JPH10502670A - 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド - Google Patents

或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド

Info

Publication number
JPH10502670A
JPH10502670A JP8517074A JP51707495A JPH10502670A JP H10502670 A JPH10502670 A JP H10502670A JP 8517074 A JP8517074 A JP 8517074A JP 51707495 A JP51707495 A JP 51707495A JP H10502670 A JPH10502670 A JP H10502670A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
imidazole
phenyl
pyrimidinyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP8517074A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2941950B2 (ja
Inventor
アンドリュー サーカウフ、
レイマンド エフ． ホーヴァス、
ジュン ユアン、
ジョン エム． ピータースン、
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/401,201 external-priority patent/US5681956A/en
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of JPH10502670A publication Critical patent/JPH10502670A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2941950B2 publication Critical patent/JP2941950B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（ＩＩＩ）の化合物が開示され、ここでＲ1は適宜置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはシクロアルキル基を示し；Ｘ、ＺおよびＹは適宜置換された窒素もしくは炭素原子であり；Ｒ3およびＲ4は一緒になって環構造を形成しうる有機もしくは無機の置換基であり；ｍは０、１もしくは２であり；Ｒ5およびＲ6は有機もしくは無機の置換基であり；さらにその医薬上許容しうる付加塩も開示され、これら化合物は脳ドーパミン リセプタ亜型もしくはそのプロドラグにて高度に選択性の部分作用物質もしくは拮抗剤であって感情障害、たとえば精神分裂症および鬱病、並びにたとえばパーキンソン氏病のような或る種の運動障害の診断および処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 或る種の４−アミノメチル−２−置換 イミダゾール誘導体および２−アミノメチル −４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類の ドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド 発明の背景 この出願は１９９４年１１月２３日付け出願の米国特許出願Ｓ．Ｎ．０８／３ ４４，１５４号；１９９５年３月９日付け出願の米国特許出願Ｓ．Ｎ．０８／４ ０１，２０１号；および１９９４年１１月２３日付け出願の米国特許出願Ｓ．Ｎ ．０８／３４４，５５２号の部分継続出願であり、そのそれぞれは１９９４年９ 月２７日付け出願の米国特許出願Ｓ．Ｎ．０８／３１３，４３５号の部分継続出 願であり、これは１９９３年１１月８日付け出願の米国特許出願Ｓ．Ｎ．０８／ ０８１，３１７号の部分継続出願であり、これは１９９０年１２月２８日付け出 願の米国特許出願Ｓ．Ｎ．０７／６３５，２５６号（現在米国特許第５，１５９ ，０８３号）の部分継続出願である。発明の分野 本発明は、脳ドーパミン リセプタ亜型に選択的に結合する或る種の４−アミ ノメチル−２−置換イミダゾールおよび２−アミノメチル−４−置換イミダゾー ル誘導 体に関するものである。さらに本発明は、この種の化合物を含む医薬組成物にも 関する。さらに本発明は、たとえば精神分裂症および鬱病のような感情障害、並 びにたとえばパーキンソン氏病のような或る種の運動障害の処置、さらに慣用の 神経弛緩剤の使用に伴う錐体外路の副作用の処置における前記化合物の使用にも 関するものである。関連技術の説明 精神分裂症もしくは精神病は、米国にて約２．５百万人に罹患する未知の原因 による１群の病気を説明すべく使用される用語である。これら脳の障害は、積極 的徴候（障害のある思考、幻覚および妄想）および消極的徴候（社会的自閉症お よび非応答性）として分類される各種の徴候を特徴とする。これら障害は青春期 または成人初期の開始年令を有すると共に永年にわたり持続する。これら障害は 患者の寿命にわたり一層重大になる傾向を有し、長期の施設入院をもたらしうる 。現在、米国において、全入院精神病患者の約４０％が精神分裂症を有する。 １９５０年代に医者は、神経弛緩薬と称する医薬で精神病患者を処置するのに 成功したことを示している。抗精神薬のこの分類は主として、これら薬物による 神経系の活性化（神経弛緩）特性に基づいている。その後、神経弛緩剤は脳にお けるドーパミン代謝物の濃度を上昇させることが示され、ドーパミン系の神経作 用の変化を示唆した。他の証拠はドーパミンが線条体におけるアデニ レート シクラーゼの活性を増大させることも示し、この作用は神経弛緩剤によ り逆転される。かくして、これらおよびその後の実験からの蓄積した証拠は、神 経伝達ドーパミンが精神分裂症に関与することを強力に示唆した。 抗精神薬の主たる作用の１つは、脳におけるドーパミン リセプタの封鎖であ る。数種のドーパミン系が脳に存在すると思われ、さらに少なくとも５種類のド ーパミン リセプタがこの伝達剤の作用を媒介すると思われる。これらドーパミ ン リセプタはその薬理学的特異性において相違し、種々異なる化学物質の薬理 学における相違に基づいて初期に分類された。多くの有力な抗精神薬を含むブチ ロフェノンはアデニレート シクラーゼを活性化させるドーパミン リセプタ（ 現在ではＤ１ドーパミン リセプタとして知られる）にて極めて弱かった。これ に対し、これらはサブナノモル範囲における他のドーパミン リセプタ（Ｄ２リ セプタと称する）を標識し、さらにナノモル範囲における第３タイプのＤ３を標 識した。他の２種のリセプタ亜型も同定されており、すなわちＤ１リセプタ型に 若干類似するＤ５、並びにＤ３およびＤ２リセプタ型に近縁であるＤ４が同定さ れている。フェノチアジンはこれら３種類全てのドーパミン リセプタに対しナ ノモル親和性を有する。Ｄ１亜型リセプタおよびＤ２亜型リセプタに対し大きい 特異性を有する他の薬剤も開発されている。 或る種の薬物群（たとえばスルピリドおよびクロザピン）も開発されており、 従来の神経弛緩薬よりも低い錐体外路の副作用の発生率を有する。さらに、或る 種の患者にて消極的徴候を処置するのに一層有益であるという或る種の示唆も存 在する。この種類の薬物はしばしば異型性の抗精神剤と称される。Ｄ２封鎖剤は 全て同様なプロフィルを持たないので、これら相違点の基礎となる仮説が検討さ れている。主たる相違点は神経弛緩薬の抗コリン発生作用であると共に、ドーパ ミン リセプタが抗精神反応を媒介すると思われる大脳周辺領域におけるものと は運動領域にて相違する可能性がある点である。Ｄ３、Ｄ４およびＤ５などまだ 未発見のドーパミン リセプタの存在はこのプロフィルに関与しうる。或る種の 異型性化合物はＤ２、Ｄ３およびＤ４リセプタにて同様な活性を示す。本出願の 実施例は、この一般的種類の分子に入る。 分子生物学技術を用い、薬理学的に規定された各リセプタをコードするｃＤＮ Ａをクローン化させることができる。Ｄ１およびＤ５として分類された少なくと も２種類のＤ１型リセプタ、並びに現在ではＤ２およびＤ４ドーパミン リセプ タとして分類された２種類のＤ２型リセプタが存在する。さらに、少なくとも１ 種類のＤ３ドーパミン リセプタも存在する。本出願の置換アミノメチルイミダ ゾール系列の例は、各リセプタ亜型に対し異なる親和性を有する。 精神分裂症は各種の認識機能障害を特徴とする。精神分裂症患者は、殆どの認 識もしくは集中作業につき他のグループよりも機能が低い。精神分裂症の積極的 および消極的な徴候程度は種々の認識欠損にも関連する。一般に、積極的徴候（ 障害のある思考過程、幻覚および妄想）は言語記憶および言語理解における欠損 を含め聴覚処理障害に関連する。消極的徴候（社会的自閉症および非応答性）は 肉眼記憶、運動速度および機敏作業に対する一層貧弱な挙動を含め肉眼／運動機 能障害に一層関連する。 これら障害は青春期または成人初期の開始年令を有し、永年にわたり持続する 。前脳系とセプト−海馬体系との相互作用、並びに情報処理および自己監視の欠 損が積極的徴候の基礎として理論化されている。消極的徴候は前脳系と線条体系 との相互作用における異常から生ずると思われる。認識障害は精神分裂症を有す ると診断された殆どの患者に存在するので、精神分裂症の発病学および病因学を 理解するには認識障害の基礎的機能不全を理解せねばならないと理論化されてい る。 精神分裂症に見られる認識障害は、限定はしないが各種の言語および肉眼記憶 欠損を包含する。記憶欠損、並びに各種の処置の記憶向上を評価すべく開発され ている動物および人間の両者に対する各種の神経認識作業が存在する。多くの神 経認識挙動作業は、上記の脳海馬体系におけるユーラル（ｅｕｒａｌ）活性によ り調整もしくは媒介される。 海馬体と相互作用する薬物は動物における記憶を調整することができる。動物 で用いられる或る種の記憶パラダイムは人間における記憶評価についても構成的 かつ予測的な真実性を有する。動物（囓歯類）において、たとえばステップ−ダ ウン・パッシブ・アボイダンス・タスク（Step-Down Passive Avoidance Task） 分析またはスペーシャル・ウォーター・メイズ・タスク（Spatial Water Maze T ask）分析のようなパラダイムは、人間における或る種の薬物により発生する欠 損を確実に検出する。たとえば一般的に処方されるベンゾジアゼピン、すなわち 不安緩解剤および鎮静催眼薬は人間における記憶障害、たとえば種々の程度の前 転性健忘症（正に薬物に依存する）を含む記憶障害を発生することが知られてい る。ステップ・ダウン・パッシブ・アボイダンスのパラダイムにおいて、これら の全く同じ薬物は、情報獲得もしくは処理期間に際し化合物を与えれば動物の記 憶を破壊する。同様に、ベンゾジアゼピンは囓歯動物におけるスペーシャル・ウ ォーター・メイズ・タスクにて情報処理および記憶を破壊する。すなわち、これ ら動物モデルを用いて、人間における或る種の化合物の記憶障害作用を予測する ことができる。逆に、これら同じ動物モデルは人間における化合物の記憶向上も しくは増進作用を予測させうる。より少数ではあるが、人間にて記憶を向上させ る薬物（たとえばヌートロプライス、βカルボリン）はこれらモデルにおけるラ ットにて記憶増進作用をもたらす。し たがって、囓歯動物におけるスペーシャル・ウォーター・メイズおよびステップ −ダウン・パッシブ・アボイダンスのパラダイムは、人間における試験化合物の 記憶障害および記憶増進作用を予測するのに有用である。 発明の要点 本発明は、ドーパミン リセプタ亜型と相互作用する式Ｉの新規な化合物を提 供する。 本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は、たと えば精神分裂症および鬱病のような感情障害、並びにたとえばパーキンソン氏病 のような或る種の運動障害の処置に有用な化合物をも提供する。さらに本発明の 化合物は、慣用の神経弛緩剤の使用に伴う錐体外路の副作用の処置にも有用であ る。 ドーパミンＤ３およびＤ４リセプタ亜型は認識および感情を調節する大脳周辺 系に特に集中するので（タウベス、サイエンス（１９９４）、第２６５巻、第１ ０３４頁］、これらリセプタと相互作用する化合物は認識障害の処置に用途を有 する。この種の障害は、精神分裂症の消極的徴候（社会的自閉症および非応答性 ）の顕著な成分となる認識欠損である。記憶障害もしくは集中欠損障害を含め他 の障害も、ドーパミンＤ３および／またはＤ４リセプタ亜型と特異的に相互作用 する本発明の或る種の化合物で処置することができる。 したがって、本発明は式Ｉ： ［式中、Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル もしくはナフチルであって、そのそれぞれは同一でも異なってもよく水素、ハロ ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは 分枝鎖の低級アルコキシ、またはＳＯ2Ｒ9（ここでＲ9はＮＨ2、ＮＨＣＨ3また は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）を示 す３個までの置換基により置換され； ＸはＮもしくはＮＲ2であり、ここでＲ2は水素または１〜６個の炭素原子を有す る直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであり； ＹはＮもしくはＣＲ3であり； ＺはＣＲ3もしくはＮであり；ただしＹおよびＺは両者ともにはＣＲ3でなく；さ らにＹおよびＺは両者ともにはＮでなく； Ｒ3は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ低級 アルキル、または同一でも異なってもよく水素、ハロゲン、トリフルオロメチル 、シアノ、スルホナミド、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく は分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルコキシを示す３個までの置換基により適宜置換されるフェニルであ り； Ｒ4は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルであり、またはＺがＣＲ3であればＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n1 −を示し、ここでｎ1 は２、３もしくは４であり；またはＲ2およびＲ4は一緒に なって−（ＣＨ2）n2−を示し、ここでｎ2 は２、３もしくは４であり； ｍは０、１もしくは２であり； Ｒ5およびＲ6は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖の低級アルコキシまたはアリールを示し；または Ｒ4およびＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）n3−を示し、ここでｎ3 は２もしくは ３であり；または ＮＲ5Ｒ6は一緒になって２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル） を示し、これは未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有す る直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換され；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでＲ7はフェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり、それぞれ のフェニル環は必要に応じ同一でも異なってもよく水素、ハロゲン、トリフルオ ロメチル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコ キシを示す３個までの置換基により置換され；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでｐは１、２もしくは３であり； ＷはＮもしくはＣＨであり； ＷはＮであると共にＲ8は水素、トリフルオロメチル、フェニル、ピリジルもし くはピリミジニルであって、そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシに より一置換もしくは二置換され；または ＷはＣＨであると共にＲ８は必要に応じ置換されたフェニルもしくはアリールア ルキル基、たとえばフェニル環が独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル 、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル 、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシから 選択される３個までの置換基で置換しうるフェニルアルキルである］ の化合物に向けられる。 これら化合物は脳ドーパミン リセプタ亜型もしくはそのプロドラグにて高度 に選択性の部分作用物質もしくは拮抗剤であって、たとえば精神分裂症および鬱 病のような感情障害、並びにたとえばパーキンソン氏病のような或る種の運動障 害の診断および処置に有用である。さらに本発明の化合物は、慣用の神経弛緩剤 の使用に伴う錐体外路の副作用の処置にも有用である。さらに本発明の化合物は 認識障害の処置にも用途を有する。この種の障害は、精神分裂症の消極的徴候（ 社会的自閉症および非応答性の顕著な成分となる認識欠損または記憶障害もしく は集中欠損障害を含む他の障害を包含する。 本発明の化合物、たとえば２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリジミ ニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールニ塩酸塩（化合物２ ３）、２ −フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１−イル）− メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物２４）および２−フェニル−４（５） −［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸 塩（化合物４５）は、ラットおよびヒトの両海馬体にてドーパミンＤ４リセプタ に結合する拮抗剤である。 上記したように、海馬体は精神分裂症に関連し、人間における一般的な記憶過 程にも関連する。囓歯動物において、化合物２３はステップ−ダウン・パッシプ ・アボイダンス分析およびスペーシャル・ウォーター・メイズ分析の両者にて記 憶増進作用を示す。特定の理論に拘束されるものでないが、海馬体に存在するＤ ４リセプタは本発明による化合物の記憶向上作用を媒介すると思われる。したが って、（１）化合物２３は認識向上、並びに記憶および学習の特異的向上を予測 させる動物モデルにて活性であると共に、（２）化合物２３は海馬体におけるＤ ４リセプタに結合するので、本発明の化合物を含むＤ４種類のドーパミン拮抗剤 は人間における記憶の増進に有用である。 したがって本発明は、さらに哺乳動物における認識の向上、特に学習および記 憶の向上方法をも提供する。これら方法は、たとえば人間のような哺乳動物に本 発明の化合物を認識向上に有効な量にて投与することからなっている。 発明の詳細な説明 上記一般式Ｉの化合物の他に、本発明はさらに式ＩＩ： ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは式Ｉにつき上記した意味を有し； Ｒ3は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキルであり； Ｒ4は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルであり、またはＺがＣＲ3であればＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n1 −を示し、ここでｎ1 は２、３もしくは４であり；または Ｒ2およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n2−を示し、ここでｎ2 は２、３もし くは４であり； Ｒ2およびＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）n3−を示し、ここでｎ3 は２もしくは ３であり； Ｒ6は水素、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニルもしくはアリールア ルキルであり；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでＲ7は式Ｉにつき上記した意味を有し； ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでｐは１、２もしくは３であり； ＷはＮであると共にＲ８は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシで一置換もしくは二置換されたフェ ニル、ピリジルもしくはピリミジニルであり；または ＷはＣＨであると共にＲ8は適宜置換されたフェニル、もしくはアリールアルキ ル基、たとえばフェニル環が独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ ドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、ま たは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシから選択 される３個ま での置換基で置換しうるフェニルアルキルである］ の化合物をも包含する。 式Ｉによる好適化合物はＺがＣＲ3であり、Ｒ3およびＲ4が一緒になって五員 もしくは六員環を形成し；Ｒ1が置換もしくは未置換のフェニルであり；ＸがＮ であり；ＹがＮであり；Ｒ5およびＲ6が： を示し、ここでｐが２であり； ＷがＮであると共にＲ8がフェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであり、そ のそれぞれが必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直 鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換され；または ＷがＣＨであると共にＲ8が適宜置換されたフェニルもしくはアリールアルキル 基、たとえばフェニル環が独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、また は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシから選択さ れる３個までの置換基により置換しうるフェニルアルキルであるような 化合物を包含する。 式ＩＩによる好適化合物はＲ1がハロゲンもしくはアルキルにより４−位置に て適宜置換されたフェニルであり、ＹおよびＸが窒素であり、ＺがＣＨであり、 Ｒ4が水素であり、ｍが０であり、ＮＲ5Ｒ6が４−置換ピペラジン−１−イルも しくは４−置換ピペリジン−１−イルを示すような化合物である。ピラジニルも しくはピペリジニル基は４−位置にてピリジルもしくはピリミジニルまたはフェ ニルもしくはベンジルで置換され、そのそれぞれは必要に応じ好ましくは４−位 置にてハロゲン、アルキルもしくはアルコキシにより置換される。好適ピペリジ ニル基は必要に応じ３−位置にてアルキルにより、より好ましくはメチル基によ り置換される。特に好適なＲ1基は４−メチルフェニルおよび４−ハロフェニル 基である。 本発明は、さらに式ＩＩＡ： ［式中、Ｒ1は未置換または同一でも異なってもよく水 素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝鎖の低級アルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝鎖の低級アルコキシ、またはＳＯ2Ｒ9（ここでＲ9はＮＨ2もしくは ＮＨＣＨ3である）を示す３個までの置換基により置換されたアリール、ヘテロ アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはナフチルであり； Ｒ2は水素もしくはアルキルであり； Ｒ3は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ低級アルキル或いは未置換ま たは独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、スルホナミド、ヒ ドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、ま たは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシから選択 される３個までの置換基により置換されたフェニルであり； Ｒ4は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルであり、またはＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n1−を示し、ここで ｎ1 は２、３もしくは４であり；またはＲ2およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2 ）n2−を示し、ここでｎ2 は２、３もしくは４であり； ｍは０、１もしくは２であり； Ｒ5およびＲ6は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキル、アリール、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルコキシを示し；または Ｒ4およびＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）n3−を示し、ここでｎ3 は２もしくは ３であり；または ＮＲ5Ｒ6は一緒になって未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された２ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでＲ7はフェニル、ベンジルもしくはフェネチルであって、フェニ ル環は未置換または同一でも異なってもよく水素、ハロゲン、トリフルオロメチ ル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを 示す３個までの置換基により置換され；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでｐは１、２もしくは３であり； ＷはＮであると共にＲ8は水素、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換 されたフェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであり；または ＷはＣＨであると共にＲ8は適宜置換されたフェニル、適宜置換されたベンゾイ ルまたはアリールアルキル基、たとえばフェニル環が独立して水素、ハロゲン、 トリフルオロメチル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の 低級アルコキシから選択される３個までの置換基で置換しうるフェニルアルキル である］ の化合物をも包含する。 式ＩＩＡの好適化合物は、Ｒ1が適宜置換されたフェニルであり；Ｒ2およびＲ4 が水素であり；Ｒ5がアルキルであり；Ｒ6が好ましくは適宜置換されたアリー ルアルキル、より好ましくは未置換のベンジルであり；ま たはＮＲ5Ｒ6が： であり、ここでｐ、ＷおよびＲ8が式Ｉに上記した意味を有するような化合物で ある。 式ＩＩＡの特に好適な化合物は、Ｒ1が適宜置換されたフェニルであり；Ｒ2お よびＲ4が水素であり；Ｒ5がアルキルであり；Ｒ6が好ましくは適宜置換された アリールアルキル、より好ましくは未置換のベンジルであり；またはＮＲ5Ｒ6が ： であり、ここでｐが２であり； ＷがＮであると共にＲ8が未置換またはハロゲンまたは１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフ ェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであるような化合物である。 式ＩＩＡの特に好適な化合物は、Ｒ1が適宜置換され たフェニルであり；Ｒ2およびＲ4が水素であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ5がアルキ ルであり；Ｒ6が好ましくは適宜置換されたアリールアルキル、より好ましくは 未置換のベンジルであり；またはＮＲ5Ｒ6が： であり、ここでｐが２であり； ＷがＮであると共にＲ8が未置換またはハロゲンまたは１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフ ェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであるような化合物である。 式ＩＩＡの他の特に好適な化合物は、Ｒ1がフェニルであり；Ｒ2およびＲ4が 水素であり；Ｒ3が水素であり；ＮＲ5Ｒ6が： であり、ここでｐが２であり； ＷがＣＨであると共にＲ8が適宜ハロゲン化もしくはア ルコキシル化されたフェニル、またはアリールアルキル基、たとえばフェニル環 が独立して水素、ハロゲンまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルコキシから選択される３個までの置換基により置換されたフェニル アルキルである ような化合物である。 