KR101208390B1 - 3-아미노피롤리돈 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소듐 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성이 있어서, 심혈관 질환, 염증 질환, 안과 질환, 비뇨기 질환, 대사 질환, 및 위장관 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 광범위한 질환을 예방, 경감, 및 치료하는데 유용한, 하기 화학식 I의 3-아미노피롤리돈 유도체, 그 유사체, 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 화합물, 그리고 그 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112006034795424-pct00017
상기 화학식 I에서, m은 1 내지 3의 정수이고, X는 메틸렌, 산소, 황, 또는 NR6 기이고; R1은 CF3, 페닐, 페녹시, 또는 나프틸로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 Cl-C8 알킬 또는 C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌 체인; 또는 하나 이상의 Cl-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, 또는 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환된 방향족 고리인 페닐이고; R2, R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 체인, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, 또는 C1-C4 알콕시기이고; R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.

Description

3-아미노피롤리돈 유도체{3-Aminopyrrolidone derivatives}
본 발명은 소듐 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성이 있어서, 신경학적 질환, 정신과 질환, 심혈관 질환, 염증 질환, 안과 질환, 비뇨기 질환, 대사 질환, 및 위장관 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 광범위한 질환을 예방, 경감, 및 치료하는데 유용한, 하기 화학식 I의 3-아미노피롤리돈 유도체 및 그 유사체, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112006034795424-pct00001
화학적 배경기술
WO 97/05111에는 하기 화학식 Ⅱ의 N-(4-치환-벤질)-2-아미노락탐 유도체가 개시되어 있다:
Figure 112006034795424-pct00002
상기 화학식 Ⅱ에서,
m은 0, 1, 2, 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 또는 3이고; X는 O, S, CH2, 또는 NH이고; R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, 또는 트리플루오로메틸이고; R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이다.
상기 발명의 화합물은 중추 신경계(CNS)에 활성이 있어, 예를 들어 파킨슨씨병의 치료에서 항전간제로서; 뇌졸중, 허혈증, CNS 외상, 저혈당, 또는 수술과 관련된 신경세포 손실을 예방하거나 치료하는 것과 같은 신경보호제로서; 그리고 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 또는 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
WO 96/40679, WO 95/33719, 및 US 3,714,175은, 각각 N-치환 피롤리돈 유도체의 항응고제(Factor-Xa), 제초제, 및 근육 이완제 활성에 대해 청구하고 있다.
EP 0362941은 N-OH 치환 피롤리딘 유도체의 항경련제, 근육 이완제, 및 항-신경퇴행성 질환 활성에 대해 청구하고 있다.
생물학적 배경기술
소듐 채널이 전기적 충격을 신속하게 세포 및 세포 네트워크를 통해 전달함으로써 뉴런 네트워크에서 중요한 역할을 하고, 그럼으로써 이동에서 인지에 걸친 더 고차원의 과정을 조정한다는 것은 잘 알려져 있다. 이러한 채널은 소듐 이온의 선택적인 투과를 가능하게 하는 서로 다른 상태들로 전환 가능한 거대한 막간(transmembrane) 단백질이다. 이러한 과정에서, 막을 탈분극시키기 위해서는 활성 전위가 필요하며, 따라서 이러한 채널들은 전압-작동성(voltage-gated)이다. 과거 수년간, 소듐 채널 및 그 소듐 채널과 상호작용하는 약물에 대해 많이 밝혀졌다.
국소마취제, 클래스 I 항부정맥제, 및 항경련제를 포함한, 미지의 작용 기전을 갖는 수많은 약물이 소듐 채널 전도도를 조절함으로써 작동한다는 것이 명백해졌다. 뉴런의 소듐 채널 차단제는 전간(페니토인 및 카르바마제핀)의 치료, 양극성 장애(라모트리진)의 치료, 신경퇴행의 예방, 및 신경병적 통증을 감소시키는 용도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 뉴런의 흥분을 안정시키는 다양한 항전간제는 신경병적 통증을 감소시키는 효과가 있다(가바펜틴).
또한, 소듐 채널의 발현 또는 활성의 증가는 또한 여러 모델의 염증성 통증에서 관찰되며, 이는 염증성 통증에서 소듐 채널의 역할을 제시해준다.
칼슘 채널은 칼슘 이온의 세포외액으로부터의 세포로의 유입을 허용하는, 막에 걸쳐 존재하는, 멀티-서브유닛 단백질이다. 통상적으로, 칼슘 채널은 전압 의존성이서, 전압 민감성 칼슘 채널(VSCC)라고 불린다. VSCCs는 포유류 신경계 전체 에 걸쳐서 발견되며, 세포 흥분, 전달물질(transmitter) 분비, 세포내 대사, 신경분비 활성, 및 유전자 발현과 같은 다양한 활성을 조절한다. 중추신경계의 뉴런, 말초 신경세포, 및 근육 세포(골격근, 심근, 및 정맥과 동맥 평활근 포함)와 같은 동물에서 모든 "흥분가능한" 세포는 전압 의존성 칼슘 채널을 갖는다. 칼슘 채널은 세포 생존 및 기능에 중요한 세포내 칼슘 이온 수준을 조절하는데 있어 중추적인 역할을 한다. 세포내 칼슘 이온 농도는 신경전달물질 분비, 근육 수축, 맥박 조절 활성, 및 호르몬 분비와 같은 동물의 수많은 생체의 필수적 과정에 연루된다. 칼슘 채널은 몇몇 질병 상태와 관련이 있는 것으로 여겨지고 있다. 인간을 포함한 포유류에서 다양한 심혈관계 질환을 치료하는데 유용한 수많은 화합물이 심장 및/또는 혈관 평활근에 존재하는 전압 의존성 칼슘 채널의 기능을 조절함으로써 그들의 유익한 효과를 발휘하는 것으로 여겨지고 있다. 칼슘 채널에 대해 활성이 있는 화합물은 또한 통증 치료에도 관여한다. 특히, 신경전달물질의 조절 역할을 하는 N-타입 칼슘 채널(Cav2.2)은 여러 약물학적 연구의 결과뿐만 아니라 그들의 조직 분포로부터 통각 전달에 있어서 중요한 하는 것으로 여겨진다. 이러한 가설은 바다 달팽이, Conus Magus의 독에서 유래하는 펩티드인 Zinocotide에 의해 클리닉에서 입증되었다. 이러한 펩티드의 치료학적 용도의 한계는 인간에게 경막내(intrathecal)로 투여해야 한다는 것이다(Bowersox S.S. and Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658).
이러한 모든 발견은 소듐 및/또는 칼슘 채널 차단 활성을 갖는 화합물이, 상기 기전이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재되어 있는 신경학적 질환, 정신과 질 환, 심혈관 질환, 비뇨기 질환, 대사 질환, 및 위장관 질환을 포함하는 광범위한 질환을 예방, 경감, 및 치료하는 매우 높은 치료학적 잠재력을 갖는다는 것을 나타낸다.
