JP2009521417A - カルシウム及び/又はナトリウムチャネル調節物質としての2−フェニルエチルアミノ誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
国際公開第90/14334号は、以下の一般式の一置換N−フェニルアルキルアルファ−アミノカルボキサミド誘導体、並びに抗てんかん剤、抗パーキンソン薬、神経保護薬、抗うつ薬、鎮けい剤及び/又は催眠薬としてのその使用を記述している。
Rは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニル環であり、Aは−(CH2)m−、−(CH2)p−X−(CH2)q−基(式中、mは1から4の整数であり、p及びqの一方は0であり、他方は0であり、又は1から4の整数であり、Xは−O−、−S−又は−NR4−(式中、R4は、水素又は(C1−C4)アルキルである。)である。)であり、nは0又は1であり、R1及びR2の各々は独立に水素又は(C1−C4)アルキルであり、R3は水素、ヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、又は上記のように置換されていてもよいフェニルであり、R3’は水素であり、又はR3とR3’は一緒に(C3−C6)シクロアルキル環を形成し、R5及びR6の各々は独立に水素又は(C1−C6)アルキルである。
化合物(S)−2−[2−[4−ベンジルオキシ−フェニル]−エチルアミノ]−アセトアミド、(S)−2−[2−[4−(2−クロロ(choloro)ベンジルオキシ)−フェニル]−エチルアミノ]−アセトアミド、2−[2−(4−ベンジル−フェニル)−エチルアミノ]−アセトアミド及び2−[2−(4−ベンジルアミノ−フェニル)−エチルアミノ]−アセトアミドは、国際公開第90/14334号に記載されているが、特徴づけられてはいない。
カルシウムチャネルは、細胞外液から細胞中へのカルシウムイオンの流入を制御する膜貫通型多サブユニットタンパク質である。一般に、カルシウムチャネルは、電位依存性であり、電位開口型カルシウムチャネル(VGCC)と称される。VGCCは、ほ乳動物の神経系全体に存在し、細胞の生存及び機能に重要である細胞内カルシウムイオンレベルを調節する。細胞内カルシウムイオン濃度は、神経伝達物質放出、筋収縮、ペースメーカー作用、ホルモン分泌など、動物における幾つかの重要なプロセスに関係している。中枢神経系(CNS)ニューロン、末梢神経細胞、並びに骨格筋、心筋、静脈平滑筋及び動脈平滑筋の筋細胞を含めた筋細胞など、動物の全「興奮性」細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。
(a)
Jは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0又は1であり、
rは1であり、
Aは、トリフルオロメチル、シクロペンチルであり、又はハロ基で置換されていてもよいフェニルである。)、
Wは(C1−C4)アルコキシであり、
Rは水素であり、
R0は、水素又は(C1−C2)アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシ基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、シクロプロピルメチル、2−プロピン−1−イル、ベンゼン環上で1若しくは2個の(C1−C2)アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル、チアゾリル、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい含窒素原子5−6員飽和ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルメチル(ヘテロシクリル基は、(C1−C2)アルキル、ヒドロキシメチル及び(C1−C2)アルコキシから選択される1又は2個の基で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロシクリル(heterocylyl)である。)であり、
R2は、水素、(C1−C4)アルキル又はフェニルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素;アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル(イミダゾリル及びピロリジニル基は、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;若しくはベンジルであり、又は
R3とR4は、隣接する窒素原子と一緒に、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル環を形成する、
又は
(b)
Jは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは、フェニル、又はハロ基で置換されたフェニルである。)、
Wは水素であり、
Rは水素であり、
R0は(C1−C2)アルキルであり、
R1は水素であり、
R2は(C1−C2)アルキルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素又は(C1−C4)アルキルである、
又は
(c)
Jは水素であり、
WはA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0、1又は2であり、
rは0又は1であり、
Aは、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル;シクロプロピル;シクロペンチル;ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換されていてもよいチエニル;フラニル;1又は2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;モルホリニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル環は1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rは、水素又はフルオロであり、
R0は、水素又は(C1−C2)アルキルであり、
R1は、イソプロピル、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素;(C1−C2)アルコキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ及びジ(C1−C4)アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;若しくはヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及び1,3,4チアジアゾリルから選択され、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい。)であり、又は
R3とR4は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Aが(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、rは1であり、R1がイソプロピルであるときには、Aはトリフルオロメチルであり、nは1である。
Jは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは、トリフルオロメチル;シクロペンチル;フェニル;又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。)、
Wはメトキシであり、
Rは水素であり、
R0は水素であり、
R1は、水素;(C1−C4)アルキル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメチル;2−プロピン−1−イル;ベンゼン環上で1若しくは2個のメトキシ基で置換されていてもよいベンジル;メチル基で置換されていてもよいピペリジニル;チアゾリル;又はヘテロシクリルメチル(ヘテロシクリル基は、メチル又はメトキシ基で置換されていてもよいイソオキサゾリル、メチル基で置換されていてもよいイミダゾリル、ヒドロキシメチル基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3−チアジアゾリル、1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル、メトキシ基で置換されていてもよいピリジニル、チエニル及びチアゾリルから選択される。)であり、
R2は、水素、(C1−C4)アルキル又はフェニルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素;アミノ、ジメチルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル(ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;若しくはベンジルであり、又は
R3とR4は、隣接する窒素原子と一緒に、メチル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成する。
Jは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは、フェニル、又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。)、
Wは水素であり、
Rは水素であり、
R0はメチルであり、
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素又は(C1−C4)アルキルである。
Jは水素であり、
WはA−[(CH2)n−O−]r−基であり(式中、
nは0、1又は2であり、
rは0又は1であり、
Aは、(C1−C4)アルキル;トリフルオロメチル;シクロプロピル;シクロペンチル;フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換されていてもよいチエニル;フラニル;1又は2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;モルホリニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル基は、1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rは、水素又はフルオロであり、
R0は水素であり、
R1は、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2は、水素又はメチルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素;メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピラゾリル;イミダゾリル;チアゾリル;若しくは1,3,4チアゾリルであり、又は
R3とR4は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Aが(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、rは1である。
Jが水素であり、
WがA−[(CH2)]n−O]r−基であり(式中、
nは1又は2であり、
rは1であり、
Aは、(C1−C4)アルキル;トリフルオロメチル;シクロプロピル;シクロペンチル;フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチル(mehtyl)から選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換されていてもよいチエニル;1若しくは2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピリジニル;ピペリジニル又はモルホリニルである。)、
Rが水素又はフルオロであり、
R0が水素であり、
R1がシクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が、水素;メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピラゾリル;イミダゾリル;チアゾリル;若しくは1,3,4チアゾリルであり、又は
R3とR4が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての化合物、又はその混合物としての、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
Jが水素であり、
WがA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは(C1−C4)アルキルである。)、
Rが水素であり、
R0が水素であり、
R1がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が(C1−C4)アルキルである、
単一の鏡像異性体としての、若しくは場合によってはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
Jが水素であり、
WがA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0であり、
rは1であり、
Aは、シクロペンチルであり、又はフルオロ基で置換されていてもよいフェニルである。)、
Rが水素であり、
R1がフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が水素又は(C1−C4)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はそれらの混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
Jが水素であり、
WがA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0であり、
rは0であり、
Aは、フルオロ、メトキシ、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;チエニル;フラニル;1若しくは2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル基は、1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rが水素であり、
R0が水素であり、
R1がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が水素又は(C1−C4)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はそれらの混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−イソブチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−プロピオンアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−2−フェニル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(モルホリン−4−イル)−2−フェニル−エタノン、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−エチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−イソプロピルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−プロピオンアミド、
2−[[2−[3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3’−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[(3−ブトキシ−フェニル)]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
(2S)−2−[2−(4−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−エチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
(S)−2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−4−メチル−バレルアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(フラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−エチル−アセトアミド、及び
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
並びに薬剤として許容されるその塩、好ましくはその塩酸塩からなる群から選択される。
a)式IIの化合物
本発明の化合物は、電位開口型カルシウム及び/又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害に対するカルシウム及び/又はナトリウムチャネル調節物質として活性である医薬品の製造に使用することができる。
1H−NMRスペクトルは、Varian Gemini 200MHz分光計を用いてCDCl3又はDMSO−d6溶液中で蓄積された。化学シフトは、CDCl3又はDMSO−d6及びD2Oを内部標準として用いてdとして規定される。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム1に従って合成した。
ジオキサン100mlに溶解させた(Boc)2O 54g(0.24mol)を、1M水酸化ナトリウム230ml及びジオキサン390ml中に2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン39g(0.23mol)を含有する溶液に0℃で添加した。反応物(reaction)を室温で終夜撹拌した。ジオキサンを除去し、pH値が6になるまでKHSO4水溶液を残渣に添加した。酢酸エチルで抽出してオイルを得た。このオイルをヘキサンによって微分散(triturate)させた。白色固体54.7g(収率88%)を得た。
1−クロロメチル−3−フルオロ−ベンゼン34.6g(0.23mol)の無水ジメチルホルムアミド50ml溶液を、[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル55.9g(0.209mol)、K2CO3 43g及びヨウ化カリウム3.4gの無水ジメチルホルムアミド400ml懸濁液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。得られた粗製オイルをジエチルエーテルによって微分散させた。固体をろ別し、標記生成物58.2g(収率74%)を得た。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル58.2g(0.155mol)を酢酸エチル300mlに溶解させた。無水2M塩酸の酢酸エチル溶液150mlを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、白色固体44.2g(収率91%)を得た。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミン1g(3.2mmol)、K2CO3 833mg(6mmol)、ヨウ化カリウム50mg及びブロモ−酢酸メチルエステル0.27ml(2.9mmol)を、ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:2.5:0.25勾配v:v:v)によって精製した。得られた生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物482mg(収率39%)を褐色固体として得た。
[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−酢酸メチルエステル900mg(2.34mmol)を無水トルエン10mlに溶解させ、2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液5ml(10mmol)を0℃で添加し、続いて2Mトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液5ml(10mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を0℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:4:0.4勾配v:v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、固体をろ別した。標記化合物590mg(収率66%)を吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=347.4
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−イソブチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム2に従って合成した。
LC−MS:MH+=403
これらの化合物をスキーム2に記載の手順に従って同様に調製した。
(実施例3)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(2−プロピン−1−イル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=385
(実施例4)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(3−メチル−イソオキサゾル−5−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=442
(実施例5)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(3−メトキシ−イソオキサゾル−5−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
(実施例6)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(1−メチル−イミダゾル−5−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=441
(実施例7)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=431
(実施例8)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=401
(実施例9)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=427
(実施例10)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(フラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=427
(実施例11)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=457
(実施例12)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−[(1,2,3−チアジアゾル−4−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=445
(実施例13)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(1,3−ジメチル−ピラゾル−5−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=455
(実施例14−15)
これらの化合物をスキーム2に記載の手順に従って、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
(実施例14)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
LC−MS:MH+=468
(実施例15)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
LC−MS:MH+=497
(実施例16−25)
これらの化合物を、2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−アセトアミドの代わりに2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミドから出発して、実施例2のスキーム2に記載の手順に従って同様に調製した。
(実施例16)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−メチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=375
(実施例17)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=415
(実施例18)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−イソプロピルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=403
(実施例19)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=458
(実施例20)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=451
(実施例21)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=389
(実施例22)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=441
(実施例23)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(チエン−2−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=457
(実施例24)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(チアゾル−2−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=458