さらに本発明は式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ1はアリール、ヘテロアリールもしくはナフチルであり、そのそれぞ れは必要に応じ同一または異なるものであって水素、ハロゲン、トリフルオロメ チル、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル 、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル 、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシ、またはＳ Ｏ2Ｒ9（ここでＲ9はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3である）を示す３個までの置換基 により置換され； Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは式Ｉに上記した意味を有し； Ｒ3は水素、ハロゲン、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖 の低級アルキルであり； Ｒ4は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルであり、またはＺがＣＲ3であればＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n1 −を示し、ここでｎ１は２、３もしくは４であり；またはＮＲ5Ｒ6は一緒になっ て： を示し、ここでＲ7は式Ｉにつき上記した意味を有し；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでｐは１、２もしくは３であり； ＷはＮであると共にＲ8はフェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであって、 そのそれぞれはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく は分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換され；または ＷはＣＨであると共にＲ8は適宜置換されたフェニルまたはアリールアルキル基 、たとえばフェニル環が独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または １〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシから選択され る３個までの置換基で置換しうるフェニルアルキルである］ の化合物をも包含する。 さらに本発明は式ＩＶ： ［式中、Ｒ1はフェニルもしくはナフチルであって、そのそれぞれは独立して水 素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝鎖の低級アルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アル コキシ、またはＳＯ2Ｒ9（ここでＲ9はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3である）から選 択される３個までの置換基により置換することができ； Ｘ、Ｙ、Ｚは式Ｉにつき上記した意味を有し； Ｒ3は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキルであり； Ｒ4は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルであり； ｍは０であり； ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでＲ7は式Ｉにつき上記した意味を有し；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでｐは１、２もしくは３であり； ＷはＮであると共にＲ8はフェニル、ピリジルもしくは ピリミジニルであって、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換され；ま たは ＷはＣＨであると共にＲ8は適宜置換されたフェニルまたはアリールアルキル基 、たとえばフェニル環が独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または １〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシから選択され る３個までの置換基により置換しうるフェニルアルキルである］ の化合物をも包含する。 さらに本発明は式Ｖ： ［式中、Ｒ1およびＴは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒド ロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、また は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アル コキシを示し； Ｍは： であり、ここでＲ2は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルキルであり、またはＲ1およびＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）n1− を示し、ここでｎ1 は１、２もしくは３であり； ＸおよびＺは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１ 〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシ、またはＳＯ2Ｒ6（ここでＲ6 は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）を 示し； Ｙは水素、ハロゲン、アミノまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルキルであり； Ｒ3は水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アル キルであり；または Ｒ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n2−を示し、ここでｎ2 は３もしくは ４であり； Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキル、またはフェニルアルキルもしくはピリジルアルキルを示し、ここで各 アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり； またはＲ2およびＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）n3−を示し、ここでｎ3 は２も しくは３であり；または ＮＲ5Ｒ5は２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）またはハロゲ ン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシに より一置換もしくは二置換された２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リニル）を示し；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ7は水素、フェニル、ピリジルもしくはピリミジニル、またはそれぞれハロゲ ン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシに より一置換もしくは二置換されたフェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであ り；または Ｗ−Ｒ7は酸素もしくは硫黄であり； ｎは１、２もしくは３である］ の化合物およびその無毒性の医薬上許容しうる塩をも包含する。 さらに本発明は式ＶＩ： ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく は分枝鎖の低級アルコキシであり； Ｍは： であり、ここでＲ2は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルキルであり、またはＲ1およびＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）n1− を示 し、ここでｎ1 は１、２もしくは３であり； Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルコキシ、またはＳＯ2Ｒ6（ここでＲ6は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖の低級アルキルである）であり； Ｒ3は水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アル キルであり、または Ｒ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n2−を示し、ここでｎ2 は３もしくは ４であり； Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニルアルキルもしくはピリジルア ルキルを示し、ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルキルであり；または Ｒ2およびＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）n3−を示し、ここでｎ3 は２もしくは ３であり；または ＮＲ4Ｒ5は２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）またはハロゲ ン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシに より一置換もしくは二置換された２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リニル）を示し；または を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ7は水素、フェニル、ピリジルもしくはピリミジニルまたはそれぞれハロゲン 、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル 、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシによ り一置換もしくは二置換しうるフェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであり ；または Ｗ−Ｒ7は酸素もしくは硫黄であり； ｎは１、２もしくは３である］ の化合物をも包含する。 さらに本発明は式ＶＩＩ： ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシであり； Ｍは： であり、ここでＲ2は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルキルであり、またはＲ1およびＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）n1を 示し、ここでｎ1 は１、２もしくは３であり； Ｒ3は水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アル キルであり；または Ｒ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n2−を示し、ｎ2 は３もしくは４であ り；または Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し、またはＲ２およびＲ5は一緒になっ て−（ＣＨ2）n3−を示し、ここでｎ3 は２もしくは３であり；または ＮＲ4Ｒ5は２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）またはハロゲ ン、ヒドロキシ、１〜６個の 炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換さ れた２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）；または を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ7は水素、フェニル、ピリジルもしくはピリミジニルまたはハロゲン、ヒドロ キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または １〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換 もしくは二置換されたフェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであり；または Ｗ−Ｒ7は酸素もしくは硫黄であり； ｎは１、２もしくは３である］ の化合物をも包含する。 さらに本発明は式ＶＩＩＩ： ［式中、Ｍは： であり、ここでＲ2は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルキルであり、またはＲ1およびＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）n1− を示し、ここでｎ1 は１、２もしくは３であり； Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルコキシ、またはＳＯ2Ｒ6（ここでＲ6は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖の低級アルキルである）であり； Ｒ3は水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アル キルであり；または Ｒ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n2−を示し、ｎ2 は３もしくは４であ り；または Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニルアルキルもしくはピリジルア ルキルを示し、各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の 低級アルキルであり；または Ｒ2およびＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）n3−を示し、ここでｎ3 は２もしくは ３であり；または ＮＲ4Ｒ5は２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）またはハロゲ ン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシに より一置換もしくは二置換された２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リニル）；または を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ7は水素、フェニル、ピリジルもしくはピリミジニル または水素、フェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであって、ハロゲン、ヒ ドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、ま たは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一 置換もしくは二置換され；または Ｗ−Ｒ7は酸素もしくは硫黄であり； ｎは１、２もしくは３である］ の化合物をも包含する。 さらに本発明は式ＩＸ： ［式中、Ｘは水素もしくはハロゲンを示し； ＲaおよびＲbは同一もしくは異なるものであって水素もしくはアルコキシを示し ； ＮＲ4Ｒ5は４−フェニルピペラジン−１−イルもしくは４−フェニルピペリジン −１−イルを示し、ここで各フェニル基は水素、ハロゲン、アルキルもしくはア ルコキシにより置換することができる］ の化合物をも提供する。 さらに本発明は式Ｘ： ［式中、Ｘは水素もしくはハロゲンを示し； Ｒは水素もしくはアルキルを示し； ＲaおよびＲbは同一もしくは異なるものであって水素もしくはアルコキシを示し ； ＡおよびＢは同一もしくは異なるものであって独立して水素または（４−（２− 適宜置換ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）メチルを示す］ の化合物をも提供する。 式Ｘの好適化合物は、Ｒが水素もしくはメチルであり、Ｘ、ＲaおよびＲbが水 素であるような化合物である。式Ｘの特に好適な化合物は、Ｒが水素もしくはメ チルであり、Ｘ、ＲaおよびＲbが水素であり、ＡおよびＢが異なるものであって 水素または（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）メチルを示し、 ここでピリミジニル基は適宜水素、ヒドロキシもしくはアルコキシにより置換さ れるような化合物である。好適アルコキシ 基はメトキシである。 さらに本発明の範囲には式ＸＩ： ［式中、Ｘは水素もしくはハロゲンを示し； Ｒは水素もしくはアルキルを示し； ＲaおよびＲbは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲンもしくはアルキ ルを示し； Ｒcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒはアルキルを示し； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルまた はハロゲン、アルキルもしくはアルコキシにより適宜置換されたフェニルを示し ； Ｒeはアルキルである］ の化合物も存在する。 式ＸＩの好適化合物はＸ、Ｒa、ＲbおよびＲeが水素であり、Ｒcが４−置換ピ ペラジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル基であるような化合物である 。式ＸＩの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン−１−イルもしくはピペリ ジン−１−イル基が適宜置換されたフェニル、フェニルアルキル、２−ピリジニ ルもしくは２−ピリミジニル基で置換された化合物である。式ＸＩの他の好適化 合物はＸ、Ｒa、ＲbおよびＲeが水素であり、Ｒeがメチルであり、Ｒcがピペラ ジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル基であり、そのそれぞれがベンジ ル、ピリジルもしくはピリミジニルにより４−位置にて置換されたような化合物 である。 さらに本発明は式ＸＩＩ： ［式中、ＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒfはハロゲンもしくはアルキルであり； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、アルキルもしくはアルコキシにより適宜置 換される］ の化合物をも提供する。 式ＸＩＩの好適化合物は、Ｒfがハロゲンもしくはメチルであり、Ｗが窒素で あり、Ｒdはピリジル、ピリミジニルもしくはベンジルであるような化合物であ る。式ＸＩＩの特に好適な化合物は、Ｒfがハロゲンもしくはメチルであり、Ｗ が窒素であり、Ｒdがピリミジニルであるような化合物である。 さらに本発明は式ＸＩＩＩ： ［式中、ＷはＮもしくはＣＨであり； ＲaおよびＲbは独立して水素、ハロゲンもしくはアルコキシを示し； Ｒfはアルキルであり； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって、 必要に応じハロゲン、アルキルもしくはアルコキシにより置換される］ の化合物をも提供する。 式ＸＩＩＩの好適化合物は、Ｒfがメチルであり、Ｗが窒素であり、Ｒdはピリ ジル、ピリミジニルもしくはベンジルであるような化合物である。式ＸＩＩＩの 特に好適な化合物は、Ｒfがメチルであり、Ｗが窒素であり、Ｒdが必要に応じハ ロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより置換されたピリミジニルであり、 ＲaおよびＲbの少なくとも一方はハロゲンであるような化合物である。 さらに本発明は式ＸＩＶ： ［式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジル、 ２−ピラジニル、２−チエニルもしくは２−キノリニルであり； ＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって、 必要に応じハロゲン、アルキルもしくはアルコキシにより置換される］ の化合物をも提供する。 式ＸＩＶの好適化合物は、ＷがＣＨであり、Ｒdがピリジル、ピリミジニルも しくはベンジルであるような化合物である。 さらに本発明は式ＸＶ： ［式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフチル、フェニルまたはアルキル、アルコキ シもしくはハロゲンにより一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルであり ； ＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって、 必要に応じハロゲン、アルキルもしくはアルコキシにより置換される］ の化合物をも提供する。 式ＸＶの好適化合物は、Ａｒがフェニルであり、ＷがＣＨであり、Ｒdがピリ ジル、ピリミジニルもしくはベンジルであるような化合物である。 さらに本発明は式ＸＶＩ： ［式中、Ｘは水素もしくはハロゲンを示し； ＲaおよびＲbは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲンもしくはアルコ キシを示し； ＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドキシ、アルキルもしくはアルコキシに より置換される］ の化合物をも提供する。 式ＸＶＩの好適化合物はＸ、ＲaおよびＲbが水素であり、ＷがＣＨであり、Ｒd が適宜置換されたピリジル、ピリミジニルもしくはベンジルであるような化合 物である。 さらに本発明は式ＸＶＩＩ： ［式中、Ｘは水素もしくはハロゲンを示し； ＲaおよびＲbは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲンもしくはアルコ キシを示し； ＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルコキシ により置換される］ の化合物をも提供する。 式ＸＶＩＩの好適化合物はＸ、ＲaおよびＲbが水素であり、ＷがＮであり、Ｒd がピリジル、ピリミジニル もしくはベンジルであって、そのそれぞれが必要に応じハロゲン、ヒドロキシも しくはアルコキシにより置換されるような化合物である。 さらに本発明は式ＸＶＩＩＩ： ［式中、ｍは０、１もしくは２であり； Ｘは水素もしくはハロゲンを示し； ＲaおよびＲbは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲンもしくはアルコ キシを示し； ＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルコキシ により置換される］ の化合物をも提供する。 式ＸＶＩＩＩの好適化合物はＸ、ＲaおよびＲbが水素であり、ＷがＮであり、 Ｒdがピリジル、ピリミジニ ルもしくはベンジルであって、そのそれぞれが必要に応じハロゲン、ヒドロキシ もしくはアルコキシにより置換されるような化合物である。 さらに本発明は式ＸＩＸ： ［式中、ｍは０、１もしくは２であり； Ｘは水素もしくはハロゲンを示し； ＲaおよびＲbは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲンもしくはアルコ キシを示し； ＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルコキシ により置換される］ の化合物をも提供する。 式ＸＩＸの好適化合物はＸ、ＲaおよびＲbが水素であり、ＷがＮであり、Ｒd がピリジル、ピリミジニルもしくはベンジルであるような化合物である。式ＸＩ Ｘの 他の好適化合物はＸ、ＲaおよびＲbが水素であり、ＷがＣＨであり、Ｒdがフェ ニルもしくはピリミジニルであって、必要に応じハロゲンおよび／またはヒドロ キシにより置換されるような化合物である。 さらに本発明は式ＸＸ： ［式中、Ｒaは水素もしくはアルキルであり； ＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、アルキルもしくはアルコキシにより置換さ れる］ の化合物をも提供する。 式ＸＸの好適化合物は、Ｗが窒素であり、Ｒaが水素もしくはメチルであり、 Ｒdがピリジル、ピリミジニルもしくはベンジルであって、そのそれぞれが必要 に応じハロゲン、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルコキシにより置換されるよ うな化合物である。式ＸＸの他の好適 化合物は、ＷがＣＨであり、Ｒaが水素もしくはメチルであり、Ｒdが置換ピリジ ル、ピリミジニルもしくはベンジルであって、そのそれぞれが必要に応じハロゲ ン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより置換されるような化合物である。 さらに本発明は式ＸＸＩ： ［式中、ＷはＮもしくはＣＨであり； ＲgおよびＲhは独立して水素、低級アルキルを示し、または一緒になって環を形 成するアルキレン架橋を示し； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって、 必要に応じハロゲン、アルキルもしくはアルコキシにより置換される］ の化合物をも提供する。 式ＸＸＩの好適化合物は、Ｗが窒素であり、ＲgおよびＲhが水素であり、Ｒd が適宜置換されたピリジル、ピリミジニルもしくはベンジルであるような化合物 であ る。式ＸＸＩの他の好適化合物は、ＷがＣＨであり、ＲgおよびＲhが水素であり 、Ｒdが適宜置換されたピリジル、ピリミジニルもしくはベンジルであるような 化合物である。 さらに本発明は式ＸＸＩＩ： ［式中、Ｒaは水素もしくは低級アルキルを示し； Ｒ1およびＹは独立して水素、低級アルキルもしくはハロゲンを示し； Ｒ10は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲンを示し； ＥはＣＨもしくは窒素を示す］ の化合物をも提供する。 式ＸＸＩＩの好適化合物は、Ｅが窒素あり、Ｒ1およびＹが独立して水素もし くはハロゲンであり、Ｒ10がハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであ るような化合物である。式ＸＸＩＩの特に好適な化合物は、Ｅ が窒素あり、Ｒ1およびＹが水素もしくは弗素（ただし両者ともには弗素でない ）であり、Ｒ10が弗素であるような化合物である。 さらに本発明は式ＸＸＩＩＩ： ［式中、Ｒ1およびＹは独立して水素、低級アルキルもしくはハロゲンを示し； Ｒ10は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲンを示し； ＥはＣＨもしくは窒素を示す］ の化合物をも提供する。 式ＸＸＩＩＩの好適化合物は、Ｅが窒素あり、Ｒ1およびＹが独立して水素も しくはハロゲンであり、Ｒ10がハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで あるような化合物である。式ＸＸＩＩＩの特に好適な化合物は、Ｒaが水素もし くはメチルであり、Ｅが窒素あり、Ｒ1が水素もしくは弗素であり、Ｒ10が弗素 であり、Ｙが水 素であるような化合物である。 さらに本発明は式ＸＸＩＶ： ［式中、Ｒ1およびＴは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルも しくは低級アルコキシを示し； Ｘ、ＹおよびＺは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア ルコキシまたは−ＳＯ2Ｒ6（ここでＲ6は低級アルキルである）を示し； ＥはＣＨもしくは窒素である］ の化合物をも提供する。 さらに本発明は式ＸＸＶ： ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコ キシを示し； Ｒ10は水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは低級アルコキシであり； ＥはＣＨもしくは窒素である］ の化合物をも提供する。 本発明は式ＸＸＶＩ： ［式中、Ｒ10は水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは低級アルコキシであり； ＥはＣＨもしくは窒素である］ の化合物を提供する。 さらに本発明は式ＸＸＶＩＩ： ［式中、Ｒ1およびＴは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルも しくは低級アルコキシを示し； Ｘ、ＹおよびＺは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア ルコキシまたは−ＳＯ2Ｒ6（ここでＲ6は低級アルキルである）を示し； ｎは０もしくは１であり； Ｒ10は水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは低級アルコキシであり； ＡおよびＱは同一もしくは異なるものであってＣＨもしくは窒素を示す］ の化合物をも提供する。 