JP7194738B2 - PDE1阻害剤としてのピラゾロ[3,4-b]ピリジン及びイミダゾ[1,5-b]ピリダジン - Google Patents
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Description
(式中
A1=C、A2=N、且つR3=-NR6R7、又は
A1=C、A2=N、且つR3=H、又は
A1=N、A2=C、且つR3=H;
R1は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル及びC3~4シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;
R2は、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、飽和単環式C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル及び飽和単環式C3~6シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、且つ、前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルは、メチル及びハロゲンから選択される置換基により1回以上任意選択で置換されていてよく;
R4は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル及びC3~4シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;
R5は、C1~4アルコキシ、-CH2-C1~4アルコキシ、及び-CNから選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよいフェニルであり、ここで、前記C1~4アルコキシ及び-CH2-C1~4アルコキシは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;或いは
R5は、ベンゾ[1,3]ジオキソレイル(dioxoleyl)又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され;或いは
R5は、C1~4アルコキシ、-CH2-C1~4アルコキシ、-CN、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよい5~6員ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、前記C3~4シクロアルキル、前記C1~4アルコキシ、及び前記-CH2-C1~4アルコキシは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;或いは
R5は、C1~4アルコキシ、-CH2-C1~4アルコキシ、-CN、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよい9員二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、前記C3~4シクロアルキル、前記C1~4アルコキシ、及び前記-CH2-C1~4アルコキシは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;
R6は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは、1つ以上のフッ素により任意選択で置換されていてよく;且つ、R7は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CH2-オキセタニル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、及び-CH2-ピロリジニルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CH2-オキセタニル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、及びCH2-ピロリジニル-2-オンは、メチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、及びフッ素から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されていてよく;或いは
R6とR7は、それらが結合している窒素原子及び4~6つの炭素原子と共に結合して、5~7員の飽和複素環を形成し;ここで、前記複素環は、メトキシ、メチル、及びフッ素から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されていてよい);
又はその薬学的に許容できる塩に関するが;
但し、前記化合物が、以下の2種の化合物の一方でもその塩でもないことを条件とする:
1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン,3-(1,1-ジメチルエチル)-1-メチル-5-フェニル-;及び
1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン,5-(3-ピリジニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-。
PDE1酵素:
PDE1アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントPDE1アイソフォームを含む。それは、3つのサブタイプ、PDE1A、PDE1B、及びPDE1Cを有し、それらはさらに種々のアイソフォームに分かれる。本発明の文脈では、PDE1とPDE1酵素は同義であり、特記されない限り、PDE1A、PDE1B、及びPDE1C酵素、並びにそれらのアイソフォームを指す。
本発明の文脈では、化合物は、3種のPDE1アイソフォームの1つ以上のIC50レベルに達するのに要する量が、9マイクロモラー以下など、8マイクロモラー以下など、7マイクロモラー以下など、6マイクロモラー以下など、5マイクロモラー以下など、4マイクロモラー以下など、3マイクロモラー以下など、10マイクロモラー以下である場合、PDE1阻害剤であると考えられる。本発明の好ましい化合物では、IC50レベルに達するのに要するPDE1阻害剤の要求される量は、1マイクロモラー以下、特に500nM以下など、2マイクロモラー以下である。
本文脈では、「任意選択で置換されている」は、示されている部分が置換されていることも又は置換されていないこともあり、置換されている場合、一置換、二置換、又は三置換であることを意味する。「任意選択で置換されている」部分に置換基が全く示されていない場合、その位置が水素原子により占められていることが理解される。
本発明の化合物が1つ以上のキラル中心を含む場合、化合物のいずれかへの言及は、特記されない限り、エナンチオマー的又はジアステレオマー的に純粋な化合物並びにあらゆる比率のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を網羅する。
本発明の化合物は、一般に、遊離の物質として、又はその薬学的に許容できる塩として使用される。式(I)の化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、式(I)の遊離塩基の溶液又は懸濁液をモル当量の薬学的に許容できる酸で処理することにより、従来の方法で調製される。好適な有機酸及び無機酸の代表例は以下に記載される。
本文脈において、用語化合物の治療上有効な量は、前記化合物の投与を含む治療介入において所与の疾病の臨床症状及びその合併症を緩和する、停止させる、部分的に停止させる、取り除く又は遅らせるのに充分な量を意味する。これを達成するのに充分な量が、「治療上有効な量」と定義される。各目的に対する有効量は、疾病又は創傷の重症度、並びに対象の体重及び全般的な状態によるだろう。適切な用量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックス中の異なる点を試験することにより、定型的な実験を利用して達成可能であるが、それは全て熟練した医師の通常の技量内であることが理解されるだろう。
本文脈では、「治療」又は「治療すること」は、疾患の臨床徴候の進行を緩和し、停止させ、部分的に停止させ、取り除く若しくは遅らせるための患者の管理及び看護を示すものとする。治療すべき患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
本発明の一実施形態において、式(I)の化合物は、唯一の活性化合物として単独治療(stand-alone treatment)として使用するためのものである。
本発明の文脈では、神経変性疾患の治療において式(I)の化合物と組み合わせて使用される化合物は、例えば、能動又は受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動又は受動Aβペプチド免疫療法に有用な化合物、NMDA受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、BACE阻害剤、5-HT6受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬、又は抗-N3-pGlu Aベータモノクローナル抗体から選択される。
本発明の化合物を、唯一の活性化合物として、又は先に定義された第2の化合物との組み合わせで含む医薬組成物は、特に、経口、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、経皮及び非経口(例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内)経路などの任意の好適な経路による投与のために製剤され得る;経口経路が好ましい。
下記において、用語、「賦形剤」又は「薬学的に許容できる賦形剤」は、充填剤、粘着防止剤(antiadherents)、結合剤、コーティング、色素、崩壊剤、香料、滑剤、滑沢剤、保存剤、吸収剤、甘味剤、溶媒、ビヒクル、及び補助剤を含むがこれらに限定されない医薬賦形剤を指す。
一実施形態において、本発明の化合物は、1日あたり約0.001mg/kg体重~約100mg/kg体重の量で投与される。とりわけ、1日用量は、1日あたり0.01mg/kg体重~約50mg/kg体重の範囲であり得る。正確な用量は、投与の頻度及び様式、治療すべき対象の性別、年齢、体重、及び全身状態、治療すべき病態の性質及び重症度、あらゆる治療すべき併存疾患、治療の所望の効果、並びに当業者に公知である他の因子に依存する。
下記において、本発明の実施形態が開示される。第1の実施形態はE1と表示され、第2の実施形態はE2と表示され、他も同様である。
(式中
A1=C、A2=N、且つR3=-NR6R7、又は
A1=C、A2=N、且つR3=H、又は
A1=N、A2=C、且つR3=H;
R1は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル及びC3~4シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;
R2は、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、飽和単環式C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル及び飽和単環式C3~6シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、且つ、前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルは、メチル及びハロゲンから選択される置換基により1回以上任意選択で置換されていてよく;
R4は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル及びC3~4シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;
R5は、C1~4アルコキシ、-CH2-C1~4アルコキシ、及び-CNから選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよいフェニルであり、ここで、前記C1~4アルコキシ及び-CH2-C1~4アルコキシは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;或いは
R5は、ベンゾ[1,3]ジオキソレイル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され;或いは
R5は、C1~4アルコキシ、-CH2-C1~4アルコキシ、-CN、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよい5~6員ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、前記C3~4シクロアルキル、前記C1~4アルコキシ、及び前記-CH2-C1~4アルコキシは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;或いは
R5は、C1~4アルコキシ、-CH2-C1~4アルコキシ、-CN、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよい9員二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、前記C3~4シクロアルキル、前記C1~4アルコキシ、及び前記-CH2-C1~4アルコキシは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;
R6は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは、1つ以上のフッ素により任意選択で置換されていてよく;且つ、R7は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CH2-オキセタニル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、及び-CH2-ピロリジニルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CH2-オキセタニル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、及びCH2-ピロリジニル-2-オンは、メチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、及びフッ素から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されていてよく;或いは
R6とR7は、それらが結合している窒素原子及び4~6つの炭素原子と共に結合して、5~7員の飽和複素環を形成し;ここで、前記複素環は、メトキシ、メチル、及びフッ素から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されていてよい);
又はその薬学的に許容できる塩;
但し、前記化合物が、以下の2種の化合物の一方でもその塩でもないことを条件とする:
1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン,3-(1,1-ジメチルエチル)-1-メチル-5-フェニル-;及び
1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン,5-(3-ピリジニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-。
1:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1,3-ジメチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
2:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N,1-ジ(テトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
3:(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-7-ピロリジン-1-イル-1-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
4:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-(オキセタン-3-イル)-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
5:(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-(オキセタン-3-イル)-N-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
6:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
7:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
8:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
9:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
10:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
11:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[trans-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
12:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N,1-ジイソプロピル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
13:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
14:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-メチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
15:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
16:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
17:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
18:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
19:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー1;
20:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー2;
21:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー1;
22:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー2;
23:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー1;
24:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー2;
25:1-イソプロピル-5-(3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
26:1-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
27:1-イソプロピル-5-フェニル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
28:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
29:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-6-メチル-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
30:1-イソプロピル-5-(3-メトキシ-4-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
31:1-イソプロピル-5-(4-メトキシ-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
32:5-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
33:5-(4-エトキシフェニル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
34:5-(2-エトキシ-4-メチル-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
35:1-イソプロピル-5-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
36:5-(2-tert-ブトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
37:1-イソプロピル-5-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
38:5-(2,5-ジメトキシ-4-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
39:1-イソプロピル-5-(3-メチル-2-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
40:1-イソプロピル-5-(3-メトキシ-2-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
41:2-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]ベンゾニトリル;
42:5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
43:5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
44:5-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
45:1-イソプロピル-5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
46:5-(5-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
47:1-イソプロピル-5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
48:5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
49:1-イソプロピル-5-(4-メトキシピリミジン-5-イル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
50:5-(4-エトキシピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
51:1-イソプロピル-5-(5-メトキシ-2-メチル-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
52:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-5-メチル-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
53:5-(2-エトキシフェニル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
54:5-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]-6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニトリル;
55:6-エトキシ-5-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
56:5-(2-エチル-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
57:1-イソプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
58:1-イソプロピル-5-[2-(メトキシメチル)-3-ピリジル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
59:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
60:1-イソプロピル-3,6-ジメチル-5-フェニル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
61:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
62:1-イソプロピル-5-(2-メトキシフェニル)-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
63:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
64:1-イソプロピル-3,6-ジメチル-5-(2-プロポキシ-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
65:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N,3-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
66:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N-エチル-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
67:(±)-5-[[[5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]アミノ]メチル]-1-メチル-ピロリジン-2-オン;
68:4-[[[5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]アミノ]メチル]-1-メチル-ピロリジン(pyrrolid0in)-2-オン;
69:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
70:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
71:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-6-イソプロピル-3,8-ジメチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
72:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-6-イソプロピル-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
73:6-シクロブチル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
74:6-シクロプロピル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
75:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-6-(1-エチルプロピル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
76:(±)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-sec-ブチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
77:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
78:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
79:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
80:6-シクロペンチル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
81:(±)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-テトラヒドロフラン-3-イル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
82:6-tert-ブチル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
83:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-[1-メチルプロピル]イミダゾ[1,5-a]ピリミジン、エナンチオマー1;
84:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-[1-メチルプロピル]イミダゾ[1,5-a]ピリミジン、エナンチオマー2;
85:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-7-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
86:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N-[(1R,2R)-2-メトキシシクロペンチル]-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
87:(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-7-(3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
88:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N-(3-メトキシシクロペンチル)-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
1:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1,3-ジメチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
2:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N,1-ジ(テトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
3:(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-7-ピロリジン-1-イル-1-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
4:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-(オキセタン-3-イル)-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
5:(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-(オキセタン-3-イル)-N-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
6:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
7:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
8:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
9:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
10:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
11:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[trans-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
12:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N,1-ジイソプロピル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
13:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
14:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-メチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
15:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
16:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
17:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
18:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
19:(R)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン又は(S)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
20:(R)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン又は(S)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
21:(R)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン又は(S)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
22:(R)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン又は(S)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
23:(R)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン又は(S)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
24:(R)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン又は(S)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
25:1-イソプロピル-5-(3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
26:1-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
27:1-イソプロピル-5-フェニル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
28:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
29:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-6-メチル-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
30:1-イソプロピル-5-(3-メトキシ-4-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
31:1-イソプロピル-5-(4-メトキシ-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
32:5-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
33:5-(4-エトキシフェニル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
34:5-(2-エトキシ-4-メチル-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
35:1-イソプロピル-5-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
36:5-(2-tert-ブトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
37:1-イソプロピル-5-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
38:5-(2,5-ジメトキシ-4-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
39:1-イソプロピル-5-(3-メチル-2-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
40:1-イソプロピル-5-(3-メトキシ-2-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
41:2-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]ベンゾニトリル;
42:5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
43:5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
44:5-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
45:1-イソプロピル-5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
46:5-(5-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
47:1-イソプロピル-5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
48:5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
49:1-イソプロピル-5-(4-メトキシピリミジン-5-イル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
50:5-(4-エトキシピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
51:1-イソプロピル-5-(5-メトキシ-2-メチル-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
52:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-5-メチル-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
53:5-(2-エトキシフェニル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
54:5-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]-6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニトリル;
55:6-エトキシ-5-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
56:5-(2-エチル-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
57:1-イソプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
58:1-イソプロピル-5-[2-(メトキシメチル)-3-ピリジル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
59:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
60:1-イソプロピル-3,6-ジメチル-5-フェニル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
61:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
62:1-イソプロピル-5-(2-メトキシフェニル)-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
63:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
64:1-イソプロピル-3,6-ジメチル-5-(2-プロポキシ-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
65:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N,3-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
66:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N-エチル-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
67:(±)-5-[[[5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]アミノ]メチル]-1-メチル-ピロリジン-2-オン;
68:4-[[[5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]アミノ]メチル]-1-メチル-ピロリジン-2-オン;
69:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
70:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
71:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-6-イソプロピル-3,8-ジメチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
72:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-6-イソプロピル-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
73:6-シクロブチル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
74:6-シクロプロピル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
75:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-6-(1-エチルプロピル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
76:(±)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-sec-ブチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
77:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
78:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
79:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
80:6-シクロペンチル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
81:(±)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-テトラヒドロフラン-3-イル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
82:6-tert-ブチル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
83:(R)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-[1-メチルプロピル]イミダゾ[1,5-a]ピリミジン又は(S)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-[1-メチルプロピル]イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
84:(R)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-[1-メチルプロピル]イミダゾ[1,5-a]ピリミジン又は(S)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-[1-メチルプロピル]イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
85:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-7-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
86:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N-[(1R,2R)-2-メトキシシクロペンチル]-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
87:(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-7-(3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
88:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N-(3-メトキシシクロペンチル)-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
2種の化合物1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン,3-(1,1-ジメチルエチル)-1-メチル-5-フェニル-[CAS番号924629-04-9]及び1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン,5-(3-ピリジニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-[CAS番号2077940-89-5]は当技術分野に公知であるので、本発明の範囲から除かれる。
本発明の化合物の調製-一般的方法
式(I)の化合物は、有機化学の分野に公知である合成方法又は当業者によく知られている改変と共に、以下に記載される方法により調製できる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、或いは、Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XIII(Wiley-Interscienceにより出版、ISSN:1934-4783)などの標準的な参考図書に記載されている方法など当技術分野に公知である定形的な方法により調製できる。好ましい方法には、以下に記載されるものがあるが、これらに限定されない。
式中、R1、R2、R4、及びR5は式Iに関して記載の通りであり、Rはヒドロキシ基であるか、或いは、Rは、ホウ素原子と共に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン基を形成し、Pgはパラ-メトキシベンジルなどの保護基である。Yは塩素又は臭素などのハロゲンである。
式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は式Iに関して記載の通りであり、Rはヒドロキシ基であるか、或いは、Rはホウ素原子と共に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン基を形成する。
式中、R1、R2、R4、R5、R6、及びR7は式Iに関して記載の通りであり、Rはヒドロキシ基であるか、或いは、Rはホウ素原子と共に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン基を形成する。Yは塩素又は臭素などのハロゲンである。
式中、R1、R2、R4、R6、及びR7は式Iに関して記載の通りであり、Rはヒドロキシ基であるか、或いは、Rはホウ素原子と共に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン基を形成する。Yは塩素又は臭素などのハロゲンである。
方法A:ELS検出器を有するAgilent 1200 LCMSシステムを使用した。Phenomenex Luna-C18、5μm、50×2.0mm;カラム温度:50℃;溶媒系:A=水/トリフルオロ酢酸(99.9:0.1)及びB=アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(99.95:0.05);方法:4.0分でA:B=90:10~0:100及び流量0.8mL/分の直線勾配溶離。
エタノール(150mL)中のエチル2,4-ジオキソペンタノアート(27g、171mmol、24mL)とメトキシルアミン(15g、179mmol、13.6mL)の混合物を、25℃で18時間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を濃縮した。粗製の混合物を、石油エーテル:酢酸エチル=10:1でフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を与えた。
エチル2-(メトキシイミノ)-4-オキソペンタノアート(14.6g、78.0mmol)のエタノール(200mL)溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(17.25g、156mmol)を加えた。混合物を80℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮した。飽和NaHCO3水溶液を残渣に加えて、pHを7に調整した。次いで、混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を石油エーテル:酢酸エチル=10:1でフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、エチル1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを与えた。1H NMR(クロロホルム-d 400MHz):δ 6.59(s,1H),5.41-5.44(m,1H),4.35-4.29(m,2H),2.29(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,6H),1.39-1.35(m,3H).
