MXPA06005776A - Derivados n-acil-n'-bencil-alquilendiamino - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de derivados N-acil-N'-bencil-alquilendiamino de la siguiente fórmula general (I), en donde A es una cadena alquilo de C2-C8 recta o ramificada;X es un metileno, oxígeno, azufre o un grupo NR7, R1 es una cadena alquilo de C1-C8 o alquenileno de C3-C8 o alquinileno de C3-C8 recta o ramificada, opcionalmente sustituida con CF3, fenilo, fenoxi o naftilo, los anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo de C1-C4, halógenos, triflurometilo, hidroxi o grupos alcoxi de C1-C4;R2, R3 son independientemente hidrógeno, una cadena alquilo de C1-C3, halógeno, triflurometilo, hidroxi o grupos alcoxi de C1-C4;R4, R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6;R6 es un hidrógeno o un alquilo de C1-C8 recto o ramificado o unido a R5 puede formar una lactama de cinco o siete elementos;R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C6;y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas como moduladores de canales de sodio y/o calcio y por lo tanto sonútiles para prevenir, aliviar y curar una amplia variedad de patologías, que incluyen pero no se limitan a enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, oftálmicas, urológicas, metabólicas y gastrointestinales, en donde los mecanismos anteriores han sido descritos realizando una función patológica.

Description

DERIVADOS N-ACIL-N'-BENCIL-ALQUILENDIAMINO Esta invención se refiere a derivados N-acil-N'-bencil-alquilendiamino de la siguiente fórmula general 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son activos como moduladores de canales de sodio y/o calcio y por lo tanto son útiles para prevenir, aliviar y curar una amplia variedad de patologías, que incluyen, pero no se limitan a enfermedades neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatorias, oftálmicas, urológicas, metabólicas y gastrointestinales, en donde los mecanismos anteriores se han descrito desarrollando un papel patológico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Antecedentes químicos Malawska et al. describieron la síntesis de novedosos derivados pirrolidin-2-ona antiarrítmicos y antihipertensivos (Eur. J. Med. Chem. 37, 2002, 183-195).

Antecedentes biológicos Es bien sabido que los canales de sodio desempeñan un papel importante en la red neuronal al transmitir impulsos eléctricos rápidamente a través de células y redes celulares, coordinando así procesos más elevados que varían de la locomoción a la cognición. Estos canales son grandes proteínas de transmembrana, que son capaces de conmutar entre diferentes estados para permitir la permeabilidad selectiva para iones sodio. Para este proceso, se requiere una acción potencial para despolarizar la membrana, y por lo tanto estos canales son abiertos por de voltaje. En los últimos años, se ha desarrollado un entendimiento mejorado de los canales de sodio y fármacos que interactúan con ellos. Es claro que un número de fármacos que tienen un mecanismo desconocido de acción actúan realmente al modular la conducta de canales de sodio, incluyendo anestésicos locales, antiarrítmicos y anticonvulsivos clase I. Los bloqueadores neuronales de canales de sodio han encontrado aplicación con su uso en el tratamiento de epilepsia (fenitoína y carbamazepina), trastorno bipolar (lamotrigina), prevención de neurodegeneración, y en la reducción de dolor neuropático. Diversos fármacos antiepilépticos que estabilizan la excitabilidad neuronal son efectivos en dolor neuropático (gabapentina). Además, también se ha observado un incremento en la expresión o actividad de canales de sodio en varios modelos de dolor inflamatorio, que sugieren un papel de los canales de sodio en dolor inflamatorio. Los canales de calcio son proteínas de subunidades múltiples abarcadoras de membranas que permiten la entrada controlada de iones calcio en células a partir del fluido extracelular. Comúnmente, los canales de calcio dependen del voltaje y son referidos como canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC). VSCC se encuentran a través de todo el sistema nervioso de mamíferos, en donde regulan actividades tan variadas como excitabilidad celular, liberación de transmisores, metabolismo intracelular, actividad neurosecretora y expresión génica. Todas las células "excitables" en animales, tales como neuronas del sistema nervioso central (CNS), células nerviosas periféricas, y células de músculo, incluyendo aquellas de músculos esqueléticos, músculos cardíacos y músculos lisos de venas y arterias, tienen canales de calcio dependientes del voltaje. Los canales de calcio tienen un papel central en la regulación de niveles intracelulares de iones calcio que son importantes para la viabilidad y función celular. Las concentraciones intracelulares de iones calcio están implicadas en un número de procesos vitales en animales, tales como liberación de neurotransmisores, contracción muscular, actividad de marcapasos, y secreción de hormonas. Se considera que los canales de calcio son relevantes en ciertos estados de enfermedad. Se piensa que un número de compuestos útiles para tratar diversas enfermedades cardiovasculares en mamíferos, incluyendo seres humanos, ejercen sus efectos benéficos al modular funciones de canales de calcio dependientes de voltaje presentes en músculo liso cardíaco y/o vascular. Los compuestos con actividad contra canales de calcio también han sido implicados para el tratamiento de dolor. En particular, se piensa que los canales de calcio tipo N (Cav2.2), responsables de la regulación de neurotransmisores, desempeñan un papel importante en transmisión nociceptiva, debido a su distribución de tejido así como por los resultados de varios estudios farmacológicos. Esta hipótesis ha sido validada en la clínica por Zinocotide, un péptido derivado del veneno del caracol marino, Conus Magus. Una limitación en el uso terapéutico de este péptido es que tiene que ser administrado intratecalmente en humanos (Bowersox S. S. y Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11 , 1651-1658). En conjunto, estos hallazgos indican que los compuestos con un bloqueo de canales de sodio y/o calcio tienen un alto potencial terapéutico para prevenir, aliviar y curar una amplia variedad de patologías, que incluyen enfermedades neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, urológicas, metabólicas y gastrointestinales, en donde los mecanismos anteriores se han descrito desempeñando un papel patológico. Existen muchos documentos y patentes los cuales describen los moduladores o antagonistas de canales de sodio y/o canales de calcio para el tratamiento o modulación de la gran variedad de trastornos, tales como su uso como anestésicos locales, antiarrítmicos, antiheméticos, depresivos antimaníacos, agentes para el tratamiento de depresión unipolar, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, inflamación, epilepsia, condiciones neurodegenerativas, muerte de células nerviosas, anticonvulsivos, dolor neuropático, migraña, hiperalgesia aguda e inflamación, enfermedad renal, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágico, glaucoma, trastornos del tracto urinario, trastornos de motilidad gastrointestinal, parto prematuro, obesidad. Más adelante se muestra una lista en gran medida incompleta. Una extensa y detallada revisión de la técnica anterior se reporta en el documento WO 03/057219 (y referencias ahí citadas); una selección adicional de la técnica anterior se reporta en la siguiente referencia: Alzheimer, C. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181 ; Vanegas, H.; Schaible, H. Pain 2000, 85, 9-18; patente de E.U.A. 5,051 ,403; patente de E.U.A. 5,587,454; patente de E.U.A. 5,863,952; patente de E.U.A. 6,011 ,035; patente de E.U.A. 6,117,841 ; patente de E.U.A. 6,362,174; patente de E.U.A. 6,380,198; patente de E.U.A. 6,420,383; patente de E.U.A. 6,458,781 ; patente de E.U.A. 6,472,530; patente de E.U.A. 6,518,288; patente de E.U.A. 6,521 ,647; WO 97/10210; WO 03/018561.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula en donde: A es una cadena alquilo de C2-C8 recta o ramificada; X es un metileno, oxígeno, azufre o un grupo NR7; R1 es una cadena alquilo de C-?-C8 o alquenileno de C3-C8 o alquinileno de C3-C8 recta o ramificada, opcionalmente sustituida con CF3, fenilo, fenoxi o naftilo, los anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo de C1-C4, halógenos, triflurometilo, hidroxi o grupos alcoxi de C1-C4. R2, R3 son independientemente hidrógeno, una cadena alquilo de C1-C3, halógeno, triflurometilo, hidroxi o grupos alcoxi de C C4; R4, R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C CT. R6 es un hidrógeno o un alquilo de CrC8 recto o ramificado o unido a R5 puede formar una lactama de cinco a siete elementos; R7 es hidrógeno o alquilo de C?-C6; y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que cuando A es -CH2CH2-, R1 es -X orto-benciltio, R2, R3 y R5 son hidrógeno y R6 metilo, R4 es diferente a hidrógeno o metilo, (Nation, D. A. et al. J. Chem. Soc, Dalton Transactions: Inorganic Chemistry 1996, 14, 3001-3009); cuando A es -CH2CH2-, R-X 4-metoxi, R2 2-metoxi, R3 y R5 hidrógeno y R6 metilo, R4 es diferente a hidrógeno, (Saikawa, I. et al. Yakugaku Zasshi 1979, 99,929-935) y cuando A es -CH2CH2-, R1-X 3-metoxi, R2 5-metoxi, R3 y R5 hidrógeno y R6 metilo, R4 es diferente a hidrógeno, (Menage, S. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13370-13382). Esta invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula general I, en donde A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definió anteriormente para la preparación de un medicamento que tiene actividad moduladora de canales de sodio y/o calcio. Los sustituyentes opcionales R1-X, R2 y R3 en el anillo fenilo pueden estar en cualquier posición. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sales acidas de adición con ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico u orgánicos, por ejemplo, acético, propiónico, benzoico, cinámico, mandélico, salicílico, glicólico, láctico, oxálico, málico, maleico, malónico, fumárico, tartárico, cítrico, y similares.

Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I, en donde A es etileno o propileno, X es oxígeno, metileno, NH o NCH3, R1 es cadena alquilo de C C8 opcionalmente sustituida con CF3, fenilo o grupo fenoxi, en donde el anillo aromático en el R1 está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metoxi, fluoro, cloro o trifluorometilo, R2 y R3 son hidrógeno, metilo, metoxi, flúor, cloro o bromo, R4 y R5 son hidrógeno o metilo, R6 es metilo o etilo o, enlazado a R5, puede formar una lactama de cinco a seis elementos. Ejemplos de compuestos específicos de la invención son: N-2-(4-Butiloxi-bencilamino)-etil-acetamida; N-2-[4-(4-triFluorobutiloxi)-bencilamino]-et¡l-acetam¡da; N-2-(4-Pentiloxi-bencilamino)-etil-acetamida; N-2-[4-(5-triFluoropentiloxi)-bencilamino]-etil-acetamida; N-2-(2-Benciloxi-bencilamino)-etil-acetam¡da; N-2-(3-Benciloxi-bencilamino)-etil-acetamida; N-2-(4-Benciloxi-bencilamino)-etil-acetamida; N-2-[4-(5-Fenil-pentilox¡)-bencilamino]-etii-acetamida; N-2-[4-(2-Fenetil)-bencilamino]-etil-acetamida; N-{2-[2-(2-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[3-(2-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metoxi-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metil-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-et¡l}-acetam¡da; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-cloro-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-etil)-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metil-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-etil}-acetamida; N-3-(4-PentiIoxi-bencilamino)-propil-acetamida; N-2-[4-(5-trifluoropentiloxi)-bencilamino]-propil-acetamida; N-3-(4-Benciloxi-bencilamino)-propil-acetamida; N-3-[4-(2-Fenetil)-bencilamino]-propil-acetamida; N-3-[4-(5-Fenil-pentiloxi)-bencilamino]-propil-acetamida; N-3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metoxi-bencilamino]-propil}-acetamida; N-3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metil-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-cloro-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metil-benciIamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-propil}-acetamida; 1-[2-(4-Butiloxi-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(4-triFluorobutiloxi-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1 -[2-(4-Pentiloxi-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(5-triFluoropentiloxi-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-[2-(2-Benciloxi-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1-[2-(3-Benciloxi-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1-[2-(4-Benciloxi-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1 -[2-(4-Benciltio-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1-[2-(4-Bencilamino-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(5-Fenil-pentiloxi)-bencilamino]-et¡l}-p¡rrolidin-2-ona; 1-{{2-[4-(2-Fenoxi-etoxi)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{{2-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-bencilamino]-etiI}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[2-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{{2-[3-(3-Fluorobenciloxi)-bencilam¡no]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{{2-[4-(4-tert-Butil-benciloxi)-bencilamino]-etil}-p¡rrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2,6-D¡cloro-benciloxi)-bencilamino]-etil}-pirrol¡din-2-ona; 1-{2-[4-(3,5-Dimetoxi-benciloxi)-bencilamino]-et1l}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metoxi-benciIamino]-et¡l}-pirrol¡din- 2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metil-bencilamino]-etil}-pirrolid¡n-2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-o na; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metil-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciIoxi)-3-cloro-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2-fluoro-benciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-[3-(4-Pentiloxi-bencilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; 1-[3-(2-Benciloxi-bencilamino)-propil]-p¡rrol¡din-2-ona; 1-[3-(3-Benciloxi-bencilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; 1 -[3-(4-Benciloxi-bencilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(5-Fenil-pentiloxi)-bencilam¡no]-prop¡l}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-Fenoxi-etoxi)-bencilamino-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(Naftalen-1-ilmetoxi)-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(4-ter-Butil-benciloxi)-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2,6-D¡cloro-benciloxi)-bencilamino]-propil}-pirrol¡d¡n-2-ona; 1-{3-[4-(3,5-Dimetoxi-benciloxi)-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metoxi-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metil-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1 -{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-prop¡l}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-Fluoro-bencilox¡)-3-metil-bencilamino]-propil}-p¡rrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-cloro-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-3-{4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-fluoro-benciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; Los compuestos de la invención y las sales de los mismos se pueden obtener a través de un procedimiento que comprende: a) reacción de compuestos de fórmula II II en donde R1, R2, R3 y X son como se definieron anteriormente con compuestos de fórmula III, en presencia de un agente de reducción III en donde R4, R5, R6 y A son como se definieron anteriormente obteniendo de esta manera un compuesto de fórmula I; o b) reacción de compuesto de fórmula IV en donde R1, R2, R3 y X son como se definieron anteriormente y Y es un átomo de halógeno o un grupo O-EWG, en donde el EWG significa un grupo separador de electrones, como por ejemplo grupos mesilo, tosilo o trifluoroacetilo. capaces de transformar el oxígeno al cual están enlazados, en un buen grupo saliente con compuestos de fórmula III, obteniendo así un compuesto de fórmula I; o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula la en donde R', R , R , R° y R° y X y A son como se definieron anteriormente, con compuestos de fórmula V o VI R Y R8CHO V VI en donde Y y R4 son como se definieron anteriormente; y R8 es hidrógeno o alquilo de CrC5, obteniendo así un compuesto de la invención en el cual R4 es alquilo de C-rCß. y, si se desea, convertir un compuesto de la invención en otro compuesto de la invención y/o, si se desea, convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable y/o, si se desea, convertir una sal en un compuesto libre y/o, si se desea, separar una mezcla de isómeros de compuestos de la invención en un solo isómero. Los compuestos II, III, IV, V y VI son compuestos comercialmente disponibles o son preparados a partir de compuestos comercialmente disponibles utilizando métodos conocidos. Las reacciones de los compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III y de compuestos de fórmula la con compuestos de fórmula VI para dar los compuestos de fórmula I es una reacción de aminación reductora la cual se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, ésta se puede realizar bajo atmósfera de nitrógeno, en un solvente orgánico adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo, un alcanol inferior, en particular metanol, o en acetonitrilo, o en tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, en presencia de un agente de reducción, lo más apropiado siendo borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. Ocasionalmente, se puede añadir a la mezcla de reacción isopropilato de titanio IV y tamices moleculares para facilitar la reacción. En un compuesto de fórmula IV y V el halógeno de preferencia es bromo o yodo. Las reacciones de alquilación de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula III y de un compuesto de fórmula la con un compuesto de fórmula V se pueden llevar a cabo en un solvente orgánico adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o ¡sopropanol, en particular en etanol, a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. Cuando en los compuestos de la presente invención y en los productos intermedios de los mismos, están presentes grupos, los cuales necesitan ser protegidos antes de someterlos a las reacciones antes ilustradas, éstos pueden ser protegidos antes de que se hagan reaccionar y posteriormente pueden ser desprotegidos de acuerdo con métodos conocidos.