(実施例25)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=452
(実施例26−27)
これらの化合物を、2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−アセトアミドの代わりに2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミドから出発して、スキーム2に記載の手順に従って、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
(実施例26)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(2−ヒドロキシ−エチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド
LC−MS:MH+=405
(実施例27)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(チアゾル−2−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド
(実施例28)
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム3に従って合成した。
LC−MS:MH+=361
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン塩酸塩
この化合物を、N,N−ジメチルアミンの代わりにピロリジンのジメチルホルムアミド溶液を用いて、スキーム3に記載のように調製して、所望の化合物を白色固体として得た(収率48%)。
LC−MS:MH+=387
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム4に従って合成した。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミン0.75g(2.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.88ml(5.05mmol)及び2−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル0.294ml(2.64mmol)の無水テトラヒドロフラン10ml溶液を75℃で48時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:2:0.2勾配)によって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。白色固体300mg(収率31%)を単離した。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル125mg(0.31mmol)を、無水トルエン5mlに溶解させた。2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液0.785ml(1.57mmol)を0℃で添加し、続いて2Mトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液0.47ml(0.94mmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:5:0.5)によって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させた。溶媒を除去し、固体をろ別した。標記化合物94mg(収率74%)を吸湿性固体として単離した。
(S)−2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−4−メチル−バレルアミド
LC−MS:MH+=403
この化合物をスキーム4に記載の手順に従って同様に調製した。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−2−フェニル−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム5に従って合成した。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミン0.75g(2.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.88ml(5.05mmol)及び2−ブロモ−2−フェニル−酢酸メチルエステル0.416ml(2.64mmol)の無水テトラヒドロフラン10ml溶液を75℃で48時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:2:0.2勾配v:v:v)によって精製した。標記化合物600mg(収率50%)を黄色オイルとして得た。
この化合物を、2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−2−フェニル−酢酸メチルエステル115mg(0.27mmol)、2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液1.06ml(2.1mmol)及び2Mトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液0.53ml(1.06mmol)を用いて、スキーム6、段階Bに記載の手順に従って合成した。標記化合物66mg(収率52%)を白色固体として単離した。
これらの化合物を、スキーム5に記載の手順に従い、段階Bにおいて関連するアミンを用いて調製した。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(モルホリン−4−イル)−2−フェニル−エタノン塩酸塩
(収率51%)。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−エタノン塩酸塩
LC−MS:MH+=463
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−フェニル−エタノン塩酸塩
LC−MS:MH+=492
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム6に従って合成した。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミン4.4g(16mmol)、ベンズアルデヒド1.72g(16mmol)、エタノール100ml及び4Åモレキュラーシーブ30gの混合物を終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却し、PtO2 50mgを添加し、混合物を15psi(100kPa)で5時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 85:15:1.5、v:v:v)によって精製し、標記化合物2.72g(収率46%)を黄色オイルとして単離した。
[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミン1.7g(4.65mmol)、ジイソプロピルエチルアミン1.74ml(10mmol)及び2−ブロモ−酢酸メチルエステル0.5ml(5.11mmol)をアセトニトリル20mlに溶解させ、反応物を70℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル100:0→80:20勾配v:v)によって精製し、標記化合物1.94g(収率95%)を黄色オイルとして単離した。
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル80mg(0.18mmol)を、ジオキサン3ml及び30%NH3 2mlに溶解させた。溶液を100℃で8時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、粗製反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→95:5:0.5勾配v:v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物30mg(収率36%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=423
これらの化合物を、関連するアミンを用い、スキーム6段階Cに記載の手順に従って調製した。
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−エチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=451
(実施例38)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−イソプロピル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=465
(実施例39)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−エチル−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=465
(実施例40)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン塩酸塩
LC−MS:MH+=477
(実施例41)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−ベンジル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=513
(実施例42)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=494
(実施例43)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=494
(実施例44)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=534
(実施例45)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(3−イミダゾル−1−イル−プロピル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=531
(実施例46)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−メチル−アセトアミド
この化合物を、スキーム6段階Cに記載の手順に従い、関連するアミンを用いて、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
LC−MS:MH+=437.4
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−エチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム7に従って合成した。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミン0.66g(2.1mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド0.151g(2.1mmol)、トリエチルアミン0.3ml及びモレキュラーシーブ3gのエタノール6ml懸濁液を還流下で3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaBH4 0.2g(5mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液3mlを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→95:5:0.5勾配v:v:v)によって精製して、所望の化合物0.3gをオイルとして得た(収率43%)。
[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミン0.271g(0.82mmol)、トリエチルアミン0.140ml(1mmol)及びブロモ−酢酸メチルエステル0.155g(0.89mmol)をアセトニトリル5mlに溶解させ、反応を70℃で終夜実施した。溶媒を減圧除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル100:0→80:20勾配v:v)によって精製し、標記化合物0.32g(収率97%)を黄色オイルとして単離した。
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−酢酸メチルエステル105mg(0.26mmol)を無水トルエン5mlに溶解させた。2Mエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液0.5ml(1mmol)を0℃で添加し、続いて2Mトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液0.4ml(0.8mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン0:100→85:15勾配v:v)によって精製して、標記化合物52mg(収率48%)を吸湿性固体として得た。
LC−MS:MH+=415
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−イソプロピル−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、上記手順に従い、エチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて調製した。所望の化合物63mg(収率52%)を吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=429
2−[[2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
上記化合物をスキーム8に従って合成した。
2−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン1.5g(5.1mmol)、シクロプロパンカルボキシアルデヒド0.365g(5.1mmol)、トリエチルアミン0.7ml及びモレキュラーシーブ8gのエタノール15ml懸濁液を還流下で3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaBH4 0.19g(5mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液3mlを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→95:5:0.5勾配v:v:v)によって精製して、所望の化合物0.850g(収率53%)をオイルとして得た。
LC−MS:MH+=312
[2−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミン0.5g(1.6mmol)、トリエチルアミン0.27ml(1.92mmol)、2−クロロ−N−メチル−アセトアミド0.207g(1.92mmol)の混合物のジメチルホルムアミド4ml溶液を120℃で2時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン0:10→9:1勾配)によって精製した。標記化合物0.52g(収率84%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=383
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム9に従って合成した。
2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミン0.264g(1mmol)、シクロプロパンカルボキシアルデヒド70mg(1mmol)及びモレキュラーシーブ5gのエタノール4ml懸濁液を還流下で3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaBH4 37.8mg(1mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液3mlを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→95:5:0.5勾配v:v:v)によって精製して、所望の化合物0.24g(収率85%)を黄色オイルとして得た。
[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミン0.24g(0.85mmol)、トリエチルアミン0.14ml(1.00mmol)、2−クロロ−N−メチル−アセトアミド0.11g(1.02mmol)の混合物のジメチルホルムアミド3ml溶液を120℃で2時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→95:5:0.5勾配)によって精製した。得られた生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物0.24g(収率80%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=353
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム10に従って合成した。
2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミン30.2g(133mmol)、フラン−2−カルボキシアルデヒド11.0ml(133mmol)及び4Åモレキュラーシーブ60gのエタノール300ml懸濁液を還流下で3時間保持した。混合物を0℃に冷却し、NaBH4 10.8g(286mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液60mlを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:1:0.1 v:v:v)によって精製し、標記化合物22.4g(収率55%)を黄色オイルとして単離した。
[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミン3.0g(9.8mmol)、2−クロロ−N−メチル−アセトアミド15.0g(10.7mmol)及びジイソプロピルエチルアミン1.87ml(10.7mmol)のアセトニトリル50ml溶液を還流下で24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:1 v:v)によって精製した。単離した生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物2.66g(収率65%)を吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=379
2−[[2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム11に従って合成した。
Pd/C(10%)400mgを2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩4.12g(10.9mmol)のメタノール100ml溶液に添加した。水素化を30psi(210kPa)で室温で90分間実施した。触媒をろ過除去し、溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:1+トリエチルアミン)によって精製した。標記化合物2.1g(収率67%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=289
2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−N−メチル−アセトアミド60mg(0.21mmol)、1−クロロメチル−2−フルオロ−ベンゼン36mg(0.25mmol)、K2CO3 44mg(0.32mmol)及びヨウ化カリウム3mgのジメチルホルムアミド4ml溶液を終夜還流させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取HPLCによって精製した。単離した生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させた。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物65mg(収率72%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=397.3
これらの化合物を、関連する試薬を用い、スキーム11に記載の手順に従って調製した。
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
(実施例54)
2−[[2−[3−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=413
(実施例55)
2−[[2−[3−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=413
(実施例56)
2−[[2−[3−(3−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=393
(実施例57)
2−[[2−[3−(4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=393
(実施例58)
2−[[2−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=447
(実施例59)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=383
(実施例60)
2−[[2−[3−(2−フェニル−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=393
(実施例61)
2−[[2−(3−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=343
(実施例62)
2−[[2−[3−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=340
(実施例63)
2−[[2−[3−(2−モルホリン−4−イル)−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=402
(実施例64)
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=371
(実施例65)
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イルメトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=398
(実施例66)
2−[[2−[3−(5−クロロ−チエン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=419
(実施例67)
2−[[2−[3−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=380
(実施例68−69)
これらの化合物を、スキーム11に記載の手順に従い、関連する試薬を用いて、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
(実施例68)
2−[[2−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
LC−MS:MH+=447
(実施例69)
2−[[2−(3−シクロペンチルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
LC−MS:MH+=357
(実施例70)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−アセトアミド
上記化合物をスキーム12に従って合成した。
(Boc)2O 4.8g(22mmol)のジクロロメタン10ml溶液を、ジクロロメタン20mlとトリエチルアミン2.78ml(20mmol)中の2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミンHCl 5.27g(20mmol)の懸濁液に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒蒸発後、5%クエン酸を含有する水溶液を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記生成物を無色オイルとして定量収率で単離した。
Pd/C 10%1gを[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル13g(0.039mol)のエタノール100ml溶液に添加した。混合物を40psi(280kPa)で終夜水素化した。触媒をろ過除去し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し、標記化合物9.4gを無色オイルとして定量収率で得た。
1−クロロメチル−3−フルオロ−ベンゼン2.87g(19.8mmol)の無水ジメチルホルムアミド5ml溶液を、[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル4.66g(19.6mmol)、K2CO3 4g及びヨウ化カリウム0.3gの無水ジメチルホルムアミド50ml懸濁液に添加した。反応物をまず室温で終夜撹拌し、次いで50℃まで6時間加熱した。溶媒蒸発後、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製オイル7gを得た。酢酸エチル/ヘキサン混合物(1:9→2:8勾配)を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物5.9g(収率86%)を無色オイルとして得た。
[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル10.36g(30mmol)のジクロロメタン100mlとトリフルオロ酢酸15mlの溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、5%K2CO3水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出して、標記化合物を粘着性オイルとして定量収率で得た。