エチル1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(8g、40.8mmol)及び(2,2,2-トリフルオロアセチル)2,2,2-トリフルオロアセタート(59.9g、285.4mmol、39.7mL)のTFA(80mL)溶液に、硝酸アンモニウム(6.5g、81.5mmol、3.8mL)をゆっくりと0℃で加えた。混合物を20℃で18時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、次いでK2CO3水溶液により中和し、生成物を酢酸エチル:ジクロロメタン=40:1(205mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、エチル1-イソプロピル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを与えた。
ボランテトラヒドロフラン錯体(19ml、19mmol、1モーラー、THF)を、0℃のTHF(25mL)中の1-エチル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.13g、5.67mmol)に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで一晩還流加熱した。ボランテトラヒドロフラン錯体(10ml、10mmol、1モーラー、THF)を加えた。反応混合物を5時間還流加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
デス・マーチン・ペルヨージナン(1.80g、4.25mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の(1-エチル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(524mg、2.83mmol)に加えた。水(56μL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。50mLの10%Na2S2O3(水溶液)及び50mLの飽和NaHCO3(水溶液)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル(etyl acetate)/ヘプタン)により精製すると、標記化合物を与えた。
エチル2-(ジエトキシホスホリル)プロパノアート(177mg、160μl、0.744mmol)及び塩化リチウム(112mg、2.64mmol)を、アセトニトリル(2mL)中の1-エチル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド(125mg、0.682mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(ethy-amine)(125mg、169μl、0.970mmol)に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、標記化合物を与えた。
エチル3-(1-イソプロピル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アクリラートを、1-イソプロピル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド及びエチル2-(ジエトキシホスホリル)アセタートから類似の方法で調製した。
エチル3-(1-イソプロピル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルアクリラートを、1-イソプロピル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド及びエチル2-(ジエトキシホスホリル)プロパノアートから類似の方法で調製した。
鉄(400mg、7.16mmol)を、メタノール(1ml)中の(E)-エチル3-(1-エチル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルアクリラート(70mg、0.262mmol)に加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液(1ml)を加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、(E)-エチル3-(4-アミノ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルアクリラートを(メチル-及びエチルエステルの混合物として)与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
エチル3-(4-アミノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アクリラートを、エチル3-(1-イソプロピル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アクリラートから類似の方法で調製した。
エチル3-(4-アミノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルアクリラートを、エチル3-(1-イソプロピル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルアクリラートから類似の方法で調製した。
ヨウ素(0.5mg、2μmol)を、トルエン(1.2mL)中の(E)-エチル3-(4-アミノ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルアクリラート(55mg、0.232mmol)(メチル-及びエチルエステルの混合物として)に加えた。反応混合物を140℃で3時間撹拌した。ヨウ素(0.5mg、2μmol)を加えた。反応混合物を130℃で3日間撹拌した。10% Na2S2O3水溶液を室温で加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
1-イソプロピル-3-メチル-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オンを、エチル3-(4-アミノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アクリラートから類似の方法で調製した。
1-イソプロピル-3,6-ジメチル-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オンを、エチル3-(4-アミノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルアクリラートから類似の方法で調製した。
オキシ塩化リン(300μL)中の1-エチル-3,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン(41mg、0.214mmol)を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いだ。混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
5-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、1-イソプロピル-3-メチル-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オンから類似の方法で調製した。
5-クロロ-1-イソプロピル-3,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、1-イソプロピル-3,6-ジメチル-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オンから類似の方法で調製した。
エチル1-イソプロピル-3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(10.23g、42.41mmol)の酢酸エチル(200mL)溶液に、Pd-C (10%、2.0g、湿潤)を窒素下で加えた。懸濁液を、数回、真空下で脱気して水素によりパージした。混合物を水素(30psi)下で、40℃で18時間撹拌した。混合物をろ過し、残渣を酢酸エチル(150ml×3)により洗浄し、合わせたろ液を濃縮すると、エチル4-アミノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを与えた。
エチル4-アミノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(7.96g、37.7mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、メチル3-クロロ-3-オキソプロパノアート(5.14g、37.7mmol、4.02mL)を加えた。混合物を50℃で45分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン(200mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)の間で分配し、水相をジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると、エチル1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを与えた。
エチル1-イソプロピル-4-(3-メトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(12.5g、40mmol)のエタノール(200mL)溶液に、NaOEt(5.45g、80mmol)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
メチル5,7-ジヒドロキシ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシラート(10.62g、40.04mmol)のNaOH水溶液(2N、150mL)中の混合物を110℃で6時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いで飽和KHSO4水溶液を加えて、pHを2~3に調整した。生じた混合物をろ過し、残渣を水(50mL×3)で洗浄し、次いで乾燥させると、1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5,7-ジオールを与えた。
1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5,7-ジオール(3.50g、16.9mmol)の三塩化ホスホリル(30mL)中の混合物を80℃で18時間撹拌した。混合物を85℃でさらに1時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水(50mL)をゆっくりと加え、それに続いて飽和NaHCO3水溶液を加えてpHを7に調整した。水相を酢酸エチル(70mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を石油エーテル:酢酸エチル=20:1でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5,7-ジクロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを与えた。
5,7-ジクロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(100mg、410μmol)及び(4-メトキシフェニル)メタンアミン(67mg、492μmol、64μL)のNMP(5mL)溶液に、CsF(124mg、819μmol、30μL)を加えた。混合物を100℃で18時間撹拌した。水(20mL)を加え、混合物をろ過し、真空中で濃縮した。粗製の混合物を石油エーテル:酢酸エチル=3:1でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を与えた。
5-クロロ-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(60mg、174μmol)のジオキサン(2mL)及びH2O(0.5mL)中の溶液に、Pd(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)Cl2(25mg、35μmol)及びCs2CO3(141.72mg、435μmol)及び(2-エトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(52mg、313μmol)を加えた。混合物を、100℃で1時間マイクロ波照射下で撹拌した。水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を石油エーテル:酢酸エチル=1:1~0:1でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を与えた。
7-クロロ-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸及び5,7-ジクロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから類似の方法で調製した。
2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(2.87g、17.6mmol)、2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(3.50g、14.1mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(1.29g、1.76mmol)、炭酸カリウム(5.59g、40.4mmol)、1,4-ジオキサン(58mL)、及び水(19mL)を、バイアル中で混合した。バイアルに窒素を2分間流し、次いで密封し、一晩100℃で撹拌した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、標記化合物を与えた。
2-クロロ-4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン(2.31g、9.25mmol)、NaCN(1.05g、21.4mmol)、及びDABCO(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)(0.440g、3.92mmol)を、DMSO(23mL)/水(5mL)に溶解させ、溶液を80℃で2.5時間撹拌した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液及びブラインにより洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、標記化合物を与えた。
4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-カルボニトリル(1.83g、7.62mmol)のTHF(80mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(5.35ml、18.2mmol、THF中3.4M)を室温で滴加した。反応混合物を5分間室温で撹拌し、次いで1時間還流加熱した。エタノール(124mL)及びNaBH4(0.775g、20.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗製の標記化合物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン(1.968g、7.62mmol)をTHF(82mL)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.98ml、22.8mmol)を加え、それに続いてイソ酪酸無水物(3.79ml、22.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと共に10分間撹拌し、次いでろ過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、標記化合物を与えた。
DMF(50mL)中の7-ブロモ-5-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(特開2011246389号公報に記載の通り調製)(5.30g、22.8mmol)とCs2CO3(14.86g、45.60mmol)の混合物に、MeI(7.20g、50.73mmol)を撹拌しながら0℃で滴加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、標記化合物を与えた。
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(254μl、1.29mmol)を、7-ブロモ-5-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(200mg、0.860mmol)、テトラヒドロフラン-3-オール(ラセミ)(91mg、83μl、1.032mmol)、及びトリフェニルホスフィン(338mg、1.291mmol)の氷冷THF(4mL)溶液に滴加した。氷浴温度でおよそ15分にわたり撹拌した後、反応混合物を放置して室温に達するようにして、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物をNaOH水溶液(1N)及びブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、標記化合物を与えた。
7-ブロモ-5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、7-ブロモ-5-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びオキセタン-3-オールから類似の方法で調製した。
6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(24g、128mmol)及びAcOH(14.7mL 257mmol)のMeOH(200mL)溶液を0℃に冷却し、Br2(36.9g、230.9mmol、11.9mL)を加え、0℃で5時間撹拌した。混合物を飽和Na2SO3水溶液(500mL)によりクエンチし、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製すると、4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-アミンを与えた。
AcOH(30mL)及びトルエン(200mL)中の4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(15.0g、56.4mmol)及びAcOK(13.8g、141mmol)の混合物に、亜硝酸イソペンチル(13.2g、112.8mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで60℃で19時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、5,7-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを与えた。
無水DMF(10mL)中の5,7-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1g、3.6mmol)及びCs2CO3(2.4g、7.2mmol)の混合物に、ヨードエタン(0.8g、5.4mmol)を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)により希釈し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1-5:1)により精製すると、5,7-ジブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを与えた。
5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、5,7-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び2-ヨードプロパンから、
5,7-ジブロモ-1-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、5,7-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び1-ヨードプロパンから、
5,7-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、5,7-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びヨードメタンから、類似の方法で調製した。
NMP(650μL)中の(±)-7-ブロモ-5-クロロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(50mg、0.17mmol)、(±)-テトラヒドロフラン-3-アミン(145mg、1.7mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.83mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で120℃に2.25時間加熱した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、標記化合物を与えた。
(±)-5-クロロ-7-(ピロリジン-1-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、(±)-7-ブロモ-5-クロロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びピロリジンから類似の方法で調製した。
5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、7-ブロモ-5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びピロリジンから類似の方法で調製した。
(±)-5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、7-ブロモ-5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び(±)-テトラヒドロフラン-3-アミンから類似の方法で調製した。
(S)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから類似の方法で調製した。
(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから類似の方法で調製した。
(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び(R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩から類似の方法で調製した。
(S)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び(S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩から類似の方法で調製した。
5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンから類似の方法で調製した。
trans-(±)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(trans-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びtrans-(±)-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-アミンから類似の方法で調製した。
5-ブロモ-N,1-ジイソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びプロパン-2-アミンから類似の方法で調製した。
5-ブロモ-1-イソプロピル-N-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びメチルアミンから類似の方法で調製した。
5-クロロ-1-イソプロピル-N,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジクロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びメチルアミンから類似の方法で調製した。
5-ブロモ-N-エチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びメチルアミンから類似の方法で調製した。
5-クロロ-1-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、7-ブロモ-5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びピロリジンから類似の方法で調製した。
5-ブロモ-1-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、5,7-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びピロリジンから類似の方法で調製した。
5-ブロモ-1,3-ジメチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、5,7-ジブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びピロリジンから類似の方法で調製した。
5-ブロモ-1-エチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、5,7-ジブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びピロリジンから類似の方法で調製した。
5-ブロモ-1-プロピル-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、5,7-ジブロモ-1-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びピロリジンから類似の方法で調製した。