국소 마취제, 항부정맥제, 지토제, 항조울증제, 단극성 우울증 치료제, 심혀관질환 치료제, 요실금 치료제, 지사제, 항염증제, 항전간제, 신경퇴행성 질환 치료제, 신경세포 사멸 치료제, 항경련제, 신경병성 통증 치료제, 편두통 치료제, 급성 통각과민 및 염증 치료제, 신증 치료제, 알레르기 치료제, 천식 치료제, 기관지 경련 치료제, 월경통 치료제, 식도 경련 치료제, 녹내장 치료제, 요로 질환 치료제, 위장관 운동 질환 치료제, 조산 치료제, 비만 치료제와 같이, 과다한 질환의 치료 또는 조절을 위한 소듐 채널 및/또는 칼슘 채널 조절제 또는 길항제를 기재한 논문 및 특허가 많이 있다. 대개는 불완전한 리스트를 아래에 나타내었다.
광범위하고 면밀한 종래 기술에 관한 개관은 WO 03/057219(및 그 참고자료)에 보고되어 있으며; 종래 기술의 추가적인 선택은 하기 참고자료에 보고되어 있다: 알츠하이머, C. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181; Vanegas, H.; Schaible, H. Pain 2000, 85, 9-18; U.S.특허 5,051,403; U.S.특허 5,587,454; U.S. 특허 5,863,952; U.S. 특허 6,011,035; U.S.특허 6,117,841; U.S.특허 6,362,174; U.S. 특허 6,380,198; U.S. 특허 6,420,383; U.S. 특허 6,458,781; U.S.특허 6,472,530; U.S.특허 6,518,288; U.S.특허 6,521,647; WO 97/10210; WO 03/018561.
본 발명은 통증, 편두통, 인지 장애, 염증, 위장관 질환, 비뇨생식관 질환, 안관 질환, 비만 치료용 의약을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112006034795424-pct00003
상기 화학식 I에서,
m은 1 내지 3의 정수이고,
X는 메틸렌, 산소, 황, 또는 NR6 기이고;
R1은 CF3, 페닐, 페녹시, 또는 나프틸로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 Cl-C8 알킬 또는 C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌 체인; 또는 하나 이상의 Cl-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, 또는 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환된 페닐, 방향족 고리이고;
R2, R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 체인, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, 또는 C1-C4 알콕시기이고;
R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한 m, X, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6는 상기 정의된 바와 같고,
- R1이 페닐 고리 상에 선택적으로 그리고 독립적으로 하나 또는 둘의 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, 또는 트리플루오로메틸로 치환된, 페닐, 벤질, 2-펜에틸, 또는 3-펜프로필이고; X는 산소, 황, 메틸렌, 또는 -NH일 경우, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 다른 것이고;
(청구를 포기한 화합물은 WO 97/05111에 개시되어 있다)
- m이 3이고, R1-X는 4-벤질옥시이고, R2, R4, 및 R5가 수소일 경우, R3는 3-메톡시 이외의 다른 것이고(CGX-0154772),
- m이 3이고, R1-X는 3-벤질옥시이고, R2, R4, 및 R5가 수소일 경우, R3는 4-메톡시 이외의 다른 것인(CGX-0154682), 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
페닐 고리에서의 선택적인 치환기 R1-X, R2, 및 R3는 임의의 위치에 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 및 인산) 또는 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산 등)과의 산부가염을 포함한다.
본 발명에서 바람직한 용도 화합물은
m은 1 또는 2이고,
X는 산소 또는 메틸렌 또는 NH 또는 NCH3이고,
R1은 선택적으로 CF3로 치환된 C1-C8 알킬 체인, 페닐, 또는 페녹시기이고, 여기에서 R1에서의 방향족 고리는 하나 또는 둘의 할로겐 또는 메톡시 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환되고,
R2 및 R3는 수소, 메틸, 메톡시, 불소, 염소, 또는 브롬이고,
R4 및 R5는 수소 또는 메틸이고,
할로겐은 염소 또는 불소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 용도 화합물의 예는:
3-(4-부틸옥시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온 ;
3-[4-(4-트리플루오로부틸옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-(4-펜틸옥시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-[4-(5-트리플루오로펜틸옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐에틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-벤질옥시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐부톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐펜톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐알릴옥시)-벤질아미노-피롤리딘-2-온;
3-(4-페녹시에톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-(4-펜틸옥시-3-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-펜틸옥시-3-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온 ;
3-(4-펜틸옥시-3-브로모-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-펜틸옥시-3-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-펜틸옥시-3-메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-벤질옥시-3-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-벤질옥시-3-브로모-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-벤질옥시-3-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-벤질옥시-3-메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐펜톡시-2-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐펜톡시-3-브로모-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐펜톡시-3-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐펜톡시-3-메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐알릴옥시-2-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐알릴옥시-3-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐알릴옥시-3-브로모-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐알릴옥시-3-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐알릴옥시-3-메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페녹시에톡시-2-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페녹시에톡시-3-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페녹시에톡시-3-브로모-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페녹시에톡시-3-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페녹시에톡시-3-메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3-브로모-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-(4-펜틸옥시-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-펜틸옥시-3,5-디메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-펜틸옥시-3,5-디메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-벤질옥시-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-벤질옥시-3,5-디메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐알릴옥시-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐알릴옥시-3,5-디메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐알릴옥시-3,5-디메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐펜톡시-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐펜톡시-3,5-디메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페닐펜톡시-3,5-디메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페녹시에톡시-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페녹시에톡시-3,5-디메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-(4-페녹시에톡시-3,5-디메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-2-클로로-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3-플루오로-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3,5-디메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3,5-디메틸-벤질아미노]-피롤리딘- 2-온;
3-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸피롤리딘-2-온;
3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(2-메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸피롤리딘-2-온;
