JP2004517121A - ２−ピペリジルイミダゾール類から誘導されるナトリウムチャネルモジュレーター - Google Patents

２−ピペリジルイミダゾール類から誘導されるナトリウムチャネルモジュレーター Download PDF

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Abstract

本発明は、２−ピペリジルイミダゾール類から誘導された新規なナトリウムチャネルモジュレーターに関する。本発明の化合物は、次の一般式（Ｉ）：
Figure 2004517121

｛式中、Ｒ１ は水素原子又は基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ を表し、基中の −Ｘ−Ｙ− は結合手、
基 −ＣＯ− 、−ＣＯ−Ｏ− 、−ＣＯ−ＮＨ− 又は −ＣＳ−ＮＨ− を表し且つＲ４はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し（但し、前記のアリール基又はアラルキル基は置換されていてもよいものである）；Ｒ２は特にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基を表す〕
に対応する。

Description

【０００１】
本発明は、２−ピペリジルイミダゾール類から誘導された新規なナトリウムチャネルモジュレーター（すなわち、ナトリウムイオンチャンネル活性調節因子）に関する。
【０００２】
ナトリウムチャネルを調節する化合物は、治療剤用途、例えば：
− 疼痛の治療又は予防、特に、神経損傷性疼痛、例えば三叉神経痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害、舌咽神経痛、転移性浸潤に関連した続発性神経根障害及び神経障害、有痛脂肪症、並びに熱傷に関連した疼痛；片頭痛；術後疼痛；脳血管障害の結果としての中枢痛、視床病変及び多発性硬化症；並びに慢性の炎症性疼痛又は癌に関連した疼痛の治療又は予防；
− 癲癇の治療；
− 心拍障害の治療；
− 神経変性に関連した疾患、特に脳血管障害、脳損傷、並びに神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症の治療；
− 鬱病及び双極性障害双極性障害の治療；
− 過敏性大腸症候群の治療；
− 糖尿病性網膜症の治療
に極めて有用である。
【０００３】
本出願人は、本願の出願日の時点でまだ公開されていない先願において、ラセミ体又は鏡像異性体あるいはこれらの組み合わせの形の次の一般式：
Figure 2004517121
〔式中、Ｈｅｔ は異種原子を２個有する５員複素環であって、前記一般式（Ａ１）が次の複数の式：
Figure 2004517121
（式中、Ａは、特に、置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を表し；
Ｂは、特に、水素原子を表すか、あるいは置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を表し；
Ｘは、特に、基 −ＮＨ− 又はＳ原子を表し；
ＹはＯ原子又はＳ原子を表し；
Ｒ１及びＲ２は、特に、独立して水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を表し；
Ωは基−ＮＲ４６Ｒ４７又は−ＯＲ４８ の一つを表し、基中のＲ４６及びＲ４７は特に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基又は基 −ＣＯＯＲ５１ を表し、Ｒ５１は特にアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）の一つに対応するようなものである〕
に相当するナトリウムチャネルを調節する化合物を先に報告している。
【０００４】
また、幾つかの特許又は特許出願明細書には、２−ピペリジルイミダゾールの誘導体が記載されている。
【０００５】
ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９６／１６０４０号明細書には、次の一般式（Ａ２）：
Figure 2004517121
〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、−ＣＦ３基、ＣＮ基、ＯＨ基、アルキル基、アルコキシ基及び基−ＳＯ２Ｒ９（但し、Ｒ９は基 −ＮＨ２又は−ＮＨＣＨ３を表す）の中から独立して選択される置換基の１〜３個で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキル基を表し；
Ｘは基 −ＮＲ２を表し、Ｒ２はＨ原子又はアルキル基を表し；
ＹはＮ原子又は基 −ＣＲ３を表し；
Ｚは基 −ＣＲ３又はＮ原子を表し；
但し、Ｙ及びＺの両方が共に同時に−ＣＲ３又はＮ原子を表すことはないことを条件とし；
Ｒ３は Ｈ原子、アルキル基、ハロゲン原子又はヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはフェニル基であってＨ原子、−ＣＦ３基、ＣＮ基、−Ｓ０２ＮＨ２基、ＯＨ基、アルキル基又はアルコキシ基の中から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｒ４はＨ原子又はアルキル基を表し；
但し、Ｚが基−ＣＲ３を表す場合には、Ｒ３及びＲ４は一緒になって基 −（ＣＨ２）ｎ１−（基中、ｎ１は２〜４の整数である）を表すことができるし、又はＲ２及びＲ４は一緒になって基 −（ＣＨ２）ｎ２−（基中、ｎ２は２〜４の整数である）を表すことができるものとし；
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアラルキル基を表し；
Ｒ４及びＲ５もまた一緒になって基 −（ＣＨ２）ｎ３−（基中、ｎ３は２又は３を表す）を表すことができ；
また、式中の −ＮＲ５Ｒ６は一緒になって（特に）下記の基：
− 置換されていてもよい２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリル）基、
− 次の式で示される基：
Figure 2004517121
（式中、Ｒ７はフェニル基、ベンジル基又はフェネチル基のうちの一つを表し、前記フェニル環は置換されていてもよい）；
− 次の式で示される基：
Figure 2004517121
（式中、ｐは１〜３の整数であり、
ＷはＮ原子であり且つＲ８はＨ原子又は−ＣＦ３基を表すか、あるいはハロゲン原子、ＯＨ基、アルキル基及びアルコキシ基の中から選択される基で１又は２個所が置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はピリミジニル基の一つを表すか、
あるいは、Ｗは基 −ＣＨ− であり且つＲ８は置換されていてもよいフェニル基を表すか又はアラルキル基であってそのアリール基が置換されていてもよいアラルキル基を表す）
を表すことができる〕
で示される化合物が記載されている。これらの化合物は、脳ドーパミンのサブレセプターの部分作動薬又は拮抗薬であるか、あるいはかかる部分作動薬又は拮抗薬のプロドラッグの形態である。従って、精神分裂病などの情動障害及びパーキンソン病などのある種の運動障害の診断及び治療において有用な特性が得られるであろう。
【０００６】
米国特許第５，７１７，１００号及び同第６，０８３，３４９号明細書並びにＰＣＴ出願公開第ＷＯ９７／１２８７６号、同第ＷＯ９７／３６５８７号及び同第ＷＯ９７／４７６１８号明細書は、次の一般式（Ａ３）：
Figure 2004517121
〔式中、Ａｒ は下記に示す置換基Ｒの定義の中から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｘ及びＸ´は特に基 −（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ− を表し（基中、ｍ及びｎは０〜４の整数であり且つＹは特に結合手、０原子、Ｓ原子、あるいは基−ＳＯ−、−Ｓ０２、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯＮＨ− 又は−ＣＯＮＨ− を表す）；
Ｙは基−ＣＨ− 又はＮ原子を表し；
ＨｅｔＣｙ は窒素原子を少なくとも１個含有してなる４〜１０員非芳香族複素環を表し；
Ｒ及びＲ″は、これらが存在する場合には、特にハロゲン原子、ＯＨ基、ＣＦ３基、ＳＨ基、ＮＨ２基、Ｎ０２基、並びに置換されていてもよいアルキル基、複素環式基及びヘテロアリール基からなる群の中から独立して選択される；且つ
Ｒ´は、存在する場合には、特にヒドロキシ基、アミノ基並びに置換されていてもよいアルキル基、複素環式基及びヘテロアリール基からなる群の中から独立して選択される〕
で示される化合物が抗癌剤として使用できることが主として記載されている。
【０００７】
前記の従来技術文献とは別に、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ００／５７８７７号明細書には、特にナトリウムチャネルの阻害剤として次の一般式（Ａ４）：
Figure 2004517121
〔式中、Ｒ１は（特に）水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、アリール基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルボキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アラルキルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基及びヘテロシクロスルホニル基を表し、
ＸはＯ原子、Ｓ原子又は−ＮＲ１５基を表し（基中、Ｒ１５は水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を表す）、且つ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、（特に）独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基を表す〕で示される化合物が記載されている。
【０００８】
本出願人は、今般、ナトリウムチャンネルを調節する新規な一群の化合物、すなわち以下に記載の２−ピペリジルイミダゾール誘導体を見出した。
【０００９】
本発明によれば、ラセミ体又は鏡像異性体あるいはこれらの組み合わせの形の次の一般式（Ｉ）：
Figure 2004517121
｛式中、Ｒ１は水素原子又は基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ を表し、基中の −Ｘ−Ｙ− は結合手、基 −ＣＯ− 、−ＣＯ−Ｏ− 、−ＣＯ−ＮＨ− 又は −ＣＳ−ＮＨ− を表し且つＲ４はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し〔但し、前記のアリール基又はアラルキル基は、そのアリール基の１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものである〕；
Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリール基を表し〔但し、前記のアリール基は、その１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＳＯ２Ｒ７、アリールアミノ基及びアリール基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものであり（但し、前記のアリールアミノ基又はアリール基は、そのアリール基の１〜４個所［好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所］がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものである）〕、前記の基のＲ５及びＲ６は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ５及びＲ６は既に存在している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環（前記複素環の別の構成要素は基 −ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ８− の中から選択される）を形成し、Ｒ７は存在する場合には独立してアルキル基を表し、前記の基のＲ８は存在する場合には独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す（但し、前記のアリール基又はアラルキル基は、そのアリール基の１〜４個所［好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所］がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものである）〕、
あるいは、Ｒ２は次の基：
Figure 2004517121
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、アルキル基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１４は水素原子又はアルキル基を表し、且つＷは存在しないか、あるいは結合手又は基 −Ｏ−、−Ｓ− もしくは −ＮＲ１５− を表し、基中のＲ１５は水素原子又はアルキル基を表す）を表すか、
あるいは、Ｒ２は次の基：
Figure 2004517121
〔式中、Ｒ１６は水素原子又はアルキル基を表し且つＴは基 −（ＣＨ２）ｍ− を表す（基中のｍは１又は２である）〕を表すか、
あるいは、Ｒ２は次の基：
Figure 2004517121
〔式中、Ｒ１７は水素原子、アルキル基、基 −Σ−ＮＲ１８Ｒ１９ 又は−Σ−ＣＨＲ２０Ｒ２１ を表し（但し、基中のΣは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し、Ｒ１８及びＲ１９は独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２０及びＲ２１は独立して水素原子を表すか、あるいは炭素環式又は複素環式アリール基であってその１〜４個所［好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所］がアルキル基、ＯＨ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基及び基−ＮＲ２２Ｒ２３の中から独立して選択される置換基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し、Ｒ２２及びＲ２３は独立して水素原子又はアルキル基を表す）且つＴは基 −（ＣＨ２）ｍ− を表す（基中のｍは１又は２である）〕を表し；且つ
Ｒ３は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリール基を表す〔但し、前記のアリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、基−ＮＲ２４Ｒ２５、基−ＳＯ２Ｒ２６ 並びにアリール基であってハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基の中から選択される１個又は複数個の基で１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）が置換されていてもよいアリール基の中から選択される１個又は複数個の基で１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）が置換されていてもよいものであり、前記の基のＲ２４及びＲ２５は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２４及びＲ２５は既に存在している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環（該複素環の別の構成要素は基 −ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ２８− の中から選択される）を形成し、前記の基のＲ２６は存在する場合には独立してアルキル基を表し且つＲ２８は存在する場合には独立してハロゲン原子又はアルキル基を表す〕｝
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩が、ナントリウムチャンネルに対する調節活性をもつ医薬を製造するために使用できる。
【００１０】
アルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜１２個、好ましくは１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。シクロアルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を３〜７個有する単環式炭素環系を意味する。炭素環式又は複素環式アリール基とは、特に明記しない限りは、１〜３個の環が縮合した環を有し且つその環の少なくとも１つが芳香環である炭素環又は複素環系を意味する。この系は、それを構成する複数個の環のうちの少なくとも１つが１個又は複数個の異種原子（Ｏ、Ｎ又はＳ原子）を含んでいる場合には複素環系と呼ばれる。アリール基とは、特に明記しない限りは、炭素環式アリール基を意味する。ヘテロアリール基とは、複素環式アリール基を意味する。アリールという用語を特に明記することなく使用する場合には、炭素環式アリールであると解釈されるべきである。複素環とは、縮合した単環式、二環式又は三環式系を意味し、前記の飽和系、部分的又は完全不飽和系あるいは芳香族系は複数個の３〜７員環からなり、前記の環の少なくとも一つの環はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子の中から選択される異種原子を少なくとも１個含有する。ハロアルキル基とは、アルキル基の少なくとも１個の水素原子（場合によっては全部）がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。
【００１１】
アルキルチオ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シクロアルキルアルキル基及びアラルキル基とは、そのアルキル基、シクロアルキル基及びアリール基が前記に示した意味を有するものであるアルキルチオ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シクロアルキルアルキル基及びアラルキル基それぞれを意味する。
【００１２】
複素環式基とは、特にチエニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、キノリニル基、インドリニル基及びインドリル基を意味する。炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基とは、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。炭素環式アリール基とは、特にフェニル基、ナフチル基及びフェナントリル基、好ましくはフェニル基及びナフチル基、さらに好ましくはフェニル基を意味する。最後に、ハロゲン原子とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を意味する。
【００１３】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏｅｔｅ）及びステアリン酸塩を意味する。また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基を使用できる場合には、これらの塩基から形成される塩もまた本発明の範囲に含まれる。その他の製薬学的に許容し得る塩については、“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ”， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， （１９８６）， ３３， ２０１−２１７を参照することができる。
【００１４】
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物（又はその製薬学的に許容し得る塩）は、下記の特徴：すなわち、
Ｒ１が水素原子、アルキル基、アラルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいは基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ を表すこと；
Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又は基−ＮＲ５Ｒ６ で置換されたフェニル基を表すか、あるいはハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基それ自体で置換されたフェニル基を表すこと；
Ｒ３が水素原子、アルキル基又はフェニル基を表すこと；
のうちのすくなくとも一つを有することが好ましい。
【００１５】
また、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物（又はその製薬学的に許容し得る塩）は、下記の特徴：すなわち、
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物のピペリジル環がその３位又は４位がＲ２及びＲ３を有するイミダゾリル基で置換されていること；
Ｒ１が水素原子、アラルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいは基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ を表し、前記の基の −Ｘ−Ｙ− が基−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ− 、−ＣＯ−ＮＨ− 又は −ＣＳ−ＮＨ− 表し且つＲ４がアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表すこと；
Ｒ２がハロゲン原子又はアルキル基で置換されたフェニル基を表すか、あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基それ自体で置換されたフェニル基を表すこと；
Ｒ３が水素原子を表すこと；
のうちのすくなくとも一つを有することがさらに好ましい。
【００１６】
さらにまた、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物（又はその製薬学的に許容し得る塩）は、下記の特徴：すなわち、
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物のピペリジル環がその３位又は４位がＲ２及びＲ３を有するイミダゾリル基で置換されていること；
Ｒ１が水素原子、ベンジル基又はシクロヘキシルアルキル基を表すか、あるいは基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ を表し、前記の基の −Ｘ−Ｙ− が基−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ− 、−ＣＯ−ＮＨ− 又は −ＣＳ−ＮＨ− 表し且つＲ４がアルキル基又はアラルキル基を表すこと；
Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基で置換されたフェニル基を表すか、あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基それ自体で置換されたフェニル基を表すこと；
Ｒ３が水素原子を表すこと；
のうちのすくなくとも一つを有することがさらに好ましい。
【００１７】
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物のピペリジル環がその３位又は４位がＲ２及びＲ３を有するイミダゾリル基で置換されている場合が好ましいが、別の有用な態様は、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物のピペリジル環がその２位がＲ２及びＲ３を有するイミダゾリル基で置換されている場合によって構成される。
【００１８】
本発明の好ましい態様によれば、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物（又はその製薬学的に許容し得る塩）は、基Ｒ１ が基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ 基を表し、
前記の基の−Ｘ−Ｙ− が結合手を表し且つＲ４ がシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアラルキル基を表すか〔但し、前記のアラルキル基はそのアリール基の１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい〕、
又は −Ｘ−Ｙ− が基 −ＣＯ− 、−ＣＯ−Ｏ− 、−ＣＯ−ＮＨ− 又は −ＣＳ−ＮＨ− を表し且つＲ４がアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す〔但し、前記のアリール基又はアラルキル基は、そのアリール基の１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてもよい〕
ような化合物である。
【００１９】
本発明の別の好ましい態様によれば、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物（又はその製薬学的に許容し得る塩）は、基Ｒ２が置換フェニル基であって、ハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基それ自体で置換されたフェニル基を表すような化合物である。
【００２０】
本発明のさらに別の好ましい態様によれば、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＲ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つがラジカルを捕捉する基である化合物（又はその製薬学的に許容し得る塩）は、特にナトリウムチャネルを調節する医薬及び活性酸素種（すなわちＲＯＳ）を捕捉する医薬を製造するのに使用できる。この好ましい態様に関しては、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物について前記で示した選択と同一の選択が必要な変更を加えて適用できる。
【００２１】
実施例１〜２６に記載の化合物（場合によっては塩の形の化合物）が本発明の使用に特に好ましい。本発明の化合物は、以下に記載の実施例１〜９、１２〜１４、１７、１９〜２４及び２６の中から選択されることがさらに好ましい。
【００２２】
また、本発明は、投与された患者のナトリウムチャンネルに対して調節活性を有する医薬を製造するための前記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。前記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、疼痛、特に神経障害性疼痛及び片頭痛を治療する医薬を製造するために使用することが特に好ましい。
【００２３】
本発明の目的は、医薬としてのラセミ体又は鏡像異性体あるいはこれらの組み合わせの形の次の一般式（Ｉ）Ｍ：
Figure 2004517121
｛式中、Ｒ１ は水素原子又は基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ を表し、基中の −Ｘ−Ｙ− は結合手、
基 −ＣＯ− 、−ＣＯ−Ｏ− 、−ＣＯ−ＮＨ− 又は −ＣＳ−ＮＨ− を表し且つＲ４はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し〔但し、前記のアリール基又はアラルキル基は、そのアリール基の１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてもよい〕；
Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリール基を表し〔但し、前記のアリール基は、その１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＳＯ２Ｒ７、アリールアミノ基及びアリール基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものであり、前記のアリールアミノ基又はアリール基は、そのアリール基の１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものであり、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ５及びＲ６は既に存在している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環（該複素環の別の構成要素は基 −ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ８− の中から選択される）を形成し、Ｒ７は存在する場合には独立してアルキル基を表し、Ｒ８は存在する場合には独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す（但し、前記のアリール基又はアラルキル基は、そのアリール基の１〜４個所［好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所］がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）〕、
あるいはＲ２ は次の基：
Figure 2004517121
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、アルキル基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１４は水素原子又はアルキル基を表し、且つＷは存在しないか、あるいは結合手又は基 −Ｏ−、−Ｓ− もしくは −ＮＲ１５− を表し、基中のＲ１５は水素原子又はアルキル基を表す）を表すか、
あるいは、Ｒ２は次の基：
Figure 2004517121
〔式中、Ｒ１６は水素原子又はアルキル基を表し且つＴは基 −（ＣＨ２）ｍ− を表す（基中のｍは１又は２である）〕を表すか、
あるいは、Ｒ２は次の基：
Figure 2004517121
〔式中、Ｒ１７は水素原子、アルキル基、基 −Σ−ＮＲ１８Ｒ１９ 又は−Σ−ＣＨＲ２０Ｒ２１ を表し（但し、基中のΣは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し、Ｒ１８及びＲ１９は独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２０及びＲ２１は独立して水素原子を表すか、あるいは炭素環式又は複素環式アリール基であってその１〜４個所［好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所］がアルキル基、ＯＨ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基及び基−ＮＲ２２Ｒ２３の中から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し、Ｒ２２及びＲ２３は独立して水素原子又はアルキル基を表す）且つＴは基 −（ＣＨ２）ｍ− を表す（基中のｍは１又は２である）〕を表し；且つ