さらに本発明は式ＸＸＶＩＩＩ： ［式中、ｎは０もしくは１であり； Ｒ1およびＴは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低 級アルコキシを示し； Ｒ10は水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは低級アルコキシであり； ＡおよびＱは同一もしくは異なるものであってＣＨもしくは窒素を示す］ の化合物をも提供する。 さらに本発明は式ＸＸＩＸ： ［式中、Ｒ1およびＴは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルも しくは低級アルコキシを示し； Ｒ10は水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは低級アルコキシであり； ＥはＣＨもしくは窒素である］ の化合物をも提供する。 本発明はさらに式ＸＸＸ： ［式中、Ｒ10は水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは低級アルコキシであり； Ｒ1、Ｔ、Ｘ、ＹおよびＺは独立して水素もしくは低級アルキルを示し； ＥはＣＨもしくは窒素を示す］ の化合物をも提供する。 さらに本発明は式ＸＸＸＩ： ［式中、Ｒ10は水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは低級アルコキシであり； Ｒ1、Ｔ、Ｘ、ＹおよびＺは独立して水素もしくは低級アルキルを示し； ＥはＣＨもしくは窒素を示す］ の化合物をも提供する。 さらに本発明は式ＸＸＸＩＩ： ［式中、Ｒ10は水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは低級アルコキシであり； Ｒ1およびＴは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低 級アルコキシを示し； Ｘ、ＹおよびＺは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア ルコキシまたは−ＳＯ2Ｒ6（ここでＲ6は低級アルキルである）を示し； ｎは０もしくは１である］ の化合物をも提供する。 さらに本発明は式ＸＸＸＩＩＩ： ［式中、Ｒ10は水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは低級アルコキシであり； Ｒ1およびＴは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低 級アルコキシを示し； Ｘ、ＹおよびＺは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア ルコキシまたは−ＳＯ2Ｒ6（ここでＲ6は低級アルキルである）を示す］ の化合物をも提供する。 さらに本発明は式ＸＸＸＩＶ： ［式中、Ｒはハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキ シであり； Ｒ1およびＴは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低 級アルコキシを示し； Ｘ、ＹおよびＺは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア ルコキシまたは−ＳＯ2Ｒ6（ここでＲ6は低級アルキルである）を示し； ＥはＣＨもしくは窒素である］ の化合物をも提供する。 式ＸＶの好適化合物はＲ1、Ｔ、Ｘ、ＹおよびＺが水素であるような化合物で ある。式ＸＶの特に好適な化合物はＲ1、Ｔ、Ｘ、ＹおよびＺが水素であり、Ｅ が窒素であり、Ｒがヒドロキシ、弗素もしくはメトキシであるような化合物であ る。 さらに本発明は式ＸＸＸＶ： ［式中、Ｒはハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキ シであり； ＥはＣＨもしくは窒素である］ の化合物をも提供する。 式ＸＶＩの好適化合物はＥが窒素であるような化合物である。式ＸＶＩの特に 好適な化合物は、Ｅが窒素であり、Ｒがヒドロキシ、弗素もしくはメトキシであ るような化合物である。 さらに本発明は式ＸＸＸＶＩ： ［式中、Ｒはハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキ シである］ の化合物をも提供する。 式ＸＶＩＩの好適化合物は、Ｒがヒドロキシ、弗素もしくはメトキシであるよ うな化合物である。 さらに本発明は式ＸＸＸＶＩＩ： ［式中、Ｒ1およびＹは独立して水素、低級アルキルもしくはハロゲンを示し； Ｒ10は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲンを示し； ＥはＣＨもしくは窒素を示す］ の化合物をも提供する。 式ＸＶＩＩＩの好適化合物は、Ｅが窒素であり、Ｒ1およびＹが水素もしくは ハロゲンであり、Ｒ10がハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであるよ うな化合物である。式ＸＶの特に好適な化合物は、Ｅが窒素で あり、Ｒ1およびＹが水素もしくは弗素（ただし両者ともには弗素でない）であ り、Ｒ10が弗素であるような化合物である。 それぞれ式ＩおよびＶの特に好適なＮＲ5Ｒ6およびＮＲ4Ｒ5基は次式： ［式中、ＷはＣＨもしくはＮであり； Ｚはフェニル、ピリジルもしくはピリミジニルを示し、そのそれぞれは必要に応 じハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより一置換もしくは二置換さ れる］ を有する この式は、たとえばピペリジニルもしくはピペラジニルのような飽和複素環系 、さらにたとえば１，２，３，６−テトラヒドロピリジンのような不飽和複素環 系を意味する。これらの基は次のものを包含する： ［式中、Ｚは上記の意味を有する］。 最も好適なＮＲ5Ｒ6およびＮＲ4Ｒ5基は次のものを包含する： 本発明による化合物の代表例を下表Ａに示す。これら化合物は遊離塩基化合物 として表Ａに示し、実施例で説明する塩としては示さない。 式Ｉにより包含される本発明の代表的化合物は、限定はしないが図Ｉにおける 化合物およびその医薬上許容しうる塩を包含する。無毒性の医薬上許容しうる塩 はたとえば塩酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸、トルエンスル ホン酸、沃化水素酸、酢酸などの酸の塩類を包含する。当業者は広範な種類の無 毒性の医薬上許容しうる付加塩を認識するであろう。 さらに本発明は式Ｉの化合物のアシル化プロドラグをも包含する。当業者は、 式Ｉに包含される化合物の無毒性の医薬上許容しうる付加塩およびアシル化プロ ドラグを作成すべく用いうる各種の合成法を認識するであろう。 「アリール」および「Ａｒ」という用語は、単環（たとえばフェニル）、多重 環（たとえばビフェニル）または少なくとも１つが芳香族である多重縮合環（た とえば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アンスリルもしくは フェナンスリル）を有する芳香族炭素環式基を意味し、これらは必要に応じ未置 換またはたとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ 、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒ ドロキシにより置換される。 「アルキル」および「低級アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有す る直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を意味する。 「低級アルコキシ」および「アルコキシ」という用語 は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基を意味する。 「ヒドロキシ低級アルキル」もしくは「ヒドロキシアルキル」という用語は、 少なくとも１個のヒドロキシ基により置換されたアルキル基を意味する。好適ヒ ドロキシアルキル基は、末端炭素原子が１個のヒドロキシ基で置換された直鎖の アルキル基である。 「ヘテロアリール」という用語は窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択さ れる少なくとも１個の異原子を有する五員、六員もしくは七員の芳香族環系を意 味する。ヘテロアリール基の例はピリジル、ピリミジニル、ピロロ、ピラゾロ、 ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾロ、フラニル、キノリン、イソキノリン、 チアゾールおよびチエニルであり、これらは必要に応じ未置換またはたとえばハ ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチ ル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシにより置換 することができる。 「ハロゲン」とは弗素、塩素、臭素および沃素を意味する。 「アリールアルキル」とは基−Ｒ−Ａｒを意味し、ここでＡｒはアリール基で あり、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族基である。アリールアルキル基は必要に 応じたとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ト リフルオロメチル、低級アシルオキシ およびヒドロキシにより置換することができる。ＷがＣＨであり、Ｒ8がアリー ルアルキルを示す上記式における好適なアリールアルキル基は、アルキル部分が 低級アルキルであるようなフェニルアルキル基である。特に好適なフェニルアル キル基は、フェニル環が独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１ 〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシから選択される ３個までの置換基により置換しうるベンジルである。 「シクロアルキル」という用語は３〜８個の炭素原子を有する環式炭化水素を 意味する。これら環式炭化水素基は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチ ル、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、 ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシ、またはＳＯ2 Ｒ9（ここでＲ9はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3である）から選択される３個までの 置換基により置換することができる。 イミダゾール環の位置を同定すべくここで使用する番号システムは次の通りで ある： 本発明による化合物の医薬用途をドーパミン リセプタ亜型親和性につき次の 分析によって示す。Ｄ２およびＤ３リセプタ結合活性の分析 線条体組織を成体の雄スプラグ・ドーリー種ラットから切除し、または組換産 生されたＤ２もしくはＤ３リセプタを含有するＢＨＫ ２９３細胞を集めた。こ の試料を１００倍容積（ｗ／ｖ）の０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液にて４℃およ びｐＨ７．４でホモゲナイズした。次いで試料を３０，０００×ｇにて遠心分離 し、再懸濁すると共に再ホモゲナイズした。次いで試料を上記と同様に遠心分離 し、最終組織試料を使用するまで凍結した。この組織を、１００ｍＭのＮａＣｌ を含有する０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液に１：２０（ｗ／ｖ）にて再懸濁させ た。 培養を４８℃にて行い、これは０．５ｍＬの組織試料と０．５ｎＭの3Ｈ−ラ クロプリドと興味ある化合物とを１．０ｍＬの全培養容積にて含有する。非特異 性結合は１０-4Ｍドーパミンの存在下で見られるような結合として規定され、さ らに付加することなく非特異性結合は全結合の２０％未満である。本発明の実施 例における結 合特性をラット線条体ホモゲナイズ物につき表１に示す。 Ｄ４リセプタ結合活性の分析 ヒト ドーパミン リセプタ亜型を発現するクローン細胞ラインをＰＢＳにて 集め、細胞を遠心分離すると共にペレットを結合分析にて使用するまで−８０℃ で貯蔵した。ペレットを再懸濁させると共に、細胞を１２０ｍＭのＮａＣｌと１ ｍＭのＥＤＴＡと５ｍＭのＭｇＣｌ2とを含有する５０ｍＭのトリス（ｐＨ７． ４）緩衝液にて４℃で溶解させた。ホモゲナイズ物を４８，０００×ｇにて１０ 分間にわたり４℃で遠心分離した。得られた ペレットを新鮮な緩衝液に再懸濁させ、再び遠心分離した。新鮮な緩衝液にペレ ットを再懸濁させた後、１００ｍＬを蛋白質測定のため取出した。残余のホモゲ ナイズ物を上記と同様に遠心分離し、上澄液を除去し、ペレットを４℃にて必要 になるまで貯蔵し、この時点で６２５ｍｇ／ｍＬ（１試料当たり２５０ｍｇ）の 最終濃度まで５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）および１２０ｍＭのＮａＣｌ により使用直前に再懸濁させた。培養を０．１ｎＭの［3Ｈ］ＹＭ−０９１５１ −２の存在下に２５℃にて６０分間にわたり行った。ワットマンＧＦ／Ｃフィル タでの急速濾過により培養を停止させ、２×４ｍＬづつの冷却５０ｍＭトリス（ ｐＨ７．４）および１２０ｍＭのＮａＣｌにより洗浄した。非特異性結合を１ｍ Ｍのスピペロンにより決定し、放射能をＬＫＢβカウンタでの計数により決定し た。結合パラメータは非直線的最小二乗回帰分析により決定し、そこから阻止定 数（Ｋｉ）を各試験化合物につき計算することができた。本発明における実施例 の結合特性をドーパミンＤ４結合分析につき表２に示す。一般に添付実施例の化 合物を上記分析にて試験し、全てはヒト ドーパミン Ｄ４ リセプタ亜型から の［3Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２の置換につき５００ｎＭ未満のＫｉ値を有する ことが判明した。幾つかの特定データを表２に示す。 一般式Ｉの化合物は経口的、局部的、非経口的、吸入もしくはスプレーまたは 肛門内に、慣用の無毒性の医薬上許容しうるキャリヤ、アジュバントおよびベヒ クルを含有する投与単位処方物として投与することができる。ここで用いる非経 口的という用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射もしくは潅流技術を包 含する。さらに、一般式Ｉの化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる試薬 処方物も提供される。一般式Ｉの１種もしくはそれ以上の化合物は、１種もしく はそれ以上の無毒性の医薬上許容しうるキャリヤおよび／または希釈剤および／ またはアジュバントおよび所望に応じ他の活性成分と共に存在させることができ る。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は経口使用に適する形態、たとえば 錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしく は顆粒、乳液、硬質もしくは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシルと することができる。 経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物を製造する当業界にて知られた任 意の方法により作成することができ、この種の組成物は甘味料、着香料、着色料 および保存量よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の物質を含有して 医薬上優雅かつ快適な製剤を提供することができる。錠剤は活性成分を錠剤の製 造に適する無毒性の医薬上許容しうる賦形薬と混合して含有する。これら賦形薬 はたとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カル シウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムもしくは燐酸ナトリウム；粒状 化剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、たと えば澱粉、ゼラチンもしくはアカシヤガム；および滑剤、たとえばステアリン酸 マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクとすることができる。錠剤は未被覆 とすることができ、或いは公知技術により被覆して胃腸管での崩壊および吸収を 遅延させると共に長時間にわたる持続作用を与えることができる。たとえばモノ ステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物 質も用いることができる。 経口使用のための処方物は硬質ゼラチンカプセルとしても提供することができ 、ここでは活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシ ウムもしくはカオリンと混合し、或いは軟質ゼラチンカプセルとして提供するこ とができ、ここでは活性成分を水または油性媒体、たとえば落花生油、液体パラ フィンもしくはオリーブ油と混合する。 水性懸濁液は活性物質を水性懸濁液の製造に適する賦形薬と混合して含有する 。この種の賦形薬は懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、 ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散剤ま たは湿潤剤は天然産ホスファチド、たとえばレシチンまたは酸化アル キレンと脂肪酸との縮合生成物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレンまた は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエ チレンオキシセタノールまたは酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから得 られる部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレ ンソルビトールまたは酸化エチレンと脂肪酸および無水ヘキシトールから得られ る部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタ ンとすることができる。さらに水性懸濁液は１種もしくはそれ以上の保存料、た とえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種もしくはそれ 以上の着色料、１種もしくはそれ以上の着香料および１種もしくはそれ以上の甘 味料、たとえば蔗糖もしくはサッカリンをも含有することができる。 油性懸濁液は、活性成分を植物油（たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油も しくはココナッツ油）または鉱油（たとえば液体パラフィン）に懸濁させて処方 することができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜ロウ、硬質パラフィンもし くはセチルアルコールを含有することができる。たとえば上記したような甘味料 および着香料を添加して快適な経口製剤を与えることもできる。これら組成物は 、たとえばアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができ る。 水の添加により水性懸濁液を作成するのに適する分散 性粉末および顆粒は活性成分を分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種もしく はそれ以上の保存料と混合して含有する。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸 濁剤は既に上記したものにより例示される。他の賦形薬、たとえば甘味料、着香 料および着色料も存在させることができる。 本発明の医薬組成物はさらに水中油型乳液とすることができる。油相は植物油 （たとえばオリーブ油もしくは落花生油）または鉱油（たとえば液体パラフィン ）もしくはこれらの混合物とすることができる。適する乳化剤は天然産のガム類 、たとえばアカシアガムもしくはトラガカントガム、天然産のホスファチド、た とえば大豆、レシチン、並びに脂肪酸とヘキシトール無水物とから得られるエス テルもしくは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部 分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシ エチレンソルビタンとすることができる。乳液はさらに甘味料および着色料をも 含有することができる。 シロップおよびエリキシルは甘味料、たとえばグリセリン、プロピレングリコ ール、ソルビトールもしくは蔗糖と共に処方することができる。この種の処方物 は粘滑剤、保存料、着香料および着色料をも含有することができる。医薬組成物 は無菌注射用水性もしくは油性懸濁液とすることもできる。この懸濁液は、既に 上記したような適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公 知技術により処方することができる。無菌注射製剤は無毒性の非経口上許容しう る希釈剤もしくは溶剤における無菌注射溶液もしくは懸濁液、たとえば１，３− ブタンジオールにおける溶液とすることができる。用いうる許容しうるベヒクル および溶剤には水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さら に、無菌の不揮発油も溶剤もしくは懸濁媒体として常用される。この目的で、合 成モノ−もしくはジ−グリセリドを含む任意のブランド不揮発油を用いることが できる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸も注射製剤の作成に使用さ れる。 一般式Ｉの化合物は、薬物の肛門内投与のための座薬としても投与することが できる。これら組成物は、薬物を常温にて固体であるが肛門内温度で液体となり 、したがって肛門内で溶融して薬物を放出する適する無刺激性の賦形薬と混合し て作成することができる。この種の物質はココア脂およびポリエチレングリコー ルである。 一般式Ｉの化合物は、無菌媒体にて非経口的に投与することができる。薬物は 使用するベヒクルおよび濃度に応じてベヒクルに懸濁もしくは溶解させることが できる。有利には、たとえば局部麻酔薬のようなアジョバント、保存料および緩 衝剤をベヒクル中に溶解させることができる。 体重１ｋｇ当たり毎日約０．１〜約１４０ｍｇの程度の投与レベルが上記症状 の処置に有用である（患者１人 当たり毎日約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一の投与形態物を作成すべくキャリヤ物 質と組合せうる活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与方式に応じて変 化する。投与単位形態物は一般に約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。 しかしながら、任意特定の患者につき特定の投与レベルは、用いる特定化合物 の活性、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルー トおよび排泄割合、薬物組合せ、並びに治療を受けている特定病気の程度を含む 各種の因子に依存する。 本発明による代表的２−フェニル−４−アミノメチル−イミダゾールの製造例 を反応式Ｉに示す。当業者は、出発物質を変化させると共に追加工程を用いて本 発明に包含される化合物を製造しうることを了解するであろう。 ［式中、Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4およびＳ5は同一もしくは異なるものであって水素 、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖 の低級アルコキシ、またはＳＯ2Ｒ9（ここでＲ9はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3であ る）を示し； Ｒ5およびＲ6は式Ｉにつき上記した意味を有し；または ＮＲ5Ｒ6は一緒になって式Ｉにつき上記したような環式基を示す］。 代案として、本発明の化合物は反応式２に示した反応により作成することもで きる。 ［式中、Ｒ1、Ｔ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ4およびＲ5は上記式Ｖにつき規定した意 味を有する］。 本発明による化合物を作成するための他の代案ルートを下記反応式３および４ に示す。出発物質および試薬における置換基は上記式Ｉと同様な意味を有する。 本発明による化合物を製造するための合成ルートの他の例をピリミジニル誘導 体の作成を示す下記反応式５ａ〜ｃに示す。出発物質を変化させて、ピリミジニ ルの代わりに異なる基を有する他の本発明による化合物を作成することもできる 。出発物質および試薬における置換基は上記式Ｉと同様な規定を有する。 本発明を、その範囲もしくは思想においてここに説明する特定方法および化合 物に限定するものでないが、以下の実施例によりさらに説明する。 実施例１ ６．４５ｇの５−ブロモ−ｏ−アニスアルデヒドと２．２ｇのヒドロキシルア ミン塩酸塩と４．１ｇの蟻酸ナトリウムと２０ｍＬの蟻酸との混合物を１００℃ にて撹拌しながら１時間加熱した。この反応混合物を氷水上に注ぎ入れ、混合物 を５０％水酸化ナトリウムの慎重な添加により塩基性にした。生成物をエーテル で抽出し、エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶剤を減圧除去 した。残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化させて５−ブロモ−２−メトキシ ベンゾニトリルを得た。 実施例２ ４．０ｇの５−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル と５ｇの３Ａモレキュラシーブと６０ｍＬの無水メタノールとの混合物に０℃に てＨＣｌガスを飽和させ、０℃にて２４時間にわたり静置した。溶剤を減圧除去 し、残留物を７５ｍＬの無水メタノールに溶解し、次いでアンモニアガスを室温 にて飽和させた。次いで反応混合物を密封チューブ内で８０℃にて４時間加熱し た。溶剤を減圧除去し、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで洗浄 して未反応ニトリルを除去した。水層を５０％ＮａＯＨで塩基性となし、生成物 を塩化メチレンにおける１０％メタノールで３回抽出した。有機抽出物を合して 炭酸カリウムで脱水し、溶剤を減圧除去して５−ブロモ−２−メトキシベンズア ミジンをガラス状固体として得た。 実施例３ １５０ｍＬの乾燥エーテルにおける２０ｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサ メチルジシラザンの溶液に５ｍＬのヘキサンにおける２．４Ｍ ｎ−ブチルリチ ウムを添加した。室温にて１０分間の後、１６．３ｇの２，３−ジメトキシベン ゾニトリルを一度に添加し、混合物を室温に１６時間保った。次いで反応混合物 を過剰の３Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れた。水層を分離させ、５０％ＮａＯＨで塩基性となし、生成物 を塩化メチレンにおける１０％メタノールで３回抽出した。有機抽出物を合して 炭酸カリウムで脱水し、溶剤を減圧除去して２，３−ジメトキシ−ベンズアミジ ンをガラス状固体として得た。 実施例４ １．５ｇの５−ブロモ−２−メトキシベンズアミジンと１．０ｇの１，３−ジ ヒドロキシアセトン二量体と１．３ｇの塩化アンモニウムと３ｍＬのテトラヒド ロフランと１０ｍＬの濃水酸化アンモニウム水溶液との混合物を９０℃にて３時 間加熱した。反応混合物を氷で冷却し、沈澱した生成物を集め、メタノールから 再結晶化させて２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメ チルイミダゾールを黄色固体として得た。 実施例５ ５００ｍｇの２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメ チルイミダゾールと１．５ｍＬの塩化チオニルとの混合物を８０℃にて１５分間 加熱し、次いで減圧下に濃縮した。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を添加し、得 られた固体を集め、エーテルで洗浄した。この固体を３ｍＬのジメチルアミンと １５ｍＬのイソプロパノールと３０ｍＬの塩化メチレンとの混液に一度に添加し 、混合物を２０分間撹拌した。溶剤を減圧除去し、残留物を２Ｎ ＨＣｌに溶解 し、酢酸エチルで２回洗浄した。水層を５０％ＮａＯＨで塩基性となし、生成物 を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を減 圧除去し、次いで残留物をエタノール性ＨＣｌ／エーテルで処理して２−（５− ブロモ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノメ チル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物１）を得た。ｍ．ｐ．２４２〜２４３℃ 。 実施例６ 実質的に実施例Ｉ〜Ｖに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した： （ａ） ２−フェニル−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノメチル］−イ ミダゾール二塩酸塩（化合物２）、ｍ．