Farmacología Los compuestos de la invención despliegan afinidades para los sitios de unión a canales de calcio y/o sodio según se demuestra utilizando radioligandos selectivos en estudios de unión in vitro. Los compuestos de acuerdo con la invención son bloqueadores de los canales de sodio y/o canales de calcio dependientes de voltaje. Estos compuestos, por lo tanto desplazan 3H-batracotoxina (BTX) con una alta afinidad desde el sitio de unión en el canal de sodio, con IC50 en la escala baja de µM o sub µM. De manera similar, los compuestos desplazan 3H-nitrendipina desde el sitio de unión en el canal de calcio, con IC50 en la escala baja de µM o normalmente en la escala de sub µM así como la inhibición del influjo de calcio inducida a través de canales de calcio mediante despolarización celular. Dichas sustancias presentan "dependencia al uso" cuando se bloquean los canales de sodio, es decir, el bloqueo máximo de los canales de sodio solamente se consigue después de una estimulación repetida del canal de sodio. En consecuencia, las sustancias de preferencia se unen a canales de sodio los cuales se activan de manera múltiple. Como resultado, las sustancias son capaces de actividad de preferencia en aquellas regiones del cuerpo que están patológicamente sobreestimuladas, según se ilustra a través de experimentos de potencial de pinza (W. A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65; 1987) los cuales muestran que los compuestos de acuerdo con la invención bloquean el canal de sodio eléctricamente estimulado de una manera "dependiente del uso". El bloque dependiente del voltaje de los canales de calcio y/o sodio de los compuestos de la invención se ha mostrado a través de ensayo de influjo de calcio con fluorescencia y estudios electrofisiológicos. La actividad moduladora del canal de sodio tipo N de los derivados N-acil-N-bencil-alquilendiamino de fórmula general I se midió a través de una prueba de influjo de calcio a base de fluorescencia. La actividad moduladora del canal de sodio de los derivados N-acil-N-bencil-alquilendiamino de fórmula general I se midió a través de pruebas electrofisiológicas utilizando la técnica de potencial-voltaje de dos electrodos (TEVC) en oocitos de Xenopus aislados que expresan el canal de Na Nav. 1.3. Como consecuencia de estos mecanismos, los compuestos de la invención son activos in vivo cuando son administrados oralmente en la escala de 0.1 a 100 mg/kg en una amplia variedad de modelos animales y en particular en la prueba de MES de convulsiones eléctricamente inducidas, en el modelo de dolor persistente con formalina y en el modelo de inflamación con carragenina. En vista de los mecanismos de acción antes descritos, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de dolor neuropático. Los síndromes del dolor neuropático incluyen, y no se limitan a: neuropatía diabética; ciática; dolor de espalda baja no específico; dolor por esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia, tal como neuralgia postherpética y neuralgia trigeminal; y dolor que resulta de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o condiciones inflamatorias crónicas. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de dolor crónico. El dolor crónico incluye, y no está limitado a dolor crónico ocasionado por inflamación o una condición relacionada con inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide o como secuela a enfermedad, lesión aguda o trauma e incluye dolor de la espalda alta o dolor de la espalda baja (que resulta de enfermedad dolor espinal sistemática, regional o de la espina dorsal primaria (tal como radiculopatía), dolor de huesos (debido a osteoartritis, osteoporosis, metástasis ósea o razones desconocidas), dolor pélvico, dolor asociado con lesión a la médula espinal, dolor de pecho cardíaco, dolor de pecho no cardíaco, dolor central postapoplejía, dolor miofacial, dolor por cáncer, dolor por SIDA, dolor de células falciformes, dolor geriátrico o dolor ocasionado por dolor de cabeza, síndrome de articulación temporomandibular, gota, fibrosis o síndromes de salida torácica. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de dolor agudo (ocasionado por lesión aguda, enfermedad, lesiones por prácticas deportivas, síndrome del túnel del carpió, quemaduras, dislocaciones y torceduras musculoesqueléticas, torcedura musculotendinosa, síndrome de dolor cérvicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorrea, endometriosis o cirugía (tal como cirugía a corazón abierto o de bypass), dolor postoperatorio, dolor por piedras biliares, dolor de vesícula biliar, dolor por cálculos biliares, dolor obstétrico o dolor dental. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de migraña, tal como dolor de cabeza tipo tensión, migraña transformada o dolor de cabeza evolutivo, dolor de cabeza agrupado, así como trastornos de dolor de cabeza secundarios, tales como aquellos derivados de infecciones, trastornos metabólicos u otras enfermedades sistémicas y otros dolores de cabeza agudos, hemicrania paroxismal y similares, que resultan de un empeoramiento de los dolores de cabeza primarios y secundarios antes mencionados. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de condiciones neurológicas y trastornos cognitivos. Las condiciones neurológicas incluyen, y no están limitadas a condiciones tales como epilepsia (que incluye convulsiones parciales simples, convulsiones parciales complejas, convulsiones generalizadas secundarias, que incluyen además convulsiones de ausencia, convulsiones mioclónicas, convulsiones clónicas, convulsiones tónicas, convulsiones clónicas tónicas y convulsiones atónicas), demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de Parkinson y demencia vascular (que incluye demencia por infartos múltiples, apoplejía e isquemia cerebral), así como demencia relacionada con lesiones que ocupan espacio intracraneal, trauma, infecciones y condiciones relacionadas (incluyendo infección de VIH), metabolismo, toxinas, anoxia, y deficiencia de vitaminas; y daño cognitivo ligero asociado con la edad, particularmente deterioro de memoria relacionado con la edad, trastornos del movimiento (parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal), narcolepsia, trastornos de déficit e hiperactividad (ADHD), esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Los trastornos psiquiátricos incluyen, y no se limitan a depresión maníaca también conocida como trastorno bipolar (tal como trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II), trastorno ciclotímico, delación rápida, delación ultradiana, depresión bipolar, manía aguda, manía, manía combinada, hipomanía o depresión unipolar, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos alucinantes, trastorno psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastorno psicótico debido a una condición médica general, trastornos psicóticos inducidos por sustancias o un trastorno psicótico no especificado de otra manera, trastornos de ansiedad y además a la adicción al tabaco y fármacos. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades periféricas tales como tinitus, espasmo muscular, esclerosis muscular, y otros trastornos, que incluyen y no se limitan a enfermedades cardiovasculares (tales como arritmia cardíaca, infarto cardíaco o angina de pecho, hipertensión, hipoxia, isquemia cardíaca), trastornos endocrinos (tales como acromegalia o diabetes insipidus), enfermedades en las cuales la patofisiología del trastorno implica una secreción celular excesiva o hipersecretora o de otra forma inadecuada de una sustancia endógena (tales como catecolamina, una hormona o un factor de crecimiento). Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedad hepática, tal como enfermedad hepática inflamatoria, por ejemplo hepatitis viral crónica B, hepatitis viral crónica C, lesión hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo de transplante de hígado. Los compuestos de la invención inhiben los procesos inflamatorios que afectan todos los sistemas corporales. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de procesos inflamatorios del sistema músculo-esquelético del cual lo siguiente es una lista de ejemplos pero que no comprende todos los trastornos objetivo: condiciones artríticas tales como espondilitis alquilosante, artritis cervical, fibromialgia, intestinos, artritis reumatoide juvenil, artritis lumbosacral, osteoartritis, osteoporosis, artritis soriática, enfermedad reumática; trastornos que afectan a la piel y tejidos relacionados: eczema, soriasis, dermatitis y condiciones inflamatorias tales como quemadura solar; trastornos del sistema respiratorio: asma, rinitis alérgica y síndrome de sufrimiento respiratorio, trastornos del pulmón en los cuales está involucrada la inflamación tales como asma y bronquitis; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos de los sistemas inmune y endocrinológico: periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, esclerodoma, myasthenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrítico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal (Gl) tales como trastornos inflamatorios del intestino que incluyen pero no se limitan a colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileitis, proctitis, enfermedad celiaca, enteropatías, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, o pouchitis que resulta después de proctocoletomía y anastomosis post ileonatal, y síndrome del intestino irritable que incluye cualquier trastorno relacionado con dolor abdominal y/o incomodidad abdominal tal como piloroespasmo, indigestión nerviosa, colon espástico, colitis espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, colitis funcional, colitis mucosa, colitis laxante y dispepsia funcional; pero también para el tratamiento de gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, ulceración péptica, piresis, y otro daño al tracto Gl, por ejemplo, mediante Helicobacter pylorí, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesis, tal como gastroparesis diabética; y otros trastornos funcionales del intestino, como por ejemplo dispepsia no ulcerosa (NUD); emesis, diarrea e inflamación visceral. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos del tracto genito-urinario tal como vesícula sobreactiva, prostatitis (prostatitis bacteriana crónica y prostatitis no bacteriana crónica), prostadinia, cistitis interstitial, incontinencia urinaria e hiperplasia prostética benigna, anexitis, inflamación pélvica, bartolinitis y vaginitis. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como retinitis, retinopatías, uveítis y lesión aguda al tejido del ojo, degeneración macular o glaucoma, conjuntivitis. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de obesidad. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de todas las demás condiciones mediadas por la inhibición de canales de sodio abiertos por voltaje y/o canales de calcio abiertos por voltaje. Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser utilizados de manera ventajosa junto con uno o más de otros agentes terapéuticos. Ejemplos de agentes adecuados para terapia auxiliar incluyen un agonista de 5HT1B/1D, tal como un triptano (por ejemplo, sumatriptano o naratriptano); un agonista de adenosina A1 ; un ligando de EP; un modulador de NMDA, tal como un antagonista de glicina; un antagonista de sustancia P (por ejemplo, un antagonista de NK1); un canabinoide; acetaminofeno o fenacetina; un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un antagonista del receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo, metotrexato); gabapentina y compuestos relacionados; un antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina); un fármaco antiepiléptico estabilizador de neuronas; un inhibidor de captación monoaminérgica (por ejemplo, venlafaxina); un inhibidor de metaloproteinasa de matriz; un inhibidor de sintasa de óxido nítrico (NOS), tal como un inhibidor de ¡NOS o un inhibidor de nNOS; un inhibidor de la liberación, o acción del factor alfa de necrosis tumoral; una terapia de anticuerpos, tal como terapia de anticuerpos monoclonales; un agente antiviral, tal como un inhibidor de nucleósidos (por ejemplo, lamivudina) o un modulador del sistema inmune (por ejemplo, interferón); un analgésico, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2; un anestésico local; un estimulante, incluyendo cafeína; un antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidina); un inhibidor de bombeo de protones (por ejemplo, omeprazol); un antácido (por ejemplo, hidróxido de aluminio o magnesio; un antiflatulencias (por ejemplo, semeticona); un descongestionante (por ejemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina); antitusivo (por ejemplo, codeína, hidrocodona, carmifeno, carbetapentano, o dextrametorfano); un diurético; o un antihistamina sedante o no sedante. Se entenderá que la presente invención abarca el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Los compuestos de la presente invención son útiles en medicina humana y veterinaria. Se entenderá que la referencia a tratamiento incluye tratamientos de síntomas establecidos y tratamiento profiláctico, a menos que se establezca explícitamente lo contrario.

