 1時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加えて酢酸 ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムク 口マトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル =1/2)で精製し、表題化合物 (1 34 mg, 0.270 mmol, 81%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.96 (2Η, m), 2.15 (2H, m), 3.06—3.16 (6H, m), 3.83
3
(3H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.04 (2H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0790] 実施例 24
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) - 1-(N-メトキシ- N-メチルカル バモイル)ピぺリジン
[化 252]
Figure imgf000193_0002
[0791] 表題化合物 (198 mg, 0.439 mmol, 43%)は実施例 1と同様の方法に従い 4-(4,5-ビス ( 4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 78X369 mg, 1.01 mmol) 力 白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.90—2.00 (2Η, m), 2.15 (2H, dd, J=13.2, 3.2 Hz), 2.
3
98 (3H, s), 3.03-3.12 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.83 (6H, s), 4.11 (2H, dt, J=13.2, 3.2 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2 H, d, J=8.4 Hz).
IR (neat, cm"1): 2932, 1660, 1612, 1579, 1519, 1500, 1432, 1297, 1250, 1175, 1031, 834.
ESI-MS: m/z=452 (M+H
[0792] 実施例 25
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) - l-(N-tert-ブトキシカルボ- ルメチルォキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 253]
Figure imgf000194_0001
[0793] 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカ ルバモイル)ピぺリジン (実施例 1X149 mg, 0.34 mmol)のジメチルホルムアミド溶液（5 mL)に、 55%水素化ナトリウム (16.3 mg, 0.37 mmol)を 0°Cでカ卩えた。反応液を室温にて 10分間攪拌した後、ブロモ酢酸 tert-ブチル (73 mg, 0.37 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温に て 3時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =5/1- 3/1)で精製し、表題ィ匕合物 (170 mg, 0. 308 mmol, 91%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.48 (9Η, s), 1.94 (2H, dq, J=11.0, 4.0 Hz), 2.12-2. 16 (2H, m), 3.03-3.10 (3H, m), 3.05 (3H, s), 3.83 (6H, s), 4.08 (2H, dt, J=13.7, 3.4 Hz), 4.22 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=9. 0 Hz), 7.55 (2H, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr, cm"1): 2932, 1750, 1680, 1520, 1501, 1298, 1251, 1175, 1031, 835.
[0794] 実施例 26
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-カルボキシメチルォキ シ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 254]
Figure imgf000195_0001
[0795] 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -l-(N-tert-ブトキシカルボ- ルメチルォキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン (実施例 25X160 mg, 0.29 mmol)の ジクロロメタン (2.0 mL)溶液に 2, 6-ルチジン (337 μ L, 2.9 mmol)およびトリメチルシリ ルトリフラート（262 n 1.45 mmol)を 0°Cでカ卩えた。反応液を室温にて 21時間攪拌し た後、 1M-塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減 圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル、酢酸ェチル)で精製 し、表題化合物 (13.3 mg, 0.027 mmol, 9%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.98 (2Η, dq, J=14.0, 3.6 Hz), 2.16—2.20 (2H, m), 3.
3
10-3.18 (3H, m), 3.13 (3H, s), 3.83 (6H, s), 3.95-3.98 (2H, m), 4.48 (2H, s), 6.89 ( 2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0796] 実施例 27
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカル バモイル)ピぺリジン
[化 255]
Figure imgf000196_0001
[0797] トリホスゲン (66 mg, 0.22 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)溶液に、 4- (4,5-ビス (4-メト キシフエ-ル)チアゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 93X249 mg, 0.65 mmol)およびト リエチルァミン (80 μ L, 0.58 mmol)を- 78°Cで加え、徐々に室温まで昇温した。反応 液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減 圧濃縮した。残渣にジクロロメタン (5.0 mL)をカ卩えて溶解し、 N-メチルヒドロキシルアミ ン '塩酸塩 (57 mg, 0.69 mmol)およびトリェチルァミン (142 μ L, 1.38 mmol)をカ卩え、室 温で 24時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマト グラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物 (118 m g, 0.26 mmol, 40%)を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.81—1.91 (2Η, m), 2.18-2.22 (2H, m), 3.00 (3H, s),
3
3.03-3.10 (2H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.91 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3245, 2930, 1735, 1609, 1515, 1495, 1440, 1294, 1249, 1176, 1109, 1033, 890, 829, 753.
EI-MS: m/z=453 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 453.1700,計算値 (C H N O S), 453.1722.
24 27 3 4
[0798] 実施例 28
4- (4- (4-クロ口フエ-ル)- 5- (4-トリル)チアゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチル 力ルバモイル)ピぺリジン
[化 256]
Figure imgf000197_0001
[0799] トリホスゲン (90 mg, 0.30 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に、 4- (4- (4-クロ口フエ -ル) -5- (4-トリル)チアゾール -2-ィル)ピぺリジン塩酸塩 (参考例 94X180 mg, 0.44 mm ol)およびトリェチルァミン (184 μ L, 1.78 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々に室温まで昇温 した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム で乾燥、減圧濃縮した。残渣〖こジクロロメタン (10 mL)をカ卩えて溶解し、 N-メチルヒドロ キシルアミン'塩酸塩 (78 mg, 0.94 mmol)およびトリェチルァミン (193 μ L, 1.87 mmol) を加え、室温で 20時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッ シュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕 合物 (67 mg, 0.15 mmol, 34%)を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.81—1.92 (2Η, m), 2.19-2.22 (2H, m), 2.36 (3H, s),
3
3.00 (3H, s), 3.04-3.11 (2H, m), 3.22—3.28 (1H, m), 4.14—4.18 (2H, m), 6.83 (1H, s), 7.12-7.26 (6H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3253, 2920, 1628, 1490, 1440, 1399, 1309, 1183, 1090, 1013, 878, 836, 814, 754.
EI- MS: m/z=442 (M+H^.
[0800] 実施例 29
4- (4- (4-クロ口フエ-ル)- 5-フエ-ルチアゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチル 力ルバモイル)ピぺリジン
[化 257]
Figure imgf000198_0001
[0801] トリホスゲン (74 mg, 0.25 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)溶液に、 4- (4- (4-クロ口フエ -ル) -5-フエ-ルチアゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 95X261 mg, 0.74 mmol)およ びトリエチルァミン (160 μ L, 1.17 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々に室温まで昇温した。 反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 、減圧濃縮した。残渣〖こジクロロメタン (10 mL)をカ卩えて溶解し、 N-メチルヒドロキシル アミン'塩酸塩 (65 mg, 0.77 mmol)およびトリェチルァミン (160 μ L, 1.17 mmol)をカロえ 、室温で 24時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロ マトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物 (95 mg, 0.22 mmol, 30%)を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.83—1.93 (2Η, m), 2.20-2.23 (2H, m), 3.01 (3H, s),
3
3.04-3.11 (2H, m), 3.22—3.30 (1H, m), 4.15—4.19 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.23-7.34 (7H, m), 7.41 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3427, 2921, 1627, 1494, 1442, 1399, 1308, 1090, 1013, 876, 836, 7 60, 696.
EI-MS: m/z=428 (M+H^.
[0802] 実施例 30
4-(4,5-ジフエ-ルチアゾール -2-ィル) - 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺ リジン
[化 258]
Figure imgf000198_0002
[0803] トリホスゲン (85 mg, 0.29 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に、 4- (4,5-ジフエ-ル チアゾール -2-ィル)ピぺリジン塩酸塩 (参考例 96X300 mg, 0.841 mmol)およびトリェチ ルァミン (174 μ L, 1.27 mmol)を- 78°Cで加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に 蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃 縮した。残渣にジクロロメタン (10 mL)を加えて溶解し、 N-メチルヒドロキシルァミン'塩 酸塩 (74 mg, 0.88 mmol)およびトリェチルァミン (183 μ L, 1.34 mmol)をカ卩え、室温で 2 1時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトダラ フィー (アミンシリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (210 mg, 0 .53 mmol, 63%)を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.83—1.93 (2Η, m), 2.20-2.24 (2H, m), 3.00 (3H, s),
3
3.03-3.11 (2H, m), 3.24—3.31 (1H, m), 4.15—4.19 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.25-7.33 (8H, m), 7.48-7.50 (2H, m).
IR (KBr, cm"1): 3256, 2921, 1627, 1484, 1441, 1398, 1308, 1253, 1179, 1127, 1071, 1005, 890, 758, 697.
EI-MS: m/z=394 (M+H^.
[0804] 実施例 31
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1H-イミダゾール- 2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチ ルカルバモイル)ピぺリジン
[化 259]
Figure imgf000199_0001
トリホスゲン (137 mg, 0.46 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)溶液に、 4- (4,5-ビス (4-メト キシフエ-ル)- 1H-イミダゾール- 2-ィル)ピぺリジン (参考例 69X510 mg, 1.4 mmol)の テトラヒドロフラン (10 mL)溶液およびピリジン (113 μ L, 1.40 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐 々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣〖こジクロロメタン (10 mL)を加えて溶解 し、 N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (101 mg, 1.21 mmol)およびトリェチルァミン (3 50 μ L, 2.56 mmol)をカ卩え、室温で 21時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧 濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (アミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチ ル)で精製し、表題化合物 (230 mg, 0.53 mmol, 38%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ： 1.82—1.92 (2Η, m), 1.97—2.01 (2H, m), 2.94—3.03 (
3
6H, m), 3.30 (1H, s), 3.78 (6H, s), 4.21-4.25 (2H, m), 6.85—6.87 (4H, m), 7.28-7.3 1 (4H, m).