Ｒ３は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリール基を表す〔但し、前記のアリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、基−ＮＲ２４Ｒ２５、基−ＳＯ２Ｒ２６ 並びにアリール基であってハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基の中から選択される１個又は複数個の基で１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）が置換されていてもよいアリール基の中から選択される置換基の１個又はそれ以上で１〜４個所（好ましくは１〜３個所、さらに好ましくは１〜２個所）が置換されていてもよいものであり、前記の基のＲ２４及びＲ２５は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２４及びＲ２５は既に存在している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環（該複素環の別の構成要素は基 −ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ２８− の中から選択される）を形成し、Ｒ２６は存在する場合には独立してアルキル基を表し、且つＲ２８は存在する場合には独立してハロゲン原子又はアルキル基を表す〕；
但し、Ｒ２が下記の基：
Figure 2004517121
のうちの一つを表さない場合には、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基及び置換されていてもよいアリール基の中から選択される基を表さないものとする｝
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に対応する一般式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２４】
また、本発明の目的は、医薬としての実施例１〜１９に記載の化合物（塩の形である場合もある）及びその製薬学的に許容し得る塩である。
【００２５】
また、本発明の目的は、新規化合物としての前記の一般式（Ｉ）Ｍで示される化合物又はその塩である。本発明はまた、新規化合物としての実施例１〜２６に記載の化合物（塩の形である場合もある）及びその塩に関する。
【００２６】
本発明はまた、前記の一般式（Ｉ）Ｍで示される化合物の少なくとも一つ又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有してなる医薬組成物に関する。また、本発明の目的は、実施例１〜２６に記載の化合物（塩の形である場合もある）の少なくとも一つ又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有してなる医薬組成物である。
【００２７】
前記の化合物、医薬及び医薬組成物に関しては、一般式（Ｉ）で示される化合物について記載の選択が必要な変更を加えて適用される。
【００２８】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、固体の形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は坐薬の形態で有り得る。適当な固体支持体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
【００２９】
また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば溶液、乳化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール及びこれらを水に種々の割合で混合した混合物であり得る。
【００３０】
本発明の医薬は、局所、経口又は非経口経路によって、あるいは筋肉内注射などによって投与することができる。
【００３１】
本発明の医薬の投与薬量は、使用する活性化合物の種類に応じて０．１ｍｇ〜１０ｇの間にある。
【００３２】
本発明によれば、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は以下に記載の方法によって製造することができる。
【００３３】
本発明の化合物の製造：
一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＲ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意義を有する化合物の製造には、２つの合成経路が使用できる。これらの合成経路を以下の反応工程図１に要約する。基Ｒ１の不安定性又は安定性に従って、当業者は下記の合成経路の一つ又は他方を選択するであろう。
【００３４】
Figure 2004517121
【００３５】
合成経路１：一般式 （ＩＩ） で示される化合物から出発した合成：
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＲ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意義を有する化合物は、一般式（ＩＩ）で示される中間体
｛式中、Ｇｐはアミノ基の保護基である〔例えば、カーバーメート型の保護基又は当業者が適当であると考えるその他の保護基、特にＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄ．， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， １９９１） に記載の保護基である〕｝
から出発して以下に例示する一般的合成経路（反応工程図２）によって製造することができる。一般式（ＩＩ）で示される酸を、一般式（ＩＩＩ）で示されるα−ハロゲノケトンと縮合反応させ、次いで得られた一般式（ＩＶ）で示される保護化合物を脱保護して一般式（Ｖ）で示される化合物を製造し、その後に適当に官能化させて一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する（最後の２工程はＲ１＝Ｇｐである場合には必要がない）。
【００３６】
Figure 2004517121
【００３７】
一般式 （ＩＩ） で示される化合物の製造
前記の一般式（ＩＩ）で示される酸は、市販されているし又は市販の化合物から当業者に周知の標準的な有機合成法に従って容易に製造することができる。
【００３８】
一般式 （ＩＩＩ） で示される化合物の製造
前記の一般式（ＩＩＩ）で示されるα−ハロゲノケトンは、対応する一般式（ＩＩＩ．ｉ）で示されるケトンから当業者に周知のハロゲン化反応（反応工程図３）に従って容易に製造できる。
Figure 2004517121
例えば、臭素化の場合には、一般式（ＩＩＩ．ｉ）で示されるケトンを、臭素化剤、例えばＣｕＢｒ２〔Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， （１９６４）， ２９， ３４５９〕、臭素〔Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， （１９８８）， ２５， ３３７〕、酢酸エチル又はジクロロメタンなどの溶媒中で酢酸の存在下のＮ−ブロモコハク酸イミド〔Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， （１９８０）， １０２， ２８３８〕、エーテル又は酢酸に溶解したＨＢｒ又はＢｒ２〔Ｂｉｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， （１９９６）， ６（３）， ２５３−２５８； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， （１９８８）， ３１（１０）， １９１０−１９１８〕を用いて、あるいは臭素化樹脂〔Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ． Ｃｈｅｍ．， （１９７７）， Ａ１１， （３）５０７−５１４〕を使用して反応させることによって対応するα−ブロモケトンに転化させる。
【００３９】
一般式 （ＩＩ） で示される化合物から一般式 （ＩＶ） で示される化合物の製造
一般式（ＩＶ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される酸から当業者に知られている方法に従って、例えば炭酸セシウムを加え、次いで一般式（ＩＩＩ）で示されるα−ハロゲノケトンと縮合反応させ、次いで大過剰の酢酸アンモニウム〔例えば、一般式（ＩＩ）で示される酸１当量当たり１５又は２０当量〕を加えることによって製造することができる。この反応は、キシレンの混合物中で加熱しながら行うことが好ましい（適当ならば、反応中に生成した水を同時に除去することも可能である）。
【００４０】
一般式 （ＩＶ） で示される化合物から一般式 （Ｖ） で示される化合物の製造
前記ピペリジンのアミノ基を遊離させるための脱保護は、当業者に知られている標準的な方法に従って行う。当業者は、特に次の文献：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄ．， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， １９９１）を参照することができる。
【００４１】
一般式 （Ｖ） で示される化合物から一般式 （ Ｉ ） で示される化合物の製造
前記ピペリジンのアミノ基に導入すべき基Ｒ１の種類に従って、前記方法の最終工程は、当業者によって適切に選択され、例えば下記の方法に従って行うことができ、それを反応工程図４〜８に要約する。
【００４２】
Ｒ１がアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基又はハロアルキル基である場合には、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＶＩ）で示される化合物（式中、Δはアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基又はハロアルキル基である）を、一般式（Ｖ）で示される化合物のピペリジル基のアミノ基と求核置換反応させることによって製造できる（反応工程図４）。
Figure 2004517121
【００４３】
Ｒ１がシクロアルキル基である場合には、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（Ｖ）で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）で示されるシクロアルキルケトン（式中、ｎは０〜４の整数を表す）とを、メタノールなどの低級脂肪族アルコール中で、還元剤、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下で且つ場合によってはモレキュラーシーブの存在下で周囲温度で縮合反応させることによって製造することができる（反応工程図５）。
Figure 2004517121
【００４４】
Ｒ１がアルキルカルボニル基又はアラルキルカルボニル基である場合には、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ペプチド合成の標準的な条件下で、一般式（ＶＩＩＩ）で示される酸（又は対応する酸塩化物）（式中、Δはアルキル基又はアラルキル基である）と、一般式（Ｖ）で示される化合物のピペリジル基のアミノ基とを縮合反応させることによって製造できる（反応工程図６）。
