JP2007511564A - 3−アミノピロリドン誘導体 - Google Patents
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- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
Abstract
Description
WO97/05111明細書には、一般式II:
のN−(4−置換−ベンジル)−2−アミノラクタム誘導体が開示されている。
ナトリウムチャンネルが、神経回路網において、電気インパルスを迅速に細胞中にまた細胞ネットワークに伝達し、それにより移動運動から認知までの範囲のより高次なプロセスを調整することによって、重要な役割を果たしていることは周知である。これらのチャンネルは、大きな膜貫通型タンパク質であり、それは、異なる状態の間をスイッチすることが可能で、ナトリウムイオンの選択的な透過を可能にする。このプロセスに対しては、膜を脱分極するために活動電位が必要であり、従って、これらのチャンネルは電位感受性である。過去数年間において、ナトリウムチャンネルがよりよく理解されてきて、それらと相互作用する薬物が開発されている。
(式中、
mは、1〜3の整数であり、
Xは、メチレン、酸素、硫黄、またはNR6基であり;
R1は、CF3、フェニル、フェノキシもしくはナフチルまたはフェニルで場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C8アルキルまたはC3〜C8アルケニレンまたはC3〜C8アルキニレン鎖であり、該芳香環は、1以上のC1〜C4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシもしくはC1〜C4アルコキシ基で場合により置換され;
R2、R3は、独立に、水素、C1〜C3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基であり;
R4、R5、R6は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルである)
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の、痛み、片頭痛、認知障害、炎症、胃腸管障害、尿生殖路の障害、眼疾患、肥満の処置用の医薬を製造するための使用に関する。
−R1が、1もしくは2個のC1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシまたはトリフルオロメチルでフェニル環上が場合により独立に置換されているフェニル、ベンジル、2−フェネチルまたは3−フェンプロピルであり、Xが酸素、硫黄、メチレンまたは−NH−である場合、R2およびR3の少なくとも一つは、水素以外であり;
(放棄されている化合物は、WO97/05111から公知である。)
−mが3であり、R1−Xが4−ベンジルオキシであり、R2、R4およびR5が水素である場合、R3は3−メトキシ以外であり(CGX−0154772)、
−mが3であり、R1−Xが3−ベンジルオキシであり、R2、R4およびR5が水素である場合、R3は4−メトキシ以外である(CGX−0154682))に関する。
3−(4−ブチルオキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロブチルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルエチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルブトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ)−ベンジルアミノ−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−ブロモ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−ブロモ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−2−クロロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3−ブロモ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−2−クロロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3−ブロモ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−2−クロロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3−ブロモ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−ブロモ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−2−クロロ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−フルオロ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチルピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチルピロリジン−2−オン;
3−{N−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル]−N−メチル}−アミノ−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチルピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2,3−ジクロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジメトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチルピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)−ペントキシ]−ベンジルアミノ−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−{[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジル]−N−メチルアミノ}−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−{[4−(3−クロロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジル]−N−メチルアミノ}−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−ブロモベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−{[4−(3−ブロモベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジル]−N−メチルアミノ}−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−クロロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−クロロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−2−クロロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3−ブロモ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−2−クロロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3−ブロモ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジクロロベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)−アリルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−ピペリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−アゼパン−2−オン;
3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−アゼパン−2−オン;
3−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−アゼパン−2−オン;
3−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−アゼパン−2−オン;
3−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−アゼパン−2−オン;
3−[4−(2−クロロベンジルアミノ)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−(2−クロロベンジルアミノ)−ベンジルアミノ]−アゼパン−2−オン;
3−{4−[(2−クロロベンジル)メチルアミノ]−ベンジルアミノ}−ピペリジン−2−オン;
3−{4−[(2−クロロベンジル)メチルアミノ]−ベンジルアミノ}−アゼパン−2−オン;
3−(4−フェノキシベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン
またはそれらの薬学的に許容しうる塩である。
a)式II:
の化合物を、還元剤の存在下に、式III:
の化合物と反応させて、式Iの化合物を得るか;または
b)式IV:
の化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式Iの化合物を得るか;または
c)式V:
の化合物を、式VIまたはVII:
の化合物と反応させ、所望ならば、本発明の化合物を本発明の他の化合物に変換し、および/または、所望ならば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換し、および/または、所望ならば、塩を遊離化合物に変換し、および/または、所望ならば、本発明の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することを含む方法により得ることができる。
本発明の化合物は、インビトロでの結合研究において選択的な放射性リガンドを用いて示されるように、カルシウムおよび/またはナトリウムチャンネル結合部位に対する親和性を示す。
本発明の化合物は、また、肥満の処置に有用である。
(S)−3−〔4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ〕−ピロリジン−2−オン
無水メタノール中の、実施例5に記載のように調製された、(S)−3−アミノピロリジン−2−オン(1.47g、14.6mmol)の2M溶液に、3Åモレキュラーシーブ2.0gとNaBH3CN0.77g(12mmol)を加え;10分後、無水メタノール40ml中の4−(3−フルオロベンゾイルオキシ)ベンズアルデヒド3.4g(14.8mmol)を加えた。反応を3時間行い、次いで、混合物を濾過し、溶液をエバポレートして、残渣を得、これを直接シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CHCl3:CH3OH:NH3(30%)97:3:0.3、v:v:v)に付して、白色固体(3.4g;74%)を得た。このようにして得られた遊離塩基を当量のメタンスルホン酸で処理して、融点140.5〜143.5℃の標題化合物を得た。
MS(ESI Pos スプレー 3.5kV; スキマー 20V; プローブ 250℃):315[MH+]
(S)−3−{N−〔4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル〕−N−メチル}−アミノ−ピロリジン−2−オン
(S)−3−〔4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ〕−ピロリジン−2−オン1.0g(3.2mmol)を不活性条件下でアセトニトリル50mlに溶解した。37%ホルムアルデヒド1.6ml(20mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.29g(4.6mol)を室温で加えた。20分後、氷酢酸を、中性のpHに達するまで加えた。混合物を40分間攪拌し、次いで、乾固するまでエバポレートした。2M水酸化カリウム40mlを加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を最初に0.5MKOH溶液で、次に水とブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次いで、濾過し、エバポレートして、残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CHCl3:CH3OH:NH3(30%)、200:3:0.2、v:v:v)に付して、融点89〜92℃の白色固体0.73g(70%)を得た。
