CN1214025C - 由2－哌啶基咪唑衍生的钠通道调节剂 - Google Patents

由2－哌啶基咪唑衍生的钠通道调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的由2-哌啶基咪唑衍生的钠通道调节剂。本发明的化合物对应于通式(I)化合物，其中R1代表氢原子或-X-Y-R4基团，其中-X-Y-代表一个键、-CO-、-CO-O-、-CO-NH-或-CS-NH-并且R4代表烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，所述基团可任选地被取代；R2尤其代表烷基、环烷基、环烷基烷基或可任选地被取代的芳基；并且R3代表氢原子或烷基、环烷基烷基，或者可任选地被取代的芳基。

Description

由2-哌啶基咪唑衍生的钠通道调节剂
本发明涉及新的由2-哌啶基咪唑衍生的钠通道调节剂。
调节钠通道的化合物在例如下列的治疗应用中非常有用：
●治疗或预防疼痛，尤其是：
*神经性疼痛，如三叉神经痛、疱疹后疼痛、糖尿病性神经病、舌咽神经痛、继发性神经根病和与转移性浸润有关的神经病、痛性肥胖症以及与烧伤有关的疼痛，
*偏头痛，
*术后疼痛，
*由于脑血管事件、丘脑损伤和多发性硬化产生的中枢性疼痛，和
*慢性炎性疼痛或者与癌症有关的疼痛；
●癫痫症的治疗；
●心节律障碍的治疗；
●涉及神经变性的病症的治疗，特别是：
*脑血管事件，
*脑创伤，和
*神经变性疾病，如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化；
●抑郁症和双极情感障碍的治疗；
●过敏性肠综合症的治疗；
●糖尿病性视网膜病的治疗。
在本申请日尚未公开的前一申请中，本申请人已经描述了对应于通式(A1)的外消旋形式的、对映体形式的或这些形式的任意组合的调节钠通道的化合物
Figure C0182152000111
其中Het是包含2个杂原子的5元杂环，这样通式(A1)仅对应于下式之一：
和
其中
A尤其代表任选取代的烷基、环烷基或苯基；
B尤其代表氢原子或任选取代的烷基、环烷基或苯基；
X尤其代表NH或S；
Y代表O或S；
R1和R2尤其独立地代表氢原子、烷基或环烷基；
Ω代表NR46R47或OR48基团之一，其中R46和R47尤其代表氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基，或者代表-COOR51基团，其中R51尤其代表烷基、芳基或芳烷基。
某些专利或专利申请描述了2-哌啶基咪唑的其它衍生物。
PCT专利申请WO 96/16040描述了通式(A2)的化合物
Figure C0182152000115
其中
R1代表可任选地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基之一，所述取代基独立地选自卤素、CF3、CN、OH、烷基或烷氧基、SO2R9，其中R9代表NH2或NHCH3；
X代表NR2，R2代表H或烷基；
Y代表N或CR3；
Z代表CR3或N；
但条件是Y和Z不同时是CR3或N；
R3代表H、烷基、卤素、羟基烷基或苯基，其可任选地被1-3个选自H、CF3、CN、SO2NH2、OH、烷基或烷氧基的取代基取代；
m代表0、1或2；
R4代表H或烷基；
当Z代表CR3时，则R3和R4也可一起代表-(CH2)n1-，其中n1是2-4的整数，或者R2和R4可一起代表-(CH2)n2-，其中n2是2-4的整数；
R5和R6独立地代表H、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；
R4和R5也可以一起代表-(CH2)n3-，其中n3代表2或3；
NR5R6也可一起代表(尤其是)：
-可任选取代的2-(1，2，3，4-四氢喹啉基)，
-下式的基团：
Figure C0182152000121
其中R7代表苯基、苄基或苯乙基之一，其中的苯环可以被取代；
-下式的基团：
Figure C0182152000122
其中p是1-3的整数，
W是N并且R8代表H、CF3、任选地被一或两个选自卤素、OH、烷基或烷氧基的基团取代的苯基、吡啶基或嘧啶基之一，或者
W是CH并且R8代表可任选地被取代的苯基或者在芳基上可任选地被取代的芳烷基；
这些化合物是脑多巴胺的亚型受体的部分激动剂或拮抗剂或者是这类部分激动剂或拮抗剂的前药形式。因此可用于诊断和治疗情感性病症，如精神分裂症和抑郁症以及某些运动性疾病，如帕金森氏症。
美国专利5,717,100和6,083,349以及PCT申请WO 97/12876、WO97/36587和WO 97/47618主要描述了可用作抗癌剂的通式(A3)化合物
Figure C0182152000131
其中：
Ar代表可任选地被1-3个独立地选自R的取代基取代的芳基；
X和X′尤其代表-(CH2)m-Y-(CH2)n-基团，其中m和n是0-4的整数并且Y尤其代表一个键、O、S、SO、SO2、OCO、COONH或CONH；
Y代表CH或N；
HetCy代表包含至少一个氮原子的4-10元非芳香族杂环；
R和R″在每次出现时尤其独立地选自卤原子、OH、CF3、SH、NH2或NO2以及可任选取代的烷基、杂环基或杂芳基；
并且R′在每次出现时尤其独立地选自羟基、氨基、可任选取代的烷基、杂环基和杂芳基。
除了上述文献外，PCT专利申请WO 00/57877尤其描述了作为钠通道抑制剂的通式(A4)化合物
Figure C0182152000141
其中
R1代表(尤其是)氢原子或烷基，
R2和R3独立的代表氢原子或烷基、环烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基和杂环基磺酰基，
X代表O、S或NR15，其中R15代表氢原子、烷基或环烷基，并且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地代表(尤其是)氢原子、卤原子和烷基、羟基或烷氧基。
本申请人现发现了一类新的调节钠通道的化合物，即下述的2-哌啶基咪唑衍生物。
依据本发明，对应于通式(I)的化合物或这些化合物的可药用盐可用于制备预期对钠通道具有调节活性的药物，所述化合物是外消旋或对映体形式的或者是这些形式的任意组合，
Figure C0182152000142
其中：
R1代表氢原子或-X-Y-R4基团，其中-X-Y-代表一个键、-CO-、-CO-O-、-CO-NH-或-CS-NH-并且R4代表烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，所述芳烷基或芳基的芳基上可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、羟基或烷氧基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)；