Figure 2004517121
【００４５】
Ｒ１がアルキルアミノカルボニル基又はアラルキルアミノカルボニル基ある場合には、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＸ）で示されるイソシアネート又はイソチオシアネート（式中、Δはアルキル基又はアラルキル基である）を、一般式（Ｖ）で示される化合物のピペリジル基のアミノ基と、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中で縮合反応させることによって製造できる（反応工程図７）。
Figure 2004517121
【００４６】
Ｒ１がアルコキシカルボニル基又はアラルキルアルコキシカルボニル基ある場合には、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（Ｘ）で示される化合物（式中、Δはアルキル基又はアラルキル基である）と、一般式（Ｖ）で示される化合物のピペリジル基のアミノ基とを縮合反応させることによって製造できる（反応工程図８）。この反応は、塩基、例えばＮａＯＨの存在下で行うことが好ましい。
Figure 2004517121
【００４７】
経路２： 一般式 （ＩＩ）ａ で示される化合物からの合成：
ある種の一般式（Ｉ）で示される化合物〔式中、Ｒ２及びＲ３は前記の意義を有し且つＲ１は例えば基 −ＣＯ−Ｏ−Ｒ４（基中、Ｒ４は前記の意義を有する）である〕は、一般式（ＩＩ）ａで示される化合物から出発して、下記に例示する一般的な合成経路により一工程で製造できる（反応工程図９）。この反応は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物との間で既に説明してある全ての点と同様である。
Figure 2004517121
【００４８】
一般式 （ＩＩ）ａ で示される化合物からの製造
前記の一般式（ＩＩ）で示される酸は市販されているし、又は市販されている化合物から当業者に周知の標準的な有機合成法に従って容易に製造できる。
【００４９】
特に定義しない限りは、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の通常の専門家によって通常に理解される意味と同じ意味を有する。同様に、本明細書で挙げた全ての刊行物、特許出願明細書、特許明細書及びその他の文献は、参考文献として参照される。
【００５０】
以下の実施例は前記の方法を例証するために示すものであり且つ本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５１】
実施例
実施例１： ブチル＝４−［４−（４−ブロモ−１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
１．１） １−（ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ ｍｌ）とピペリジン−４−カルボン酸（１２．９ｇ、０．１モル）とを含有する混合物を、２３℃で数分間攪拌した。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ ｍｌ）とクロロギ酸ｎ−ブチル（１３．６５ｇ；０．１モル）とを、反応混合物の温度が２０℃を超えないように同時に滴加した。この温度で１６時間攪拌した後に、１Ｎ塩酸水溶液を酸性ｐＨが得られるまで加えた。酢酸エチルで（５０ ｍｌで２回）抽出し、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して蒸発させて除いた。得られた油状物をイソプロピルエーテル−イソペンタンの混合物から結晶化させた。得られた固体を、フッリト（ｆｒｉｔ）を用いて濾過し、イソペンタンで洗浄した。白色粉末が８３％の収率で得られた。
ＭＨ＋＝２３０．１
【００５２】
１．２） ２−ブロモ−１−（４´−ブロモ−１，１´−ビフェニル−４−イル）エタノン
４−（４−ブロモフェニル）アセトフェノン（１０ ｇ；３６．３ミリモル）をメタノール／ジクロロメタン混合物（１００／１５０ ｍｌ）に溶解した。ピリジンハイドロブロミド・パーブロミド重合体樹脂（６５ ｇ）を加え、反応混合物を２３℃で２０時間攪拌した。前記樹脂を、フッリト（ｆｒｉｔ）を用いて濾過することによって回収し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を蒸発させて乾固し、得られた固体をジクロロメタン−ヘプタンが１−１の溶媒混合物を少量用いて洗浄した。淡ベージュ色粉末が７０％の収率で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（δｐｐｍ， ＤＭＳＯ）：４．９６（ｓ， ２Ｈ）； ７．６９−７．７５（ｍ， ４Ｈ）； ７．９０（ｄｄ， ２Ｈ）；８．０８（ｄｄ， ２Ｈ）。
【００５３】
１．３） ブチル＝４−［４−（４−ブロモ−１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
無水メタノール３０ｍｌ中に１−（ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（工程１．１で製造したもの；２．２９ｇ；０．０１モル）と炭酸セシウム（１．６２ｇ、０．００５モル）とを含有する混合物を１時間攪拌した。この混合物を蒸発させて乾固し、次いでジメチルホルムアミド４０ｍｌで希釈した。上記で製造してある２−ブロモ−１−（４´−ブロモ−１，１´−ビフェニル−４−ｙｌ）エタノン（４．００ｇ；０．０１モル）を加え、次いで得られた混合物を２時間攪拌した。溶媒を、滑り羽根型回転ポンプを使用して蒸発させた。キシレン５０ｍｌを加え、臭化セシウムをフリットを用いて濾過した。次いで、酢酸アンモニウム（１５．４ｇ；０．２モル）を加え、得られた混合物を還流下で１時間３０分加熱し、その後に氷冷水に注加し、これに酢酸エチル８０ｍｌを加えた。デンカントした後に、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をイソプロピルエーテル−から結晶化させた。得られた固体を、フッリト（ｆｒｉｔ）を用いて濾過し、イソペンタンで洗浄した。反応混合物を、フリットを用いて濾過し、酢酸イソプロピル１５ｍｌから再結晶した。再度、フリットを用いて濾過した後に、回収された固体をイソプロピルエーテル、次いでイソペンタンで洗浄し、その後に減圧下で乾燥した。白色粉末が１７％の収率で得られた。融点：１５０〜１５２℃。
【００５４】
実施例２： ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
使用した実験方法は、中間体１．１に代えてＢｏｃ−イソニコぺチン酸（１３．８ｇ、０．０６モル）を用いた以外は実施例１の工程１．２及び１．３に記載の方法と同じであった。得られた最終生成物はベージュ色粉末であり、６２％の収率であった。融点：１２０〜１２２℃。
【００５５】
実施例３： ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩
実施例２の化合物（１４．９ｇ、０．０３７モル）を酢酸エチル１００ｍｌ中に含有する懸濁液を約５℃に冷却した。酢酸エチルにを溶解した３Ｎ塩酸溶液１００ｍｌをこの温度で滴加した。次いで、反応混合物を２３℃で約１時間攪拌した。得られた沈殿物をフリットを用いて濾過し、次いで酢酸エチル及びエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥した後に、ベージュ色粉末が１００％の収率で得られた。融点：＞２６０℃。
【００５６】
実施例４： １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン
４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン（実施例３で製造したもの；０．６ｇ；０．００１８モル）をアセトニトリル２０ｍｌに溶解した。トリエチルアミン（０．６ｍｌ；０．００４４モル）、次いで臭化ベンジル（０．３ｍｌ；０．００２４モル）を加えた。２３℃で１時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させた。次いで、得られた残留物に水５０ｍｌ及び酢酸エチル６０ｍｌを加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして飽和食塩水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、次いで得られた油状物を、シリカカラムを用いて精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／９５−５）。白色粉末が１４％の収率で得られた。融点：１１０〜１１２℃。
【００５７】
実施例５： １−（シクロヘキシルメチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン（実施例１の操作方法と同様の操作方法に従って製造したもの；０．１ｇ；０．０００４モル）をメタノール５ｍｌに溶解した。シクロヘキサンカルボアルデヒド（０．０６ｍｌ；０．０００５モル）を加えた。２３℃で１時間攪拌した後に、水素化トリアセトシキホウ素ナトリウム（０．１７ｇ；０．０００８モル）を加えた。この温度で２日間攪拌した後に、水約１０ｍｌを加えた。水性相を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、得られた有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。残留油状物を、エーテルを使用して結晶化させた。フリットを用いて濾過した後に、得られた結晶をエーテル次いでイソペンタンで洗浄した。ベージュ色粉末が３７％の収率で得られた。融点：２２０〜２２２℃。
【００５８】
実施例６： ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボキサミド
４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン（実施例３で製造したもの；１．１２ｇ；０．００３モル）を１，２−ジクロロエタン２０ｍｌに加えた。この懸濁物に２３℃でトリエチルアミン（０．８４ｍｌ；０．００６モル）を加え、次いでｎ−ブチルイソシアネート（０．３４ｍｌ；０．００３モル）を加えた。この反応混合物を 約５０℃で３０分間加熱した後に、２３℃で２日間攪拌した。次いで水２０ｍｌを加えた。生成した沈殿物を、フリットを用いて濾過し、次いで１，２−ジクロロエタンで洗浄し、その後にエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥した後に、白色粉末が４６％の収率で得られた。融点：９９〜１００℃。
【００５９】
実施例７： ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ブチルピペリジン−１−カルボチオアミド