IR (KBr, cm"1): 3212, 2937, 1657, 1517, 1442, 1402, 1294, 1248, 1176, 1107, 1033, 972, 836.
EI-MS: m/z=436 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 436.2093,計算値 (C H N O ), 436.2111.
24 28 4 4
実施例 32
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1-メトキシカルボ-ルメチル -1H-イミダゾール -2-ィ ル)- 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 260]
Figure imgf000200_0001
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1-メトキシカルボ-ルメチル -1H-イミダゾール -2- ィル)ピぺリジン (参考例 97X306 mg, 0.70 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に、トリホ スゲン (69 mg, 0.23 mmol)およびトリェチルァミン (106 mg, 1.0 mmol)を- 78°Cでカロえ、 徐々に室温まで昇温した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (76 mg, 0.91 mmol)およびトリェチルァミン (212 mg, 2.1 mmol)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反 応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧 濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で 精製し、表題化合物 (300 mg, 0.59 mmol, 84%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.62—1.70 (1H, m), 1.93—1.96 (2H, m), 2.06—2.15 (2
3
H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.03—3.08 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.18-4.21 (2H, m), 4.45 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0Hz).
IR (KBr, cm"1): 3436, 2953, 1750, 1618, 1521, 1442, 1334, 1291, 1250, 1178, 1110, 1032, 981, 838, 748.
ESI-MS: m/z=509 (M+H
実施例 33
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1-カルボキシメチル -1H-イミダゾール -2-ィル) -l-( N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 261]
Figure imgf000201_0001
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1-メトキシカルボ-ルメチル -1H-イミダゾール -2- ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン (実施例 32X46 mg, 0.090 m mol)のメタノール (2.0 mL)溶液に水酸化リチウム一水和物 (5.7 mg, 0.136 mmol)およ び蒸留水 4滴を加え室温にて 24時間攪拌した。反応液に酢酸 (0.2 mL)を加え減圧濃 縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン Zメタノール =20/1-1 0/1)で精製し、表題化合物 (35 mg, 0.071 mmol, 79%)を白色アモルファスとして得た
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70—1.83 (4Η, m), 2.83 (3H, s), 2.83—2.89 (3H,
6
m), 3.68 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.07-4.11 (2H, m), 4.27 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.25 (1 ： s -m
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25 29 3 4
[0812] 実施例 35
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1-tert-ブトキシカルボ-ルメチルピロール- 2-ィル) - 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 263]
Figure imgf000203_0001
[0813] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1-tert-ブトキシカルボ-ルメチルビロール- 2-ィル) ピぺリジン (参考例 99X90 mg, 0.19 mmol)のジクロロメタン (3.0 mL)溶液にトリホスゲン（ 19 mg, 0.063 mmol)およびトリェチルァミン (19 mg, 0.19 mmol)を- 78°Cでカ卩え、室温 まで徐々に昇温した。反応液に N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (18 mg, 0.21 mm ol)およびトリェチルァミン (57 mg, 0.56 mmol)をカ卩え、室温で 5時間撹拌した。反応液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサ ン Z酢酸ェチル =1/1)で精製し、表題ィ匕合物 (51 mg, 0.093 mmol, 49%)を無色油状物 として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.41 (9Η, s), 1.73 (2H, dq, J=13.2, 4.0 Hz), 1.98—2.
3
01 (2H, m), 2.59 (1H, tt, J=11.6, 4.0 Hz), 2.91-2.97 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.73 (3 H, s), 3.83 (3H, s), 4.17-4.20 (2H, m), 4.34 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.70 (2H, d, J=8. 8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 2936, 1743, 1614, 1519, 1442, 1288, 1246, 1177, 1153, 1034, 836. ESI-MS: m/z=550 (M+H
[0814] 実施例 36
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1-カルボキシメチルピロール- 2-ィル) -1-(N-ヒドロキ シ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン [化 264]
Figure imgf000204_0001
[0815] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1-tert-ブトキシカルボ-ルメチルビロール- 2-ィル) - 1- (N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン (実施例 35)(51 mg, 0.093 mmol) のジクロロメタン (2.0 mL)溶液に 2,6-ルチジン (108 μ L, 0.93 mmol)およびトリメチルシ リルトリフラート（84 μ L, 0.46 mmol)を 0°Cでカ卩えた。反応液を室温にて 18時間攪拌し た後、 1M-塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減 圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン Zメタノール Z酢酸 =9/1/1)で精製し、表題化合物 (30 mg, 0.061 mmol, 66%)を淡黄色ァモルファ スとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.43—1.52 (2Η, m), 1.85—1.90 (2H, m), 2.63—2.69 (1
3
H, m), 2.76-2.81 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.08-4.11 (2H, m), 4.14 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.27 (1H, brs).
IR (KBr, cm"1): 3412, 2938, 1612, 1518, 1442, 1288, 1246, 1179, 1033, 836.
ESI-MS: m/z=494 (M+H
[0816] 実施例 37
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1-へキシルビロール- 2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メ チルカルバモイル)ピぺリジン
[化 265]
Figure imgf000204_0002
[0817] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)- 1-へキシルビロール- 2-ィル)ピぺリジン (参考例 10
0) (87 mg, 0.195 mmol)のジクロロメタン (2.0 mL)溶液にトリホスゲン (19 mg, 0.065 mmo
1)およびトリェチルァミン (20 mg, 0.065 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々に室温まで昇温し た。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン'塩酸塩 (20 mg, 0.23 mmol)およびトリェチル ァミン (40 mg, 0.39 mmol)をカ卩え、室温で 19時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液を加え、分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を カラムクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =1/1)で精製し、 表題化合物 (27 mg, 0.053 mmol, 27%)を淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 0.81 (3Η, t, J=6.8 Hz), 1.11—1.20 (6H, m), 1.43—1.4
3
7 (2H, m), 1.74 (2H, dq, J=12.8, 3.6 Hz), 2.01—2.03 (2H, m), 2.76 (1H, tt, J=11.6, 3 .6 Hz), 2.96-3.03 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.69—3.73 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.19-4.23 (2H, m), 6.12 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3253, 2930, 1613, 1517, 1465, 1441, 1286, 1246, 1178, 1034, 835. ESI-MS: m/z=519 (M+H
[0818] 実施例 38
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)フラン- 2-ィル) - 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイ ル)ピぺリジン
[化 266]
Figure imgf000205_0001
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)フラン- 2-ィル)ピぺリジン (参考例 101X80 mg, 0.22 mmol)のジクロロメタン (2.0 mL)溶液にトリホスゲン (22 mg, 0.073 mmol)およびトリェチ ルァミン (22 mg, 0.22 mmol)を- 78°Cでカ卩え、徐々に室温まで昇温した。反応液に N- メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (20 mg, 0.24 mmol)およびトリェチルァミン (66 mg, 0. 66 mmol)をカ卩え、室温で 5時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を 分取薄層クロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =1/1)で精製し、表 題化合物 (36 mg, 0.082 mmol, 37%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.74 (2Η, dq, J=11.6, 4.0 Hz), 2.09—2.13 (2H, m), 2.
3
94 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 2.99 (3H, s), 3.02-3.10 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H , s), 4.10-4.13 (2H, m), 6.12 (1H, d, J=0.7 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d , J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3261, 2933, 1612, 1518, 1497, 1441, 1295, 1250, 1176, 1029, 834. ESI-MS: m/z=437 (M+H^.
[0820] 実施例 39
ル)チォフェン- 2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカル
[化 267]
Figure imgf000206_0001
[0821] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チォフェン- 2-ィル)ピぺリジン (参考例 102X35 mg, 0 .092 mmol)のジクロロメタン (1.0 mL)溶液に、トリホスゲン (9 mg, 0.030 mmol)およびトリ ェチルァミン (9 mg, 0.09 mmol)を- 78°Cで加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (9 mg, 0.11 mmol)およびトリェチルァミン (19 mg, 0.18 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌し。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を分取薄 層クロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =2/3)で精製し、表題ィ匕 合物 (16 mg, 0.035 mmol, 38%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.69—1.79 (2Η, m), 2.09—2.13 (2H, m), 2.91-2.97 (1
3
H, m), 2.99 (3H, s), 3.02-3.10 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.10—4.13 (2H, m), 6.12 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.81 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 2928, 2853, 1613, 1519, 1498, 1441, 1248, 1176, 1029, 834.
EI-MS: m/z=452 (M+).
HR-MS (EI):実測値， 452.1749,計算値 (C H N O S), 452.1770.
[0822] 実施例 40
4-(l,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -3-ィル) - 1-(N-ヒドロキシ- N-メチル 力ルバモイル)ピぺリジン
[化 268]
Figure imgf000207_0001
[0823] 4-(1,5-ビス (4-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -3-ィル)ピぺリジン (参考例 103X26 6 mg, 0.732 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)溶液に、トリホスゲン (72 mg, 0.24 mmol)お よびトリェチルァミン (74 mg, 1.0 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (67 mg, 0.81 mmol)およびトリェチルァミン (222 m g, 2.2 mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)精製し、 表題化合物 (161 mg, 0.368 mmol, 50%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.78 (2Η, dq, J=4.0, 16.0 Hz), 2.08—2.11 (2H, m), 2.