5-ブロモ-1-イソプロピル-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びピロリジンから類似の方法で調製した。
(±)-5-ブロモ-1-エチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び(±)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩から類似の方法で調製した。
(±)-5-ブロモ-1-プロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び(±)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩から類似の方法で調製した。
(±)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び(±)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩から類似の方法で調製した。
(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、5,7-ジブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び(R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩から類似の方法で調製した。
(±)-5-(((5-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)アミノ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オンを、5,7-ジクロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び5-(アミノメチル)-1-メチルピロリジン-2-オンから類似の方法で調製した。
(±)-4-(((5-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)アミノ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オンを、5,7-ジクロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び4-(アミノメチル)-1-メチルピロリジン-2-オンから類似の方法で調製した。
7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを、7-クロロ-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びエタノールから類似の方法で調製した。
AcOH(75mL)及び酢酸エチル(150mL)中の4-メチルピリジン-2-オール(5.00g、45.8mmol)を、NBS(7.50g、42.2)により処理し、15℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をアンモニア水溶液(40mL)によりpH8にして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機液を1:1のH2O/ブライン(30mL/30mL)により洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、標記化合物を与えた。
無水ジクロロメタン(60mL)中の3-ブロモ-4-メチルピリジン-2-オールをヨウ化エチル(89.4mmol、7.15mL)及びAg2CO3(4.93g、17.9mmol)により処理した。混合物を30℃で80時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮すると、残渣を与えた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を与えた。
ジオキサン(10mL)中の3-ブロモ-2-エトキシ-4-メチルピリジン(500mg、2.31mmol)と、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(880mg、3.47mmol)と、KOAc(680mg、6.93mmol)と、Pd(dppf)Cl2(169mg、0.231mmol)の混合物を、3回脱気してN2でパージし、次いで、混合物を、100℃で12時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、標記化合物を与えた。
n-BuLi(2.5M、1.95mL)を、2-メトキシ-5-メチルピリジン(500mg、4.06mmol)の-78℃のTHF(9mL)溶液に滴加し、混合物を-40℃で0.5時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル(1.15g、6.09mmol)のTHF(1mL)溶液を滴加し、撹拌を0.5時間-78℃で継続した。次いで、反応混合物を20℃でさらに12時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、5分間撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)により精製すると、標記化合物を与えた。
DMF(15mL)中の5-ブロモピリジン-3-オール(500mg、2.87mmol)と、臭化エチル(375mg、3.44mmol)と、K2CO3(793mg、5.74mmol)の混合物を60℃で18時間撹拌した。混合物に(i-Pr)2O(20mL)を加えた。混合物を2N NaOH(水溶液、5mL×2)により洗浄し、水相を(i-Pr)2O(10mL×2)で再抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL×3)、ブライン(10mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、3-ブロモ-5-エトキシピリジンを与え、それを精製せずに次の工程に使用した。ジオキサン(3mL)中の3-ブロモ-5-エトキシピリジン(100mg)と、Pd(dppf)Cl2(11mg、0.15mmol)と、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(138mg、0.54mmol)と、KOAc(146mg、1.48mmol)の混合物を、90℃で1.5時間、Ar下で撹拌した。混合物をろ過した。ろ液に酢酸エチル(10mL)を加えた。ろ液をブライン(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、3-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを与え、それを精製せずに次の工程に使用した。
実施例1:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1,3-ジメチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-ブロモ-1,3-ジメチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(40mg、0.14mmol)、2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(41mg、0.16mmol)、Cs2CO3(88mg、0.27)及びPd(dppf)Cl2(99mg、0.14mmol)のジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の溶液を90℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(5mL)及び水(3mL)により希釈し、ろ過し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油(petroleum):酢酸エチル=10:1~1:1)により精製し、それに続いて分取HPLCによりさらに精製すると、標記化合物を与えた。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.28(d,J=7.2Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.03(dd,J=7.2,5.2Hz,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.13(s,3H),3.37-3.35(m,4H),2.64(s,3H),2.05-2.02(m,4H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS:tR=1.9 min(方法K),m/z=338.1 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-クロロ-N,1-ビス(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。ジアステレオマーの1:1混合物として調製した。1H-NMR(600MHz,クロロホルム-d):δ 8.23-8.16(m,2H),8.08(dd,J=4.8,0.8Hz,1H),7.07(d,J=3.7Hz,1H),7.03(ddd,J=7.2,5.1,0.8Hz,1H),6.35(s,0.5H),6.23(s,0.5H),5.69-5.57(m,1H),4.49(qt,J=6.0,1.0Hz,2H),4.40(td,J=8.7,2.8Hz,0.5H),4.38-4.32(m,0.5H),4.32-4.22(m,2H),4.21-4.11(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.98-3.89(m,1H),3.80(dtd,J=13.4,9.6,6.6Hz,1H),2.77-2.64(m,1H),2.51-2.29(m,2H),2.18-2.08(m,1H),1.70(s,1H),1.49-1.39(m,3H).LC-MS:tR=0.46 min(方法D),m/z=396.2 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(±)-5-クロロ-7-(ピロリジン-1-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(500MHz,クロロホルム-d):δ 8.33(s,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),8.23-8.18(m,1H),7.57(s,1H),7.07-7.03(m,1H),5.76-5.64(m,1H),4.51(q,J=7.1Hz,2H),4.30(q,J=7.9Hz,1H),4.19(dd,J=9.4,7.3Hz,1H),4.09-3.96(m,2H),3.44-3.25(m,4H),2.50-2.33(m,2H),2.12-2.01(m,4H),1.51-1.41(m,3H).LC-MS:tR=0.49 min(方法D),m/z=380.2 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(500MHz,クロロホルム-d):δ 8.39(s,1H),8.26(dt,J=7.3,1.6Hz,1H),8.21(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.11-7.00(m,1H),6.20(m,1H),5.32(t,J=6.5Hz,2H),5.05(t,J=7.1Hz,2H),4.49(q,J=7.0Hz,2H),3.26(brs,4H),2.09(brs,4H),1.48-1.40(m,3H).LC-MS:tR=0.45 min(方法E),m/z=366.2 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(±)-5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(500MHz,クロロホルム-d):δ 8.24(m,2H),8.18(d,J=1.4Hz,1H),7.20(d,J=1.4Hz,1H),7.06(ddd,J=6.8,5.0,1.4Hz,1H),6.29(brs,1H),5.99-5.48(m,1H),5.36(t,J=7.8Hz,2H),5.11(q,J=6.3Hz,2H),4.57-4.48(m,2H),4.35(d,J=5.5Hz,1H),4.10-4.02(m,2H),4.02-3.90(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.46(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:tR=0.41 min(方法E),m/z=382.2 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(S)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,メタノール-d4):δ 8.08(dd,J=5.0,2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.89(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),6.97(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),6.95(s,1H),5.08-4.99(m,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),4.27-4.17(m,1H),3.83(ddd,J=8.3,7.1,6.1Hz,1H),3.71(ddd,J=8.3,7.4,6.3Hz,1H),3.39(dd,J=13.4,4.7Hz,1H),3.30(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),2.07-1.97(m,1H),1.95-1.82(m,2H),1.71-1.64(m,1H),1.49(dd,J=8.7,6.5Hz,6H),1.30(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:tR=0.59 min(方法D),m/z=382.1 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.24-8.16(m,2H),8.10(s,1H),7.20(s,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.31(t,J=5.7Hz,1H),5.20(p,J=6.4Hz,1H),4.42(qd,J=7.0,2.3Hz,2H),4.23(p,J=6.3Hz,1H),3.86-3.77(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.36(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.93-1.79(m,2H),1.74-1.68(m,1H),1.48(dd,J=10.3,6.4Hz,6H),1.38(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:tR=0.59 min(方法D),m/z=382.1 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.30(s,1H),8.26-8.20(m,2H),7.65(s,1H),7.13(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.21(ヘプト,J=6.6Hz,1H),4.69(t,J=5.3Hz,1H),4.48-4.33(m,2H),3.89(dq,J=7.0,3.0Hz,1H),3.65(dt,J=9.5,6.7Hz,1H),3.51(ddd,J=10.6,5.2,3.9Hz,1H),3.40-3.31(m,1H),3.03(ddd,J=9.4,7.2,5.1Hz,1H),2.19(dtd,J=12.2,7.6,4.3Hz,1H),2.02-1.87(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.71(d,J=6.7Hz,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.15(d,J=6.4Hz,3H).LC-MS:tR=0.5 min(方法D),m/z=382.1 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(S)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.30(s,1H),8.26-8.20(m,2H),7.65(s,1H),7.13(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.21(hept,J=6.6Hz,1H),4.69(t,J=5.3Hz,1H),4.48-4.33(m,2H),3.89(dq,J=7.0,3.0Hz,1H),3.65(dt,J=9.5,6.7Hz,1H),3.51(ddd,J=10.6,5.2,3.9Hz,1H),3.40-3.31(m,1H),3.03(ddd,J=9.4,7.2,5.1Hz,1H),2.19(dtd,J=12.2,7.6,4.3Hz,1H),2.02-1.87(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.71(d,J=6.7Hz,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.15(d,J=6.4Hz,3H).LC-MS:tR=0.5 min(方法D),m/z=382.1 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.22-8.16(m,2H),8.10(s,1H),7.20(s,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.94(d,J=7.1Hz,1H),5.26(p,J=6.4Hz,1H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),3.94(dt,J=12.0,3.7Hz,2H),3.80-3.68(m,1H),3.48(td,J=11.5,2.1Hz,2H),2.03(dq,J=12.7,2.1Hz,2H),1.72(dtd,J=13.1,10.9,4.3Hz,2H),1.46(d,J=6.4Hz,6H),1.35(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS:tR=0.54 min(方法D),m/z=382.2 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及びtrans-(±)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(trans-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.24-8.16(m,2H),8.14(s,1H),7.23(s,1H),7.11(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.21(d,J=5.2Hz,1H),5.25(p,J=6.4Hz,1H),4.50-4.37(m,2H),4.18(dd,J=9.2,5.8Hz,1H),4.10-4.03(m,2H),3.92(dd,J=10.1,4.3Hz,1H),3.83(dd,J=10.1,1.8Hz,1H),3.79(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),3.30(s,3H),1.45(dd,J=13.9,6.4Hz,6H),1.38(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS:tR=0.54 min(方法D),m/z=398.1 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-ブロモ-N,1-ジイソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.24-8.17(m,2H),8.09(s,1H),7.16(s,1H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.84(d,J=7.3Hz,1H),5.24(h,J=6.5Hz,1H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),3.88-3.75(m,1H),1.46(d,J=6.4Hz,6H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.33(d,J=6.3Hz,6H).LC-MS:tR=0.61 min(方法D),m/z=340.1 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-ブロモ-1-イソプロピル-N-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.24(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.20(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.12(s,1H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.46(q,J=4.6Hz,1H),5.20(p,J=6.4Hz,1H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),2.92(d,J=4.6Hz,3H),1.48(d,J=6.4Hz,6H),1.39(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:tR=0.5 min(方法D),m/z=312.1 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-クロロ-1-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.23(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.02(dd,J=7.6,5.2Hz,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),4.24(s,3H),3.40-3.37(m,4H),2.09-1.88(m,4H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS:tR=2.23 min(方法G),m/z=324.2 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-クロロ-1-エチル-3,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(40mg、0.191mmol)から、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.26(dd,J=5.0,2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.65(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),7.11(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),4.26(ブロード s,2H),2.48(s,3H),2.23(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H),1.19(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS:tR=0.65 min(方法D),m/z=297.1 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-ブロモ-1-エチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.24-8.17(m,3H),7.49(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.40-3.30(m,4H),2.09-2.00(m,4H),1.49(t,J=7.2Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS:tR=1.67 min(方法A),m/z=338.2 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-ブロモ-1-イソプロピル-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.29-8.25(m,2H),8.18(d,J=4.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.18-5.11(m,1H),4.68(q,J=6.8Hz,2H),3.31(brs,4H),2.04(brs,4H),1.51(d,J=6.4Hz,6H),1.44(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS:tR=1.82 min(方法K),m/z=352.2 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-ブロモ-1-プロピル-7-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.27-8.17(m,3H),7.52(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.50-4.43(m,4H),3.32(s,4H),2.07-1.89(m,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H),0.85(t,J=7.6Hz,3H).LC-MS:tR=1.79 min(方法A),m/z=352.2 [M+H]+.
