PT1223933E - Derivados de heterociclos com 5 membros e sua utilização como inibidores de monoamina oxidase - Google Patents

Derivados de heterociclos com 5 membros e sua utilização como inibidores de monoamina oxidase Download PDF

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PT1223933E
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Jacques Pommier
Pierre-Etienne Cha Lassauniere
Jeremiah Harnett
Anne-Marie Liberatore
Dennis Bigg
Christophe Thurieau
Jacques Lannoy
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Conseils Rech S Et D Applic Sc
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE HETEROCICLOS COM 5 MEMBROS E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE MONOAMINA OXIDASE" A presente invenção refere-se à utilização do 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)fenol para preparar um medicamento destinado a inibir as monoamina oxidases (MAO) e/ou peroxidação lipidica e/ou a actuar como os moduladores dos canais de sódio. Também tem por objecto, como medicamento, o composto 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)fenol. Além disso, refere-se ao 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)fenol.
De facto, atendendo à função potencial das MAO e das ROS ("reactive oxygen species" ou espécies reactivas do oxigénio, na origem da peroxidação lipidica) em fisiopatologia, o 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6- di(terc-butil)fenol pode produzir efeitos benéficos ou favoráveis no tratamento de patologias onde essas enzimas e/ou essas espécies radicalares estão envolvidas. Nomeadamente: • distúrbios do sistema nervoso central ou periférico como, por exemplo, doenças neurológicas, podendo citar-se, nomeadamente, doença de Parkinson, traumatismos cerebrais ou da medula espinal, derrame cerebral, hemorragia subaracnóide, epilepsia, envelhecimento, demências senis, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, neuropatias periféricas, dor; 1 esquizofrenia, depressões, psicoses; • distúrbios da memória e do humor; • patologias como, por exemplo, enxaqueca; • distúrbios do comportamento, bulimia e anorexia; • doenças auto-imunes e virais como, por exemplo, lúpus, sida, infecções parasitárias e virais, diabetes e suas complicações, esclerose múltipla. • dependência das substâncias tóxicas; • patologias inflamatórias e proliferativas; • e, de um modo ainda mais geral, todas as patologias caracterizadas por uma produção excessiva das ROS e/ou uma participação das MAO.
No conjunto dessas patologias, existem evidências experimentais que demonstram o envolvimento das ROS (Free Radie. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) bem como do envolvimento das MAO (Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeuties, 9a ed., 1995, 431-519). O interesse de uma combinação das actividades inibidora de MAO e inibidora da peroxidação lipidica está bem ilustrado, por exemplo, na doença de Parkinson. Esta patologia é caracterizada por uma perda dos neurónios dopaminérgicos da via nigro- 2 estriatal cuja causa estaria, em parte, relacionada com um stress oxidativo devido às ROS. É utilizada, em terapêutica, dopamina exógena, a partir de L-Dopa, para manter niveis suficientes de dopamina. Os inibidores de MAO também são utilizados com a L-Dopa para evitar a sua degradação metabólica mas não actuam nas ROS. Os compostos que actuam em ambas as MAO e as ROS terão uma determinada vantagem.
Além disso, o carácter modulador dos canais de sódio é muito útil para indicações terapêuticas como: • tratamento ou prevenção da dor e, nomeadamente: ♦♦♦ dores pós-operatórias, ♦♦♦ enxaqueca, ♦♦♦ dores neuropáticas, tais como nevralgia do trigémeo, dor pós-herpética, neuropatias diabéticas, nevralgias glossofaringeas, radiculopatias e neuropatias secundárias a infiltrações metastáticas, adipose dolorosa e dores relacionadas com queimaduras, ♦♦♦ dores centrais em consequência de acidentes vasculares, lesões do tálamo e esclerose múltipla, e ♦♦♦ dores crónicas inflamatórias ou relacionadas com um cancro; • tratamento da epilepsia ; 3 • tratamento de distúrbios relacionados com a neurodegeneração e, em particular: ♦♦♦ acidentes cerebrais vasculares, ♦♦♦ traumatismo cerebral, e ♦♦♦ doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica; • tratamento dos distúrbios bipolares e da sindrome do cólon irritável.
As vantagens concretas da presença no composto, de acordo com a invenção, de pelo menos uma dessas actividades, sobressaem claramente do que antecede. 0 pedido de patente europeia EP 432 740 descreve derivados de hidroxifeniltiazole, os quais podem ser utilizados no tratamento das doenças inflamatórias, em particular, as doenças reumatismais. Esses derivados de hidroxifeniltiazole apresentam propriedades de captação de radicais livres e de inibidores do metabolismo do ácido araquidónico (inibem a lipo-oxigenase e a ciclo-oxigenase) .
Outros derivados de hidroxifeniltiazole ou de hidroxifeniloxazole estão descritos no pedido de patente PCT WO 99/09829. Estes possuem propriedades analgésicas. 4
Além disso, um determinado número de derivados de imidazole de estruturas próximas ou idênticas às do composto de acordo com a invenção, foram descritos pelo requerente no pedido de patente PCT WO 99/64401 como agonistas ou antagonistas da somatostatina. No entanto, os referidos derivados de imidazole possuem propriedades terapêuticas em domínios diferentes dos indicados acima (a supressão da hormona de crescimento e o tratamento da acromegalia, o tratamento da restenose, a inibição da secreção de ácido gástrico e, nomeadamente, a prevenção das hemorragias gastrointestinais).
