JP2007514658A - N−アシル−n’−ベンジルアルキレンジアミノ誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ナトリウムおよび/カルシウムチャネル調節物質として活性があり、それゆえ、非限定的に、神経疾患、精神疾患、心臓血管疾患、炎症性疾患、眼科的疾患、泌尿器疾患、代謝疾患および胃腸疾患を含む広範囲の病状を予防し、軽減しおよび治療するのに有用である(上記機序は病理学的役割を担うことが記載された)、以下の一般式(I)(式中、Aは、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル鎖であり;Xは、メチレン、酸素、硫黄またはNR7基であり;R1は、場合により、CF3、フェニル、フェノキシまたはナフチルで置換される、直鎖状または分枝状C1〜C8アルキル、C3〜C8アルケニレンまたはC3〜C8アルキニレン鎖であり、ここで、芳香族環は、場合により、1個以上のC1〜C4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基により置換されており;R2およびR3は、独立して、水素、C1〜C3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基であり;R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;R6は、水素または直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルであるか、あるいはR5に結合して、5〜7員環ラクタムを形成し得;R7は、水素またはC1〜C6アルキルである)で示される化合物(N−アシル−N’−ベンジルアルキレンジアミノ誘導体)および薬学的に許容され得るその塩並びにN−アシル−N’−ベンジルアルキレンジアミノ誘導体および薬学的に許容され得るその塩の使用に関する。
Description
本発明は、以下の一般式I:
で示されるN−アシル−N’−ベンジルアルキレンジアミノ誘導体、および薬学的に許容され得るその塩に関し、それは、ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節物質としての活性があり、それゆえ、広範囲の病状、例えば、非限定的に、神経疾患、精神疾患、心臓血管疾患、炎症性疾患、眼科的疾患、泌尿器疾患、代謝疾患および胃腸疾患を含むものを予防、軽減および治療するのに有用であり、ここで、上記機序が病理学的役割を担うことが記載されている。
発明の背景
化学的背景
Malawska et al.は、新規な抗不整脈性および抗高血圧性ピロリジン−2−オン誘導体の合成を記載している(Eur. J. Med. Chem. 37, 2002, 183-195)。
化学的背景
Malawska et al.は、新規な抗不整脈性および抗高血圧性ピロリジン−2−オン誘導体の合成を記載している(Eur. J. Med. Chem. 37, 2002, 183-195)。
生物学的背景
ナトリウムチャネルが、電気的刺激を細胞および細胞網全体に急速に伝達して、運動から認知までの範囲のより、高度の作用を協調して行うことにより、神経回路網において重要な役割を担うことは周知である。これらのチャネルは、大きな膜透過蛋白質であり、異なる状態の間で切り替えて(switch)、ナトリウムイオンの選択的透過性を可能にする。この過程では、膜を脱分極させるのに活動電位が必要であり、このため、これらのチャネルは、電位依存性である。過去数年間で、ナトリウムチャネルおよびそれらと相互作用する薬物の理解がかなり進展した。
ナトリウムチャネルが、電気的刺激を細胞および細胞網全体に急速に伝達して、運動から認知までの範囲のより、高度の作用を協調して行うことにより、神経回路網において重要な役割を担うことは周知である。これらのチャネルは、大きな膜透過蛋白質であり、異なる状態の間で切り替えて(switch)、ナトリウムイオンの選択的透過性を可能にする。この過程では、膜を脱分極させるのに活動電位が必要であり、このため、これらのチャネルは、電位依存性である。過去数年間で、ナトリウムチャネルおよびそれらと相互作用する薬物の理解がかなり進展した。
局部麻酔剤、クラスI群抗不整脈剤および抗けいれん剤を含む、未知の作用機序を有する多数の薬物が、実際には、ナトリウムチャネルの電導度を調節することにより作用することが明確となった。ニューロンナトリウムチャネル遮断剤は、てんかん(フェニトインおよびカルバマゼピン)、双極性障害(ラモトリジン)の処置、神経変性の予防、および神経因性疼痛の低減における使用への適用性が見出された。神経敏感性を安定化させる、様々な抗てんかん剤が、神経因性疼痛に効果的である(ガバペンチン)。
加えて、炎症性疼痛の複数のモデルにおいても、ナトリウムチャネル発現または活性の上昇が観察され、炎症性疼痛におけるナトリウムチャネルの役割を示唆する。
カルシウムチャネルは、膜貫通性(membrane-spanning)のマルチサブユニット型蛋白質であり、細胞外液から細胞内へのカルシウムイオンの制御される流入をさせる。一般に、カルシウムチャネルは、電位依存性であり、電位感受性カルシウムチャネル(VSCC)と呼ばれる。VSCCは哺乳類の神経系全体に見出され、そこでは、それらは細胞敏感性、伝達物質の放出、細胞内代謝、神経分泌活性および遺伝子発現などの多様な活性を調節する。中枢神経系(CNS)、末梢神経細胞および筋肉細胞(骨格筋、心筋、ならびに静脈および動脈平滑筋を含む)などの、動物の「敏感性」細胞の全てが、電位依存性カルシウムチャネルを有している。カルシウムチャネルは、細胞の生存性および機能にとって重要である、細胞内カルシウムイオンレベルの調節において中心的役割を有している。細胞内カルシウムイオン濃度は、神経伝達物質の放出、筋収縮、ペースメーカーの活動およびホルモン分泌などの、動物における多数の生存上必要な作用に関係する。カルシウムチャネルは、特定の疾患状態に関与すると考えられている。ヒトを含む哺乳類において、様々な心臓血管疾患を処置するのに有用な多数の化合物は、心臓および/または血管平滑筋内に存在する、電位依存性カルシウムチャネルの機能を調節することにより、有利な効果を発揮すると考えられている。カルシウムチャネルに対抗する活性を有する化合物は、疼痛の処置にも関係した。特に、組織分布とその外に複数の薬理学的試験結果によれば、神経伝達物質の調節に責任がある、N型カルシウムチャネル(Cav2.2)は、侵害受容伝達において重要な役割を担うと考えられる。この仮説は、マリンスネイル、Conus Magusの毒素由来のペプチド、Zinocotideにより、診療所で確認された。このペプチドの治療的使用における制約は、ヒトにおいてはクモ膜下腔内(intrathecally)投与されなければならないことである(Bowersox S. S. and Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658)。
これらの結果を総合すると、ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネルを遮断する化合物は、神経疾患、精神疾患、心臓血管疾患、泌尿器疾患、代謝疾患および胃腸疾患を含む広範囲の病状の予防、軽減および治療において、高い治療的可能性を有することが示される(ここで、上記機序は病理学的役割を担うことが記載されている)。
例えば、局部麻酔剤、抗不整脈剤、制吐剤、抗そう剤(antimanic depressant)、単極性うつ病、心臓血管疾患、尿失禁、下痢、炎症、てんかん、神経変性状態、神経細胞死、抗けいれん、神経因性疼痛、偏頭痛、急性痛覚過敏、急性炎症、腎臓疾患、アレルギー、喘息、気管支けいれん、月経困難、食道けいれん、緑内障、尿管障害、胃腸運動障害、早期分娩および肥満のための処置薬としてのそれらの使用などの、体液過剰(plethora)障害の処置または調節のための、ナトリウムチャネルおよび/またはカルシウムチャネル調節物質もしくはアンタゴニストを記載する、文献および特許は多く存在する。多数のリスト(全てではない)を以下に示す。
広範囲で綿密な先行技術の概論が、WO03/057219(およびその参考資料)に報告されている。また、先行技術の更なる選択は、以下の参考資料に報告されている:Alzheimer, C. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181; Vanegas, H.; Schaible, H. Pain 2000, 85, 9-18;米国特許第5,051,403号; 同第5,587,454号; 同第5,863,952号; 同第6,011,035号; 同第6,117,841号; 同第6,362,174号; 同第6,380,198号; 同第6,420,383号; 同第6,458,781号; 同第6,472,530号; 同第6,518,288号; 同第6,521,647号;WO97/10210; WO03/018561。
発明の記述
本発明は、一般式I:
本発明は、一般式I:
(式中、
Aは、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル鎖であり;
Xは、メチレン、酸素、硫黄またはNR7基であり;
R1は、場合により、CF3、フェニル、フェノキシまたはナフチルで置換される、直鎖状または分枝状C1〜C8アルキル、C3〜C8アルケニレンまたはC3〜C8アルキニレン鎖であり、ここで、芳香族環は、場合により、1個以上のC1〜C4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基により置換されており;
R2およびR3は、独立して、水素、C1〜C3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基であり;
R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルであるか、あるいはR5に結合して、5〜7員環ラクタムを形成していてもよく;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
ただし、Aが−CH2CH2−であり、R1−Xがo−ベンジルチオであり、R2、R3およびR5が水素であり、そしてR6がメチルである場合には、R4が水素またはメチル以外であり(Nation, D. A. et al. J. Chem. Soc., Dalton Transactions: Inorganic Chemistry 1996, 14, 3001-3009);Aが−CH2CH2−であり、R1−Xが4−メトキシであり、R2が2−メトキシであり、R3およびR5が水素であり、そしてR6がメチルである場合には、R4が水素以外であり(Saikawa, I. et al. Yakugaku Zasshi 1979, 99, 929-935);