3
95-3.01 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.04 (2H, dt, J=2.8, 13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H , s), 4.13-4.17 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.87 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3423, 2933, 1646, 1614, 1517, 1441, 1298, 1251, 1179, 1032, 836. ESI-MS: m/z=437 (M+H
元素分析：実測値 C, 65.93, H, 6.53, N, 12.72;計算値 (C H N O ) C, 66.04, 6.47, N, 12.84.
[0824] 実施例 41
4- (5- (4-メトキシフエ-ル)- 1-フエ-ル- IH-ピラゾール- 3-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N- メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 269]
Figure imgf000208_0001
[0825] 4-(5-(4-メトキシフエ-ル)- 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -3-ィル)ピぺリジン (参考例 10 4X146 mg, 0.438 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に、トリホスゲン (43 mg, 0.15 mm ol)およびピリジン (35 mg, 0.44 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 13時間撹拌した。反応液 に蒸留水を加えて分液し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を混合し、硫酸ナト リウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタンをカ卩えて溶解し、 N-メチルヒドロキ シルァミン ·塩酸塩 (40 mg, 0.48 mmol)およびトリェチルァミン (89 mg, 0.88 mmol)をカロ え、室温で 3時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (シリカゲ ル、 n-へキサン Z酢酸ェチル =1/1)で精製し、表題化合物 (15 mg, 0.038 mmol, 9%)を 淡黄色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.79 (2Η, dq, J=4.0, 11.6 Hz), 2.08—2.11 (2H, m), 2.
3
95-3.03 (IH, m), 2.99 (3H, s), 3.05 (2H, dt, J=2.8, 12.0 Hz), 3.80 (3H, s), 4.13-4.1 7 (2H, m), 6.26 (IH, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (IH, s), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.25-7.35 (5H, m).
IR (KBr, cm"1): 3226, 2922, 2853, 1614, 1508, 1438, 1372, 1250, 1178, 1032, 836. ESI-MS: m/z=407 (M+H
[0826] 実施例 42
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカ ルバモイル) -4-メチルピペリジン [化 270]
Figure imgf000209_0001
[0827] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-メチルビペリジン (参考例 1 09X273 mg, 0.721 mmol)のテトラヒドロフラン (7.5 mL)溶液に、トリホスゲン (86 mg, 0.2 9 mmol)およびトリェチルァミン (91 mg, 0.90 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 1時間撹拌し た。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (93 mg, 1.11 mmol)およびトリェチル ァミン (202 mg, 1.99 mmol)をカ卩え、 70°Cで 0.5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応 液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル 、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (272 mg, 0.602 mmol, 83%)を白色 アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.43 (3Η, s), 1.63—1.72 (2H, m), 2.35—2.43 (2H, m),
3
2.96 (3H, s), 3.22-3.31 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz ).
IR (KBr, cm"1): 3390, 1628, 1615, 1514, 1495, 1441, 1250.
ESI-MS: m/z=452 (M+H
[0828] 実施例 43
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカ ルバモイル)ピぺリジン- 4-カルボン酸べンジル
[化 271]
Figure imgf000210_0001
[0829] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸べ ンジル (参考例 112X632 mg, 1.27 mmol)のテトラヒドロフラン (12.5 mL)溶液に、トリホス ゲン (153 mg, 0.515 mmol)およびトリェチルァミン (155 mg, 1.53 mmol)を 0°Cでカロえ、 室温で 1時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン'塩酸塩 (139 mg, 1.66 mmol)およびトリェチルァミン (325 mg, 3.21 mmol)を加え、 50°Cで 5時間撹拌し、室温 まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ 一 (アミンシリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (535 mg, 0.93 6 mmol, 74%)を白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.31-2.40 (2Η, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.96 (3H, s),
3
3.42-3.51 (2H, m), 3.67-3.75 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.7 2 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=572 (M+H
[0830] 実施例 44
4-ァセトキシメチル- 4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒド 口キシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 272]
Figure imgf000210_0002
[0831] 4-ァセトキシメチル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピベリジ ン (参考例 119X142 mg, 0.325 mmol)のテトラヒドロフラン (5.0 mL)溶液に、トリホスゲン ( 41 mg, 0.14 mmol)およびトリェチルァミン (55 μ L, 0.40 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度 で 1時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (38 mg, 0.45 mmol) およびトリェチルァミン (110 μ L, 0.80 mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間撹拌し、室温まで 冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (139 mg, 0.273 m mol, 84%)を白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.75 (2Η, m), 2.04 (3H, s), 2.38—2.46 (2H, m), 2.96
3
(3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.96-4.04 (2H, m), 4.25 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0832] 実施例 45
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-ヒドロキシメチル- 1-(N-ヒド 口キシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 273]
Figure imgf000211_0001
[0833] 4-ァセトキシメチル- 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) - 1-(N-ヒ ドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン (実施例 44X135 mg, 0.265 mmol)のメタノ ール (3.0 mL)溶液に炭酸カリウム 45 mg (0.32 mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾 燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、クロ口ホルム Z メタノール)で精製し、表題化合物 (106 mg, 0.226 mmol, 85%)を白色アモルファスとし て得た。
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68Z9S0/.00Zdf/X3d 01-3 εζεΐΐΐ/.οοζ OAV [0836] 実施例 47
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-シァノ -1-(N-ヒドロキシ- N- メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 275]
Figure imgf000213_0001
[0837] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-シァノビペリジン (参考例 1 26X144 mg, 0.372 mmol)のテトラヒドロフラン (5.0 mL)溶液に、トリホスゲン (49 mg, 0.1 6 mmol)およびトリェチルァミン (60 μ L, 0.44 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間撹 拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (42 mg, 0.50 mmol)およびトリエ チルァミン (120 μ L, 0.88 mmol)をカ卩え、 50°Cで 5時間撹拌し、室温まで冷却した。反 応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲ ル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)精製し、表題化合物 (145 mg, 0.313 mmol, 84%)を白色 アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.28-2.37 (2Η, m), 2.40-2.47 (2H, m), 3.02 (3H, s),
3
3.41-3.52 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.04-4.11 (2H, m), 6.58 (1H, brs), 6 .91 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0838] 実施例 48
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -(N-ヒドロキシ- N-メチルカル ノ モイル)- 4-フエニルピペリジン
[化 276]
Figure imgf000213_0002
[0839] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-フエ-ルビペリジン (参考 例 130X365 mg, 0.778 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液に、トリホスゲン (92 mg, 0.31 mmol)およびトリェチルァミン (79 mg, 0.78 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 14時間撹 拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン'塩酸塩 (97 mg, 1.2 mmol)およびトリエ チルァミン (158 mg, 1.6 mmol)を加え、 50°Cで 9時間撹拌し、室温まで冷却した。反応 液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル 、 n-へキサン/酢酸ェチル)精製し、表題ィ匕合物 (57 mg, 0.11 mmol, 14%)を淡黄色ァ モルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.19 (2Η, dt, J=4.4, 8.8 Hz), 2.82 (2H, brd, J=14.0
3
Hz), 2.97 (3H, s), 3.27 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.07 (2H, brd, J=14.0 H z), 6.78 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H, m), 7.34- 7.35 (4H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0840] 実施例 49
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -(N-ヒドロキシ- N-エトキシカル ボニルェチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 277]
Figure imgf000214_0001
[0841] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン- 1-カルボ-ルクロ リド (311 mg, 0.729 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液に N-ヒドロキシ- 3-ァミノプロ ピオン酸ェチル (304 mg, 1.45 mmol)およびトリェチルァミン (74 mg, 0.73 mmol)をカロえ 、室温で 4時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1M-塩酸、蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題化合 物 (140 mg, 0.267 mmol, 37%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.28 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.94—2.03 (2H, m), 2.16—2.1
3
9 (2H, m), 2.74 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.09-3.18 (3H, m), 3.42 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.83 ( 3H, s), 3.84 (3H, s), 4.11-4.18 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.82 (1H, s), 6.82 ( 2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0842] 実施例 50
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -(N-ヒドロキシ- N-カルボキシ ェチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 278]
Figure imgf000215_0001
[0843] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -(N-ヒドロキシ- N-エトキシカ ルポ-ルェチルカルバモイル)ピぺリジン（実施例 49X135 mg, 0.258 mmol)のメタノー ル (2.0 mL)溶液に水酸化リチウム 1水和物 (16 mg, 0.39 mmol),蒸留水をパスツール ピペットで 5滴加え、室温で 24時間撹拌した。反応液に 1M-塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッ シュクロマトグラフィー (ジオールシリカゲル、クロ口ホルム/メタノール)で精製し、表題 化合物 (118 mg, 0.238 mmol, 92%)を白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.92—2.01 (2Η, m), 2.14-2.17 (2H, m), 2.77 (2H, t,
3
J=6.4 Hz), 3.09-3.16 (3H, m), 3.45 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.83 (6H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2 H, d, J=8.8 Hz).