(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(±)-5-ブロモ-1-エチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製し、それに続いてキラルSFCにより分離すると、5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー1及びエナンチオマー2を与えた。
(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(±)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製し、それに続いてキラルSFCにより分離すると、5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー1及びエナンチオマー2を与えた。
(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを、2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(±)-5-ブロモ-1-プロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製し、それに続いてキラルSFCにより分離すると、5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー1及びエナンチオマー2を与えた。
ピリジン-3-イルボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 9.14(s,1H),8.65(brs,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.84-7.41(m,1H),6.78(s,1H),4.87-4.82(m,1H),4.78-4.77(m,1H),4.38(brs,1H),4.09-4.05(m,2H),3.99-3.94(m,2H),2.52-2.43(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.67(d,J=6.0Hz,6H).[α)D 20=-12.0(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.54 min(方法C),m/z=324.1 [M+H]+.
ピリミジン-5-イルボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 9.32(s,2H),9.26(s,1H),8.20(s,1H),6.73(s,1H),4.88-4.82(m,2H),4.10-4.08(brs,1H),4.08-4.05(m,2H),4.00-3.95(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.11-2.07(m,1H),1.68(d,J=6.4Hz,6H).[α]D 20=-6(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.52 min(方法C),m/z=325.1 [M+H]+.
フェニルボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.19(s,1H),7.96(d,J=7.2Hz,2H),7.53-7.40(m,3H),6.79(s,1H),4.88-4.83(m,1H),4.76-4.63(m,1H),4.42-4.34(m,1H),4.09-4.04(m,2H),3.98-3.93(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.11-2.07(m,1H),1.66(d,J=6.4Hz,6H).[α]D 20=-12.00(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.65 min(方法A),m/z=323.2 [M+H]+.
(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.23(d,J=4.8Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),7.07-7.04(m,1H),7.02(s,1H),4.89-4.84(m,1H),4.69-4.61(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.10-4.13(m,5H),3.96-3.92(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.12-2.09(m,1H),1.62(d,J=6.4Hz,6H).[α]D 20=-8.00(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.84 min(方法C),m/z=354.1 [M+H]+.
(2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.16(s,1H),8.08(d,J=7.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),4.89-4.84(m,1H),4.67-4.55(m,1H),4.35-4.42(m,1H),4.10-4.02(m,5H),3.97-3.94(m,2H),2.52(s,3H),2.47-2.38(m,1H),2.12-2.09(m,1H),1.65(d,J=6.4Hz,6H).[α]D 20=-8(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.99 min(方法C),m/z=368.2 [M+H]+.
3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.44(s,1H),8.40(d,J=4.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.74(d,J=4.8Hz,1H),6.96(s,1H),4.88-4.83(m,1H),4.69-4.68(brs,1H),4.31(brs,1H),4.08-4.04(m,2H),3.98-3.94(m,5H),2.48-2.39(m,1H),2.11-2.07(m,1H),1.68-1.65(m,6H).[α)D 20=-4.7(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.58 min(方法C),m/z=354.1 [M+H]+.
(4-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.79(s,1H),8.54(d,J=5.6Hz,1H),8.18(s,1H),6.93(d,J=5.6Hz,1H),6.75(s,1H),4.89-4.83(m,1H),4.68-4.67(m,1H),4.30(brs,1H),4.06-4.02(m,2H),3.96-3.93(m,5H),2.45-2.37(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.67-1.66(m,6H).[α]D 20=-8(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.41 min(方法C),m/z=354.2 [M+H]+.
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.19(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.00-6.96(m,1H),7.09(s,1H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),6.08(s,2H),4.86-4.83(m,1H),4.66-4.64(m,1H),4.48-4.32(m,1H),4.10-4.06(m,2H),3.97-3.91(m,2H),2.47-2.40(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.65(d,J=6.4Hz,6H).[α]D 20=-10(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.69 min(方法A),m/z=367.1 [M+H]+.
(4-エトキシフェニル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.17(s,1H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.74(s,1H),4.87-4.80(m,1H),4.73-4.61(m,1H),4.42-4.33(m,1H),4.33-4.05(m,4H),3.97-3.94(m,2H),2.50-2.43(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.65(d,J=6.0Hz,6H),1.40(t,J=7.0Hz,3H).[α]D 20=-8(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.83 min(方法A),m/z=367.2 [M+H]+.
2-エトキシ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.13(s,1H),8.06(d,J=5.2Hz,1H),6.83(d,J=4.8Hz,1H),6.43(s,1H),4.89-4.88(m,1H),4.66(brs,1H),4.35(q,J=6.8Hz,2H),4.25(brs,1H),4.07-3.98(m,2H),3.93(d,J=8.4Hz,2H),2.41-2.36(m,1H),2.19(s,3H),2.06(brs,1H),1.70-1.68(m,6H),1.26(t,J=6.8Hz,3H).[α)D 20=-6.0(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.9 min(方法C),m/z=382.2 [M+H]+.
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.61(d,J=8.8Hz,1H),8.51(d,J=7.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),6.86(t,J=6.4Hz,1H),6.72(s,1H),4.87-4.82(m,1H),4.65(brs,1H),4.40-4.39(m,1H),4.11-4.07(m,2H),3.97-3.95(m,2H),2.52-2.43(m,1H),2.12-2.09(m,1H),1.66(d,J=4.8Hz,6H).[α)D 20=-10.0(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.8 min(方法C),m/z=363.2 [M+H]+.
(2-(tert-ブトキシ)ピリジン-3-イル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.18-8.13(m,3H),7.08(s,1H),6.99-6.97(m,1H),4.89-4.85(m,1H),4.83(brs,1H),4.30(brs,1H),4.07-4.02(m,2H),3.95-3.91(m,2H),2.45-2.38(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.66(d,J=6.4Hz,6H),1.61(s,9H).[α)D 20=-8.0(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=2.35 min(方法F),m/z=396.2 [M+H]+.
2-(3-メトキシベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.12(s,1H),7.25-7.21(m,2H),6.92-6.90(m,1H),6.79-6.77(m,1H),6.17(s,1H),4.81-4.76(m,1H),4.25-4.11(m,3H),4.02-3.83(m,6H),3.79(s,1H),2.35-2.26(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.62(d,J=6.4Hz,6H).[α]D 20=-4.33(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.74 min(方法A),m/z=367.2 [M+H]+.
(2,5-ジメトキシピリジン-4-イル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.17(s,1H),6.90(s,1H),4.89-4.84(m,1H),4.67(brs,1H),4.30(brs,1H),4.07-4.03(m,2H),3.95-3.92(m,5H),3.86(s,3H),2.47-2.38(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.67-1.65(m,6H).[α)D 20=-10.0(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=2 min(方法B),m/z=384.2 [M+H]+.
(3-メチルピリジン-2-イル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.53(d,J=4.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),6.88(s,1H),4.90-4.86(m,1H),4.68(brs,1H),4.40(brs,1H),4.07-4.00(m,2H),3.93-3.90(m,2H),2.55(s,3H),2.44-2.39(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.68-1.60(m,6H).[α]D 20=-8(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.7 min(方法C),m/z=338.2 [M+H]+.