Aが−CH2CH2−であり、R1−Xが3−メトキシであり、R2が5−メトキシであり、R3およびR5が水素であり、そしてR6がメチルである場合には、R4が水素以外である(Menage, S. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13370-13382))で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
Aは、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル鎖であり;
Xは、メチレン、酸素、硫黄またはNR7基であり;
R1は、場合により、CF3、フェニル、フェノキシまたはナフチルで置換される、直鎖状または分枝状C1〜C8アルキル、C3〜C8アルケニレンまたはC3〜C8アルキニレン鎖であり、ここで、芳香族環は、場合により、1個以上のC1〜C4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基により置換されており;
R2およびR3は、独立して、水素、C1〜C3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基であり;
R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルであるか、あるいはR5に結合して、5〜7員環ラクタムを形成していてもよく;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
ただし、Aが−CH2CH2−であり、R1−Xがo−ベンジルチオであり、R2、R3およびR5が水素であり、そしてR6がメチルである場合には、R4が水素またはメチル以外であり(Nation, D. A. et al. J. Chem. Soc., Dalton Transactions: Inorganic Chemistry 1996, 14, 3001-3009);Aが−CH2CH2−であり、R1−Xが4−メトキシであり、R2が2−メトキシであり、R3およびR5が水素であり、そしてR6がメチルである場合には、R4が水素以外であり(Saikawa, I. et al. Yakugaku Zasshi 1979, 99, 929-935);
Aが−CH2CH2−であり、R1−Xが3−メトキシであり、R2が5−メトキシであり、R3およびR5が水素であり、そしてR6がメチルである場合には、R4が水素以外である(Menage, S. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13370-13382))で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
本発明は、ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節活性を有する医薬の製造のための、一般式I(式中、A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、先に定義したとおりである)で示される化合物の使用にも関する。
フェニル環中の場合による置換基:R1−X、R2およびR3は、いずれの位置に存在してもよい。
式Iで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸などとの酸付加塩を含む。
本発明の好ましい化合物は、Aがエチレンまたはプロピレンであり、Xが酸素、メチレン、NHまたはNCH3であり、R1が、場合により、CF3、フェニルまたはフェノキシ基で置換されるC1〜C8アルキル鎖であり、ここで、R1中の芳香族環が、場合により、1または2個のメトキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチル基により置換されており、R2およびR3が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素または臭素であり、R4およびR5が水素またはメチルであり、R6がメチルもしくはエチルであるか、またはR5に結合して、5〜6員環ラクタムを形成していてもよい、一般式Iで示される化合物である。
本発明の具体的な化合物の例は:
N−2−(4−ブチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(4−トリフルオロブチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−2−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−2−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(2−フェネチル)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−{2−[2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−3−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル−アセトアミド;
N−2−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル−アセトアミド;
N−3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル−アセトアミド;
N−3−[4−(2−フェネチル)−ベンジルアミノ]−プロピル−アセトアミド;
N−3−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
1−[2−(4−ブチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(4−トリフルオロブチルオキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ベンジルチオ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ベンジルアミノ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
である。
N−2−(4−ブチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(4−トリフルオロブチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−2−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−2−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(2−フェネチル)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−{2−[2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−3−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル−アセトアミド;
N−2−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル−アセトアミド;
N−3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル−アセトアミド;
N−3−[4−(2−フェネチル)−ベンジルアミノ]−プロピル−アセトアミド;
N−3−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
1−[2−(4−ブチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(4−トリフルオロブチルオキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ベンジルチオ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ベンジルアミノ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
である。
本発明の化合物およびその塩は、
a)還元剤の存在下で、式II:
a)還元剤の存在下で、式II:
(式中、R1、R2、R3およびXは、先に定義されるとおりである)で示される化合物を、式III:
(式中、R4、R5、R6およびAは、これまでに定義されるとおりである)で示される化合物と反応させ、こうして式Iで示される化合物を得るか、または
b)式IV:
b)式IV:
(式中、R1、R2、R3およびXは先に定義したとおりであり、Yはハロゲン原子またはO−EWG基であり、ここで、EWGは、例えば、メシル、トシルまたはトリフルオロアセチル基のような電子吸引基を意味し、それらが結合する酸素原子を適切な脱離基に転換させることができる)で示される化合物を、式IIIで示される化合物と反応させ、こうして式Iで示される化合物を得るか、または
c)式Ia:
c)式Ia:
(式中、R1、R2、R3、R5、R6、XおよびAは、先に定義されるとおりである)で示される化合物を、式VもしくはVI:
(式中、YおよびR4は先に定義されるとおりであり、R8は水素またはC1〜C5アルキルである)で示される化合物と反応させ、こうしてR4がC1〜C6アルキルである、本発明の化合物を得て、
所望なら、本発明の化合物を本発明の別の化合物に変換し、そして/または、所望なら、本発明の化合物を薬学的に許容され得る塩に変換し、そして/または、所望なら、塩を遊離化合物に変換し、そして/または、所望なら、本発明の化合物の異性体混合物を単独異性体に分離することを含む方法により得ることができる。
所望なら、本発明の化合物を本発明の別の化合物に変換し、そして/または、所望なら、本発明の化合物を薬学的に許容され得る塩に変換し、そして/または、所望なら、塩を遊離化合物に変換し、そして/または、所望なら、本発明の化合物の異性体混合物を単独異性体に分離することを含む方法により得ることができる。
