WO2019142901A1 - １－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法及び１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン - Google Patents

１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法及び１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン Download PDF

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tert
acid ethyl
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中川　貴洋乃
義博 伊東
寛久 北原
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有機合成薬品工業株式会社
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    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine.
  • the by-product 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4- (2- (4-mesyloxypiperidin-1-yl) -2-oxyethyl) piperidine is used. Less contaminating amounts of 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine can be prepared.
  • an N-aralkylpiperidine derivative eg, 1- (1-benzyl-4-piperidylacetyl) -4- 4 Hydroxypiperidine is reacted with mesyl halide (mesyl chloride) in the presence of a base, and the obtained mesyl form (1- (1-benzyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine) contains hydrogen and palladium.
  • mesyl halide mesyl chloride
  • the obtained mesyl form (1- (1-benzyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine
  • 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine can be obtained by reaction with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of Patent Document 2).
  • the present inventors produced 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine (hereinafter sometimes referred to as PAA-MPN) by the method described in reference 2
  • PAA-MPN 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4- (2- (4-mesyloxypiperidin-1-yl) -2-oxyethyl) piperidine
  • WPA-MPN 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine is used as a synthetic intermediate of pharmaceuticals.
  • an object of the present invention is to provide 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine with a low content of impurities.
  • PAA-MPN 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine
  • the method for producing PAA-MPN described in Patent Document 2 includes 1-benzyl-4-piperidone (hereinafter sometimes referred to as 1-BPD) and ethyl diethylphosphonoacetate (hereinafter referred to as EDEPA).
  • 1-BPD 1-benzyl-4-piperidone
  • EDEPA ethyl diethylphosphonoacetate
  • the present inventors surprisingly extract the 1-BPAE obtained in the step (II) by liquid separation with an aqueous solution of ammonium chloride and an organic solvent, and use the extracted 1-BPAE in the step (III) As a result, it was found that WPA-MPN, a by-product contained in PAA-MPN, was dramatically reduced.
  • the present invention is based on these findings.
  • the present invention [1] (1) The following formula [1]: The 1-benzyl-4-piperidinylacetic acid ethyl ester represented by is subjected to a reduction reaction to give the following formula [2]: An aqueous solution of ammonium chloride and an organic solvent are added to and mixed with the liquid containing 1-benzyl-4-piperidyl acetic acid ethyl ester.
  • a method for recovering acetic acid ethyl ester and [7] the following formula [7]: The content of (1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4- (2- (4-mesyloxypiperidin-1-yl) -2-oxyethyl) piperidine represented by % Or less, the following formula [6]: 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine represented by About.
  • 1-benzyl-4-piperidinylacetic acid ethyl ester used in the step (1) is prepared by reacting 1-benzyl-4-piperidone with ethyl diethylphosphonoacetate in the presence of a base to obtain 1-benzyl- It can be obtained by the step of obtaining 4-piperidinyl acetic acid ethyl ester.
  • PAA-MPN is produced according to step (1) and steps (4) to (6) in the method for producing PAA-MPN of the present invention (Patent Document 2).
  • PAA-MPN obtained by this production method contains 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4- (2- (4-mesyloxypiperidin-1-yl) which is a by-product.
  • the amount of -2-oxyethyl) piperidine (WPA-MPN) is about 1.2% (Comparative Example 1).
  • the concentration of the aqueous ammonium chloride solution in the step (2) is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained, but the lower limit of the concentration of the aqueous ammonium chloride solution is, for example, 0.5% by weight or more Preferably it is 1 weight% or more, More preferably, it is 2 weight% or more.
  • the upper limit of the concentration of the aqueous ammonium chloride solution is not limited either, and the solubility of ammonium chloride is 27% by weight (20 ° C.) or less, preferably 20% by weight or less, and more preferably 15% by weight or less.
  • the upper limit value and the lower limit value of the concentration of the aqueous ammonium chloride solution can be combined independently.
  • the combination of each of the upper limit value and the lower limit value can be in the range of the concentration of the aqueous ammonium chloride solution.
  • concentration of WPA-MPN contained in PAA-MPN can be sufficiently reduced.
  • concentration of WPA-MPN contained in PAA-MPN can be reduced to less than 0.1% by using a 1 wt% ammonium chloride aqueous solution.
  • the pH of the aqueous ammonium chloride solution is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained.
  • the lower limit of pH is pH 1 or more, more preferably pH 1.5 or more.
  • the upper limit of pH is pH 12 or less, more preferably pH 11 or less, still more preferably pH 10 or less, and most preferably pH 9 or less.
  • the organic solvent used in the production method of the present invention is not particularly limited as long as it can be separated from ammonium chloride aqueous solution, as long as it can be separated.