R2代表烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，所述芳基可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、NR5R6、SO2R7、芳基氨基或芳基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)，所述芳基氨基或芳基的芳基上可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基或烷硫基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)，
R5和R6独立地代表氢原子或烷基，或者R5和R6与已存在的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环的另外的环原子选自-CH2-、-O-、-S-和-NR8-，，
R7在每次出现时独立地代表烷基，
R8在每次出现时独立地代表氢原子或烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，所述芳烷基或芳基的芳基上可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、羟基或烷氧基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)，
或者R2代表下式的基团
Figure C0182152000151
其中R9、R10、R11、R12和R13独立地代表氢原子、卤素、OH、烷基或烷氧基，
R14代表氢原子或烷基，
并且W不存在，或者代表一个键、-O-、-S-或-NR15-，其中R15代表氢原子或烷基，
或者R2也可代表下式的基团
其中R16代表氢原子或烷基，
并且T代表-(CH2)m-基团，其中m＝1或2，
或者R2最后可代表下式的基团
其中R17代表氢原子或烷基、-∑-NR18R19或-∑-CHR20R21，
∑代表包含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，
R18和R19独立地代表氢原子或烷基，
R20和R21独立地代表氢原子或者碳环或杂环的芳基，所述芳基可任选地被一个或多个独立地选自烷基、OH、卤素、硝基、烷氧基和NR22R23的取代基取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)，其中R22和R23独立地代表氢原子或烷基，
且T代表-(CH2)m-，其中m＝1或2；并且
R3代表氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，所述芳基可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、NR24R25、SO2R26或任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基或烷硫基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)的芳基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)，
R24和R25独立地代表氢原子或烷基，或者R24和R25与已存在的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环的另外的环原子选自-CH2-、-O-、-S-和-NR28-，R26在每次出现时独立地代表烷基，
并且R28在每次出现时独立地代表氢原子或烷基。
除非另有说明，烷基是指包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。除非另有说明，环烷基是指包含3-7个碳原子的单环碳环系。除非另有说明，碳环或杂环的芳基是指包含1-3个稠合的环的碳环或杂环系，所述稠合的环中有至少一个是芳环，当组成环系的环中的至少一个环包含一个或多个杂原子(O、N或S)时，该环系被称为杂环。除非另有说明，芳基是指碳环的芳基。杂芳基是指杂环的芳基。当在没有进一步说明的情况下使用芳基时，其仅应理解为碳环芳基。杂环是指稠合的单-、双-或三环的环系，所述饱和的环系、部分或全不饱和的或芳香的环系由3-7元环组成，其中至少一个环包含至少一个选自O、N和S的杂原子。卤代烷基是指其至少一个(并任选所有的)氢原子被卤原子置换的烷基。
烷硫基、烷氧基、卤代烷基、环烷基烷基和芳烷基分别是指其烷基、环烷基和芳基具有前面所示含义的烷硫基、烷氧基、卤代烷基、环烷基烷基和芳烷基。
杂环尤其是指噻吩基、哌啶基、哌嗪基、喹啉基、二氢吲哚基和吲哚基。具有1-6个碳原子的直链或支链尤其是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。碳环的芳基尤其是指苯基、萘基和菲基，优选苯基和萘基，更优选苯基。最后，卤素是指氟、氯、溴或碘原子。
可药用盐尤其是指与无机酸的加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐；或者与有机酸的加成盐，如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐和硬脂酸盐。当可以使用由碱，如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐时，它们也落入本发明的范围。对于可药用盐的其它实例，可参考“Salt selection for basic drugs”Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
上面定义的通式(I)化合物(或它们的可药用盐)优选具有至少一个下列的特征：
●R1代表氢原子或烷基、芳烷基或环烷基烷基，或者R1代表-X-Y-R4基团；
●R2代表被卤原子、烷基、烷氧基、NR5R6或任选地被卤原子或烷氧基取代的苯基本身取代的苯基；
R3代表氢原子、烷基或苯基。
更优选地，上面定义的通式(I)化合物(或它们的可药用盐)具有至少一个下列的特征：
●通式(I)化合物的哌啶基环的3或4位被带有R2和R3基团的咪唑基取代；
●R1代表氢原子、芳烷基或环烷基烷基，或者R1代表-X-Y-R4，其中-X-Y-基团代表-CO-、-CO-O-、-CO-NH-或-CS-NH-并且R4代表烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；
●R2代表被卤原子、烷基或可任选地被卤原子取代的苯基本身取代的苯基；
●R3代表氢原子。
另外更优选地，上面定义的通式(I)化合物(或它们的可药用盐)具有至少一个下列的特征：
●通式(I)化合物的哌啶基环的3或4位被带有R2和R3基团的咪唑基取代；