Além disso, os compostos de fórmula geral (Al)
Y-Z
R4 (Al) em que RI representa um dos radicais arilo, heteroarilo, aralquilo ou cicloalquilo opcionalmente substituídos por um a três substituintes seleccionados, de um modo independente, de entre um átomo de halogéneo, radical CF3, CN, OH, alquilo ou alcoxilo, S02R9 com R9 representando NH2 ou NHCH3; X representa NR2, R2 representando H ou alquilo; Y representa N ou CR3; 5 Z representa CR3 ou N; contudo, com a condição de que Y e Z não são ambos CR3 ou N ao mesmo tempo; R3 representa H, alquilo, halogéneo, hidroxialquilo ou fenilo eventualmente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados de entre H, CF3, CN, S02NH2, OH, alquilo ou alcoxilo; m representa 0, 1 ou 2; R4 representa H ou alquilo; quando Z representa CR3, então R3 e R4 também podem representar, em conjunto, -(CH2)ni- com nl um número inteiro de 2 a 4 ou R2 e R4 também podem representar, em conjunto, — (CH2) n2— com n2 um número inteiro de 2 a 4; R5 e R6 representam, independentemente, H, alquilo, alcoxilo, arilo ou aralquilo; NR5R6 também podem representar, em conjunto (nomeadamente): o radical 2-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolil) eventualmente substituído, um radical
6 no qual R7 representa um dos radicais fenilo, benzilo ou fenetilo, nos quais o ciclo fenilo pode estar substituído; um radical ΓΛ —N^, W-R8
X em que p é um inteiro de 1 a 3, W é N e R8 representa H, CF3, um dos radicais fenilo, piridilo ou pirimidinilo, eventualmente substituídos de 1 a 2 vezes por radicais seleccionados de entre halogéneo, OH, alquilo ou alcoxilo, ou W é CH e R8 representa fenilo eventualmente substituído ou aralquilo eventualmente substituído no grupo arilo; foram descritos no pedido de patente PCT WO 96/16040 como agonistas parciais ou antagonistas dos sub-receptores da dopamina do cérebro ou como formas de pró-fármacos dos referidos agonistas parciais ou antagonistas. Desta forma, esses compostos apresentariam propriedades interessantes no diagnóstico e no tratamento de distúrbios afectivos, tais como a esquizofrenia e a depressão, bem como determinados distúrbios do movimento, tal como a doença de Parkinson. 7
Foi igualmente descrito, no pedido de patente PCT WO 98/27108, que determinadas amidas de fórmula geral (A2)
em que:
Rl representa, nomeadamente, um radical alquilo, fenilo eventualmente substituído ou arilo heterociclico eventualmente substituído; R2 representa H ou fenilalquilo; R4 representa H, quinolilo, 3-4-metilenodioxifenilo ou um dos radicais fenilo ou piridilo eventualmente substituídos, por um ou mais radicais seleccionados de entre, nomeadamente, alquilo, alcoxilo, alquiltio, hidroxilo eventualmente protegido, amino, alquilamino, dialquilamino; R5 representa H ou um radical imidazolilo, fenilo, nitrofenilo, fenilalquilo ou, ainda, um radical -CO-N(R7)(R8), no qual R7 e R8 representam, independentemente, H, fenilo, fenilalquilo, alquilo ou alcoxilo; ou R4 e R5 formam, em conjunto, um grupo de fórmula -CH=CH-CH=CH-; Y é um radical fenileno substituído por um radical fenilo, fenoxilo ou fenilalcoxilo, ou um grupo de fórmula -CH(R3)-, na qual R3 representa H ou um radical de fórmula -(CH2)n_R6, na qual R6 representa um radical hidroxilo eventualmente protegido, acilo, carboxilo, acilamino, alcoxilo, fenilalcoxilo, alquiltio, fenilo eventualmente substituído, piridilo eventualmente substituído, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, imidazolilo, naftilo, N-alquilindolilo ou 3,4-metilenodioxifenilo e n é um número inteiro de 0 a 3; R2 e R3, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo fenilo; X representa S ou NR9; R9 representando H, um radical alquilo ou cicloalquilo ou, ainda, um radical benzilo eventualmente substituído uma vez na sua parte fenilo por H, alquilo ou alcoxilo; são inibidores das NO sintases e podem ser utilizados para tratar doenças que compreendem, nomeadamente, isquemia cardiovascular ou cerebral, hemorragia cerebral, distúrbios do sistema nervoso central, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, diabetes, hepatite, enxaqueca, artrite reumatóide e osteoporose.
Num domínio diferente, o requerente descreveu anteriormente, no pedido de patente PCT WO 98/58934, derivados de amidinas que têm a faculdade de inibir as NO Sintases e/ou a peroxidação lipídica. 9 0 requerente descobriu agora, de um modo surpreendente, que o 4-[2-(aminometil)-l,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)fenol possui, pelo menos, uma das três propriedades seleccionadas de entre as seguintes propriedades (e, com frequência, até duas dessas três propriedades, até mesmo, por vezes, as três ao mesmo tempo): propriedades de inibição das MAO; propriedades de inibição da peroxidação lipídica; e propriedades de modulação dos canais de sódio.
Essas propriedades vantajosas oferecem a possibilidade de numerosas aplicações para esse composto, de acordo com a invenção, em particular, no tratamento das doenças neurodegenerativas e, nomeadamente, as indicadas anteriormente, dor ou epilepsia.
De acordo com a invenção, o composto é o 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)fenol ou o seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 composto de acordo com a invenção possui, pelo menos, duas das actividades acima referidas. Em particular, tem, por um lado, uma actividade antagonista perante os canais de sódio e, por outro lado, uma actividade de captação das ROS.
Isto permite ao composto de acordo com a invenção ser útil no tratamento das doenças referidas anteriormente como estando relacionadas às MAO, à peroxidação lipidica e aos canais de sódio. 10
Por alquilo, a não ser que de outro modo indicado, entende-se um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Por cicloalquilo, a não ser que de outro modo indicado, entende-se um sistema monociclico carbonado contendo de 3 a 7 átomos de carbono. Por alcenilo, a não ser que de outro modo indicado, entende-se um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono e apresentando, pelo menos, uma insaturação (liqação dupla). Por alcinilo, a não ser que de outro modo indicado, entende-se um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono e apresentando, pelo menos, uma dupla insaturação (ligação tripla). Por alenilo, entende-se o radical -CH=C=CH2. Por arilo carbociclico ou heterociclico, entende-se um sistema carbociclico (em particular, o radical fenilo, o qual pode ser representado de modo abreviado, por Ph) ou heterociclico contendo, pelo menos, um ciclo aromático, referindo-se a um sistema heterociclico quando, pelo menos, um dos seus ciclos contém um heteroátomo (0, N ou S) . Por heterociclo, entende-se um sistema mono- ou policiclico, contendo, o referido sistema, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S e estando saturado, parcialmente ou totalmente insaturado ou aromático. Por heteroarilo, entende-se um heterociclo, tal como definido anteriormente, no qual, pelo menos, um dos seus ciclos é aromático. Por haloalquilo, entende-se um radical alquilo em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogénio (e eventualmente todos) está substituído com um átomo de halogéneo.
Além disso, a não ser que de outro modo indicado, entende-se por radical eventualmente substituído, um radical que tem um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo e radicais alquilo e alcoxilo. 11
Por radicais alquiltio, alcoxilo, haloalquilo, alcoxialquilo, trifluorometilalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxilo, aminoalquilo, alcenilo, alcinilo, alenilalquilo, cianoalquilo e aralquilo, entende-se, respectivamente, os radicais alquiltio, alcoxilo, haloalquilo, alcoxialquilo, trifluorometilalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxilo, aminoalquilo, alcenilo, alcinilo, alenilalquilo, cianoalquilo e aralquilo, em que o radical alquilo (os radicais alquilo) tem (têm) o (os) significado(s) indicado(s) anteriormente.