MS(ESI Pos スプレー 3.5kV; スキマー 20V; プローブ 250℃):329[MH+]
(S)−3−〔3,5−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ〕−ピロリジン−2−オン
乾燥THF中の、実施例5に記載のように調製された、(S)−3−アミノピロリジン−2−オン(650mg、6.5mmol)の2M溶液を、乾燥THF中の、実施例6に記載のように調製された、3,5−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド(2.2g、7.15mmol)の1M溶液に加えた。この混合物に、乾燥THF中のTi(O−iPr)4(2.77g、9.75mmol)の2M溶液を滴下し、反応混合物を窒素下に室温で12時間攪拌した。
無水エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム(690mg,18.2mmol)の0.75M溶液を加え、得られた混合物を70℃で6時間加熱した。冷却後、水(8ml)を加え、得られた白色析出物を濾去した。粗化合物をSCXカートリッジ(Strong Cation eXchange resin)を用いて精製した。純粋な生成物を、メタノール中の3%アンモニア溶液で溶離することにより回収した。真空下に溶媒をエバポレートした後、標題化合物(2.24g)を収率88%で得た。
(S)−3−〔4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ〕−ピロリジン−2−オン
乾燥THF中の、実施例5に記載のように調製された、(S)−3−アミノピロリジン−2−オン(650mg、6.5mmol)の2M溶液を、乾燥THF中の、実施例7に記載のように調製された、4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンズアルデヒド(2.1g、7.15mmol)の1M溶液に加えた。この混合物に、乾燥THF中のTi(O−iPr)4(2.77g、9.75mmol)の2M溶液を滴下し、反応混合物を窒素下に室温で12時間攪拌した。
無水エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム(690mg,18.2mmol)の0.75M溶液を加え、得られた混合物を70℃で6時間加熱した。冷却後、水(8ml)を加え、得られた白色析出物を濾去した。粗化合物をSCXカートリッジ(Strong Cation eXchange resin)を用いて精製した。純粋な生成物を、メタノール中の3%アンモニア溶液で溶離することにより回収した。真空下に溶媒をエバポレートした後、標題化合物(2.18g)を収率89%で得た。
(S)−3−アミノ−ピロリドン−2−オン
CH3CN中のヘキサメチルジシラザン(108ml、523mmol)の5M溶液を、CH3CN(150ml)中の(S)−2,4−ジアミノ−酪酸(10g、52.3mmol)の溶液に室温で滴下した。得られた混合物を、30時間還流した。粗反応物を冷MeOH(400ml)に注ぎ、室温で30分間攪拌し、次いで、真空下にエバポレートした。得られた固体をCH2Cl2(700ml)に溶解し、不溶残渣を真空下に濾去した。
溶媒をエバポレートして乾固した後、標題化合物(3.13g)を収率60%で得た。
3,5−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド
DMF中の1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(1.9g、8.0mmol)の0.5M溶液を、DMF(100ml)中の4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアルデヒド(930mg、7.3mmol)、K2CO3(1.51g、11mmol)およびKI(120mg,0.73mmol)の懸濁液に滴下した。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。冷却後、固体状残渣を濾去し、溶媒を真空下にエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を2回、1MNaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、乾固するまでエバポレートした。残渣をシリカゲルで精製し、標題化合物2.24gを定量的収率で得た。
4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンズアルデヒド
DMF中の4−クロロメチル−1,2−ジクロロ−ベンゼン(1.55g、8.0mmol)の0.5M溶液を、DMF(100ml)中の4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンズアルデヒド(990mg、7.3mmol)、K2CO3(1.51g、11mmol)およびKI(120mg,0.73mmol)の懸濁液に滴下した。反応混合物を実施例6に記載したように処理した。残渣をシリカゲルで精製し、標題化合物2.15gを定量的収率で得た。
ラット脳膜中の3H−バトラコトキシン(batrachotoxin)のインビトロ結合
膜調製物(P2画分)
雄性ウイスターラット(Harlan, Italy - 175-200g)を軽い麻酔下に屠殺して、脳を速やかに取り出し、皮質を切り取って、氷冷0.25Mスクロース緩衝液(50mMトリスHCl、pH7.4)の10容中でホモジナイズした。粗ホモジナートを3250rpmで10分間遠心分離し、上清を回収した。ペレットをホモジナイズし、再度遠心分離し、二つの上清をプールし、+4℃で、14750rpmで10分間遠心分離した。得られたペレットを、使用まで、−20℃で保存した。
ペレットを、ポリトロン(Polytron)PT10を用いて、0.8mM MgSO4、5.4mM KCl、5.5mMグルコースおよび130mMコリンを含有する50mMヘペス緩衝液、pH7.4中で再懸濁した。結合アッセイは、膜調製物50μl(タンパク質約200μg)、3H−バトラコトキシンリガンド(10nM)50μl、TTX(1μM)50μl、サソリ毒(37.5μg/ml)50μlおよび試験化合物もしくは緩衝液50μlまたは非特異的結合を測定するための300μMのベラトリジン(veratridine)を含有する最終容積0.25ml中で行った。結合アッセイを、37℃で30分間行い、ワットマンGF/Bガラス繊維フィルターを通しての、真空下での急速濾過により停止した。フィルター(0.1%ポリエチレンイミンで予め浸漬)を3×5mlの氷冷緩衝液で洗浄し、シンチレーションカクテル(Filter Count, Packard)を含有するピコバイアル中に入れた。結合した放射能を、効率45%で液体シンチレーション分光分析により測定した。