  • hydrocarbon organic solvents, ester organic solvents, ether organic solvents, halogen Examples include organic solvents or ketone organic solvents.
  • the hydrocarbon-based organic solvent is not particularly limited as long as 1-BPAE can be dissolved, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons, alicyclic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons.
  • Aliphatic hydrocarbons include pentane, isopentane, neopentane, hexane, heptane, isoheptane, octane, isooctane, nonane, isononane, decane, undecane, dodecane and the like, and cycloaliphatic hydrocarbons include cyclopentane and methylcyclo.
  • the ester-based organic solvent is not particularly limited as long as 1-BPAE can be dissolved, and examples thereof include ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate or ethyl propionate.
  • the ether-based organic solvent is not particularly limited as long as 1-BPAE can be dissolved, but, for example, tert-butyl methyl ether (MTBE), diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran (THF), dioxane, diisopropyl Ether, dibutyl ether, cyclopentyl methyl ether, or methyltetrahydrofuran, methyltetrahydropyran can be mentioned.
  • the halogen-based organic solvent is not particularly limited as long as 1-BPAE can be dissolved, and examples thereof include chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, or chlorobenzene.
  • the ratio of the aqueous ammonium chloride solution to the organic solvent is not particularly limited as long as 1-BPAE is dissolved in the organic solvent and the impurities can be dissolved in the aqueous ammonium chloride solution.
  • the aqueous solution of ammonium chloride is 0.05 to 10 parts by volume, preferably 0.1 to 5 parts by volume, and more preferably 0.2 to 2 parts by volume with respect to 1 part by volume of the organic solvent.
  • the ratio of the total amount of the aqueous solution of ammonium chloride and the organic solvent to the solution containing 1-BPAE is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained.
  • the total amount is 0.5 to 50 parts by volume, preferably 1 to 20 parts by volume, and most preferably 2 to 10 parts by volume.
  • the method for producing 1- (1-benzyl-4-piperidylacetyl) -4-hydroxypiperidine of the present invention comprises: (1) reducing 1-benzyl-4-piperidinylideneacetic acid ethyl ester to obtain 1-benzyl- (4) Ammonium chloride aqueous solution and organic solvent are added to the liquid containing 1-benzyl-4-piperidyl acetic acid ethyl ester, mixed, and separated into organic layer and aqueous layer.
  • PAA-MPN is reacted with 1-BPD and EDEPA in the presence of a base, reduced with 1-BPDE, and 1-BPAE obtained.
  • WPA-MPN as shown in the following reaction formula [8], in the step of reducing 1-BPDE, the benzyl group of 1-BPDE is reduced in excess.
  • the present inventors confirmed that 1-BPAE obtained after the reduction reaction step of 1-BPDE contains a small amount of EPNA. Therefore, it is presumed that removal of EPNA suppresses the formation of the by-product WPA-MPN after the reduction reaction step of 1-BPDE, and suppresses the contamination of WPA-MPN into PAA-MPN.
  • WPA-MPN was mixed as a by-product into PAA-MPN finally obtained by the above reaction step because EPNA was not removed.
  • PAA-MPN is produced by a synthesis method other than Patent Document 2
  • WPA-MPN will be incorporated as a by-product if similar precursors are mixed in the production process.
  • Example 1 Synthesis of 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine (PAA-MPN) [Step of synthesizing 1-benzyl-4-piperidinylideneacetic acid ethyl ester] In a mixture of 235.4 g (1.05 mol) of ethyl diethylphosphonoacetate, 618 g of toluene, and 374.3 g of an ethanol solution of 20% sodium ethoxide (1.10 mol in terms of sodium ethoxide), 1-benzyl-4-piperidone 189.
  • PAA-MPN 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine
  • Step 1 Synthesis of 1-benzyl 4-piperidyl acetic acid ethyl ester (1-BPAE) 310 g (1.195 mol) of 1-benzyl-4-piperidinylidene acetic acid ethyl ester, 1623 g of 2-propanol, 50% water content in a 5-L four-necked reaction flask 31 g of 3% platinum-carbon was added and stirred. Hydrogen was added at normal pressure while bubbling, and the mixture was reacted at 55 ° C. for 5 hours. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature, the catalyst was filtered off and concentrated under reduced pressure. As a residue, 286 g (yield 91%) of the title compound as a slightly yellow oil was obtained.
  • Steps 2 and 3 24.6 g (0.094 mol) of 1-benzyl-4-piperidyl acetic acid ethyl ester (1-BPAE) obtained in step 1 of Example 1 and 98 g of toluene were added and mixed with 48 g of a 5% aqueous ammonium chloride solution. The toluene layer and the aqueous layer were separated, and the toluene layer was recovered.