４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン（実施例３で製造したもの；１．１２ｇ；０．００３モル）を１，２−ジクロロエタン２５ｍｌに加えた。この懸濁物に２３℃でトリエチルアミン（０．８４ｍｌ；０．００６モル）を加え、次いでｎ−ブチルイソシアネート（０．３８ｍｌ；０．００３モル）を加えた。この反応混合物を 約５０℃で３０分間加熱した後に、２３℃で２日間攪拌した。次いで、水２０ｍｌを加えた。生成した沈殿物を、フリットを用いて濾過し、次いで１，２−ジクロロエタンで洗浄し、その後にエーテルで洗浄した。得られた固体をシリカカラムを用いて精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２−エタノール：９０−１０）。白色粉末が３１％の収率で得られた。融点：１０２〜１０３℃。
【００６０】
実施例８： エチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩（実施例３で製造したもの； １．１２ｇ； ０．００３モル）をジクロロメタン３０ｍｌに加えた。この懸濁物に２３℃でトリエチルアミン（０．８３ｍｌ；０．００６モル）を加え、次いでｎ−ブチルイソシアネート（０．２８ｍｌ；０．００３モル）を加えた。反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。次いでトリエチルアミン（０．４２ｍｌ；０．００３モル）を加え、次いで 水２０ｍｌを加えた。水性相を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。得られた油状物を、シリカカラムを用いて精製した（溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：９０−１０）。淡黄色粉末が２０％の収率で得られた。融点：７１〜７２℃。
【００６１】
実施例９： ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ペンタノイルピペリジン
４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩（実施例３で製造したもの； １．１２ｇ； ０．００３モル）をジクロロメタン３０ｍｌに加えた。この懸濁物に２３℃でトリエチルアミン（０．８３ｍｌ；０．００６モル）を加え、次いで塩化ペンタノイル（０．３６ｍｌ；０．００３モル）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌し、次いでトリエチルアミン（０．４２ｍｌ；０．００３モル）を加えた。２３℃で１時間攪拌した後に、水２０ｍｌを加えた。デカンテーションした後に、水性相をジクロロメタン２０ｍｌで２回抽出した。得られた有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。得られた油状物を、シリカカラムを用いて精製した（溶出液：ジクロロメタン−エタノール：９５−５）。白色粉末が１５％の収率で得られた。融点：２１５〜２１６℃。
【００６２】
実施例１０〜２６の化合物は、実施例１〜９に記載の方法又は前記の「一般式（Ｉ）で示される化合物の製造」という表題の個所に記載の方法と同様の方法に従って製造した。
【００６３】
実施例 １０ ： ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
遊離塩基。融点：１８０〜１８２℃。
【００６４】
実施例 １１ ： ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩。融点：＞２６０℃。
【００６５】
実施例 １２ ： １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン
遊離塩基。融点：１１０〜１１２℃。
【００６６】
実施例 １３ ： ブチル＝４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
遊離塩基。融点：９８〜１００℃。
【００６７】
実施例 １４ ： １−ベンジル−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩。ＭＨ＋＝３３６．２。
【００６８】
実施例 １５ ： ブチル＝３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
遊離塩基。融点：９６．５℃。
【００６９】
実施例 １６ ： ２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩。融点：２２２〜２２３℃。
【００７０】
実施例 １７ ： １−ベンジル−２［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン
遊離塩基。融点：１８１．６℃。
【００７１】
実施例 １８ ： ブチル＝２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
遊離塩基。融点：１５７．４℃。
【００７２】
実施例 １９ ： ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ヘキシルピペリジン
遊離塩基。融点：１３８〜１３９℃。
【００７３】
実施例 ２０ ： ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
遊離塩基。融点：７３〜７４℃。
【００７４】
実施例 ２１ ： ２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン
塩酸塩。ＭＨ＋＝３０４．２。
【００７５】
実施例 ２２ ： ３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン
塩酸塩。融点：２２６〜２２７℃。
【００７６】
実施例 ２３ ： ブチル＝２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１０−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
遊離塩基。融点：１６６〜１６７℃。
【００７７】
実施例 ２４ ： ブチル＝３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
遊離塩基。融点：１１６〜１１７℃。
【００７８】
実施例 ２５ ： ４−［４−（４−メトキシフェニル）−１５−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩。融点：２７２〜２７３℃。
【００７９】
実施例 ２６ ： ブチル＝４［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
遊離塩基。融点：４８〜５０℃。
【００８０】
本発明の化合物の薬理学的研究
ラットの大脳皮質のナトリウムチャネルに対する結合試験
この試験は、Ｂｒｏｗｎによって報告された方法〔Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， （１９８６）， ６， ２０６４−２０７０〕に従って、電位依存性ナトリウムチャネルに対するトリチウム化バトラコトキシンの結合に対する本発明の化合物の相互作用を測定することからなる。
【００８１】
ラットの大脳皮質のホモジネートの調製
体重２３０〜２５０ｇのスプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット〔チャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）産、フランス国〕の大脳皮質を取り出し、秤量し、次いでテフロン（登録商標）製ピストン（１０ストローク）を備えたＰｏｔｔｅｒ粉砕機を使用して１０倍容の下記の組成（０．３２Ｍショ糖、５ｍＭ Ｋ２ＨＰ０４、ｐＨ７．４）をもつ単離用緩衝液中でホモジナイズした。得られたホモジネートを最初に１０００ｇで１０分間、遠心分離した。上清を取り出し、２００００ｇで１５分間、遠心分離した。得られたペレットを上記の単離用緩衝液に溶解し、２００００ｇで１５分間、遠心分離した。得られたペレットをインキュベーション用緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、０．８ｍＭ ＭｇＳ０４、５．５ｍＭ グルコース、１３０ｍＭ 塩化コリン、ｐＨ ７．４）に再度懸濁し、次いでその一部を採取し、−８０℃で検定の日まで保存した。最終タンパク質濃度は４〜８ｍｇ／ｍｌであった。タンパク質の検定は、ＢｉｏＲａｄ社（フランス国）から市販されているキットを使用して行った。
【００８２】
トリチウム化バトラコトキシンの結合の測定
結合反応は、タンパク質７５μｇを含有するラット大脳皮質層のホモジネート１００μｌを、５ｎＭ（最終濃度）の［３Ｈ］バトラコトキシン−Ａ ２０−αベンゾエート１００μｌ（３７．５Ｃｉ／ミリモル、ＮＥＮ）と、１μＭ（最終濃度）のテトラドトキシン及び４０μｇ／ｍｌ（最終濃度）のサソリ毒液２００μｌと、インキュベーション緩衝液１００μｌ単独又は種々の濃度の試験すべき化合物の存在下でのインキュベーション緩衝液１００μｌとを、２５℃で１時間３０分間インキュベートすることによって行った。非特異的結合をベラトリジン３００μＭの存在下で測定し、この非特異的結合の値をその他の全ての値から差し引いた。次いで、試料を、ポリエチレンイミン０．１％と予備インキュベートしたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃプレート（２０μｌ／ウェル）を使用してＢｒａｎｄｅｌ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、米国メリーランド州） を使用して濾過し、濾過用緩衝液（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、０．８ｍＭ ＭｇＳＯ４、１３０ｍＭ 塩化コリン、ｐＨ７．４）２ｍｌで２回洗浄した。
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０（登録商標）２０μｌを加えた後に、液体シンチレーション計数計（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して放射能を計算した。測定は、二重反復試験で行った。
得られた結果を、対照に対するトリチウム化バトラコトキシンの特異的結合の％として表した。
【００８３】
結果
前記の実施例１〜９、１２〜１４、１７、１９〜２４及び２６の化合物は全て、１μＭ以下のＩＣ５０を示した。

Claims (13)

  1. ナトリウムチャンネルに対する調節活性をもつ医薬を製造するための、ラセミ体又は鏡像異性体あるいはこれらの組み合わせの形の次の一般式（Ｉ）：