化合物II、III、IV、VおよびVIは、市販の化合物であるか、または周知の方法を利用して、市販の化合物から製造される。
式Iで示される化合物を得るための、式IIで示される化合物と式IIIで示される化合物との反応、および式Iaで示される化合物と式VIで示される化合物との反応は、周知の方法により実行され得る、還元的アミノ化反応である。本発明の好ましい実施形態によれば、それは、窒素雰囲気下、適切な有機溶剤、例えば、低級アルカノール、特に、メタノールなどのアルコール中、またはアセトニトリル中、またはテトラヒドロフラン中で、還元剤(最も適切には、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウム)の存在下、約0〜約70℃の範囲の温度で実施され得る。場合により、反応を促進するために、チタニウムIVイソプロピラートおよび分子ふるいが反応混合物に添加され得る。
式IVおよびVで示される化合物において、ハロゲンは、好ましくは、臭素またはヨウ素である。式IVで示される化合物と式IIIで示される化合物とのアルキル化反応、および式Iaで示される化合物と式Vで示される化合物とのアルキル化反応は、適切な有機溶剤、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、特に、エタノール中で、約0〜約50℃の範囲の温度で実施され得る。
本発明の化合物において、そしてその中間生成物において、基が存在して、それらを先に示される反応に付する前に保護する必要がある場合には、それらを反応の前に保護され、その後、周知の方法により脱保護化され得る。
薬理学
本発明の化合物は、インビトロ結合研究において、選択的放射性リガンドを用いて実証されるとおり、カルシウムおよび/またはナトリウムチャネル結合部位への親和性を示す。
本発明の化合物は、インビトロ結合研究において、選択的放射性リガンドを用いて実証されるとおり、カルシウムおよび/またはナトリウムチャネル結合部位への親和性を示す。
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび/またはカルシウムチャネルの遮断薬である。それゆえ、これらの化合物は、高い親和性を有する3H−バトラコトキシン(BTX)を、低μMまたはμM以下の範囲のIC50で、ナトリウムチャネルの結合部位から移動させる、同様に、該化合物は、低μMまたはほぼ通常はμM以下の範囲のIC50で、カルシウムチャネル内の結合部位から3H−ニトレンジピンを移動させ、その外、細胞の脱分極を介して、カルシウムチャネルから誘導されるカルシウム流入を阻害する。
そのような物質は、ナトリウムチャネルが遮断される際には、「使用依存性」を示し、即ち、ナトリウムチャネルの最大遮断は、ナトリウムチャネルの反復刺激の後にだけに、達成される。結果として、該物質は、好ましくは、多重的に活性化される(multiply activated)ナトリウムチャネルに結合する。その結果、該物質は、パッチクランプ実験で示されるとおり(W. A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65; 1987)、病理学的に過剰刺激される、体の領域内で優先的に作用することができ、それが、本発明の化合物が電気刺激されるナトリウムチャネルを「使用依存的」方法で遮断することを示す。
本発明の化合物のカルシウムおよび/またはナトリウムチャネルの電位依存的遮断は、蛍光カルシウム流入アッセイおよび電気生理学的研究により示された。
一般式Iで示されるN−アシル−N−ベンジルアルキレンジアミノ誘導体のN型カルシウムチャネル調節活性は、蛍光に基づくカルシウム流入アッセイにより測定された。
一般式Iで示されるN−アシル−N−ベンジルアルキレンジアミノ誘導体のナトリウムチャネル調節活性は、NaチャネルNav 1.3を発現する、単離されるXenopus卵母細胞において、二電極式電位固定(TEVC)法を用いる電気生理学的アッセイにより測定された。
これらの機序の結果、本発明の化合物は、インビボで、広範囲の動物モデルにおいて、そして特に、電気誘導されたけいれんのMESテストにおいて、持続痛のホルマリンモデルにおいて及び炎症のカラゲナンモデルにおいて、0.1〜100mg/kgの範囲で経口投与される場合に、活性がある。
上記作用機序を考慮すると、本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療または予防において有用である。神経因性疼痛症候群は、非限定的に、糖尿病性ニューロパシー;坐骨神経痛;非特異的腰痛;多発性硬化症性疼痛;線維筋痛症;HIV関連ニューロパシー;神経痛、例えば、帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛;ならびに身体的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症状態から生じる疼痛を含む。
本発明の化合物は、慢性疼痛の処置にも有用である。慢性疼痛は、非限定的に、炎症もしくは炎症関連の状態、骨関節炎、リウマチ性関節炎もしくは続発症、急性傷害もしくは急性外傷により生じる慢性疼痛を含み、背痛もしくは腰痛(全身、局所的または原発性脊椎疾患(神経根病など)から生じる)、骨痛(変形性関節症、オステオポローシス、骨転移または未知の理由による)、骨盤痛、コード傷害に関連する疼痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、中枢性発作後痛、筋膜疼痛、癌痛、AID性疼痛、鎌状赤血球症性(sickle cell)疼痛、老人性疼痛または頭痛、顎関節症候群、痛風、線維症もしくは胸郭出口症候群による疼痛を含む。
本発明の化合物は、急性疼痛(急性傷害、疾病、運動医学傷害)、手根骨管症候群、熱傷、筋骨格の捻挫および過労(strain)、筋腱の過労、頸腕痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症、子宮内膜症または手術(開胸術またはバイパス術による)、術後痛、腎臓結石痛、胆嚢痛、胆石痛、分娩痛または歯痛の処置においても有用である。
本発明の化合物は、偏頭痛、例えば、緊張型頭痛、変容性偏頭痛もしくは進展性偏頭痛、群発性頭痛、その外、二次的な頭痛障害、例えば、感染、代謝障害または他の全身性の疾病から導かれるものおよび上述の一次的および二次的頭痛の増悪から生じる、他の急性頭痛、発作性片頭痛などの処置にも有用である。
本発明の化合物は、神経状態および認知障害の処置にも有用である。神経状態は、非限定的に、例えば、てんかん(単純部分発作、複雑部分発作、二次的全身発作、更に、欠神発作、ミオクローヌス発作、間代性発作、硬直性発作、硬直・間代性発作およびアトニー発作を含む)、退行性痴呆(老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病を含む)および血管性痴呆(多発梗塞性痴呆、発作および脳虚血を含む)、その外に、頭蓋内空間占拠性病変、外傷、感染およびその関連状態(HIV感染を含む)、代謝、毒素、無酸素症およびにビタミン欠乏に関連する痴呆;加齢に関連する軽度認知障害、特に、加齢関連の記憶障害、運動障害(脳炎後パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核(corticobasal)変性症)、ナルコレプシー、欠乏多動性障害(ADHD)、筋萎縮性側性硬化症、ダウン症候群を含む。
本発明の化合物は、精神障害の処置にも有用である。精神障害は、非限定的に、双極性障害としても知られる躁うつ病(I型双極性障害、II型双極性障害など)、循環気質性障害、急速交代型うつ病(rapid cycling)、超概日交代型(ultradian cycling)うつ病、双極性うつ病、急性躁病、躁病、混合型躁病、軽躁病または単極性うつ病、精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動(schizoaffective)障害、妄想性障害、短期精神病性障害、感応性(shared) 精神病性障害、一般的医療状態による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害もしくは他に特定されていない精神病性障害、不安障害ならびに煙草および薬物依存における精神障害(moreover)を含む。
本発明の化合物は、末梢疾患、例えば、耳鳴り、筋けいれん、筋硬化症および他の障害(例えば、非限定的に、心臓血管疾患(心臓不整脈、心筋梗塞または狭心症、高血圧、低酸素症、心虚血など)、内分泌障害(先端巨大症または尿崩症)、障害の病理生理学が、内因性物質(カテコールアミン、ホルモンまたは成長因子など)の、過度もしくは過多または不適切な細胞分泌に関与する疾患を含む)の処置にも有用である。
本発明の化合物は、炎症性肝疾患などの肝疾患、例えば、慢性ウイルス性B型肝炎、慢性ウイルス性C型肝炎、アルコール性肝傷害、一次性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、および肝移植拒絶の処置においても有用である。
本発明の化合物は、全ての身体系に影響を与える炎症過程を阻害する。それゆえ、筋骨格系の炎症過程の処置において有用であり、以下はその例の列挙である(目的の疾患全てを網羅するものではない):関節炎状態、例えば、強直性(alkylosing)脊椎炎、頸部関節炎、線維筋痛症(fibromyalgia)、盲腸(gut)、若年性関節リュウマチ、腰仙関節炎、骨関節炎、オステオポローシス(骨粗しょう症)、乾癬性関節炎、リューマチ性疾患など;皮膚および関連組織に影響を与える障害;湿疹、乾癬、皮膚炎および日焼けなどの炎症状態;呼吸器系の障害;喘息、アレルギー性鼻炎および呼吸窮迫症候群、炎症を伴う肺障害、例えば、喘息および気管支炎;慢性閉塞性肺疾患;免疫および内分泌系の障害;結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血(anaemia)、強皮症(sclerodoma)、重症(gravis)筋無力症、多発性硬化症、類肉腫症、腎炎症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎。