  • Step 4 Synthesis of 1- (1-benzyl-4-piperidylacetyl) -4-hydroxypiperidine
  • 122 g (1-benzyl-4-piperidyl toluene solution of 1-benzyl-4-piperidylacetic acid ethyl ester above)
  • Step 5 Synthesis of 1- (1-benzyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine
  • 214 g of toluene 1- (1-benzyl-4-piperidylacetyl) -obtained in step 4, 84 g (containing 29.8 g (0.094 mol) of BnPA-H) of a 4-hydroxypiperidine toluene solution and 12.4 g (0.122 mol) of triethylamine were charged. After cooling to 10 ° C.
  • the resulting reaction mixture was cooled to room temperature and the catalyst was filtered off.
  • the 2-propanol was removed by concentration under reduced pressure, and toluene and brine were added to separate and extract.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and 4 g of toluene was added to the concentrated residue, followed by ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • the wet crystals were dried under reduced pressure to obtain 0.77 g (yield 74.6%) of the title compound as a white crystalline powder.
  • the target compound was 98.4% and WPA-MPN was 0.03%.
  • Example 1 The 1-BPAE obtained in step [1] of Example 1 and Comparative Example 1 was analyzed by gas chromatography to find that 1-BPAE was 98.1% and that 0.8% of EPNA was contained as a by-product. It was Further, when the toluene layer obtained by the steps [2] and [3] of Example 1 was analyzed by gas chromatography, EPNA was not detected. It was thought that 1-BPAE was reacted with a small amount of EPNA contained therein, and WPA-MPN was produced by the reaction step shown in the above-mentioned reaction formula [8].
  • Examples 2 to 6 In this example, a method of removing EPNA from 1-BPAE containing EPNA was examined. A 20 mL two-necked flask was charged with 4 g of the extraction solvent and 1.0 g of 1-BPAE containing EPNA of 0.9% by area of gas chromatography. Thereto, 2 g of a 10% aqueous ammonium chloride solution was added, and liquid separation / extraction operation was carried out, and the EPNA content in the obtained organic layer was confirmed.
  • toluene as an extraction solvent hexane in Example 3, AcOEt (ethyl acetate) in Example 4, MTBE (methyl-tert-butyl ether) in Example 5, CHCl 3 (chloroform in Example 6) was used. The results are shown in Table 1. EPNA was able to be removed efficiently regardless of which extraction solvent was used.
  • Examples 7 to 13 A 20 mL two-necked flask was charged with 4 g of toluene as an extraction solvent and 1.0 g of 1-BPAE containing EPNA of 0.9% by area of a gas chromatograph. Thereto, 2 g of a 10% aqueous ammonium chloride solution was added, and liquid separation / extraction operation was carried out, and the EPNA content in the obtained organic layer was confirmed.
  • the aqueous solution of HCl was added to the 10% aqueous solution of ammonium chloride to be used to adjust the pH to 2, and the liquid separation / extraction operation was performed.
  • the pH was adjusted to 2-8 using aqueous HCl solution or aqueous NH 3 solution. The results are shown in Table 2. When an aqueous ammonium chloride solution was used, EPNA could be efficiently removed at any pH.
  • Comparative Examples 2 to 7 A 20 mL two-necked flask was charged with 4 g of toluene as an extraction solvent and 1.0 g of 1-BPAE containing EPNA of 0.9% by area of a gas chromatograph.
  • water which adjusted pH to 3.00 previously using HCl aqueous solution was added there, and liquid separation / extraction operation was performed.
  • water having its pH adjusted to 4 to 8 using an aqueous solution of HCl or an aqueous solution of sodium hydroxide is added to carry out separation / extraction operation, and the EPNA content in the obtained organic layer The amount was confirmed.
  • the results are shown in Table 3. When the aqueous ammonium chloride solution was not used, it was difficult to remove EPNA efficiently.
  • Step 5 Synthesis of (1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4- (2- (4-mesyloxypiperidin-1-yl) -2-oxyethyl) piperidine
  • Reference Example 30.0 g of (1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4- (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2-oxyethyl) piperidine obtained in step 1 of 2 (0.066 mol), 8.74 g (0.086 mol) of triethylamine and 254 g of toluene were added, and 7.61 g (0.066 mol) of mesyl chloride was added below 10 ° C.
  • the 1- (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylacetyl) -4-mesyloxypiperidine obtained by the process of the present invention is useful as an intermediate for pharmaceutical synthesis.