3-{N-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질]-N-메틸}-아미노-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(2,3-디클로로벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,4-디메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시페닐)-펜톡시]-벤질아미노-피롤리딘-2-온;
3-[4-(2-플루오로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-플루오로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-플루오로벤질옥시)-3-메틸-벤질]-N-메틸아미노}-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-클로로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-{[4-(3-클로로벤질옥시)-3-메틸-벤질]-N-메틸아미노}-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-브로모벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3-브로모벤질옥시)-3-메틸-벤질]-N-메틸아미노}-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-클로로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-플루오로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-브로모-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3,5-디메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3,5-디메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-클로로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-플루오로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-브로모-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-2-클로로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3-플루오로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3-브로모-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3,5-디메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3,5-디메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3,5-디메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-[4-(3,5-디메톡시페닐)-알릴옥시)-3,5-디메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
3-(4-벤질옥시-벤질아미노)-피페리딘-2-온;
3- (4-벤질옥시-벤질아미노)-아제판-2-온;
3-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-피페리딘-2-온;
3-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-아제판-2-온;
3-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-피페리딘-2-온;
3-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-아제판-2-온;
3-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-피페리딘-2-온;
3-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-아제판-2-온;
3-[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-피페리딘-2-온;
3-[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-아제판-2-온;
3-[4-(2-클로로벤질아미노)-벤질아미노]-피페리딘-2-온;
3-[4-(2-클로로벤질아미노)-벤질아미노]-아제판-2-온;
3-{4-[(2-클로로벤질)메틸아미노]-벤질아미노}-피페리딘-2-온;
3-{4-[(2-클로로벤질)메틸아미노]-벤질아미노}-아제판-2-온;
3-(4-페녹시벤질아미노)-피롤리딘-2-온; 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
본 발명의 화합물 및 그들의 염은
a) 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅱ이 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 획득하는 단계; 또는
b) 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 획득하는 단계; 또는
c) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅵ 또는 Ⅶ의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,
필요하다면, 본 발명의 하나의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 단계, 및/또는 필요하다면, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계, 및/또는 필요하다면, 염을 유리 화합물로 전환시키는 단계, 및/또는 필요하다면, 본 발명의 화합물의 이성질체의 혼합물을 단일 이성질체로 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 획득될 수 있다:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006034795424-pct00004
상기 화학식 Ⅱ에서, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의된 바와 같다;
Figure 112006034795424-pct00005
상기 화학식 Ⅲ에서, m 및 R5는 상기 정의한 바와 같다;
Figure 112006034795424-pct00006
상기 화학식 Ⅳ에서, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의한 바와 같고, Y는 할로겐 원자 또는 O-EWG 기이고, 여기에서 EWG는 그것이 결합되어 있는 산소를 우수한 이탈기(good leaving group)로 변형시킬 수 있는 전자 끄는 기(예: 메실, 토실, 또는 트리플루오로아세틸기)를 의미한다;
Figure 112006034795424-pct00007
상기 화학식 V에서, R1, R2, R3, R5, X, 및 m은 상기 정의된 바와 같다;
Figure 112006034795424-pct00008
Figure 112006034795424-pct00009
상기 화학식 Ⅵ 및 Ⅶ 에서, Y는 상기 정의된 바와 같고; R4는 상기 정의된 바와 같고, R7은 수소 또는 C1 -C5 알킬이다.
상기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅵ, 및 Ⅶ의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화 합물이거나, 상업적으로 입수 가능한 화합물로부터 잘 알려져 있는 방법을 이용하여 제조한다.
화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나, 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성시키는 반응은 공지의 방법에 따라 수행될 수 있는 환원적 아민화 반응이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 환원제의 존재 하에서(가장 적절하게는 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드 하에서), 알콜(예: 저급 알칸올)과 같은 적절한 유기 용매 중에서(특히 메탄올 또는 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란 중에서), 약 0℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서, 질소 분위기 하에서 수행할 수 있다. 때로는, 반응을 촉진시키기 위하여 티타늄 Ⅳ 이소프로필레이트 및 분자체를 반응 혼합물에 부가할 수 있다.
화학식 Ⅳ 또는 Ⅵ의 화합물에서, 할로겐은 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다. 화학식 Ⅳ의 화합물의 화학식 Ⅲ의 화합물과의 알킬화 반응 및 화학식 V의 화합물의 화학식 Ⅳ의 화합물과의 알킬화 반응은 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올)과 같은 적절한 유기 용매 중에서, 특히 에탄올 중에서, 약 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그들의 중간체 생성물에서, 상기 반응을 수행하기 전에 보호가 필요한 그룹이 존재할 경우, 그 그룹들은 잘 알려진 방법에 따라 반응 전에 보호한 다음 탈보호할 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물은 in vitro 결합 연구에서 선택적인 라디오 리간드를 이용하여 증명된 바와 같이, 칼슘 및/또는 소듐 채널 결합 부위에 대한 친화성을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 전압 의존적 소듐 채널 및/또는 칼슘 채널의 차단제이다. 이러한 화합물들은 낮은 μM 또는 서브 μM 범위의 IC50으로 소듐 채널 상의 결합 부위로부터 높은 친화도로 3H-바트라코톡신(BTX)을 대체할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 낮은 μM 또는 가장 통상적으로는 서브 μM 범위의 IC50으로 칼슘 채널 상의 결합 부위로부터 3H-니트렌디핀을 대체할 뿐만 아니라, 세포 탈분극에 의해 칼슘 채널을 통해 유도되는 칼슘 유입을 억제한다.
그러한 물질은 소듐 채널의 반복적인 흥분 후에 소듐 채널이 차단될 경우, 즉 소듐 채널의 최대 차단이 이루어질 경우, "사용-의존적 특성"을 나타낸다. 결과적으로, 그러한 물질은 바람직하게는 다중적으로 활성화되는 소듐 채널에 결합한다. 그 결과, 본 발명에 따른 화합물이 "사용-의존적" 방식으로 전기적으로 흥분된 소듐 채널을 차단하는 것을 보여주는 팻치-클램프 실험(W.A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65; 1987)에서 입증된 바와 같이, 그러한 물질은 우선적으로 병리학적으로 과흥분된 신체의 그러한 부위에 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 형광 칼슘 유입 어세이 및 전기생리학적 연구에서 입증된 바와 같이, 칼슘 및/또는 소듐 채널의 전압 의존적 차단제이다.
화학식 I의 3-아미노피롤리딘 유도체의 N-타입 칼슘 채널 조절 활성은 형광 기초 칼슘 유입 어세이를 통해 측정하였다.
화학식 I의 3-아미노피롤리딘 유도체의 소듐 채널 조절 활성은 Na 채널 Nav1.3을 발현하는 유리된 Xenopus 난모세포(oocytes)에서 두 개의 전극 전압 클램프(TEVC) 기술을 이용하는 전기생리학적 어세이를 통해 측정하였다.
이러한 기전의 결과, 본 발명의 화합물은 지속적인 통증의 포르말린 모델 및 염증의 카라기난 모델과 같은 동물 모델에서 0.1 내지 100 mg/kg의 범위로 경구로 투여시 in vivo에서 활성이 있다.