Por heterociclo, entende-se, nomeadamente, os radicais tiofeno, piperidina, piperazina, quinolina, indolina e indole. Por alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, entende-se, em particular, os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo. Por último, por halogéneo, entende-se os átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.
De um modo ainda mais preferido, o 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)fenol (ou o seu sal farmaceuticamente aceitável) destina-se a ter uma actividade moduladora dos canais de sódio.
Em particular, os compostos dos exemplos 1 e 2 (por vezes descritos sob a forma de sais), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, serão preferidos quando se procura, em primeiro lugar, uma actividade moduladora dos canais de sódio.
De um modo mais preferido, o composto de acordo com a invenção é utilizado para preparar um medicamento que se destina 12 a inibir as MAO e a peroxidação lipídica e a modular os canais de sódio.
De um modo preferido, os medicamentos de acordo com a invenção serão seleccionados de entre os compostos descritos (por vezes sob a forma de sais) nos exemplos 1 a 2 ou os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
Em determinados casos, os compostos de acordo com a invenção podem conter átomos de carbono assimétricos. Desta forma, os compostos de acordo com a presente invenção têm duas formas enantiómeras possíveis, ou seja, as configurações "R" e "S". A presente invenção inclui as duas formas de enantiómeros e todas as combinações dessas formas, incluindo as misturas racémicas "RS". Numa tentativa de simplificar, quando não é indicada nenhuma configuração especifica nas fórmulas de estrutura, entender-se-á que as duas formas de enantiómeros e suas misturas estão representadas. A invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo, como principio activo, o composto 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)fenol ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, bem como a sua utilização para preparar um medicamento destinado a inibir as monoamina oxidases, em particular, a monoamina oxidada B, inibir a peroxidação lipídica, ter uma actividade moduladora perante os canais de sódio ou ter duas das três, ou as três, actividades anteriormente referidas. A invenção refere-se ainda, a título de medicamentos, ao composto 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2, 6-di(terc-butil) fenol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Refere-se 13 também a composições farmacêuticas contendo, como principio activo, o composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
Em particular, o composto 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2, 6-di(terc-butil)fenol pode ser utilizado para preparar um medicamento que destinado a tratar um dos distúrbios ou uma das seguintes doenças: doença de Parkinson, demências senis, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esquizofrenia, depressões, psicoses, enxaqueca ou dores e, em particular, dores neuropáticas.
Por sal farmaceuticamente aceitável, entende-se, nomeadamente, sais de adição de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato, difosfato e nitrato ou de ácidos orgânicos, tais como acetato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, pamoato e estearato. Também estão no campo da presente invenção, quando são utilizáveis, os sais formados a partir de bases, tais como o hidróxido de sódio ou de potássio. Para outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, pode referir-se "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. A composição farmacêutica pode estar sob a forma de um sólido, por exemplo, pós, grânulos, comprimidos, cápsulas, lipossomas ou supositórios. Podendo, os suportes sólidos apropriados serem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, os açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidina e cera. 14
As composições farmacêuticas contendo um composto da invenção também se podem preparar sob a forma liquida, por exemplo, soluções, emulsões, suspensões ou xaropes. Os suportes liquidos apropriados podem ser, por exemplo, a água, os solventes orgânicos, tais como o glicerol ou os glicóis, bem como as suas misturas, em várias proporções, em água. A administração de um medicamento de acordo com a invenção poderá fazer-se por via tópica, oral, parentérica, por injecção intramuscular. A dosagem de administração prevista para medicamento, de acordo com a invenção, está compreendida entre 0,1 mg e 10 g, dependendo do tipo de composto activo utilizado.
De acordo com a invenção, pode preparar-se os compostos de fórmula geral (I) pelos processos descritos a seguir. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO:
Generalidades A preparação do composto de acordo com a invenção é realizada de modo análogo às descritas no pedido de patente PCT WO 98/58934 (cf. , em particular, nas páginas 39 a 45 desse documento, as sínteses dos intermediários de fórmulas gerais (XXV) e (XXVIII)) ou de acordo com os processos descritos a seguir. 15
Preparação dos compostos de fórmula geral (I) 0 composto de acordo com a invenção pode ser preparado pelas 3 vias de síntese ilustradas a seguir (esquema 1) a partir dos intermediários de fórmula geral (V) , (VII) e (IX) , nos quais A, B, R1, R2, Het e n são tal como definido a seguir, L é um grupo abandonante como, por exemplo, um halogéneo, Alq é um radical alquilo e, por último, A representa uma ligação ou um radical -(CH2)X-, -CO-(CH2)x, -(CH2)y-0- ou -C(=NH)-.
Esquema 1
Via 1: Het é tiazole e Ω é NR46R47
As aminas e as carboxamidas de fórmula geral (I) , esquema 3, nas quais A, B, R1, R2, R46, Het, g, k e n são tal como definido a seguir, Δ representa um radical alquilo, 16 cicloalquilalquilo, arilalquilo, arilo, alenilo, alenilalquilo, alcenilo, alcinilo, cianoalquilo ou hidroxialquilo e Δ' representa um radical alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo ou um radical, de um modo preferido, desactivado (ou seja um radical arilo substituído por um grupo atractor de electrões como, por exemplo, um grupo nitro ou ciano) quando g ou k representa 0, são preparadas por condensação das aminas de fórmula geral (V) com os ácidos carboxilicos (ou os cloretos de ácido correspondentes) de fórmula geral (XIII) nas condições clássicas da sintese peptídica, com os aldeídos de fórmula geral (XII), na presença de um agente redutor como o triacetoxiboro-hidreto de sódio ou o boro-hidreto de sódio, num álcool alifático inferior como o metanol e, eventualmente, na presença de peneiros moleculares, ou com os derivados halogenados (Hal = átomo de halogéneo) de fórmula geral (XI) . Em particular, quando Δ representa um radical alenilo, alenilalquilo, alcenilo, alcinilo, cianoalquilo ou hidroxialquilo, os compostos de fórmula geral (V) são convertidos nos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, por reacção com os derivados halogenados de fórmula geral (XI) num solvente como o acetonitrilo, o diclorometano ou a acetona e na presença de uma base como, por exemplo, a trietilamina ou o carbonato de potássio, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Os derivados de fórmula geral (V) são acessíveis, nomeadamente, por uma via geral de síntese descrita em Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 e Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901 e, mais particularmente, no pedido de patente WO 98/58934. Quando R46 = H, os compostos de fórmula geral (V) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com um protocolo 17 descrito no pedido de patente WO 98/58934 (utilizando o ácido aminado adequado em vez do N-Boc-sarcosinamida).