IC50は、コンピュータプログラムLIGAND(McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213. 1985)により、置換曲線から算出した。置換曲線は、少なくとも9種の濃度を用いて、それぞれ2回づつ、100,000倍の範囲をカバーして得られた。
ラット脳膜中の3H−ニトレンジピン(nitrendipine)のインビトロ結合
膜調製物
雄性ウイスターラット(Harlan, Italy - 175-200 g)を軽い麻酔下に屠殺して、脳を速やかに取り出し、皮質を切り取り、ポリトロンPT10を用いて、氷冷50mMトリスHCl、pH7.7の10容中でホモジナイズした。粗ホモジナートを50000xgで10分間遠心分離した。ペレットをホモジナイズし、新鮮な緩衝液中で2回、+4℃で、50000xgで10分間遠心分離した。得られたペレットを、使用まで、−20℃で保存した。
ペレットを、ポリトロンPT10を用いて、50mMトリスHCl、pH7.7中で再懸濁した。結合アッセイは、膜調製物900μl(タンパク質約700μg)、3H−ニトレンジピン(0.15nM)50μl、および試験化合物もしくは緩衝液50μlまたは非特異的結合を測定するための1μMのニフェジピンを含有する最終容積1ml中で行った。結合アッセイを、25℃で45分間行い、ワットマンGF/Bガラス繊維フィルターを通しての、真空下の急速濾過により停止した。フィルターを3×5mlの氷冷緩衝液で洗浄し、シンチレーションカクテル(Filter Count, Packard)を含有するピコバイアル中に入れた。結合した放射能を、効率45%で液体シンチレーション分光分析により測定した。
IC50は、コンピュータプログラムLIGAND(McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14, 213. 1985)により、置換曲線から算出した。置換曲線は、少なくとも9つの濃度を用いて、それぞれ2回づつ、100,000倍の範囲をカバーして得られた。
カルシウム流入アッセイ
IMR32ヒト神経芽細胞腫細胞は、構成的に、LおよびN型チャンネルの双方を有している。分化条件下で、IMR32は、優先的に、N型カルシウムチャンネルを膜表面に発現する。残りのL型カルシウムチャンネルは、選択的L型遮蔽薬、ニフェジピンを用いて、遮蔽された。これらの実験条件において、N型チャンネルのみを検出できる。
IMR32細胞を、1mMジブチリル−cAMPおよび2.5μMブロモデオキシウリジンを用いて、225cm2のフラスコ中で、8日間(4回)、分化させ、次いで、分離し、96ポリリシン−コートプレート上に、200,000細胞/穴で播種し、さらに、使用前の分化用緩衝液の存在下に18〜24時間インキュベートした。
蛍光カルシウムインジケーター485〜535nm波長に基づく、Ca2+キットアッセイ(Molecular Devices)を使用した。
蛍光(485〜535nm)を、Victor Plate reader(Perkin Elmer)を用いて、100mM KCl脱分極溶液の自動注入の前および後(30〜40秒)に測定した。
阻害曲線を、それぞれ3回ずつ、5種の濃度から計算し、線形回帰分析を用いて、IC50を決定した。
一般式1の好ましい化合物は、N型カルシウムチャンネルを、10μM未満のIC50値で阻害した。
電気生理学的アッセイ
緊張遮蔽を決定するための実験を、NaチャンネルNav1.3を発現する、単離したアフリカツメガエル(Xenopus)の卵母細胞で行った。電流は、2電極式ボルテージクランプ(TEVC)法を用いて記録した。
カエル(アフリカツメガエル、Xenopus Laevis)を、3−アミノ安息香酸エチルエステル(1g/l)を含む溶液中で麻酔し、25分後、それを「氷ベッド」上にあお向けに置いた。皮膚およびその他の組織を切断し、卵巣葉を引き出して、ND96FCa2+(NaCl 96mM,KCl 2mM,MgCl2 1mM,ヘペス 10mM,NaOHでpH7.85)中に保持した。
卵母細胞を除去した後、筋肉と皮膚を別々に縫い合わせた。
卵巣葉は、10/20卵母細胞のクラスターに減少させ、コラゲナーゼ溶液(1mg/ml)を含む管の中に入れ、インキュベーター中で約1時間、動かし続けた。
この工程の最後に、卵母細胞が十分に互いに分離されたとき、それらを、ND96FCa2+で3回、NDE(ND96FCa2++CaCl 0.9mM,MgCl2 0.9mM,ピルバート(piruvate)2.5mM,ゲンタマイシン 50mg/l)で3回リンスした。
得られた卵母細胞は、発生の異なるステージにあった。ステージVまたはVIの細胞のみを、その後のRNA注入実験用に選択した。
調製の翌日、卵母細胞に20ngNav1.3cRNAを注入し(Drummond Nanojet)、NDE中で保持した。
mRNA注入の後48時間目から、全細胞電流を、2電極式ボルテージクランプ自動ワークステーションを用いて記録した。
典型的な微小電極は、0.5〜1MΩの抵抗を有し、3MKClで満たされていた。
調節浴溶液は、NaCl 98、MgCl2 1、CaCl2 1.8、ヘペス5(pH7.6)を含有していた(mM)。
化合物を、原液(20mM)で調製し、外部浴溶液中で最終濃度に溶解した。
最初に、最大活性化を誘起する膜電位を決定するために、卵母細胞で発現されるNav1.3電流に対する電流/電圧(I/V)の関係を検討した。Nav1.3は、緊張遮断研究に試験電位(Vtest)として使用した、0mVで最大活性化を示した。
チャンネル利用可能性が最大である(Imax)、休息状態(Vrest)に対する膜電位および最大電流利用可能性の半分(I1/2)を生じる半最大不活性化に対する膜電位(V1/2)をそれぞれ決定するために、Nav1.3電流の定常状態不活性化特性を検討した。この2つの電圧条件は、次いで、緊張遮断の電位依存性を評価するために使用した。
最後に、2段階プロトコルを、Nav1.3の遮断の電位依存性を決定するために使用した:卵母細胞を、−80mVでクランプし、電流を、100msステップパルスにより、0mV(Vtest)に、それぞれ、−80mV(休息、Imax条件)および−40mV(脱分極、I1/2条件)で3000msプレコンディショニング電位から活性化した。
濃度−阻害曲線および脱分極(半最大電流利用可能性)条件における緊張遮蔽に対するIC50値を決定するために、2種の条件における電流増幅を、様々な濃度の化合物の不存在下または存在下(その間に洗浄を行う)に、記録した。
マウスホルマリン試験