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Abstract

本発明の目的は、不純物の含有量の少ない１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを提供することである。　前記課題は、本発明の（１）下記式〔１〕：で表される１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、下記式〔２〕：で表される１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、（２）前記１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを含む液に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、（３）前記有機層から１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、及び（４）得られた１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルと下記式〔３〕：で表される４－ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、下記式〔４〕：で表される１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンを得る工程、を含む、１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンの製造方法によって解決することができる。

Description

１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法及び１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン
　本発明は、１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法に関する。本発明によれば、副生成物である１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－メシルオキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジンの混入量の少ない１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを製造することができる。
　１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンは、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の合成中間体として有用であることが開示されている（特許文献１）。
　前記１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法として、Ｎ－アラルキルピペリジン誘導体（例えば、１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジン）を塩基の存在下にメシルハライド（メシルクロリド）と反応させ、得られたメシル体（１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン）を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させることによって１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンが得られることが開示されている（特許文献２）。
特表２００６－５１１４８１号公報 特開２００４－１３１４８６号公報
　本発明者らは、引用文献２に記載の方法によって１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン（以下、ＰＡＡ－ＭＰＮと称することがある）を製造したところ、わずかに１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－メシルオキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジン（以下、ＷＰＡ－ＭＰＮと称することがある）が不純物として含まれることが分かった。
　前記の通り、１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンは医薬品の合成中間体として用いられる。従って、１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンに含まれる不純物は、可能な限り少ない方が好ましい。
　従って、本発明の目的は、不純物の含有量の少ない１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを提供することである。
　本発明者らは、不純物の含有量の少ない１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ－ＭＰＮ）について、鋭意研究した。
　前記特許文献２に記載のＰＡＡ－ＭＰＮの製造方法は、具体的には、１－ベンジル－４－ピペリドン（以下、１－ＢＰＤと称することがある）とジエチルホスホノ酢酸エチル（以下、ＥＤＥＰＡと称することがある）とを塩基の存在下に反応させる工程（Ｉ）、得られた１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステル（以下、１－ＢＰＤＥと称することがある）を還元反応させる工程（II）、得られた１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステル（以下、１－ＢＰＡＥと称することがある）と４－ヒドロキシピペリジン（以下、４－ＨＰＰＮと称することがある）とを塩基の存在下に反応させる工程（III）、得られた１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジン（以下、ＢｎＰＡ－Ｈと称することがある）をメシルクロリドと反応させる工程（IV）、得られた１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン（以下、ＢｎＰＡ－Ｍと称することがある）とジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させる工程（Ｖ）により、ＰＡＡ－ＭＰＮが合成される。
　本発明者らは、驚くべきことに、前記工程（II）において得られる１－ＢＰＡＥを、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒により分液抽出し、抽出された１－ＢＰＡＥを工程（III）に用いることにより、ＰＡＡ－ＭＰＮに含まれる副生成物のＷＰＡ－ＭＰＮが劇的に減少することを見いだした。
　本発明は、こうした知見に基づくものである。
　従って、本発明は、
［１］（１）下記式〔１〕：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で表される１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、下記式〔２〕：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、（２）前記１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを含む液に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、（３）前記有機層から１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、及び（４）得られた１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルと下記式〔３〕：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表される４－ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、下記式〔４〕：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で表される１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンを得る工程、を含む、１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンの製造方法、
［２］前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、［１］に記載の１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンの製造方法、