    Figure 2004517121
    ｛式中、Ｒ１は水素原子又は基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ を表し、基中の −Ｘ−Ｙ− は結合手、
    基 −ＣＯ− 、−ＣＯ−Ｏ− 、−ＣＯ−ＮＨ− 又は −ＣＳ−ＮＨ− を表し且つＲ４はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し（但し、前記のアリール基又はアラルキル基は、そのアリール基の１〜４個所がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものである）；
    Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリール基を表し〔但し、前記のアリール基は、その１〜４個所がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＳＯ２Ｒ７、アリールアミノ基及びアリール基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものであり（前記のアリールアミノ基又はアリール基は、そのアリール基の１〜４個所がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）、前記の基のＲ５及びＲ６は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ５及びＲ６は既に存在している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環（該複素環の別の構成要素は基 −ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ８− の中から選択される）を形成し、Ｒ７は存在する場合には独立してアルキル基を表し、Ｒ８は存在する場合には独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す（但し、前記のアリール基又はアラルキル基は、そのアリール基の１〜４個所がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものである）〕、
    あるいは、Ｒ２は次の基：
    Figure 2004517121
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、アルキル基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１４は水素原子又はアルキル基を表し、且つＷは存在しないか、あるいは結合手又は基 −Ｏ−、−Ｓ− もしくは −ＮＲ１５− を表し、基中のＲ１５は水素原子又はアルキル基を表す）を表すか、
    あるいは、Ｒ２は次の基：
    Figure 2004517121
    〔式中、Ｒ１６は水素原子又はアルキル基を表し且つＴは基 −（ＣＨ２）ｍ− を表す（基中のｍは１又は２である）〕を表すか、
    あるいは、Ｒ２は次の基：
    Figure 2004517121
    〔式中、Ｒ１７は水素原子、アルキル基、基 −Σ−ＮＲ１８Ｒ１９ 又は−Σ−ＣＨＲ２０Ｒ２１ を表し（但し、基中のΣは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し、Ｒ１８及びＲ１９は独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２０及びＲ２１は独立して水素原子を表すか、あるいは炭素環式又は複素環式アリール基であってその１〜４個所がアルキル基、ＯＨ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基及び基−ＮＲ２２Ｒ２３の中から独立して選択される置換基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し、Ｒ２２及びＲ２３は独立して水素原子又はアルキル基を表す）且つＴは基 −（ＣＨ２）ｍ− を表し、基中のｍは１又は２である〕を表し；且つ
    Ｒ３は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリール基を表す〔但し、前記のアリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、基−ＮＲ２４Ｒ２５、基−ＳＯ２Ｒ２６ 並びに アリール基であってハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基の中から選択される１個又は複数個の基で１〜４個所が置換されていてもよいアリール基の中から選択される１個又は複数個の基で１〜４個所が置換されていてもよいものであり、前記の基のＲ２４及びＲ２５は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２４及びＲ２５は既に存在している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環（前記複素環の別の構成要素は基 −ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ２８− の中から選択される）を形成し、前記の基のＲ２６は存在する場合には独立してアルキル基を表し且つＲ２８は存在する場合には独立してハロゲン原子又はアルキル基を表す〕｝
    で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
  2. 一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩が、
    Ｒ１が水素原子、アルキル基、アラルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいは基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ を表し；
    Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又は基−ＮＲ５Ｒ６ で置換されたフェニル基を表すか、あるいはハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基それ自体で置換されたフェニル基を表し；
    Ｒ３が水素原子、アルキル基又はフェニル基を表す；
    ようなものであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
  3. 一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩が、
    前記の一般式（Ｉ）で示される化合物のピペリジル環がその３位又は４位が基Ｒ２及びＲ３を有するイミダゾリル基で置換されており；
    Ｒ１が水素原子、アラルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいは基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ を表し、前記の基の −Ｘ−Ｙ− が基 −ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ− 、−ＣＯ−ＮＨ− 又は −ＣＳ−ＮＨ− 表し且つＲ４がアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し；
    Ｒ２がハロゲン原子又はアルキル基で置換されたフェニル基を表すか、あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基それ自体で置換されたフェニル基を表し；
    Ｒ３が水素原子を表す
    ようなものであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
  4. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、下記の化合物：
    ブチル＝４−［４−（４´−ブロモ−１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−（シクロヘキシルメチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボチオアミド；
    エチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ペンタノイルピペリジン；
    ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−ベンジル−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ヘキシルピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ブチル＝３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    及びこれらの製薬学的に許容し得る塩
    の中から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
  5. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、下記の化合物：
    ブチル＝４−［４−（４´−ブロモ−１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−（シクロヘキシルメチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボチオアミド；
    エチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ペンタノイルピペリジン；
    １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−ベンジル−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ヘキシルピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ブチル＝３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ブチル＝４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    及びこれらの製薬学的に許容し得る塩
    の中から選択されるものであることを特徴とする請求項４に記載の使用。
  6. 疼痛を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