Esquema 3 A, B, R1, R2, R46, Het, g, k e n são, tais como definidos a seguir: A representa um radical
no qual Q representa H, -OR22, -SR22, -NR23R24, um radical fenilo eventualmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre um átomo de halogéneo, um radical OH, ciano, nitro, alquilo, alcoxilo ou -NR10R11 e um 18 em conjunto, um grupo de dois substituintes representando, radical metilenodioxilo ou etilenodioxilo ou, ainda, Q representa um radical -COPh, -S02Ph ou -CH2Ph, estando o referido radical -COPh, -S02Ph ou -CH2Ph eventualmente substituído, na sua parte aromática, por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre um radical alquilo ou alcoxilo e um átomo de halogéneo, R10 e R11 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou um grupo -COR12 ou R10 e R11 formam, em conjunto com o átomo de azoto, um heterociclo eventualmente substituído contendo de 4 a 7 membros e de 1 a 3 heteroátomos incluindo o átomo de azoto presente, sendo os heteroátomos adicionais independentemente seleccionados do grupo constituído pelos átomos 0, N e S, podendo o referido heterociclo ser, por exemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina ou tiomorfolina, R12 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou alcoxilo ou NR13R14, R13 e R14 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, ou R13 e R14 formam, em conjunto com o átomo de azoto, um heterociclo eventualmente substituído contendo de 4 a 7 membros e de 1 a 3 heteroátomos, incluindo o átomo de azoto presente, sendo os heteroátomos adicionais independentemente seleccionados do grupo constituído pelos átomos 0, N e S, podendo o referido heterociclo ser, por exemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina ou tiomorfolina, 19 R22 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou um radical arilo eventualmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados de entre os radicais alquilo, OH, halogéneo, nitro e alcoxilo, R e R representam, rndependentemente, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou um radical -CO-R25, R25 representa um radical alquilo, 1920 21 · e R , R e R representam, rndependentemente, um hrdrogenio, um halogéneo, o grupo OH ou SR26, ou um radical alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcoxilo, ciano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O) qR56, -NH (CO) R57, -cf3, -OCF3 ou NR 27-1-)28 r R26 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, R e R representam, independentemente, um atomo de hidrogenro, um radical alquilo ou um grupo -COR29, ou então R27 e R28 formam, em conjunto com o átomo de azoto, um heterociclo eventualmente substituído contendo de 4 a 7 membros e de 1 a 3 heteroátomos, incluindo o átomo de azoto presente, sendo os heteroátomos adicionais independentemente seleccionados do grupo constituído pelos átomos O, N e S, podendo o referido heterociclo ser, por exemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina ou tiomorfolina, R49 e R55 representam, independentemente, sempre que intervêm, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou alquilcarbonilo, q representa um inteiro de 0 a 2, 20 R56 e R57 representam, independentemente, sempre que intervêm, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou alcoxilo, R29 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alcoxilo ou -NR30R31, R30 e R31 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, ou R e R formam, em conjunto com o átomo de azoto, um heterociclo eventualmente substituído contendo de 4 a 7 membros e de 1 a 3 heteroátomos, incluindo o átomo de azoto presente, sendo os heteroátomos adicionais independentemente seleccionados do grupo constituído pelos átomos 0, N e S, podendo o referido heterociclo ser, por exemplo, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino ou tiomorfolino, R1 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluorometilalquilo, alcenilo, alenilo, alenilalquilo, alcinilo, cianoalquilo, -(CH2) g-Z4R39, - (CH2) g-COR40, - (CH2) g-NHCOR70, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, heteroarilalquilo ou aralquilcarbonilo, estando o próprio grupo arilo dos radicais arilo, aralquilo, arilcarbonilo, heteroarilalquilo ou aralquilcarbonilo eventualmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados de entre o grupo constituído pelos radicais alquilo, halogéneo, alcoxilo, nitro, ciano, cianoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, - (CH2)k-Z2R39 ou - (CH2)k-COR40, Z1 e Z2 representam uma ligação, -0-, -NR41- ou -S-, 21 R39 e R41 representam, independentemente, sempre que intervêm, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alcenilo, alcinilo ou cianoalquilo, R40 representa, independentemente, sempre que intervém, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alenilo, alenilalquilo, alcenilo, alcinilo, cianoalquilo, alcoxilo ou NR42R43, R42 e R43 representam, independentemente, sempre que intervêm, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alenilo, alenilalquilo, alcenilo, alcinilo ou cianoalquilo, e R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, trif luorometilalquilo ou - (CH2) g-NHCOR71 ou, ainda, um dos radicais aralquilo ou heteroaralquilo eventualmente substituídos no grupo arilo ou heteroarilo com um ou mais dos grupos independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo e por um radical alquilo, alcoxilo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilamino ou dialquilamino, R70 e R71 representam, independentemente, um radical alquilo ou alcoxilo; B representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, um radical - (CH2 :) g-Z3R44 ou um radical arilo carbocíclico eventualmente substituído de 1 a 3 vezes por radicais seleccionados de entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo, um radical alquilo ou alcoxilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomo de carbono, um radical hidroxilo, ciano 22 ou nitro, um radical amino, alquilamino ou dialquilamino e um radical arilo carbociclico, Z3 representa uma ligação, -0-, -NR45- ou -S-, R44 e R45 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alcenilo, alcinilo, alenilo, alenilalquilo ou cianoalquilo; R46 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo, alenilo, alenilalquilo, cianoalquilo, - (CH2) g-Z4R50, - (CH2) k_C0R51, - (CH2) k_C00R51, - (CH2) k-CONHR51 ou -S02R51 ou, ainda, um radical seleccionado de entre os radicais arilo, aralquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilimino, aralquilcarbonilo, heteroarilo e, em particular, piridinilo, piridinilalquilo ou piridinilcarbonilo, estando o grupo arilo ou heteroarilo dos referidos radicais, eventualmente substituído com um ou mais dos substituintes independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, nitro, ciano, cianoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, - (CH2) k_Z5R50, - (CH2) k-C0R51 e - (CH2) k-COOR51, Z4 e Z5 representam uma ligação, -0-, -NR52- ou -S-,
Het é um heterociclo de 5 membros contendo 2 heteroátomos, sendo g, independentemente, sempre que intervêm, números inteiros de 1 a 6, e sendo k e n, independentemente, sempre que intervêm, números inteiros de 0 a 6. 23
No caso particular em que R47 representa um radical cicloalquilo, as aminas de fórmula geral (I) , esquema 3bis, na qual A, B, R1, R2, R46, Het e n são tal como definido acima e i representa um inteiro de 0 a 4, são preparadas por condensação das aminas de fórmula geral (V) com as cicloalquilcetonas de fórmula geral (XIV), na presença de um agente redutor como o triacetoxiboro-hidreto de sódio ou o boro-hidreto de sódio, num álcool alifático inferior como o metanol e, eventualmente, na presença de peneiros moleculares, à temperatura ambiente.