상기 기술한 작용 기전의 관점에서, 본 발명의 화합물은 신경병성 통증의 치료 또는 예방에 유용하다. 신경병성 통증 증후군은 당뇨병성 신경병증; 좌골신경통; 비특이적 하부 요통; 다발성 경화증 통증; 섬유근육통; HIV-관련 신경병증; 대상포진후 신경통 및 삼차 신경통과 같은 신경통; 및 육체적 외상, 절단 수술, 암, 독소, 또는 만성 염증 질환으로 인한 통증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 만성 통증의 치료에 유용하다. 만성 통증은 염증 또는 염증-관련 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 손상 또는 외상으로 인한 만성 통증, 상부 요통 또는 하부 요통(전신, 국부, 또는 주요 척수 질환(예: 신경근병증)), 골통, 골반통, 척수손상 관련 통증, 심장 흉통, 비심장성 흉통, 중추성 뇌졸중후 통증, 안면근 동통, 암 통증, 노인성 통증, 또는 두통, 측두하악관 증후군(temporomandibular joint syndrome), 통풍, 섬유증, 또는 흉곽출구증후군에 의한 통증, 특히 류마티스성 관절염 및 골관절염에 의한 통증을 포함하지만 이에 한 정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 급성 통증(급성 부상, 질병, 스포츠 의학 부상, 손목굴증후군, 화상, 근골격 염좌 및 긴장, 근육힘줄 긴장, 경상완동통 증후군, 소화불량, 위궤양, 십이지장 궤양, 월경통, 자궁내막증 또는 수술(예; 심장절개술 또는 바이패스 수술)에 의한 통증), 수술후 통증, 신장 결석 통증, 담낭 통증, 담석 통증, 산통, 또는 치통을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 긴장성 두통과 같은 편두통, 전환 편두통(transformed migraine), 또는 진행성 두통(evolutive headache), 클러스터 두통(cluster headache), 뿐만 아니라 감염, 대사 이상, 또는 다른 전신 질환 유래 두통과 같은 이차성 두통, 그리고 상기 일차성 및 이차성 두통으로 인한 급성 두통, 발작성 헤미크래니아 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 인지장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 정신질환의 치료에 유용하다. 정신질환은 양극성 장애(제 I 형 양극성 장애, 제 Ⅱ 형 양극성 장애), 순환성 장애, 급속 순환성 장애, 초일주기 순환성 장애(ultradian cycling), 조증, 경조증, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 편집증, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애, 전신 의학적 상태에 의한 정신질환, 약물유도 정신병, 또는 달리 특정되지 않는 정신신질환, 불안증, 및 흡연 및 약물 중독을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 이명과 같은 말초 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 모든 신체 시스템에 영향을 주는 염증성 과정을 억제한 다. 그러므로, 하기 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 근-골격계의 염증 과정의 치료에 유용하다: 강직성 척추염, 경추 관절염, 섬유근육통, 통풍, 소아 류마티스성 관절염, 요천골 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선 관절염, 류마티스성 질환과 같은 관절염; 피부 및 관련 조직에 영향을 주는 질환: 습진, 건선, 피부염 및 화상과 같은 염증 질환; 호흡기 질환: 천식, 알레르기성 비염, 및 호흡곤란증후군(RDS), 천식 및 기관지염과 같은 염증이 동반된 폐질환; 만성 폐색성 폐질환(COPD); 면역 및 내분비계 이상: 결절동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 경화부종, 중증근무력증, 다발성 경화증, 사르코이도증, 신장염 증후군, 베체트병, 다발성근염, 치은염.
본 발명의 화합물은 또한, 궤양성 대장염, 크론병, 회장염, 직장염, 만성소화장애증, 장병증, 현미경적 및 콜라겐성 대장염, 호산구성 위장염, 또는 대장절제술 및 회장 연결술 후의 낭염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 염증성 장 질환; 유문 연축, 신경성 소화불량, 결장 경련(spastic colon), 경련성 결장염, 장 경련(spastic bowel), 장 신경정신증(intestinal neurosis), 기능성 결장염, 점액성 결장염, 설사성 결장염, 기능성 소화불량과 같은 복통 및/또는 복부 불쾌감과 관련된 임의의 질환을 포함한 과민성 대장 증후군의 치료에 유용하며, 뿐만 아니라 위축성 위장염, 위장염 바리알로포르메(gastritis varioaloforme), 궤양성 대장염, 위궤양, 가슴쓰림, 위장관의 다른 손상(예: Helicobacter pyroli, 위식도 역류, 당뇨병성 위마비와 같은 위마비에 의한 손상); 및 비궤양성 소화불량과 같은 다른 기능적 대장 질환; 구토, 설사, 및 내장 염증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 과활동성 방광, 전립선염(만성 세균성 전립선염 및 만선 비세균성 전립선염), 전립선 통증, 간질성 방광염, 요실금, 및 전립선비대증, 자궁 부속기 염증(annexities), 골반 염증, 바르톨린염증(bartolinities), 및 질염과 같은 비뇨생식기 질환, 특히 과활동성 방광 및 요실금의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 망막염, 망박병증, 포도막염, 및 눈 조직에 대한 급성 부상, 황반변성 또는 녹내장, 결막염과 같은 안과 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 비만의 치료에 유용하다.
본 발명이 화합물은 또한 전압작동 소듐 채널 및/또는 전압작동 칼슘 채널의 억제에 의해 매개되는 다른 모든 질환이 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 복합적으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 보조 치료의 적절한 약물의 예는 트립탄(예: 수마트립탄 또는 나라트립탄)과 같은 5HT1B/1D 작용제, 아데노신 A1 작용제; EP 리간드; 글라이신 길항제와 같은 NMDA 조절제; 물질 P 길항제(예: NKI 길항제); 칸나비노이드; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD(예: 메토트렉세이트); 가바펜틴 및 유사 화합물; 삼환계 항우울제(예: 아미트립틸린); 뉴런 안정화 항간질약; 모노아민 재흡수 저해제(예: 벤라팍신); 매트릭스 메탈로프로틴아제 억제제; iNOS 또는 niNOS 억제제와 같은 산화질소 신타제(NOS) 억제제; 종양괴사인장 알파의 분비 및 작용 억제제; 모노클로날 항체 요법과 같은 항체 요법; 뉴클레오시드 억제제(예: 라미부딘) 및 면역 시스템 조절제 (예: 인터페론)와 같은 항바이러스제; 시클로옥시게나제-2 억제제와 같은 진통제; 국소 마취제; 카페인을 포함한 흥분제; H2-길항제(예: 라니티딘); 프로톤 펌프 억제제(예: 오메프라졸); 제산제(예: 알루미늄 또는 마그네슘 하이드록시드); 위장관 가스 제거제(예: 세미티콘); 충혈제거제(예: 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보데스옥시에페드린); 진해제(예: 코데인, 하이드로코데인, 카르미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트로메토르판); 이뇨제; 또는 진정성 또는 비진정성 항히스타민제를 포함한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용하는 용도를 포괄하는 것으로 알아야 한다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물의 의약에 유용하다. 치료에 대한 언급은 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 확립된 질환의 치료 및 예방적 치료 모두를 포함하는 것으로 알아야 한다.
상기 정의된 화학식 I의 3-아미노피롤리돈 유도체는 종래의 제조방법, 예를 들어 활성성분을 약제학적으로 허용 가능한 치료학적으로 불활성인 유기 및/또는 무기 담체 물질과 함께 혼합하는 것과 같은 방법으로 제조될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 활성성분으로서 투여될 수 있다.