本発明の化合物は、炎症性腸障害などの胃腸(GI)管障害(非限定的に、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、腸症、顕微鏡的もしくは膠原性大腸炎、好酸性胃腸炎、または直腸結腸切除(proctocolectomy)後およびイレオナタル(ileonatal)吻合術後に生じる回腸嚢炎(pouchitis)を含む)、および腹痛および/または腹部疼痛および/または腹部不快感に関連する、いかなる障害を含む刺激性腸症候群(例えば、幽門けいれん、神経性消化不良、けいれん性結腸、けいれん性大腸炎、けいレン性腸炎(spastic bowel)、腸神経症、機能性大腸炎、粘液性大腸炎、緩下剤性大腸炎(laxative colitis)および機能性消化不良)の処置だけでなく、また、萎縮性胃炎、痘瘡性胃炎(gastritis varialoforme)、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胸焼け(pyresis)、および、GI管への他の障害(例えば、Helicobacter pyloriによる)、胃食道逆流症、糖尿病性胃不全麻痺のような胃不全麻痺;他の機能性腸障害(例えば、非潰瘍性消化不良(NUD));嘔吐、下痢および内臓炎症の処置にも有用である。
本発明の化合物は、尿生殖器管の障害(例えば、過活動膀胱、前立腺症(prostatitis)(慢性細菌性および慢性非細菌性前立腺症)、前立腺炎(prostadynia)、間質性膀胱炎、尿失禁、良性前立腺肥大、子宮付属器炎、骨盤炎、バルトリン腺炎および膣炎)の処置においても有用である。
本発明の化合物は、眼科的疾患(例えば、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎、眼組織への急性傷害、黄斑(macular)変性症もしくは緑内障、結膜炎)の処置においても有用である。
本発明の化合物は、肥満の処置においても有用である。
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび/または電位依存性カルシウムチャネルの阻害によって仲介される他の全ての状態の処置にも有用である。
本発明の化合物が、有利には、1種以上の他の治療薬と共に用いられ得ることを理解されたい。補助治療に適した薬剤の例は、5HT1B/1Dアゴニスト、例えば、トリプタン(例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン);アデノシンA1アゴニスト;EPリガンド;NMDA調節物質、例えば、グリシンアンタゴニスト;P物質アンタゴニスト(例えば、NK1アンタゴニスト);カンアビノイド;アセトアミノフェンまたはフェナセチン;5−リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエン受容体拮抗薬;DMARD(例えば、メトトレキサート);ガバペンチンおよび関連化合物;三環系抗うつ剤(例えば、アミトリプチリン);ニューロン安定化抗てんかん薬;モノアミン作動性取込み阻害剤(例えば、ベンラファキシン);マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤、例えば、iNOSまたはnNOS阻害剤;腫瘍壊死因子αの放出または作用の阻害剤;抗体療法、例えば、モノクローナル抗体療法;抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド阻害剤(例えば、ラミブジン)または免疫系調節剤(例えば、インターフェロン);鎮痛剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤;局部麻酔(anaesthetic);刺激剤(カフェインを含む);H2アンタゴニスト(例えば、ラニチジン);プロトンポンプ阻害薬(例えば、オメプラゾール);制酸剤(例えば、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム);抗膨満薬(例えば、セメチコン);うっ血除去薬(例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシエフェドリン);鎮咳薬(例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタン、またはデクストラメトルファン);利尿薬;または鎮痛性もしくは非鎮痛性抗ヒスタミン剤を含む。本発明が、1種以上の治療薬と組み合わせて、式(I)で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用を含むことを理解しなければならない。
本発明の化合物は、ヒト医薬および動物医薬において有用である。処置の参照が、他に明白に記述されていなければ、確立される症状の処置と予防的処置の両方を含むことを理解しなければならない。
先に定義される、式Iで示されるN−アシル−N’−ベンジルアルキレンジアミノ誘導体は、従来の手順、例えば、活性成分を薬学的に許容され得、治療的に不活性の有機および/または無機担体物質と混合することにより製造され得る、薬学的に許容され得る組成物の「活性成分」として投与され得る。
先に定義されるN−アシル−N’−ベンジルアルキレンジアミノ誘導体を含む組成物は、様々な形態で(例えば、錠剤、トローチ、カプセル、糖衣錠、フィルムコート錠、液状溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で経口的に;坐剤の形態で経腸的に;非経口的に、例えば、筋肉内または静脈内注射または点滴で;そして経皮的に)投与することができる。
そのような組成物の製造において有用な、適切な、薬学的に許容され得、治療的に不活性な有機および/無機担体物質は、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどを含む。先に定義される、式IのN−アシル−N’−ベンジルアルキレンジアミノ誘導体を含む組成物は、滅菌することができ、更に周知の成分、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤もしくは乳化剤(例えば、パラフィン油、モノオレイン酸マンニド、浸透圧を調整するための塩、緩衝液など)を含有していてもよい。
例えば、該固形経口形態は、活性成分と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストラン、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン;滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および/またはポリエチレングリコール;結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン;デイスグレゲート剤(disgregating agents)、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム;発泡混合物;染料;甘味料;湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルバート、ラウリル硫酸塩;および医薬製剤において用いられる、一般に非毒性で薬理学的に不活性の物質を含有していてもよい。前記医薬配合剤は、公知の手法、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣工程またはフィルムコーティング工程により製造され得る。
経口製剤は、従来法で、例えば、錠剤および顆粒に腸溶性コーティングを施すことにより、製造され得る徐放性製剤を含む。
経口投与用の液状分散体は、例えば、シロップ、エマルションおよび懸濁液であり得る。
シロップは、担体として、例えば、サッカロース、またはグリセリンおよび/もしくはマンニトールおよび/もしくはソルビトールとサッカロースを含有し得る。
懸濁液およびエマルションは、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容され得る担体、例えば、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール(例えば、プロピレングリコール)および、所望なら、適量の塩酸リドカインを含有し得る。静脈内注射または点滴用の溶液は、担体として、例えば、滅菌水を、好ましくは、滅菌される水性等張生理食塩溶液の形態で、含有し得る。
坐剤は、活性成分と共に、薬学的に許容され得る担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。
適切な処置が、クリアランス速度に応じて、1日に1回、2回、または3回される。したがって、所望の投与量は、単回投与量または適切な間隔で投与される分割投与量で、例えば、1日当たり2〜4回以上の分割投与量(sub-doses)で与えられ得る。
先に定義される、式Iで示されるN−アシル−N’−ベンジルアルキレンジアミノ誘導体を含む医薬組成物は、投与単位(例えば、カプセル、錠剤、粉末注射剤、茶さじ、坐剤など)あたりに、活性成分約0.1〜約500mg、最も好ましくは、1〜10mgを含有する。
投与される、最適な治療有効投与量は、当業者により容易に決定され得、基本的に、製剤の強度、投与の様式、および処置される状態または障害の進行度に応じて変動する。加えて、対象の年齢、体重、食事および投与回数を含む、処置される個々の対象に関連する因子は、投与量を適切な治療有効レベルに調整することが必要であるという結果になる。
以下の実施例は、本発明を更に例示するものである。
実施例1
N−{2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3,5−ジメチルベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド
乾燥THF中の、N−(2−アミノエチル)−アセトアミド(664mg、6.5mmol)の2M溶液を、乾燥THF中の、実施例4に記載されるとおり製造される4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3,5−ジメチルベンズアルデヒド(1.84g、7.15mmol)の1M溶液に添加した。この混合物に、乾燥THF中の、Ti(O−iPr)4(2.77g、9.75mmol)の2M溶液を滴下して、反応混合物を窒素下、室温で12時間撹拌した。