Los derivados N-acil-N'-bencil-alquilendiamino de fórmula I según lo antes definido, se pueden administrar como el "ingrediente activo" de una composición farmacéuticamente aceptable la cual puede ser preparada a través de procedimientos convencionales, por ejemplo al mezclar el ingrediente activo con materiales portadores orgánicos y/o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, terapéuticamente inertes. La composición que comprende los derivados N-Acil-N'-bencil-alquilendiamino antes definidos puede ser administrada en una variedad de formas, por ejemplo oralmente, en forma de tabletas, trociscos, cápsulas, tabletas revestidas con azúcar o película, soluciones, emulsiones o suspensiones liquidas; rectalmente, en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo a través de inyección o infusión intramuscular o intravenosa; y transdérmicamente. Los materiales portadores orgánicos y/o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, terapéuticamente inertes útiles en la preparación de dicha composición incluyen, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, celulosa, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles y similares. La composición que comprende los derivados N-Acil-N'-bencil-alquilendiamino de fórmula I según lo antes definido puede ser esterilizada y puede contener además componentes conocidos, tales como por ejemplo, conservadores, estabilizadores, agentes de humectación o emulsionamiento, por ejemplo aceite de parafina, monooleato de manide, sales para ajustar la presión osmótica, reguladores de pH y similares. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el ingrediente activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes de unión, por ejemplo, almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o polivinilpirrolidona; agentes de disgregación, por ejemplo, un almidón, ácido algínico, alginatos o gliconato de almidón de sodio; mezclas efervescentes; materias colorantes; edulcorantes; agentes de humectación tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos, y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden ser fabricadas de manera conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado, granulación, formación de tabletas, revestimiento con azúcar o revestimiento con película. Las formulaciones orales comprenden formulaciones de liberación sostenida que se pueden preparar de manera convencional, por ejemplo al aplicar un revestimiento entérico a tabletas y granulos. La dispersión líquida para administración oral, puede ser por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.