3-メトキシ-2-(トリブチルスタンニル)ピリジン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.38(d,J=3.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.45-7.28(m,2H),6.98(s,1H),4.93-4.88(m,2H),4.37(brs,1H),4.09-4.03(m,2H),3.95-3.91(m,5H),2.46-2.37(m,1H),2.11(brs,1H),1.65-1.63(m,6H).[α]D 20=-10(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.86 min(方法C),m/z=354.2 [M+H]+.
(2-シアノフェニル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.20(s,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.53-7.49(m,1H),6.89(s,1H),4.90-4.79(m,2H),4.40-4.32(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.97-3.93(m,2H),2.52-2.43(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.68(d,J=6.8Hz,6H).[α]D 20=-8.00(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=2.11 min(方法B),m/z=348.1 [M+H]+.
(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.18(s,1H),7.25-7.17(m,1H),6.98-6.95(m,2H),6.79(s,1H),4.88-4.61(m,2H),4.40-4.28(m,5H),4.09-4.03(m,2H),3.96-3.92(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.10-2.09(m,1H),1.65(d,J=4.4Hz,6H).[α]D 20=-8(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.81 min(方法F),m/z=381.2 [M+H]+.
2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.08(s,1H),7.25-7.23(m,2H),7.01-6.97(m,2H),6.12(s,1H),4.79-4.75(m,1H),4.65-4.53(m,1H),4.19-4.08(m,3H),4.01-3.80(m,4H),2.35-2.23(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.62(d,J=6.0Hz,6H).[α]D 20=-22(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.76 min(方法A),m/z=355.2 [M+H]+.
(5-シアノピリジン-3-イル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 9.37(s,1H),8.90(s,1H),8.64(s,1H),8.19(s,1H),6.76(s,1H),4.91-4.78(m,2H),4.43-4.36(m,1H),4.12-4.05(m,2H),4.00-3.96(m,2H),2.52-2.47(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.68(d,J=6.4Hz,6H).[α]D 20=-25(c=0.20,MeOH).LC-MS:tR=1.75 min(方法C),m/z=349.2 [M+H]+.
(3-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.19(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),6.79(s,1H),4.87-4.82(m,1H),4.71(brs,1H),4.58(s,2H),4.41-4.39(m,1H),4.08-4.07(m,2H),3.98-3.93(m,2H),3.44(s,3H),2.51-2.42(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.66(d,J=6.0Hz,6H).[α]D 20=-19.33(c=0.20,MeOH).LC-MS:tR=1.67 min(方法A),m/z=367.2 [M+H]+.
3-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.70(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.94(s,1H),6.79(s,1H),4.90-4.70(m,2H),4.38(brs,1H),4.23(q,J=6.8Hz,2H),4.11-4.03(m,2H),4.00-3.91(m,2H),2.51-2.44(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.67(d,J=8.0Hz,6H),1.49(t,J=7.0Hz,3H).[α]D 20=-10.6(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.39 min(方法A),m/z=368.3 [M+H]+.
3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.71(s,1H),8.36(s,1H),8.19(s,1H),7.93(s,1H),6.79(s,1H),4.88-4.77(m,2H),4.38(brs,1H),4.09-4.04(m,2H),3.98-3.94(m,5H),2.50-2.44(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.68-1.66(m,6H).[α]D 20=-10(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.71 min(方法C),m/z=354.2 [M+H]+.
2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.19(s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.75(s,1H),6.63(t,J=74.0Hz,1H),4.88-4.80(m,1H),4.73(brs,1H),4.42-4.34(m,1H),4.12-4.12(m,2H),4.00-3.92(m,2H),2.52-2.42(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.66(d,J=6.8Hz,6H).[α]D 20=-6.33(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=2.54 min(方法B),m/z=389.2 [M+H]+.
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)、5-ブロモ-4-メトキシピリミジン、及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.99(s,1H),8.83(s,1H),8.19(s,1H),6.90(s,1H),4.89-4.86(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.10-4.04(m,5H),3.98-3.94(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.67(d,J=6.4Hz,6H).[α]D 20=-6(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.82 min(方法B),m/z=355.1 [M+H]+.
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)、5-ブロモ-4-エトキシピリミジン、及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 9.05(s,1H),8.80(s,1H),8.18(s,1H),7.01(s,1H),4.87-4.84(m,1H),4.65-4.72(m,1H),4.60-4.55(m,2H),4.27(brs,1H),4.09-4.04(m,2H),3.96-3.94(m,2H),2.47-2.39(m,1H),2.12-2.09(m,1H),1.67(d,J=3.2Hz,6H),1.46(t,J=7.2Hz,3H).[α]D 20=-2.2(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.81 min(方法C),m/z=369.2 [M+H]+.
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)、3-ブロモ-5-メトキシ-2-メチルピリジン、及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.27(d,J=2.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.32(d,J=2.8Hz,1H),6.44(s,1H),4.87-4.82(m,1H),4.76-4.74(m,1H),4.27-4.26(m,1H),4.05-3.99(m,2H),3.95-3.88(m,5H),2.54(s,3H),2.43-2.36(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.67(dd,J=3.2,6.8Hz,6H).[α]D 20=-12(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.63 min(方法C),m/z=368.2 [M+H]+.
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)、3-ブロモ-2-メトキシ-5-メチルピリジン、及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.18(s,1H),8.03(s,2H),7.04(s,1H),4.89-4.84(m,1H),4.71-4.59(m,1H),4.37-4.28(m,1H),4.08-3.94(m,7H),2.46-2.34(m,1H),2.34(s,3H),2.12-2.09(m,1H),1.66(d,J=6.8Hz,6H).[α]D 20=-12(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.94 min(方法C),m/z=368.2 [M+H]+.
(2-エトキシフェニル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.18(s,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.11-7.07(m,1H),7.02-6.98(m,2H),4.89-4.85(m,1H),4.68-4.55(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.13-4.02(m,4H),3.94-3.92(m,2H),2.43-2.38(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.66(d,J=6.0Hz,6H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).[α]D 20=-8(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.75 min(方法A),m/z=367.1 [M+H]+.
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)、4-ブロモ-6-メトキシニコチノニトリル、及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.16(s,1H),6.98(s,1H),4.89-4.84(m,1H),4.72-4.71(m,1H),4.28-4.27(m,1H),4.10-4.05(m,5H),3.96-3.95(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.66(d,J=6.4Hz,6H).[α]D 20=-2(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.88 min(方法C),m/z=379.2 [M+H]+.
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)、4-ブロモ-6-エトキシニコチノニトリル、及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.51-8.49(m,2H),8.16(s,1H),7.07(s,1H),4.87-4.86(m,1H),4.72-4.71(m,1H),4.57(q,J=6.8Hz,2H),4.30-4.28(brs,1H),4.09-4.03(m,2H),3.96-3.94(m,2H),2.46-2.41(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.66(dd,J=6.8Hz,6H),1.46(t,J=7.2Hz,3H).[α]D 20=-7.3(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=2.38 min(方法B),m/z=393.2 [M+H]+.
(2-エチルピリジン-3-イル)ボロン酸及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.62(d,J=5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),6.44(s,1H),4.90-4.85(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.30-4.22(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.94-3.92(m,2H),2.92(q,J=7.6Hz,2H),2.43-2.36(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.69(d,J=6.8Hz,6H),1.26(t,J=7.6Hz,3H).[α]D 20=-6(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.58 min(方法C),m/z=352.2 [M+H]+.
2-(4-メトキシベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.10(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.14(s,1H),4.81-4.74(m,2H),4.19-4.10(m,3H),4.01-3.82(m,4H),3.79(s,3H),2.35-2.27(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.62(d,J=6.8Hz,6H).[α]D 20=-4(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.96 min(方法F),m/z=367.2 [M+H]+.
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)、3-ブロモ-2-(メトキシメチル)ピリジン、及び(R)-5-ブロモ-1-イソプロピル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.60-8.59(m,1H),8.12(s,1H),7.95-7.93(m,1H),7.47-7.44(m,1H),6.78(s,1H),6.23(d,J=5.2Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),4.59(s,2H),4.30-4.22(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.91-3.89(m,1H),3.78-3.75(m,2H),3.22(s,3H),2.31-2.26(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.47-1.44(m,6H).[α]D 20=-10(c=0.10,MeOH).LC-MS:tR=1.77 min(方法B),m/z=368.1 [M+H]+.
2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及び5-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):8.26-8.20(m,2H),7.95(d,J=9.2Hz,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),4.84-4.77(m,1H),4.52-4.47(m,2H),2.71(s,3H),1.62(d,J=2.4Hz,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS:tR=2.74 min(方法C),m/z=297.1 [M+H]+.
フェニルボロン酸及び5-クロロ-1-イソプロピル-3,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):7.59(s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.40(s,1H),4.81-4.74(m,1H),2.68(s,3H),2.44(s,3H),1.61(d,J=6.8Hz,6H).LC-MS:tR=2.31 min(方法A),m/z=266.1 [M+H]+.
(2-メトキシ-3-ピリジル)ボロン酸及び5-クロロ-1-イソプロピル-3,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):8.26-8.25(m,1H),7.64(dd,J=2.0Hz,7.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.04(dd,J=4.8Hz,7.2Hz 1H),4.82-4.72(m,1H),3.93(s,3H),2.67(s,3H),2.29(s,3H),1.61(d,J=7.2Hz,6H).LC-MS:tR=2.38 min(方法C),m/z=297.1 [M+H]+.