無水エタノール中の、水素化ホウ素ナトリウム(690mg、18.2mmol)の0.75M溶液を添加して、得られた混合物を70℃で6時間加熱した。冷却した後、水(8ml)を添加して、得られた白色沈殿物をろ過により取り出した。その粗化合物をSCXカートリッジ(Strong Cation eXchange樹脂)を用いて精製した。純粋な生成物を、メタノール中の3%アンモニア溶液で溶離することにより回収した。真空下での溶液の蒸発後に、表題化合物(1.93g)を収率86.0%で得た。
N−{2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3,5−ジメチルベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド
乾燥THF中の、N−(2−アミノエチル)−アセトアミド(664mg、6.5mmol)の2M溶液を、乾燥THF中の、実施例4に記載されるとおり製造される4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3,5−ジメチルベンズアルデヒド(1.84g、7.15mmol)の1M溶液に添加した。この混合物に、乾燥THF中の、Ti(O−iPr)4(2.77g、9.75mmol)の2M溶液を滴下して、反応混合物を窒素下、室温で12時間撹拌した。
無水エタノール中の、水素化ホウ素ナトリウム(690mg、18.2mmol)の0.75M溶液を添加して、得られた混合物を70℃で6時間加熱した。冷却した後、水(8ml)を添加して、得られた白色沈殿物をろ過により取り出した。その粗化合物をSCXカートリッジ(Strong Cation eXchange樹脂)を用いて精製した。純粋な生成物を、メタノール中の3%アンモニア溶液で溶離することにより回収した。真空下での溶液の蒸発後に、表題化合物(1.93g)を収率86.0%で得た。
実施例2
1−{3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン
乾燥THF中の、1−(3−アミノプロピル)−ピロリジン−2−オン(920mg、6.5mmol)の2M溶液を、乾燥THF中の、実施例5に記載されるとおり製造される3−クロロ−4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド(1.87g、7.1mmol)の1M溶液に添加した。この混合物に、乾燥THF中の、Ti(O−iPr)4(2.77g、9.75mmol)の2M溶液を滴下して、反応混合物を窒素下、室温で12時間撹拌した。
無水エタノール中の、水素化ホウ素ナトリウム(690mg、18.2mmol)の0.75M溶液を添加して、得られる混合物を70℃で6時間加熱した。冷却した後、水(8ml)を添加して、得られる白色沈殿物をろ過により取り出した。その粗化合物をSCXカートリッジ(Strong Cation eXchange樹脂)を用いて精製した。純粋な生成物を、メタノール中の3%アンモニア溶液で溶離することにより回収した。真空下での溶液の蒸発後に、表題化合物(2.27g)を収率89.3%で得た。
1−{3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン
乾燥THF中の、1−(3−アミノプロピル)−ピロリジン−2−オン(920mg、6.5mmol)の2M溶液を、乾燥THF中の、実施例5に記載されるとおり製造される3−クロロ−4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド(1.87g、7.1mmol)の1M溶液に添加した。この混合物に、乾燥THF中の、Ti(O−iPr)4(2.77g、9.75mmol)の2M溶液を滴下して、反応混合物を窒素下、室温で12時間撹拌した。
無水エタノール中の、水素化ホウ素ナトリウム(690mg、18.2mmol)の0.75M溶液を添加して、得られる混合物を70℃で6時間加熱した。冷却した後、水(8ml)を添加して、得られる白色沈殿物をろ過により取り出した。その粗化合物をSCXカートリッジ(Strong Cation eXchange樹脂)を用いて精製した。純粋な生成物を、メタノール中の3%アンモニア溶液で溶離することにより回収した。真空下での溶液の蒸発後に、表題化合物(2.27g)を収率89.3%で得た。
実施例3
1−{3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−メトキシベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン
乾燥THF中の、1−(3−アミノプロピル)−ピロリジン−2−オン(924mg、6.5mmol)の2M溶液を、乾燥THF中の、実施例6に記載されるとおり製造される4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(1.86g、7.15mmol)の1M溶液に添加した。この混合物に、乾燥THF中の、Ti(O−iPr)4(2.77g、9.75mmol)の2M溶液を滴下して、反応混合物を窒素下、室温で12時間撹拌した。
無水エタノール中の、水素化ホウ素ナトリウム(689mg、18.2mmol)の0.75M溶液を添加して、得られる混合物を70℃で6時間加熱した。冷却した後、水(8ml)を添加して、得られる白色沈殿物をろ過により取り出した。その粗化合物をSCXカートリッジ(Strong Cation eXchange樹脂)を用いて精製した。純粋な生成物を、メタノール中の3%アンモニア溶液で溶離することにより回収した。真空下での溶液の蒸発後に、表題化合物(2.30g)を収率91.6%で得た。
1−{3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−メトキシベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン
乾燥THF中の、1−(3−アミノプロピル)−ピロリジン−2−オン(924mg、6.5mmol)の2M溶液を、乾燥THF中の、実施例6に記載されるとおり製造される4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(1.86g、7.15mmol)の1M溶液に添加した。この混合物に、乾燥THF中の、Ti(O−iPr)4(2.77g、9.75mmol)の2M溶液を滴下して、反応混合物を窒素下、室温で12時間撹拌した。
無水エタノール中の、水素化ホウ素ナトリウム(689mg、18.2mmol)の0.75M溶液を添加して、得られる混合物を70℃で6時間加熱した。冷却した後、水(8ml)を添加して、得られる白色沈殿物をろ過により取り出した。その粗化合物をSCXカートリッジ(Strong Cation eXchange樹脂)を用いて精製した。純粋な生成物を、メタノール中の3%アンモニア溶液で溶離することにより回収した。真空下での溶液の蒸発後に、表題化合物(2.30g)を収率91.6%で得た。
実施例4
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3,5−ジメチルベンズアルデヒド
DMF中の、1−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(1.51g、8.0mmol)の0.5M溶液を、DMF100ml中に、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒド1.1g(7.3mmol)、K2CO31.51g(11mmol)およびKI 120mg(0.73mmol)を含有する懸濁液に滴下した。反応は、実施例3に記載するものと同様の手順に従った。残渣をシリカゲルで精製して、定量的に回収した表題化合物(1.88g)を得た。
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3,5−ジメチルベンズアルデヒド
DMF中の、1−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(1.51g、8.0mmol)の0.5M溶液を、DMF100ml中に、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒド1.1g(7.3mmol)、K2CO31.51g(11mmol)およびKI 120mg(0.73mmol)を含有する懸濁液に滴下した。反応は、実施例3に記載するものと同様の手順に従った。残渣をシリカゲルで精製して、定量的に回収した表題化合物(1.88g)を得た。
実施例5
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロベンズアルデヒド
DMF中の、1−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(1.5g、8mmol)の0.5M溶液を、DMF(100ml)中の、3−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.14g、7.3mmol)、K2CO3(1.51g、11mmol)およびKI(120mg、0.73mmol)の懸濁液に滴下した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。冷却後に、固形残渣をろ別して、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を1M NaOHで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルで精製して、表題化合物1.91gを得た(収率100%)。
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロベンズアルデヒド
DMF中の、1−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(1.5g、8mmol)の0.5M溶液を、DMF(100ml)中の、3−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.14g、7.3mmol)、K2CO3(1.51g、11mmol)およびKI(120mg、0.73mmol)の懸濁液に滴下した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。冷却後に、固形残渣をろ別して、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を1M NaOHで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルで精製して、表題化合物1.91gを得た(収率100%)。