Esquema 3bis
As sulfonamidas de fórmula geral (I), esquema 3ter, na qual A, B, R1, R2, R46, Het e n são tal como definido acima, R47 representa um radical -S02-A e Δ representa um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou arilalquilo, são preparadas por condensação das aminas de fórmula geral (V)com os sulfocloretos de fórmula geral (XV) em condições convencionais, por exemplo, num solvente como a dimetilformamida, à temperatura ambiente. 24
a-so2ci(XV)
B
Esquema 3ter
As ureias de fórmula geral (I), esquema 3quater, na qual A, B, R1, R2, R46, Het e n são tal como definido acima, R47 representa um radical -CO-ΝΗ-Δ e Δ representa um radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou arilalquilo, são preparadas por reacção das aminas de fórmula geral (V) com os isocianatos de fórmula geral (XVI), num solvente inerte como o diclorometano ou o 1,2-dicloroetano.
Esquema 3quater
Via 2: Het é tiazole e Ω é NR46R47
As aminas de fórmula geral (I) , esquema 5, nas quais A, B, R1, R2, R46, R47, Het, e n são tal como definido acima, são preparadas por condensação das aminas primárias ou secundárias de fórmula geral R46-NHR47 com os compostos de fórmula geral (VII) 25
(nos quais L representa, de um modo preferido, um átomo de halogéneo Hal, mas também pode representar um grupo mesilato ou tosilato) de acordo com uma via geral de síntese descrita em J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 e no pedido de patente PCT WO 99/09829 ou na patente US 4123529. Esta via de síntese pode ser utilizada, em particular, quando R46 e R47 tomados em conjunto, formam, com o átomo de azoto que os carrega, um heterociclo não aromático de 4 a 8 membros. A reacção ocorre tipicamente num solvente anidro (por exemplo, a dimetilformamida, o diclorometano, o tetra-hidrofurano ou a acetona), na presença de uma base (por exemplo, Na2C03 ou K2CO3, na presença de trietilamina) e, de um modo preferido, com aquecimento.
Esquema 5
Via 3: Het é tiazole e Q é NR46R47
Quando Q é um radical NR46R47, no qual R47 é um radical compreendendo uma terminação do tipo aminofenileno, alquilaminofenileno ou dialquilaminofenileno, os compostos de fórmula geral (I), na qual A, B, Het, n, R1, R2 e R46 são tal como definido acima e A representa uma ligação ou um radical -(CH2)X-, -00-(0¾) x-, — (CH2) y—0 ou -C(=NH)-, sendo x e y números inteiros de 0 a 6, podem ser obtidos, esquema 7, por redução do composto de fórmula geral (IX), por exemplo, por acção de hidrogénio, na 26 presença de um catalisador do tipo paládio sobre carvão, num solvente como, por exemplo, metanol, etanol, diclorometano ou tetra-hidrofurano. A redução da função nitro também pode ser realizada, por exemplo, aquecendo o produto num solvente apropriado, tal como o acetato de etilo com um pouco de etanol, na presença de SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930;
Tetrahedron Letters (1984), 25(8), 839-842) ou na presença de
SnCl2/Zn (Synthesis (1996), 9, 1076-1078), com ajuda de
NaBH4-BiCl3 (Synth. Com. (1995), 25(23), 3799-3803), num solvente, tal como o etanol ou utilizando Ni de Raney adicionando hidrato de hidrazina (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-732) ou, ainda, com a ajuda de indio numa mistura de etanol e de cloreto de amónio ao refluxo (Synlett (1998) 9, 1028).
Quando R47 é um radical do tipo aminof enileno, alquilaminofenileno ou dialquilaminofenileno (Alq e Alq' são radicais alquilo idênticos ou diferentes), o composto de fórmula qeral (IX) é reduzido para dar o derivado anilina de fórmula geral (I) e, eventualmente, mono- ou di-alquilado, de acordo com reacções convencionais conhecidas pelo perito na técnica. A mono-alquilação é realizada por aminação redutiva com um aldeido ou por uma substituição nucleófila, por reacção com um equivalente de halogenoalquilo Alq-Hal. Uma segunda alquilação pode realizar-se, em seguida, em caso de necessidade, com um halogenoalquilo Alq'-Hal. 27
(D
Esquema 7
No caso particular em que Alq = Alq' = -CH3 e em que A não representa -CH2-, o derivado nitro de fórmula geral (IX) será tratado por quantidades adequadas de paraformaldeido sob um fluxo de hidrogénio, num solvente como o etanol, e na presença de um catalisador do tipo paládio sobre carvão (esquema Ibis) . 28
Hjj/Pd/C
A
de CH20 no2 na presença
A
CH '3 CH '3
Esquema Ibis
Preparação dos intermediários de sintese
Preparação dos tiazoles de fórmula geral (V)
Esquema geral 0 derivado cetónico não comercial de fórmula geral (V.i) ou (V.i)2, na qual A e B são tal como definido na fórmula geral (I), é convertido, esquema 3.1, na α-bromo-cetona correspondente de fórmula geral (V.ii) ou (V.ii)2 por reacção com um agente de bromação, tal como CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), bromo (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromossuccinimida (J. Amer.
Chem. Soc. (1980), 102, 2838), na presença de ácido acético, num solvente como o acetato de etilo ou o diclorometano, HBr ou Br2 em éter, etanol ou ácido acético (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) ou ainda com ajuda de uma resina de bromação (J. Macromol. Sei. Chem. (1977), All, (3), 507-514) . No caso particular em que A é um radical p-dimetilaminofenilo, é possível utilizar o modo operatório apresentado na publicação Tetrahedron Lett., 1998, 39(28), 4987. 29 A amina de fórmula geral (V) é obtida, em seguida, de acordo com os processos representados no 3.3 (tiazoles) a seguir.
Esquema 3.1
Alternativamente à síntese apresentada no esquema 3.1, o perito na técnica poderá, em caso de necessidade, utilizar uma α-cloro-cetona em vez de uma a-bromo-cetona.