Las suspensiones y emulsiones pueden contener como un portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol, y, si se desea, una cantidad conveniente de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril o de preferencia pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas. Los supositorios pueden contener, junto con el ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un éster de ácido graso de polioxietilensorbitan, agentes tensioactivos o lecitina. El tratamiento adecuado se da 1 , 2 o 3 veces al día, dependiendo de la velocidad de eliminación. Por consiguiente, lá dosis deseada se puede presentar en una dosis única o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, dos a cuatro o más subdosis al día. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados N-aci!-N'-bencil-alquilendiamino de fórmula I según lo definido anteriormente contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo, cápsula, tableta, inyección en polvo, cucharadita, supositorio y similar, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, preferiblemente de 1 a 10 mg. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las dosis óptimas terapéuticamente efectivas que serán administradas y variarán, básicamente, con la concentración de la preparación, con el modo de administración y con el avance de la condición o trastorno tratado. Además, los factores relacionados con el sujeto particular que es tratado, incluyendo la edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel apropiado terapéuticamente efectivo. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.

EJEMPLO 1 N-{2-f4-(2-Fluoro-benciloxi)-3.5-dimetil-bencilamino]-etil>-acetam'?da Una solución 2M de N-(2-aminoetil)-acetamida (664 mg, 6.5 mmoles) en THF seco se añadió a una solución 1 M de 4-(2-fluoro-benciloxi)-3,5-dimetil-benzaldehído (1.84 g, 7.15 mmoles), preparada según lo descrito en el ejemplo 4, en THF seco. A esta mezcla, se añadió por goteo una solución 2M de T¡(O-/Pr)4 (2.77 g, 9.75 mmoles) en THF seco y la mezcla de reacción se agitó 12 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió una solución 0.75M de borohidruro de sodio (690 mg, 18.2 mmoles) en etanol absoluto y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 6 horas. Después de enfriamiento, se añadió agua (8 mi) y el precipitado blanco resultante se removió mediante filtración. El compuesto crudo se purificó utilizando un cartucho de SCX (resina de intercambio catiónico fuerte). El producto crudo se recuperó al eluir con solución de amoniaco al 3% en metanol. El compuesto del título se obtuvo (1.93 g) después de evaporación de la solución bajo vacío en un rendimiento del 86. 0%. MS (Aspersión POS ESI 3.5 kV; Espumadera 20 V; Sonda 250°C): 345 [MH+] 1H-RMN (DMSO-de): 7.75 (t br, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.45 ( , 1H); 7.25 (m, 2H); 6.99 (s, 2H); 4.81 (s, 2H); 3.57 (s, 2H); 3.48-3.28 (m, 3H); 3.15 (dt, 2H); 2.21 (s, 6H); 1.79 (s, 3H).

EJEMPLO 2 1-{3-r4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-cloro-bencilamino1-propil}-pirrolidin-2-ona Se añadió solución 2M de 1-(3-amino-propil)-pirrolidin-2-ona (920 mg, 6.5 mmoles) en THF seco a una solución 1 M de 3-cloro-4-(2-fluoro-benciloxi)-benzaldehído (1.87 g, 7.1 mmoles), preparada según lo descrito en el ejemplo 5, en THF seco. A esta mezcla, se añadió por goteo una solución 2M de Ti(O-/Pr)4 (2.77 g, 9.75 mmoles) en THF seco y la mezcla de reacción se agitó 12 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno.

Se añadió una solución 0.75 M de borohidruro de sodio (690 mg, 18.2 mmoles) en etanol absoluto y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 6 horas. Después de enfriamiento, se añadió agua (8 mi) y el precipitado blanco resultante se removió mediante filtración. El compuesto crudo se purificó utilizando cartucho de SCX (resina de intercambio catiónico fuerte). El producto puro se recuperó al eluir con solución de amoníaco al 3% en metanol. El compuesto del título se obtuvo (2.27 g) después de la evaporación de la solución bajo vacío en un rendimiento de 89.3%. MS (Aspersión POS ESI 3.5 kV; Espumadera 20 V; Sonda 250°C): 391 [MH+] 1H-RMN (DMSO-de) d: 7.55 (dd, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 5.2 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.2 (t, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).

EJEMPLO 3 1-{3-f4-(2-Fluoro-benciloxp-3-metoxi-bencilamino1-propil -pirrolidin-2-ona Una solución 2M de 1-(3-amino-propil)-pirrolidin-2-ona (924 mg, 6.5 mmoles) en THF seco se añadió a una solución 1 M de 4-(2-fIuoro-benciloxi)-3-metoxi-benzaldehído (1.86 g, 7.15 mmoles), preparada como se describió en el ejemplo 6, en THF seco. A esta mezcla, se añadió por goteo una solución 2M de Ti(O-/Pr)4 (2.77 g, 9.75 mmoles) en THF seco y la mezcla de reacción se agitó 12 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno.

Se añadió una solución 0.75M de borohidruro de sodio (689 mg, 18.2 mmoles) en etanol absoluto y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 6 horas. Después de enfriamiento, se añadió agua (8 mi) y el precipitado blanco resultante se removió mediante filtración. El compuesto crudo se purificó utilizando un cartucho de SCX (resina de intercambio catiónico fuerte). El producto puro se recuperó al eluir con solución de amoníaco al 3% en metanol. El compuesto del título se obtuvo (2.30 g) después de evaporación de la solución bajo vacío en un rendimiento de 91.6%. MS (Aspersión POS ESI 3.5 kV; Espumadera 20 V; Sonda 250°C): 387.1 [MH+] 1H-RMN (DMSO-de) d: 7.55 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.8 (dd, 1H), 5.1 (s,2H), 3.75 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.2 (t, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) EJEMPLO 4 4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-d¡metil-benzaldehído Una solución 0.5 M de 1 -bromometil-2-fluoro-benceno (1.51 g, 8.0 mmoles) en DMF se añadió por goteo a una suspensión que contiene 1.1 g de 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzaldehído (7.3 mmoles), 1.51 g de K2CO3 (11 mmoles) y 120 mg de Kl (0.73 mmol) en 100 mi de DMF. La reacción siguió el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 3. El residuo se purificó sobre gel de sílice, obteniendo una recuperación cuantitativa del compuesto del título. (1.88 g).

EJEMPLO 5 4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-cloro-benzaldehído Una solución 0.5 M de 1-bromometil-2-fluoro-benceno (1.5 g, 8 mmoles) en DMF se añadió por goteo a una suspensión de 3-cloro-4-hidrox¡-benzaldehído (1.14 g, 7.3 mmoles), K2CO3 (1.51 g, 11 mmoles) y Kl (120 mg, 0.73 mmol) en DMF (100 mi). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. Después de enfriamiento, el residuo sólido se filtró y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó 2 veces con NaOH 1 M, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó sobre gel de sílice, obteniendo 1.91 g del compuesto de título, rendimiento del 100%.