フラン−2−カルボキシアルデヒド1.44g(15mmol)及びモレキュラーシーブ3Å7.5gを、2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチルアミン2.45g(10mmol)の無水エタノール50ml溶液に添加した。反応混合物を3時間還流させた。モレキュラーシーブをろ過除去し、溶液を5℃に冷却した。NaBH4 0.57g(15mmol)をN2下で添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、5%NaHCO3水溶液を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:2:0.2、v:v:v)によって精製した。オイル2.2g(収率68%)を得た。
[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミン1.8g(5.53mmol)、2−クロロ−アセトアミド0.57g(6.08mmol)及びトリエチルアミン0.92ml(6.62mmol)の無水ジメチルホルムアミド5ml溶液を120℃で2時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95:5 v:v)によって精製した。黄色オイル2.1g(収率99%)を単離した。
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド二塩酸塩
上記化合物をスキーム13に従って合成した。
2−ブロモ−酢酸メチルエステル0.46g(3.05mmol)を、[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミン0.9g(2.76mmol)とジイソプロピルエチルアミン0.39g(3.05mmol)のアセトニトリル15ml溶液に添加した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:9→2:8勾配 v:v)によって精製して、透明オイル0.9g(収率82%)を得た。
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−酢酸メチルエステル100mg(0.25mmol)を無水トルエン5mlに溶解させた。N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン66mg(0.75mmol)を0℃で添加し、続いて2Mトリエチルアルミニウムのヘプタン溶液0.4ml(0.8mmol)を添加した。反応混合物を60℃に終夜加熱した。溶液を0℃で冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:2:0.2、v:v:v)によって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させ、得られた固体をろ別した。標記化合物80mg(収率65%)を吸湿性固体として単離した。
(実施例72)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド二塩酸塩
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−酢酸メチルエステル100mg(0.25mmol)及び2−メチル−プロパン−1,2−ジアミン1mlを120℃で3時間マイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95:5 v:v)によって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成した塩をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物95mg(収率72%)を吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=454
これらの化合物を、関連するアミンを用い、スキーム13に記載の手順に従って調製した。
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=441
(実施例74)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(1,3,4−チアジアゾル−2−イル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=467
(実施例75)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(3−メチル−イソオキサゾル−5−イル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=464
(実施例76)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(1H−ピラゾル−3−イル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=449
(実施例77−78)
これらの化合物を、スキーム13に記載の手順に従い、関連するアミンを用いて、ただし塩酸で塩化しないで、調製した。
(実施例77)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(1H−イミダゾル−2−イル)−アセトアミド
LC−MS:MH+=449
(実施例78)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−チアゾル−2−イル−アセトアミド
LC−MS:MH+=466
(実施例79)
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−イソプロピルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム14に従って合成した。
鉱油中の60%NaH 19.6mg(0.49mmol)を、2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−イソプロピルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド100mg(0.378mmol)と1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン0.102g、(0.49mmol)のDMF 4ml溶液に添加した。反応物を60℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:2.5:0.25勾配、v:v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物18mg(収率12.5%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=347
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム15に従って合成した。
[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミン562mg(2mmol)、トリエチルアミン0.3ml(2.2mmol)及び2−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル367mg(2.2mmol)のアセトニトリル20ml溶液を24時間還流させた。溶媒を除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記化合物730mgを無色オイルとして定量収率で単離した。
LC−MS:MH+=368
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル730mg(2mmol)を無水トルエン10mlに溶解させた。2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液4ml(8mmol)を添加し、続いて2Mトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液4ml(8mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を0℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100:5 v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、生成した塩をろ別した。標記化合物500mg(収率62%)を吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=366
2−[[2−[3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム16に従って合成した。
エタノール10ml中の2−[[2−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド0.49g(1.28mmol)とPd/C 10%50mgの混合物を40psi(280kPa)で2時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を除去した。黄色オイル0.366g(収率98%)を単離した。
LC−MS:MH+=293
2−[[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド90mg(0.3mmol)、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン107mg(0.51mmol)、K2CO3 71mg(0.51mmol)及びヨウ化カリウム5mgの混合物のジメチルホルムアミド5ml溶液を120℃で終夜加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100:0→100:1.5勾配、v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物30mg(収率27%)を白色吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=374
(実施例82)
2−[[2−(4−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、関連する試薬を用い、スキーム16に記載の手順に従って調製した。
LC−MS:MH+=361
(実施例83)
2−[[2−(3’−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム17に従って合成した。
N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)1.36g(3.8mmol)のアセトニトリル10ml溶液を、2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド1g(3.5mmol)とK2CO3 960mg(7mmol)の混合物のアセトニトリル/ジクロロメタン2:1混合物30ml溶液にN2下で添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジメチルホルムアミドl:2:0.2)によって精製した。標記化合物1.3g(収率90%)を黄色オイルとして単離した。
LC−MS:MH+=421
2−[N−(3−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ)−N−メチル−アセトアミド100mg(0.24mmol)、3−フルオロ−フェニル−ボロン酸48mg(0.34mmol)、K2CO3 46mg(0.34mmol)及びPd(PPh3)4 10mgの混合物のエタノール2ml溶液を110℃で15分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物34mg(収率36%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=367
これらの化合物を、関連するボロン酸試薬を用いて、スキーム17に記載の手順に従って調製した。
2−[[2−[3−(チエン−3−イル−)−フェニル)]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=355
(実施例85)
2−[[2−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=379
(実施例86)
2−[[2−(3’−アセチルアミノ−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=406
(実施例87)
2−[[2−(2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=406
(実施例88)
2−[[2−[3−(ピリジン−3−イル)−フェニル)]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=350
(実施例89)
2−[[2−[3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル)]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=380
(実施例90)
2−[[2−[3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=411
(実施例91)
2−[[2−[3−(フラン−3−イル)−フェニル)]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=339
(実施例92)
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
この化合物を、スキーム17に記載の手順に従い、関連するボロン酸試薬を用いて、ただし塩酸で塩化しないで、調製した。
LC−MS:MH+=368
2−[[2−[3−(ピペリジン−1−イル)−フェニル)]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
2−[2−[(3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ)−N−メチル−アセトアミド100mg(0.24mmol)、ピペリジン41mg(0.48mmol)、ナトリウムter−ブトキシド28mg(0.29mmol)、Pd(CH3COO)2 10mg及びN−フェニル−2−(ジ−t−ブチルホスフィニル)−インドール10mgの混合物のトルエン2ml溶液を100℃で15分間マイクロ波加熱した。反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物を分取HPLCによって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物51mg(収率55%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=356
(実施例94)
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム18に従って合成した。
2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミン4.32g(19mmol)、トリエチルアミン7.9ml(57mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド1.95ml(19mmol)及びヨウ化カリウム332mg(2mmol)の混合物の無水ジメチルホルムアミド110ml溶液を80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:3:0.5、v:v:v)によって精製した。標記化合物3g(収率51%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=313
NaBH4 1.06g(22mmol)を、2−[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド2.9g(9.3mmol)、テトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド1.28ml(14.1mmol)及び4Åモレキュラーシーブ4gの混合物の1,2−ジクロロエタン130ml溶液に分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相をK2CO3飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧除去し、生成物を無水無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物3.2g(収率80%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=397
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム19に従って合成した。
メタノール/酢酸10:1(70ml)中の2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド2.4g(6.05mmol)とPd/C 10%200mgの混合物を60psi(410kPa)で18時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 97:3:0.3、v:v:v)によって精製した。標記化合物1.63g(収率88%)を黄色オイルとして単離した。
LC−MS:MH+=307
2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド100mg(0.33mmol)、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン139mg(0.66mmol)、K2CO3 90mg(0.66mmol)及びヨウ化カリウム5mgの混合物のジメチルホルムアミド4ml溶液を終夜還流させた。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物を分取HPLCによって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物18mg(収率13%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=389
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム20に従って合成した。
LC−MS:MH+=363.43
(実施例96bis)
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチルアセトアミドの(R)及び(S)鏡像異性体
実施例96によって得られた2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩のラセミ混合物を、キラルカラムCHIRALPAC(登録商標)AD 20μm−250×21mm、移動相メタノール/ジエチルアミン100/0.1(v/v)、流量20ml/min 検出UV 275nm、温度25℃で分離した。蜂蜜状の黄色がかった塩基として得られた、最初に溶出した鏡像異性体と、次に溶出した鏡像異性体の保持時間は、それぞれ5.2分と6.7分であった。最初に溶出した鏡像異性体の[α]Dは、−10°、c=0.1、MeOH(20℃)であり、次に溶出した鏡像異性体の[α]Dは、+10°、c=0.1、MeOH(20℃)である。
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、実施例52に記載のように調製した2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミドから出発して、スキーム20に記載の手順に従って調製した。
LC−MS:MH+=345
2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム21に従って合成した。
60%NaH 1.05g(26mmol)を2−フルオロ−5−メチル−フェノール2.9g(23mmol)の無水ジメチルホルムアミド15ml溶液に分割添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。トルエン−4−スルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル6.35g(25mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル9:1、v:v)によって精製して、標記化合物2.7g(収率56%)を得た。
段階B 4−ブロモメチル−1−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン
1−フルオロ−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン2.68g(12.8mmol)、NBS 2.3g(12.9mmol)及び過酸化ベンゾイル140mgの混合物のCCl4 60ml溶液を6時間還流させた。溶媒を除去し、粗製残渣を更に精製せずに次の段階に使用した。
KCN 900mg(13.8mmol)を、4−ブロモ(bomo)メチル−1−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン3.3g(11.5mmol)の無水ジメチルスルホキシド30ml溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル8:2 v:v)によって精製した。標記化合物1.4g(収率52%)を白色固体として単離した。
段階D 2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチルアミン
ボラン−硫化メチル錯体800mg(10mmol)を、[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アセトニトリル1.23g(5.27mmol)の無水テトラヒドロフラン50ml溶液に添加した。反応混合物を4時間還流させた。溶媒を除去し、次いで水を添加した。ジエチルエーテルでまず抽出して、粗製反応混合物をある程度精製した。次いで、生成した水層をNH4OHで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒除去後、標記化合物1g(収率80%)を黄色固体として単離した。
段階E [2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミン
無水ジクロロメタン30ml中の2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチルアミン500mg(2.1mmol)、テトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド210mg(2.1mmol)及び4Åモレキュラーシーブ2gの混合物を室温で30分間撹拌した。NaBH(OAc)3 630mg(2.9mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。5%NaHCO3水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:9:0.5 v:v:v)によって精製した。標記化合物300mg(収率44%)をオイルとして単離した。
段階F 2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミン85mg(0.26mmol)、トリエチルアミン0.06ml及び2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド48mg(0.39mmol)の混合物のジメチルホルムアミド3ml溶液を120℃に1時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:3:0.3 v:v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物74mg(収率65%)を褐色固体として単離した。
LC−MS:MH+=407
(実施例99)
2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピロリジン−1−イル−エタノン塩酸塩
この化合物を、試薬として2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミドの代わりに2−クロロ−1−ピロリジン−1−イル−エタノンを用いて、2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成のスキーム21に記載の同じ手順に従って、褐色固体として収率74%で得た。
LC−MS:MH+=433
(実施例100)
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム22に従って合成した。
ジヒドロ−フラン−3(2H)−オンのジクロロメタン50ml溶液を、2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミン1.99g(7.5mmol)とトリエチルアミン1.05ml(7.5mmol)の1,2−ジクロロエタン70ml懸濁液に添加した。混合物を、室温で15分間撹拌し、次いでNaBH(CH3COO)3 3.2g(15.1mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン /メタノール/NH3 100:3:0.9 v:v:v)によって精製した。標記化合物1.35g(収率60%)を褐色固体として単離した。
LC−MS:MH+=298
段階B 2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド
[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミン0.8g(2.69mmol)、トリエチルアミン0.56ml(4.03mmol)及び2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド0.415ml(4.03mmol)の混合物の無水ジメチルホルムアミド5ml溶液を120℃に2時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:100:3、v:v)によって精製した。標記化合物0.611g(収率59%)を黄色オイルとして単離した。
LC−MS:MH+=383
エタノール10ml中の2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド0.61g(1.59mmol)とPd/C 10%60mgの混合物を40psi(280kPa)で2時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶし、ろ過した。黄色固体0.45g(収率96%)を単離した。