実施例6
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド
DMF中の、1−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(1.5mg、8mmol)の0.5M溶液を、DMF(100ml)中の、3−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.1g、7.3mmol)、K2CO3(1.51g、11mmol)およびKI(120mg、7.3mmol)の懸濁液に滴下した。反応混合物を、実施例4に記載するとおり処理した。残渣をシリカゲルで精製して、表題化合物1.89g(定量的収量)を得た(収率100%)。
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド
DMF中の、1−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(1.5mg、8mmol)の0.5M溶液を、DMF(100ml)中の、3−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.1g、7.3mmol)、K2CO3(1.51g、11mmol)およびKI(120mg、7.3mmol)の懸濁液に滴下した。反応混合物を、実施例4に記載するとおり処理した。残渣をシリカゲルで精製して、表題化合物1.89g(定量的収量)を得た(収率100%)。
実施例7
インビトロでのラット脳膜における3H−バトラコトキシンの結合
膜の製造(P2分画)
雄Wisterラット(Harlan, Italy、175〜200g)を、軽い麻酔の下で犠牲にし、脳を迅速に取り出し、皮質を切り出して、氷冷の、0.25Mスクロース緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.4)10倍容量の中で均質化した。粗ホモジネートを3250rpmで10分間遠心分離して、上清を回収した。ペレットを均質化して、再度遠心分離し、2回の上清をプールして、+4℃、14750rpmで10分間遠心分離した。得られるペレットを、使用するまで、−20℃で保存した。
インビトロでのラット脳膜における3H−バトラコトキシンの結合
膜の製造(P2分画)
雄Wisterラット(Harlan, Italy、175〜200g)を、軽い麻酔の下で犠牲にし、脳を迅速に取り出し、皮質を切り出して、氷冷の、0.25Mスクロース緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.4)10倍容量の中で均質化した。粗ホモジネートを3250rpmで10分間遠心分離して、上清を回収した。ペレットを均質化して、再度遠心分離し、2回の上清をプールして、+4℃、14750rpmで10分間遠心分離した。得られるペレットを、使用するまで、−20℃で保存した。
結合アッセイ
Polytron PT10を用いて、0.8mM Mg2SO4、5.4mM KCl、5.5mMグルコースおよび130mMコリンを含有する、50mM Hepes緩衝液(pH7.4)にペレットを再懸濁させた。膜製造物50μl(蛋白質 約200μg)、3H−バトラコトキシンリガンド50μl(10nM)、TTX50μl(1μM)、サソリ毒50μl(37.5μg/ml)および試験化合物もしくは緩衝液50μlまたはベラトリジン300μMを含有する最終容量0.25ml中で、結合アッセイを実施して、非特異的結合を測定した。結合アッセイを、37℃で30分間実施し、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターを通す、真空下での急速なろ過により停止させた。フィルター(ポリエチレンイミン0.1%であらかじめ浸潤させた)を、氷冷の緩衝液5mlで3回洗浄し、シンチレーションカクテル(Filter Count, Packard)を含有するピコバイアル(picovials)に入れた。結合した放射能を、効率45%での液体シンチレーション分光測定により測定した。
Polytron PT10を用いて、0.8mM Mg2SO4、5.4mM KCl、5.5mMグルコースおよび130mMコリンを含有する、50mM Hepes緩衝液(pH7.4)にペレットを再懸濁させた。膜製造物50μl(蛋白質 約200μg)、3H−バトラコトキシンリガンド50μl(10nM)、TTX50μl(1μM)、サソリ毒50μl(37.5μg/ml)および試験化合物もしくは緩衝液50μlまたはベラトリジン300μMを含有する最終容量0.25ml中で、結合アッセイを実施して、非特異的結合を測定した。結合アッセイを、37℃で30分間実施し、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターを通す、真空下での急速なろ過により停止させた。フィルター(ポリエチレンイミン0.1%であらかじめ浸潤させた)を、氷冷の緩衝液5mlで3回洗浄し、シンチレーションカクテル(Filter Count, Packard)を含有するピコバイアル(picovials)に入れた。結合した放射能を、効率45%での液体シンチレーション分光測定により測定した。
データ解析
コンピュータプログラムLIGAND(McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213, 1985)による置換曲線から、IC50を計算した。置換曲線を、少なくとも9種の濃度を用い(それぞれ2重測定)、100000倍の範囲を含むようにして得た。
コンピュータプログラムLIGAND(McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213, 1985)による置換曲線から、IC50を計算した。置換曲線を、少なくとも9種の濃度を用い(それぞれ2重測定)、100000倍の範囲を含むようにして得た。
実施例8
インビトロでのラット脳膜における3H−ニトレンジピンの結合
膜の製造
雄Wisterラット(Harlan, Italy、175〜200g)を、軽い麻酔の下で犠牲にし、脳を迅速に取り出し、皮質を切り出して、氷冷の、50mM Tris−HCl(pH7.7)10倍容量中で、Polytron PT10を用いて均質化した。粗ホモジネートを50000×gで10分間遠心分離した。ペレットを均質化して、新たな緩衝液中、+4℃で、50000×gで10分間の遠心分離を2回行った。得られたペレットを、使用するまで、−20℃で保存した。
インビトロでのラット脳膜における3H−ニトレンジピンの結合
膜の製造
雄Wisterラット(Harlan, Italy、175〜200g)を、軽い麻酔の下で犠牲にし、脳を迅速に取り出し、皮質を切り出して、氷冷の、50mM Tris−HCl(pH7.7)10倍容量中で、Polytron PT10を用いて均質化した。粗ホモジネートを50000×gで10分間遠心分離した。ペレットを均質化して、新たな緩衝液中、+4℃で、50000×gで10分間の遠心分離を2回行った。得られたペレットを、使用するまで、−20℃で保存した。
結合アッセイ
Polytron PT10を用いて、Tris−HCl緩衝液(pH7.7)50mMに、ペレットを再懸濁させた。膜製造物900μl(蛋白質 約700μg)、3H−ニトレンジピン50μl(0.15nM)および試験化合物もしくは緩衝液50μlまたはニフェジピン1μMを含有する最終容量1ml中で、結合アッセイを実施して、非特異的結合を測定した。結合アッセイは、25℃で45分間実施し、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターを通す、真空下での急速なろ過により停止させた。フィルターを氷冷の緩衝液5mlで3回洗浄し、シンチレーションカクテル(Filter Count, Packard)を含有するピコバイアルに入れた。結合する放射能を、効率45%での液体シンチレーション分光測定により測定した。
Polytron PT10を用いて、Tris−HCl緩衝液(pH7.7)50mMに、ペレットを再懸濁させた。膜製造物900μl(蛋白質 約700μg)、3H−ニトレンジピン50μl(0.15nM)および試験化合物もしくは緩衝液50μlまたはニフェジピン1μMを含有する最終容量1ml中で、結合アッセイを実施して、非特異的結合を測定した。結合アッセイは、25℃で45分間実施し、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターを通す、真空下での急速なろ過により停止させた。フィルターを氷冷の緩衝液5mlで3回洗浄し、シンチレーションカクテル(Filter Count, Packard)を含有するピコバイアルに入れた。結合する放射能を、効率45%での液体シンチレーション分光測定により測定した。
データ解析
コンピュータプログラムLIGAND(McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213, 1985)による置換曲線から、IC50を計算した。置換曲線は、少なくとも9種の濃度を用い(それぞれ2重測定)、100000倍の範囲を含むようにして得た。
コンピュータプログラムLIGAND(McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213, 1985)による置換曲線から、IC50を計算した。置換曲線は、少なくとも9種の濃度を用い(それぞれ2重測定)、100000倍の範囲を含むようにして得た。
実施例9
カルシウム流入アッセイ
IMR32ヒト神経芽細胞腫細胞は、構成要素的に、LおよびN型両方のチャネルを有している。特異的な条件下では、IMR32は、膜表面でN型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのL型カルシウムチャネルは、選択的L型遮断薬、ニフェジピンを用いて遮断された。これらの実験条件において、N型チャネルのみを検出することができる。
IMR32細胞を、225cm2フラスコ中、1mMジブチリル−cAMPおよび2.5μMブロモデオキシウリジンを用いて、8日間かけて(4回)判別し、その後、分離して、ポリリシンコートの96穴プレートに、200,000個/穴で播種し、判別緩衝液の存在下で、18〜24時間更にインキュベートした後、使用した。
蛍光カルシウム指示薬、485〜535nm波長に基づく、Ca2+キットアッセイ(Molecular Devices)を用いた。