EJEMPLO 6 4-(2-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-benzaldehído Una solución 0.5M de 1 -bromometil-2-f luoro-benceno (1 .5 mg, 8 mmoles) en DMF se añadió por goteo a una suspensión de 3-metoxi-4-hidroxi-benzaldehído (1.1 g, 7.3 mmoles), K2CO3 (1.51 g, 11 mmoles) y Kl (120 mg, 0.73 mmol) en DMF (100 mi). La mezcla de reacción se trató según lo descrito en el ejemplo 4. El residuo se purificó sobre gel de sílice, obteniendo 1.89 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto de título, rendimiento del 100%.

EJEMPLO 7 Unión in vitro de 3H- batracotoxina en membranas de cerebro de rata Preparaciones de membrana (fracción P2) Ratas Wistar macho (Harían, Italia 175-200 g) se sacrificaron bajo ligera anestesia y los cerebros se removieron rápidamente y la corteza se disecó, se homogeneizó en 10 volúmenes de regulador de pH de sacarosa enfriado en hielo 0.25 M (50 mM Tris HCl, pH 7.4). El homogenado crudo se centrifugó a 3250 rpm durante 10 minutos y se recuperó el sobrenadante. La pella se homogeneizó y centrifugó nuevamente y. los dos sobrenadantes se combinaron y centrifugaron a 14750 rpm durante 10 minutos, +4°C. La pella resultante se almacenó a -20°C hasta uso.

Ensayo de unión La pella se resuspendió en regulador de pH Hepes 50 mM, pH 7.4 que contiene MgSO4 0.8 mM, KCl 5.4 mM, glucosa 5.5 mM y colina 130 mM usando Polytron PT10. El ensayo de unión se llevó a cabo en 0.25 mi de volumen final que contiene 50 µl de la preparación de membrana (aproximadamente 200 µg de proteína), 50 µl de ligando de 3H-batracotoxina (10 nM), 50 µl de TTX (1 µM), 50 µl de toxina de escorpión (37.5 µg/ml) y 50 µl de compuesto de prueba o regulador de pH o 300 µM de veratridina para determinar unión no especifica. El ensayo de unión se realizó a 37°C durante 30 minutos y se detuvo mediante filtración rápida bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Los filtros (pre-impregnados con polietilenimina al 0.1 %) se lavaron con 3x5 mi de regulador de pH enfriado en hielo y se colocaron en picofrascos que contienen coctel de escintilación (Filter Count, Packard). La radioactividad unida se midió a través de espectrometría de escintilación líquida a 45°C de eficiencia.

Análisis de datos El IC o se calculó a partir de curvas de desplazamiento mediante programa de cómputo LIGAND (McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213. 1985). Las curvas de desplazamiento se obtuvieron utilizando por lo menos 9 concentraciones, cada una por duplicado, abarcando una escala de 100000 veces.

EJEMPLO 8 Unión in vitro de 3H-nitrendipina en membranas de cerebro de rata Preparaciones de membrana Ratas macho Wistar (Harían, Italia 175-200 g) se sacrificaron bajo ligera anestesia y los cerebros se removieron rápidamente y la corteza se disecó, se homogeneizó en 10 volúmenes de utilizando Polytron PT10. El homogenado crudo se centrifugó a 50000xg durante 10 minutos. La pella se homogeneizó y se centrifugó dos veces en regulador de pH fresco a 50000xg durante 10 minutos, +4°. La pella resultante se almacenó a -20°C hasta uso.

Ensayo de unión La pella se resuspendió en Tris- HCl 50 mM, pH 7.7 utilizando Polytron PT10. El ensayo de unión se llevó a cabo en 1 mi de volumen final que contiene 900 µl de preparación de membrana (aproximadamente 700 µg de proteína), 50 µl de 3H-nitrendipina (0.15 nM) y 50 µl de compuesto de prueba o regulador de pH o 1 µM de nifedipina para determinar unión no específica. El ensayo de unión se realizó a 25°C durante 45 minutos y se detuvo mediante filtración rápida bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Los filtros se lavaron con 3x5 mi de regulador de pH enfriado en hielo y se colocaron en picofrascos que contienen coctel de escintilación (Filter Count, Packard). La radioactividad unida se midió a través de espectrometría de escintilación líquida a 45% de eficiencia.

Análisis de datos El iC50 se calculó a partir de curvas de desplazamiento mediante programa de cómputo LIGAND (McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213. 1985). Las curvas de desplazamiento se obtuvieron utilizando por lo menos 9 concentraciones, cada una por duplicado, abarcando una escala de 100000 veces.

EJEMPLO 9 Ensayo de influjo de calcio Las células de neuroblastoma humano IMR32 poseen constitutivamente canales tipo L y N. Bajo condiciones de diferenciación, IMR32 preferiblemente se expresa en los canales de calcio tipo N de la superficie de membrana. Los canales de calcio tipo L restantes se bloquearon utilizando el bloqueador tipo L selectivo, nifedipina. En estas condiciones experimentales, solamente se pueden detectar canales tipo N. Las células IMR32 se diferenciaron utilizando dibutiril-AMPc 1 mM y 2.5 µM de bromodesoxiuridina durante 8 días (4 veces) en un matraz de 225 cm2, posteriormente se desprendieron, se sembraron a 200,000 células/pozo en 96 placas revestidas con polilisina y posteriormente se incubaron durante 18-24 horas en presencia de regulador de pH de diferenciación antes de uso. Se utilizó el ensayo de equipo de Ca2+ (Molecular Devices), con base en un indicador de calcio fluorescente con longitud de onda de 485-535 nm. Las células diferenciadas se incubaron con carga de colorante durante 30 minutos a 37°C, posteriormente se añadió nifedipina sola (1 µM) o en presencia de ?-conotoxina o compuestos de prueba durante otros 15 minutos.

La fluorescencia (485-535 nm) se midió antes y después (30-40 segundos) de la inyección automatizada de solución despolarizante de KCl 100 mM utilizando un lector de placa Víctor (Perkin Elmer). Las curvas de inhibición se calcularon a partir de 5 concentraciones, cada una por triplicado, y el IC50 se determinó utilizando un análisis de regresión lineal. Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 presentan canales de calcio tipo N con un valor de IC50 inferior a 10 µM.

EJEMPL0 10 Ensayo electrofisiolóqíco Se realizaron experimentos para la determinación de bloque tónico en oocitos de Xenopus aislados que expresan el canal de Na Nav1.3. Las corrientes se registran utilizando la técnica de potencial-voltaje de dos electrodos (TEVC).

Preparación de oocitos: La rana (Xenopus Laevis) es anestesiada en una solución con éster etílico del ácido 3-aminobenzoico (1 g/l) y, después de 25 minutos, se coloca sobre su lomo en un "lecho helado". La piel y los otros tejidos se cortan, los lóbulos ováricos se retiran y se mantienen en ND960Ca2+ (NaCI 96 mM, KCl 2 mM, MgCI2 1 mM, Hepes 10 mM, pH 7.85 con NaOH).

Después de la remoción de los oocitos, el músculo y la piel se suturan por separado. Los lóbulos ováricos se reducen en grupos de 10/20 oocitos, se colocan en tubos con solución de colagenasa (1 mg/ml) y se mantienen en movimiento durante aproximadamente 1 hora en una incubadora. Al final de este paso, cuando los oocitos están bien separados unos de otros, se enjuagan tres veces con ND960Ca2+ y tres veces con NDE (ND960Ca2+ + CaCI 0.9 mM, MgCI2 0.9 mM, piruvato 2.5 mM, gentamicina 50 mg/l). Los oocitos obtenidos están en diferentes etapas de desarrollo.