Obtenção dos tiazoles de fórmula geral (V) para a preparação de compostos de fórmula geral (I) i ou (1)2· A tiocarboxamida de fórmula geral (V.v), na qual Gp representa um grupo protector para uma função amina, por exemplo, um grupo protector do tipo carbamato, obtido, por exemplo, por reacção da carboxamida correspondente com o reagente de Lawesson ou com (P2S5)2, é feita reagir, esquema 3.3, com a α-bromo-cetona de fórmula geral (V.ii) ou (V.ii)2, de acordo com um protocolo experimental descrito na 30 literatura (J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642). Em seguida, a função amina protegida é desprotegida nas condições clássicas, em meio ácido forte (por exemplo: ácido trifluoroacético ou HC1 num solvente orgânico, guando se trata de um grupo protector do tipo carbamato), libertando a amina de fórmula geral (V).
ou (V)
46
Esquema 3.3
Quando A representa um radical fenol substituído, pode ser necessário utilizar intermediários de fórmula geral (V.ii), tal 31 como definida anteriormente, cuja função fenol foi acetilada (a seguir referidos como compostos de fórmula geral (V.ii)ter). Em particular: ♦ quando A representa um radical 4-hidroxi-3,5-di-idopropilfenilo, os derivados α-bromocetónicos homólogos do composto de fórmula (V.ii), cuja função fenol está protegida por um radical acetilo, podem ser preparados como resumido no esquema 3.13 a seguir.
Esquema 3.13 0 2,β-di-isopropilfenol é acetilado de acordo com métodos conhecidos pelo perito na técnica, por exemplo, fazendo-o reagir com ácido acético, na presença de anidrido de ácido trifluoroacético ou com cloreto de acetilo, na presença de uma base como, por exemplo, K2C03. 0 homólogo acetilado do 2,6-di-isopropilfenol é submetido, então, a um rearranjo de Fries, na presença de cloreto de aluminio, num solvente 32 como o nitrobenzeno para dar o composto de fórmula (V.i) . Em seguida, o composto de fórmula (V.i) é acetilado para dar o composto de fórmula (V.i)ter. É, então, realizada uma bromação com CuBr2, como anteriormente descrito, para dar o composto de fórmula (V.ii)ter. 0 passo de desprotecção, para libertar a função fenol, intervirá posteriormente na síntese dos compostos de fórmula geral (I) (no momento considerado mais oportuno pelo perito na técnica). ♦ quando A representa um radical do tipo dimetoxifenol, os compostos de fórmula geral (V.ii)ter podem ser preparados de um modo análogo à síntese descrita para o composto de fórmula (V.ii)ter, derivado do 2,6-di-isopropilfenol, com, eventualmente, algumas modificações menores, ao alcance do perito na técnica.
Por exemplo, quando A representa o radical 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo, o derivado α-bromocetónico de fórmula (V.ii)ter correspondente, pode ser preparado, por exemplo, como indicado no esquema 3.13 a partir do composto comercial de fórmula (XXXV):
Esquema 3.14 33
Os compostos de fórmula geral (V.ii)2/ na qual A e B são tal como definido anteriormente, podem ser preparados de acordo com o método resumido no esquema 3.15 a seguir.
M-B ^OH ^ O NA if — A iT -" $ q M = Li, MgHal (XXXVI) (XXXVII) 'ΊΓ' o (V.i)2 g Bromaçâo
Br
B O (V.ii)2
Esquema 3.15
Os ácidos de fórmula geral (XXXVI) são submetidos a um acoplamento com a N,O-dimetil-hidroxilamina (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) num solvente como a dimetilformamida ou o diclorometano, na presença de uma base, tal como a trietilamina com diciclo-hexilcarbodiimida ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e de hidroxibenzotriazole, para dar os intermediários de fórmula geral (XXXVII). Os compostos de fórmula geral (V.i)2 são preparados a partir dos compostos de fórmula geral (XXXVII) por uma reacção de substituição com derivados de litio ou de magnésio de fórmula geral B-M, na qual M representa Li ou MgHal (Hal = 1, Br ou Cl) em solventes como o éter ou o 34 tetra-hidrofurano anidro. As α-bromo- ou a-clorocetonas de fórmula geral (V.ii)2 são agora acessíveis a partir das cetonas de fórmula geral (V.i)2 em condições anteriormente descritas.
Além disso, os derivados a-halogenocetónicos de fórmula geral (V.vii) não comerciais estão acessíveis a partir de métodos da literatura. Em particular, podem ser obtidos de acordo com um processo resumido no esquema 3.16. O R1 R2HO^S-I^N-Gp
R46 (XXXVI11) B [Li, MgHal] O ri R2 (XL) I R*6(XXXIX) o R1 R2
Bromação — [Br, I R46 (XLI)
Esquema 3.16
Os aminoácidos protegidos de fórmula geral (XXXVIII) são obtidos pela protecção dos aminoácidos correspondentes por um grupo do tipo carbamato, de acordo com métodos conhecidos pelo perito na técnica. Em seguida, os ácidos de fórmula geral (XXXVIII) são submetidos a um acoplamento com a N,0-dimetil-hidroxilamina (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron
Lett. (1999), 40, (3), 411-414) num solvente como a 35 dimetilformamida ou o diclorometano, na presença de uma base, tal como a trietilamina com diciclo-hexilcarbodiimida ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidroxibenzotriazole, para dar os intermediários de fórmula geral (XXXIX). Os compostos de fórmula geral (XLI) são preparados a partir dos compostos de fórmula geral (XXXIX) por uma reacção de substituição com derivados de litio ou de magnésio de fórmula geral (XL) (na qual Hal = 1, Br ou Cl) em solventes como o éter ou o tetra-hidrofurano anidro. As bromo ou cloroacetofenonas de fórmula geral (V.vii) são agora acessíveis a partir da acetofenona de fórmula geral (XLI) em condições anteriormente descritas.
Alternativamente, o perito na técnica também poderá utilizar ou adaptar as sínteses descritas em Angew. Chem. Int. (1998), 37 (10), 411-414, Liebigs Ann. Chem. (1995), 1217 ou
Chem. Pharm. Buli. (1981), 29(11), 3249-3255.