LC−MS:MH+=293
段階D 2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド124mg(0.424mmol)、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン178mg(0.848mmol)、K2CO3 117mg(0.854mmol)及びヨウ化カリウム5mgの混合物のジメチルホルムアミド4ml溶液を120℃に2時間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100:0→100:2勾配、v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物20mg(収率13%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=375
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド
上記化合物をスキーム23に従って合成した。
N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)164mg(0.451mmol)のアセトニトリル2ml溶液を、2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド120mg(0.41mmol)とK2CO3 113mg(0.82mmol)の混合物のアセトニトリル3ml溶液にN2下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記化合物150mg(収率86%)を黄色オイルとして単離した。
LC−MS:MH+=425
2−[[(3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−2−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド280mg(0.66mmol)、3,5−ジメトキシイソオキサゾール−4−ボロン酸81mg(0.57mmol)、K2CO3 80mg(0.58mmol)及びPd(PPh3)4 10mgの混合物のエタノール4ml溶液を110℃で15分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100:0→100:3勾配)によって精製した。生成物を無水HClの酢酸エチル溶液に溶解させた。次いで、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物85mg(0.21mmol、収率:31%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=372
(実施例102)
2−[[2−(3−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム24に従って合成した。
N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)943mg(2.64mmol)のアセトニトリル4ml溶液を、2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド735mg(2.4mmol)とK2CO3 664mg(4.8mmol)の混合物のアセトニトリル15ml溶液にN2下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン1:2:0.2、v:v:v)によって精製した。標記化合物399mg(収率38%)を黄色オイルとして単離した。
LC−MS:MH+=439
2−[[(3−トリフルオロメチル−スルホニルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド129mg(0.29mmol)、ピペリジン50mg(0.58mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド34mg(0.35mmol)、Pd(OAc)2 10mg及びN−フェニル−2−(ジ−t−ブチルホスフィニル)−インドール10mgの混合物のトルエン2ml溶液を110℃に15分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、無水HClの酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去した。生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物23mg(収率19%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=374
(実施例103)
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
2−[[(3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド135mg(0.31mmol)、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸61mg(0.43mmol)、K2CO3 59mg(0.43mmol)及びPd(PPh3)4 10mgの混合物のエタノール3ml溶液を110℃で15分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を除去した。粗製残渣を分取HPLCによって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物44mg(収率34%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=386
(実施例104)
(2S)−2−[2−[(4−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−エチルアミノ]−プロピオンアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム25に従って合成した。
N型カルシウムチャネル流入アッセイ
IMR32ヒト神経芽細胞腫細胞は、L型チャネルとN型チャネルの両方を恒常的に発現する。分化条件下で、IMR32細胞は、膜表面で、N型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのL型カルシウムチャネルを選択的L型遮断薬ニフェジピンによって遮断した。これらの実験条件においては、N型チャネルのみを検出することができる。IMR32細胞を、1mMジブチリル(dibutyrril)−cAMP及び2.5μMブロモデオキシウリジンを用いて225cm2フラスコ中で8日間(4回)分化させ、次いで剥離し、96ポリ−L−リジン被覆プレートに200,000細胞/ウェルで蒔き、使用前に分化緩衝剤の存在下で18−24時間更に温置した。
L型カルシウムチャネル流入アッセイ
AtT20/D16v−F2マウス下垂体腫よう細胞系は、L型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのN型カルシウムチャネルを選択的N型遮断薬ω−コノトキシンによって遮断した。これらの実験条件においては、L型チャネルのみを検出することができる。AtT20細胞を、10%FBS、4mMグルタミンを含むDMEM中で増殖させた。細胞を96ポリ−L−リジン被覆プレートに200,000細胞/ウェルで蒔き、使用前に18−24時間更に温置した。
TTXs−ナトリウムチャネル流入アッセイ
ND7/23ラット後根神経節由来の細胞系は、(Nav1.3、Nav1.2、Nav1.1、Nav1.6などの)TTXsナトリウムチャネルの混合集団を内因的に発現する。これらの細胞は、それぞれの転写物が存在しないことによって示されるように、TTXrナトリウムチャネルを欠く。
カルシウム電流阻害のパッチクランプ試験
細胞及び方法:
hα1B(hCav2.2)+β1b+α2δ−1サブユニットの一時的な移入後に得られた、組換えヒトN型チャネルを発現するHEK293細胞上で、ホールセルパッチクランプ法(Hamill O.P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F.J. Pflugers Arch.(1981) 391:85−100)によって、N型Ca電流の機能阻害を試験した。
二段階プロトコルによって、遮断の電圧依存性を求めた。
ナトリウム電流阻害のパッチクランプ試験
細胞及び方法:ナトリウム電流の機能阻害を、組換えNav 1.3チャネルを発現するHEK293細胞上で、ホールセルパッチクランプ法(Hamill O.P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F.J., Pflugers Arch.(1981) 391(2):85−100)によって試験した。膜電流を上記実施例に記載のように記録した。
皮質ニューロンにおけるナトリウム電流の阻害
細胞調製及び培養:皮質ニューロンをウィスターラット胎仔(E17−E19)から調製した。E17/E19ラットの脳を取り出し、氷冷ハンクス液(ハンクス液(Life tech. 14170−088)+30%グルコース+Pen−Strep 100x(Life Tech. 15140−122)100U−100μg/ml及びHepes−NaOH 5mM)中に置いた。
インビトロでのMAO−A及びMAO−B酵素活性アッセイ
膜標本(粗製ミトコンドリア画分)
雄性ウィスターラット(Harlan、Italy − 175−200g)を浅麻酔下で屠殺し、脳を迅速に取り出し、0.1M EDTA、pH7.4を含む氷冷0.32Mスクロース緩衝剤8体積中でホモジナイズした。粗製ホモジネートを2220rpmで10分間遠心分離し、上清を回収した。ペレットをホモジナイズし、再度遠心分離した。2つの上清をプールし、+4℃で9250rpmで10分間遠心分離した。ペレットを新しい緩衝剤に再懸濁させ、+4℃で11250rpmで10分間遠心分離した。生成したペレットを−80℃で保存した。
酵素活性を、MAO−A及びMAO−Bそれぞれの基質14C−セロトニン(5−HT)及び14C−フェニルエチルアミン(PEA)を用いた放射酵素アッセイによって評価した。ミトコンドリアのペレット(タンパク質500μg)を0.1Mリン酸緩衝剤(pH7.4)に再懸濁させた。懸濁液500μlを試験化合物又は緩衝剤の溶液50μlに添加し、37℃で30分間温置し(プレ温置)、次いで基質(50μl)を添加した。温置を37℃で30分間(14C−5−HT、5μM)、又は37℃で10分間(14C−PEA、0.5μM)実施した。
慢性炎症性とう痛のフロイント完全アジュバントモデル
パラフィン油と乳化剤モノオレイン酸マンニドの混合物中に加熱殺菌し、乾燥させたマイコバクテリウム テュバキュローシス(Mycobacterium tuberculosis)を含むフロイント完全アジュバント(CFA)100μlを左後足の足底内に注射することによって、ラット(体重200g)に単関節炎を誘発させた。CFA注射によって、ある面積の局部的な浮腫が生じ、炎症が注射後数時間で始まり、機械的逃避いき値が次第に減少した。
機械誘発性異痛いき値をChaplan等の方法によって求めた(Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M., Yaksh T.L. J Neurosci Methods(1994) 53:55−63)。24×10×l5cmの個々のプラスチック製箱内の金網の床の上にラットを置き、試験前に約30分間順応させた。Log10[10×力(mg)]で表して2.83から5.88まで堅さが対数的に増加する一連の較正されたvon Frey毛(Stoelting、Wood Dale、IL)を、改変上げ下げ法によって足に適用した(Dixon W. J. Am. Stat. Assoc.(1965) 60:967−978)。最初に選択した毛に対する足の逃避反応の非存在下で、明確な逃避が記録されるまで、より強い刺激に対応するより太い毛を適用した。手順を2回繰り返した。各毛を、わずかに折れ曲がるのに十分な力で、足に垂直に適用し、2−3秒保持した。同じ強度の刺激を後足に数秒間隔で5/6回適用した。機械的いき値は、Log10[10×力(mg)]で表され、動物が反応する(足を引っ込める、なめる、又は振る)Von Frey毛の力を示す。
ラットにおける神経因性とう痛のBennettモデル
神経因性とう痛に対する効果をラットの慢性絞やく性神経損傷モデルで試験する(Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 33(1988) 87−107)。ペントバルビタール麻酔(Nembutal、50mg/kg、i.p.)下で、片側の複数の結さつを、雄性スプラーグドーリーラット(140−160g)の右総(common)坐骨神経に施す。大腿中央部の鈍的切開によって坐骨神経を露出させ、神経弓上の循環を中断しないように配慮しながら、4本の緩い結さつ糸(5−0クローミック腸線)を神経の周囲に巻く。術後、動物を1週間回復させる。動物は、少なくとも5週間安定である冷感異痛を発症する。水浴によって4℃の恒温に冷却した金属板上で冷感異痛を試験する。動物を、各試験用量及びビヒクルに対して無作為に10群に割り当て、試験化合物の適用前後2分間観察し、活発な逃避反応を計数する。適用後、幾つかの時点で試験する。各時点の可能な最大効果(maximal possible effect)率(%MPE)、及び平均値の標準誤差(SEM)を求める。試験前(pre−test)の値を100%MPEとして用いる。観察期間のデータ下面積(area under the data)(AUD)を計算し、表8に示すビヒクル対照の阻害率として表す。パーセントAUD値についての対応のあるt検定によって有意性を計算する。
マウスにおける最大電気ショック試験(MES)
最大電気ショック試験(MES)は、げっ歯類モデルにおける抗てんかん薬のスクリーニングに一般に用いられる。
マウスにおけるアンフェタミン及びクロルジアゼポキシド誘発性運動亢進
このモデルでは、d−アンフェタミン+抗不安用量(anxiolytic dose)のベンゾジアゼピン、クロルジアゼポキシドの混合物でマウスを処理する(Rushton R, Steinberg H. Combined effects of chlordiazepoxide and d−amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment. Nature 1966;211:1312−3;R. Arban, G. Maraia, K. Brackenborough, L. Winyard, A. Wilson, P. Gerrard, C. Large,. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania Behavioral Brain Research, 158:123−132)。このモデルは、双極性障害におけるそう病の一部の側面を模倣すると主張されている。重要なことには、d−アンフェタミンとクロルジアゼポキシドの混合物によって誘発される活動亢進は、既成の気分安定薬、リチウム及び他の気分安定薬(例えば、バルプロ酸マグネシウム及びカルバマゼピン)の前投与によって防止することができる。したがって、このモデルは、双極性障害モデルとして表面的妥当性及び予測的妥当性を有し、試験化合物が気分安定薬候補となり得るかどうかを判定する貴重なツールである。
統合失調症法における認知障害
認知障害は、統合失調症に付随することが多く、患者の回復及び社会復帰(re−integration)に関係する、統合失調症の中核的要素と認識されるようになった。
動物:雄性DBA/2Nマウス(Charles River、Italy)を用いた。マウスは、実験開始時25−30gであり、温度制御条件(21℃)下で12時間明12時間暗サイクル(7:00am−7:00pm明)で飼育された。餌(Rieper、Italy)を自由に摂取した。毎日の試験の最後に動物が水を2時間摂れるようにした。
コカイン誘発性行動的増感現象試験
薬物し癖は、強迫的な薬物要求及び摂取を特徴とする病理挙動である。これらの行動変化の一動物モデルは、薬物性行動的増感現象として知られる、げっ歯類における精神刺激薬の反復投与によって誘発される歩行運動活性の持続性の増加である(Robinson T.E. and Berridge K.C. Brain Res. Brain Res. Rev.(1993) 18, 247−91)。試験化合物の効果を、ラットにおけるコカイン誘発性行動的増感現象モデルによって評価した。
統計解析:データ(3時間の総光線中断数)を二元配置ANOVAによって、4つの実験群(すなわち、食塩水/ビヒクル、食塩水/試験化合物、コカイン/ビヒクル及びコカイン/試験化合物)及び2つの時点(第1日及び第5日)を含めて1個の要因について測定を繰り返し、続いて単純効果分析によって解析した。1個の要因について測定を繰り返した第2の二元配置ANOVAによって、第1日と投与日を比較し、続いてNewman−Keuls post hoc検定を用いた。
ラットにおける酢酸による鋭敏なぼうこう刺激
麻酔下の成体雌性スプレーグドーリーラット(170−200g)を用いて実験を行った。カテーテル(PE−50)を腹部縦切開によってぼうこう体部を通ってぼうこうに挿入し、次いでぼうこう内圧を測定して、0.15%酢酸の連続注入中のぼうこう活性をモニターした。酢酸の連続ぼうこう内注入は、麻酔下のラットにおいて、ぼうこうを刺激し、排尿間隔(intercontraction interval)(ICI)を短縮する。本発明の化合物で処理したラットにおいて、ICI、最大収縮圧力、及び反射ぼうこう収縮を誘発する圧力いき値を、酢酸のぼうこう内注入前後に測定した。
ラットにおけるシクロホスファミド(CYP)による中程度のぼうこう刺激
覚醒している成体雌性スプレーグドーリーラット(170−200g)と、麻酔下の雌性スプレーグドーリーラット(170−200g)との両方を用いて実験を実施した。化学的ぼうこう炎をCYPによって誘発させた。CYPは、尿として排出される刺激物であるアクロレインへと代謝される。CYP(150mg/kg/i.p.)を実験前日に投与した。CYPで前処理すると、ぼうこうを刺激し、排尿(void)間のICIが約150−200秒である極めて頻繁な排尿をもたらす。
ラットにおける片頭痛試験
動物及び手術:雄性ウィスターラット(250−350g)を、食塩水に溶解させたペントバルビタールナトリウム(50mg/kg i.p.)によって麻酔した。
国際公開第90/14334号は、以下の一般式の一置換N−フェニルアルキルアルファ−アミノカルボキサミド誘導体、並びに抗てんかん剤、抗パーキンソン薬、神経保護薬、抗うつ薬、鎮けい剤及び/又は催眠薬としてのその使用を記述している。
Rは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニル環であり、Aは−(CH2)m−、−(CH2)p−X−(CH2)q−基(式中、mは1から4の整数であり、p及びqの一方は0であり、他方は0であり、又は1から4の整数であり、Xは−O−、−S−又は−NR4−(式中、R4は、水素又は(C1−C4)アルキルである。)である。)であり、nは0又は1であり、R1及びR2の各々は独立に水素又は(C1−C4)アルキルであり、R3は水素、ヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、又は上記のように置換されていてもよいフェニルであり、R3’は水素であり、又はR3とR3’は一緒に(C3−C6)シクロアルキル環を形成し、R5及びR6の各々は独立に水素又は(C1−C6)アルキルである。
化合物(S)−2−[2−[4−ベンジルオキシ−フェニル]−エチルアミノ]−アセトアミド、(S)−2−[2−[4−(2−クロロ(choloro)ベンジルオキシ)−フェニル]−エチルアミノ]−アセトアミド、2−[2−(4−ベンジル−フェニル)−エチルアミノ]−アセトアミド及び2−[2−(4−ベンジルアミノ−フェニル)−エチルアミノ]−アセトアミドは、国際公開第90/14334号に記載されているが、特徴づけられてはいない。
カルシウムチャネルは、細胞外液から細胞中へのカルシウムイオンの流入を制御する膜貫通型多サブユニットタンパク質である。一般に、カルシウムチャネルは、電位依存性であり、電位開口型カルシウムチャネル(VGCC)と称される。VGCCは、ほ乳動物の神経系全体に存在し、細胞の生存及び機能に重要である細胞内カルシウムイオンレベルを調節する。細胞内カルシウムイオン濃度は、神経伝達物質放出、筋収縮、ペースメーカー作用、ホルモン分泌など、動物における幾つかの重要なプロセスに関係している。中枢神経系(CNS)ニューロン、末梢神経細胞、並びに骨格筋、心筋、静脈平滑筋及び動脈平滑筋の筋細胞を含めた筋細胞など、動物の全「興奮性」細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。
(a)
Jは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0又は1であり、
rは1であり、
Aは、トリフルオロメチルであり、又はハロ基で置換されていてもよいフェニルである。)、
Wは(C1−C4)アルコキシであり、
Rは水素であり、
R0は、水素又は(C1−C2)アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシ基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、シクロプロピルメチル、2−プロピン−1−イル、ベンゼン環上で1若しくは2個の(C1−C2)アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル、チアゾリル、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい含窒素原子5−6員飽和ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルメチル(ヘテロシクリル基は、(C1−C2)アルキル、ヒドロキシメチル及び(C1−C2)アルコキシから選択される1又は2個の基で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロシクリル(heterocylyl)である。)であり、
R2は、水素、(C1−C4)アルキル又はフェニルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素;アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル(イミダゾリル及びピロリジニル基は、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;若しくはベンジルであり、又は
R3とR4は、隣接する窒素原子と一緒に、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル環を形成する、
又は
(b)
Jは水素であり、
WはA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0、1又は2であり、
rは0又は1であり、
Aは、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル;シクロプロピル;シクロペンチル;ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換されていてもよいチエニル;フラニル;1又は2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;モルホリニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル環は1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rは、水素又はフルオロであり、
R0は、水素又は(C1−C2)アルキルであり、
R1は、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素;(C1−C2)アルコキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ及びジ(C1−C4)アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;若しくはヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及び1,3,4チアジアゾリルから選択され、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい。)であり、又は
R3とR4は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Aが(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、rは1である。
Jは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは、フェニル;又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。)、
Wはメトキシであり、
Rは水素であり、
R0は水素であり、
R1は、水素;(C1−C4)アルキル;シクロプロピルメチル;ベンジル;又はヘテロシクリルメチル(ヘテロシクリル基は、フラニル、テトラヒドロフラニル、及びメトキシ基で置換されていてもよいピリジニルから選択される。)であり、
R2は、水素、(C1−C4)アルキル又はフェニルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素;アミノ、ジメチルアミノ、及びピロリジニル(ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキルであり、又は
R3とR4は、隣接する窒素原子と一緒に、ピロリジニル、若しくはモルホリニル環を形成する。
Jは水素であり、
WはA−[(CH2)n−O−]r−基であり(式中、
nは0、1又は2であり、
rは0又は1であり、
Aは、(C1−C4)アルキル;トリフルオロメチル;シクロプロピル;シクロペンチル;フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換されていてもよいチエニル;フラニル;1又は2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;モルホリニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル基は、1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rは、水素又はフルオロであり、
R0は水素であり、