Solamente se seleccionan células en las etapas V o VI para experimentos posteriores de inyección de ARN. El día después de la preparación, los oocitos se inyectaron (Drummond Nanoject) con 20 ng de ARNc de Nav1.3 y se mantuvieron en NDE. Iniciando a partir de 48 horas después de la inyección de ARNm se registran las corrientes de células enteras utilizando una estación de trabajo automatizada de potencial-voltaje de dos microelectrodos. Los microelectrodos típicos tienen una resistencia de 0.5 a 1 Mohm y se llenan con KCl 3M. La solución de baño de control contiene (mM): NaCI 98, MgCI2 1 , CaCI2 1.8, HEPES 5 (pH 7.6).

Los compuestos se preparan en soluciones de abastecimiento (20 mM) y se disuelven a las concentraciones finales en la solución de baño externo.

Registro de corrientes: Primero se estudió la relación de corriente/voltaje (l/V) para las corrientes de Nav1.3 expresadas en oocitos con el fin de determinar el potencial de membrana que evoca la activación máxima. Nav1.3 mostró la activación máxima a 0 mV, que se utilizó como potencial de prueba (Vprueba) para estudios de bloque tónico. Las propiedades de inactivación de estado estable de las corrientes de Nav1.3 se estudiaron posteriormente con el fin de determinar los potenciales de membrana para el estado de reposo (Vreposo) en el cual la disponibilidad de canal es máxima (Imax), y el potencial de membrana para la inactivación máxima media (V V?) que produce la mitad de la disponibilidad de corriente máxima (I Vz) respectivamente.. Estas dos condiciones de voltaje se utilizaron posteriormente para la evaluación de la dependencia de voltaje del bloque tónico. Finalmente, se utilizó un protocolo de dos pasos para determinar la dependencia de voltaje del bloque de Nav1.3: los oocitos se sujetaron a -80 mV, las corrientes fueron activadas por un impulso de paso de 100 ms hasta 0 mV (Vprueba) a partir de un potencial de preacondicionamiento de 3000 ms a -80 mV (condición Imax, de reposo) y -40 mV (condición l1 , despolarizada), respectivamente. Las amplitudes de corriente en las dos condiciones se registraron en ausencia y en presencia de diferentes concentraciones de compuesto (el lavado se realizó a la mitad) con el fin de determinar las curvas de concentración-inhibición y valores de IC5o para el bloque tónico en las condiciones despolarizadas (disponibilidad de corriente máxima media). Los compuestos preferidos de fórmula general I presentan canales de sodio de Nav1.3 con un valor de IC50 inferior al bloqueador de canal de sodio de referencia, ralfinamida.

EJEMPLO 11 Prueba de electrochoque máximo en ratas y ratones Las ratas Wistar recibieron un electrochoque (160 mA durante 0.2 segundos con un tren de impulsos de 60 Hz que tiene una duración de impulso de 0.4 ms; unidad ECT modelo 7801 , Ugo Basile, Comerio, Italia) a través de electrodos con sujetador intra-aural suficientes para producir una respuestas extensora tónica de extremidad posterior en por lo menos 97% de los animales de control. Los ratones recibieron un choque de 28 mA de 0.7 segundos con un tren de impulsos de 80 Hz que tiene una duración de impulso de 0.4 ms. Se administraron varias dosis del compuesto de prueba y AED estándar a grupos de 10 a 20 ratones o ratas por dosis en un volumen de 5 ml/kg 60 min. p.o. o 30 min. i.p. antes de inducción de MES para calcular valores de ED50. La supresión completa del componente extensor tónico de extremidad posterior de convulsiones se tomó como evidencia de actividad anticonvulsiva.

EJEMPLO 12 Prueba de formalina en ratones De acuerdo con un protocolo modificado de Rosland et al., (1990) se inyectaron ratones subcutáneamente (s.c.) con 20 µl de solución de formalina al 2.7% en la superficie de la planta de la pata trasera izquierda y se colocaron inmediatamente en cámaras de observación de PVC transparente (23 x 12 x 13 cm). Se cuantificó el comportamiento al dolor al contar el tiempo de lamido acumulativo (s) de la pata inyectada. Se tomaron mediciones durante fase temprana (0-5 minutos) y fase tardía (30-40 minutos) después de inyección de formalina (Tjolsen et al. 1992). El compuesto de prueba se administró p.o. 15 min. antes de inyección de formalina en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal a grupos de 10 ratones por dosis. El grupo de control se trató con vehículo.

EJEMPLO 13 Modelo de inflamación con carragenina Se utilizaron ratas Wistar macho de 175-200 gramos. La pata trasera izquierda se inyectó con 100 µl de carragenina (2% p/v en solución salina). Los compuestos de la invención (30 mg/kg), indometacina (5 mg/kg) o vehículo de control (tal como agua destilada) se administraron oralmente 1 hora antes de inyección de carragenina. El volumen de la pata se midió con un pletismómetro (Ugo Basile) inmediatamente antes (basal) y 1 , 2, 3, 4 y 5 horas después de la inyección de carragenina.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula general