Roslandら(1990)からの修正プロトコルに従って、マウスを、左後脚の脚裏の表面に、2.7%ホルマリン溶液20μlを用いて、皮下に(s.c.)注射し、直ちに、透明なPVC観察チャンバー(23×12×13cm)に入れた。痛み挙動を、注射した脚の累積舐め回数を計測することにより定量化した。測定は、ホルマリン注射後の初期段階(0〜5分)および後期段階(30〜40分)の間に行った(Tjolsenら、1992)。
試験化合物を、ホルマリン注射の15分前に、経口で、投与あたり10マウスのグループに、10ml/kg体重の容量で投与した。対照群は、ビヒクルで処理した。
炎症のカラギーナンモデル
175〜200gの雄性ウイスターラットを使用した。
左後脚に、カラギーナン(生理食塩水中2%w/v)100μlを注射した。本発明の化合物(30mg/kg)、インドメタシン(5mg/kg)または対照ビヒクル(例えば、蒸留水)を経口で、カラギーナン注射の1時間前に投与した。脚の容積を、カラギーナン注射の直前(基本)ならびに注射の1、2、3、4および5時間後に、プレチスモメーター(plethysmometer, Ugo Basile)を用いて、測定した。
Claims (6)
- 一般式I:
(式中、
mは、1〜3の整数であり、
Xは、メチレン、酸素、硫黄、またはNR6基であり;
R1は、CF3、フェニル、フェノキシもしくはナフチルまたはフェニルで場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C8アルキルまたはC3〜C8アルケニレンまたはC3〜C8アルキニレン鎖であり、該芳香環は、1以上のC1〜C4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシもしくはC1〜C4アルコキシ基で場合により置換され;
R2、R3は、独立に、水素、C1〜C3アルキル鎖、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシ基であり;
R4、R5、R6は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルである)
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の、痛み、片頭痛、認知障害、炎症、胃腸管障害、尿生殖路の障害、眼疾患、肥満の処置用の医薬を製造するための使用。 - 請求項1で特定される式Iの化合物であって、ただし、
−R1が、1もしくは2個のC1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシまたはトリフルオロメチルでフェニル環上が場合により独立に置換されているフェニル、ベンジル、2−フェネチルまたは3−フェンプロピルであり、Xが酸素、硫黄、メチレンまたは−NH−である場合、R2およびR3の少なくとも一つは、水素以外であり;
−mが3であり、R1−Xが4−ベンジルオキシであり、R2、R4およびR5が水素である場合、R3は3−メトキシ以外であり、
−mが3であり、R1−Xが3−ベンジルオキシであり、R2、R4およびR5が水素である場合、R3は4−メトキシ以外である化合物。 - mが、1または2であり、Xが、酸素もしくはメチレンまたはNHもしくはNCH3であり;R1が、CF3、フェニルまたはフェノキシ基で場合により置換されているC1〜C8アルキル鎖(R1中の芳香環は、1もしくは2のハロゲンまたはメトキシまたはトリフルオロメチル基で場合により置換されている)であり、R2およびR3が、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素または臭素であり、R4およびR5が、水素またはメチルであり、ハロゲンが、塩素またはフッ素である、請求項1で特定される一般式Iを有する請求項1に記載の化合物の使用。
- 化合物が、
3−(4−ブチルオキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロブチルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(5−トリフルオロペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルエチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルブトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ)−ベンジルアミノ−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−ブロモ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−ブロモ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−2−クロロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3−ブロモ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−2−クロロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3−ブロモ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−2−クロロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3−ブロモ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−ブロモ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ペンチルオキシ−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルアリルオキシ−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェニルペントキシ−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−(4−フェノキシエトキシ−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−2−クロロ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−フルオロ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチルピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチルピロリジン−2−オン;