ｐ．２５９〜２６０℃。 （ｂ） ２−フェニル−４（５）−（ピペリジノメチル））−イミダゾール二塩 酸塩（化合物３）、ｍ．ｐ．２４５〜２４７℃。 （ｃ） ２−フェニル−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ ル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物４）、ｍ．ｐ．２３９〜２４０℃。 （ｄ） ２−（２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ア ミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物５）、Ｘ℃にて融点。 （ｅ） ２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン ジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物６）、ｍ．ｐ．１１５〜 １１７℃。 （ｆ） ２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチ ル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物７）、ｍ．ｐ．２２０〜２ ２１℃。 （ｇ） ２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ −ベンジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物８）、ｍ．ｐ．２ ００〜２０２℃。 （ｈ） ２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジエチル）ア ミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物９）、ｍ．ｐ．２１３〜２１４℃ 。 （ｉ） ２−（３−フルオロフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ア ミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物１０）、ｍ．ｐ．２１１〜２１４ ℃。 （ｊ） ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン ジル）アミノメチル］−イミ ダゾール二塩酸塩（化合物１１）、ｍ．ｐ．２４１〜２４４℃。 （ｋ） ２−（３−メチルフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミ ノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物１２）、ｍ．ｐ．２３１〜２３４℃ 。 （ｌ） ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ア ミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物１３）、ｍ．ｐ．２４６〜２４７ ℃。 （ｍ） ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン ジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物１４）、ｍ．ｐ．２３７ 〜２３９℃。 （ｎ） ２−（２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン ジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物１５）、ｍ．ｐ．２３９ 〜２４１℃。 （ｏ） ２−（５−ブロモ−２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ ，Ｎ−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物１６）、ｍ． ｐ．１９４〜１９４℃。 （ｐ） ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチ ル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物１７）、ｍ ．ｐ．２４２〜２４３℃。 （ｑ） ２−（５−ブロモ−２，３−ジメトキシフェニ ル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾー ル二塩酸塩（化合物１８）。 実施例７ ３５０ｍｇの２−フェニル−４−ヒドロキシメチルイミダゾールと３ｍＬの塩 化チオニルとの混合物を８０℃にて１５分間加熱した。過剰の塩化チオニルを減 圧除去し、残留物を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解した。この溶液を１ｍＬのト リエチルアミンと２０ｍＬの塩化メチレンにおける４１０ｍｇの１−（２−メト キシフェニル）ピペラジンとの混合物に添加し、混合物を２０分間撹拌した。溶 剤を減圧除去し、残留物を２Ｎ ＨＣｌに溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。 水層を５０％ＮａＯＨで塩基性となし、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機 抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を減圧除去し、次いで残留物を酢酸エ チルから結晶化させて２−フェニル−４（５）−［（４−（２−メトキシフェニ ル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］イミダゾール（化 合物１９）を得た。ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃。 実施例８ 実質的に実施例ＶＩＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した： （ａ） ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（２−メトキシフ ェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物２０）、 ｍ．ｐ．９５〜９７℃。 （ｂ） ２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（４−（２−メト キシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（ 化合物２１）、ｍ．ｐ．２１７〜２１８℃。 （ｃ） ２−（３−クロルフェニル）−４（５）−［（４−（２−メトキシフェ ニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物２ ２）、ｍ．ｐ．１９８〜１９９℃。 （ｄ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物２３）、ｍ．ｐ．２４ ６〜２４８℃。 （ｄ′） ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン −１−イル）メチル］−イミダゾール（化合物２３Ａ）。 （ｄ″） ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン −１−イル）−メチル］−イミ ダゾール二マレイン酸塩（化合物２３Ｂ）、ｍ．ｐ．１７６〜１７８℃。 （ｅ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物２４）、ｍ．ｐ．１７６〜 １７７℃。 （ｆ） ２−フェニル−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル） −メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物２５）、ｍ．ｐ．２３４〜２３６℃ 。 （ｇ） ２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１−イル） −メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物２６）、ｍ．ｐ．２３８〜２４０℃ 。 （ｈ） ２−フェニル−４（５）−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン）−２−イル−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物２７）。 （ｉ） ２−フェニル−４（５）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒド ロベンズイミダゾール イミダゾール二塩酸塩（化合物７６）。 実施例９ 実質的に実施例Ｉ〜ＶＩＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した： （ａ） ２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン）−２−イル−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（ 化合物２８）、ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃。 （ｂ） ２−（４−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン ジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物２９）。 （ｃ） ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ −ベンジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物３０）。 （ｄ） ２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル）アミノメ チル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物３１）。 （ｅ） ２−（５−クロル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチ ル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物３２）、ｍ ．ｐ．８８〜８９℃。 （ｆ） ２−（５−クロル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ− ジメチル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物３３）、ｍ．ｐ．２ ３１〜２３３℃。 （ｇ） ２−（５−クロル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチ ル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物３４）、ｍ．ｐ．２２５〜 ２２７℃。 （ｈ） ２−（５−クロル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−ベン ジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物３５）、ｍ．ｐ．１８４ 〜１８６℃。 （ｉ） ２−（５−クロル−２−ベンジルオキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ −メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物３６ ）、ｍ．ｐ．１１８〜１２３℃。 （ｊ） ２−（２−ベンジルオキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ −ベンジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物３７）、ｍ．ｐ． １９９〜２００℃。 （ｌ） ２−（３−エチルフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ ル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物３８）、ｍ．ｐ．２３４〜 ２３５℃。 （ｍ） ２−（５−クロル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチ ル−Ｎ−（４−クロルベンジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合 物３９）、ｍ．ｐ．１８６〜１８８℃。 （ｎ） ２−（５−クロル−２−ヒドロキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メ チル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物４０）、 ｍ．ｐ．２２７〜２２８℃。 （ｏ） ２−（５−ブロモ−２−ベンジルオキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ −メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物４１ ）。 （ｐ） ２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチ ル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ ル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物４２）、ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃。 （ｑ） ２−（５−クロル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−（２ −メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩 酸塩（化合物４３）、ｍ．ｐ．１３８〜１４３℃。 （ｒ） ２−（５−クロル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェ ニル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物４４ ）、ｍ．ｐ．１３８〜１４３℃。 （ｓ） ２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル） メチル］イミダゾール（化合物４５）、ｍ．ｐ．１８９〜１９１℃。 （ｔ） ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物４６）、ｍ．ｐ． ２６０〜２６４℃（分解）。 （ｕ） ２−（４−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物４７）、ｍ．ｐ． １９６〜１９９℃。 （ｖ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−ピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾール（化合物４８）、ｍ．ｐ．１ ８２〜１８４℃。 （ｗ） ２−（２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物４９）。 （ｘ） ２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物５０）、ｍ．ｐ． １１４〜１１７℃。 （ｙ） ２−（３−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物５１）、ｍ．ｐ．１１０〜 １１２℃。 （ｚ） ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二マレイン酸塩（化合物５２）、ｍ ．ｐ．１４２〜１４４℃。 （ａａ） ２−（２−メチルフェニル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物５３）、ｍ．ｐ． ２４２〜２４４℃。 （ａｂ） ２−（５−エチル−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェニ ル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物５４） 、ｍ．ｐ．７６〜７８℃。 （ａｃ） ２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−（ ２−メトキシフェニル）−ピペ ラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物５５）、ｍ．ｐ ．６１〜６４℃。 （ａｄ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−フルオロフェニル）−ピペ ラジン−１−イル）メチル］イミダゾール二塩酸塩（化合物５６）、ｍ．ｐ．６ ４〜６８℃。 （ａｅ） ２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−（ ２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸 塩（化合物５７）、ｍ．ｐ．７５〜７８℃。 （ａｆ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニ ル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］イミダゾール二塩酸塩（化合物５８） 、ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃。 （ａｇ） ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジ ニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物５ ９）、ｍ．ｐ．１８１〜１８４℃。 （ａｈ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（５−クロル−２−メチルフェニ ル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物６０ ）、ｍ．ｐ．１４２〜１４５℃。 （ａｉ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（３，４−ジクロルフェニル）− ピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾール（化合物６１）、ｍ．ｐ．１７９ 〜１８１ ℃。 （ａｊ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−フルオロフェニル）−ピペ リジン−１−イル）メチル］イミダゾール二マレイン酸塩（化合物６２）、ｍ． ｐ．１４８〜１４９℃。 （ａｋ） ２−（３−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペ リジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二マレイン酸塩（化合物６３）、 ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃。 （ａｌ） ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペ リジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物６４）、ｍ．ｐ ．２５４〜２５６℃。 （ａｍ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−フルオロベンジル）−ピペ リジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物６５）。 （ａｎ） ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジ ニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物６６）、ｍ ．ｐ．１５９〜１６１℃。 （ａｏ） ２−（４−メチルフェニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニ ル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物６７）、ｍ． ｐ．１７６〜１７９℃。 （ａｐ） ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）− ［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二マレイ ン酸塩（化合物６８）、ｍ．ｐ．１１３〜１１５℃。 （ａｑ） ２−（４−クロルフエニル）−４（５）−［（４−（２−ピリジル） −ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物６９）、ｍ．ｐ． １７６〜１７７℃。 （ａｒ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−フルオロ−２−ピリミジニ ル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二マレイン酸塩（化合 物７０）。 （ａｓ） ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（４−フルオロ −２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二マ レイン酸塩（化合物７１）。 （ａｔ） ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（４−フルオロ −２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二マ レイン酸塩（化合物７２）。 （ａｕ） ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（５−フルオロ −２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二マ レイン酸塩（化合物７２Ａ）、ｍ．ｐ．１７０〜１７１℃。 （ａｖ） ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（５−フルオロ −２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二マ レイン 酸塩（化合物７２Ｂ）、ｍ．ｐ．１８０〜１８１℃。 （ａｗ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペリジン− １−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物７２Ｂ）。 （ａｘ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（５−フルオロピリミジン−２− イル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二マレイン酸塩（化 合物７２Ｅ）、ｍ．ｐ．１８５〜１１８６℃。 実施例１０ １．０ｇの２−フェニルイミダゾールを含有する４０ｍＬのテトラヒドロフラ ンの溶液を０℃まで冷却し、次いで４ｍＬの２Ｍリチウムジイソプロピルアミド を滴下して白色懸濁物を生成させた。この混合物を０℃にて１０分間撹拌し、次 いで０．７ｍＬの硫酸ジメチルを添加した。この反応物を室温にてさらに３０分 間にわたり撹拌し、その間に溶液は均質となった。塩化アンモニウム 水溶液を添加し、テトラヒドロフランを減圧下での蒸発により除去した。水相２ ×１００ｍＬづつのジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を合して希水酸化ア ンモニウムとブラインとで洗浄した。有機抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで 脱水し、減圧下で濃縮して１ｇの１−メチル−２−フェニルイミダゾールを得、 これを次の工程にさらに精製もしくは特性化することなく使用した。 １０ｍＬの酢酸における１ｇの１−メチル−２−フェニルイミダゾールの溶液 に０．４ｍＬの３７％ホルムアルデヒド水溶液と１．２ｍＬの４−ベンジルピペ リジンとを添加した。この反応混合物を１００℃にて１０時間加熱し、次いで酢 酸を減圧下での蒸発により除去した。残留物を水に溶解し、５％水酸化ナトリウ ムでアルカリ性となし、２×１００ｍＬのジクロルメタンで抽出した。抽出物を 合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下に小容量まで濃縮して１−メ チル−２−フェニル−４−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル］− イミダゾールを得た。 出発物質として２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペ ラジン−１−イル）メチル］イミダゾール（化合物２２）を用い、実質的に実施 例Ｘに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。得られた異性体を、溶出 剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより分離し た。 （ａ） １−メチル−２−フェニル−４−［（４−（２ −ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール（化合物７４ ）。 （ｂ） １−メチル−２−フェニル−５−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラ ジン−１−イル）メチル］−イミダゾール（化合物７５）。 実施例１１ ３ｇのエチルチオオキサメートと４．２５ｇの２−アミノアセトフェノン塩酸 塩と３．６９ｇの酢酸ナトリウムとの混合物を２０ｍＬの酢酸に溶解し、３時間 にわたり加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下での蒸発に より酢酸を除去した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性となし、２×１０ ０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。抽出物を合して２×１００ｍＬのブラインで洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶剤を減圧下で除去して２．８ｇの ４−フェニルイミダゾール−２−カルボン酸エチルを固体として得、これを次の 工程にさらに精製もしくは特性化することなく使用 した。 ２０ｍＬのテトラヒドロフランにおける２．７５ｇの４−フェニメイミダゾー ル−２−カルボン酸エチルの溶液に、３０ｍＬのテトラヒドロフランにおける０ ．５ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁物を添加した。この反応混合物を室 温にて１晩撹拌し、１００ｍＬの氷水に注ぎ入れ、２×１００ｍＬの酢酸エチル で抽出した。抽出物を合して２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナト ウムで脱水し、溶剤を減圧除去して２ｇの２−ヒドロキシメチル−４−フェニル イミダゾールを得、これを次の工程にさらに精製もしくは特性化することなく使 用した。 １０ｍＬの塩化チオニルにおける１ｇの２−ヒドロキシメチル−４−フェニル イミダゾールの溶液を６０℃にて１時間加熱した。減圧下での蒸発により過剰の 塩化チオニルを除去した後、残留物を５０ｍＬのクロロホルムにおける１ｇの４ −ベンジルピペリジンおよび２ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液 で処理した。この反応混合物を６０℃にて１時間撹拌し、室温まで冷却し、順次 に５０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と５０ｍＬの水とで洗浄した。次いで有 機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下で蒸発させて８５０ｍｇの４ −フェニル−２（５）−［（４−ベンジルピペリジン−１１−イル）−メチル］ イミダゾールを得、これをそのモノフマル酸塩（化合物７７）まで変換させた。 ｍ． ｐ．１５５〜１５７℃。 実施例１２ 実質的に実施例ＸＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した： （ａ） ４−フェニル−２（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ ル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物７８）、ｍ．ｐ．２２９〜２３１℃。 （ｂ） ４−フェニル−２（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物７９）、ｍ．ｐ．１７ ８〜１８０℃。 （ｃ） ４−フェニル−２（５）−［（４−（４−フルオロ−ベンジル−ピペリ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物８０）、ｍ．