判別される細胞を、染料を加えて、37℃で30分間キュベートし、その後、ニフェジピンのみ(1μM)、またはω−コノトキシンの存在下でのニフェジピン(1μM)、または試験化合物を、更に15分間で、添加した。蛍光(485〜535nm)を、Victorプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて、100mM KCl脱分極溶液の自動注入前および後(30〜40秒)に、測定した。
阻害曲線を5種の濃度(それぞれ3重測定)から計算し、線形回帰分析を利用して、IC50を決定した。
一般式1で示される好ましい化合物は、N型カルシウムチャネルを阻害し、IC50値は10μM以下であった。
カルシウム流入アッセイ
IMR32ヒト神経芽細胞腫細胞は、構成要素的に、LおよびN型両方のチャネルを有している。特異的な条件下では、IMR32は、膜表面でN型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのL型カルシウムチャネルは、選択的L型遮断薬、ニフェジピンを用いて遮断された。これらの実験条件において、N型チャネルのみを検出することができる。
IMR32細胞を、225cm2フラスコ中、1mMジブチリル−cAMPおよび2.5μMブロモデオキシウリジンを用いて、8日間かけて(4回)判別し、その後、分離して、ポリリシンコートの96穴プレートに、200,000個/穴で播種し、判別緩衝液の存在下で、18〜24時間更にインキュベートした後、使用した。
蛍光カルシウム指示薬、485〜535nm波長に基づく、Ca2+キットアッセイ(Molecular Devices)を用いた。
判別される細胞を、染料を加えて、37℃で30分間キュベートし、その後、ニフェジピンのみ(1μM)、またはω−コノトキシンの存在下でのニフェジピン(1μM)、または試験化合物を、更に15分間で、添加した。蛍光(485〜535nm)を、Victorプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて、100mM KCl脱分極溶液の自動注入前および後(30〜40秒)に、測定した。
阻害曲線を5種の濃度(それぞれ3重測定)から計算し、線形回帰分析を利用して、IC50を決定した。
一般式1で示される好ましい化合物は、N型カルシウムチャネルを阻害し、IC50値は10μM以下であった。
実施例10
電気生理学的アッセイ
硬直性抑制(tonic block)を測定する実験を、NaチャネルNav1.3を発現する、単離されるXenopus卵母細胞で実施する。二電極式電位固定(TEVC)法を利用して、電流を記録する。
電気生理学的アッセイ
硬直性抑制(tonic block)を測定する実験を、NaチャネルNav1.3を発現する、単離されるXenopus卵母細胞で実施する。二電極式電位固定(TEVC)法を利用して、電流を記録する。
卵母細胞の製造:
カエル(Xenopus Laevis)を、3−アミノ安息香酸エチルエステル(1g/l)を含む溶液で麻酔し、25分後に、「アイスベッド」に仰向けに置く。皮膚および他の組織を切除して、卵巣(ovarian lobes)を引き出し、ND96OCa2+(NaCl 96mM、KCl 2mM、MgCl2 1mM、Hepes 10mM、NaOHでpH7.85)に保存する。
卵母細胞を取り出した後、筋肉および皮膚を別々に縫合する。
卵巣を、10/20卵母細胞の塊に減少させ、コラーゲナーゼ溶液(1mg/ml)を含む試験管に入れ、インキュベータで約1時間振とうし続ける。
このステップの終了時に、卵母細胞が互いに十分、分離すれば、ND96OCa2+で3回、そしてNDE(ND96OCa2++CaCl 0.9mM、MgCl2 0.9mM、ピルビン酸塩2.5mM、ゲンタマイシン50mg/l)で3回すすぐ。
得られる卵母細胞は、異なる発達段階にある。第VおよびVI期の細胞のみを、次のRNA注入実験のために選択する。製造の翌日、卵母細胞に、NaV1.3 cRNA20ngを注入し(Drummond Nanoject)、NDEに保持する。
mRNA注入後48時間目から開始して、2極微小電極電位固定自動ワークステーションを用いて、ホールセル電流を記録する。典型的な微小電極は、0.5〜1Mohmの抵抗を有しており、KCl 3Mが充填されている。
対照バス溶液は、NaCl 98、MgCl2 1、CaCl2 1.8、HEPES(pH7.6) 5(mM)を含む。
化合物を保存液(20mM)中で調製し、外部のバス溶液に、最終濃度になるよう溶解させる。
カエル(Xenopus Laevis)を、3−アミノ安息香酸エチルエステル(1g/l)を含む溶液で麻酔し、25分後に、「アイスベッド」に仰向けに置く。皮膚および他の組織を切除して、卵巣(ovarian lobes)を引き出し、ND96OCa2+(NaCl 96mM、KCl 2mM、MgCl2 1mM、Hepes 10mM、NaOHでpH7.85)に保存する。
卵母細胞を取り出した後、筋肉および皮膚を別々に縫合する。
卵巣を、10/20卵母細胞の塊に減少させ、コラーゲナーゼ溶液(1mg/ml)を含む試験管に入れ、インキュベータで約1時間振とうし続ける。
このステップの終了時に、卵母細胞が互いに十分、分離すれば、ND96OCa2+で3回、そしてNDE(ND96OCa2++CaCl 0.9mM、MgCl2 0.9mM、ピルビン酸塩2.5mM、ゲンタマイシン50mg/l)で3回すすぐ。
得られる卵母細胞は、異なる発達段階にある。第VおよびVI期の細胞のみを、次のRNA注入実験のために選択する。製造の翌日、卵母細胞に、NaV1.3 cRNA20ngを注入し(Drummond Nanoject)、NDEに保持する。
mRNA注入後48時間目から開始して、2極微小電極電位固定自動ワークステーションを用いて、ホールセル電流を記録する。典型的な微小電極は、0.5〜1Mohmの抵抗を有しており、KCl 3Mが充填されている。
対照バス溶液は、NaCl 98、MgCl2 1、CaCl2 1.8、HEPES(pH7.6) 5(mM)を含む。
化合物を保存液(20mM)中で調製し、外部のバス溶液に、最終濃度になるよう溶解させる。
電流記録:
最大活動を引き出す膜電位を決定するために、最初に、卵母細胞中に発現されるNav1.3電流の電流/電圧(I/V)関係を研究した。Nav1.3は、我々が硬直性抑制研究用の試験電位(Vtest)として用いた0mVで最大活性化を示した。
その後、それぞれ、チャネルの利用度が最大(Imax)である、休止状態の膜電位(Vrest)、および最大電流利用度の半量(I1/2)を生成する、半最大不活性化の膜電位(V1/2)を測定するために、Nav1.3電流の定常状態不活性化特性を研究した。その後、硬直抑制の電位依存性を評価するために、この2種の電位条件を用いた。
最後に、Nav1.3の抑制の電位依存性を測定するために、二段階のプロトコルを用いた。つまり、卵母細胞を−80mVで固定して、3000msから、0mV(Vtest)まで100msのステップパルスで電流を活性化し、それぞれ、−80mV(休止、Imax条件)および−40mV(脱分極、I1/2条件)での電位をプレコディショニングした。
濃度−阻害の曲線、および脱分極(半最大電流利用度)条件の硬直抑制のIC50値を決定するために、2条件での電流振幅を、異なる濃度の化合物の非存在下または存在下で記録した。
好ましい、一般式Iで示される化合物は、Nav 1.3ナトリムチャネルを阻害し、IC50値は、参照ナトリウムチャネル遮断薬、ラルフィナミド(ralfinamide)よりも低かった。
最大活動を引き出す膜電位を決定するために、最初に、卵母細胞中に発現されるNav1.3電流の電流/電圧(I/V)関係を研究した。Nav1.3は、我々が硬直性抑制研究用の試験電位(Vtest)として用いた0mVで最大活性化を示した。
その後、それぞれ、チャネルの利用度が最大(Imax)である、休止状態の膜電位(Vrest)、および最大電流利用度の半量(I1/2)を生成する、半最大不活性化の膜電位(V1/2)を測定するために、Nav1.3電流の定常状態不活性化特性を研究した。その後、硬直抑制の電位依存性を評価するために、この2種の電位条件を用いた。
最後に、Nav1.3の抑制の電位依存性を測定するために、二段階のプロトコルを用いた。つまり、卵母細胞を−80mVで固定して、3000msから、0mV(Vtest)まで100msのステップパルスで電流を活性化し、それぞれ、−80mV(休止、Imax条件)および−40mV(脱分極、I1/2条件)での電位をプレコディショニングした。
濃度−阻害の曲線、および脱分極(半最大電流利用度)条件の硬直抑制のIC50値を決定するために、2条件での電流振幅を、異なる濃度の化合物の非存在下または存在下で記録した。
好ましい、一般式Iで示される化合物は、Nav 1.3ナトリムチャネルを阻害し、IC50値は、参照ナトリウムチャネル遮断薬、ラルフィナミド(ralfinamide)よりも低かった。
実施例11
ラットおよびマウスにおける最大電気ショックテスト
Wisterラットが、対照動物の少なくとも97%において、後足の強直性伸筋反応を生じるのに十分な、耳内クリップ電極を通す、電気ショック(パルス期間0.4msを有するパルストレイン60Hzで、0.2sの160mA;ECT単位モデル7801、Ugo Basile, Comerio, Italy)を受けた。
マウスは、パルス期間0.4msを有するパルストレイン80Hzで、0.7sの28mAショックを受けた。複数の投与量の試験化合物および標準AEDを、投与量毎に、マウスまたはラット10〜20匹の群に、5ml/kgの容量で、MESの誘導前60分に、経口投与し、またはMESの誘導前30分に、静脈内投与し、ED50値を計算した。発作の後足強直伸筋成分の完全な抑制が、抗けいれん活性の証拠として採用される。
ラットおよびマウスにおける最大電気ショックテスト
Wisterラットが、対照動物の少なくとも97%において、後足の強直性伸筋反応を生じるのに十分な、耳内クリップ電極を通す、電気ショック(パルス期間0.4msを有するパルストレイン60Hzで、0.2sの160mA;ECT単位モデル7801、Ugo Basile, Comerio, Italy)を受けた。
マウスは、パルス期間0.4msを有するパルストレイン80Hzで、0.7sの28mAショックを受けた。複数の投与量の試験化合物および標準AEDを、投与量毎に、マウスまたはラット10〜20匹の群に、5ml/kgの容量で、MESの誘導前60分に、経口投与し、またはMESの誘導前30分に、静脈内投与し、ED50値を計算した。発作の後足強直伸筋成分の完全な抑制が、抗けいれん活性の証拠として採用される。