[0844] 実施例 51
4- (5- (4-フルオロフェ-ル )-4- (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキ シ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン [化 279]
Figure imgf000216_0001
[0845] 4- (5- (4-フルオロフェ-ル )-4- (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル)ピぺリジン（ 参考例 131X275 mg, 0.746 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液に、トリホスゲン (89 mg, 0.30 mmol)およびトリェチルァミン (104 mg, 1.0 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 1 時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン'塩酸塩 (110 mg, 1.32 mmol)お よびトリェチルァミン (209 mg, 2.1 mmol)をカ卩え、 50°Cで 4.5時間撹拌し、室温まで冷 却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァ ミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (288 mg, 0.652 mm ol, 87%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.81—1.93 (2Η, m), 2.17-2.25 (2H, m), 3.00 (3H, s),
3
3.05-3.12 (2H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.13-4.20 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, dd, J=5.4, 8.8 Hz), 7.4 0 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3405, 1626, 1610, 1514, 1494, 1250.
ESI- MS: m/z=442 (M+H^.
[0846] 実施例 52
4- (4- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-トリル)チアゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチ ルカルバモイル)ピぺリジン
[化 280]
Figure imgf000216_0002
[0847] 4- (4- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-トリル)チアゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 132X2 44 mg, 0.669 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液に、トリホスゲン (81 mg, 0.27 mmo 1)およびトリェチルァミン (110 n 0.80 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間撹拌し た。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン'塩酸塩 (76 mg, 0.91 mmol)およびトリェチル ァミン (220 n 1.6 mmol)をカ卩え、 50°Cで 9時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液 を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n -へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (228 mg, 0.521 mmol, 78%)を白色ァ モルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.81—1.93 (2Η, s), 2.17-2.25 (2H, m), 2.36 (3H, s),
3
3.00 (3H, s), 3.04-3.12 (2H, m), 3.21—3.30 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.13-4.17 (2H, m ), 6.79 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.0 H z), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3440, 3238, 1631, 1610, 1516, 1494, 1440, 1250.
ESI-MS: m/z=481 (M+H
[0848] 実施例 53
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカル バモイル)ピぺリジン- 4-カルボン酸べンジル
[化 281]
Figure imgf000217_0001
[0849] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸ベン ジル (参考例 134X311 mg, 0.604 mmol)のテトラヒドロフラン (7.0 mL)溶液に、トリホスゲ ン (74 mg, 0.25 mmol)およびトリェチルァミン (100 μ L, 0.73 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ 温度で 1時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (90 mg, 1.1 mm ol)およびトリェチルァミン (300 μ L, 2.2 mmol)をカ卩え、 50°Cで 20時間撹拌し、室温ま で冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(アミンシリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (306 mg, 0.520 mmol, 86%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.32-2.40 (2Η, m), 2.48—2.56 (2H, m), 2.96 (3H, s),
3
3.42-3.50 (2H, m), 3.67-3.75 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.7 1 (IH, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7. 27-7.34 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0850] 実施例 54
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-ヒドロキシメチル- 1-(N-ヒドロ キシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 282]
Figure imgf000218_0001
[0851] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) - 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカル バモイル)ピぺリジンカルボン酸べンジル (実施例 53X272 mg, 0.463 mmol)のテトラヒド 口フラン (4.0 mL)溶液に水素化ホウ素リチウムを加え、室温で撹拌した。反応液に蒸 留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュ クロマトグラフィー (シリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (162 mg, 0.335 mmol, 72%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.92-2.00 (2Η, m), 2.18—2.26 (2H, m), 2.98 (3H, s),
3
3.24-3.29 (IH, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.66—3.75 (2H, m), 3.81—3.83 (8H, m), 6.76 (IH, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.4 4 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3389, 3250, 1646, 1610, 1515, 1490, 1440, 1251.
[0852] 実施例 55 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) - 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカル バモイル) -4-メチルピペリジン
[化 283]
Figure imgf000219_0001
[0853] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-メチルビペリジン (参考例 13 7)(158 mg, 0.402 mmol)のテトラヒドロフラン (8.0 mL)溶液に、トリホスゲン (48 mg, 0.16 mmol)およびトリェチルァミン (85 L, 0.62 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間撹 拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (57 mg, 0.68 mmol)およびトリエ チルァミン (175 μ L, 1.3 mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間撹拌し、室温まで冷却した。反 応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲ ル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (144 mg, 0.308 mmol, 77%)を白 色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.45 (3Η, s), 1.74—1.83 (2H, m), 2.30-2.37 (2H, m),
3
2.96 (3H, s), 3.38-3.47 (2H, m), 3.78—3.86 (8H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 ( 2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3435, 3245, 1642, 1609, 1515, 1493, 1440, 1292, 1250.
ESI- MS: m/z=468 (M+H^.
[0854] 実施例 56
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-シァノ -1-(N-ヒドロキシ- N-メ チルカルバモイル)ピぺリジン
[化 284]
Figure imgf000219_0002
[0855] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-シァノビペリジン (参考例 142 )(266 mg, 0.656 mmol)のテトラヒドロフラン (8.0 mL)溶液に、トリホスゲン (80 mg, 0.27 mmol)およびトリェチルァミン (135 L, 0.99 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間撹 拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (76 mg, 0.91 mmol)およびトリエ チルァミン (250 L, 1.8 mmol)をカ卩え、 50°Cで 1.5時間撹拌し、室温まで冷却した。反 応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲ ル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (217 mg, 0.453 mmol, 69%)を白 色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.27-2.36 (2Η, m), 2.38—2.45 (2H, m), 3.03 (3H, s),
3
3.37-3.46 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.15-4.23 (2H, m), 6.61 (1H, brs), 6 .82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3391, 3248, 1635, 1609, 1515, 1493, 1440, 1294, 1251.
ESI-MS: m/z=479 (M+H
[0856] 実施例 57
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカル バモイノレ)ピぺラジン
[化 285]
Figure imgf000220_0001
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (参考例 152X64 mg, 0.17 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液に、トリホスゲン (21 mg, 0.070 mmol)およ びトリエチルァミン (35 μ L, 0.25 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間撹拌した。反 応液に N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (21 mg, 0.25 mmol)およびトリェチルァミン (70 μ L, 0.50 mmol)を加え、 80°Cで 1時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧 濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキ サン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (66 mg, 0.14 mmol, 82%)を白色ァモルファ スとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 3.03 (3Η, s), 3.52—3.59 (4H, m), 3.61—3.67 (4H, m),
3
3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.67 (IH, brs), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1), 3396, 3246, 1630, 1609, 1543, 1511, 1493, 1439, 1287, 1247.
ESI-MS: m/z=455 (M+H
実施例 58
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-ヒドロキシ- 1-(N-ヒドロキシ- N -メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 286]
Figure imgf000221_0001
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-ヒドロキシピペリジン (参考例 147X143 mg, 0.36 mmol)のテトラヒドロフラン (15 mL)溶液に、トリホスゲン (45 mg, 0.15 mmol)およびトリェチルァミン (75 μ ΐ, 0.55 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間撹 拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (43 mg, 0.51 mmol)およびトリエ チルァミン (150 μ ΐ, 1.1 mmol)をカ卩え、 50°Cで 8時間撹拌し、室温まで冷却した。反 応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲ ル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)精製し、表題化合物 (169 mg, 0.36 mmol, quant.)を白 色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.94—2.01 (2Η, m), 2.13-2.22 (2H, m), 3.01 (3H, s),
3
3.39 (IH, s), 3.43-3.52 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.99-4.06 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.4 4 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0860] 実施例 59
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカル バモイル） -4-メトキシピぺリジン
[化 287]
Figure imgf000222_0001
[0861] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -4-メトキシピぺリジン (参考例 1 49X43 mg, 0.11 mmol)のテトラヒドロフラン (4.5 mL)溶液に、トリホスゲン (13 mg, 0.044 mmol)およびトリェチルァミン (22 L, 0.16 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 0.5時間撹 拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (12 mg, 0.15 mmol)およびトリエ チルァミン (44 μ L, 0.32 mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間撹拌し、室温まで冷却した。反 応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)精製し、表題化合物 (51 mg, 0.11 mmol, quant.)を白色ァ モルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 2.15—2.18 (2Η, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.99 (3H, s),
3
3.28 (3H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.84-3.89 (2H, m), 6.8 2 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J= 8.8 Hz).
[0862] 実施例 60
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-イソプロピル 力ルバモイル）ピぺリジン
[化 288]
Figure imgf000223_0001
[0863] 4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 93X201 mg, 0.528 mmol)のテトラヒドロフラン (15 mL)溶液に、トリホスゲン (65 mg, 0.22 mmol)およ びトリエチルァミン (100 μ L, 0.73 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で時間撹拌した。反 応液に N-イソプロピルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (82 mg, 0.74 mmol)およびトリェチル ァミン (200 n 1.5 mmol)をカ卩え、 50°Cで 5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液 を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n -へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (145 mg, 0.301 mmol, 57%)を白色ァ モルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.19 (6Η, d, J=6.6 Hz), 1.81—1.92 (2H, m), 2.17-2.