●R1代表氢原子或苄基或环己基烷基，或者R1代表-X-Y-R4，其中-X-Y-基团代表-CO-、-CO-O-、-CO-NH-或-CS-NH-并且R4代表烷基或芳烷基；
●R2代表被卤原子、烷基、烷氧基或可任选地被卤原子取代的苯基本身取代的苯基；
●R3代表氢原子。
虽然优选通式(I)化合物的哌啶基环的3或4位被带有R2和R3基团的咪唑基取代，但另一种有用的变化形式是通式(I)化合物的哌啶基环的2位被带有R2和R3基团的咪唑基取代。
依据本发明的优选的变化形式，上面定义的通式(I)化合物(或它们的可药用盐)是R1基团代表-X-Y-R4基团的那些，其中：
●-X-Y-代表一个键且R4代表环烷基、环烷基烷基或芳烷基，所述芳烷基的芳基可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、羟基或烷氧基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)；
●或者-X-Y-代表-CO-、-CO-O-、-CO-NH-或-CS-NH-且R4代表烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，所述芳烷基或芳基的芳基上可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、羟基或烷氧基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)。
依据本发明另一种优选的变化形式，上面定义的通式(I)化合物(和它们的可药用盐)是R2代表被自身可任选地被卤原子或烷氧基取代的苯基取代的苯基的那些。
依据本发明另一种优选的变化形式，其中R1、R2和R3中至少有一个是可以捕获游离基的基团的通式(I)化合物(或者它们的可药用盐)可用于制备用于调节钠通道和捕获反应性氧(或ROS)的药物。对于这种优选的变化形式，以上关于通式(I)化合物所描述的优先选择在经过必要的修改后可以适用。
对于本发明的应用，实施例1-26中所述的化合物(有时是盐的形式)是特别优选的。更优选地，本发明的化合物选自下述实施例1-9、12-14、17、19-24和26的化合物。
本发明还涉及如上定义的通式(I)的化合物和这类化合物的可药用盐用于制备预期在给药患者中具有钠通道调节活性的药物的用途。尤其优选如上定义的通式(I)化合物或这类化合物的可药用盐在制备用于治疗疼痛，特别是神经性疼痛和偏头痛的药物中的用途。
本发明的一个主题是作为药物的对应于通式(I)M的通式(I)化合物或通式(I)M化合物的可药用盐，该化合物是外消旋或对映体形式的或者是这些形式的任意组合，
Figure C0182152000191
其中：
R1代表氢原子或-X-Y-R4基团，其中-X-Y-代表一个键、-CO-、-CO-O-、-CO-NH-或-CS-NH-并且R4代表烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，所述芳烷基或芳基的芳基上可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、羟基或烷氧基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)；
R2代表烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，所述芳基可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、NR5R6、SO2R7、芳基氨基或芳基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)，所述芳基氨基或芳基的芳基上可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基或烷硫基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)，
R5和R6独立地代表氢原子或烷基，或者R5和R6与已存在的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环的另外的环原子选自-CH2-、-O-、-S-和-NR8-，，
R7在每次出现时独立地代表烷基，
R8在每次出现时独立地代表氢原子或烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，所述芳烷基或芳基的芳基上可任选地被一个或多个选自卤原子和烷基、羟基或烷氧基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)，
或者R2代表下式的基团
Figure C0182152000201
其中R9、R10、R11、R12和R13独立地代表氢原子、卤素、OH、烷基或烷氧基，
R14代表氢原子或烷基，
并且W不存在，或者代表一个键、-O-、-S-或-NR15-，其中R15代表氢原子或烷基，
或者R2也可代表下式的基团
Figure C0182152000211
其中R16代表氢原子或烷基，
并且T代表-(CH2)m-基团，其中m＝1或2，
或者R2最后可代表下式的基团
其中R17代表氢原子或烷基、-∑-NR18R19或-∑-CHR20R21，
∑代表包含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，
R18和R19独立地代表氢原子或烷基，
R20和R21独立地代表氢原子或者碳环或杂环的芳基，所述芳基可任选地被一个或多个独立地选自烷基、OH、卤素、硝基、烷氧基和NR22R23的取代基取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)，其中R22和R23独立地代表氢原子或烷基，
且T代表-(CH2)m-，其中m＝1或2；并且
R3代表氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，所述芳基可任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、NR24R25、SO2R26或任选地被一个或多个选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基或烷硫基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)的芳基的基团取代1-4次(优选1-3次，更优选1-2次)，
R24和R25独立地代表氢原子或烷基，或者R24和R25与已存在的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环的另外的环原子选自-CH2-、-O-、-S-和-NR28-，
R26在每次出现时独立地代表烷基，
并且R28在每次出现时独立地代表氢原子或烷基；
但应该清楚，当R2不代表下列基团之一时，