상기 정의된 3-아미노피롤리돈 유도체를 포함한 조성물은 다양한 형태, 예를 들어 경구(정제, 트로키, 캅셀, 당의정, 필름코팅정, 액제, 유제, 또는 현탁제의 형태로); 직장(좌제의 형태로); 주사로(예: 근육내 주사, 정맥내 주사, 또는 정맥 내 주입); 및 경피로 투여될 수 있다.
그러한 조성물의 제조에 유용한, 적절한 약제학적으로 허용 가능한, 치료학적으로 불활성인 유기 및/또는 무기 담체 물질은 예를 들어, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 식물유, 폴리알킬렌글리콜 등을 포함한다. 상기 정의된 화학식 I의 3-아미노피롤리돈 유도체를 포함하는 조성물은 멸균될 수 있으며, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제, 또는 유화제(예: 파라핀 오일, 만나이드 모노올레이트), 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 등과 같은 잘 알려진 화합물을 더 함유할 수 있다.
예를 들어, 고체 경구 제제는 활성성분과 함께 희석제(예: 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 셀룰로오스, 옥수수 전분, 또는 감자 전분); 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜); 결합제(예: 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈); 붕해제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트, 또는 소듐 스타치 글리콜레이트); 발포 혼합물; 색소; 감미제; 습윤제(예: 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트); 및 일반적으로 약제학적 제제화에 사용되는 비독성 및 약제학적으로 불활성인 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는 공지의 방법, 예를 들어 혼합, 과립화, 타정, 당-코팅, 또는 필름 코팅 과정에 의해 제조될 수 있다.
경구 제제는 종래의 방법, 예를 들어 정제 및 과립에 장용성 코팅을 적용하는 것과 같은 방법으로 제조될 수 있는 서방성 제제를 포함한다.
경구 투여용 액체 분산제는 예를 들어, 시럽, 유제, 및 현탁제일 수 있다.
시럽은 담체로서 예를 들어, 사카로오스, 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 솔비톨과 함께 사카로오스를 함유할 수 있다.
현탁제 및 유제는 담체로서 예를 들어, 천연 검, 아가, 소듐 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸-셀룰로오스, 또는 폴리비닐알콜을 함유할 수 있다. 근육주사를 위한 현탁제 또는 액제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 그리고 필요하다면 적절한 양의 리도케인 염산을 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입을 위한 액제는 담체로서, 예를 들어 멸균수를 함유할 수 있으며, 바람직하게는 멸균의 수성 등장 식염수를 함유할 수 있다.
좌제는 활성성분과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
적절한 치료는 매일 1, 2, 또는 3 회 이루어지며, 클리어런스 속도에 따라 달라진다. 따라서, 바람직한 투여는 하루에 단일 투약, 또는 적절한 간격, 예를 들어 매일 2 내지 4 회 또는 그 이상의 서브-투여로 나누어 투약할 수 있다.
상기 정의된 화학식 I의 3-아미노피롤리돈 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 투여 단위당, 예를 들어 캅셀, 정제, 산제, 주사제, 티스푼, 좌제 등의 투여 단위당 활성성분 약 0.1 내지 약 500 mg, 가장 바람직하게는 1 내지 10 mg을 함유할 것이다.
투여될 수 있는 최적의 치료학적으로 유효한 투여량은 당업자가 용이하게 결정할 수 있으며, 기본적으로 제제의 강도, 투여 방법, 및 치료하는 상태 또는 질환의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자의 나이, 체중, 식이, 및 투여시간을 포함한, 치료받는 구체적인 환자와 관련된 인자는 적절한 치료학적으로 효과적인 수준으로 투여량을 조절하기 위해 필요하다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1
(S)-3-[4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ]- 피롤리딘 -2-온
3 Å 분자체의 무수 메탄올 2.0 g중의 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-3-아미노피롤리딘-2-온의 2M 용액(1.47 g 14.6 mmol)에 NaBH3CN 0.77 g(12 mmol)을 부가하고; 10 분 후에 무수 메탄올 40 mL중의 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 3.4 g(14.8 mml)을 부가하였다. 그 반응을 3 시간동안 수행한 다음, 혼합물을 여과하고, 용액을 증발시켜 잔사를 생성시켰으며, 그 잔사를 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피(용리액: CHCl3:CH3OH:NH3(30%) 97:3:0.3, v:v:v)를 직접 실시하여 백색의 고체(3.4 g, 74%)를 생성시켰다. 그리하여 획득된 유리 염기를 화학양론적 양의 메탄술폰산으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 140.5-143.5 ℃.
MS (ESI Pos Spray 3.5 kV; Skimmer 20 V; Probe 250 ℃): 315[MH+]
실시예 2
(S)-3-{N-[4-(3- 플루오로벤질옥시 )-벤질]-N- 메틸 }-아미노- 피롤리딘 -2-온
(S)-3-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온 1.0 g(3.2 mmol)을 불활성 조건 하에서 아세토니트릴 50 mL 중에 용해하였다. 37% 포름알데히드 1.6 mL(20 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 0.29 g(4.6 mol)을 실온에서 부가하였다. 20 분 뒤에, 중성 pH에 도달할 때까지 빙초산을 부가하였다. 그 혼합물을 40 분동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 2 M 수산화칼륨 40 mL를 부가한 후에, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 우선 유기층을 0.5 M KOH 용액으로 세척한 다음, 물 및 함수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 증발시켜 잔사를 획득하고, 그 잔사를 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피(용리액: CHCl3:CH3OH:NH3 (30%) 200:3:0.2, v:v:v)를 실시하여 백색의 고체 0.73 g(70%)을 수득하였다. m.p.89-92℃.
MS (ESI Pos Spray 3.5 kV; Skimmer 20 V; Probe 250℃): 329 [MH+]
실시예 3
(S)-3-[3,5-디메틸-4-(4- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )- 벤질아미노 ]- 피롤리딘 -2-온
무수 THF 중의 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-3-아미노피롤리딘- 2-온의 2M 용액(650 mg, 6.5 mmol)을 무수 THF 중의 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조된 3,5-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤즈알데히드의 1 M 용액(2.2 g, 7.15 mmol)에 부가하였다. 이 혼합물에 무수 THF 중의 Ti(O-iPr)4의 2 M 용액(2.77 g, 9.75 mmol)을 적가하고, 그 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 12 시간동안 교반하였다.
절대적 에탄올(absolute ethanol) 중의 소듐 보로하이드라이드 0.75 M 용액(690 mg, 18.2 mmol)을 부가하고 그 결과 생성된 혼합물을 70℃에서 6 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 물(8 mL)를 부가하고 그 결과 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 조 화합물을 SCX 카트리지(강력 양이온 교환 수지)를 이용하여 정제하였다. 순수한 생성물을 메탄올 중의 3% 암모니아 용액으로 용리함으로써 회수하였다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 88%의 수율로 획득하였다(2.24 g).
