JP4769194B2 - シクロペンチル誘導体 - Google Patents
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Description
Xは、メチレン、酸素、硫黄またはNR7基であり;
R1は、CF3、フェニル、フェノキシまたはナフチルで場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C8アルキルまたはC3〜C8アルケニレンまたはC3〜C8アルキニレン鎖であり、その芳香環が1個以上のC1〜C4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されており;
R2、R3は、独立に、水素、C1〜C3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基であり;
R4、R5、R6、R7は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルである)
の新規なシクロペンチル誘導体およびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
化学的背景
DE2624290明細書には、一般式:
を有する2−アミノシクロアルカンカルボン酸およびそれらの誘導体ならびに、鎮痛剤、解熱剤、および麻酔剤としてのそれらの使用が記載されている。
ナトリウムチャンネルが、神経回路網において、電気インパルスを迅速に細胞中にまた細胞ネットワークに伝達し、それにより移動運動から認知までの範囲のより高次なプロセスを調整することによって、重要な役割を果たしていることは周知である。これらのチャンネルは、大きな膜貫通型タンパク質であり、それは、異なる状態の間をスイッチすることが可能で、ナトリウムイオンの選択的な透過を可能にする。このプロセスに対しては、膜を脱分極するために活動電位が必要であり、従って、これらのチャンネルは電位感受性である。過去数年間において、ナトリウムチャンネルがよりよく理解されてきて、それらと相互作用する薬物が開発されている。
本発明は、式I:
Xは、メチレン、酸素、硫黄またはNR7基であり;
R1は、CF3、フェニル、フェノキシまたはナフチルで場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C8アルキルまたはC3〜C8アルケニレンまたはC3〜C8アルキニレン鎖であり、その芳香環が1個以上のC1〜C4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されており;
R2、R3は、独立に、水素、C1〜C3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基であり;
R4、R5、R6、R7は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルである)
の新規化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
2−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
cis−2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
(2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
(2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
(2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
(2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
cis−2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
ならびにその全ての立体異性体および/または薬学的に許容しうる塩である。
a)式II:
の化合物を、還元剤の存在下に、式III:
の化合物と反応させて、式Iの化合物を得るか;または
b)式IV:
の化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式Iの化合物を得るか;または
c)式Ia:
の化合物を、式VもしくはVI:
の化合物と反応させ、R4がC1〜C6アルキルである本発明の化合物を得;そして、
所望ならば、本発明の化合物を本発明の他の化合物に変換し、およびまたは、所望ならば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換し、および/または、所望ならば、塩を遊離化合物に変換し、および/または、所望ならば、本発明の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することを含む方法により得ることができる。
本発明の化合物は、インビトロでの結合研究において選択的な放射性リガンドを用いて示されるように、カルシウムおよび/またはナトリウムチャンネル結合部位に対する親和性を示す。
シス−2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド
乾燥THF中の2−アミノ−シクロペンタンカルボン酸アミド(0.75g、6.5mmol)の2M溶液を、実施例3に記載のようにして調製された3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド(1.64g、7.15mmol)の乾燥THF中の1M溶液に加えた。この混合物に、乾燥THF中のTi(O−iPr)4(2.77g、9.75mmol)の2M溶液を滴下し、反応混合物を窒素下に室温で12時間攪拌した。
シス−2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド
乾燥THF中の2−アミノ−シクロペンタンカルボン酸アミド(0.75g、6.5mmol)の2M溶液を、実施例4に記載のようにして調製された4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンズアルデヒド(1.84g、7.15mmol)の乾燥THF中の1M溶液に加えた。この混合物に、乾燥THF中のTi(O−iPr)4(2.77g、9.75mmol)の2M溶液を滴下し、反応混合物を窒素下に室温で12時間攪拌した。
3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド
DMF中の1−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゼン(1.50g、8.0mmol)の0.5M溶液を、DMF100ml中の3−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(0.89g、7.3mmol)、K2CO3(1.51g、11mmol)およびKI(0.12g,0.73mmol)の懸濁液に滴下した。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、固体状残渣を濾去し、溶媒を真空下にエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を2回、1M NaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、乾固するまでエバポレートした。残渣をシリカゲルで精製し、標題化合物167mgを得た(定量的収率)。
4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンズアルデヒド
DMF中の1−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゼン(1.50g、8.0mmol)の0.5M溶液を、DMF100ml中の4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアルデヒド1.09g(7.3mmol)、K2CO3 1.51g(11mmol)およびKI 120mg(0.73mmol)を含有する懸濁液に滴下した。反応は、実施例3に記載したと同じ方法に従った。残渣をシリカゲルで精製し、標題化合物(1.88g)を定量的回収率で得た。