Figure C0182152000221
或
Figure C0182152000222
则R1不代表选自氢原子、烷基、烷氧基或可任选取代的芳基的基团。
本发明的另一个主题是作为药物的实施例1-19所述的化合物(有时是盐的形式)及它们的可药用盐。
本发明的另一个主题是作为新的产物的前述通式(I)M的化合物或它们的盐。还涉及作为新的产物的实施例1-26所述的化合物(有时是盐的形式)及它们的可药用盐。
本发明还涉及药物组合物，该组合物包含作为活性成分的至少一种如上定义的通式(I)M的化合物或这类化合物的可药用盐。本发明的另一个主题是药物组合物，该组合物包含作为活性成分的至少一种实施例1-26中所述的化合物或这类化合物的可药用盐。
关于前面提及的产物、药物和药物组合物，也适用对于通式(I)化合物所述的优先选择。
包含本发明化合物的药物组合物可以是固体，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊、脂质体或栓剂。适合的固体载体可以是，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
包含本发明化合物的药物组合物还可以呈液体形式，例如溶液、乳液、混悬剂或糖浆。
适合的液体载体可以是，例如水、有机溶剂，如甘油和甘醇，以及它们在水中的不同比例的混合物。
本发明药物的给药可通过局部、口服、非胃肠途径、肌内注射等途径进行。
按照使用的活性化合物的种类，本发明药物的给药剂量为0.1mg-10g不等。
依据本发明，通式(I)化合物可通过下述方法制备。
本发明化合物的制备
可采用两种路线制备通式(I)的化合物，其中R1、R2和R3具有前面所示含义。这些合成路线概述于下面的图1中。根据R1基团是否稳定，本领域专业技术人员可以选择其中一种或另外的合成路线。
                             图1
路线1：由通式(II)的化合物合成：
其中R1、R2和R3具有前面所述含义的通式(I)化合物可通过下面(图2)所示的一般合成路线合成，该路线以通式(II)的中间体为原料，其中Gp是胺官能团的保护基(例如，氨基甲酸酯类保护基或者本领域专业技术人员认为适合的任何其它保护基，尤其是Protective groups in organic synthesis，第2版，(John Wiley & Sons Inc.，1991)中提及的那些)。将通式(II)的酸与通式(III)的α-卤代酮缩合，然后将通式(IV)的保护的化合物的脱保护，以制备通式(V)的化合物，然后进行适宜的功能基化，以制备通式(I)的化合物(在其中R1＝Gp的具体情况下，不需要最后两步)。
Figure C0182152000241
                           图2
通式(II)化合物的制备
通式(II)的酸是市售的或者可容易地按照本领域专业技术人员公知的标准有机合成方法由市售的化合物获得。
通式(III)化合物的制备
通式(III)的α-卤代酮可容易地通过本领域专业技术人员已知的卤化反应由相应的通式(III.i)的酮制备(图3)。
                           图3
例如，在溴化的情况下，可将通式(III.i)的酮通过与溴化试剂反应转化为相应的α-溴代酮，所述溴化试剂可以是，例如：CuBr2(J.Org.Chem.(1964)，29，3459)、溴(J.Het.Chem.(1988)，25，337)、N-溴代琥珀酰亚胺(J.Amer.Chem.Soc.(1980)，102，2838)在乙酸的存在下在溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷中、HBr或Br2的乙醚或乙酸溶液(Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918)或者使用溴化树脂(J Macromol Sci.Chem.(1977)，A11，(3)507-514)。
由通式(II)化合物制备通式(IV)化合物
通式(IV)的化合物可按照本领域专业技术人员已知的方法，由通式(II)的酸获得，例如加入碳酸铯，然后与通式(III)的α-卤代酮缩合，然后加入大大过量的乙酸铵(例如，每当量通式(II)的酸使用15-20当量)。该反应优选在二甲苯的混合物中进行并且同时加热(如果合适，也可同时除去在反应期间生成的水)。
由通式(IV)的化合物制备通式(V)的化合物
按照本领域专业技术人员已知的标准方法进行使哌啶的胺官能团游离的脱保护反应，所述方法尤其可以是下面出版物中的方法：Protectivegroups in organic synthesis，第2版，(John Wiley & Sons Inc.，1991)。
由通式(V)的化合物制备通式(I)的化合物
本领域专业技术人员可根据要引入哌啶的胺官能团的R1基团的类型，适当地选择该方法的最后一个步骤，例如该步骤可按照下文和图4-8中概括的方法进行。
当R1是烷基、环烷基烷基、芳烷基或卤代烷基时，通式(I)的化合物可通过通式(VI)化合物(其中Δ代表烷基、环烷基烷基、芳烷基或卤代烷基)在通式(V)化合物的哌啶基的胺官能团上的亲核取代反应获得(图4)。
Figure C0182152000261
                              图4
当R1是环烷基时，通式(I)化合物可在室温下，在低级脂肪醇，如甲醇中，在还原剂，如三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠的存在下，并任选在分子筛的存在下，通过通式(V)化合物与通式(VII)的环烷基酮的缩合反应获得，其中n代表0-4的整数(图5)。
Figure C0182152000262
                              图5
当R1是烷基羰基或芳烷基羰基时，通式(I)化合物可在标准的肽合成条件下，通过通式(VIII)的酸或相应的酰氯在通式(V)化合物的哌啶基的胺官能团上的缩合反应获得，其中Δ代表烷基或芳烷基(图6)。
                             图6
当R1是烷基氨基羰基或芳烷基氨基羰基时，通式(I)化合物可通过在惰性溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，通式(IX)的异氰酸酯或异硫氰酸酯在通式(V)化合物的哌啶基的胺官能团上的缩合反应获得，其中Δ代表烷基或芳烷基(图7)。
Figure C0182152000272
                             图7
当R1是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基时，通式(I)化合物可通过通式(X)化合物在通式(V)化合物的哌啶基的胺官能团上的缩合反应获得，其中Δ代表烷基或芳烷基(图8)。该反应优选在碱，如NaOH的存在下进行。