Preparação dos derivados ácidos de fórmula geral (V.iii)
Os derivados ácidos de fórmula geral (V.iii) podem ser directamente obtidos, esquema 3.17, por reacção do aminoácido comercial de fórmula geral (V.vi) com compostos do tipo (ar)alquilcloroformatos ou di (ar)alquilcarbonatos (Δ representa um radical alquilo ou benzilo) em condições convencionais conhecidas pelo perito na técnica. 36
Δ-O-CO-CI ou(Δ-0-00)20 R46(V.vi)
R46(V.iii)
Esquema 3.17
Preparação dos compostos de fórmula geral (V.v)
As tiocarboxamidas de fórmula geral (V.v) podem ser obtidas, em três passos, a partir dos compostos de fórmula geral (V.vi), como indicado no esquema 3.18 a seguir. Antes de mais, a função amina do aminoácido de fórmula geral (V.vi) é protegida em condições convencionais com tBu-O-CO-Cl ou (tBu-0-C0)20 (ou outros grupos protectores conhecidos pelo perito na técnica), em seguida, o intermediário obtido é convertido na sua amida correspondente por métodos descritos na literatura (cf., por exemplo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479-3484 ou o pedido de patente PCT WO 99/09829) . Por último, a carboxamida é convertida na tiocarboxamida de fórmula geral (V.v), por exemplo, por reacção com o reagente de Lawesson num solvente como o dioxano ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura, de um modo preferido, compreendida entre a temperatura ambiente e a do refluxo da mistura ou, ainda, com a ajuda de (P2Ss)2 em condições convencionais para o perito na técnica. 37
ç> R1 R ηοΛ^ (V.vi) 1 NH R46
nh4oh —7ΊΓ .. (V.v) Lawesson ou (P2Ss)2
Esquema 3.18
Alternativamente, as tiocarboxamidas de fórmula geral (V.v) também podem ser obtidas, esquema 3.19, por adição de H2S nos derivados ciano de fórmula geral (V.x) correspondentes em condições convencionais conhecidas pelo perito na técnica. R1 R2 M R\/ λΛ H2S η2νΑ~)ΓΥΡ<6 Gp' βρ· (V.x) (V.V) N>
Esquema 3.19 A não ser que de outro modo indicado, todos os termos técnicos e científicos, aqui utilizados têm o mesmo significado que o frequentemente entendido por um especialista na técnica do campo ao qual pertence esta invenção.
Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar os processos acima. 38
EXEMPLOS
Exemplo 1: {4-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxifenil]-1,3- tiazol-2-il}metilcarbamato de benzilo: 0 composto é preparado de acordo com um protocolo experimental descrito no pedido de patente WO 98/58934 (ver preparação dos intermediários 26.1 e 26.2) utilizando Z-Gly-NH2 em vez de N-Boc sarcosinamida. 0 composto desejado é obtido sob a forma de um óleo amarelo claro com um rendimento de 99%. MH+ = 453,20.
Exemplo 2: 4-[2-(aminometil)-l,3-tiazol-4-il]-2,6- di(terc-butil)fenol:
Adiciona-se, gota a gota, a uma solução de 0,106 g (1,1 mmol) do composto do exemplo 1 em 10 mL de metanol, 0,1 mL de uma solução de hidróxido de potássio a 40%. Após uma noite sob agitação, ao refluxo, a mistura reaccional é concentrada sob vácuo e o sedimento é diluído com diclorometano e lavado com uma solução de HC1 a 1 N e 50 mL de uma solução saturada de NaCl. A fase orgânica é separada e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto desejado é obtido após cromatografia numa coluna de sílica (eluente: etanol a 5% em diclorometano) sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 76%. MH+ = 319,29. 39
Estudo farmacológico dos produtos da invenção
Estudo dos efeitos na ligação de um ligando específico da MAO-B, o [3H]Ro 19-6327 A actividade inibidora dos produtos da invenção é determinada pela determinação dos seus efeitos na ligação de um ligando especifico da MAO-B, o [3H]Ro 19-6327. a) Preparação mítocondrial de córtex de ratos A preparação mítocondrial de córtex de ratos é realizada de acordo com o método descrito em Cesura A M, Galva M D, Imhof R e Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1987), 170-176. Os ratos são decapitados e os seus córtex removidos, homogeneizados em 9 volumes de um tampão de sacarose a 0,32 M, tamponado a pH 7,4 com HEPES a 5 mM, em seguida, centrifugados a 800 g durante 20 minutos. Os sobrenadantes são recuperados e os sedimentos lavados 2 vezes com o tampão de sacarose a 0,32 M, como anteriormente. Os sobrenadantes recolhidos são centrifugados a 10000 g durante 20 minutos. Os sedimentos obtidos são colocados em suspensão, num tampão Tris (Tris a 50 mM, NaCl a 130 mM, KC1 a 5 mM, EGTA a 0,5 mM, MgCl2 a 1 mM, pH 7,4) e centrifugados a 10000 g durante 20 minutos. Este passo é repetido 2 vezes e o sedimento final, correspondente à fracção mítocondrial, é conservado a -80 °C no tampão Tris. O conteúdo proteico da preparação é determinado pelo método de Lowry. 40 b) Ligação do [3H]Ro 19-6327
Num tubo de Eppendorf, 100 pL da preparação mitocondrial (2 mg proteína/mL) são incubados durante 1 hora a 37 °C, na presença de 100 pL de [3H]Ro 19-6327 (33 nM, concentração final) e 100 pL de tampão Tris contendo, ou não, os inibidores. A reacção é parada por adição de 1 mL de tampão Tris frio, em cada tubo e as amostras são centrifugadas 2 minutos a 12000 g. Os sobrenadantes são removidos por sucção e os sedimentos lavados com 1 mL de tampão Tris. Em seguida, os sedimentos são solubilizados em 200 pL de dodecil sulfato de sódio (20% em peso/volume) durante 2 horas a 70 °C. A radioactividade é determinada por contagem das amostras por cintilação liquida.
Estudo dos efeitos na peroxidação lipídica do córtex cerebral de rato A actividade inibidora dos produtos da invenção é determinada pela medida dos seus efeitos no grau de peroxidação lipidica, determinada pela concentração em malonaldeido (MDA). O MDA produzido pela peroxidação dos ácidos gordos insaturados é um bom indice da peroxidação lipidica (H Esterbauer e KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Ratos machos
Sprague Dawley de 200 a 250 g (Charles River) foram sacrificados por decapitação. O córtex cerebral é removido, em seguida, homogeneizado num homogeneizador de Thomas em tampão Tris-Cl a 20 mM, pH = 7,4. O homogenado é centrifugado duas vezes a 50000 g durante 10 minutos a 4 °C. O sedimento é conservado a -80 °C. No dia da experiência, o sedimento é novamente colocado em suspensão, à concentração de 1 g/15 mL e centrifugado a 515 g durante 10 minutos a 4 °C. O sobrenadante é imediatamente 41 utilizado para a determinação da peroxidação lipidica. O homogenado de córtex cerebral de rato (500 pL) é incubado a 37 °C durante 15 minutos, na presença dos compostos a ensaiar ou do solvente (10 pL) . A reacção de peroxidação lipidica é iniciada pela adição de 50 pL de FeCl2 a 1 mM, de EDTA a 1 mM e de ácido ascórbico a 4 mM. Após 30 minutos de incubação a 37 °C, a reacção é parada pela adição de 50 pL de uma solução de di tércio-butil-hidroxitolueno (BHT, 0,2%). O MDA é quantificado com ajuda de um ensaio colorimétrico, fazendo-se reagir um reagente cromogéneo (R) , o N-metil-2-fenilindole (650 pL), com 200 pL do homogenado, durante 1 hora, a 45 °C. A condensação de uma molécula de MDA com duas moléculas de reagente R produz um cromóforo estável cujo comprimento de onda de absorvância máxima é igual a 586 nm. (Caldwell et al. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Os compostos dos exemplos 1 a 2, descritos acima, apresentam uma IC50 inferior a 10 pM.