R1は、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2は、水素又はメチルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素;メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピラゾリル;イミダゾリル;チアゾリル;若しくは1,3,4チアゾリルであり、又は
R3とR4は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Aが(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、rは1である。
Jが水素であり、
WがA−[(CH2)]n−O]r−基であり(式中、
nは1又は2であり、
rは1であり、
Aは、(C1−C4)アルキル;トリフルオロメチル;シクロプロピル;シクロペンチル;フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチル(mehtyl)から選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換されていてもよいチエニル;1若しくは2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピリジニル;ピペリジニル又はモルホリニルである。)、
Rが水素又はフルオロであり、
R0が水素であり、
R1がシクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が、水素;メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピラゾリル;イミダゾリル;チアゾリル;若しくは1,3,4チアゾリルであり、又は
R3とR4が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての化合物、又はその混合物としての、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
Jが水素であり、
WがA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは(C1−C4)アルキルである。)、
Rが水素であり、
R0が水素であり、
R1がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が(C1−C4)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体としての、若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
Jが水素であり、
WがA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0であり、
rは1であり、
Aは、シクロペンチルであり、又はフルオロ基で置換されていてもよいフェニルである。)、
Rが水素であり、
R1がフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が水素又は(C1−C4)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はそれらの混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
Jが水素であり、
WがA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0であり、
rは0であり、
Aは、フルオロ、メトキシ、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;チエニル;フラニル;1若しくは2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル基は、1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rが水素であり、
R0が水素であり、
R1がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が水素又は(C1−C4)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はそれらの混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−イソブチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−プロピオンアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−2−フェニル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(モルホリン−4−イル)−2−フェニル−エタノン、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−エチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−プロピオンアミド、
2−[[2−[3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3’−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[(3−ブトキシ−フェニル)]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
(S)−2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−4−メチル−バレルアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(フラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−エチル−アセトアミド、及び
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
並びに薬剤として許容されるその塩、好ましくはその塩酸塩からなる群から選択される。
a)式IIの化合物
本発明の化合物は、電位開口型カルシウム及び/又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害に対するカルシウム及び/又はナトリウムチャネル調節物質として活性である医薬品の製造に使用することができる。
1H−NMRスペクトルは、Varian Gemini 200MHz分光計を用いてCDCl3又はDMSO−d6溶液中で蓄積された。化学シフトは、CDCl3又はDMSO−d6及びD2Oを内部標準として用いてdとして規定される。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム1に従って合成した。
ジオキサン100mlに溶解させた(Boc)2O 54g(0.24mol)を、1M水酸化ナトリウム230ml及びジオキサン390ml中に2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン39g(0.23mol)を含有する溶液に0℃で添加した。反応物(reaction)を室温で終夜撹拌した。ジオキサンを除去し、pH値が6になるまでKHSO4水溶液を残渣に添加した。酢酸エチルで抽出してオイルを得た。このオイルをヘキサンによって微分散(triturate)させた。白色固体54.7g(収率88%)を得た。
1−クロロメチル−3−フルオロ−ベンゼン34.6g(0.23mol)の無水ジメチルホルムアミド50ml溶液を、[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル55.9g(0.209mol)、K2CO3 43g及びヨウ化カリウム3.4gの無水ジメチルホルムアミド400ml懸濁液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。得られた粗製オイルをジエチルエーテルによって微分散させた。固体をろ別し、標記生成物58.2g(収率74%)を得た。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル58.2g(0.155mol)を酢酸エチル300mlに溶解させた。無水2M塩酸の酢酸エチル溶液150mlを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、白色固体44.2g(収率91%)を得た。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミン1g(3.2mmol)、K2CO3 833mg(6mmol)、ヨウ化カリウム50mg及びブロモ−酢酸メチルエステル0.27ml(2.9mmol)を、ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:2.5:0.25勾配v:v:v)によって精製した。得られた生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物482mg(収率39%)を褐色固体として得た。
[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−酢酸メチルエステル900mg(2.34mmol)を無水トルエン10mlに溶解させ、2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液5ml(10mmol)を0℃で添加し、続いて2Mトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液5ml(10mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を0℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:4:0.4勾配v:v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、固体をろ別した。標記化合物590mg(収率66%)を吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=347.4
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−イソブチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム2に従って合成した。
LC−MS:MH+=403
これらの化合物をスキーム2に記載の手順に従って同様に調製した。
(実施例3)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(2−プロピン−1−イル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=385
(実施例4)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(3−メチル−イソオキサゾル−5−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=442
(実施例5)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(3−メトキシ−イソオキサゾル−5−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
(実施例6)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(1−メチル−イミダゾル−5−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=441
(実施例7)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=431
(実施例8)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=401
(実施例9)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=427
(実施例10)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(フラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=427
(実施例11)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=457
(実施例12)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−[(1,2,3−チアジアゾル−4−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=445
(実施例13)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(1,3−ジメチル−ピラゾル−5−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=455
(実施例14−15)
これらの化合物をスキーム2に記載の手順に従って、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
(実施例14)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
LC−MS:MH+=468
(実施例15)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
LC−MS:MH+=497
(実施例16−25)
これらの化合物を、2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−アセトアミドの代わりに2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミドから出発して、実施例2のスキーム2に記載の手順に従って同様に調製した。
(実施例16)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−メチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=375
(実施例17)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=415
(実施例18)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−イソプロピルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=403
(実施例19)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=458
(実施例20)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=451
(実施例21)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=389
(実施例22)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=441
(実施例23)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(チエン−2−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=457
(実施例24)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(チアゾル−2−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=458
(実施例25)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=452
(実施例26−27)
これらの化合物を、2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−アセトアミドの代わりに2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミドから出発して、スキーム2に記載の手順に従って、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
(実施例26)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(2−ヒドロキシ−エチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド
LC−MS:MH+=405
(実施例27)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(チアゾル−2−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド
(実施例28)
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム3に従って合成した。
LC−MS:MH+=361
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン塩酸塩
この化合物を、N,N−ジメチルアミンの代わりにピロリジンのジメチルホルムアミド溶液を用いて、スキーム3に記載のように調製して、所望の化合物を白色固体として得た(収率48%)。
LC−MS:MH+=387
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム4に従って合成した。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミン0.75g(2.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.88ml(5.05mmol)及び2−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル0.294ml(2.64mmol)の無水テトラヒドロフラン10ml溶液を75℃で48時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:2:0.2勾配)によって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。白色固体300mg(収率31%)を単離した。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル125mg(0.31mmol)を、無水トルエン5mlに溶解させた。2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液0.785ml(1.57mmol)を0℃で添加し、続いて2Mトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液0.47ml(0.94mmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:5:0.5)によって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させた。溶媒を除去し、固体をろ別した。標記化合物94mg(収率74%)を吸湿性固体として単離した。
(S)−2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−4−メチル−バレルアミド
LC−MS:MH+=403
この化合物をスキーム4に記載の手順に従って同様に調製した。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−2−フェニル−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム5に従って合成した。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミン0.75g(2.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.88ml(5.05mmol)及び2−ブロモ−2−フェニル−酢酸メチルエステル0.416ml(2.64mmol)の無水テトラヒドロフラン10ml溶液を75℃で48時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:2:0.2勾配v:v:v)によって精製した。標記化合物600mg(収率50%)を黄色オイルとして得た。
この化合物を、2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−2−フェニル−酢酸メチルエステル115mg(0.27mmol)、2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液1.06ml(2.1mmol)及び2Mトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液0.53ml(1.06mmol)を用いて、スキーム6、段階Bに記載の手順に従って合成した。標記化合物66mg(収率52%)を白色固体として単離した。
これらの化合物を、スキーム5に記載の手順に従い、段階Bにおいて関連するアミンを用いて調製した。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(モルホリン−4−イル)−2−フェニル−エタノン塩酸塩
(収率51%)。
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−エタノン塩酸塩
LC−MS:MH+=463
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−フェニル−エタノン塩酸塩
LC−MS:MH+=492
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム6に従って合成した。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミン4.4g(16mmol)、ベンズアルデヒド1.72g(16mmol)、エタノール100ml及び4Åモレキュラーシーブ30gの混合物を終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却し、PtO2 50mgを添加し、混合物を15psi(100kPa)で5時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 85:15:1.5、v:v:v)によって精製し、標記化合物2.72g(収率46%)を黄色オイルとして単離した。
[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミン1.7g(4.65mmol)、ジイソプロピルエチルアミン1.74ml(10mmol)及び2−ブロモ−酢酸メチルエステル0.5ml(5.11mmol)をアセトニトリル20mlに溶解させ、反応物を70℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル100:0→80:20勾配v:v)によって精製し、標記化合物1.94g(収率95%)を黄色オイルとして単離した。
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル80mg(0.18mmol)を、ジオキサン3ml及び30%NH3 2mlに溶解させた。溶液を100℃で8時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、粗製反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→95:5:0.5勾配v:v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物30mg(収率36%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=423
これらの化合物を、関連するアミンを用い、スキーム6段階Cに記載の手順に従って調製した。
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−エチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=451
(実施例38)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−イソプロピル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=465
(実施例39)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−エチル−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=465
(実施例40)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン塩酸塩
LC−MS:MH+=477
(実施例41)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−ベンジル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=513
(実施例42)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=494
(実施例43)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=494
(実施例44)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=534
(実施例45)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(3−イミダゾル−1−イル−プロピル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=531
(実施例46)
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−メチル−アセトアミド
この化合物を、スキーム6段階Cに記載の手順に従い、関連するアミンを用いて、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
LC−MS:MH+=437.4
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−エチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム7に従って合成した。