  7. 製造される医薬が神経障害性疼痛及び片頭痛を治療するためのものであることを特徴とする請求項６に記載の使用。
  8. 医薬としての、ラセミ体又は鏡像異性体あるいはこれらの組み合わせの形の次の一般式（Ｉ）Ｍ：
    Figure 2004517121
    ｛式中、Ｒ１ は水素原子又は基 −Ｘ−Ｙ−Ｒ４ を表し、基中の −Ｘ−Ｙ− は結合手、基 −ＣＯ− 、−ＣＯ−Ｏ− 、−ＣＯ−ＮＨ− 又は −ＣＳ−ＮＨ− を表し且つＲ４はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し（但し、前記のアリール基又はアラルキル基は、そのアリール基の１〜４個所がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものであり）；
    Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリール基を表し〔但し、前記のアリール基は、その１〜４個所がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＳＯ２Ｒ７、アリールアミノ基及びアリール基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものであり（前記のアリールアミノ基又はアリール基は、そのアリール基の１〜４個所がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）、前記の基のＲ５及びＲ６は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ５及びＲ６は既に存在している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環（該複素環の別の構成要素は基 −ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ８− の中から選択される）を形成し、Ｒ７は存在する場合には独立してアルキル基を表し、Ｒ８は存在する場合には独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す（但し、前記のアリール基又はアラルキル基は、そのアリール基の１〜４個所がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいものである）〕、
    あるいは、Ｒ２は次の基：
    Figure 2004517121
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、アルキル基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１４は水素原子又はアルキル基を表し、且つＷは存在しないか、あるいは結合手又は基 −Ｏ−、−Ｓ− もしくは −ＮＲ１５− を表し、基中のＲ１５は水素原子又はアルキル基を表す）を表すか、
    あるいは、Ｒ２は次の基：
    Figure 2004517121
    〔式中、Ｒ１６は水素原子又はアルキル基を表し且つＴは基 −（ＣＨ２）ｍ− を表す（基中のｍは１又は２である）〕を表すか、
    あるいは、Ｒ２は次の基：
    Figure 2004517121
    〔式中、Ｒ１７は水素原子、アルキル基、基 −Σ−ＮＲ１８Ｒ１９ 又は−Σ−ＣＨＲ２０Ｒ２１ を表し（但し、基中のΣは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し、Ｒ１８及びＲ１９は独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２０及びＲ２１は独立して水素原子を表すか、あるいは炭素環式又は複素環式アリール基であってその１〜４個所がアルキル基、ＯＨ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基及び基−ＮＲ２２Ｒ２３の中から独立して選択される置換基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し、Ｒ２２及びＲ２３は独立して水素原子又はアルキル基を表す）且つＴは基 −（ＣＨ２）ｍ− を表す（基中のｍは１又は２である）〕を表し；且つ
    Ｒ３は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリール基を表す〔但し、前記のアリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、基−ＮＲ２４Ｒ２５、基−ＳＯ２Ｒ２６ 並びにアリール基であってハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基の中から選択される１個又は複数個の基で１〜４個所が置換されていてもよいアリール基の中から選択される１個又は複数個の基で１〜４個所が置換されていてもよいものであり、前記の基のＲ２４及びＲ２５は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２４及びＲ２５は既に存在している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環（該複素環の別の構成要素は基 −ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ２８− の中から選択される）を形成し、Ｒ２６は存在する場合には独立してアルキル基を表し、且つＲ２８は存在する場合には独立してハロゲン原子又はアルキル基を表す〕；
    但し、Ｒ２が下記の基：
    Figure 2004517121
    のうちの一つを表さない場合には、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基及び置換されていてもよいアリール基の中から選択される基を表さないものとする｝
    で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
  9. 下記の化合物：
    ブチル＝４−［４−（４´−ブロモ−１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−（シクロヘキシルメチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボチオアミド；
    エチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ペンタノイルピペリジン；
    エチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ペンタノイルピペリジン；
    ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−ベンジル−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈイミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ヘキシルピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ブチル＝３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    又はこれらの化合物の塩
    の一つであることを特徴とする医薬。
  10. 請求項８に記載の一般式（Ｉ）Ｍで示される化合物又はその塩であることを特徴とする化合物。
  11. 下記の化合物：
    ブチル＝４−［４−（４´−ブロモ−１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−（シクロヘキシルメチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボチオアミド；
    エチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ペンタノイルピペリジン；
    ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−ベンジル−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈイミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ヘキシルピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ブチル＝３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    又はこれらの化合物の塩
    の一つであることを特徴とする化合物。
  12. 請求項８に記載の一般式（Ｉ）Ｍで示される化合物の少なくとも１種又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。
  13. 下記の化合物：
    ブチル＝４−［４−（４´−ブロモ−１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−（シクロヘキシルメチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−ブチルピペリジン−１−カルボチオアミド；
    エチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ペンタノイルピペリジン；
    ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−ベンジル−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    １−ベンジル−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈイミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ヘキシルピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝２−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ブチル＝３−［４−（１，１´−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン；
    ブチル＝４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    の少なくとも一つ又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。
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