ｐ． ２１６〜２１８℃。 （ｄ） ４−フェニル−２（５）−［（４−（４−フェニル−ピペリジン−１− イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物８１）、ｍ．ｐ．１８２〜１ ８４℃。 （ｅ） ４−フェニル−２（５）−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ ン−１−イル）メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物８２）、ｍ．ｐ．１６ １〜１６３℃。 （ｆ） ４−フェニル−２（５）−［（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ ン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物８３）、ｍ．ｐ．２ ２９〜 ２３１℃。 （ｇ） ４−フェニル−２（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール三塩酸塩（化合物８４）、ｍ．ｐ．１６５〜 １６７℃。 （ｈ） ４−フェニル−２（５）−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル） メチル］イミダゾール二塩酸塩（化合物８５）、ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃。 （ｉ） ４−フェニル−２（５）−［（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル ）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物８６）、ｍ．ｐ．２００〜２０２ ℃。 （ｊ） ４−フェニル−２（５）−［（４−（４−フルオロ−ベンゾイル−ピペ リジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物８７）、ｍ．ｐ ．１７３〜１７５℃。 実施例１３ ５０ｍＬのホルムアミドにおける１０ｇの２−ブロモプロピオフェノンの溶液 を１８０℃にて１晩加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、２５０ｍＬの氷 水に注ぎ入れた。混合物を１Ｎ水酸化ナトウムでｐＨ９に調整し、得られた沈殿 物を濾過により集め、水洗し、次いで脱水して６．０ｇの４−メチル−５−フェ ニルイミダゾールを固体として得、これを次の工程にさらに精製することなく使 用した。 １２８ｍｇの４−メチル−５−フェニルイミダゾールと１８０ｍｇの４−ベン ジルピペリジンと８５ｍｇの３７％ホルムアミドとの１０ｍＬの酢酸における混 合物を８時間にわたり加熱還流させた、次いで酢酸を減圧下での蒸発により除去 し、残留物を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。この酢酸エチル溶液を順次に５ ０ｍＬの希水酸化ナトリウム溶液と水とで洗浄した。次いで酢酸エチル抽出物を 無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下での蒸発により除去して５−メチル −４−フェニル−２（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メチ ル］イミダゾールを油状物として得、これを溶出剤として塩化メチレンにおける ５％メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。 精製された遊離塩基をエタノール性ＨＣｌで処理して５−メチル−４−フェニル −２（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メチル］イモダゾー ル二塩酸塩（化合物８８）を得た。 ５０ｍＬのエタノールにおける１４．３ｇの２−フェニル−４（５）−メチル イミダゾールと１３．８ｇの１−（２−ピリミジル）ピペラジンとの溶液に７． １ｍＬのホルムアミド水溶液を添加した。得られた混合物を還流温度にて２時間 加熱し、室温まで冷却した。固体を濾過により集め、次いで乾燥させて２０ｇの ２−フェニル−５−メチル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジ ン−１−イル）メチル］イミダゾールを得、これをイソプロパノールにおける２ 当量のマレイン酸で処理して２−フェニル−５−メチル−４（５）−［（４−（ ２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール二マレイン 酢酸（化合物８９）を得た。ｍ．ｐ．７２〜１７４℃。 実施例１４Ａ 実質的に実施例１４に記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−フェニル−５（４）−メチル−４（５）−［（４−（４−フルオロ ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール（化合 物８９Ａ）。 （ｂ） ２−（２−フルオロフェニル）−５（４）−メチル−４（５）−［（４ −（４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イ ミダゾール（化合物８９Ｂ）。 実施例１４Ｂ ２−フェニル−５（４）−メチル−４（５）−［（４−（５−フルオロピリミジ ン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール（化合物８９Ｃ ）。 エタノール（１５ｍＬ）における１−（５−フルオロピリミジン−２−イル） ピペラジン（１．４４ｇ、７． ９ミリモル）およびホルムアルデヒド（０．７ｍＬ、３７％）の溶液に固体の２ −フェニル−４−メチルイミダゾール（１．２５ｇ）を添加し、得られた混合物 を約２時間にわたり撹拌した。混合物を冷却し、その際に白色固体が生成した。 この固体を濾過により集め、少量の冷エタノール（１．０ｇ）で洗浄した。固体 をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、イソプロパノール（１０ｍＬ）にお けるマレイン酸（０．６６ｇ）の溶液と合した。得られた溶液を１５ｍＬの全容 積まで濃縮し、静置した。結晶ジマレイン酸塩を濾過によって集めた（１．４ｇ ）。ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃。 実施例１４Ｃ ２−（２−フルオロフェニル）−５（４）−メチル−４（５）−［（４−（５− フルオロピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾ ール（化合物８９Ｄ） ６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）におけるメチル−２−フルオロベンズイミデート（ ２６．９ミリモル）と２−アミノプロピオンアルデヒド ジメチルアセタール（ ２０．８ｇ）との溶液を１００℃まで約２時間加熱し、次いで冷却した。冷却し た混合物を氷上に注ぎ入れ、５０％ＮａＯＨで塩基性となし、クロロホルムで抽 出した。抽出物を合し、脱水し、次いで濃縮した。得られた２−（２−フルオロ フェニル）−４−メチルイミダゾールの修酸塩をイソプロパノール中で作成した 。 エタノール（１０ｍＬ）における１−（５−フルオロピリミジン−２−イル） ピペラジン（０．５３ｇ、２．８７ミリモル）とホルムアルデヒド（０．５ｍＬ 、３７％）との溶液に固体の２−（２−フルオロフェニル）−４−メチルイミダ ゾール（１．２５ｇ）を添加し、得られた混合物を約１２時間にわたり撹拌した 。この混合物を冷却し、次いで濃縮して固体を得た。この固体を濾過により集め 、少量の冷エタノール（１．０ｇ）で洗浄した。固体をイソプロパノール（１５ ｍＬ）に溶解し、イソプロパノール（５ｍＬ）におけるマレイン酸（０．６４５ ｇ）の溶液と合した。得られた溶液を７ｍＬの全容積まで濃縮し、１晩にわたり 静置させた。結晶ジマレイン酸塩を濾過により集めた（０．８ｇ）。ｍ．ｐ．１ ３８〜１３９℃。 実施例１５ １０ｍＬのクロロホルムにおける１００ｍｇの２−フェニル−４（５）−［（ ４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾールの溶液 に、５ｍＬのクロロホルムにおける１当量（８０ｍｇ）の沃素、次いで０．５ｍ Ｌのトリエチルアミンを添加した。この反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、 その間に周体が溶液から結晶化した。固体を濾過により集めて５２ｍｇの２−フ ェニル−５−イオド−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１ −イル）メチル］−イミダゾール沃化水素酸塩（化合物９０）を得、これは１９ ６〜１９９℃の融点を有した。 実施例１６ ５ｍＬのテトラヒドロフランにおける２２０ｍｇの２−フェニル−４−イミダ ゾールカルボキシアルデヒドの溶液に、６．４ｍＬのテトラヒドロフランにおけ る１Ｌメチルリチウム溶液を添加した。この反応混合物を５０ｍＬの水で反応停 止させ、混合物を２×５０ｍＬづつの酢酸エチチルで抽出した。酢酸エチル抽出 物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶剤を減圧下で蒸発さ せて２５０ｍｇの２−フェニル−４（５）−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾ ールを得、これを次の工程にさらに精製もしくは特性化することなく使用した。 ２−フェニル−４（５）−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾールの残留物を８ ｍＬの塩化チオニルに溶解し、還流温度にて３０分間加熱し、次いで塩化チオニ ルを減圧下での蒸留により除去して２５０ｍｇの２−フェニル−４（５）−（１ −クロルエチル）イミダゾールを油状 物として得、これを次の工程にさらに精製もしくは特性化することなく使用した 。この油状物を１０ｍＬのクロロホルムに溶解し、この溶液に２２４ｍｇの４− ベンジルピペリジンと２ｍＬのトリエチルアミンとを添加した。反応物を室温に て１０分間にわたり静置し、次いで５０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した 。次いでクロロホルム抽出物を分離させ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し 、次いで溶剤を減圧下での蒸発により除去して２−フェニル−４（５）−［１− （（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エチル）］イミダゾールを得、こ れを溶出剤として１０％メタノール／ジクロルメタンを用いるシリカゲル上での クロマトグラフィーにより精製した。エタノール性ＨＣｌで処理して２−フェニ ル−４（５）−［１−（（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エタン−１ −イル）］イミダゾール二塩酸塩（化合物９１）を得た。ｍ．ｐ．１６９〜１７ １℃。 実施例１７ １５０ｍＬの乾燥エーテルにおける５．５ｇの１−シアノナフタレンの溶液を ０℃まで冷却した。この溶液に１２．１ｇのリチウム ビス（トリメチルシリル ）アミドを一度に添加した。混合物を１２時間撹拌し、次いで室温まで加温した 。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで２００ｍＬの３Ｎ ＨＣｌの添加により 反応停止させた。０℃にて２０分間撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、３× １００ｍＬのエーテルで洗浄した。水層を氷浴で冷却し、固体水酸化ナトリウム でｐＨ１４に調整した。この溶液を４×１００ｍＬのジクロルメタンで抽出した 。有機抽出物を合して２×１００ｍＬの水と１×１００ｍＬのブラインとで洗浄 し、炭酸カリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下に濃縮して３．６ｇの所望の アミジンを得、これをさらに精製することなく使用した。 ３．６ｇの粗製アミジンと２．５ｇのジヒドロキシアセトン二量体と２．５ｇ の塩化アンモニウムとの混合物を圧力チューブにおける３５ｍＬの濃水酸化アン モニウムに懸濁させた。この混合物を９０℃まで３時間加熱し、その間にアミジ ンが溶解し、生成物が沈澱した。この反応混合物を室温まで冷却し、生成物を濾 過により集め、冷水で洗浄し、次いで減圧乾燥させて３ｇの２−（１−ナフチル ）−４（５）−（ヒドロキシメチル）イミダゾールをオフホワイト色の結晶とし て得た。ｍ．ｐ．１５５〜１５８℃。 ６２ｍｇの２−（１−ナフチル）−４（５）−（ヒド ロキシメチル）イミダゾールの溶液を３ｍＬの塩化チオニルに溶解し、６０℃ま で２時間にわたり加温した。溶剤を除去し、残留物を３ｍＬのクロロホルムに溶 解し、５３ｍｇの４−ベンジルペピリジンを添加し、次いで４７ｍｇのジイソプ ロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を室温にて１時間撹拌し、３倍 容量のクロロホルムで希釈し、次いで３×３ｍＬの１０％水酸化ナトリウムで洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下に濃縮し た。残留物をジクロルメタンにおける５％メタノールで溶出させるシリカゲル上 でのクロマトグラフィーにより精製して６２ｍｇの２−（１−ナフチル）−４（ ５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メチル］イミダゾール（化 合物９２）を得た、ｍ．ｐ．８１〜８３℃。 実施例１８ 実質的に実施例ＸＶＩＩに記載した手順にしたがい対応のニトリルから次の化 合物を作成した。 （ａ） ２−（１−ナフチル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピ リラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物９３）、ｍ．ｐ．１８ ７〜１８８℃。 （ｂ） ２−（１−ナフチル）−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピリラ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物９４）、ｍ．ｐ．１８２〜 １８３℃。 （ｃ） ２−（１−ナフチル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）− メチル］−イミダゾール（化合物９５）、ｍ．ｐ．７４〜７６℃。 （ｄ） ２−（２−ナフチル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール（化合物９６）、ｍ．ｐ．９２〜９４℃。 （ｅ） ２−（２−ナフチル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピ ペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物９７）、ｍ．ｐ．２１ ８〜２１９℃。 （ｆ） ２−（２−ナフチル）−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物９８）、ｍ．ｐ．１９９〜 ２０１℃。 （ｇ） ２−（２−ナフチル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）− メチル］−イミダゾール（化合物９９）、ｍ．ｐ．８６〜８７℃。 （ｈ） ２−（２−ピリジル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１００）、ｍ．ｐ．９６〜９８℃。 （ｉ） ２−（２−ピリジル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピ ペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１０１）、ｍ．ｐ．１ ３４〜１３５℃。 （ｊ） ２−（２−ピリジル）−４（５）−［（４− （２−ピリジル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物 １０２）、ｍ．ｐ．１３５〜１３７℃。 （ｋ） ２−（２−ピリジル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）− メチル］−イミダゾール（化合物１０３）、ｍ．ｐ．６１〜６３℃。 （ｌ） ２−（３−ピリジル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピ ペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１０４）、ｍ．ｐ．１ ５５〜１５７℃。 （ｍ） ２−（３−ピリジル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）− メチル］−イミダゾール（化合物１０５）、ｍ．ｐ．１４１〜１４２℃。 （ｎ） ２−（４−ピリジル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピ ペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１０６）、ｍ．ｐ．１ ５４〜１５６℃。 （ｏ） ２−（２−ピラジニル）−４（５）−［（４−（４−ベンジル−ピペリ ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１０７）、ｍ．ｐ．８０〜 ８１℃。 （ｐ） ２−（２−ピラジニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）− ピペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１０８）、ｍ．ｐ． １６４〜１６５℃。 （ｑ） ２−（２−ピラジニル）−４（５）−［（Ｎ− メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル］−イミダゾール（化合物１０９）、ｍ．ｐ． ９３〜９４℃。 （ｒ） ２−（２−チエニル）−４（５）−［（４−（２−ベンジル−ピペリジ ン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１１０）、ｍ．ｐ．７７〜７ ９℃。 （ｓ） ２−（２−チエニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピ ペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１１１）、ｍ．ｐ．２ ０４〜２０５℃。 （ｔ） ２−（２−チエニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）− メチル］−イミダゾール（化合物１１２）、ｍ．ｐ．１３２〜１３４℃。 （ｕ） ２−（２−チエニル）−４（５）−［（４−（２−ピリジル−ピペラジ ン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１１３）、ｍ．ｐ．１７９〜 １８１℃。 （ｖ） ２−（２−キノリニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）− ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１１４）、ｍ．ｐ． ２６３℃（分解）。 （ｗ） ２−（２−キノリニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル） −メチル］−イミダゾール（化合物１１５）、ｍ．ｐ．２４７℃（分解）。 実施例１９ １９３ｍｇの２−ベンゾイルイミダゾールと３３０ｍｇの１−（２−ピリミジ ル）−ピペラジンと１６５ｍｇのホルムアルデヒドの３７％溶液とを１ｍＬの酢 酸に溶解して溶液を作成し、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱した。 次いで混合物を０℃まで冷却し、３Ｎ塩酸で塩基性となし、次いで５×１０ｍＬ の酢酸エチルで抽出した。有機抽物を２×１０ｍＬの水と１×１０ｍＬのプライ ンとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下に濃縮した 。残留物を溶出剤としてジクロルメタンにおける５％メタノールを用いるシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーにかけて４３ｍｇの２−（ベンゾイル）−４（５ ）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミ ダゾール（化合物１１６）、ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃。 実施例２０ 実質的に実施例ＸＶＩＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−ベンジル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１１７）、ｍ．ｐ．１６０〜１ ６１℃。 （ｂ） ２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフト−１−イル）−４（５ ）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル］−イミダゾール（化合物１１８ ）、ｍ．ｐ．１３３〜１３４℃。 実施例２１ １．２５ｇの２−フェニル−４（５）−イミダゾールプロペン酸の溶液を２０ ｍＬの塩化チオニルに溶解し、次いで還流温度にて２時間にわたり加熱した。溶 剤を除去し、残留物を２０ｍＬのクロロホルムに懸濁させた。この溶液に１．７ ｇの１−（２−ピリミジニル）−ピペラジン二水素塩化物、次いで３．５ｍＬの ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を室温にて６時間撹拌し、 次いで５０ｍＬのクロロホルムで希釈し、３×２０ｍＬの１０％水酸化ナトリウ ム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下に濃縮し た。残留物を溶出剤としてジクロルメタンにおける５％メタノールを用いるシリ カゲル上でのクロマトグラフにかけて５５４ｍｇの２−フェニル−４（５）−［ （４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−プロペン−１−イル− オイル］−イミダゾール（化合物１１９）を得た、ｍ．ｐ．２３５〜２３６℃。 実施例２２ 実質的に実施例ＸＸＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル） −プロペン−１−オイル］−イミダゾール（化合物１２０）、ｍ．ｐ．１５１〜 １５２℃。 （ｂ） ２−フェニル−４（５）−［（４−ヒドロキシ−４−（４−クロルフェ ニル）−ピペリジン−１−イル）−プロペン−１−オイル］−イミダゾール（化 合物１２１）、ｍ．ｐ．２３６〜２４０℃。 実施例２３ ６８ｍｇの２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラ ジン−１−イル）−プロペン−１−オイル］−イミダゾールの溶液を２ｍＬの酢 酸エチルと０．２ｍＬのエタノールとの混液に溶解し、懸濁物をＨ2雰囲気下で ２日間撹拌し、その際２０ｍｇの炭素上のＰｔを触媒として使用した。混合物を セライトで濾過し、溶剤を除去した。残留物を溶出剤として５％メタノール／ジ クロルメタンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて３７ｍｇの２− フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル） −プロペン−１−オイル］−イミダゾール（化合物 １２２）を得た、ｍ．ｐ．１４３〜１４８℃。 実施例２４ 実質的に実施例ＸＸＩＩＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル） −プロペン−１−オイル］−イミダゾール（化合物１２３）、ｍ．ｐ．１８０〜 １８３℃。 （ｂ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−（３，４，５，６−テトラヒ ドロキシ）−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−プロペン−１−オイル ］−イミダゾール（化合物１２４）、ｍ．ｐ．２１０〜２１１℃。 実施例２５ ５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランにおける８４ｍｇの２−フェニル−４（５） −［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オ イル］−イミダゾールの溶液に室温にて１８ｍｇの水素化リチウム アルミニウ ムを添加し、混合物を還流温度にて加熱すると共に２時間にわたり還流させた。 酢酸エチルで反応停止させた後、溶剤を減圧除去した。残留物を溶出剤 としてジクロルメタンにおける１０％メタノールを用いるシリカゲル上でのクロ マトグラフにかけて２０ｍｇの２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミ ジニル）−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−イル］−イミダゾール（化 合物１２５）を得た、ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃。 実施例２６ 実質的に実施例ＸＸＶに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル） −プロパン−１−イル］−イミダゾール（化合物１２６）、ｍ．ｐ．５０〜５４ ℃。 （ｂ） ２−フェニル−４（５）−［（４−ヒドロキシ−４−（４−クロルフェ ニル）−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−イル］−イミダゾール（化合 物１２７）、ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃。 実施例２７ ２００ｍＬの３Ｎ塩酸における６．８ｇの２−フェニルイミダゾールの溶液に 炭素上の５％ロジウム（デグスサ タイプＧ１０ ＮＢ／ｗ）を添加した。この 混合物を１００ｐｓｉにて２４時間にわたり水素化し、次いでセライトで濾過し た。溶液を２５％水酸化ナトリウムで中和し、２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽 出した。抽出物を合して２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 脱水した。溶剤を蒸発させて２−シクロヘキシルイミダゾールを羽毛状の白色固 体として得、これを次の工程にさらに精製もしくは特性化することなく使用した 。 ８ｍＬの酢酸における２５１ｍｇの２−シクロヘキシルイミダゾールの溶液に ２７４ｍｇの１−（２−ピリミジル）ピペラジンと８８μＬの３７％ホルムアル デヒドとを添加した。この溶液を１００℃にて１２時間加熱し、次いで溶剤を減 圧除去し、残留物を水で希釈した。混合物を５％水酸化ナトリウムで僅かにアル カリ性となし、次いで２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。抽出物を合して２ ５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶剤を減圧下 での蒸発により除去した。生成物を８０％メタノールを含む０．２Ｍ塩化ナトリ ウム水溶液を用いる逆層シリカゲル（ワットマンＰＬＫＣ１８Ｆ）で分離させた 。ここのフラクションを蒸発させて２−シクロヘキシル−４（５）−ヒドロキシ メチルイミダゾールと５０ｍｇの所望の２−シクロヘキシル −４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル ］−イミダゾール（化合物１２８）を得た、ｍ．ｐ．２１０〜２３５℃。 実施例２８ 実質的に実施例ＸＸＶＩＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−シクロヘキシル−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１− イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１２９）、ｍ．ｐ．１８５〜１８８℃ 。 （ｂ） ２−シクロヘキシル−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メ チル］−イミダゾールル（化合物１３０）、ｍ．ｐ．２３５〜２３８℃。 （ｃ） ２−（４−メチルシクロヘキシル）−４（５）−［（４−（２−ピリミ ジニルル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１３１ ）。 実施例２９ ５ｍＬのクロロホルムにおける７９０ｍｇの沃素の溶液を３０ｍＬのクロロホ ルムに溶解された１．０ｇの２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジ ニル）ピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾールに室温にて添加した。