3
25 (2H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.48—3.56 (IH, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.09— 4.17 (2H, m), 6.33 (IH, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H , d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3266, 1651, 1608, 1515, 1496, 1441, 1294, 1249, 1176.
[0864] 実施例 61
4- (4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル) -1-(N-メトキシ- N-メチルカルバ モイノレ）ピぺリジン
[化 289]
Figure imgf000223_0002
4-(4,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)チアゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 93X200 mg, 0.526 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)溶液に、トリホスゲン (62 mg, 0.21 mmol)およ びトリエチルァミン (110 μ L, 0.80 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間撹拌した。反 応液に Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (72 mg, 0.74 mmol)およびトリェチル ァミン (220 n 1.6 mmol)をカ卩え、 75°Cで 4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液 を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n —へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物 (173 mg, (0.370 mmol, 70%)を淡黄 色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.79—1.91 (2Η, m), 2.16—2.23 (2H, m), 2.98 (3H, s),
3
2.98-3.97 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.14-4.22 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8. 8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0866] 実施例 62
4- (1- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-メトキシ- 3-トリル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル) -1-(N-ヒド 口キシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 290]
Figure imgf000224_0001
[0867] 4-(1-(4-メトキシフエ-ル)- 5-(4-メトキシ- 3-トリル)ピラゾール -3-ィル)ピぺリジン (参 考例 165X285 mg, 0.755 mmol)のテトラヒドロフラン (15 mL)溶液に、トリホスゲン (92 mg , 0.31 mmol)およびトリェチルァミン (150 μし, 1.1 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で時 間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン'塩酸塩 (91 mg, 1.1 mmol)およびト リエチルァミン (300 μ L, 2.2 mmol)を加え、 50°Cで 6時間撹拌し、室温まで冷却した。 反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカ ゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (167 mg, 0.370 mmol, 49%)を 薄オレンジ色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.59—1.72 (2Η, m), 2.05—2.12 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.92-3.08 (6H, m), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.12—4.18 (2H, m), 6.22 (1H, s), 6.7 0 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.87 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.2, 8.5 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz).
IR(KBr, cm"1): 3407, 1648, 1614, 1517, 1500, 1440, 1250.
ESI-MS: m/z=451 (M+H
[0868] 実施例 63
4-(5-(3-フルォ口- 4-メトキシフエ-ル)- 1-(4-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -3-ィ ル)- 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 291]
Figure imgf000225_0001
[0869] 4-(5-(3-フルォ口- 4-メトキシフエ-ル)- 1-(4-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -3-ィ ル)ピぺリジン (参考例 166X286 mg, 0.752 mmol)のテトラヒドロフラン (15 mL)溶液に、ト リホスゲン (91 mg, 0.30 mmol)およびトリェチルァミン (150 μし, 1.1 mmol)を 0°Cでカロえ 、同じ温度で時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン'塩酸塩 (91 mg, 1.1 mmol)およびトリェチルァミン (300 μ L, 2.2 mmol)をカ卩え、 50°Cで 6時間撹拌し、室温 まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ 一 (アミンシリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (236 mg, 0.51 9 mmol, 69%)を薄オレンジ色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.71—1.84 (2Η, m), 2.03—2.13 (2H, m), 2.92—3.08 (6
3
H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.11-4.19 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.83-6.95 (6H, m), 7.18 (2H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS: m/z=455 (M+H
[0870] 実施例 64
4- (5- (3,4-ジメトキシフエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ-ル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル) -1-(N -ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 292]
Figure imgf000226_0001
[0871] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4- (5- (3,4-ジメトキシフエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ-ル) - 1H-ピラゾール -3-ィル)ピぺリジン (参考例 161X315 mg, 0.638 mmol)のジクロロメタン ( 5.0 mL)溶液にトリフルォロ酢酸 (1.0 mL, 13 mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反 応液を減圧濃縮し、残渣に 1M-水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン (20 m L)をカ卩えて溶解し、トリホスゲン (76 mg, 0.25 mmol)およびトリェチルァミン (130 μ L, 0 .95 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァ ミン'塩酸塩 (76 mg, 1 mmol)およびトリェチルァミン (260 L, 1.9 mmol)を加え、 50°C で 23時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表 題化合物 (181 mg, 0.388 mmol, 61%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.73—1.85 (2Η, m), 2.06—2.13 (2H, m), 2.93—3.09 (6
3
H, m), 3.66 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.12-4.19 (2H, m), 6.26 (1H, s), 6.6 5 (1H, dd, J=1.2 Hz), 6.79—6.86 (5H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm"1): 3541, 3390, 1635, 1512, 1442, 1250.
ESI- MS: m/z=467 (M+H").
[0872] 実施例 65
4- (5- (2,4-ジメトキシフエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ-ル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル) -1-(N -ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 293]
Figure imgf000227_0001
[0873] 4-(5-(2,4-ジメトキシフエ-ル)- 1-(4-メトキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -3-ィル)ピぺ リジン (参考例 167X156 mg, 0.396 mmol)のテトラヒドロフラン (5.0 mL)溶液に、トリホス ゲン (52 mg, 0.18 mmol)およびトリェチルァミン (83 μ L, 0.61 mmol)を 0°Cでカ卩え、同 じ温度で 1時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (46 mg, 0.55 mmol)およびトリェチルァミン (160 L, 1.2 mmol)をカ卩え、 90°Cで 20時間撹拌し、室温 まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ 一 (アミンシリカゲル、 n-へキサン/酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (104 mg, 0.22 3 mmol, 56%)を白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.73—1.84 (2Η, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.94—3.08 (6
3
H, m), 3.42 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.10-4.18 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.3 6 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.47 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (Kbr, cm"1): 3405, 3232, 1643, 1620, 1512, 1446, 1300, 1250.
ESI- MS: m/z=467 (M+H^.
[0874] 実施例 66
4-(l-(4-メトキシフエ-ル)- 5-(2-メトキシピリジン- 5-ィル) -1H-ピラゾール -3-ィル) -1- (N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 294]
Figure imgf000227_0002
[0875] 4-(1-(4-メトキシフエ-ル)- 5-(2-メトキシピリジン- 5-ィル) -1H-ピラゾール -3-ィル)ピ ペリジン (参考例 168X117 mg, 0.32 mmol)のテトラヒドロフラン (14 mL)溶液に、トリホス ゲン (40 mg, 0.14 mmol)およびトリェチルァミン (68 μ L, 0.50 mmol)を 0°Cでカ卩え、同 じ温度で 0.5時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (38 mg, 0.4 6 mmol)およびトリェチルァミン (136 L, 1.0 mmol)をカ卩え、 50°Cで 2時間撹拌し、室 温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ 一 (アミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物 (61 mg, 0.14 mmol, 43%)を白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ :1.73—1.83 (2Η, m), 2.04—2.09 (2Η, m), 2.99 (3H, s),
3
3.00-3.06 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 6.28 (IH, s), 6.65 (IH, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (IH, dd, J=2 .0, 8.8 Hz), 8.07 (IH, m).
[0876] 実施例 67
4-(l-(4-メトキシフエ-ル） -5-(2-メトキシピリジン- 3-ィル) -IH-ピラゾール -3-ィル) -1 -(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 295]
Figure imgf000228_0001
[0877] 4-(1-(4-メトキシフエ-ル） -5-(2-メトキシピリジン- 3-ィル) -1H-ピラゾール -3-ィル） ピぺリジン (参考例 169X157 mg, 0.43 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)溶液に、トリホ スゲン (55 mg, 0.18 mmol)およびトリェチルァミン (90 μ L, 0.65 mmol)を 0°Cでカロえ、 同じ温度で 1時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン'塩酸塩 (47 mg, 0.5 6 mmol)およびトリェチルァミン (180 μ L, 1.30 mmol)をカ卩え、 75°Cで 2時間撹拌し、室 温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ 一 (アミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)精製し、表題化合物 (151 mg, 0.345 — N—^^d、 — Ν)— ΐ—( / — ε— /— ½ — Ηΐ—( / fH— — s—( / ェ — ΐ)—
69\ Μ [0880]
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68Z9S0/.00Zdf/X3d LZZ メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 297]
Figure imgf000230_0001
[0881] 4- (1- (4-メトキシフエ-ル)- 5- (4-トリル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル)ピぺリジン（参考例 1 77) (521 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)溶液に、トリホスゲン (178 mg, 0.6 0 mmol)およびトリェチルァミン (265 L, 1.94 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間 撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (150 mg, 1.80 mmol),および トリェチルァミン (530 μ L, 3.87 mmol)をカ卩え、 60°Cで 5時間撹拌し、室温まで冷却し た。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (アミンシリ 力ゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)精製し、表題化合物 (466 mg, 1.11 mmol, 74%)を 白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ： 1.78 (2Η, ddd, J=4.0, 12.0, 24.8 Hz), 2.06—2.10 (2H
3
, m), 2.33 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.95-3.07 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 6.26 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
[0882] 実施例 70
4- (5- (4-ヒドロキシフエ-ル)- 1- (4-メトキシフエ-ル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル) -1-(N-ヒ ドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 298]
Figure imgf000230_0002
[0883] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4- (5- (4- (ベンジルォキシ)フエ-ル)- 1- (4-メトキシフ ェ-ル )-1Η-ピラゾール- 3-ィル）ピぺリジン (参考例 180X123 mg、 0.21 mmol)のェタノ ール (2.14 mL)溶液に ASCA- 2触媒 (62 mg、含水品、ェヌ 'ィーケムキャット株式会社 製)を加え、水素雰囲気下、 5時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧留去した。 残渣にテトラヒドロフラン (9.0 mL)をカ卩えて溶解し、トリホスゲン (48 mg、 0.16 mmol)およ びトリエチルァミン (75 μ L、 0.54 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 15時間撹拌した。反応 液に N-メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (43 mg、 0.52 mmol)およびトリェチルァミン (1 43 μ L、 1.03 mmol)を加え、 55°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応 液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃 縮した。残渣にメタノール (2.14 mL)を加えて溶解し、炭酸カリウム (118 mg、 0.86 mmol )を加え、室温にて 15時間、 60°Cにて 4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、蒸 留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄、硫酸 ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ 口ホルム Zメタノール）で精製し、表題化合物 (20 mg、 0.047 mmol、 22%)を白色粉末 として得た。
JH-NMR (400 MHz, CD OD) δ： 1.69—1.79 (2Η, m), 1.98—2.00 (2H, m), 2.87-3.02 (
3
6H, m), 3.80 (3H, s), 4.17-4.21 (2H, m), 6.33 (1H, s), 6.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=9.2 Hz).