［３］［１］に記載の工程（１）～（４）、並びに（５）工程（４）で得られた１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンを、塩基の存在下にメシルクロリドと反応させて、下記式〔５〕：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを得る工程、及び（６）前記１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させ、下記式〔６〕：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で表される１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを得る工程、を含む、１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法、
［４］前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、［３］に記載の１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法、
［５］（１）下記式〔１〕：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で表される１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、下記式〔２〕：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で表される１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、（２）１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルの反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、並びに（３）前記有機層から１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、を含む１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法、
［６］前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、［５］に記載の４－ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法、及び
［７］下記式〔７〕：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される（１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－メシルオキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジンの含有量が１．０％以下である、下記式〔６〕：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で表される１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン、
に関する。
　本発明の１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法によれば、副生成物である１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－メシルオキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジンの混入量の非常に少ない１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを製造することができる。
［１］１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法
　本発明の１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法は、
（１）１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、
（２）前記１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを含む液に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、
（３）前記有機層から１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、
（４）得られた１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルと４－ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンを得る工程、
（５）得られた１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンを、塩基の存在下にメシルクロリドと反応させて、１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを得る工程、及び
（６）前記１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させ、１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを得る工程、を含む。
　なお、前記工程（１）で用いる１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルは、１－ベンジル－４－ピペリドンと、ジエチルホスホノ酢酸エチルとを塩基の存在下に反応させて、１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルを得る工程、によって得ることができる。
　ＰＡＡ－ＭＰＮは、本発明のＰＡＡ－ＭＰＮの製造方法における工程（１）、及び工程（４）～（６）によって製造される（特許文献２）。この製造方法によって得られたＰＡＡ－ＭＰＮには、副生成物である１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－メシルオキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジン（ＷＰＡ－ＭＰＮ）が、１．２％程度含まれている（比較例１）。本発明のＰＡＡ－ＭＰＮの製造方法における工程（２）及び（３）により、ＰＡＡ－ＭＰＮに含まれるＷＰＡ－ＭＰＮの含有量を１．０％以下に低下させることができる。
　工程（２）における塩化アンモニウム水溶液の濃度は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば塩化アンモニウム水溶液の濃度の下限は０．５重量％以上であり、より好ましくは１重量％以上であり、更に好ましくは２重量％以上である。塩化アンモニウム水溶液の濃度の上限も限定されるものではなく、塩化アンモニウムの溶解度２７重量％（２０℃）以下であり、好ましくは２０重量％以下であり、より好ましくは１５重量％以下である。前記塩化アンモニウム水溶液の濃度の上限値と下限値とは、独立して組み合わせることができる。すなわち、上限値と下限値のそれぞれの組み合わせを塩化アンモニウム水溶液の濃度の範囲とすることができる。
　０．５重量％以上の塩化アンモニウム水溶液を用いることにより、ＰＡＡ－ＭＰＮに含まれるＷＰＡ－ＭＰＮの濃度を十分に低下させることができる。例えば、１重量％の塩化アンモニウム水溶液を用いることにより、ＰＡＡ－ＭＰＮに含まれるＷＰＡ－ＭＰＮの濃度を０．１％未満に低下させることができると考えられる。
　塩化アンモニウム水溶液のｐＨは、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば、ｐＨの下限は、ｐＨ１以上であり、より好ましくはｐＨ１．５以上である。ｐＨの上限は、ｐＨ１２以下であり、より好ましくはｐＨ１１以下である、更に好ましくはｐＨ１０以下であり、最も好ましくはｐＨ９以下である。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒は、塩化アンモニウム水溶液と、分離できる有機溶媒であれば特に限定されるものではないが、例えば炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、ハロゲン系有機溶媒、又はケトン系有機溶媒が挙げられる。