溶液 を１０分間撹拌した後、１ｍＬのトリエチルアミンを添加し、撹拌をもはや固体 が生成されなくなるまで持続した。固体を濾過によって集め、乾燥の後に７００ ｍｇの２−フェニル−５−イオド−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピ ペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾールを得、これを次の工程にさらに精 製もしくは特性化することなく使用した。 １ｍＬのジメチルホルムアミドにおける５３ｍｇの２−フェニル−５−イオド −４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）メチル］− イミダゾールの溶液に１３０μＬのフェニルトリメチルスパネートと３ｍｇのビ ス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライドとを添加した。 この反応混合物を１００℃にて４時間加熱し、次いで水に注ぎ入れ２×１０ｍＬ の酢酸エチルで抽出し、１０ｍＬの１０％水策化アンモニウムで洗浄した。有機 抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下での蒸発により除去 した。得られた物質を溶出剤としてジクロルメタンにおける５％メタノールを用 いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて１５ｍｇの２，５−ジフェニル− ４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１ −イル）メチル］−イミダゾール（化合物１３２）を得た、ｍ．ｐ．２２１〜２ ２５℃。 実施例３０ ５００ｍＬのジエチルエーテルにおける１２．４ｇのｐ−トルニトリルの溶液 に２３ｇの固体リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドを室温にて添加した 。この混合物を２時間撹拌し、次いで０℃にて１０％ＨＣｌにより加水分解した 。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濃縮乾固させて６ｇの４−メチルベン ズアミジン塩酸塩を得、これを次の工程にさらに精製することなく使用した。 ６０ｍＬの水酸化アンモニアムにおける４ｇの４−メチルベンズアミド塩酸塩 の溶液を４．０ｇのジヒドロキシアセトンおよび４．８ｇの塩化アンモニウムで 処理した。反応混合物を９０℃まで４時間にわたり密封チューブ内で加熱した。 室温まで冷却した後、生成した固体を濾過により集めて３．０ｇの２−（４−メ チルフェニル −５−ヒドロキシメチル−イミダゾールを得、これを実施例ＶＩＩに記載した手 順により変換させて２−（４−メチルフェニル−４（５）−［（４−（２−ピリ ミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１３３ ）を得た、ｍ．ｐ．１７８〜１８０℃。 実施例３１ 実質的に実施例ＸＸＸに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−（４−イオドフェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル） −ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物１３４）、ｍ．ｐ ．２１８〜２２０℃。 （ｂ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−クロルフェニル）−３−メチ ルピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾール（化合物１３５）、ｍ．ｐ．１ ３７〜１３９℃。 （ｃ） ２−フェニル−４（５）−［（４−メチルフェニル）−３−メチルピペ ラジン−１−イル）メチル］イミダゾール（化合物１３６）、ｍ．ｐ．１７２〜 １７４℃。 （ｄ） ２−フェニル−４（５）−［（４−メトキシフェニル）−３−メチルピ ペラジン−１−イル）メチル］イミダゾール（化合物１３５）、ｍ．ｐ．１８８ 〜１９０℃。 実施例３２ ６０ｍＬの水酸化アンモニウムにおける６．３ｇのベンズアミジン塩酸塩の溶 液に４．６ｇの２−ヒドロキシシクロヘキサノンを添加した。その反応混合物を ９０℃まで７時間にわたり密封チューブ内で加熱した。室温まで冷却した後、生 成した結晶を濾過によって集め、乾燥の後に３．０ｇの２−フェニル−４，５． ６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール（化合物１３６）を得た、ｍ．ｐ．３ ００〜３０１℃。 ５ｍＬの四塩化炭素における５０ｍｇの２−フェニル−５，６，７，８−テト ラヒドロベンゾイミダゾールの溶液に４０ｍｇの１，３−ジブロモ−５，５−ジ メチルヒダントインを添加した。この混合物を加熱還流させ５００ワットのタン グステン ランプで３０分間にわたり照射した。温度を一時的に低下させ、４１ ｍｇの１−（２−ピリミジル）ピペラジンの溶液を反応物に添加した。混合物を 再び還流温度にて３０分間にわたり加熱した。次いで０．５ｍＬのトリエチルア ミンを反応物に添加し、溶液を室温にて１時間にわたり撹拌した。揮発物 を減圧下で蒸発させ、生成物をジクロルメタンにおける１０％メタノールを用い るシリカゲル上で精製して２８ｍｇの２−フェニル−７−［（４−（２−ピリミ ジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ ベンズイミダゾール（化合物１３７）を得た、ｍ．ｐ．２００〜２０２℃。 実施例３３ 実施例ＸＸＸＩＩに記載した手順に互い次の化合物を作成した。 （ａ） ２−フェニル−７−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メチ ル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール（化合物１３８）、ｍ ．ｐ．１８９〜１９１℃。 （ｂ） ２−フェニル−７−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］− ４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール（化合物１３９）、ｍ．ｐ． １８１〜１８３℃。 実施例３４ ２５ｍＬのトルエンにおける８２０ｍｇの２−クロルピリミジンと１．６ｇの ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンとの溶液を還流温度にて１２時間にわたり 加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物を５％水酸化ナトリウムで塩基性となし、２ ×１００ｍＬのジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸ナトリ ウムで脱水し、次いで濃縮してｃｉｓ−２，６−ジメチル−１−（２−ピリミジ ル）−ピペラジンを得た。次いでこのアミンを用いて実施例ＶＩＩＩに記載した 手順にしたがい２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ｃｉ ｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合 物１４０）を得た、ｍ．ｐ．１３０〜１３５℃。 実施例３５ 実施例ＸＸＸＩＶに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ｔｒａｎｓ −２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物 １４１）、ｍ．ｐ．１７５〜１７８℃。 （ｂ） ２−フェニル−４（５）−［（８−（２−ピリミジニル）−３，８−ジ アザビシクロ（３．２．１）オクタン−３−イル）−メチル］−イミダゾール（ 化合物１４２）、ｍ．ｐ．１９０〜１９４℃。 実施例３６ ７０ｍＬの水酸化アンモニウムにおける５．０ｇの１，４−ジヒドロキシ−２ −ブタノンと７．５ｇのベンズアミド二塩酸塩との混合物を５時間にわたり９０ ℃まで密封チューブ内で加熱した。この反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、 ２×５０ｍＬのクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶 剤を減圧下での蒸発により除去した。残留物を溶出剤としてのジクロルメタンに おける１０％メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて１． ０ｇの２−フェニル−４（５）−ヒドロキシエチルイミダゾールを得、これを実 施例８の手順にしたがい１−（２−ピリミジル）ピペラジンと反応させて２−フ ェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）− エタン−１−イル］−イミダゾール（化合物１４３）を得た、ｍ．ｐ．１４２〜 １４４℃。 実施例３７ ７７ｍｇの２−フェニルイミダゾール−４（５）−カルボン酸と５ｍＬの塩化 チオニルとの混合物を還流温度にて１時間加熱した。塩化チオニルを減圧下で除 去して７５ｍＬの２−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸塩化物を得、次い でこれを５ｍＬのクロロホルムに溶解し、６７ｍｇの１−（２−ピリミジル）ピ ペラジンで処理した。溶液を還流温度にて１時間にわたり加熱し、次いで０．５ ｍＬのトリエチルアミンを添加した。溶液をさらに１時間撹拌し、減圧下で濃縮 し、残留物を溶出剤としてのジクロルメタンにおける１０％メタノールを用いる シリカゲル上でのクロマトグラフにかけて５０ｍｇの２−フェニル−４（５）− Ｎ−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−カルボキサミド ］−イミダゾール（化合物１４４）を得た、ｍ．ｐ．２３１〜２３２℃。 実施例３８ 実施例ＸＸＸＶＩＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−フェニル−４（５）−Ｎ−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−カル ボキサミド］−イミダゾール（化合物１４５）、（修酸塩として特性化）、ｍ． ｐ．１９８〜１９９℃。 （ｂ） ２−フェニル−４（５）−Ｎ−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イ ル）−カルボキサミド］−イミダゾール（化合物１４６）、（塩酸塩として特性 化）、ｍ．ｐ．１７９〜１８１℃。 実施例３９ 部Ａ 適する容器に水酸化アンモニウム（９０．４ｇ）をベンズアミジン塩酸塩水和 物（１９．６ｇ、１２５ミリモル）と，１，３−ジヒドロキシアセトン二量体（ １９．８５ｇ、１１０．０６ミモル）と塩化アンモニウム（１９．９８ｇ、３７ ３．８ミリモル）とを添加した。この混合物を２時間かけて５５℃まで加熱し、 ２−フェニル−４（５）−（ヒドロキシムエチル）イミダゾール（５０ｍｇ）を 反応器に添加して結晶化を開始させた。混合物を５５℃までさらに１．５時間か けて加熱し、次いで５℃まで４時間かけて冷却した。１晩にわたり冷却した 後、固体をブフナー漏斗で集め水洗した。この物質を５５〜６０℃にて減圧下に トレイ上で約２日間乾燥させて２−フェニル−４（５）−（ヒドロキシメチル） イミダゾール（１０．７ｇ、６４．６６ミリモル）を鳶色固体として得た。この 物質は構造に一致したプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有した。Ｃ１ ８逆層プレートおよび６５：３５のメタノール：０．５Ｍ ＮａＣｌ−１％酢酸 を用いる薄層クロマトグラフィーは単一のスポット（Ｒｆ＝０．６４）を与えた 。部Ｂ 混合、加熱および冷却の各手段を装着すると共に窒素でパージした適する反応 容器に２−フェニル −４（５）−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（１０． ３８ｇ、５９．６ミリモル）と１−（２−ピリミジニル）ピペラジン（１７ｇ、 １３０．６ミリモル）とを充填した。ピ ペラジンを５０℃まで加温し、液体として添加した。次いで混合物を１３０〜１ ４０℃にて約２時間にわたり加熱し、この時点で混合物は固化した。撹拌を停止 し、加熱をさらに１時間にわたり持続し、その後に反応物を約１２０℃まで冷却 した。トルエン（４２ｇ）を添加し、混合物を５０℃にて約３０分間にわたり撹 拌した。トルエンの除去を３０μＭの巻き付けフィルタでの濾過により行った。 さらにトルエン（４２ｇ）を固形物に添加し、得られた混合物を還流下に１時間 にわたりスラリー化せ、室温まで冷却し、最後に１晩にわたり静置させた。この 混合物をブフナー漏斗により濾過し、固形物をトルエン（１０ｇ）で洗浄した。 この物質を約６０℃にて減圧トレー乾燥機にて１８時間にわたり乾燥して粗製化 合物２３Ａを遊離塩基として得た。部Ｃ ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル ）メチル］−イミダゾールジマレン酸塩 １． 適する容器に２−プロパノール（９５．５ｇ）と化合物２３Ａの粗製遊離 塩基（１５．２８ｇ、４７．６９ミリモル）とを充填した。次いで混合物を７０ ℃まで加熱し、７２℃における２−プロパノール（５１．２７ｇ）に溶解された マレイン酸（１１．４６ｇ、９８．８ミリモル）を含有する溶液を冷却しながら ２時間かけて添加し、８０℃未満の温度を保った。次いで反応物を冷却し、２３ ℃に５時間維持し、次いで固形物をブフナー漏斗での濾過により集めてジマレイ ン酸塩（３０．４ｋｇ）を得た。次いでジマレイン酸塩を事前に乾燥することな く下記するように精製した。 ２． 適する容器に水（７３ｇ）と２−プロパノール（２２８ｇ）と３０．４ｇ のこの実施例における部Ｃの部１で作成された物質とを充填した。次いで混合物 を７０℃にて１時間加熱し、３μＭフィルタで熱時に濾過した。濾液を約３℃ま で冷却し、結晶をポリエチレン布での濾過により集めた。次いで結晶を２−プロ パノール（１１．８ｇ）で洗浄し、減圧（２８インチＨｇ）下で４１℃にて３日 間にわたり乾燥させて標記化合物、すなわち２−フェニル−４（５）−［（４− （２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール ジマレン酸塩（１９．９５ｇ、３６．１ミリモル）を得た。この物質をその後に ０．００２７インチのスクリーンによりピッツ ミルで微粉砕して最終生成物を 得た。 実施例４０ ２−フェニル−４（５）−ヒドロキシメチルイミダゾール（３００ｇ、０．１ ７ミリモル）を５ｍＬの塩化チオニルに溶解し、混合物をわずかに加熱還流させ た。回転蒸発器で濃縮した後、クロロホルムを添加し、得られた溶液を再濃縮し た。残留物を５ｍＬのクロロホルムに溶解し、３３５ｍｇの１−（５−メトキシ −２−ピリミジニル）ピペラジン［ジャーナル・ケミカル・ソサエティ、４５９ ０（１９６０）に記載された手順により作成］、次いで２ｍＬのトリエチルアミ ンを添加した。２０分間の後、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、脱水 し、次いで濃縮した。得られた物質を２ｍＬのイソプロパノールにおける２当量 のマクレイン酸の溶液に溶解し、 次いで３ｍＬのイソプロパノールを添加した。得られた固体を濾過して８７０ｍ ｇの２−フェニル−４（５）−［（４−（２−｛５−メトキシピリミジニル｝） ピペラジニル−１）メチル］イミダゾールジマレン酸塩（８６％）を得た。 実施例４１ ２−フェニル−４（５）−ヒドロキシメチルイミダゾール（２００ｇ）を５ｍ Ｌの塩化チオニルに溶解し、混合物をわずかに加熱還流させた。回転蒸発器で濃 縮した後、クロロホルムを添加し、得られた溶液を再濃縮した。残留物を５ｍＬ のクロロホルムに溶解し、２１０ｍｇの１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル ）ピペラジン［ケミカル・ファーマスーチカル・ブレチン、第３９巻、第２２９ ８頁（１９９１）に記載された手順により作成］と１ｍＬのトリエチルアミンと を添加した。２０分間の後、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、脱水し 、 次いで濃縮した。クロロホルムにおける１０％メタノールを用いて溶出するシリ カ クロマトグラフィーは１７５ｍｇの２−フェニル−４（５）−［（４−（（ ２−｛５−フルオロピリミジニル｝）ピペラジン−１−イル）メチル］イミダゾ ールを与えた。このジマレイン酸塩をイソプロピルアルコールから結晶化させた 、ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃。 実施例４２ 乾燥クロロホルム（８ｍＬ）における２−フェニル−４（５）−［４−（（２ −｛メトキシピリミジニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール（ 実施例Ｘ）（０．３７ｇ）の溶液に三臭化硼素溶液（塩化メチレンにおける１． ０Ｎ ＢＢＲ3の１１． ５ｍＬ）“添加した。得られた混合物を４時間にわた り還流させ、氷および水酸化アンモニウムに注ぎ入れ、クロロホルムで抽出した 。有機抽出物を脱水し（Ｎａ2ＳＯ４）、次い で濃縮した。生成物をクロロホルムにおける１０％メタノールで溶出させる調整 用薄層クロマトグラフィーにより精製して７５ｍｇの２−フェニル−４（５）− ［（４−（（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ チル］イミダゾールを得た。このジオキサレート塩をエチルアルコールで作成し た（ｍ．ｐ．２１４〜２１６℃）。 さらに二塩酸塩を作成した、ｍ．ｐ．２１７〜２２０℃。 実施例４３ 次の化合物を上記の分析を用いるＤ２、Ｄ３およびＤ４リセプタ結合活性につ き分析した。 実施例４４ 要約 ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジル）−ピペラジン−１−イ ル）メチル］−イミダゾール二塩酸塩（化合物２３）およびクロザピンの作用を 次の学習および記憶のモデルにて評価した：ステップ−ダウン・パッシプ・アボ イダンス・タスク分析および改変モリス ・ウォーター・メイズ分析。雄スプラグ・ドーリー種ラットの別々の群を化合物 ２３またはクロザピンのいずれかによりこれら試験に慣らす前に予備処理した。 比較化合物、すなわちクロザピンは試験した２つの最高投与量（１．０および２ ．０ｍｇ／ｋｇ）にてパッシプ・アボイダンス・タスク作業における習得欠陥を もたらした。クロザピンは試験した投与量にてウォーター・メイズ・タスクにて 欠陥を示さなかった。０．２５ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物２３を摂取した動物は ステップ−ダウン・パッシプ・アボイダンス・タスク分析においてベヒクル群と 対比し記憶における顕著な改善を示した。同様に改変モリス・ウォーター・メイ ズ分析において０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋ ｇの量の化合物２３を摂取した動物はベヒクル群と対比して顕著に向上した作業 保持を示した。これらデータは化合物２３が学習を阻害しないが動物における学 習を向上させることを示す。 方法 体重２０００〜３００ｇの非ナイブー雄スプラグ・ドーリー種ラット（ＳＡＳ ＣＯ セトルイス）を１２時間の明／暗サイクルを有する温度および湿度制御さ れた飼育箱に３匹の群として収容した。これら動物は餌および水に任意に接近し た。 化合物２３を５０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に溶解し、０．０３〜 １．０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲に て投与した。クロザピンは５０％ＰＥＧに溶解すると共に０．２５〜２ｍｇ／ｋ ｇの投与量範囲にて投与した。両薬物は両学習作業で訓練する５分間前に静脈投 与した。 装置：ステップ−ダウン・パッシプ・アボイダンス・タスク ： ステップ−ダウン・パッシプ・アボイダンス・タスク・プラットフォーム４ｃ ｍ×７ｃｍを通電したＧＲＩＳ床に設置し、この床を密閉しうる蓋を備えた大型 （４５×４５×５０ｃｍ）の白色半透明フレキシガラス エンクロージャ内に収 容した。グリップの各棒を１．５ｃｍ離間させ、２ｍＡ ６秒ショックを与える よう設計したＢＲＳ−ＬＶＥショック発生器／スクランブラに接続した。４回の パッシプ・アボイダンス・タスク試験を慣用のソフトウェア（ラブビュウ）およ びコンピュータに接続された市販のインターフェース モジュール（ナショナル インストルメンツ社）により自動化した。ショックのタイミングおよび供給、 並びにステップ−ダウンの能力および訓練に際し基準に達するのに要した試験の 回数をコンピュータの制御下に置いた。全試験を６２ｄｂの白色ノイズの存在下 に行った。改変モリス・ウォーター・メイズ ： ウォーター・メイズ装置は黒色内部を有する円形タンク（直径１２０ｃｍおよ び高さ５６ｃｍ）で構成した。このタンクを黒色および白色チェック壁部と黒色 および白色ストライブ壁部と白色壁部と青色パネルとで構成し た外部の可視キューにより包囲した。タンクに水（１８〜２０℃）を５２ｃｍの 高さまで満し、四分円（北、南、東および西）に分割した。黒色の円形プレキシ ガラスプラットフォーム（黒色ゴム頂部を有する）を右の表面の約１ｃｍ下にお ける北東四分円に置いた。浸漬したプラットフォームは高さ５１ｃｍとし、９ｃ ｍの直径を有した。訓練および試験を６２ｄｂの白色ノイズ源の存在下および淡 い光条件下で行った。 手順： １． パッシプ・アボイダンス・タスク 習得訓練 ： クロザピン化合物２３または比較（ベヒクル）でよぞ処理した後、動物をプラ ットフォーム上に置いて自動的にタイマーを始動させた。動物がプラットフォー ムから降りると動物は自動的に肢ショックを受けた。各ショックの後、動物を箱 から取出し、その籠内に１分間間隔にわたり設置し、次いでプラットフォームに 戻した。動物がプラットフォームうあえに１２０秒間残留した際に訓練を終了し た。訓練の直後に動物を飼育箱における自分の籠に戻した。保持試験 ： 訓練の約２４時間後に試験を行い、薬物フリーの動物を、これらが訓練された 箱内のプラットフォームに設置し、未ショックの床に対するステップ−ダウンの 傾向を１回の試験につき記録した。動物をさ浮こう１２０秒の ステップ−ダウンにかけた。 ２． 改変モリス・ウォーター・メイズ：習得訓練 ： この作業分析における習得訓練は４回もしくは６回の訓練試験で構成した。４ 回の試験手順は薬物の認識向上作用を検出する一方、６回の試験手順はこの作業 分析における学習欠損をもたらす薬物を検出する。化合物２３を４回の試験手順 によるウォーター・メイズで試験し、クロザピンについては６回の試験訓練手順 を用いた。各動物を２分間の間隔で分離した２０回の試験につきタンク内のプラ ットフォームに設置した。開始位置はランダムに変化させたが各動物につき同じ 程度とした。ＩＴＩ（試験間隔）に際し動物を乾燥させ、熱源（ヒートランプ） の近くに置いた。各試験に際し浸漬プラットフォームに達する能力を測定し、動 物をこれらがプラットフォームに達した後の１０秒間にわたりプラットフォーム 上に残留させた。プラットフォームは水の表面の直ぐ下に浸漬させたので動物は タンクを包囲する外部可視キュー（遠位キュー）を用いてプラットフォームを位 置決定する必要があった。保持訓練 ： 翌日、各動物を個々に１つの試験にて保持につき試験した。各動物を「南」出 発位置に置き、浸漬プラットフォームを見出す能力を記録した。 結果パッシプ・アボイダンス・タスク ： ベヒクル群と化合物２３で試験した動物との間には習得につき顕著な相違は存 在しなかった。０．２５ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物２３を摂取した動物はベヒク ル比較の動物よりも顕著に長い時間にわたりプラットフォーム上に残留した。１ ．０ｍｇ／ｋｇおよび２．０ｍｇ／ｋｇ投与量のクロザピンを摂取した動物はベ ヒクル群と対比して顕著な習得欠損を示した。クロザピン処理動物とベヒクル群 との間には顕著な滞留時間の差が存在しなかった。ウォーター・メイズ ： 第１試験と再試験との間の差（翌日にプラットフォームを見出す能力）は０． ０３ｍｇ／ｋg、０．２５ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇの化合物２３の投 与量にて比較に対し顕著な滞留の向上を示した。しかながら、クロザピンを摂取 した動物につき試験１と再試験との各尺度間の差は顕著な差を示さなかった。 これらの結果は化合物２３が哺乳動物における記憶を改善したことを示す。さ らにこれらの結果は化合物２３が哺乳動物にて学習を向上させることをも示した 。すなわち、本発明の化合物は哺乳動物における認識の向上に重要であると共に 認識、特に哺乳動物における学習および記憶の向上方法に使用することができる 。 本明細書に引用した公報および刊行物は全て参考のためここに引用する。 以上、本発明を当業者により実施しうるよう充分詳細に説明したが、この説明 は本発明の好適実施例を説明するものであって、本発明の思想および範囲を逸脱 することなく種々の改変をなしうることが当業者には了解されよう。
【手続補正書】 【提出日】１９９７年５月２９日 【補正内容】 請求の範囲 １． 式： ［式中、Ｗは窒素もしくはＣＨであり； Ｒaは水素もしくは低級アルキルであり； Ｒdはピリジニル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであって 、そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級 アルコキシにより置換される］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 ２． 式： ［式中、Ｗは窒素であり； Ｒaは水素もしくは低級アルキルであり； Ｒdはピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであり、そ のそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級アル コキシにより置換される］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 ３． 式： ［式中、ＷはＣＨであり； Ｒaは水素もしくは低級アルキルであり； Ｒdはピリジニル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであり、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級ア ルコキシにより置換される］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 ４． 式： ［式中、Ｗは窒素もしくはＣＨであり； Ｒeはハロゲンもしくは低級アルキルであり； Ｒfは低級アルキルであり； Ｒdはピリジニル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであり、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級ア ルコキシにより置換される］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 ５． 式： ［式中、ＷはＣＨであり； Ｒeはハロゲンもしくは低級アルキルであり； Ｒfは低級アルキルであり； Ｒdはピリジニル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであり、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級ア ルコキシにより置換される］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 ６． 式： ［式中、Ｗは窒素であり； Ｒeはハロゲンもしくは低級アルキルであり； Ｒfは低級アルキルであり； Ｒdはピリジニル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであり、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級ア ルコキシにより置換される］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 ７． 式： ［式中、Ｗは窒素もしくはＣＨであり； ＲgおよびＲhはメチルであり；または ＲgおよびＲhはエチレン基を形成し、さらにこれらが結合した環系と一緒になっ てアザビシクロ（３．２．１）オクタン基を形成し； Ｒdはピリジニル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルであり、 そのそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級ア ルコキシにより置換される］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 ８． 式： ［式中、Ｒは水素もしくは弗素である］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 ９． 式： ［式中、Ｒはハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシもしくはヒドロ キシであり； Ｒ1およびＴは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、 低級アルキルもしくは低級アルコキシを示し； Ｘ、ＹおよびＺは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは 低級アルコキシを示す］ の化合物。 １０． 式： ［式中、Ｒは弗素、メトキシもしくはヒドロキシである］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 １１． ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニ ル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピ ペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（５−フルオロ−２−ピリ ミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（５−フルオロ−２−ピリ ミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第８項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １２． ２−フェニル−５−メチル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル） ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール；および ２−フェニル−５−イオド−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジ ン−１−イル）メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−５−メチル−４（５）−［（４−（５−フルオロピリミジン−２ −イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール；および ２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４（５）−［（４−（５−フルオ ロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−５−メチル−４（５）−［（４−（４−フルオロピリミジン−２ −イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４（５）−［（４−（４−フルオ ロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １３． ２−フェニル−４（５）−［１−（（４−ベンジル−ピペリジン−１− イル）−エタン−１−イル）］イミダゾールである請求の範囲第５項に記載の化 合物、またはその無毒性の医薬上許容しうる塩。 １４． ２−シクロヘキシル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペ ラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−シクロヘキシル−４（５）−［（４−（２−ベンジル−ピペリジン−１−イ ル）−メチル］−イミダゾール； ２−シクロヘキシル−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル］− イミダゾール ２−（４−メチルシクロヘキシル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル） −ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １５． ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ｃｉｓ−２ ，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（８−（２−ピリミジニル）−３，８−ジアザビシ クロ（３．２．１）オクタン−３−イル）−メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第７項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １６． ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリ ミジニル）−ピペラジン−１−イル）−エタン−１−イル］−イミダゾールであ る請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその無毒性の医薬上許容しうる塩。 １７． ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ｔｒａｎｓ −２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールである化 合物、またはその無毒性の医薬上許容しうる塩。 １８． ２−フェニル−４（５）−［（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル ）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールである請求の範囲第１０ 項に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ 9551−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ 401/06 ２３３ 9159−4Ｃ 401/06 ２３３ 401/14 ２３３ 9159−4Ｃ 401/14 ２３３ 403/12 ２３３ 9159−4Ｃ 403/12 ２３３ 487/08 9271−4Ｃ 487/08 (31)優先権主張番号 ０８／４０１，２０１ (32)優先日 1995年３月９日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ユアン、 ジュン アメリカ合衆国 06413 コネティカット 州 クリントン、 チェダー ロード 26 (72)発明者 ピータースン、 ジョン エム. アメリカ合衆国 06511 コネティカット 州 ニュー ヘイヴン ローレンス スト リート 193

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、Ｒ1は未置換または同一でも異なってもよく水素、ハロゲン、トリフル オロメチノレ、シアノ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルコキシ、またはＳＯ2Ｒ9（ここでＲ9はＮＨ2、ＮＨＣＨ3もしくは１〜６個 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）を示す３個まで の置換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シク ロアルキルもしくはナフチルであり； ＸはＮもしくはＮＲ2であり、ここでＲ2は水素または１〜６個の炭素原子を有す る直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであり； ＹはＮもしくはＣＲ3であり； ＺはＣＲ3もしくはＮであり；ただしＹおよびＺは両者ともにはＣＲ3でなく；さ らにＹおよびＺは両者ともにはＮでなく； Ｒ3は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ低級アルキル、または未置換 または同一でも異なってもよく水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、 スルホナミド、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の 低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルコキシを示す３個までの置換基により置換されたフェニルであり； Ｒ4は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルであり、またはＺがＣＲ3であればＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n1 −を示し、ここでｎ1 は２、３もしくは４であり；または Ｒ2およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n2−を示し、ここでｎ2 は２、３もし くは４であり； ｍは０、１もしくは２であり； Ｒ5およびＲ6は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、１〜６個の炭素原子を有す る直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシであり；または Ｒ4およびＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）n3−を示し、ここでｎ3 は２もしくは ３であり；または ＮＲ5Ｒ6は一緒になって２−（１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリニル）を示し、これは未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６ 個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしく は二置換され；または ＮＲ5Ｒ6は一緒になって： を示し、ここでＲ7はフェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり、フェニル 環は未置換または同一でも異なってもよく水素、ハロゲン、トリフルオロメチル 、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル 、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 す３個までの置換基で置換され；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでｐは１、２もしくは３であり； ＷはＮもしくはＣＨであり； ＷはＮであると共にＲ8は水素、トリフルオロメチル、フェニル、ピリジルもし くはピリミジニルであって未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換され； または ＷはＣＨであると共にＲ8は必要に応じ置換されたフェニルもしくはアリールア ルキル基、たとえばフェニル環が独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル 、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル 、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシから .選択される３個までの置換基で置換しうるフェニルアルキルである］ の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 ２． 式： ［式中、Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル もしくはナフチルであって、未 置換または同一でも異なってもよく水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シア ノ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、ヒドロキ シ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシ、または ＳＯ2Ｒ9（ここでＲ9はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3である）を示す３個までの置換 基により置換され； Ｒ2は水素もしくはアルキルであり； Ｒ3は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ低級アルキル、または未置換 もしくは独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、スルホナミド 、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル 、または１〜６個の炭幸原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシから 選択される３個までの置換基により置換されたフェニルであり； Ｒ4は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルであり、またはＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）n1−を示し、ここで ｎ1 は２、３もしくは４であり；またはＲ2およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2 ）n2−を示し、ここでｎ2 は２、３もしくは４であり； ｍは０、１もしくは２であり； Ｒ5およびＲ6は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、１〜６個の炭素原子を有す る直鎖 もしくは分枝鎖の低級アルコキシであり；または Ｒ4およびＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）n3−を示し、ここでｎ3 は２もしくは ３であり；または ＮＲ5Ｒ6は一緒になって未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された２ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでＲ7はフェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり、フェニル 環は未置換または同一でも異なってもよく水素、ハロゲン、トリフルオロメチル 、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル 、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 す３個までの置換基で置換され；または ＮＲ5Ｒ6は： を示し、ここでｐは１、２もしくは３であり； ＷはＮであると共にＲ8は水素、フェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであ って未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルコキシで一置換もしくは二置換され；または ＷはＣＨであると共にＲ8は適宜置換されたフェニル、適宜置換されたベンゾイ ルまたはアリールアルキル基、たとえばフェニルアルキルであり、ここでフェニ ル環は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、１〜６個の 炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシから選択される３個までの置換 基により置換することができる］ である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ｒ1が必要に応じハロゲンもしくはアルコキシで置換されたフェニルもし くはピリミジニルであり； Ｒ2およびＲ4が水素であり； ＮＲ5Ｒ6が： であり、ここでｐは２であり； ＷはＮであると共にＲ8はフェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであり、そ のそれぞれは必要に応じハロゲン、ヒドロキシまたは１〜６個の炭素原子を有す る直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換される 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４． Ｒ1が３個までの弗素原子により置換されたアリールであり、ＮＲ5Ｒ6が Ｎ，Ｎ−ジメチルである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５． ２−フェニル−４（５）−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチ ル］イミダゾール； ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（４−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ ジン−１−イル）メチル］イミ ダゾール； ２−（２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（３−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−メチルフェニル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１− イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピ ペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−（２−メトキ シフェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１ −イル）メチル］イミダゾール； ２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４（５） −［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダ ゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−フルオロ−２−ピリミジニル）−ピペ ラジン−１−イル）−メチル］イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 ６． ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル ）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（５−クロル−２−メチルフェニル）ピペラ ジン−１−イル）−メチル］イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（３，４−ジクロルフェニル）ピペラジン− １−イル）−メチル］イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１ −イル）−メチル］イミダゾール； ２−（３−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピ ペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（４−メチルフェニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペ ラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］イミダゾール； ２−（４−クロルフェニル）−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジ ン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−ピペ ラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−｛１−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）− エチル）］｝−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（５−フルオロ−２−ピリ ミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（５−フルオロ−２−ピリ ミジニル）−ピペラジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−フルオロ−２−ピリミジニル）−ピペ ラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（４−フルオロ−２−ピリ ミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（４−フルオロ−２−ピリ ミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 ７． １−メチル−２−フェニル−４−［（４−ピリミジニル）ピペラジン−１ −イル）メチル］−イミダゾール； １−メチル−２−フェニル−５−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メ チル］−イミダゾール； １−メチル−２−フェニル−５−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１ −イル）メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 ８． ４−フェニル−２（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）− メチル］−イミダゾール； ４−フェニル−２（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ ル）アミノメチル］−イミダゾール； ４−フェニル−２（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イ ル）−メチル］−イミダゾール； ４−フェニル−２（５）−［（４−（４−フルオロベンジル−ピペリジン−１− イル）−メチル］−イミダゾール； ４−フェニル−２（５）−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）−メチル］ −イミダゾール； ４−フェニル−２（５）−［（４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１ −イル）−メチル］イミダゾール； ４−フェニル−２（５）−［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１ −イル）−メチル］イミダゾール； ４−フェニル−２（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１−イル） −メチル］イミダゾール； ４−フェニル−２（５）−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）メチル］ イミダゾール； ４−フェニル−２（５）−［（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−メチ ル］−イミダゾール； ４−フェニル−２（５）−［４−（４−フルオロベンゾイル−ピペリジン−１− イル）−メチル］−イミダゾール； ５−メチル−４−フェニル−２（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イ ル）−メチル］イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 ９． ２−フェニル−５−メチル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピ ペラジン−１−イル）メチル］ーイミダゾール；および ２−フェニル−５−イオド−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジ ン−１−イル）メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−５−メチル−４（５）−［（４−（５−フルオロピリミジン−２ −イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール；および ２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４（５）−［（４−（５−フルオ ロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−５−メチル−４（５）−［（４−（４−フルオロピリミジン−２ −イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４（５）−［（４−（４−フルオ ロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １０． ２−フェニル−４（５）−［１−（（４−ベンジル−ピペリジン−１− イル）一エタン−１−イル）イミダゾールである請求の範囲第１項に記載の化合 物、ま たはその無毒性の医薬上許容しうる塩。 １１． ２−（１−ナフチル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（１−ナフチル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（１−ナフチル）−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（１−ナフチル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル］ −イミダゾール； ２−（２−ナフチル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル） −メチル］−イミダゾール； ２−（２−ナフチル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−ナフチル）−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−ナフチル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル］ −イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １２． ２−（２−ピリジル）−４（５）−［（４−ベ ンジル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−ピリジル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−ピリジル）−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−ピリジル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル］ −イミダゾール； ２−（３−ピリジル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（３−ピリジル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル］ −イミダゾール； ２−（４−ピリジル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−キノリニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジ ン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−キノリニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル ］−イミダゾール； ２−（２−ピラジニル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル ）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−ピラジニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペリジ ン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−ピラジニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル ］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １３． ２−（２−チエニル）−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−チエニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（２−チエニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル］ −イミダゾール； ２−（２−チエニル）−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １４． ２−（ベンゾイル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペ ラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（ベンジル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾ ール； ２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフト−１−イル）−４（５）−［（ Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １５． ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−プロペン−１−オイル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペ ン−１−オイル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−ヒドロキシ−４−（４−クロルフェニル）− ピペリジン−１−イル）−プロペン−１−オイル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イ ル）−プロパン−１−オイル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパ ン−１−オイル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−（３，４，５，６−テトラヒドロ）− ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オイル］−イミダゾ ール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル） −ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−イル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパ ン−１−イル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−ヒドロキシ−４−（４−クロルフェニル）− ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−イル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １６． ２−シクロヘキシル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペ ラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−シクロヘキシル−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）− メチル］−イミダゾール； ２−シクロヘキシル−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−メチル］− イミダゾール ２−（４−メチルシクロヘキシル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル） −ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １７． ２，５−ジフェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペ ラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール； ２−（４−メチルフェニル）−４（５）−［（４−（２ −ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（４−イオドフェニル）−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペ ラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−クロルフェニル）−３−メチルピペラ ジン−１−イル）メチル］イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−メチルフェニル）−３−メチルピペラ ジン−１−イル）メチル］イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピペ ラジン−１−イル）メチル］イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １８． ２−フェニル−７−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１− イル）−メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール； ２−フェニル−７−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−４ ，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール； ２−フェニル−７−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−４，５， ６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 １９． ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ｃｉｓ−２ ，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ｔｒａｎｓ−２，５ −ジメチルピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（８−（２−ピリミジニル）−３，８−ジアザビシ クロ（３．２．１）オクタン−３−イル）−メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその無毒性 の医薬上許容しうる塩。 ２０． ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン −１−イル）−エタン−１−イル］−イミダゾールである請求の範囲第１項に記 載の化合物、またはその無毒性の医薬上許容しうる塩。 ２１． ２−フェニル−４（５）−Ｎ−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラ ジン−１−イル）−カルボキサミド］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−Ｎ−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）−カルボキサミ ド］−イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−Ｎ−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−カ ルボキサミド］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化 合物、またはその無毒性の医薬上許容しうる塩。 ２２． 式： ［式中、Ｒaは水素もしくは低級アルキルを示し； Ｒ1およびＹは独立して水素、低級アルキルもしくはハロゲンを示し； Ｒ10は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲンを示し； ＥはＣＨもしくは窒素を示す］ の化合物、またはその無毒性の医薬上許容しうる塩。 ２３． Ｅが窒素であり、Ｒ1およびＹが水素もしくはハロゲンであり、Ｒ10が ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシである請求の範囲第２２項に記載 の化合物。 ２４． Ｅが窒素であり、Ｒ1およびＹが水素もしくは弗素であり、ただし両者 ともには弗素でなく、Ｒ10が弗 素である請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２５． ２−フェニル−４（５）−［（４−（（５−メトキシピリミジン−２− イル）ピペニジニル−１）メチル］イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピ ペラジン−２−イル）メチル］イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［４−（（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピ ペラジン−１−イル）メチル］イミダゾール； ２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル ）メチル］−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（５−フルオロ−２−ピリ ミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（５−フルオロ−２−ピリ ミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール； ２−フェニル−５−メチル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジ ン−１−イル）メチル］イミダゾール； ２−フェニル−５（４）−メチル−４（５）−［（４−（５−フルオロピリミジ ン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾール； ２−（２−フルオロフェニル）−５（４）−メチル−４ （５）−［（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イ ル）メチル］−イミダゾール よりなる群から選択される請求の範囲第２２項に記載の化合物、またはその無毒 性の医薬上許容しうる塩。
JP8517074A 1994-11-23 1995-11-22 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド Expired - Lifetime JP2941950B2 (ja)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34415494A 1994-11-23 1994-11-23
US34455294A 1994-11-23 1994-11-23
US344,552 1995-03-09
US08/401,201 1995-03-09
US08/344,552 1995-03-09
US08/401,201 US5681956A (en) 1990-12-28 1995-03-09 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US08/344,154 1995-03-09
US344,154 1995-03-09
US401,201 1995-03-09
PCT/US1995/015262 WO1996016040A1 (en) 1994-11-23 1995-11-22 Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10502670A true JPH10502670A (ja) 1998-03-10
JP2941950B2 JP2941950B2 (ja) 1999-08-30

Family

ID=27407598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8517074A Expired - Lifetime JP2941950B2 (ja) 1994-11-23 1995-11-22 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0793653A1 (ja)
JP (1) JP2941950B2 (ja)
CN (1) CN1088062C (ja)
AU (1) AU4368996A (ja)
BR (1) BR9509760A (ja)
CA (1) CA2205998C (ja)
MX (1) MX9703736A (ja)
WO (1) WO1996016040A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002534519A (ja) * 1999-01-12 2002-10-15 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ドーパミン−ｄ３−レセプター親和性を有するトリアゾール化合物
JP2003511416A (ja) * 1999-10-11 2003-03-25 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） ５員複素環誘導体、その製造方法及びその医薬としての使用
JP2003523921A (ja) * 1998-06-12 2003-08-12 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス イミダゾリル誘導体
JP2004517121A (ja) * 2000-12-28 2004-06-10 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） ２−ピペリジルイミダゾール類から誘導されるナトリウムチャネルモジュレーター
JP2004525873A (ja) * 2000-09-29 2004-08-26 ニューロジェン・コーポレーション 高親和性低分子Ｃ５ａ受容体調節物質
US7566734B2 (en) 2000-08-01 2009-07-28 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
JP2016199604A (ja) * 2011-07-29 2016-12-01 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核内輸送調節因子およびその使用
JP2017510619A (ja) * 2014-04-10 2017-04-13 ダルハウジー ユニバーシティー ＡｒｆＧＡＰ１阻害によるパーキンソン病の治療

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006716A1 (en) * 1996-08-08 1998-02-19 Schering Corporation Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles
US5905152A (en) * 1996-08-08 1999-05-18 Schering Corporation Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
CA2293436C (en) 1997-06-12 2010-10-26 Rhone-Poulenc Rorer Limited Imidazolyl-cyclic acetals as tnf inhibitors
TW450954B (en) * 1998-05-14 2001-08-21 Pharmacia & Amp Upjohn Company Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors
US6288230B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 Neurogen Corporation 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
WO2000018763A2 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
ID28385A (id) 1998-10-08 2001-05-17 Smithkline Beecham Plc Turunan-turunan tetrahidrobenzazepina yang berguna sebagai modulator reseptor d3 dopamina (bahan antipsikotik)
WO2000040572A1 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl) methylpiperazines: dopamine receptor ligands
US6284761B1 (en) 1999-01-08 2001-09-04 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
KR100822085B1 (ko) * 1999-10-11 2008-04-15 소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스.세.에르.아.에스.) 5-원 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법 및의약으로서의 이의 용도
WO2002004433A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
AU2002223968A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Warner Lambert Company Llc Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
CN1518550A (zh) 2001-06-21 2004-08-04 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
EP1432712B1 (en) 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
CN101693697A (zh) 2003-07-30 2010-04-14 泽农医药公司 哌嗪衍生物和它们作为治疗剂的用途
DE102004051277A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
WO2006089076A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Neurogen Corporation Thiazole amides, imidazole amides and related analogues
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP2149550A4 (en) * 2007-04-27 2010-08-11 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND WITH FIVE NITROGEN CHAINS
TWI432422B (zh) 2007-08-22 2014-04-01 Astrazeneca Ab 環丙基醯胺衍生物
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
SG183274A1 (en) 2010-02-18 2012-09-27 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
JP6005740B2 (ja) 2011-07-29 2016-10-12 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド ヒドラジド含有核輸送調節因子およびその使用
US9051299B2 (en) * 2012-03-29 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl methyl piperidine T-type calcium channel antagonists
GEP20237477B (en) 2012-05-09 2023-03-27 Biogen Ma Inc Us Nuclear transport modulators and uses thereof
EP2968278B8 (en) 2013-03-15 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
DK3492455T3 (da) 2013-06-21 2023-08-14 Karyopharm Therapeutics Inc 1,2,4-triazoler som nukleare transportmodulatorer og anvendelse til behandling af specifikke former for cancer
ES2926377T3 (es) 2014-08-15 2022-10-25 Karyopharm Therapeutics Inc Polimorfos de selinexor
MA43530A (fr) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics Inc Modulateurs de transport nucléaire et leurs utilisations
US10526295B2 (en) 2015-12-31 2020-01-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
EP3684767B1 (en) 2017-09-22 2024-04-24 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
KR20200071752A (ko) 2017-10-18 2020-06-19 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 이미다조-피리딘 화합물
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
SG11202004537UA (en) 2017-11-24 2020-06-29 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
JP7279063B6 (ja) 2018-03-13 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1319144C (en) * 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
US5159083A (en) * 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9306578D0 (en) * 1993-03-30 1993-05-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1995009159A1 (en) * 1993-09-28 1995-04-06 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Quinoxaline derivative as antidiabetic agent

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523921A (ja) * 1998-06-12 2003-08-12 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス イミダゾリル誘導体
JP2002534519A (ja) * 1999-01-12 2002-10-15 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ドーパミン−ｄ３−レセプター親和性を有するトリアゾール化合物
JP2003511416A (ja) * 1999-10-11 2003-03-25 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） ５員複素環誘導体、その製造方法及びその医薬としての使用
US7566734B2 (en) 2000-08-01 2009-07-28 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
JP2004525873A (ja) * 2000-09-29 2004-08-26 ニューロジェン・コーポレーション 高親和性低分子Ｃ５ａ受容体調節物質
JP2004517121A (ja) * 2000-12-28 2004-06-10 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） ２−ピペリジルイミダゾール類から誘導されるナトリウムチャネルモジュレーター
JP2016199604A (ja) * 2011-07-29 2016-12-01 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核内輸送調節因子およびその使用
JP2018083832A (ja) * 2011-07-29 2018-05-31 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核内輸送調節因子およびその使用
JP2017510619A (ja) * 2014-04-10 2017-04-13 ダルハウジー ユニバーシティー ＡｒｆＧＡＰ１阻害によるパーキンソン病の治療
US10300055B2 (en) 2014-04-10 2019-05-28 Dalhousie University Treatment of parkinson's disease through ARFGAP1 inhibition

Also Published As

Publication number Publication date
MX9703736A (es) 1998-07-31
EP0793653A1 (en) 1997-09-10
BR9509760A (pt) 1998-06-30
CN1177349A (zh) 1998-03-25
CA2205998A1 (en) 1996-05-30
CN1088062C (zh) 2002-07-24
WO1996016040A1 (en) 1996-05-30
CA2205998C (en) 2002-07-16
AU4368996A (en) 1996-06-17
JP2941950B2 (ja) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10502670A (ja) 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
US6358955B1 (en) Substituted imidazoles as subtype specific dopamine receptor ligands and pharmaceutical compositions containing such substituted imidazole
US5681956A (en) 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5633376A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
DE60118564T2 (de) Propan-1,3-dion-derivate
US5478934A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US20030018025A1 (en) Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
DE60008262T2 (de) Piperazinderivate als 5-ht1b antagonisten
KR20170027822A (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제
WO2012044090A2 (ko) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
DE69819903T2 (de) Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren
US5912350A (en) Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands
US5646280A (en) Substituted 4-(alkyl, dialkyl) or cycloaklyl)aminomethyl 2-phenylimidazoes: dopamine receptor subtype specific ligands
JP2004509873A (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
CZ282080B6 (cs) Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
CA2330436A1 (en) Indolyl derivatives as serotonergic agents
JPH0573742B2 (ja)
US6436941B2 (en) 5,6-dihydro-napth[1,2-d]-imidazole, napth[1,2-d]imidazole, and chromane[3,4-d]imidazole derivatives
US6031097A (en) 1-(N-(arylalkylaminoalkyl) aminoisoquinolines; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5948912A (en) Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
DE60003214T2 (de) Benz[f]indole zur verwendung in der behandlung von 5ht-rezeptor relatierten störungen