3−{N−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル]−N−メチル}−アミノ−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチルピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2,3−ジクロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジメトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチルピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)−ペントキシ]−ベンジルアミノ−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−{[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジル]−N−メチルアミノ}−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−{[4−(3−クロロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジル]−N−メチルアミノ}−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3−ブロモベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−{[4−(3−ブロモベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジル]−N−メチルアミノ}−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−クロロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−クロロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−2−クロロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3−ブロモ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−2−クロロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3−ブロモ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3−メチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジクロロベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
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3−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)−アリルオキシ)−3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−ピペリジン−2−オン;
3−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−アゼパン−2−オン;
3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−アゼパン−2−オン;
3−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−アゼパン−2−オン;
3−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−アゼパン−2−オン;
3−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−アゼパン−2−オン;
3−[4−(2−クロロベンジルアミノ)−ベンジルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−(2−クロロベンジルアミノ)−ベンジルアミノ]−アゼパン−2−オン;
3−{4−[(2−クロロベンジル)メチルアミノ]−ベンジルアミノ}−ピペリジン−2−オン;
3−{4−[(2−クロロベンジル)メチルアミノ]−ベンジルアミノ}−アゼパン−2−オン;
3−(4−フェノキシベンジルアミノ)−ピロリジン−2−オン
またはそれらの薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される、請求項1に記載の使用。 - 請求項1に記載の、式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
a)式II:
(式中、R1、R2、R3およびXは上記のとおりである)
の化合物を、還元剤の存在下に、式III:
(式中、mおよびR5は前記のとおりである)
の化合物と反応させて、式Iの化合物を得るか;または
b)式IV:
〔式中、R1、R2、R3およびXは上記のとおりであり、Yはハロゲン原子またはO−EWG基(ここで、EWGはそれらが結合している酸素を良好な脱離基に変換することができる、例えばメシル、トシルまたはトリフルオロアセチル基のような電子吸引性基を意味する)である〕
の化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式Iの化合物を得るか;または
c)式V:
(式中、R1、R2、R3、R5、Xおよびmは上記のとおりである)
の化合物を、式VIもしくはVII:
(式中、Yは上記のとおりであり;R4は上記のとおりであり、R7は水素またはC1〜C5アルキルである)
の化合物と反応させ、所望ならば、本発明の化合物を本発明の他の化合物に変換し、および/または、所望ならば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換し、および/または、所望ならば、塩を遊離化合物に変換し、および/または、所望ならば、本発明の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することを含む方法。 - 請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、好適な担体および/または希釈剤ならびに、場合により他の治療剤と混合して含む医薬組成物。
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