                             图8
路线2：由通式(II)a的化合物合成：
某些通式(I)化合物(其中R2和R3具有前面所示含义并且R1是例如-CO-O-R4，其中R4如上所定义)可通过下面所示的一般合成路线以一步法，由通式(II)a的化合物制备(图9)。该反应在所有各方面类似于前述通式(II)化合物与通式(III)化合物之间的反应。
Figure C0182152000281
                            图9
通式(II)a化合物的制备
通式(II)a的酸是市售的或者可容易地按照本领域专业技术人员已知的标准有机合成方法由市售的化合物获得。
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通专业技术人员所通常理解的相同含义。类似地，本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和所有其它参考文献均以参考文献的方式引入本文。
为举例说明上面的方法，给出下列实施例，它们不应理解为是对本发明范围的限制。
实施例
实施例1：4-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯
1.1)1-(丁氧羰基)哌啶-4-甲酸
将包含1N氢氧化钠溶液(100ml)和哌啶-4-甲酸(12.9g，0.1mol)的混合物在23℃下搅拌数分钟。然后同时滴加1N氢氧化钠溶液(100ml)和氯甲酸正丁酯(13.65g；0.1mol)，使反应温度不超过20℃。在该温度下搅拌16小时后，加入1N盐酸，直至获得酸性pH。用乙酸乙酯萃取(两次×50ml)后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥，使用旋转蒸发仪蒸发溶剂。使获得的油状物在异丙基醚-异戊烷混合液中结晶。在玻璃漏斗上过滤固体并用异戊烷洗涤。获得白色粉末，收率为83％。
MH+＝230.1。
1.2)2-溴-1-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)乙酮
将4-(4-溴苯基)苯乙酮(10g；36.3mmol)溶于甲醇/二氯甲烷混合液(100/150ml)。加入吡啶氢溴酸盐过溴化物聚合物树脂(65g)并使该反应物在23℃搅拌20小时。在玻璃漏斗上过滤除去树脂并用二氯甲烷冲洗。将得到的滤液蒸发至干并将所得固体用少量二氯甲烷-庚烷混合溶剂(1∶1)冲洗。获得浅米色粉末，收率为70％。
NMR H1(δppm，DMSO)：4.96(s，2H)；7.69-7.75(m，4H)；7.90(dd，2H)；8.08(dd，2H)。
1.3)4-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯
将包含1-(丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(步骤1.1中制备的；2.29g；0.01mol)和碳酸铯(1.62g，0.005mol)在30ml无水甲醇中的混合物搅拌1小时。将该混合物蒸发至干后，用40ml二甲基甲酰胺稀释。加入前面制备的2-溴-1-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)乙酮(4.00g；0.01mol)后，将所得混合物搅拌2小时。使用叶片泵蒸除溶剂。加入50ml二甲苯并在玻璃漏斗上过滤溴化铯。然后加入乙酸铵(15.4g；0.2mol)并将该混合物在回流下加热1小时30分钟，之后倾入冰冷的水中，往其中加入80ml乙酸乙酯。滗析后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相然后经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。使获得的油状物在异丙基醚中结晶。在玻璃漏斗上滤出反应物并用15ml乙酸异丙酯重结晶。在玻璃漏斗上再次过滤后，回收的固体用异丙基醚洗涤，然后用异戊烷洗涤，再真空干燥。获得白色粉末，收率为17％。熔点：150-152℃。
实施例2：4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用的实验方案与实施例1的步骤1.2和1.3中的描述相同，其中使用Boc-六氢异烟酸(13.8g，0.06mol)代替中间体1.1。获得的终产物为米色粉末，收率为62％。熔点：120-122℃。
实施例3：4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐
将实施例2的化合物(14.9g，0.037mol)在100ml乙酸乙酯中的悬浮液冷却到约5℃。在该温度下滴加100ml 3N盐酸的乙酸乙酯溶液。然后将反应混合物在23℃下搅拌大约1小时。获得的沉淀在玻璃漏斗上进行过滤并用乙酸乙酯和乙醚洗涤。真空干燥后，获得米色粉末，收率为100％。熔点：＞260℃。
实施例4：1-苄基-4-[4-(1，1′-联苯4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶
将4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶(实施例3制备的；0.6g；0.0018mol)溶于20ml乙腈中。加入三乙胺(0.6ml；0.0044mol)，然后加入苄基溴(0.3ml；0.0024mol)。在23℃搅拌1小时后，蒸除溶剂。而后加入50ml水，再将60ml乙酸乙酯加到残余物中，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸除溶剂并将得到的油状物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2-MeOH/95∶5)。获得白色粉末，收率为14％。熔点：110-112℃。
实施例5：
1-(环己基甲基)-4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶
将4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶(按照实施例1的类似操作方法制备；0.1g；0.0004mol)溶于5ml甲醇。加入环己烷甲醛(0.06ml；0.0005mol)。在23℃搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g；0.0008mol)。在该温度下搅拌2天后，加入大约10ml水。水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥并使用旋转蒸发仪浓缩。残留的油状物用乙醚结晶。在玻璃漏斗上过滤后，结晶用乙醚和异戊烷洗涤。获得米色粉末，收率为37％。熔点：220-222℃。