ESト MS : m/z=423 (M+H^.
実施例 71
4- (1- (4-ヒドロキシフエ-ル)- 5- (4-メトキシフエ-ル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル) -1-(N-ヒ ドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 299]
Figure imgf000231_0001
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4- (1- (4- (ベンジルォキシ)フエ-ル)- 5- (4-メトキシフ ェ-ル )-1Η-ピラゾール -3-ィル)ピぺリジン (参考例 183X90 mg、 0.16 mmol)のメタノー ル (1.56 mL)溶液に ASCA- 2触媒 (45 mg、含水品、ェヌ 'ィーケムキャット株式会社製) を加え、水素雰囲気下、室温で 5時間撹拌を行った。反応液をろ過し、ろ液を減圧 濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン (9.0 mL)を加えて溶解し、トリホスゲン (35 mg、 0.12 mmol)およびトリェチルァミン (55 μ L、 0.39 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 15時間撹拌 した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (31 mg、 0.38 mmol)およびトリェチ ルァミン (105 μ L、 0.75 mmol)を加え、 55°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温まで冷 却し、蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にメタノール (1.56 mL)を加えて溶 解し、炭酸カリウム (86 mg、 0.62 mmol)を加え、 60°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温 まで冷却し、反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を蒸留水およ びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム/またノール)で精製し、表題化合物 (4 mg、 0.01 0 mmol、 7%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.72—1.82 (2Η, m), 2.05—2.09 (2H, m), 2.94—3.06 (6
3
H, m), 3.79 (3H, s), 4.13—4.16 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.80 ( 2H, d, J=8.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz). ESト MS : m/z=423 (M+H^.
実施例 72
4- (1,5-ビス (4-ヒドロキシフエ-ル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチ ルカルバモイル)ピぺリジン
[化 300]
Figure imgf000232_0001
1-ベンジルォキシカルボ-ル -4-(1, 5-ビス (4- (ァセトキシ)フエ-ル) -1H-ピラゾール -3-ィル)ピぺリジン (参考例 186X90 mg、 0.16 mmol)のメタノール (1.63 mL)溶液に ASC A- 2触媒 (90 mg、含水品、ェヌ 'ィーケムキャット株式会社製)を加え、水素雰囲気下 、 15分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣にテトラヒドロフラン (9 .0 mL)を加えて溶解し、トリホスゲン (19 mg、 0.07 mmol)およびトリェチルァミン (28 μ L 、 0.20 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温にて 4時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシル ァミン '塩酸塩 (16 mgゝ 0.20 mmol)およびトリェチルァミン (56 μ L、 0.41 mmol)をカロえ、 60°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液蒸留水を加えて手、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 、減圧濃縮した。残渣にメタノール (1.63 mL)を加えて溶解し、炭酸カリウム (67 mg、 0. 49 mmol)を加え、 80°Cにて 2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液蒸留水 を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ァミンシリカゲル、ク ロロホルム Zメタノール）で精製し、表題化合物 (20 mg、 0.049 mmol, 30%)を白色ァ モルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CD OD) δ： 1.59—1.75 (2Η, m), 1.88—1.91 (2H, m), 2.78-2.93 (
3
6H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 6.22 (1H, s), 6.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (1H, s), 6.92-6.97 (4H, m).
ESI- MS : m/z=409 (M+H^.
実施例 73
4-ァリル- 4- (1,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N- メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 301]
Figure imgf000233_0001
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-ァリル- 4-(1,5-ビス (4-メトキシフエニル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 190X180 mg、 0.36 mmol)のジクロロメタン (357 μ L)溶液に トリフルォロ酢酸 (357 μ L)を加え、 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラ ッシュクロマトグラフィー (ァミンシリカゲル、 η-へキサン/酢酸ェチル)で精製した。得 られた生成物のテトラヒドロフラン (3.8 mL)溶液に、トリホスゲン (42 mg、 0.14 mmol),ト リエチルァミン (66 μ L、 0.47 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 6時間撹拌した。反応液に N -メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (38 mg、 0.45 mmol)およびトリェチルァミン (132 μ L 、 0.95 mmol)をカ卩え、 60°Cで 15時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に蒸 留水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミ ンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (110 mg、 0.23 mmol 、 61%)を白色アモルファスとして得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.65—1.73 (2Η, m), 2.39—2.43 (2H, m), 2.47 (2H, d,
3
J=7.2 Hz), 2.95 (3H, s), 3.16-3.21 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.94-3.96 (2 H, m), 5.05-5.07 (2H, m), 5.63—5.70 (IH, m), 6.81 (IH, s), 6.89—6.92 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESト MS : m/z=478 (M+H^.
実施例 74
4- (1,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -4-プロピル- 1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 302]
Figure imgf000234_0001
4-ァリル- 4- (1,5-ビス (4-メトキシフエ-ル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N -メチルカルバモイル)ピぺリジン (実施例 73X35 mg、 0.073 mmol)のエタノール (0.73 m L)溶液に 10%Pd-C(35 mg)を添加し、水素雰囲気下、 3時間撹拌した。反応液ろ過、 ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ァミンシリカゲル、 n-へキサ ン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (31 mg、 0.065 mmol, 89%)を白色ァモルフ ァスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.12—1.28 (2Η, m), 1.58—1.69 (6H, m), 2.43-2.46 (2
3
H, m), 2.95 (3H, s), 3.10—3.17 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.01-4.15 (2H, m), 6.82 (1H, s), 6.88—6.92 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz). ESI- MS : m/z=480 (M+H .
[0892] 実施例 75
4- (1,5-ビス (4-トリル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイ ル)ピぺリジン
[化 303]
Figure imgf000235_0001
[0893] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-((4-トリル) -1,3-ジォキソプロピル)ピぺリジン (参考 例 175X1.27 g, 3.34 mmol)のエタノール (20 mL)溶液に 4-トリルヒドラジン (530 mg, 3.3 4 mmol)およびトリェチルァミン (338 mg, 3.34 mmol)をカ卩えて 4時間加熱還流した。反 応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出し 、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、トルエン Z酢酸ェチル）で精製し、 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-(1,5- ビス (4-トリル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル)ピぺリジン (522 mg, 1.12 mmol, 34%)を得た。
[0894] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4- (1,5-ビス (4-トリル)- 1H-ピラゾール- 3-ィル)ピペリ ジン (497 mg, 1.07 mmol)のエタノール (10 mL)溶液に 10% Pd- C (50%含水， 50 mg)を 加え、水素雰囲気下で 15時間撹拌した。反応液をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。 残渣にテトラヒドロフラン (20 mL)をカ卩えて溶解させ、トリホスゲン (127 mg, 0.428 mmol) およびトリェチルァミン (108 mg, 1.07 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温度で 1時間撹拌した 。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン '塩酸塩 (134 mg, 1.61 mmol)およびトリェチル ァミン (325 mg, 3.21 mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間撹拌した。表題化合物 (480 mg, 1.43 mmol, quant.)を褐色油状物として得た。反応液に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー (アミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 (100 mg, 0.2 47 mmol, 23%)を黄色アモルファスとして得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.73—1.84 (2H, m), 2.07-2.10 (2H, m), 2.33 (3H, s),
3
2.34 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.01—3.08 (2H, m), 4.13-4.17 (2H, m), 6.27 (2H, s), 6.87 (1H, brs), 7.09-7.17 (8H, m).