　前記炭化水素系有機溶媒としては、１－ＢＰＡＥが溶解できる限りにおいて、特に限定されるものではないが、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素が挙げられる。脂肪族炭化水素としては、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン等が挙げられ、脂環式炭化水素としては、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキサン、ｏ－メンタン、ｍ－メンタン、ｐ－メンタン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロデカン、デカリン等が挙げられ、芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、ジエチルベンゼン、メシチレン、テトラリン等が挙げられる。
　前記エステル系有機溶媒としては、１－ＢＰＡＥが溶解できる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、又はプロピオン酸エチルが挙げられる。
　前記エーテル系有機溶媒としては、１－ＢＰＡＥが溶解できる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えばｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、又はメチルテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロピランが挙げられる。
　前記ハロゲン系有機溶媒としては、１－ＢＰＡＥが溶解できる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、又はクロロベンゼンが挙げられる。
　塩化アンモニウム水溶液と有機溶媒との比率は、有機溶媒に１－ＢＰＡＥが溶解し、そして塩化アンモニウム水溶液に不純物が溶解できる限りにおいて、特に限定されるものではない。しかしながら、例えば有機溶媒１容量部に対して、塩化アンモニウム水溶液は０．０５～１０容量部であり、好ましくは０．１～５容量部であり、更に好ましくは０．２～２容量部である。
　また、１－ＢＰＡＥを含む液に対する塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒の合計量の比率も、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば１－ＢＰＡＥ含有液１容量部に対して、合計量が０．５～５０容量部であり、好ましくは１～２０容量部であり、最も好ましくは２～１０容量部である。
（１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンの製造方法）
　本発明の１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法における工程（１）～（４）によって、１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンを製造できる。
　すなわち、本発明の１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンの製造方法は、（１）１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、（２）前記１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを含む液に、塩化アンモニウム水溶液と有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、（３）前記有機層から１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、及び（４）得られた１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルと４－ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンを得る工程、を含む。
　本発明の製造方法により得られた１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンは、ＰＡＡ－ＭＰＮの原料として有用に用いることができる。
（１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法）
　本発明の１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法における工程（１）～（３）によって、４－ピペリジル酢酸エチルエステル（以下、ＥＰＮＡと称することがある）が混入した反応混合物から１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを回収することができる。すなわち、本発明の１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法は、（１）１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、（２）１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルの反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、並びに（３）前記有機層から１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、を含む。
［２］１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン
　本発明の１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ－ＭＰＮ）は、１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－メシルオキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジン（ＷＰＡ－ＭＰＮ）の含有量が１．０％以下である。
　ＷＰＡ－ＭＰＮの含有量は、好ましくは０．８％であり、より好ましくは０．５％であり、最も好ましくは０．１％である。ここで、ＷＰＡ－ＭＰＮの含有量は、液体クロマトグラフィーによる分析の面積比から計算される。具体的には、前記ＷＰＡ－ＭＰＮの含有量は、液体クロマトグラフィーにより、取得したＰＡＡ－ＭＰＮを測定し、その面積百分率により示すことができる。
《作用》
　本発明の製造方法により得られる１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ－ＭＰＮ）において、副生成物である１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－メシルオキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジン（ＷＰＡ－ＭＰＮ）の含有量が少ないことのメカニズムは、以下のように推定される。しかしながら、本発明は以下の推定によって限定されるものではない。
　ＰＡＡ－ＭＰＮは、特許文献２に記載の方法によれば、１－ＢＰＤとＥＤＥＰＡとを塩基の存在下に反応させる工程、得られた１－ＢＰＤＥを還元反応させる工程、得られた１－ＢＰＡＥと４－ＨＰＰＮとを塩基の存在下に反応させる工程、得られたＢｎＰＡ－Ｈをメシルクロリドと反応させる工程、得られたＢｎＰＡ－Ｍを水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを反応させる工程により合成される。本発明者らは、副生成物のＷＰＡ－ＭＰＮは、以下の反応式〔８〕に示すように、１－ＢＰＤＥを還元反応させる工程において、１－ＢＰＤＥのベンジル基が過剰に還元されることで副生成された４－ピペリジル酢酸エチルエステル（ＥＰＮＡ）が、４－ＨＰＰＮと反応し１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジンとなり、それがＷＰＡ－ＭＰＮとなるものと推定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例に示すように、本発明者らは１－ＢＰＤＥの還元反応工程後に得られる１－ＢＰＡＥに、少量のＥＰＮＡが含まれることを確認した。従って、１－ＢＰＤＥの還元反応工程後に、ＥＰＮＡを除去することにより副生成物のＷＰＡ－ＭＰＮの生成が抑制され、そしてＰＡＡ－ＭＰＮへのＷＰＡ－ＭＰＮの混入量が抑えられると推定される。
　従来の製造方法においては、ＥＰＮＡの除去を行っていなかったために、前記の反応工程により、最終的に得られるＰＡＡ－ＭＰＮにＷＰＡ－ＭＰＮが副生成物として混入していたと考えられる。更に、特許文献２以外の合成方法によって、ＰＡＡ－ＭＰＮが製造された場合においても、その製造工程において同様の前駆体が混入していると、ＷＰＡ－ＭＰＮが副生成物として混入するものと考えられる。
　以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