2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミン0.66g(2.1mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド0.151g(2.1mmol)、トリエチルアミン0.3ml及びモレキュラーシーブ3gのエタノール6ml懸濁液を還流下で3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaBH4 0.2g(5mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液3mlを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→95:5:0.5勾配v:v:v)によって精製して、所望の化合物0.3gをオイルとして得た(収率43%)。
[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミン0.271g(0.82mmol)、トリエチルアミン0.140ml(1mmol)及びブロモ−酢酸メチルエステル0.155g(0.89mmol)をアセトニトリル5mlに溶解させ、反応を70℃で終夜実施した。溶媒を減圧除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル100:0→80:20勾配v:v)によって精製し、標記化合物0.32g(収率97%)を黄色オイルとして単離した。
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−酢酸メチルエステル105mg(0.26mmol)を無水トルエン5mlに溶解させた。2Mエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液0.5ml(1mmol)を0℃で添加し、続いて2Mトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液0.4ml(0.8mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン0:100→85:15勾配v:v)によって精製して、標記化合物52mg(収率48%)を吸湿性固体として得た。
LC−MS:MH+=415
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−イソプロピル−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、上記手順に従い、エチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて調製した。所望の化合物63mg(収率52%)を吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=429
2−[[2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
上記化合物をスキーム8に従って合成した。
2−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン1.5g(5.1mmol)、シクロプロパンカルボキシアルデヒド0.365g(5.1mmol)、トリエチルアミン0.7ml及びモレキュラーシーブ8gのエタノール15ml懸濁液を還流下で3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaBH4 0.19g(5mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液3mlを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→95:5:0.5勾配v:v:v)によって精製して、所望の化合物0.850g(収率53%)をオイルとして得た。
LC−MS:MH+=312
[2−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミン0.5g(1.6mmol)、トリエチルアミン0.27ml(1.92mmol)、2−クロロ−N−メチル−アセトアミド0.207g(1.92mmol)の混合物のジメチルホルムアミド4ml溶液を120℃で2時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン0:10→9:1勾配)によって精製した。標記化合物0.52g(収率84%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=383
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム9に従って合成した。
2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミン0.264g(1mmol)、シクロプロパンカルボキシアルデヒド70mg(1mmol)及びモレキュラーシーブ5gのエタノール4ml懸濁液を還流下で3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaBH4 37.8mg(1mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液3mlを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→95:5:0.5勾配v:v:v)によって精製して、所望の化合物0.24g(収率85%)を黄色オイルとして得た。
[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミン0.24g(0.85mmol)、トリエチルアミン0.14ml(1.00mmol)、2−クロロ−N−メチル−アセトアミド0.11g(1.02mmol)の混合物のジメチルホルムアミド3ml溶液を120℃で2時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→95:5:0.5勾配)によって精製した。得られた生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物0.24g(収率80%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=353
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム10に従って合成した。
2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミン30.2g(133mmol)、フラン−2−カルボキシアルデヒド11.0ml(133mmol)及び4Åモレキュラーシーブ60gのエタノール300ml懸濁液を還流下で3時間保持した。混合物を0℃に冷却し、NaBH4 10.8g(286mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液60mlを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:1:0.1 v:v:v)によって精製し、標記化合物22.4g(収率55%)を黄色オイルとして単離した。
[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミン3.0g(9.8mmol)、2−クロロ−N−メチル−アセトアミド15.0g(10.7mmol)及びジイソプロピルエチルアミン1.87ml(10.7mmol)のアセトニトリル50ml溶液を還流下で24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:1 v:v)によって精製した。単離した生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物2.66g(収率65%)を吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=379
2−[[2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム11に従って合成した。
Pd/C(10%)400mgを2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩4.12g(10.9mmol)のメタノール100ml溶液に添加した。水素化を30psi(210kPa)で室温で90分間実施した。触媒をろ過除去し、溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:1+トリエチルアミン)によって精製した。標記化合物2.1g(収率67%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=289
2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−N−メチル−アセトアミド60mg(0.21mmol)、1−クロロメチル−2−フルオロ−ベンゼン36mg(0.25mmol)、K2CO3 44mg(0.32mmol)及びヨウ化カリウム3mgのジメチルホルムアミド4ml溶液を終夜還流させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取HPLCによって精製した。単離した生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させた。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物65mg(収率72%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=397.3
これらの化合物を、関連する試薬を用い、スキーム11に記載の手順に従って調製した。
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
(実施例54)
2−[[2−[3−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=413
(実施例55)
2−[[2−[3−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=413
(実施例56)
2−[[2−[3−(3−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=393
(実施例57)
2−[[2−[3−(4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=393
(実施例58)
2−[[2−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=447
(実施例59)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=383
(実施例60)
2−[[2−[3−(2−フェニル−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=393
(実施例61)
2−[[2−(3−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=343
(実施例62)
2−[[2−[3−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=340
(実施例63)
2−[[2−[3−(2−モルホリン−4−イル)−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=402
(実施例64)
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=371
(実施例65)
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イルメトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=398
(実施例66)
2−[[2−[3−(5−クロロ−チエン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=419
(実施例67)
2−[[2−[3−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=380
(実施例68−69)
これらの化合物を、スキーム11に記載の手順に従い、関連する試薬を用いて、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
(実施例68)
2−[[2−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
LC−MS:MH+=447
(実施例69)
2−[[2−(3−シクロペンチルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
LC−MS:MH+=357
(実施例70)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−アセトアミド
上記化合物をスキーム12に従って合成した。
(Boc)2O 4.8g(22mmol)のジクロロメタン10ml溶液を、ジクロロメタン20mlとトリエチルアミン2.78ml(20mmol)中の2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミンHCl 5.27g(20mmol)の懸濁液に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒蒸発後、5%クエン酸を含有する水溶液を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記生成物を無色オイルとして定量収率で単離した。
Pd/C 10%1gを[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル13g(0.039mol)のエタノール100ml溶液に添加した。混合物を40psi(280kPa)で終夜水素化した。触媒をろ過除去し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し、標記化合物9.4gを無色オイルとして定量収率で得た。
1−クロロメチル−3−フルオロ−ベンゼン2.87g(19.8mmol)の無水ジメチルホルムアミド5ml溶液を、[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル4.66g(19.6mmol)、K2CO3 4g及びヨウ化カリウム0.3gの無水ジメチルホルムアミド50ml懸濁液に添加した。反応物をまず室温で終夜撹拌し、次いで50℃まで6時間加熱した。溶媒蒸発後、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製オイル7gを得た。酢酸エチル/ヘキサン混合物(1:9→2:8勾配)を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物5.9g(収率86%)を無色オイルとして得た。
[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル10.36g(30mmol)のジクロロメタン100mlとトリフルオロ酢酸15mlの溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、5%K2CO3水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出して、標記化合物を粘着性オイルとして定量収率で得た。
フラン−2−カルボキシアルデヒド1.44g(15mmol)及びモレキュラーシーブ3Å7.5gを、2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチルアミン2.45g(10mmol)の無水エタノール50ml溶液に添加した。反応混合物を3時間還流させた。モレキュラーシーブをろ過除去し、溶液を5℃に冷却した。NaBH4 0.57g(15mmol)をN2下で添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、5%NaHCO3水溶液を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:0:0→100:2:0.2、v:v:v)によって精製した。オイル2.2g(収率68%)を得た。
[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミン1.8g(5.53mmol)、2−クロロ−アセトアミド0.57g(6.08mmol)及びトリエチルアミン0.92ml(6.62mmol)の無水ジメチルホルムアミド5ml溶液を120℃で2時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95:5 v:v)によって精製した。黄色オイル2.1g(収率99%)を単離した。
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド二塩酸塩
上記化合物をスキーム13に従って合成した。
2−ブロモ−酢酸メチルエステル0.46g(3.05mmol)を、[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミン0.9g(2.76mmol)とジイソプロピルエチルアミン0.39g(3.05mmol)のアセトニトリル15ml溶液に添加した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:9→2:8勾配 v:v)によって精製して、透明オイル0.9g(収率82%)を得た。
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−酢酸メチルエステル100mg(0.25mmol)を無水トルエン5mlに溶解させた。N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン66mg(0.75mmol)を0℃で添加し、続いて2Mトリエチルアルミニウムのヘプタン溶液0.4ml(0.8mmol)を添加した。反応混合物を60℃に終夜加熱した。溶液を0℃で冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:2:0.2、v:v:v)によって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させ、得られた固体をろ別した。標記化合物80mg(収率65%)を吸湿性固体として単離した。
(実施例72)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド二塩酸塩
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−酢酸メチルエステル100mg(0.25mmol)及び2−メチル−プロパン−1,2−ジアミン1mlを120℃で3時間マイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95:5 v:v)によって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成した塩をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物95mg(収率72%)を吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=454
これらの化合物を、関連するアミンを用い、スキーム13に記載の手順に従って調製した。
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=441
(実施例74)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(1,3,4−チアジアゾル−2−イル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=467
(実施例75)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(3−メチル−イソオキサゾル−5−イル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=464
(実施例76)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(1H−ピラゾル−3−イル)−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=449
(実施例77−78)
これらの化合物を、スキーム13に記載の手順に従い、関連するアミンを用いて、ただし塩酸で塩化しないで、調製した。
(実施例77)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(1H−イミダゾル−2−イル)−アセトアミド
LC−MS:MH+=449
(実施例78)
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−チアゾル−2−イル−アセトアミド
LC−MS:MH+=466
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム14に従って合成した。
[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミン562mg(2mmol)、トリエチルアミン0.3ml(2.2mmol)及び2−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル367mg(2.2mmol)のアセトニトリル20ml溶液を24時間還流させた。溶媒を除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記化合物730mgを無色オイルとして定量収率で単離した。
LC−MS:MH+=368
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル730mg(2mmol)を無水トルエン10mlに溶解させた。2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液4ml(8mmol)を添加し、続いて2Mトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液4ml(8mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を0℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100:5 v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、生成した塩をろ別した。標記化合物500mg(収率62%)を吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=366
2−[[2−[3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム15に従って合成した。
エタノール10ml中の2−[[2−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド0.49g(1.28mmol)とPd/C 10%50mgの混合物を40psi(280kPa)で2時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を除去した。黄色オイル0.366g(収率98%)を単離した。
LC−MS:MH+=293
2−[[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド90mg(0.3mmol)、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン107mg(0.51mmol)、K2CO3 71mg(0.51mmol)及びヨウ化カリウム5mgの混合物のジメチルホルムアミド5ml溶液を120℃で終夜加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100:0→100:1.5勾配、v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物30mg(収率27%)を白色吸湿性固体として単離した。
LC−MS:MH+=374
(実施例81)
2−[[2−(3’−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム16に従って合成した。
N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)1.36g(3.8mmol)のアセトニトリル10ml溶液を、2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド1g(3.5mmol)とK2CO3 960mg(7mmol)の混合物のアセトニトリル/ジクロロメタン2:1混合物30ml溶液にN2下で添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/ジメチルホルムアミドl:2:0.2)によって精製した。標記化合物1.3g(収率90%)を黄色オイルとして単離した。
LC−MS:MH+=421
2−[N−(3−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ)−N−メチル−アセトアミド100mg(0.24mmol)、3−フルオロ−フェニル−ボロン酸48mg(0.34mmol)、K2CO3 46mg(0.34mmol)及びPd(PPh3)4 10mgの混合物のエタノール2ml溶液を110℃で15分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物34mg(収率36%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=367
これらの化合物を、関連するボロン酸試薬を用いて、スキーム16に記載の手順に従って調製した。
2−[[2−[3−(チエン−3−イル−)−フェニル)]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=355
(実施例83)
2−[[2−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=379
(実施例84)
2−[[2−(3’−アセチルアミノ−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=406
(実施例85)