[0895] 実施例 76
4- (4,5-ビス (4-トリル)ォキサゾール -2-ィル) -1-(N-ヒドロキシ- N-メチルカルバモイル) ピぺリジン
[化 304]
Figure imgf000236_0001
[0896] トリホスゲン (169 mmol, 0.57 mmol)のテトラヒドロフラン (15 mL)溶液に 4- (4,5-ビス (4- トリル)ォキサゾール -2-ィル)ピぺリジン (参考例 191X480 mg, 1.43 mmol)のテトラヒドロ フラン (5.0 mL)溶液およびトリェチルァミン (145 mg, 1.43 mmol)を 0°Cでカ卩え、同じ温 度で 1時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルァミン'塩酸塩 (239 mg, 2.86 mm ol)およびトリェチルァミン (580 mg, 5.72 mmol)をカ卩え、 50°Cで 3時間撹拌した。反応液 に蒸留水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮 し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (アミンシリカゲル、 n-へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、表題化合物 (411 mg, 1.01 mmol, 71%)を白色アモルファスとして得た。 JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.94—2.02 (2Η, m), 2.15-2.21 (2H, m), 2.37 (6H, s),
3
2.99 (3H, s), 3.11-3.17 (3H, m), 4.04-4.12 (2H, m), 6.82 (1H, brs), 7.16 (4H, d, J =8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J =8.8 Hz).
[0897] 実施例 77
5- ((2-ヒドロキシ)ェチルォキシ)フエ-ル)- 4- (4-メトキシフエ-ル)- 1-(N-ヒドロキシ- N- メチルカルバモイル)ピぺリジン
[化 305]
Figure imgf000237_0001
[0898] 5- ((2- (ベンジルォキシ)ェチルォキシ)フエ-ル)- 4- (4-メトキシフエ-ル)- 1-(N-ヒドロ キシ- N-メチル)力ルバモイルビペリジン (参考例 198X217 mg, 0.389 mmol)のメタノー ル (5.0 mL)溶液に 10% Pd-C (20 mg)を加え、水素雰囲気下で 2時間撹拌した。反応 液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ァミンシリカゲ ル、 n キサン Z酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (122 mg, 0.261 mmol, 67%)を 白色アモルファスとして得た。
[0899] 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.92—2.04 (2Η, m), 2.13—2.20 (2H, m), 3.00 (3H, s),
3
3.08-3.18 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.96-4.15 (7H, m), 6.75 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr, cm"1): 3395, 1640, 1614, 1519, 1500, 1251.
ESI- MS: m/z=468 (M+H").
本発明の化合物について、以下の実施例 78 81で薬効を評価した。
[0900] 実施例 78
鎮痛作用の評価
ddY系マウスを 16時間以上絶食 ·自由飲水条件下で飼育し、被験化合物溶液また は溶媒を経口投与 (0.1 mL/10 g)した。被験化合物溶液の溶媒としてはジメチルスル ホキシド (DMSO):Tween80:27%ヒドロキシプロピル- j8 -シクロデキストリン (以下、 HP- ι8 - CDという。）(1:1:8)または27%1"^- |8 -じ0を使用した。投与 45分後に 0.6%酢酸溶液
(0.1 mL/10 g)を腹腔内に投与し、 writhing反応 (体を伸ばしたり、反らしたりする行動 )を誘発させた。酢酸溶液投与 10分後から 10分間に生じた writhing反応をカウントし、 その回数を痛みの指標とした。溶媒群で得られた回数を 100%とした際にこの反応を 5 0%抑制した被験化合物の濃度を ED 値として示した。
50
[0901] 結果を表 2に示す。
[表 2] 化合物 ED50 Cmg/kg) [90%信頼限界]
実施例 1 2. 02 [1. 20-2. 91]
実施例 4 4. 02 [2. 44-7. 99]
実施例 7 3. 27 [1. 35-8. 75]
実施例 9 2. 63 [0. 81-6. 00]
実施例 1 2 2. 29 [1. 25-3. 55]
実施例 1 3 2. 62 [1. 32-4. 52]
実施例 1 4 4. 17 [2. 35-10. 05]
実施例 2 0 6. 45 [3. 86-10. 67]
実施例 2 7 2. 46 [1. 30-3. 98]
実施例 4 0 1. 64 [0. 51-2. 82]
実施例 4 7 3. 30 [2. 10-5. 33]
実施例 5 6 4. 61 [2. 25-21. 99]
実施例 5 7 9. 79 [6. 61-14. 55]
実施例 6 7 2. 51 [1. 42-3. 93]
実施例 6 9 3. 19 [1. 79-5. 78]
[0902] 前記の試験結果から、本発明の化合物は経口投与における優れた鎮痛作用を有 することが明ら力となった。
[0903] 実施例 79
マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果
神経因性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル (Seltzerモデル)を用 い、本発明の化合物の鎮痛作用を検討した。
[0904] 実験方法
神経因性疼痛モデルは、 Seltzerらの方法に準じ作成した。 ICR系マウス、 5週齢、ォ スを Sodium pentobarbital (70 mg/kg,i.p.)にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経 を露出させ、顕微鏡下で 8-0の絹糸（夏目製作所)を用いて坐骨神経を半周だけ強 度に三重結紮した群 (Ligation)と、坐骨神経を露出しただけで、結紮しな力つた群を 対照群 (Sham)とした。神経因性疼痛の評価 (von Frey試験）は、網上に設置した測 定用アクリル製ケージ (夏目製作所）内でマウスを最低 1時間馴化させた後、 0.16gの 圧がかかるフィラメント (North Coast Medical, Inc. CA, USA)を用い、両側後肢の足 底にフィラメントを 3秒間加えるという触刺激を 3秒間隔で 3回繰り返し行い、機械的触 刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（0:無反応、 1:刺激に対して緩徐で わずかな逃避行動、 2:flinching (足をすばやく連続的に振る行動）や licking (足舐め 行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、 3:flinchingまたは lickingを伴う素 早い逃避行動）し、その 3回のスコアの合計値を鎮痛効果として示した。 von Frey試 験は、坐骨神経結紮手術 7日後の被験物質投与前に pre値として、経口投与後 1時間 後、 2時間後および 3時間後にそれぞれ実施し、その値を鎮痛作用の指標とした。陽 性対照としてガバペンチン 30mg/kg,poを用いた。被験化合物の溶媒としては 27%HP- j8 - CDを使用した。
[0905] 結果
その結果を図 1に示した。得られたデータの処理は、多群の対応のある t検定を行 い、 Dunnettによる補正をすることにより行った。実施例 14の化合物は 10 mg/kgの経 口投与により、また実施例 27および実施例 40の化合物は 3および 10 mg/kgの経口 投与により、 von Frey試験スコアを有意に改善した。前記の試験結果から本発明のゥ レイド誘導体 (I)またはその薬学的に許容される塩は神経因性疼痛に対して有効で あることが明ら力となった。
[0906] 実施例 80 マウスホルマリンテスト
実験方法
ddY系マウスを 16時間以上絶食 ·自由飲水条件下で飼育し、被験化合物溶液また は溶媒を経口投与 (0.1 mL/10 g)した。被験化合物の溶媒としては 27%HP- |8 -CDを 使用した。投与 30分後にマウスの右側後肢足跡に 2.5%ホルマリン溶液を 20 L皮下 投与し、足舐め行動 (Licking)を誘発させた。マウスが処置足を舐める行動を疼痛行 動の指標とし、足舐め行動時間 (Licking time)を 5分間隔で 30分間測定した。なお、ホ ルマリン溶液投与直後から 10分間を第湘、 10分力も 30分間を第 Π相の反応とした。
[0907] その結果を図 2に示した。実施例 27および実施例 40の化合物は、 10 mg/kgの経 口投与により、ホルマリンにより誘発された二相性の痛みの指標を第一相、第二相と もに有意に改善した。
[0908] 前記の試験結果から本発明の化合物は、異なる疼痛モデル動物においても経口 鎮痛活性を示すことが明らかとなった。
[0909] 実施例 81 COX— 1および COX— 2阻害活性の測定
1. COX— 1阻害活性の測定
へパリン (19 units/mL)採血したヒト血液を使用した。反応チューブに 500 Lずつ血 液を分取し、被験化合物もしくは溶媒を添加し 37°Cにて 60分間インキュベートした。 被験化合物の溶媒としてはジメチルスルホキシド (DMSO)を使用した。その後、 iono mycin(30 μ Μ)を添加し、 30分間反応させた。反応終了後、 4°Cにて遠心分離し上 清（血しょう）を回収し、血しょう中のトロンボキサン B量をキット（519031、 Cayman
2
Chemical)を用いて定量した。データは ionomycin添カ卩によるトロンボキサン B産
2 生量を 100%とした際に、この反応を 50%抑制する被験化合物の濃度を (IC )として示し
50 た。
[0910] 2. COX— 2阻害活性の測定
へパリン (19 units/mL)採血したヒト血液を使用した。反応チューブに 500 μ Lずつ 血液を分取し、アスピリン (12 g/mL)を添カ卩し 37°Cにて 6時間インキュベートした。そ の後、被験化合物もしくは溶媒、およびリポポリサッカライド (10 /z g/mL)を添加し、 18 時間反応させた。反応終了後、 4°Cにて遠心分離し上清 (血しょう）を回収し、血しょう 中のプロスタグランジン E量をキット（514010、 Cavman Chemical)を用いて定量
2
した。被験化合物の溶媒としてはジメチルスルホキシド (DMSO)を使用した。データは リポポリサッカライド添カ卩によるプロスタグランジン E産生量を 100%とした際に、この反
2
応を 50%抑制する被験化合物の濃度を (IC )として示した。
50
[0911] 結果を表 3に示す。
[表 3]
化合物 ic50 ic50
C0X-1 (μΜ) C0X-2 (μΜ)
実施例 1 く 0. 1 〉10
実施例 4 く 0. 1 〉10
実施例 7 く 0. 1 〉10
実施例 9 <0. 1 〉10
実施例 1 2 く 0. 1 〉10
実施例 1 4 く 0. 1 >10
実施例 1 5 <0. 1 〉10
実施例 1 6 く 0. 1 〉10
実施例 1 9 く 0. 1 〉10
実施例 2 0 く 0. 1 >10
実施例 2 4 く 0. 1 〉10
実施例 2 7 く 0. 1 >10
実施例 3 4 く 0. 1 >10
実施例 3 8 く 0. 1 >10
実施例 3 9 く 0. 1 〉10
実施例 4 0 く 0. 1 〉10
実施例 4 2 く 0. 1 〉10
実施例 4 7 く 0. 1 〉10
実施例 4 8 く 0. 1 〉10
実施例 5 5 く 0. 1 〉10