実施例12
マウスのホルマリンテスト
Rosland et al., (1990)からの修飾プロトコルに従って、マウスの左後足の底表面に、2.7%ホルマリン溶液20μlを皮下(s.c.)注射し、直ちに、透明なPVC観察室(23×12×13cm)に入れた。注射される足の累積なめる時間(s)を計測することにより、疼痛挙動を定量化した。ホルマリン注射後の初期相(0〜5分)および後期相(30〜40分)の間に、測定を行った(Tjolsen et al. 1992)。
試験化合物を、ホルマリン注射前15分に、投与量毎にマウス10匹の群に、10ml/kg体重の容量で、経口投与した。対照群は、賦形剤で処理された。
マウスのホルマリンテスト
Rosland et al., (1990)からの修飾プロトコルに従って、マウスの左後足の底表面に、2.7%ホルマリン溶液20μlを皮下(s.c.)注射し、直ちに、透明なPVC観察室(23×12×13cm)に入れた。注射される足の累積なめる時間(s)を計測することにより、疼痛挙動を定量化した。ホルマリン注射後の初期相(0〜5分)および後期相(30〜40分)の間に、測定を行った(Tjolsen et al. 1992)。
試験化合物を、ホルマリン注射前15分に、投与量毎にマウス10匹の群に、10ml/kg体重の容量で、経口投与した。対照群は、賦形剤で処理された。
実施例13
炎症のカラゲナン・モデル
175〜200gの雄Wisterラットを用いた。
左後足に、カラゲナン100μl(生理食塩水中に2%w/v)を注射した。本発明の化合物(30mg/kg)、インドメタシン(5mg/kg)または対照賦形剤(蒸留水など)を、カラゲナン注射前1時間に、経口投与した。カラゲナン注射の直前(基礎的なもの)、ならびに1、2、3、4および5時間後に、足容積測定装置(Ugo Basile)で、足容積を測定した。
炎症のカラゲナン・モデル
175〜200gの雄Wisterラットを用いた。
左後足に、カラゲナン100μl(生理食塩水中に2%w/v)を注射した。本発明の化合物(30mg/kg)、インドメタシン(5mg/kg)または対照賦形剤(蒸留水など)を、カラゲナン注射前1時間に、経口投与した。カラゲナン注射の直前(基礎的なもの)、ならびに1、2、3、4および5時間後に、足容積測定装置(Ugo Basile)で、足容積を測定した。
Claims (7)
- 一般式I:
(式中、
Aは、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル鎖であり;
Xは、メチレン、酸素、硫黄またはNR7基であり;
R1は、場合により、CF3、フェニル、フェノキシまたはナフチルで置換される、直鎖状または分枝状C1〜C8アルキル、C3〜C8アルケニレンまたはC3〜C8アルキニレン鎖であり、ここで、芳香族環は、場合により、1個以上のC1〜C4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基により置換されており;
R2およびR3は、独立して、水素、C1〜C3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基であり;
R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素または直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルであるか、あるいはR5に結合して、5〜7員環ラクタムを形成していてもよく;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
ただし Aが−CH2CH2−であり、R1−Xがo−ベンジルチオであり、R2、R3およびR5が水素であり、そしてR6がメチルである場合には、R4が水素またはメチル以外であり;
Aが−CH2CH2−であり、R1−Xが4−メトキシであり、R2が2−メトキシであり、R3およびR5が水素であり、そしてR6がメチルである場合には、R4が水素以外であり;
Aが−CH2CH2−であり、R1−Xが3−メトキシであり、R2が5−メトキシであり、R3およびR5が水素であり、そしてR6がメチルである場合には、R4が水素以外である)で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。 - Aがエチレンまたはプロピレンであり、Xが酸素、メチレン、NHまたはNCH3であり、R1が、場合により、CF3、フェニルまたはフェノキシ基で置換されるC1〜C8アルキル鎖であり、ここで、R1中の芳香族環が、場合により、1または2個のメトキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチル基により置換されており、R2およびR3が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素または臭素であり、R4およびR5が水素またはメチルであり、R6がメチルもしくはエチルであるか、またはR5に結合して、5〜6員環ラクタムを形成している、請求項1記載の一般式Iで示される化合物。
- N−2−(4−ブチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(4−トリフルオロブチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−2−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−2−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−2−[4−(2−フェネチル)−ベンジルアミノ]−エチル−アセトアミド;
N−{2−[2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−アセトアミド;
N−3−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル−アセトアミド;
N−2−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル−アセトアミド;
N−3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル−アセトアミド;
N−3−[4−(2−フェネチル)−ベンジルアミノ]−プロピル−アセトアミド;
N−3−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−アセトアミド;
1−[2−(4−ブチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(4−トリフルオロブチルオキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ベンジルチオ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−[2−(4−ベンジルアミノ−ベンジルアミノ)−エチル]−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−エチル}−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−[3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
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1−{3−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
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からなる群から選択される化合物または薬学的に許容され得るその塩。。 - 請求項1記載の式Iで示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩の製造方法であって、
a)還元剤の存在下で、式II:
(式中、R1、R2、R3およびXは、先に定義されるとおりである)で示される化合物を、式III:
(式中、R4、R5、R6およびAは、これまでに定義されるとおりである)で示される化合物と反応させ、こうして式Iで示される化合物を得るか、または
b)式IV:
(式中、R1、R2、R3およびXは先に定義されるとおりであり、Yはハロゲン原子またはO−EWG基であり、ここで、EWGは、例えば、メシル、トシルまたはトリフルオロアセチル基のような電子吸引基を意味し、それらが結合する酸素原子を適切な脱離基に転換させることができるものである)で示される化合物を、式IIIで示される化合物と反応させ、こうして式Iで示される化合物を得るか、または
c)式Ia:
(式中、R1、R2、R3、R5、R6、XおよびAは、先に定義されるとおりである)で示される化合物を、式VもしくはVI:
(式中、Yは先に定義されるとおりであり、R4はC1〜C6アルキルであり、R8は水素またはC1〜C5アルキルである)で示される化合物と反応させ、こうしてR4がC1〜C6アルキルである、本発明の化合物を得て、
所望なら、本発明の化合物を本発明の別の化合物に変換し、そして/または、所望なら、本発明の化合物を薬学的に許容され得る塩に変換し、そして/または、所望なら、塩を遊離化合物に変換し、そして/または、所望なら、本発明の化合物の異性体混合物を単独異性体に分離することを含む製造方法。 - 適切な担体および/または希釈剤、ならびに、場合により、他の治療薬と混和する、請求項1記載の式Iで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を含有する医薬組成物。
- 活性治療物質として使用される、請求項1記載の式Iで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩。
- ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節活性を有する医薬の製造のための、請求項1記載の式Iで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
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