《実施例１》
１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ－ＭＰＮ）の合成
［１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルの合成工程］
　ジエチルホスホノ酢酸エチル２３５．４ｇ（１．０５ｍｏｌ）、トルエン６１８ｇ、２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液３７４．３ｇ（ナトリウムエトキシド換算１．１０ｍｏｌ）の混合物に、１－ベンジル－４－ピペリドン１８９．３ｇ（１．００ｍｏｌ）とトルエン１９０ｇとの混合溶液を５～１５℃で滴下した。同温度で１時間反応させた後、室温で反応混合物を水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣として橙色オイル状の標記化合物２４７．２ｇを得た（収率９５．３％）。
［工程１］
１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステル（１－ＢＰＡＥ）の合成
　５Ｌの４つ口反応フラスコに１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステル３１０ｇ（１．１９５ｍｏｌ）、２－プロパノール１６２３ｇ、５０％含水の３％白金－炭素３１ｇを加え撹拌した。バブリングしながら水素を常圧にて加え、５５℃で、５時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、触媒をろ別し、減圧下濃縮した。残渣として微黄色オイル状の標記化合物２８６ｇ（収率９１％）を得た。
［工程２及び３］
　実施例１の工程１で得られた１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステル（１－ＢＰＡＥ）２４．６ｇ（０．０９４ｍｏｌ）、トルエン９８ｇを５％塩化アンモニウム水溶液４８ｇを添加し、混合した。トルエン層と水層を分離し、トルエン層を回収した。
［工程４］
１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンの合成
　３００ｍＬの４口反応フラスコに上記の１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルのトルエン溶液１２２ｇ（１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを２４．６ｇ（０．０９４ｍｏｌ）含有）、４－ヒドロキシピペリジン１０．０ｇ（０．０９９ｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液９．１ｇ（ナトリウムメトキシド換算０．０４７ｍｏｌ）を仕込んだ。常圧にて溶媒を７８ｇ留去し、還流に切り替え内温１０７℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を５０℃まで冷却し、食塩水及び１０％ＨＣｌ水にて水洗し、標記化合物のトルエン溶液を得た。
［工程５］
１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの合成
　３００ｍＬの４口反応フラスコにトルエン２１４ｇ、工程４で得られた、１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジントルエン溶液８４ｇ（ＢｎＰＡ－Ｈ２９．８ｇ（０．０９４ｍｏｌ）含有）、トリエチルアミン１２．４ｇ（０．１２２ｍｏｌ）を仕込んだ。１０℃以下まで冷却後、メシルクロリド１０．８ｇ（０．０９４ｍｏｌ）を０～１０℃で滴下し、同温度で１時間反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で水洗し、有機層を得た。得られた有機層を減圧下濃縮し、２－プロパノールから析出させて固液分離し、白色粉末状の標記化合物３０．２ｇを得た（収率８１．８％）。
［工程６］
１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ－ＭＰＮ）の合成
　２００ｍＬオートクレーブに２－プロパノール９ｇ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート０．５６ｇ（０．００３ｍｏｌ）、５０％含水の５％パラジウム－炭素０．２ｇ、及び工程５で得られた１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン１．０ｇ（０．００３ｍｏｌ）を仕込み、水素０．５ＭＰａ加圧下、４５℃で４時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾別した。２－プロパノールを減圧濃縮して除去し、トルエン及び食塩水を加えて分液抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮し、濃縮残渣にトルエン４ｇを加えて氷冷し、析出した結晶を濾取した。湿結晶を減圧下乾燥し、白色結晶性粉末の標記化合物０．７７ｇ（収率７４．６％）得た。液体クロマトグラフィーにて分析した結果、目的化合物９８．４％、ＷＰＡ－ＭＰＮ０．０３％であった。
《比較例１》
１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ－ＭＰＮ）の合成
　工程［２］及び［３］を実施しないことを除いては、実施例１の操作を繰り返した。得られたＰＡＡ－ＭＰＮ中のＷＰＡ－ＭＰＮは、１．２％であった。
　実施例１及び比較例１の工程［１］で得られた１－ＢＰＡＥをガスクロマトグラフィにて分析したところ、１－ＢＰＡＥが９８．１％であり、副生成物としてＥＰＮＡが０．８％含まれていた。また、実施例１の工程［２］及び［３］により得られた、トルエン層をガスクロマトグラフィにて分析したところ、ＥＰＮＡは検出されなかった。
　１－ＢＰＡＥと、それに含まれる少量のＥＰＮＡが反応し、前記反応式〔８〕に示される反応工程により、ＷＰＡ－ＭＰＮが生成されると考えられた。
《実施例２～６》
　本実施例では、ＥＰＮＡを含有する１－ＢＰＡＥからの、ＥＰＮＡの除去方法を検討した。
　容量２０ｍＬの２口フラスコに抽出溶媒４ｇと、ガスクロマトグラフの面積百分率０．９％のＥＰＮＡを含有する１－ＢＰＡＥ１．０ｇを仕込んだ。そこに１０％塩化アンモニウム水溶液２ｇを加えて分液・抽出操作を実施し、得られた有機層中のＥＰＮＡ含有量を確認した。実施例２では、抽出溶媒としてトルエンを、実施例３ではヘキサンを、実施例４ではＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）を、実施例５ではＭＴＢＥ（メチル－ｔｅｒｔブチルエーテル）を、実施例６ではＣＨＣｌ３（クロロホルム）を用いた。結果を表１に示した。いずれの抽出溶媒を用いた場合でも、効率よくＥＰＮＡを除去することができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
《実施例７～１３》
　容量２０ｍＬの２口フラスコに抽出溶媒としてトルエン４ｇ、ガスクロマトグラフの面積百分率０．９％のＥＰＮＡを含有する１－ＢＰＡＥ１．０ｇを仕込んだ。そこに、１０％塩化アンモニウム水溶液２ｇを加えて分液・抽出操作を実施し、得られた有機層中のＥＰＮＡ含有量を確認した。実施例７では用いる１０％塩化アンモニウム水溶液にＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを２に調整してから分液・抽出操作を行った。同様に、実施例８～１３ではＨＣｌ水溶液またはＮＨ３水溶液を用いてｐＨを２～８に調整した。結果を表２に示した。塩化アンモニウム水溶液を用いた場合には、いずれのｐＨでも効率良くＥＰＮＡを除去することができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
《比較例２～７》
　容量２０ｍＬの２口フラスコに抽出溶媒としてトルエン４ｇ、ガスクロマトグラフの面積百分率０．９％のＥＰＮＡを含有する１－ＢＰＡＥ１．０ｇを仕込んだ。比較例２では、そこに、予めＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを３．００に調整した水を添加し、分液・抽出操作を行った。同様に、比較例３～７ではＨＣｌ水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを４～８に調整した水を添加して分液・抽出操作を実施し、得られた有機層中のＥＰＮＡ含有量を確認した。結果を表３に示した。塩化アンモニウム水溶液を用いない場合、効率良くＥＰＮＡを除去することは難しかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
《参考例２》
　本参考例では、ＷＰＡ－ＭＰＮを合成した。
［工程１］
（１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジンの合成