MS (ESI Pos Spray 3.5 kV; Skimmer 20 V; Probe 250℃): 393 [MH+]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.7(m, 5H), 7.0(s, 2H), 4.9(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.15(m, 3H), 2.22(m, 7H), 1.7(m, 1H).
실시예 4
(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-3- 메틸 - 벤질아미노 ]- 피롤리딘 -2-온
무수 THF 중의 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-3-아미노피롤리딘-2-온의 2M 용액(650 mg, 6.5 mmol)을 무수 THF 중의 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조된 4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-3-메틸-벤즈알데히드의 1 M 용액(2.1 g, 7.15 mmol)에 부가하였다. 이 혼합물에 무수 THF 중의 Ti(O-iPR4)의 2 M 용액(2.77 g, 9.75 mmol)을 적가하고, 그 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 12 시간동안 교반하였다.
절대적 에탄올 중의 소듐 보로하이드라이드 0.75 M 용액(690 mg, 18.2 mmol)을 부가하고 그 결과 생성된 혼합물을 70℃에서 6 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 물(8 mL)를 부가하고 그 결과 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 조 화합물을 SCX 카트리지(강력 양이온 교환 수지)를 이용하여 정제하였다. 순수한 생성물을 메탄올 중의 3% 암모니아 용액으로 용리함으로써 회수하였다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 89%의 수율로 획득하였다(2.18 g).
MS (ESI Pos Spray 3.5 kV; Skimmer 20 V; Probe 250℃): 378.9 [MH+]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72-7.68(m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.1(m, 2H), 6.9 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.15(m, 3H), 2.20(m, 4H), 1.68(m, 1H).
실시예 5
(S)-3-아미노- 피롤리딘 -2-온
CH3CN 중의 헥사메틸디실라제인 5 M 용액(108 mL, 523 mmol)을 CH3CN(150 mL) 중의 (S)-2,4-디아미노-부티르산(10 g, 52.3 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 30 시간동안 환류하였다. 조반응물을 차가운 MeOH(400 mL) 중에 붓고, 실온에서 30 분동안 교반한 다음, 진공 하에서 증발시켰다. 그 결과 생성된 고체를 CH2Cl2(700 mL) 중에서 용해하고 불용성 잔사를 진공 하에서 여과함으로써 제거하였다.
용액을 증발 건조시킨 후에 표제 화합물을 60%의 수율로 획득하였다(3.13 g).
실시예 6
3,5-디메틸-4-(4- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )- 벤즈알데히드
DMF 중의 1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠의 0.5M 용액(1.9 g, 8.0 mmol)을 DMF(100 mL) 중의 4-히드록시-3,5-디메틸-벤즈알데히드(930 mg, 7.3 mmol), K2CO3(1.51 g, 11 mmol), 및 KI(120 mg, 0.73 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 그 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 고체 잔사를 여과하여 버리고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 용해하고 유기층을 NaOH 1 M로 2 회 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물 2.24 g을 정량적인 수율로 획득하였다.
실시예 7
4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-3- 메틸 - 벤즈알데히드
DMF 중의 4-클로로메틸-1,2-디클로로-벤젠의 0.5M 용액(1.55 g, 8.0 mmol)을 DMF(100 mL) 중의 4-히드록시-3-메틸-벤즈알데히드(990 mg, 7.3 mmol), K2CO3(1.51 g, 11 mmol), 및 KI(120 mg, 0.73 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 그 반응 혼합물을 실시예 6에서와 같이 처리하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물 2.15 g을 정량적인 수율로 획득하였다.
실시예 8
랫트 뇌 멤브레인에서의 3 H- 바트라코톡신의 in vitro 결합
멤브레인 제조 ( P2 분획) 웅성 Wister 랫트(Harlan, Italy, 175-200 g)을 약한 마취 하에서 희생시키고, 뇌를 신속하게 떼어 내어 대뇌 피질을 분리해 내고, 10 부피의 얼음처럼 차가운 0.25 M 수크로오스 완충용액(50 mM Tris˙HCl, pH 7.4) 중에서 균질화 하였다. 조 균질화물을 3250 rpm에서 10 분동안 원심분리하고, 상청액을 회수하였다. 펠렛을 균질화하고 다시 원심분리하여, 두 상청액을 합하고 14750 rpm에서 4℃에서 10 분간 원심분리하였다. 그 결과 생성된 펠렛을 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다.
결합 어세이 . 펠렛을 0.8 mM MgSO4, 5.4 mM KCl, 5.5 mM 글루코오스, 및 130 mM 콜린을 함유하는 50 mM Hepes 완충용액, pH 7.4에서 Polytron PT10을 이용하여 재현탁하였다. 멤브레인 제조물(단백질 약 200 ㎍) 50 ㎕, 3H-바트라코톡신 리간드(10 nM) 50㎕, TTX(1 μM) 50 ㎕, 전갈 독소(37.5 ㎍/mL) 50㎕, 및 시험 화합물 또는 완충용액 또는 300 μM 베라트리딘 50㎕를 함유하는 최종 부피 0.25 mL 중에서, 비특이적 결합을 결정하기 위해 결합 에서이를 수행하였다. 결합 어세이는 37℃에서 30 분간 수행하였으며, Whatman GF/B 유리섬유 필터를 통한 신속한 진공 여과에 의해 중지시켰다. 필터(미리 폴리에틸렌이만 0.1%로 적심)를 얼음처럼 차가운 완충용액 3x5 mL로 세척하고, 신틸레이션 칵테일(Filter count, Packard)를 함유하는 피코바이얼 중에 두었다. 방사활성을 액체 신틸레이션 분광분석법에 의해 45%의 효율로 측정하였다.
데이터 분석 : 컴퓨터 프로그램 LIGAND(McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213. 1985)에 의한 변위 곡선(displacement curve)에 의해 IC50을 계산하였다. 변위 곡선은 100000 배 범위를 커버하는 9 개의 이상의 농도에서 각각 이중으로 하여 획득하였다.
실시예 9
랫트 뇌 멤브레인에서의 3 H- 니트렌디핀의 in vitro 결합
멤브레인 제조 웅성 Wister 랫트(Harlan, Italy, 175-200 g)을 약한 마취 하에서 희생시키고, 뇌를 신속하게 떼어 내어 대뇌 피질을 분리해 내고, 10 부피의 얼음처럼 차가운 50 mM Tris˙HCl, pH 7.7 중에서 Polytron PT10을 이용하여 균질화 하였다. 조 균질화물을 5000xg 에서 10 분동안 원심분리 하였다. 펠렛을 균질화하고 50000xg, +4℃에서 10 분간 신선한 완충용액에서 2 회 원심분리하였다. 그 결과 생성된 펠렛을 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다.