I en donde: A es una cadena alquilo de C2-C8 recta o ramificada; X es un metileno, oxígeno, azufre o un grupo NR7; R1 es una cadena alquilo de C-?-C8 o alquenileno de C3-C8 o alquinileno de C3-C8 recta o ramificada, opcionalmente sustituida con CF3, fenilo, fenoxi o naftilo, los anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo de d-C4, halógenos, triflurometilo, hidroxi o grupos alcoxi de C?-C4; R2, R3 son independientemente hidrógeno, una cadena alquilo de C-?-C3, halógeno, triflurometilo, hidroxi o grupos alcoxi de C C4; R4, R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-Cß; R6 es un hidrógeno o un alquilo de C C8 recto o ramificado o unido a R5 puede formar una lactama de cinco a siete elementos; R7 es hidrógeno o alquilo de CrC6; y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que cuando A es -CH2CH2-, R1 es -X orto-benciltio, R2, R3 y R5 son hidrógeno y R6 metilo, R4 es diferente a hidrógeno o metilo; cuando A es -CH2CH2-, R-X 4-metoxi, R2 2-metox¡, R3 y R5 hidrógeno y R6 metilo, R4 es diferente a hidrógeno, y cuando A es -CH2CH2-, R1-X 3-metoxi, R2 5-metoxi, R3 y R5 hidrógeno y R6 metilo, R4 es diferente a hidrógeno. 2.- Ei compuesto de fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es etileno o propileno, X es oxígeno, metileno, NH o NCH3, R es cadena alquilo de d-C8 opcionalmente sustituida con CF3, fenilo o grupo fenoxi, en donde el anillo aromático en el R1 está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metoxi, fluoro, cloro o trifluorometilo, R2 y R3 son hidrógeno, metilo, metoxi, flúor, cloro o bromo, R4 y R5 son hidrógeno o metilo, R6 es metilo o etilo o, enlazado a R5, puede formar una lactama de cinco a seis elementos. 3.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-2-(4-Butiloxi-bencilamino)-etil-acetamida; N-2-[4-(4-triFluorobutiloxi)-bencilamino]-etil-acetamida; N-2-(4-Pentiloxi-bencilamino)-etil-acetamida; N-2-[4-(5-tr¡Fluoropentiloxi)-bencilamino]-etil-acetamida; N-2-(2-Benciloxi-bencilamino)-etil-acetamida; N-2-(3-Benciloxi-bencilamino)-etil-acetamida; N-2-(4-Benciloxi-bencilamino)-etil-acetamida; N-2-[4-(5-Fenil-pentiloxi)-bencilaminoj-etil-acetamida; N-2-[4-(2-Fenetil)-bencilamino]-etil-acetamida; N-{2-[2-(2-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[3-(2-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-bencilox¡)-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metoxi-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metil-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-etil}- acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-cloro-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-etil)-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metil-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-FIuoro-benciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-etil}-acetamida; N-{2-[4-(2-Fluoro-benciIoxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-etil}-acetamida; N-3-(4-Pentiloxi-bencilamino)-propil-acetamida; N-2-[4-(5-trifluoropentiloxi)-bencilamino]-propil-acetamida; N-3-(4-Benciloxi-bencilamino)-propil-acetamida; N-3-[4-(2-Fenetil)-bencilaminoj-propil-acetamida; N-3-[4-(5-Fenil-pentiloxi)-bencilamino]-propil-acetamida; N-3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metoxi-bencilamino]-propil}-acetamida; N-3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metii-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-cloro-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metil-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-propil}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-propiI}-acetamida; N-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-propil}-acetamida; 1-[2-(4-Butiloxi-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1 -{2-[4-(4-triFluorobutiloxi-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1 -[2-(4-Pentiloxi-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1 -{2-[4-(5-triFluoropentiloxi-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-[2-(2-Benciloxi-bencilamino)-etil]-pirroIidin-2-ona; 1-[2-(3-Benciloxi-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1-[2-(4-BenciIoxi-bencilamino)-etiI]-pirrolidin-2-ona; 1-[2-(4-Benciltio-bencilamino)-etil]-pirrolid¡n- 2-ona; 1 -[2-(4-Bencilamino-bencilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona; 1 -{2-[4-(5-Fenil-pentiloxi)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1 -{{2-[4-(2-Fenoxi-etox¡)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1 -{{2-[4-(Naftalen-1 -ilmetoxi)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[2-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{{2-[3-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{{2-[4-(4-ter-Butil-bencilox¡)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(4-triFluorometil-bencilox¡)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2,6-Dicloro-benciloxi)-benciIamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(3,5-Dimetoxi-benciloxi)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1 -{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metoxi-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metil-benciIamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1 -{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-bencilam¡no]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1 -{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-metil-bencílamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-cloro-benc¡lamino]-et¡l}-pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1 -{2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimet¡l-bencilam¡no]-etil}-p¡rrolid¡n-2-ona; 1-{2-[4-(2-fluoro-benciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona; 1-[3-(4- Pentiloxi-bencilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; 1-[3-(2-Benciloxi-bencilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; 1-[3-(3-Bencilox¡-bencilamino)-propil]-pirrolid¡n-2-ona; 1-[3-(4-Benciloxi-bencilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; 1 -{3-[4-(5-Fenil-pentiloxi)-bencilamino]-propil}-pirroiidin-2-ona; 1 -{3-[4-(2-Fenoxi-etoxi)-bencilamino-propil}-pirrolidin-2-ona; 1 -{3-[4-(Naftalen-1 -ilmetoxi)-bencilamino]- propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(4-ter-Butil-benciloxi)-bencilamino]-propil}-pirroiidin-2-ona; 1-3-[4-(4-triFluorometil-benciloxi)-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2,6-Dicloro-benciloxi)-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1 -{3-[4-(3,5-Dimetoxi-benciloxi)-bencilamino]-propil}-pirro!idin-2-ona; 1 -{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metoxi-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1 -{{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-2-metil-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-fluoro-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2- Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2- Fluoro-benciIoxi)-3-metiI-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3-cloro-bencilamino]-propil}-pirrol¡d¡n-2-ona; 1 -3-{4-(2-FIuoro-benciloxi)-3,5-dimetoxi-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-3,5-dimetil-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; 1-{3-[4-(2-fluoro-benciloxi)-3-bromo-5-metoxi-bencilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; o sus sales farmacéuticamente aceptables. 4.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el procedimiento comprende: a) reacción de compuestos de fórmula II

II en donde R1, R2, R3 y X son como se definieron anteriormente con compuestos de fórmula III, en presencia de un agente de reducción

III en donde R4, R5, R6 y A son como se definieron anteriormente obteniendo de esta manera un compuesto de fórmula I; o b) reacción de compuesto de fórmula IV

IV en donde R1, R2, R3 y X son como se definieron anteriormente y Y es un átomo de halógeno o un grupo O-EWG, en donde el EWG significa un grupo separador de electrones, como por ejemplo grupos mesilo, tosilo o trifluoroacetilo, capaces de transformar el oxígeno al cual están enlazados, en un buen grupo saliente con compuestos de fórmula III, obteniendo así un compuesto de fórmula I; o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula la la en donde R1, R2, R3, R5 y R6 y X y A son como se definieron anteriormente, con compuestos de fórmula V o VI R4Y R8CHO V VI en donde Y y R4 son como se definieron anteriormente; y R8 es hidrógeno o alquilo de CrC5, obteniendo así un compuesto de la invención en el cual R4 es alquilo de CrC6; y, si se desea, convertir un compuesto de la invención en otro compuesto de la invención y/o, si se desea, convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable y/o, si se desea, convertir una sal en un compuesto libre y/o, si se desea, separar una mezcla de isómeros de compuestos de la invención en un solo isómero. 5.- Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un portador y/o diluyente adecuado y opcionalmente con otros agentes terapéuticos.

6.- Un compuesto de fórmula l, como se define en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como una sustancia terapéutica activa.

7.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento que tiene actividad moduladora de los canales de sodio y/o calcio. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos y al uso de derivados N-acil-N'-bencil-alquilendiamino de la siguiente fórmula general (I), I en donde A es una cadena alquilo de C2-Cs recta o ramificada; X es un metileno, oxígeno, azufre o un grupo NR7; R1 es una cadena alquilo de CrC8 o alquenileno de C3-C8 o alquinileno de C3-C8 recta o ramificada, opcionalmente sustituida con CF3, fenilo, fenoxi o naftilo, los anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo de C C4, halógenos, triflurometilo, hidroxi o grupos alcoxi de C.-C4; R2, R3 son independientemente hidrógeno, una cadena alquilo de C-?-C3, halógeno, triflurometilo, hidroxi o grupos alcoxi de C1-C4. R4, R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de CrCß, R6 es un hidrógeno o un alquilo de C?-C8 recto o ramificado o unido a R5 puede formar una lactama de cinco a siete elementos; R7 es hidrógeno o alquilo de C-i-Cß. y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas como moduladores de canales de sodio y/o calcio y por lo tanto son útiles para prevenir, aliviar y curar una amplia variedad de patologías, que incluyen pero no se limitan a enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, oftálmicas, urológicas, metabólicas y gastrointestinales, en donde los mecanismos anteriores han sido descritos realizando una función patológica. 13B P06/528F