ラット脳膜中の3H−バトラコトキシン(batrachotoxin)のインビトロ結合
膜調製物(P2画分)
雄性ウイスターラット(Harlan, Italy - 175〜200g)を軽い麻酔下に屠殺して、脳を速やかに取り出し、皮質を切り取って、氷冷0.25Mスクロース緩衝液(50mMトリスHCl、pH7.4)の10容中でホモジナイズした。粗ホモジナートを3250rpmで10分間遠心分離し、上清を回収した。ペレットをホモジナイズし、再度遠心分離し、二つの上清をプールし、+4℃で、14750rpmで10分間遠心分離した。得られたペレットを、使用まで、−20℃で保存した。
ペレットを、ポリトロン(Polytron)PT10を用いて、0.8mM MgSO4、5.4mM KCl、5.5mMグルコースおよび130mMコリンを含有する50mMヘペス緩衝液、pH7.4中で再懸濁した。結合アッセイは、膜調製物50μl(タンパク質約200μg)、3H−バトラコトキシンリガンド(10nM)50μl、TTX(1μM)50μl、サソリ毒(37.5μg/ml)50μlおよび試験化合物もしくは緩衝液50μlまたは非特異的結合を測定するための 300μMのベラトリジン(veratridine)を含有する最終容積0.25ml中で行った。結合アッセイは、37℃で30分間行い、ワットマンGF/Bガラス繊維フィルターを通しての、真空下での急速濾過により停止した。フィルター(0.1%ポリエチレンイミンで予め浸漬)を3x5mlの氷冷緩衝液で洗浄し、シンチレーションカクテル(Filter Count, Packard)を含有するピコバイアル中に入れた。結合した放射能を、効率45%で液体シンチレーション分光分析法により測定した。
IC50は、コンピュータプログラムLIGAND(McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213. 1985)により、置換曲線から算出した。置換曲線は、少なくとも9種の濃度を用いて、それぞれ2回づつ、100,000倍の範囲をカバーして得られた。
ラット脳膜中の3H−ニトレンジピン(nitrendipine)のインビトロ結合
膜調製物
雄性ウイスターラット(Harlan, Italy - 175〜200g)を軽い麻酔下に屠殺して、脳を速やかに取り出し、皮質を切り取り、ポリトロンPT10を用いて、氷冷50mMトリスHCl、pH7.7の10容中でホモジナイズした。粗ホモジナートを50000xgで10分間遠心分離した。ペレットをホモジナイズし、新鮮な緩衝液中で2回、+4℃で、50000xgで10分間遠心分離した。得られたペレットを、使用まで、−20℃で保存した。
ペレットを、ポリトロンPT10を用いて、50mMトリスHCl、pH7.7中で再懸濁した。結合アッセイは、膜調製物900μl(タンパク質約700μg)、3H−ニトレンジピン(0.15nM)50μl、および試験化合物もしくは緩衝液50μlまたは非特異的結合を測定するための1μMのニフェジピンを含有する最終容積1ml中で行った。結合アッセイは、25℃で45分間行い、ワットマンGF/Bガラス繊維フィルターを通しての、真空下の急速濾過により停止した。フィルターを3x5mlの氷冷緩衝液で洗浄し、シンチレーションカクテル(Filter Count, Packard)を含有するピコバイアル中に入れた。結合した放射能を、効率45%で液体シンチレーション分光分析法により測定した。
IC50は、コンピュータプログラムLIGAND(McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213. 1985)により、置換曲線から算出した。置換曲線は、少なくとも9つの濃度を用いて、それぞれ2回づつ、100,000倍の範囲をカバーして得られた。
カルシウム流入アッセイ
IMR32ヒト神経芽細胞腫細胞は、構成的に、LおよびN型チャンネルの双方を有している。分化条件下で、IMR32は、優先的に、N型カルシウムチャンネルを膜表面に発現する。残りのL型カルシウムチャンネルは、選択的L型遮断薬、ニフェジピンを用いて、遮断された。これらの実験条件において、N型チャンネルのみを検出できる。
電気生理学的アッセイ
緊張遮断(tonic block)を決定するための実験を、NaチャンネルNav1.3を発現する、単離したアフリカツメガエル(Xenopus)の卵母細胞で行った。電流は、2電極式ボルテージクランプ(TEVC)法を用いて記録した。
カエル(アフリカツメガエル、Xenopus Laevis)を、3−アミノ安息香酸エチルエステル(1g/l)を含む溶液中で麻酔し、25分後、それを「氷ベッド」上にあお向けに置いた。皮膚およびその他の組織を切断し、卵巣葉を引き出して、ND96FCa2+(NaCl 96mM,KCl 2mM,MgCl2 1mM,ヘペス10mM,NaOHでpH7.85)中に保持した。
最初に、最大活性化を誘起する膜電位を決定するために、卵母細胞で発現されるNav1.3電流に対する電流/電圧(I/V)の関係を検討した。Nav1.3は、緊張遮断研究に試験電位(Vtest)として使用した、0mVで最大活性化を示した。
ラットとマウスにおける最大電気ショック試験
ウイスターラットは、少なくとも97%の対照動物において、後肢強直性伸筋応答をもたらすのに十分な、耳内クリップ電極を通しての電気ショック(パルス継続期間0.4msを有するパルス列60Hzで、160mA、0.2s;7801型ECTユニットモデル、Ugo Basile, Comerio, Italy)を受けた。
マウスホルマリン試験
Roslandら(1990)からの修正プロトコルに従って、マウスを、左後脚の脚裏の表面に、2.7%ホルマリン溶液20μlを用いて、皮下に(s.c.)注射し、直ちに、透明なPVC観察チャンバー(23x12x13cm)に入れた。痛み挙動を、注射した脚の累積舐め回数を計測することにより定量化した。測定は、ホルマリン注射後の初期段階(0〜5分)および後期段階(30〜40分)の間に行った(Tjolsenら、1992)。
炎症のカラギーナンモデル
175〜200gの雄性ウイスターラットを使用した。
Claims (6)
- Xが、酸素またはNHであり、R1が、ベンジルであるかまたは1個もしくは2個のハロゲンで置換されているベンジルであり、R2およびR3が、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素または臭素であり、R4、R5およびR6が、水素である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 2−(2−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
cis−2−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[2−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
cis−2−[4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
ならびにその全ての立体異性体および/または薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される化合物。 - 請求項1に記載の、式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
式IV:
の化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式Iの化合物を得;そして、
所望ならば、本発明の化合物を本発明の他の化合物に変換し、および/または、所望ならば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換し、および/または、所望ならば、塩を遊離化合物に変換し、および/または、所望ならば、本発明の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することを含む方法。 - 電子吸引性基がメシル、トシルまたはトリフルオロアセチル基である、請求項5に記載の方法。
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