　容量３００ｍＬの反応フラスコに、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル酢酸２２．５ｇ（０．０９３ｍｏｌ）及びジクロロメタン１１３ｇを加え、１０℃以下で１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１８．１ｇ（０．０９５ｍｏｌ）を加えた。２０℃で、特許４２０７２０１を参照して合成した１－（４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジン２１．０ｇ（０．０９３ｍｏｌ）を加え、同温で５時間反応させた。得られた反応混合物を室温とし、１％塩酸で水洗し、得られた有機層を減圧下濃縮した結果、無色オイル状の標記化合物３８．２ｇを得た（収率９１．０％）。
 
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），，１．４８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）
 
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２８．３３，３１．９９，３２．０７，３２．８３，３３．１３，３３．１５，３３．７８，３４．４５，３４．４８，３８．８８，３８．９１，３９．１６，３９．４３，４１．８３，４２．８４，４２．８７，４５．８９，６６．５８，６６．６３，７９．２４，１５４．７５，１６９．５７，１６９．８２
［工程５］
（１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－メシルオキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジンの合成
　容量５００ｍＬの反応フラスコに、参考例２の工程１で得られた、（１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジン３０．０ｇ（０．０６６ｍｏｌ）、トリエチルアミン８．７４ｇ（０．０８６ｍｏｌ）及びトルエン２５４ｇを加え、１０℃以下でメシルクロリド７．６１ｇ（０．０６６ｍｏｌ）を加えた。同温で５時間反応させた。得られた反応混合物を室温とし、食塩水で水洗し、得られた有機層を減圧下濃縮した結果、無色オイル状の標記化合物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製後、トルエンにて析出させた結晶を濾取した。湿結晶を減圧下乾燥し、白色結晶性粉末の標記化合物２０．５ｇを得た（収率５８．３％）。得られた化合物の液体クロマトグラフィーによる分液結果は、実施例１及び比較例１において、ＰＡＡ－ＭＰＮに混入していた副生成物のＷＰＡ－ＭＰＮと同一であった。
 
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ）
 
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２８．３４，３１．２６，３２．００，３２．１１，３２．２５，３２．８４，３３．０３，３３．１６，３８．０７，３８．７０，３９．１０，３９．４２，４１．７５，４１．９９，４３．７７，４５．８２，７６．５８，７９．１５，１５４．７２，１６９．６０，１６９．７３
 
質量分析（ＥＩ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）
　本発明の製造方法によって得られる１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンは、医薬品合成のための中間体として有用である。

Claims (7)

  1. （１）下記式〔１〕：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、下記式〔２〕：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、
    （２）前記１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを含む液に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、
    （３）前記有機層から１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、及び
    （４）得られた１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルと下記式〔３〕：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される４－ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、下記式
    〔４〕：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンを得る工程、
    を含む、１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンの製造方法。
  2. 　前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、請求項１に記載の１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンの製造方法。
  3. 　請求項１に記載の工程（１）～（４）、並びに
    （５）工程（４）で得られた１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－ヒドロキシピペリジンを、塩基の存在下にメシルクロリドと反応させて、下記式〔５〕：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを得る工程、及び
    （６）前記１－（１－ベンジル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させ、下記式〔６〕：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンを得る工程、
    を含む、１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法。
  4. 　前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、請求項３に記載の１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法。
  5. （１）下記式〔１〕：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される１－ベンジル－４－ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、下記式〔２〕：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表される１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、
    （２）１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルの反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、並びに
    （３）前記有機層から１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、
    を含む１－ベンジル－４－ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法。
  6. 　前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、請求項５に記載の４－ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法。
  7. 　下記式〔７〕：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表される（１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－（２－（４－メシルオキシピペリジン－１－イル）－２－オキシエチル）ピペリジンの含有量が１．０％以下である、下記式〔６〕：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表される１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン。
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