实施例6：4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-N-丁基哌啶-1-甲酰胺
将4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶(实施例3制备的；1.12g；0.003mol)加到20ml 1，2-二氯乙烷中。在23℃下，将三乙胺(0.84ml；0.006mol)，然后是异氰酸正丁酯(0.34ml；0.003mol)加到该悬浮液中。在大约50℃下加热30分钟后，将该反应混合物在23℃下搅拌钠2天。然后加入20ml水。在玻璃漏斗上过滤形成的沉淀，然后用1，2-二氯乙烷和乙醚洗涤。真空干燥后，获得白色粉末，收率为46％。熔点：99-100℃。
实施例7：4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-N-丁基哌啶-1-硫代甲酰胺
将4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶(实施例3制备的；1.12g；0.003mol)加到25ml 1，2-二氯乙烷中。在23℃下，往该悬浮液中加入三乙胺(0.84ml；0.006mol)，然后加入异硫氰酸正丁酯(0.38ml；0.003mol)。在大约50℃下加热30分钟后，将该反应混合物在23℃下搅拌2天。然后加入20ml水。在玻璃漏斗上过滤形成的沉淀，然后用1，2-二氯乙烷和乙醚洗涤。所得固体在硅胶柱上进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2-乙醇：90-10)。获得白色粉末，收率为31％。熔点：102-103℃。
实施例8：4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸乙酯
将4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐(实施例3制备的；1.12g；0.003mol)加到30ml二氯甲烷中。在23℃下，往该悬浮液中加入三乙胺(0.83ml；0.006mol)，然后加入氯甲酸乙酯(0.28ml；0.003mol)。将该反应混合物在23℃搅拌16小时。加入三乙胺(0.42ml；0.003mol)，然后加入20ml水。水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，经硫酸镁干燥并使用旋转蒸发仪进行浓缩。将获得的油状物在硅胶柱上进行纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：95-5)。获得浅黄色粉末，收率为20％。熔点：71-72℃。
实施例9：4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1-戊酰基哌啶
将4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐(实施例3制备的；1.12g；0.003mol)加到30ml二氯甲烷中。在23℃下，往该悬浮液中加入三乙胺(0.83ml；0.006mol)，然后加入戊酰氯(0.36ml；0.003mol)；使该反应混合物在23℃搅拌24小时后，加入三乙胺(0.42ml；0.003mol)。在23℃搅拌1小时后，加入20ml水。滗析后，水相用20ml二氯甲烷萃取两次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，经硫酸镁干燥并使用旋转蒸发仪浓缩。所得油状物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇：100至95/5)。获得白色粉末，收率为15％。熔点：215-216℃。
按照类似于实施例1-9中或上面“通式(I)化合物的制备”部分描述的方法，获得实施例10-26的化合物。
实施例10：4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯游离碱。熔点：180-182℃。
实施例11：4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐。熔点：＞260℃。
实施例12：1-苄基-4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶游离碱。熔点：110-112℃。
实施例13：4-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯游离碱。熔点：98-100℃。
实施例14：1-苄基-3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐。MH+＝336.2。
实施例15：3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯游离碱。熔点：96.5℃。
实施例16：2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐。熔点：222-223℃。
实施例17：1-苄基-2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶游离碱。熔点：181.6℃。
实施例18：2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯游离碱。熔点：157.4℃。
实施例19：4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1-己基哌啶游离碱。熔点：138-139℃。
实施例20：4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸丁酯游离碱。熔点：73-74℃。
实施例21：2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐。MH+＝304.2。
实施例22：3-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐。熔点：226-227℃。
实施例23：2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯游离碱。熔点：166-167℃。
实施例24：3-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯游离碱。熔点：116-117℃。
实施例25：4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐。熔点：272-273℃。
实施例26：4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯游离碱。熔点：48-50℃。