2−[[2−(2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=406
(実施例86)
2−[[2−[3−(ピリジン−3−イル)−フェニル)]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=350
(実施例87)
2−[[2−[3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル)]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=380
(実施例88)
2−[[2−[3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=411
(実施例89)
2−[[2−[3−(フラン−3−イル)−フェニル)]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
LC−MS:MH+=339
(実施例90)
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
この化合物を、スキーム16に記載の手順に従い、関連するボロン酸試薬を用いて、ただし塩酸で塩化しないで、調製した。
LC−MS:MH+=368
2−[[2−[3−(ピペリジン−1−イル)−フェニル)]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
2−[2−[(3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ)−N−メチル−アセトアミド100mg(0.24mmol)、ピペリジン41mg(0.48mmol)、ナトリウムter−ブトキシド28mg(0.29mmol)、Pd(CH3COO)2 10mg及びN−フェニル−2−(ジ−t−ブチルホスフィニル)−インドール10mgの混合物のトルエン2ml溶液を100℃で15分間マイクロ波加熱した。反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物を分取HPLCによって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物51mg(収率55%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=356
(実施例92)
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム17に従って合成した。
2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミン4.32g(19mmol)、トリエチルアミン7.9ml(57mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド1.95ml(19mmol)及びヨウ化カリウム332mg(2mmol)の混合物の無水ジメチルホルムアミド110ml溶液を80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:3:0.5、v:v:v)によって精製した。標記化合物3g(収率51%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=313
NaBH4 1.06g(22mmol)を、2−[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド2.9g(9.3mmol)、テトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド1.28ml(14.1mmol)及び4Åモレキュラーシーブ4gの混合物の1,2−ジクロロエタン130ml溶液に分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相をK2CO3飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧除去し、生成物を無水無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物3.2g(収率80%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=397
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム18に従って合成した。
メタノール/酢酸10:1(70ml)中の2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド2.4g(6.05mmol)とPd/C 10%200mgの混合物を60psi(410kPa)で18時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 97:3:0.3、v:v:v)によって精製した。標記化合物1.63g(収率88%)を黄色オイルとして単離した。
LC−MS:MH+=307
2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド100mg(0.33mmol)、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン139mg(0.66mmol)、K2CO3 90mg(0.66mmol)及びヨウ化カリウム5mgの混合物のジメチルホルムアミド4ml溶液を終夜還流させた。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物を分取HPLCによって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物18mg(収率13%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=389
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム19に従って合成した。
LC−MS:MH+=363.43
(実施例94bis)
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチルアセトアミドの(R)及び(S)鏡像異性体
実施例96によって得られた2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩のラセミ混合物を、キラルカラムCHIRALPAC(登録商標)AD 20μm−250×21mm、移動相メタノール/ジエチルアミン100/0.1(v/v)、流量20ml/min 検出UV 275nm、温度25℃で分離した。蜂蜜状の黄色がかった塩基として得られた、最初に溶出した鏡像異性体と、次に溶出した鏡像異性体の保持時間は、それぞれ5.2分と6.7分であった。最初に溶出した鏡像異性体の[α]Dは、−10°、c=0.1、MeOH(20℃)であり、次に溶出した鏡像異性体の[α]Dは、+10°、c=0.1、MeOH(20℃)である。
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、実施例52に記載のように調製した2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミドから出発して、スキーム20に記載の手順に従って調製した。
LC−MS:MH+=345
2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム20に従って合成した。
60%NaH 1.05g(26mmol)を2−フルオロ−5−メチル−フェノール2.9g(23mmol)の無水ジメチルホルムアミド15ml溶液に分割添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。トルエン−4−スルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル6.35g(25mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル9:1、v:v)によって精製して、標記化合物2.7g(収率56%)を得た。
段階B 4−ブロモメチル−1−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン
1−フルオロ−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン2.68g(12.8mmol)、NBS 2.3g(12.9mmol)及び過酸化ベンゾイル140mgの混合物のCCl4 60ml溶液を6時間還流させた。溶媒を除去し、粗製残渣を更に精製せずに次の段階に使用した。
KCN 900mg(13.8mmol)を、4−ブロモ(bomo)メチル−1−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン3.3g(11.5mmol)の無水ジメチルスルホキシド30ml溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル8:2 v:v)によって精製した。標記化合物1.4g(収率52%)を白色固体として単離した。
段階D 2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチルアミン
ボラン−硫化メチル錯体800mg(10mmol)を、[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アセトニトリル1.23g(5.27mmol)の無水テトラヒドロフラン50ml溶液に添加した。反応混合物を4時間還流させた。溶媒を除去し、次いで水を添加した。ジエチルエーテルでまず抽出して、粗製反応混合物をある程度精製した。次いで、生成した水層をNH4OHで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒除去後、標記化合物1g(収率80%)を黄色固体として単離した。
段階E [2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミン
無水ジクロロメタン30ml中の2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチルアミン500mg(2.1mmol)、テトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド210mg(2.1mmol)及び4Åモレキュラーシーブ2gの混合物を室温で30分間撹拌した。NaBH(OAc)3 630mg(2.9mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。5%NaHCO3水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:9:0.5 v:v:v)によって精製した。標記化合物300mg(収率44%)をオイルとして単離した。
段階F 2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミン85mg(0.26mmol)、トリエチルアミン0.06ml及び2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド48mg(0.39mmol)の混合物のジメチルホルムアミド3ml溶液を120℃に1時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH3 100:3:0.3 v:v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物74mg(収率65%)を褐色固体として単離した。
LC−MS:MH+=407
(実施例97)
2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピロリジン−1−イル−エタノン塩酸塩
この化合物を、試薬として2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミドの代わりに2−クロロ−1−ピロリジン−1−イル−エタノンを用いて、2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成のスキーム20に記載の同じ手順に従って、褐色固体として収率74%で得た。
LC−MS:MH+=433
(実施例98)
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム21に従って合成した。
ジヒドロ−フラン−3(2H)−オンのジクロロメタン50ml溶液を、2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルアミン1.99g(7.5mmol)とトリエチルアミン1.05ml(7.5mmol)の1,2−ジクロロエタン70ml懸濁液に添加した。混合物を、室温で15分間撹拌し、次いでNaBH(CH3COO)3 3.2g(15.1mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン /メタノール/NH3 100:3:0.9 v:v:v)によって精製した。標記化合物1.35g(収率60%)を褐色固体として単離した。
LC−MS:MH+=298
段階B 2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド
[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミン0.8g(2.69mmol)、トリエチルアミン0.56ml(4.03mmol)及び2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド0.415ml(4.03mmol)の混合物の無水ジメチルホルムアミド5ml溶液を120℃に2時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:100:3、v:v)によって精製した。標記化合物0.611g(収率59%)を黄色オイルとして単離した。
LC−MS:MH+=383
エタノール10ml中の2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド0.61g(1.59mmol)とPd/C 10%60mgの混合物を40psi(280kPa)で2時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶし、ろ過した。黄色固体0.45g(収率96%)を単離した。
LC−MS:MH+=293
段階D 2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド124mg(0.424mmol)、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン178mg(0.848mmol)、K2CO3 117mg(0.854mmol)及びヨウ化カリウム5mgの混合物のジメチルホルムアミド4ml溶液を120℃に2時間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100:0→100:2勾配、v:v)によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物20mg(収率13%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=375
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド
上記化合物をスキーム22に従って合成した。
N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)164mg(0.451mmol)のアセトニトリル2ml溶液を、2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド120mg(0.41mmol)とK2CO3 113mg(0.82mmol)の混合物のアセトニトリル3ml溶液にN2下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記化合物150mg(収率86%)を黄色オイルとして単離した。
LC−MS:MH+=425
2−[[(3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−2−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド280mg(0.66mmol)、3,5−ジメトキシイソオキサゾール−4−ボロン酸81mg(0.57mmol)、K2CO3 80mg(0.58mmol)及びPd(PPh3)4 10mgの混合物のエタノール4ml溶液を110℃で15分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100:0→100:3勾配)によって精製した。生成物を無水HClの酢酸エチル溶液に溶解させた。次いで、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物85mg(0.21mmol、収率:31%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=372
(実施例100)
2−[[2−(3−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム23に従って合成した。
N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)943mg(2.64mmol)のアセトニトリル4ml溶液を、2−[[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド735mg(2.4mmol)とK2CO3 664mg(4.8mmol)の混合物のアセトニトリル15ml溶液にN2下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン1:2:0.2、v:v:v)によって精製した。標記化合物399mg(収率38%)を黄色オイルとして単離した。
LC−MS:MH+=439
2−[[(3−トリフルオロメチル−スルホニルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド129mg(0.29mmol)、ピペリジン50mg(0.58mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド34mg(0.35mmol)、Pd(OAc)2 10mg及びN−フェニル−2−(ジ−t−ブチルホスフィニル)−インドール10mgの混合物のトルエン2ml溶液を110℃に15分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、無水HClの酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去した。生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物23mg(収率19%)を黄色固体として単離した。
LC−MS:MH+=374
(実施例101)
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
2−[[(3−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド135mg(0.31mmol)、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸61mg(0.43mmol)、K2CO3 59mg(0.43mmol)及びPd(PPh3)4 10mgの混合物のエタノール3ml溶液を110℃で15分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を除去した。粗製残渣を分取HPLCによって精製した。生成物を酢酸エチル/塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物44mg(収率34%)を白色固体として単離した。
LC−MS:MH+=386
N型カルシウムチャネル流入アッセイ
IMR32ヒト神経芽細胞腫細胞は、L型チャネルとN型チャネルの両方を恒常的に発現する。分化条件下で、IMR32細胞は、膜表面で、N型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのL型カルシウムチャネルを選択的L型遮断薬ニフェジピンによって遮断した。これらの実験条件においては、N型チャネルのみを検出することができる。IMR32細胞を、1mMジブチリル(dibutyrril)−cAMP及び2.5μMブロモデオキシウリジンを用いて225cm2フラスコ中で8日間(4回)分化させ、次いで剥離し、96ポリ−L−リジン被覆プレートに200,000細胞/ウェルで蒔き、使用前に分化緩衝剤の存在下で18−24時間更に温置した。
L型カルシウムチャネル流入アッセイ
AtT20/D16v−F2マウス下垂体腫よう細胞系は、L型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのN型カルシウムチャネルを選択的N型遮断薬ω−コノトキシンによって遮断した。これらの実験条件においては、L型チャネルのみを検出することができる。AtT20細胞を、10%FBS、4mMグルタミンを含むDMEM中で増殖させた。細胞を96ポリ−L−リジン被覆プレートに200,000細胞/ウェルで蒔き、使用前に18−24時間更に温置した。
TTXs−ナトリウムチャネル流入アッセイ
ND7/23ラット後根神経節由来の細胞系は、(Nav1.3、Nav1.2、Nav1.1、Nav1.6などの)TTXsナトリウムチャネルの混合集団を内因的に発現する。これらの細胞は、それぞれの転写物が存在しないことによって示されるように、TTXrナトリウムチャネルを欠く。
カルシウム電流阻害のパッチクランプ試験
細胞及び方法:
hα1B(hCav2.2)+β1b+α2δ−1サブユニットの一時的な移入後に得られた、組換えヒトN型チャネルを発現するHEK293細胞上で、ホールセルパッチクランプ法(Hamill O.P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F.J. Pflugers Arch.(1981) 391:85−100)によって、N型Ca電流の機能阻害を試験した。
二段階プロトコルによって、遮断の電圧依存性を求めた。
ナトリウム電流阻害のパッチクランプ試験
細胞及び方法:ナトリウム電流の機能阻害を、組換えNav 1.3チャネルを発現するHEK293細胞上で、ホールセルパッチクランプ法(Hamill O.P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F.J., Pflugers Arch.(1981) 391(2):85−100)によって試験した。膜電流を上記実施例に記載のように記録した。
皮質ニューロンにおけるナトリウム電流の阻害
細胞調製及び培養:皮質ニューロンをウィスターラット胎仔(E17−E19)から調製した。E17/E19ラットの脳を取り出し、氷冷ハンクス液(ハンクス液(Life tech. 14170−088)+30%グルコース+Pen−Strep 100x(Life Tech. 15140−122)100U−100μg/ml及びHepes−NaOH 5mM)中に置いた。
インビトロでのMAO−A及びMAO−B酵素活性アッセイ
膜標本(粗製ミトコンドリア画分)
雄性ウィスターラット(Harlan、Italy − 175−200g)を浅麻酔下で屠殺し、脳を迅速に取り出し、0.1M EDTA、pH7.4を含む氷冷0.32Mスクロース緩衝剤8体積中でホモジナイズした。粗製ホモジネートを2220rpmで10分間遠心分離し、上清を回収した。ペレットをホモジナイズし、再度遠心分離した。2つの上清をプールし、+4℃で9250rpmで10分間遠心分離した。ペレットを新しい緩衝剤に再懸濁させ、+4℃で11250rpmで10分間遠心分離した。生成したペレットを−80℃で保存した。
酵素活性を、MAO−A及びMAO−Bそれぞれの基質14C−セロトニン(5−HT)及び14C−フェニルエチルアミン(PEA)を用いた放射酵素アッセイによって評価した。ミトコンドリアのペレット(タンパク質500μg)を0.1Mリン酸緩衝剤(pH7.4)に再懸濁させた。懸濁液500μlを試験化合物又は緩衝剤の溶液50μlに添加し、37℃で30分間温置し(プレ温置)、次いで基質(50μl)を添加した。温置を37℃で30分間(14C−5−HT、5μM)、又は37℃で10分間(14C−PEA、0.5μM)実施した。
慢性炎症性とう痛のフロイント完全アジュバントモデル
パラフィン油と乳化剤モノオレイン酸マンニドの混合物中に加熱殺菌し、乾燥させたマイコバクテリウム テュバキュローシス(Mycobacterium tuberculosis)を含むフロイント完全アジュバント(CFA)100μlを左後足の足底内に注射することによって、ラット(体重200g)に単関節炎を誘発させた。CFA注射によって、ある面積の局部的な浮腫が生じ、炎症が注射後数時間で始まり、機械的逃避いき値が次第に減少した。
機械誘発性異痛いき値をChaplan等の方法によって求めた(Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M., Yaksh T.L. J Neurosci Methods(1994) 53:55−63)。24×10×l5cmの個々のプラスチック製箱内の金網の床の上にラットを置き、試験前に約30分間順応させた。Log10[10×力(mg)]で表して2.83から5.88まで堅さが対数的に増加する一連の較正されたvon Frey毛(Stoelting、Wood Dale、IL)を、改変上げ下げ法によって足に適用した(Dixon W. J. Am. Stat. Assoc.(1965) 60:967−978)。最初に選択した毛に対する足の逃避反応の非存在下で、明確な逃避が記録されるまで、より強い刺激に対応するより太い毛を適用した。手順を2回繰り返した。各毛を、わずかに折れ曲がるのに十分な力で、足に垂直に適用し、2−3秒保持した。同じ強度の刺激を後足に数秒間隔で5/6回適用した。機械的いき値は、Log10[10×力(mg)]で表され、動物が反応する(足を引っ込める、なめる、又は振る)Von Frey毛の力を示す。
ラットにおける神経因性とう痛のBennettモデル