결합 어세이 . 펠렛을 50 mM Tris˙HCl, pH 7.7 중에서 Polytron PT10을 이용하여 재현탁하였다. 멤브레인 제조물(단백질 약 700 ㎍) 900㎕, 3H-니트렌디핀(0.15 nM), 및 시험 화합물 또는 완충용액 또는 1 μM 니페디핀 50 ㎕를 함유하는 최종 부피 1 mL 중에서, 비특이적 결합을 결정하기 위해 결합 어세이를 수행하였다. 결합 어세이는 25℃에서 45 분간 수행하였으며, Whatman GF/B 유리섬유 필터르 통한 신속한 진공 여과에 의해 중지시켰다. 필터를 얼음처럼 차가운 완충용액 3x5 mL로 세척하고, 신틸레이션 칵테일(Filter count, Packard)을 함유하는 피코바이얼 중에 두었다. 방사활성을 액체 신틸레이션 분광분석법에 의해 45%의 효율로 측정하였다.
데이터 분석 : 컴퓨터 프로그램 LIGAND(McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213. 1985)에 의한 변위 곡선에 의해 IC50을 계산하였다. 변위 곡선은 100000 배 범위를 커버하는 9 개의 이상의 농도에서 각각 이중으로 하여 획득하였다.
실시예 10
칼슘 유입 어세이
IMR32 인간 신경모세포종 세포는 본질적으로 L 및 N 타입 채널을 갖는다. 분화 조건 하에서, IMR32는 멤브레인 표면상에 N-타입 칼슘 채널을 발현시킨다. 다른 L-타입 칼슘 채널을 선택적인 L 타입 차단제, 니페디핀을 이용하여 차단시켰다. 이러한 실험 조건 하에서, 오직 N 타입 채널만이 검출될 수 있다.
IMR32 세포를 225 cm2 플라스크에서 1 mM 디부티릴-cAMP 및 2.5 μM 브로모데옥시유리딘을 이용하여 8 일간(4 회) 분화시킨 다음, 분리시켜 96 폴리라이신-코팅 플리에트 상에서 200,000 세포/웰의 농도로 심고, 사용하기 전에 분화 완충용액의 존재 하에서 18-24 시간동안 더 배양하였다.
형광 칼슘 인디케이터 485-535 nm 파장에 기초하여 Ca2 + 키트 어세이(Molecular Devices)를 이용하였다.
분화된 세포를 37℃에서 30 분간 염료 로딩과 함께 배양한 다음, 니페디핀 단독(1 μM) 또는 ω-코노톡신이 존재 하에서 시험 화합물을 15 분간 부가하였다.
형광(485-535 nm)을 100 mM KCl 탈분극 용액의 자동화된 주입 전후에 Victor 플레이트 리더(Perkin Elmer)를 이용하여 측정하였다.
억제 곡선을 5 개의 농도로부터 각각 삼중으로 하여 계산하였으며, 선형 회귀분석을 이용하여 IC50을 결정하였다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 N-타입 칼슘 채널을 10 μM 미만의 IC50 값으로 억제한다.
실시예 11
전기생리학적 어세이
Na 채널 Nav 1.3을 발현하는 분리된 Xenopus 난모세포 상에서 강직성 차단(tonic block)의 결정을 위한 실험을 수행하였다. 두 개의 전극 전압 클램프(TEVC) 기술을 이용하여 전류를 기록하였다.
난모세포 제조:
개구리(Xenopus Laevis)를 3-아미노벤조산 에틸 에스테르(1 g/L)를 함유하는 용액 중에서 마취하고, 25 분 후에 그 개구리의 등을 "아이스-베드" 상에 둔다. 피부 및 다른 조직을 절제하고 난소 엽(lobe)를 떼어 내어 ND96ØCa2 + (NaCl 96 mM, KCl 2 mM, MgCl2 1 mM, Hepes 10 mM, NaOH로 pH 7.85) 중에 둔다.
난모세포를 분리해 낸 후, 근육 및 피부를 각각 봉합한다.
난소 엽을 10/20 난모세포의 클러스터로 분할하고, 콜라겐 용액(1 mg/mL)이 담겨진 시험관에 두고, 인큐베이터 중에서 약 1 시간동안 계속 진탕시킨다.
이러한 단계가 끝날 무렵에, 난모세포가 다른 것으로부터 잘 분리될 때, 그것을 ND96ØCa2 +로 3 회 세척하고, NDE(ND96ØCa2 + + CaCl 0.9 mM, MgCl2 0.9 mM, 피루베이트 2.5 mM, 겐타미신 50 mg/mL)로 3 회 세척한다.
획득된 난모세포는 서로 다른 발달단계에 있다. 스테이지 V 또는 VI의 세포들만을 RNA 주입 이후의 실험(RNA injection subsequent experiment)을 위해 선택한다.
제조한 날 다음 날에 난모 세포에 20 ng Nav1.3 cRNA를 주입(Drummond Nanoject)하고 NDE 중에서 유지한다.
mRNA 주입 후 48 시간부터 개시하여, 모든 세포의 전류를 두 개의 마이크로전극 전압 클램프 자동화 워크스테이션을 이용하여 기록한다.
전형적인 마이크로전극은 0.5 내지 1 Mohm의 저항을 가지며, KCl 3 M로 채워져 있다.
대조군 배쓰 용액은 NaCl 98, MgCl2 1, CaCl2 1.8, HEPES 5 (pH 7.6)을 함유한다.
화합물은 스탁 용액(20 mM)으로 제조하고, 외부 배쓰 용액 중에서 최종 농도로 용해한다.
전류 기록:
최대 활성화를 일으키는 멤브레인 전위를 결정하기 위해 난모세포에서 발현되는 Nav1.3 전류에 대한 전류/전압(I/V) 관계를 먼저 연구하였다. Nav1.3은 강직성 차단 연구를 위한 시험 전위(V테스트)로서 사용한 0 mV에서 최대 활성을 나타내었다.
그런 다음, 채널 이용가능성이 최대인 휴지 상태의 멤브레인 전위(Imax), 및 최대 전류 이용 가능성의 절반을 갖는 절반 최대 불활성화(V1 /2)의 멤브레인 전위(I1 /2)를 결정하기 위해, Nav1.3 전류의 정상상태 불활성화 특성을 연구하였다. 그런 다음, 이런 두 개의 전압 조건을 강직성 차단의 전압 의존성을 평가하기 위해 사용하였다.
Nav1.3 차단의 전압 의존성을 결정하기 위해, 최종적으로 두 단계 프로토콜을 이용하였다: 난모세포를 -80 mV에서 클램핑하고, 전류를 3000 ms로부터 0 mV (V테스트)로 100 ms 스텝 펄스에 의해 활성화시키고, 각각 -80 mV(휴지, Imax 조건) 및 -40 mV(탈분극, I1 /2 조건)로 미리 조정하였다.