本发明产物的药理学研究
大鼠脑皮质的钠通道的结合试验
按照Brown所述的方案(J.Neurosci.(1986)，6，2064-2070)，该试验包括测定化合物对于氚代蛙毒素与电压依赖性钠通道结合的影响。
大鼠脑皮质匀化物的制备
取出重230-250g的Sprague-Dawley大鼠的脑皮质(Charles River，法国)，称重并用具有聚四氟乙烯活塞(击打10次)的Potter粉碎机在10倍体积的分离缓冲液中进行匀化，所述缓冲液的组成如下：0.32M蔗糖、5mMK2HPO4，pH7.4。然后将该匀化物首先在1000g下离心10分钟。除去上清液并在20000g下离心15分钟。将沉淀物加到分离缓冲液中并在20000g下离心15分钟。所得沉淀再悬浮于培养缓冲液(50mM HEPES，5.4mM KCl，0.8mM MgSO4，5.5mM葡萄糖，130mM氯化胆碱，pH7.4)中，然后进行等分并在-80℃下贮藏，直至测定的当天。最终的蛋白质浓度为4-8mg/ml。使用由BioRad(法国)销售的试剂盒进行蛋白质测定。
氚代蛙毒素结合的测定
在有或没有不同浓度的试验产物的存在下，将100μl包含75μg蛋白质的大鼠皮质匀化物与100μl 5nM(终浓度)的3[H]蛙毒素-A 20-α苯甲酸酯(37.5 Ci/mmol，NEN)、200μl 1μM(终浓度)的河豚毒素和40μg/ml(终浓度)的蝎子毒素以及100μl培养缓冲液在25℃下培养1小时30分钟，使结合反应进行。在300μM藜芦定的存在下，测定非特异性结合并用所有其它值减去该非特异性结合的值。然后，使用Unifilter GF/C滤板，用Brandel(Gaithersburg，Maryland，USA)滤过样品，所述滤板用0.1％聚乙烯亚胺(20μl/孔)预先处理并用2ml过滤缓冲液(5mM HEPES，1.8mMCaCl2，0.8mM MgSO4，130mM氯化胆碱，pH7.4)冲洗。加入20μlMicroscint 0，用液体闪烁计数器(Topcount，Packard)测定放射性。一式两份地进行测定。结果以相对于对照的氚代蛙毒素的特异性结合的百分数表示。
结果
上述实施例1-9、12-14、17、19-24和26的化合物均显示出低于或等于1μM的IC50。

Claims (12)

1.通式(I)化合物或其可药用盐用于制备对钠通道具有调节活性的药物的用途，所述化合物是外消旋或对映体形式的或者是这些形式的任意组合，
Figure C018215200002C1
其中：
R1代表氢原子或-X-Y-R4基团，其中-X-Y-代表一个键、-CO-O-、-CO-NH-或-CS-NH-并且R4代表C1-C12烷基、C3-C7环烷基C1-C12烷基或芳基C1-C12烷基；
R2代表芳基，所述芳基可任选地被一个或多个选自卤原子、C1-C12烷基或芳基的基团取代1-4次，后一个芳基可任选地被一个或多个卤原子取代1-4次；
R3代表氢原子。
2.权利要求1的用途，其特征在于通式(I)化合物或其可药用盐是如下化合物，其中
·R2代表被卤原子、C1-C12烷基或可任选地被卤原子取代的苯基本身取代的苯基。
3.权利要求1或2的用途，其特征在于通式(I)化合物或其可药用盐是这样的化合物，其中
·通式(I)化合物的哌啶基环的3或4位被带有R2和R3基团的咪唑基取代；
·R1代表氢原子、芳基C1-C12烷基或C3-C7环烷基C1-C12烷基，或者R1也可代表-X-Y-R4，其中-X-Y-基团代表-CO-O-、-CO-NH-或-CS-NH-并且R4代表C1-C12烷基、C3-C7环烷基C1-C12烷基或芳基C1-C12烷基；
·R2代表被卤原子、C1-C12烷基或可任选地被卤原子取代的苯基本身取代的苯基；
·R3代表氢原子。
4.权利要求1的用途，其特征在于所述的通式(I)化合物选自下列化合物：
4-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-苄基-4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-(环己基甲基)-4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(1，1 ′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-N-丁基哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-N-丁基哌啶-1-硫代甲酰胺；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸乙酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1-戊酰基哌啶；
4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-苄基-4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
1-苄基-3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-苄基-2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1-己基哌啶；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
3-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
3-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；及其可药用盐。
5.权利要求4的用途，其特征在于所定义的通式(I)化合物选自下列化合物：
4-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-苄基-4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-(环己基甲基)-4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-N-丁基哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-N-丁基哌啶-1-硫代甲酰胺；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸乙酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1-戊酰基哌啶；
1-苄基-4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