(2-メトキシフェニル)ボロン酸及び5-クロロ-1-イソプロピル-3,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):7.56(s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.08-7.05(m,1H),7.00-6.98(m,1H),4.80-4.74(m,1H),3.78(s,3H),2.67(s,3H),2.26(s,3H),1.61(d,J=6.8Hz,6H).LC-MS:tR=2.23 min(方法F),m/z=296.1 [M+H]+.
(2-エトキシ-3-ピリジル)ボロン酸及び5-クロロ-1-イソプロピル-3,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):8.23(dd,J=2.0Hz,4.8Hz,1H),7.64(dd,J=2.0Hz,7.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.01(dd,J=4.8Hz,7.2Hz 1H),4.81-4.74(m,1H),4.42-4.39(m,2H),2.67(s,3H),2.31(s,3H),1.61(d,J=7.2Hz,6H)1.29(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS:tR=2.38 min(方法B),m/z=311.1 [M+H]+.
(2-プロポキシ-3-ピリジル)ボロン酸及び5-クロロ-1-イソプロピル-3,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.23(dd,J=1.8,5.1Hz,1H),7.63(dd,J=1.9,6.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.03-6.98(m,1H),4.77(qt,J=6.8Hz,1H),4.27(br s,2H),2.67(s,3H),2.31(s,3H),1.72-1.64(m,2H),1.61(d,J=6.6Hz,6H),0.88(t,J=7.4Hz,3H).LC-MS:tR=2.87 min(方法C),m/z=325.1 [M+H]+.
(2-エトキシ-3-ピリジル)ボロン酸及び5-クロロ-1-イソプロピル-N,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.29-8.27(m,1H),8.13-8.18(m,1H),7.17(s,1H),7.05-7.02(m,1H),4.83(brs,1H),4.52-4.47(m,3H),3.07(d,J=5.2Hz,3H),2.65(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.45(t,J=6.8Hz,3H).LC-MS:tR=1.74 min(方法A),m/z=326.1 [M+H]+.
(2-エトキシ-3-ピリジル)ボロン酸及び5-ブロモ-N-エチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.27-8.25(m,1H),8.18-8.16(m,1H),7.14(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.86-4.78(m,1H),4.51-4.45(m,2H),4.36(brs,1H),3.43-3.36(m,2H),2.64(s,3H),1.63(d,J=6.4Hz,6H),1.43(t,J=7.2Hz,6H).LC-MS:tR=1.88 min(方法A),m/z=340.1 [M+H]+.
(2-エトキシ-3-ピリジル)ボロン酸及び(±)-5-(((5-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)アミノ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.26(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),8.19(d,J=2.0,4.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.04(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),4.75-4.72(m,1H),4.51-4.46(m,2H),4.39(brs,1H),4.00-3.99(m,1H),3.57-3.50(m,2H),2.94(s,3H),2.64(s,3H),2.53-2.51(m,2H),2.49-2.32(m,1H),2.03-2.02(m,1H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS:tR=1.94 min(方法C),m/z=423.1 [M+H]+.
(2-エトキシ-3-ピリジル)ボロン酸及び(±)-4-(((5-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)アミノ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オンから、実施例1に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.27(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.19(d,J=4.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.05-7.03(m,1H),4.86-4.83(m,1H),4.49(q,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=9.6Hz,1H),3.45-3.41(m,2H),3.30-3.26(m,1H),2.95-2.80(m,4H),2.72-2.64(m,4H),2.34-2.29(m,1H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS:tR=2.03 min(方法B),m/z=423.1 [M+H]+.
5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(1.25g、2.90mmol)のTFA(15mL)溶液を、60℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させた。生じた混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)、ブライン(20mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を石油エーテル:酢酸エチル=3:1~2:1でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミンを与えた。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.22(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.17(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.02(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),4.92-4.85(m,1H),4.49(q,J=7.2Hz,2H),4.31(brs,2H),2.65(s,3H),1.64(d,J=6.4Hz 6H),1.42(t,J=7.2Hz 3H).LC-MS:tR=1.91 min(方法C),m/z=312 [M+H]+.
CuBr2(120mg、0.54mmol)及び亜硝酸イソペンチル(63mg、0.54mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(100mg、0.34mmol)を40℃で加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取-TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)により精製すると、7-ブロモ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを与えた。7-ブロモ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(70mg、0.19mmol)の酢酸エチル(7mL)及びMeOH(3mL)中の溶液に、Pd/C(7mg)を加えた。混合物を15℃で0.25時間H2下で撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0~25%酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)により精製すると、5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを与えた。1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ 8.28(s,1H),8.20(t,J=4.4Hz,2H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.04(t,J=6.8Hz,1H),4.82-4.92(m,1H),4.49(q,J=6.8Hz,2H),1.65(s,3H),1.63(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS:tR=2.38 min(方法C),m/z=283.2 [M+H]+.
2-メトキシピリジン(96mg、93μl、0.882mmol)を、ジクロロメタン(5.2mL)中のN-(1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エチル)イソブチルアミド(130mg、0.396mmol)に加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(139μl、0.827mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を35℃で3時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、それに続いてSFCにより精製すると、標記化合物を与えた。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.42(d,J=1.4Hz,1H),8.27(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.71(dd,J=7.2,1.9Hz,1H),7.11(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),4.48-4.29(m,2H),3.41(p,J=6.9Hz,1H),2.38(s,3H),1.99(d,J=1.3Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,6H),1.24(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS:tR=0.51 min(方法D),m/z=311.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及びイソ酪酸無水物から、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,クロロホルム-d):δ 8.29(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.22(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.04(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),4.50(q,J=7.1Hz,2H),3.29(hept,J=6.9Hz,1H),2.63(s,3H),1.52-1.39(m,9H).LC-MS:tR=0.48 min(方法E),m/z=297.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及びシクロブタンカルボニルクロリド(シクロブタンカルボン酸及び塩化オキサリルから調製)から、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,クロロホルム-d):δ 8.29(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.21(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.03(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),4.49(q,J=7.0Hz,2H),3.89-3.74(m,1H),2.65(s,3H),2.64-2.53(m,2H),2.52-2.40(m,2H),2.21-2.13(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.43(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:tR=0.57 min(方法D),m/z=309.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及びシクロプロパンカルボニルクロリド(シクロプロパンカルボン酸及び塩化オキサリルから調製)から、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,クロロホルム-d):δ 8.29(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.22(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.03(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),4.50(q,J=7.1Hz,2H),2.59(s,3H),2.01(tt,J=8.1,5.6Hz,1H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.13-1.03(m,4H).LC-MS:tR=0.53 min(方法D),m/z=295.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及び2-エチルブタノイルクロリド(2-メチルブタン酸及び塩化オキサリルから調製)から、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,クロロホルム-d):δ 8.31(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.21(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.04(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),2.86(tt,J=8.8,5.5Hz,1H),2.64(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),0.83(t,J=7.4Hz,6H).LC-MS:tR=0.59 min(方法D),m/z=311.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及び2-メチルブタノイルクロリド(2-エチルブタン酸及び塩化オキサリルから調製)から、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,クロロホルム-d):δ 8.30(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.21(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.04(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),4.50(q,J=7.1Hz,2H),3.06(h,J=7.0Hz,1H),2.63(s,3H),1.95(dt,J=13.5,7.3Hz,1H),1.77(ddd,J=14.0,7.5,6.7Hz,1H),1.50-1.39(m,6H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).LC-MS:tR=0.63 min(方法D),m/z=325.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及び3-メチルオキセタン-3-カルボニルクロリド(3-メチルオキセタン-3-カルボン酸及び塩化オキサリルから調製)から、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,クロロホルム-d):δ 8.33(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.23(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.05(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.23(d,J=6.1Hz,2H),4.82(d,J=6.0Hz,2H),4.51(q,J=7.1Hz,2H),2.64(s,3H),1.90(s,3H),1.45(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:tR=0.51 min(方法D),m/z=325.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及び3,3,3-トリフルオロプロパノイルクロリド(3,3,3-トリフルオロプロパン酸及び塩化オキサリルから調製)から、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(500MHz,クロロホルム-d):δ 8.36(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.27(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.08(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),4.54(q,J=7.1Hz,2H),3.90(q,J=10.0Hz,2H),2.67(s,3H),1.46(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:tR=0.67 min(方法D),m/z=337.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及びオキセタン-3-カルボニルクロリド(オキセタン-3-カルボン酸及び塩化オキサリルから調製)から、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,クロロホルム-d):δ 8.32(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.23(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.05(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),5.19-5.10(m,4H),4.62(p,J=7.6Hz,1H),4.50(q,J=7.1Hz,2H),2.65(s,3H),1.44(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:tR=0.56 min(方法J),m/z=311.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及びシクロペンタンカルボニルクロリド(シクロペンタンカルボン酸及び塩化オキサリルから調製)から、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.54(d,J=7.6Hz,1H),8.27(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.20(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),7.15(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),3.52(p,J=8.1Hz,1H),2.45(s,3H),2.14-2.01(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS:tR=0.58 min(方法D),m/z=323.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及び(±)-テトラヒドロフラン-3-カルボニルクロリド((±)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸及び塩化オキサリルから調製)から、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 8.61(d,J=7.6Hz,1H),8.27(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.21(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.15(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),4.13(t,J=7.7Hz,1H),4.00-3.89(m,2H),3.89-3.77(m,2H),2.46(s,3H),2.41-2.32(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS:tR=0.49 min(方法D),m/z=325.3 [M+H]+.
1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及び塩化ピバロイルから、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。1H-NMR(600MHz,クロロホルム-d):δ 8.32(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.25-8.15(m,2H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.03(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),4.51(q,J=7.1Hz,2H),2.63(s,3H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.25(s,9H).LC-MS:tR=0.55 min(方法D),m/z=311.6 [M+H]+.