탈분극(최대 전류 이용가능성의 절반) 조건에서의 강직성 차단에 대한 농도-억제 곡선 및 IC50을 결정하기 위해, 화합물의 부존재 및 서로 다른 농도의 화합물의 존재 하(서로 다른 농도의 화합물 실험 간에는 세척을 수행)에서 전류의 크기를 기록하였다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 참조 소듐 채널 차단제 랄피나미드(ralfinamide)보다 더 낮은 IC50 값으로 Navl.3 소듐 채널을 억제한다.
실시예 12
마우스 포르말린 테스트
Rosland et al.,(1990)의 변형된 프로토콜에 따라, 마우스에게 2.7% 포르말 린 용액 20 ㎕를 왼쪽 뒷발이 발바닥 표면에 피하주사(s.c.)하고, 즉시 투명한 PVC 관찰 챔버(23 x 12 x 13)에 두었다. 주사한 발을 혀로 핥는 시간(초)를 카운팅함으로써 통증 행동을 정량하였다. 측정은 포르말린 주사 후 초기(0-5 분) 및 후기(30-40 분) 동안 수행하였다(Tjolsen et al. 1992).
시험 화합물을 10 마리로 구성된 마우스 그룹들에게 1회 투여당 체중당 10 mg/kg의 투여량으로 포르말린 주사 15 분전에 p.o.로 투여하였다. 대조군에게는 담체를 투여하였다.
실시예 13
염증의 카라기난 모델
175-200 g의 웅성 Wister 랫트를 이용하였다.
좌측 뒷발에 카라기난(식염수 중의 2% w/v) 100 ㎕를 주사하였다. 본 발명의 화합물(30 mg/kg), 인도메타신(5 mg/kg), 또는 대조군 담체(예: 정제수)를 카라기난 주사하기 1 시간 전에 경구 투여하였다. 발의 부피를 부종측정기(plethysmometer)(Ugo Basile)로 카라기난 주사 전(기저), 1, 2, 3, 4 및 5 시간 후에 측정하였다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112012032695686-pct00023
    상기 화학식 I에서,
    m은 1 내지 3의 정수이고,
    X는 메틸렌, 산소, 황, 또는 NR6 기이고;
    R1은 CF3, 페닐, 페녹시, 또는 나프틸로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 Cl-C8 알킬 또는 C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌 체인; 또는 하나 이상의 Cl-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, 또는 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환된 방향족 고리인 페닐이고;
    R2, R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 체인, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, 또는 C1-C4 알콕시기이고;
    R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이되;
    - R1이 페닐 고리 상에 선택적으로 그리고 독립적으로 하나 또는 둘의 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, 또는 트리플루오로메틸로 치환된, 페닐, 벤질, 2-펜에틸, 또는 3-펜프로필이고, X는 산소, 황, 메틸렌, 또는 -NH일 경우, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 다른 것이고;
    - m이 3이고, R1-X는 4-벤질옥시이고, R2, R4, 및 R5가 수소일 경우, R3는 3-메톡시 및 수소 이외의 다른 것이고,
    - m이 3이고, R1-X는 3-벤질옥시이고, R2, R4, 및 R5가 수소일 경우, R3는 4-메톡시 이외의 다른 것이다.
  3. 삭제
  4. 제 2 항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    3-(4-부틸옥시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-트리플루오로부틸옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-(4-펜틸옥시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(5-트리플루오로펜틸옥시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐부톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐펜톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐알릴옥시)-벤질아미노-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페녹시에톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-(4-펜틸옥시-3-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-펜틸옥시-3-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온 ;
    3-(4-펜틸옥시-3-브로모-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-펜틸옥시-3-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-펜틸옥시-3-메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-벤질옥시-3-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-벤질옥시-3-브로모-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-벤질옥시-3-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-벤질옥시-3-메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐펜톡시-2-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐펜톡시-3-브로모-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐펜톡시-3-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐펜톡시-3-메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐알릴옥시-2-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐알릴옥시-3-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐알릴옥시-3-브로모-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐알릴옥시-3-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐알릴옥시-3-메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페녹시에톡시-2-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페녹시에톡시-3-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페녹시에톡시-3-브로모-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페녹시에톡시-3-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페녹시에톡시-3-메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3-브로모-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-(4-펜틸옥시-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-펜틸옥시-3,5-디메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-펜틸옥시-3,5-디메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-벤질옥시-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-벤질옥시-3,5-디메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐알릴옥시-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐알릴옥시-3,5-디메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐알릴옥시-3,5-디메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐펜톡시-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐펜톡시-3,5-디메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페닐펜톡시-3,5-디메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페녹시에톡시-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페녹시에톡시-3,5-디메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-(4-페녹시에톡시-3,5-디메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-2-클로로-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3-플루오로-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3,5-디메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-3,5-디메틸-벤질아미노]-피롤리딘- 2-온;
    3-[4-(3,5-디메톡시페닐)-펜톡시]-벤질아미노-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(2-플루오로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3-플루오로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-{[4-(3-플루오로벤질옥시)-3-메틸-벤질]-N-메틸아미노}-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3-클로로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-{[4-(3-클로로벤질옥시)-3-메틸-벤질]-N-메틸아미노}-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3-브로모벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-{[4-(3-브로모벤질옥시)-3-메틸-벤질]-N-메틸아미노}-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-클로로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-플루오로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-브로모-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3,5-디메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3,5-디메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-클로로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-플루오로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-브로모-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-2-클로로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3-플루오로-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3-브로모-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3-메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3,5-디메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-3,5-디메틸-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3-브로모-5-메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,5-디메톡시벤질옥시)-3,5-디메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온;
    3-[4-(3,5-디메톡시페닐)-알릴옥시)-3,5-디메톡시-벤질아미노]-피롤리딘-2-온.
  5. 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 획득하는 단계를 포함하는, 제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112011070531158-pct00011
    상기 화학식 Ⅱ에서, R1, R2, R3, 및 X는 제2항에서 정의된 바와 같다;
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112011070531158-pct00012
    상기 화학식 Ⅲ에서, m, R4, 및 R5는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  6. 삭제
  7. 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 획득하는 단계를 포함하는, 제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112012032695686-pct00018
    상기 화학식 Ⅲ에서, m, R4, 및 R5는 제 2 항에서 정의된 바와 같다;
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112012032695686-pct00019
    상기 화학식 Ⅳ에서, R1, R2, R3, 및 X는 제 2 항에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐 원자 또는 O-EWG 기이고, 여기에서 EWG는 메실, 토실, 또는 트리플루오로아세틸기를 의미한다.
  8. 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅵ 또는 Ⅶ의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 V]
    Figure 112011070531158-pct00020
    상기 화학식 V에서, R1, R2, R3, R5, X, 및 m은 제 2 항에서 정의된 바와 같다;
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112011070531158-pct00021
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112011070531158-pct00022
    상기 화학식 Ⅵ 및 Ⅶ 에서, Y는 제 7 항에서 정의된 바와 같고; R4는 제 2 항에서 정의된 바와 같고, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬이다.
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