1-苄基-3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-节基-2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1-己基哌啶；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
3-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
3-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；及其可药用盐。
6.权利要求1的用途，其中所述与钠通道调节有关的疾病是疼痛。
7.权利要求6的用途，其中所述疼痛是神经性疼痛或偏头痛。
8.通式(I)M的化合物或其可药用盐，该化合物是外消旋或对映体形式的或者是这些形式的任意组合，
Figure C018215200005C1
其中：
R1代表-X-Y-R4基团，其中-X-Y-代表一个键、-CO-O-、-CO-NH-或-CS-NH-并且R4代表C1-C12烷基、C3-C7环烷基C1-C12烷基或芳基C1-C12烷基；R2代表芳基，所述芳基可任选地被一个或多个选自卤原子、C1-C12烷基或芳基的基团取代1-4次，后一个芳基可任选地被一个或多个卤原子取代1-4次，
R3代表氢原子，
但应该清楚，R1不代表C1-C12烷基。
9.化合物，选自下列化合物：
4-[4-(4 ′-溴-1，1 ′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-苄基-4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-(环己基甲基)-4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-N-丁基哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-N-丁基哌啶-1-硫代甲酰胺；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸乙酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1-戊酰基哌啶；
4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-苄基-4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
1-苄基-3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-苄基-2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1-己基哌啶；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
3-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
3-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；或其可药用盐。
10.用于治疗与钠通道调节有关的疾病的药物组合物，它包含作为活性成分的至少一种如权利要求8所定义的通式(I)M化合物或该化合物的可药用盐。
11.用于治疗与钠通道调节有关的疾病的药物组合物，它包含作为活性成分的至少一种下列化合物：
4-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-苄基-4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-(环己基甲基)-4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-N-丁基哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-N-丁基哌啶-1-硫代甲酰胺；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸乙酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1-戊酰基哌啶；
4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-苄基-4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
1-苄基-3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
3-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
1-苄基-2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1-己基哌啶；
4-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
3-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
3-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶；
4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-甲酸丁酯；
或其可药用盐。
12.制备通式(I)的化合物的方法，
Figure C018215200007C1
其中R1、R2和R3与权利要求1中定义相同；
该方法包括：
(a)使如下通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应：
Figure C018215200008C1
其中，Gp是胺官能团的保护基，R2和R3与通式(I)中定义相同；得到通式(IV)化合物：
Figure C018215200008C2
其中Gp是胺官能团的保护基，R2和R3与通式(I)中定义相同；
(b)对通式(IV)化合物进行脱保护，从而得到通式(V)化合物：
Figure C018215200008C3
其中R2和R3与通式(I)中定义相同；
然后进行功能基化，以制备通式(I)的化合物，
其中R1、R2和R3与权利要求1中定义相同；或者
(a)使如下通式(II)a的化合物与通式(III)化合物反应：
其中R1、R2和R3与通式(I)中定义相同；
得到通式(I)的化合物：
Figure C018215200009C1
其中R1、R2和R3与权利要求1中定义相同。
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