(±)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-[1-メチルプロピル]イミダゾ[1,5-a]ピリミジンは、1-(4-(2-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)エタンアミン及び(±)-2-メチルブタノイルクロリドから、実施例71に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製し、それに続いてキラルSFCにより分離すると、2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-[1-メチルプロピル]イミダゾ[1,5-a]ピリミジン、エナンチオマー1及びエナンチオマー2を与えた。
DMSO中の7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.35mmol)と、(R)-3-メトキシピロリジン(0.46mmol)と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.46mmol)の混合物を100℃で48時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、水(3ml)を加えた。溶液をジクロロメタン(3ml)で抽出した。ジクロロメタン溶液を水(2×4mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をHPLCにかけると、5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-7-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを与えた。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d):δ 8.02-8.32(m,3H),7.46(s,1H),7.02(dd,J=7.1,4.9Hz,1H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),4.26(s,3H),4.14(d,J=2.7Hz,1H),3.50-3.62(m,1H),3.47(d,J=3.3Hz,2H),3.14-3.42(m,4H),2.25(dt,J=13.6,6.7Hz,1H),1.97-2.18(m,1H),1.43(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS:tR=0.43 min(方法E),m/z=354 [M+H]+.
(1R,2R)-2-メトキシシクロペンタン-1-アミン及び7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例85に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。LC-MS:tR=0.5 min(方法E),m/z=368.1[M+H]+.
(±)-3-フルオロ-3-メチルピロリジン及び7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例85に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。LC-MS:tR=0.46 min(方法E),m/z=356.2[M+H]+.
(±)-3-メトキシシクロペンタン-1-アミン及び7-クロロ-5-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから、実施例85に関して記載されたものと同じ手順を利用して調製した。LC-MS:tR=0.47 min(方法E),m/z=368.2[M+H]+.
PDE1阻害アッセイ
PDE1A、PDE1B、及びPDE1Cアッセイを以下の通り実施した:アッセイを、固定量のPDE1酵素(環状ヌクレオチド基質の20~25%を転化するのに充分な)、緩衝液(50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH7.6;10mM MgCl2;0.02%ツイン20)、0.1mg/ml BSA(ウシ血清アルブミン)、15nMトリチウム標識cAMP、及び様々な量の阻害剤を含む60μL試料で実施した。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始し、反応を1時間室温で進行させ、20 L(0.2mg)のケイ酸イットリウムSPAビーズ(PerkinElmer)との混合により停止した。ビーズを1時間暗所で沈殿させてから、プレートをWallac 1450 Microbetaカウンターで計測した。測定されたシグナルを、阻害されていない対照(100%)に対する活性に変換し、XlFit(モデル205、IDBS)を利用してIC50値を計算した。
Claims (15)
- 式(I)による化合物
(式中
A1=C、A2=N、且つR3=-NR6R7、又は
A1=C、A2=N、且つR3=H、又は
A1=N、A2=C、且つR3=H;
R1は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル及びC3~4シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;
R2は、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、飽和単環式C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル及び飽和単環式C3~6シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、且つ、前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルは、メチル及びハロゲンから選択される置換基により1回以上任意選択で置換されていてよく;
R4は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル及びC3~4シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;
R5は、C1~4アルコキシ、-CH2-C1~4アルコキシ、及び-CNから選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよいフェニルであり、ここで、前記C1~4アルコキシ及び-CH2-C1~4アルコキシは1つ以上のハロゲンにより置換されていてよく;或いは
R5は、ベンゾ[1,3]ジオキソレイル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され;或いは
R5は、C1~4アルコキシ、-CH2-C1~4アルコキシ、-CN、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよい5~6員ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、前記C3~4シクロアルキル、前記C1~4アルコキシ、及び前記-CH2-C1~4アルコキシは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;或いは
R5は、C1~4アルコキシ、-CH2-C1~4アルコキシ、-CN、直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、及びC3~4シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により1回以上置換されていてよい9員二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキル、前記C3~4シクロアルキル、前記C1~4アルコキシ、及び前記-CH2-C1~4アルコキシは、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;
R6は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは、1つ以上のフッ素により任意選択で置換されていてよく;且つ、R7は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CH2-オキセタニル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、及び-CH2-ピロリジニルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CH2-オキセタニル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、及びCH2-ピロリジニル-2-オンは、メチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、及びフッ素から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されていてよく;或いは
R6とR7は、それらが結合している窒素原子及び4~6つの炭素原子と共に結合して、5~7員の飽和複素環を形成し;ここで、前記複素環は、メトキシ、メチル、及びフッ素から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されていてよい);
又はその薬学的に許容できる塩;
但し、前記化合物が、以下の2種の化合物の一方でもその塩でもないことを条件とする:
1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン,3-(1,1-ジメチルエチル)-1-メチル-5-フェニル-;及び
1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン,5-(3-ピリジニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-。 - R6が水素であり、且つ、R7が、水素、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CH2-オキセタニル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、及び-CH2-ピロリジニルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、-CH2-オキセタニル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、及びCH2-ピロリジニル-2-オンが、メチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、及びフッ素から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されていてよい、請求項2に記載の化合物。 - R6とR7が、それらが結合している窒素原子及び4~6つの炭素原子と共に結合して、5~7員の飽和複素環を形成し;ここで、前記複素環が、メトキシ、メチル、及びフッ素から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されていてよい、請求項2に記載の化合物。
- R1が、水素及び非置換の直鎖又は分岐鎖のC1~4アルキルから選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル、飽和単環式C3~6シクロアルキルから選択され;ここで、前記直鎖又は分岐鎖のC1~6アルキル及び飽和単環式C3~6シクロアルキルが、1つ以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく;或いは
R2が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、それらの全てが、メチル及びハロゲンから選択される置換基により任意選択で置換されていてよい、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が、メチル及び水素から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ピリジル及びピリミジルから選択される6員ヘテロアリールである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 下記からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
1:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1,3-ジメチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
2:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N,1-ジ(テトラヒドロフラン-3-イル)ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
3:(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-7-ピロリジン-1-イル-1-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
4:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-(オキセタン-3-イル)-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
5:(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-(オキセタン-3-イル)-N-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
6:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
7:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
8:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
9:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
10:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
11:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[trans-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン
12:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N,1-ジイソプロピル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
13:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
14:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-メチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
15:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
16:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
17:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
18:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-7-ピロリジン-1-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
19:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー1、
20:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-エチル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー2;
21:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー1
22:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;エナンチオマー2;
23:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー1;
24:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-プロピル-N-[テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン、エナンチオマー2;
25:1-イソプロピル-5-(3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
26:1-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
27:1-イソプロピル-5-フェニル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
28:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
29:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-6-メチル-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
30:1-イソプロピル-5-(3-メトキシ-4-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
31:1-イソプロピル-5-(4-メトキシ-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
32:5-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
33:5-(4-エトキシフェニル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
34:5-(2-エトキシ-4-メチル-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
35:1-イソプロピル-5-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
36:5-(2-tert-ブトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
37:1-イソプロピル-5-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
38:5-(2,5-ジメトキシ-4-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
39:1-イソプロピル-5-(3-メチル-2-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
40:1-イソプロピル-5-(3-メトキシ-2-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
41:2-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]ベンゾニトリル;
42:5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
43:5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
44:5-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
45:1-イソプロピル-5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
46:5-(5-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
47:1-イソプロピル-5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
48:5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
49:1-イソプロピル-5-(4-メトキシピリミジン-5-イル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
50:5-(4-エトキシピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
51:1-イソプロピル-5-(5-メトキシ-2-メチル-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
52:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-5-メチル-3-ピリジル)-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
53:5-(2-エトキシフェニル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
54:5-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]-6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニトリル;
55:6-エトキシ-5-[1-イソプロピル-7-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
56:5-(2-エチル-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
57:1-イソプロピル-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
58:1-イソプロピル-5-[2-(メトキシメチル)-3-ピリジル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
59:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
60:1-イソプロピル-3,6-ジメチル-5-フェニル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
61:1-イソプロピル-5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
62:1-イソプロピル-5-(2-メトキシフェニル)-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
63:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3,6-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
64:1-イソプロピル-3,6-ジメチル-5-(2-プロポキシ-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
65:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-N,3-ジメチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
66:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N-エチル-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
67:(±)-5-[[[5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]アミノ]メチル]-1-メチル-ピロリジン-2-オン;
68:4-[[[5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]アミノ]メチル]-1-メチル-ピロリジン-2-オン;
69:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-3-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
70:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-1-イソプロピル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
71:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-6-イソプロピル-3,8-ジメチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
72:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-6-イソプロピル-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
73:6-シクロブチル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
74:6-シクロプロピル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
75:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-6-(1-エチルプロピル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
76:(±)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-sec-ブチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
77:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-(3-メチルオキセタン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
78:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
79:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
80:6-シクロペンチル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
81:(±)-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-テトラヒドロフラン-3-イル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
82:6-tert-ブチル-2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリミジン;
83:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-[1-メチルプロピル]イミダゾ[1,5-a]ピリミジン、エナンチオマー1;
84:2-(2-エトキシ-3-ピリジル)-8-メチル-6-[1-メチルプロピル]イミダゾ[1,5-a]ピリミジン、エナンチオマー2;
85:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-7-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
86:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N-[(1R,2R)-2-メトキシシクロペンチル]-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
87:(±)-5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-7-(3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;
88:5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-N-(3-メトキシシクロペンチル)-1-メチル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン;
又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。 - 治療で使用するための請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び1種以上の薬学的に許容できる担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための、又は注意欠陥多動性障害(ADHD)、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患を治療するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するための;又は注意欠陥多動性障害(ADHD)、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患を治療するための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
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