実施例 5 6 く 0. 1 〉10
実施例 6 0 く 0. 1 〉10
実施例 6 1 く 0. 1 〉10
実施例 6 8 く 0. 1 〉10
実施例 6 9 く 0. 1 〉10
実施例 7 4 く 0. 1 >10
実施例 7 7 く 0. 1 〉10
[0912] 前記の試験結果から、本発明の化合物は COX— 1に対して選択的阻害作用を有 することが明らかになった。
[0913] 比較例 1
マウス酢酸ライジング
参考例 78の化合物は前記特許文献 3の特許請求の範囲に、参考例 93および 199 の化合物は前記特許文献 1の特許請求の範囲にまた、参考例 103の化合物は前記 特許文献 2の特許請求の範囲に開示されていることから、鎮痛作用において構造類 似の本発明化合物と経口投与 (表 4)または皮下投与 (表 5)にて比較した。被験化合 物の溶媒としてはジメチルスルホキシド (DMSO):Tween80:27%HP- β - CD(1:1:8)また は 27%ΗΡ- β -CDを使用した。
[表 4] 経口投与
Figure imgf000242_0001
[0914] 前記の試験結果から、本発明の実施例 1の化合物が構造類似の参考例 78の化合 物 (硫酸塩）に対して明らかに優れた鎮痛作用（活性比 49倍以上)を示すことが明ら 力になった。また、本発明化合物のウレイド構造が発明の完成に重要であることが確 f*i¾ れ 。
[表 5] 皮下投与
Figure imgf000242_0002
[0915] 前記の試験結果から、本発明の実施例 27の化合物が構造類似の参考例 93の化 合物（トルエンスルホン酸塩)および参考例 199の化合物に対して明らかに優れた鎮 痛作用 (活性比 54倍以上および約 19倍)を、実施例 40の化合物が構造類似の参考 例 103の化合物 (硫酸塩）に対して明らかに優れた鎮痛作用（活性比 40倍以上)示 すことが明らかになった。また、本発明化合物のウレイド構造、特にォキシウレイド構 造が発明の完成に重要であることが確認された。
[0916] 比較例 2
マウス坐骨神経部分結紮モデル (Seltzerモデル）
参考例 78の化合物は前記特許文献 3の特許請求の範囲に、参考例 93および参 考例 199の化合物は前記特許文献 1の特許請求の範囲にまた、参考例 103の化合 物は前記特許文献 2の特許請求の範囲に開示されていることから、参考例 78を硫酸 塩として、参考例 93をトルエンスルホン酸塩として、参考例 199をフリー体としておよ び参考例 103を硫酸塩として実施例 79と同様のマウス坐骨神経部分結紮モデルに おいて評価した。被験化合物の溶媒としては 27%ΗΡ- β -CDを使用した。
[0917] 結果
その結果を図 3に示した。得られたデータの処理は、多群の対応のある t検定を行 い、 Dunnettによる補正をすることにより行った。各々の化合物は 100 mg/kgまで経口 投与しても有意な抑制作用を示さないことが明らかになった。したがって、神経因性 疼痛においても本発明化合物のウレイド構造が発明の完成に重要であることが確認 された。
[0918] 本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本 明細書中にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000244_0001
(I)
(ここで A1および A2のうち一方は水素原子であり、もう一方は下式 (IIa)、（lib)または (lie)であり、
[化 2]
Figure imgf000244_0002
A3は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、シァノ基またはヒドロキシ ル基を表し; Xおよび Yは各々独立して 0、 Sまたは NR7を表し; Zは CHまたは Nを表 し; Wは CR8または Nを表し; R R2、 R3および R4は各々独立して水素原子、ハロゲ ン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜3のハロアルキル基、炭素数 1〜4の アルコキシ基、ヒドロキシル基または 2—ヒドロキシェトキシ基を表し; R5は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基または一（CH ) CO R11 (ここで mは 0〜3の整数を表す
2 m 2
。）を表し; R6は水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 7〜 12のァラルキル基 、炭素数 2〜8のァシル基または一（CH ) CO R12 (ここで nは 0〜3の整数を表す。）
2 n 2
を表し; R7は水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜8のァシル基または - (CH ) CO R13 (ここで 1は 0〜3の整数を表す。）を表し; R8は水素原子、炭素数 1
2 1 2
〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のァルケ-ル基、シァノ基、フエ-ル基、力ルバモイ ル基、アミノ基、 (CH ) OR14 (ここで kは 0〜3の整数を表す。）または一（CH ) C O R15 (ここで jは 0または 1を表す。）を表し; R9および R1Gは各々独立して水素原子、
2
ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、シァノ基またはヒドロキシル基を表し、 A3 と R9は一緒になつて—（CH ) —を形成しても良く； R11および R13は各々独立して水
2 2
素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を表し; R12および R15は各々独立して水素 原子、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 7〜12のァラルキル基を表し; R14は 水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 2〜8のァシル基を表す。）で表 されるウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[2] A1が (IIa)、（lib)または (lie)であり、 A2が水素原子である請求項 1に記載のゥレイ ド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[3] A1が下式 (lid)、（lie)または (Ilf)である請求項 1または 2に記載のウレイド誘導体 またはその薬学的に許容される塩。
[化 3]
Figure imgf000245_0001
(ここで X、 Y、 Z、
Figure imgf000245_0002
R2、 ITおよび R4は、前記定義に同じ。 )
[4] A3が水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ェチル基、シァノ基またはヒドロ キシル基である請求項 1〜3のいずれか 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学 的に許容される塩。
[5] Xが Oまたは Sであり、 Yが Oである請求項 1〜4のいずれか 1項に記載のウレイド誘 導体またはその薬学的に許容される塩。
[6] Wが CR8 (ここで R8は、前記定義に同じ。）である請求項 1〜5のいずれ力 1項に記 載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[7] R\ R2、 R3および R4が各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ェ チル基、イソプロピル基、 tert—ブチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基 、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルォキシ基、ヒドロキシル基または 2—ヒドロキシェ トキシ基である請求項 1〜6のいずれ力 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学 的に許容される塩。
[8] R5が水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、シクロへキシル基、 tert—ブ チル基、 CH CO CH 、 一 CH CO CH CHまたは— CH CO Hである請求項 1
2 2 3 2 2 2 3 2 2
〜7のいずれか 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[9] R6が水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 tert—ブチル基、ベンジル 基、ァセチル基、ベンゾィル基、 CO CH 、 一 CH CO CH 、 一 CH CO CH CH
2 3 2 2 3 2 2 2 または CH CO Hである請求項 1〜8のいずれ力 1項に記載のウレイド誘導体また
3 2 2
はその薬学的に許容される塩。
[10] R8が水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、 2—プロべ-ル基、シァノ基、フ ェニル基、力ルバモイル基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシルメチル基、ァセトキ シメチル基、 CO CH 、― CO CH CH , -CO CH Ph、—CO H、— CH CO
2 3 2 2 3 2 2 2 2 2
CH 、 一 CH CO CH CHまたは CH CO Hである請求項 1〜9のいずれ力 1項
3 2 2 2 3 2 2
に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[11] R9および R1C>が各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ェチル 基、シァノ基またはヒドロキシル基を表し、 R9と A3が一緒になつて—（CH ) —を形成
2 2 しても良い請求項 1〜10のいずれか 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的 に許容される塩。
[12] R9、 R1C)および A3がともに水素原子である請求項 1〜： L0のいずれ力 1項に記載のゥ レイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[13] 請求項 1〜12のいずれか 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を含有する医薬。
[14] 請求項 1〜12のいずれか 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を含有する鎮痛薬。
[15] 請求項 1〜12のいずれか 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を含有する神経因性疼痛治療または予防薬。
[16] 請求項 1〜12のいずれか 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を投与することを含む鎮痛方法。
[17] 請求項 1〜12のいずれか 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を投与することを含む、神経因性疼痛の治療または予防方法。
[18] 請求項 1〜12のいずれか 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩の、鎮痛薬の製造のための使用。
[19] 請求項 1〜12のいずれか 1項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩の、神経因性疼痛治療または予防薬の製造のための使用。
PCT/JP2007/056289 2006-03-27 2007-03-27 ウレイド誘導体およびその医薬用途 WO2007111323A1 (ja)

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