Ensaio de ligação nos canais de sódio de córtex cerebrais de rato O ensaio consiste em determinar a interacção dos compostos perante a ligação da batracotoxina tritiada nos canais de sódio dependentes da voltagem de acordo com o protocolo descrito por Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Preparação dos homogenados de córtex cerebrais de rato
Os córtices cerebrais de rato Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, França) são removidos, pesados e homogeneizados, com ajuda de um homogeneizador de Potter munido de um pistão de 42 teflon (10 cursos completos), em 10 volumes de tampão de isolamento cuja composição é a seguinte (sacarose a 0,32 M; K2HP04 a 5 mM; PH 7,4). 0 homogenado sofre uma primeira centrifugação a 1000 g durante 10 minutos. 0 sobrenadante é removido e centrifugado a 20000 g durante 15 minutos. 0 sedimento é retomado no tampão de isolamento e centrifugado a 20000 g durante 15 minutos. 0 sedimento obtido é novamente colocado em suspensão em tampão de incubação (HEPES a 50 mM; KC1 a 5,4 mM; MgS04 a 0,8 mM; glucose a 5,5 mM; cloreto de colina a 130 mM, pH 7,4) e feito em aliguota e conservado a -80 °C até ao dia do doseamento. A concentração final em proteínas está compreendida entre 4 e 8 mg/mL. O ensaio de proteínas faz-se com um kit comercializado pela BioRad (França).
Determinação da ligação da batracotoxina tritiada A reacção de ligação faz-se por incubação, durante 1 h 30 a 25 °C, de 100 pL de homogenado de córtex de rato contendo 75 pg de proteínas com 100 pL de [3H]batracotoxina-A 20-alfa benzoato (37,5 Ci/mmol, NEN) a 5 nM (concentração final), 200 pL de tetrodotoxina a 1 pM (concentração final) e de veneno de escorpião a 40 pg/mL (concentração final) e 100 pL de tampão de incubação, sozinho ou na presença dos produtos a ensaiar nas diferentes concentrações. A ligação não específica é determinada na presença de 300 pM de veratridina e o valor desta ligação não específica é subtraída a todos os outros valores. Em seguida, as amostras são filtradas com ajuda de um Brandel (Gaithersburg, Mariland, EUA) utilizando placas Unifilter GF/C pré-incubadas com 0,1% de polietileno imina (20 pL/poços) e enxaguadas 2 vezes com 2 mL de tampão de filtração (HEPES a 5 mM; CaCl2 a 1,8 mM; MgS04 a 0,8 mM; cloreto de colina a 130 mM; BSA a 0,01%; pH 7,4) . 43
Após se ter adicionado 20 pL de Microscint 0 ®, a radioactividade é contada com ajuda de um contador de cintilação liquida (Topcount, Packard). A determinação é realizada em duplicado. Os resultados são expressos em % da ligação especifica da batracotoxina tritiada em relação ao controlo.
Resultados O composto do exemplo 2 descrito acima apresenta uma IC50 inferior ou igual a 1 μΜ. Além disso, o composto do exemplo 1 descrito acima apresenta uma IC50 inferior ou igual a 3,5 μΜ.
Lisboa, 31 de Outubro de 2006 44

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto caracterizado por ser o 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)fenol ou um sal de um tal composto.
  2. 2. Medicamento caracterizado por ser o 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)fenol ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Composição farmacêutica compreendendo, como principio activo, o 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil) fenol ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 4. Utilização do 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)fenol, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para preparar um medicamento destinado a tratar uma patologia seleccionada de entre as seguintes patologias: distúrbios do sistema nervoso central ou periférico, esquizofrenia, depressões, psicoses, distúrbios da memória e do humor, enxaqueca, distúrbios do comportamento, bulimia e anorexia, doenças auto-imunes e virais, dependência das substâncias tóxicas e patologias inflamatórias e proliferativas.
  4. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por os distúrbios do sistema nervoso central ou periféricos serem seleccionados de entre doença de Parkinson, demências senis, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose 1 lateral amiotrófica, esquizofrenia, depressões, psicoses, enxaqueca ou dores.
  5. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar os distúrbios do sistema nervoso central ou periférico.
  6. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por os distúrbios do sistema nervoso central ou periférico serem seleccionados de entre a doença de Parkinson, traumatismos cerebrais ou da medula espinal, derrame cerebral, hemorragia subaracnóide, epilepsia, envelhecimento, demências senis, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, neuropatias periféricas e dor.
  7. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar a doença de Parkinson.
  8. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar a epilepsia.
  9. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o medicamento preparado ter a finalidade de tratar a doença de Alzheimer.
  10. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar a coreia de Huntington. 2 12. caracterizada Utilização de acordo com a reivindicação 7, por o medicamento preparado se destinar a tratar a esclerose lateral amiotrófica.
  11. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar a dor.
  12. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar a esquizofrenia.
  13. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar as depressões.
  14. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar as psicoses.
  15. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar a enxaqueca.
  16. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar os distúrbios do comportamento.
  17. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar a bulimia. 3 caracterizada 20. Utilização de acordo com a reivindicação 4, por o medicamento preparado se destinar a tratar a anorexia.
  18. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar as patologias inflamatórias e proliferativas.
  19. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar as doenças auto-imunes e virais.
  20. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por o medicamento preparado se destinar a tratar a esclerose múltipla. Lisboa, 31 de Outubro de 2006 4 nomeadamente, NH ou S, Y representa O ou S, n é um número inteiro de 0 a 6, R1 e R2 representam, independentemente, nomeadamente, radicais seleccionados de entre um átomo de hidrogénio ou radical alquilo ou cicloalquilo, e Ω representa NR46R47 ou OR48, R46 e R47 representando, nomeadamente, radicais seleccionados de entre um átomo de hidrogénio e um radical alquilo, cicloalquilo, alcinilo, cianoalquilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo ou (cicloalquil)oxicarbonilo e R48 representando um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alcinilo ou cianoalquilo.
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