神経因性とう痛に対する効果をラットの慢性絞やく性神経損傷モデルで試験する(Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 33(1988) 87−107)。ペントバルビタール麻酔(Nembutal、50mg/kg、i.p.)下で、片側の複数の結さつを、雄性スプラーグドーリーラット(140−160g)の右総(common)坐骨神経に施す。大腿中央部の鈍的切開によって坐骨神経を露出させ、神経弓上の循環を中断しないように配慮しながら、4本の緩い結さつ糸(5−0クローミック腸線)を神経の周囲に巻く。術後、動物を1週間回復させる。動物は、少なくとも5週間安定である冷感異痛を発症する。水浴によって4℃の恒温に冷却した金属板上で冷感異痛を試験する。動物を、各試験用量及びビヒクルに対して無作為に10群に割り当て、試験化合物の適用前後2分間観察し、活発な逃避反応を計数する。適用後、幾つかの時点で試験する。各時点の可能な最大効果(maximal possible effect)率(%MPE)、及び平均値の標準誤差(SEM)を求める。試験前(pre−test)の値を100%MPEとして用いる。観察期間のデータ下面積(area under the data)(AUD)を計算し、表8に示すビヒクル対照の阻害率として表す。パーセントAUD値についての対応のあるt検定によって有意性を計算する。
マウスにおける最大電気ショック試験(MES)
最大電気ショック試験(MES)は、げっ歯類モデルにおける抗てんかん薬のスクリーニングに一般に用いられる。
マウスにおけるアンフェタミン及びクロルジアゼポキシド誘発性運動亢進
このモデルでは、d−アンフェタミン+抗不安用量(anxiolytic dose)のベンゾジアゼピン、クロルジアゼポキシドの混合物でマウスを処理する(Rushton R, Steinberg H. Combined effects of chlordiazepoxide and d−amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment. Nature 1966;211:1312−3;R. Arban, G. Maraia, K. Brackenborough, L. Winyard, A. Wilson, P. Gerrard, C. Large,. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania Behavioral Brain Research, 158:123−132)。このモデルは、双極性障害におけるそう病の一部の側面を模倣すると主張されている。重要なことには、d−アンフェタミンとクロルジアゼポキシドの混合物によって誘発される活動亢進は、既成の気分安定薬、リチウム及び他の気分安定薬(例えば、バルプロ酸マグネシウム及びカルバマゼピン)の前投与によって防止することができる。したがって、このモデルは、双極性障害モデルとして表面的妥当性及び予測的妥当性を有し、試験化合物が気分安定薬候補となり得るかどうかを判定する貴重なツールである。
統合失調症法における認知障害
認知障害は、統合失調症に付随することが多く、患者の回復及び社会復帰(re−integration)に関係する、統合失調症の中核的要素と認識されるようになった。
動物:雄性DBA/2Nマウス(Charles River、Italy)を用いた。マウスは、実験開始時25−30gであり、温度制御条件(21℃)下で12時間明12時間暗サイクル(7:00am−7:00pm明)で飼育された。餌(Rieper、Italy)を自由に摂取した。毎日の試験の最後に動物が水を2時間摂れるようにした。
コカイン誘発性行動的増感現象試験
薬物し癖は、強迫的な薬物要求及び摂取を特徴とする病理挙動である。これらの行動変化の一動物モデルは、薬物性行動的増感現象として知られる、げっ歯類における精神刺激薬の反復投与によって誘発される歩行運動活性の持続性の増加である(Robinson T.E. and Berridge K.C. Brain Res. Brain Res. Rev.(1993) 18, 247−91)。試験化合物の効果を、ラットにおけるコカイン誘発性行動的増感現象モデルによって評価した。
統計解析:データ(3時間の総光線中断数)を二元配置ANOVAによって、4つの実験群(すなわち、食塩水/ビヒクル、食塩水/試験化合物、コカイン/ビヒクル及びコカイン/試験化合物)及び2つの時点(第1日及び第5日)を含めて1個の要因について測定を繰り返し、続いて単純効果分析によって解析した。1個の要因について測定を繰り返した第2の二元配置ANOVAによって、第1日と投与日を比較し、続いてNewman−Keuls post hoc検定を用いた。
ラットにおける酢酸による鋭敏なぼうこう刺激
麻酔下の成体雌性スプレーグドーリーラット(170−200g)を用いて実験を行った。カテーテル(PE−50)を腹部縦切開によってぼうこう体部を通ってぼうこうに挿入し、次いでぼうこう内圧を測定して、0.15%酢酸の連続注入中のぼうこう活性をモニターした。酢酸の連続ぼうこう内注入は、麻酔下のラットにおいて、ぼうこうを刺激し、排尿間隔(intercontraction interval)(ICI)を短縮する。本発明の化合物で処理したラットにおいて、ICI、最大収縮圧力、及び反射ぼうこう収縮を誘発する圧力いき値を、酢酸のぼうこう内注入前後に測定した。
ラットにおけるシクロホスファミド(CYP)による中程度のぼうこう刺激
覚醒している成体雌性スプレーグドーリーラット(170−200g)と、麻酔下の雌性スプレーグドーリーラット(170−200g)との両方を用いて実験を実施した。化学的ぼうこう炎をCYPによって誘発させた。CYPは、尿として排出される刺激物であるアクロレインへと代謝される。CYP(150mg/kg/i.p.)を実験前日に投与した。CYPで前処理すると、ぼうこうを刺激し、排尿(void)間のICIが約150−200秒である極めて頻繁な排尿をもたらす。
ラットにおける片頭痛試験
動物及び手術:雄性ウィスターラット(250−350g)を、食塩水に溶解させたペントバルビタールナトリウム(50mg/kg i.p.)によって麻酔した。
Claims (27)
- 場合によっては(if the case)、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、一般式Iの化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
(a)
Jは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0又は1であり、
rは1であり、
Aは、トリフルオロメチル(trifluoromethyl)、シクロペンチルであり、又はハロ基で置換されていてもよいフェニルである。)、
Wは(C1−C4)アルコキシであり、
Rは水素であり、
R0は、水素又は(C1−C2)アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシ基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、シクロプロピルメチル、2−プロピン−1−イル、ベンゼン環上で1若しくは2個の(C1−C2)アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル、チアゾリル、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい含窒素原子5−6員飽和ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルメチル(ヘテロシクリル基は、(C1−C2)アルキル、ヒドロキシメチル及び(C1−C2)アルコキシから選択される1又は2個の基で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロシクリル(heterocylyl)である。)であり、
R2は、水素、(C1−C4)アルキル又はフェニルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素;アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル(イミダゾリル及びピロリジニル基は、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;若しくはベンジルであり、又は
R3とR4は、隣接する窒素原子と一緒に、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル環を形成する、
又は
(b)
Jは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは、フェニル、又はハロ基で置換されたフェニルである。)、
Wは水素であり、
Rは水素であり、
R0は(C1−C2)アルキルであり、
R1は水素であり、
R2は(C1−C2)アルキルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素又は(C1−C4)アルキルである、
又は
(c)
Jは水素であり、
WはA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0、1又は2であり、
rは0又は1であり、
Aは、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル;シクロプロピル;シクロペンチル;ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換(susbtited)されていてもよいチエニル;フラニル;1又は2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;モルホリニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル環は1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rは、水素又はフルオロであり、
R0は、水素又は(C1−C2)アルキルであり、
R1は、イソプロピル、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R3は、水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4は、水素;(C1−C2)アルコキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ及びジ(C1−C4)アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;若しくはヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及び1,3,4チアジアゾリルから選択され、(C1−C2)アルキル基で置換されていてもよい。)であり、又は
R3とR4は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Aが(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、rは1であり、R1がイソプロピル(isopropryl)であるときには、Aはトリフルオロメチルであり、nは1である。) - Jが、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは、トリフルオロメチル;シクロペンチル;フェニル;又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。)、
Wがメトキシであり、
Rが水素であり、
R0が水素であり、
R1が、水素;(C1−C4)アルキル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメチル;2−プロピン(propin)−1−イル;ベンゼン環上で1若しくは2個のメトキシ基で置換されていてもよいベンジル;メチル基で置換されていてもよいピペリジニル;チアゾリル;又はヘテロシクリルメチル(ヘテロシクリル基は、メチル又はメトキシ基で置換されていてもよいイソオキサゾリル、メチル基で置換されていてもよいイミダゾリル、ヒドロキシメチル基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3−チアジアゾリル、1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル、メトキシ基で置換されていてもよいピリジニル、チエニル及びチアゾリルから選択される。)であり、
R2が水素、(C1−C4)アルキル又はフェニルであり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が、水素;アミノ、ジメチルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル(ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい。)から選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;若しくはベンジルであり、又は
R3とR4が、隣接する窒素原子と一緒に、メチル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項1、グループ(a)に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。 - Jが、エチルアミノ鎖に関してパラ位のA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは、フェニル、又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。)、
Wが水素であり、
Rが水素であり、
R0がメチルであり、
R1が水素であり、
R2がメチルであり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が水素又は(C1−C4)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項1、グループ(b)に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。 - Jが水素であり、
WがA−[(CH2)n−O−]r−基であり(式中、
nは0、1又は2であり、
rは0又は1であり、
Aは、(C1−C4)アルキル;トリフルオロメチル;シクロプロピル(cyclpropyl);シクロペンチル;フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ(acetylamino)及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換されていてもよいチエニル;フラニル;1又は2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;モルホリニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル基は、1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rが水素又はフルオロであり、
R0が水素であり、
R1が、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2が水素又はメチルであり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が、水素;メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピラゾリル;イミダゾリル;チアゾリル;若しくは1,3,4チアゾリルであり、又は
R3とR4が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Aが(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、rは1である、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項1、グループ(c)に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。 - Jが水素であり、
WがA−[(CH2)]n−O]r−基であり(式中、
nは1又は2であり、
rは1であり、
Aは、(C1−C4)アルキル;トリフルオロメチル;シクロプロピル;シクロペンチル;フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチル(trifluoromehtyl)から選択される基で置換されていてもよいフェニル;クロロ基で置換されていてもよいチエニル;1若しくは2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピリジニル;ピペリジニル又はモルホリニルである。)、
Rが水素又はフルオロであり、
R0が水素であり、
R1が、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が、水素;メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキル;メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピラゾリル;イミダゾリル;チアゾリル;若しくは1,3,4チアゾリルであり、又は
R3とR4が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項4に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。 - Jが水素であり、
WがA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0であり、
rは1であり、
Aは、シクロペンチルであり、又はフルオロ基で置換されていてもよいフェニルである。)、
Rが水素であり、
R1がフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が水素又は(C1−C4)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項4に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。 - Jが水素であり、
WがA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは0であり、
rは0であり、
Aは、フルオロ、メトキシ、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル;チエニル;フラニル;1若しくは2個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル;ピペリジニル;ピリジニル又はピリミジニル(ピリジニル及びピリミジニル基は、1又は2個のメトキシ基で置換されていてもよい。)である。)、
Rが水素であり、
R0が水素であり、
R1がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が水素又は(C1−C4)アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項4に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。 - Jが水素であり、
WがA−[(CH2)n−O]r−基であり(式中、
nは1であり、
rは1であり、
Aは(C1−C4)アルキルである。)、
Rが水素であり、
R0が水素であり、
R1がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
R2が水素であり、
R3が水素又は(C1−C4)アルキルであり、
R4が(C1−C4)アルキルである、
単一の鏡像異性体としての、若しくは場合によってはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項5に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。 - 2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−イソブチルアミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−プロピオンアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−2−フェニル−アセトアミド、
2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−1−(モルホリン−4−イル)−2−フェニル−エタノン、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−エチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−イソプロピルアミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−プロピオンアミド、
2−[[2−[3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3’−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[(3−ブトキシ−フェニル)]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(フラン−2−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド塩酸塩
2−[[2−[4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−[3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾル−4−イル)−フェニル]−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[[2−(3−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
(2S)−2−[2−(4−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−エチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
(S)−2−[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチルアミノ]−N−メチル−4−メチル−バレルアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(フラン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド、
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−ベンジルアミノ]−N−エチル−アセトアミド、及び
2−[[2−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−エチル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−N−メチル−アセトアミド
から選択される、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項1に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。 - 2−[[2−(3−ブトキシ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド、及び薬剤として許容されるその塩である、請求項9に記載の化合物。
- [α]D=−10°、c=0.1、MeOH(20℃)である単一の鏡像異性体、若しくは[α]D=+10°、c=0.1、MeOH(20℃)である単一の鏡像異性体、又はその任意の割合の混合物、及び薬剤として許容されるその塩である、請求項10に記載の化合物。
- 薬剤として許容される塩が塩酸塩である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬品として使用される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 電位開口型カルシウム及び/又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害に対するカルシウム及び/又はナトリウムチャネル調節物質として活性である医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 神経因性とう痛、慢性痛及び/又は急性痛の治療に対する医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 頭痛などの神経疾患の治療に対する医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- てんかんなどの神経症状の治療に対する医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 認知障害及び/又は精神障害の治療に対する医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 電位開口型カルシウム及び/又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる、任意の体内システムに影響を及ぼす炎症過程、胃腸管障害、尿生殖器障害、眼疾患、肝疾患、心血管障害及び/又は神経変性疾患の治療に対する医薬品の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 薬剤として許容される賦形剤と一緒に、活性成分として請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤組成物。
- 更なる治療薬を含む、請求項20に記載の薬剤組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物のカルシウム及び/又はナトリウムチャネル調節量の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、患者における電位開口型カルシウム及び/又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害の治療方法。
- 障害が神経因性とう痛、慢性痛及び/又は急性痛である、請求項22に記載の方法。
- 障害が頭痛である、請求項22に記載の方法。
- 障害が認知障害及び/又は精神障害である、請求項22に記載の方法。
- 障害がてんかんなどの神経症状である、請求項22に記載の方法。
- 障害が、電位開口型カルシウム及び/又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる、任意の体内システムに影響を及ぼす炎症過程、胃腸管障害、尿生殖器障害、眼疾患、肝疾患、心血管障害及び/又は神経変性疾患である、請求項22に記載の方法。
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