TWI283577B - Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof - Google Patents

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TWI283577B
TWI283577B TW089121109A TW89121109A TWI283577B TW I283577 B TWI283577 B TW I283577B TW 089121109 A TW089121109 A TW 089121109A TW 89121109 A TW89121109 A TW 89121109A TW I283577 B TWI283577 B TW I283577B
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Taiwan
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imidazol
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phenyl
methyl
imidazole
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TW089121109A
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Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
Jacques Pommier
Jacques Lannoy
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Sod Conseils Rech Applic
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

1283577 A7 B7 五、發明說明（） 發明背景 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於使用通式（I )之化合物於製備意欲抑制單 胺氧化酶（MAO)及/或脂肪過氧化作用及/或作爲鈉通道 (sodium channels)調節物之醫藥。再者，關於通式（ΙΠ)之 新穎化合物。 以上提及之化合物常呈現2或3項以上提及之活性，而 賦予他們有益之藥理特性。 事實上，考慮MAO及ROS(《反應氧類》，源自脂肪過 氧化作用）於病體生理學中的潛在角色，對應到通式（I)之 新說明的衍生物，能製造有益或較佳效用於涉及這些酵素 及/或這些基類之病理的治療。特別是： •中樞或周邊神經系統失調，舉例而言如帕金森氏症 (Parkinson’s disease)，腦或脊髓創傷，腦梗塞，蝴蛛 膜下出血，癲癇，老化，老癡呆，阿茲海默症 (Alzheimer’s disease)，亨丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease),肌萎縮性側索硬化，周邊神經病變，特別提及 之疼痛等神經性疾病； •精神分裂症，憂鬱，精神病； 經濟部智慧財產局員；工谓費合作社印製 •記憶及幽默失調； •舉例而言如偏頭痛之病理； •行爲失調，貪食及厭食； •自體免疫及病毒性疾病舉例而言如狼瘡，寄生蟲及病毒 " 感染，糖尿病及其倂發症，多發性硬化。 •毒性物質上癮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） •增殖性或發炎性病理； •以及更常見因製造過多的ROS及/或因MAO參與之所 有病理特徵。 所有這些病理中，存在實驗證據證明ROS的涉及（Free Radio. Biol. Med. (1996)20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997)4(Handbook of Synthetic Antioxidants)，1-52)以及 MAO 的涉及（Goodman % Gilman’s: ΓΛβ p/iarmaco/ogzca/ basis of therapeutics, 9th ed.? 1 995，43 1-5 1 9) o 舉例而言，結合mao抑制活性及脂肪過氧化作用的抑 制之優點已充分例證於帕金森氏症。該病理特徵是由於 ROS而部分關連於氧化壓力引起之黑色紋狀體路徑產多巴 胺之神經元的喪失。來自L-D〇Pa之外源性多巴胺已用於 治療以維持足夠程度的多巴胺。MAO抑制劑也與L-Dopa 一起使用防止其代謝性降解，但不作用於ROS。作用於 MAO及ROS之化合物將因此具有特定之優點。 再者，鈉通道調節物的特性非常有用於治療性指標如： •疼痛之治療或預防，且特別是： *開刀後疼痛， *偏頭痛， *神經病理痛如三叉神經痛，疱疹後疼痛，糖尿病神經 病變，舌咽神經痛，續發性神經根痛，以及轉移浸潤 關連之神經病變，痛性肥胖病及燒傷相關疼痛， *腦血管意外，視丘病變及多發性硬化造成之中樞疼痛， *慢性發炎疼痛或癌症相關性疼痛； -4- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) •癲癇之治療，· 關連於神經退化失調之治療，且特別是： *腦血管意外， *腦創傷，以及 *神經退化性疾病如阿茲海默症，帕金森氏症，亨丁頓 氏舞蹈症和肌萎縮性側索硬化； •兩極失調以及過敏性結腸症候群之治療。 出現於化合物中至少一項這些活性的具體優點可從上述 淸楚明白。 歐洲專利申請EP 432740敘述羥基苯基噻唑的衍生物， .其能用於發炎性疾病之治療，特別是風濕性疾病。羥基苯 基噻唑之衍生物展現捕捉自由基之特性，以及花生四烯酸 代謝抑制劑（其係抑制脂肪加氧酶（lipoxygenase)及環加氧 酶（cyclooxygenase))之特。 其他羥基苯基噻唑衍生物或其羥基苯基噚唑敘朮於PCT 歐洲專利申請WO 99/09829。這些具有鎭痛劑特性。 有一些咪唑的衍生物具有接近或相同結構對應於本發明 通式（I)之化合物，並且由申請者以生長激素釋放抑制因 子（somatostatin)之作用劑或洁抗劑敘述於PCT歐洲專利 申請WO 99/64401。然而，該咪唑衍生物擁有之治療特性 的領域不同於上述所指（生長激素之抑鬱及末端肥大症之 治療，再發性狹窄之治療，胃酸分泌之抑制及特殊胃腸出 血之預防）。 此外，通式（A1)之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 五、發明說明（
(CH2)m—Η (Al) R5 R6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R1爲芳基，雜芳基，芳烷基，或任意經1至3各別選自鹵 素原子，CF3, CN，0H，烷基或烷氧基，S02R9(R9爲NH2或 NHCH3)之取代基取代的環烷基； X爲NR2, R2爲Η或烷基； Υ爲Ν或CR3; Ζ爲CR3或Ν; 但只有在Υ和Ζ不能同時皆爲CR3或Ν之條件下； R3爲Η，烷基，鹵素，羥烷基，或任意經1至3選自Η， CF3, CN，S02NH2, 0Η，烷基或烷氧基之取代基取代的苯基 Μ爲0，1或2; R4爲Η或烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當Ζ爲CR3時，R3及R4也能一起爲-(CH2)nl-，nl爲2至 4之整數或R2及R4也能一起爲-(CH2)n2-，n2爲2至4之 整數； R5和R6各別爲氫，烷基，烷氧基，芳基或芳烷基； NR5R6也會g—起爲（特別是）； -任意取代之2-(1，2,3,4-四氫喹啉基）之基，
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6) 其中 特別爲烷基，任意取代之苯基或任意取代之雜環芳基， R2爲Η或苯基烷基； R4爲Η，喹啡基，3,3-亞甲基二氧基苯基，或經特別選自 院基，烷氧基，烷硫基，任意被保護之羥基，胺基，烷基 胺基，二烷基胺基之一或或多基任意取代之苯基或吡啶基 之一基； R5爲Η或咪唑基，苯基，硝基苯基，苯基烷基，亦或 CO-N(R7)(R8)基，其中R7及R8各別爲Η，苯基，苯基烷 基，院基，或院氧基； 或R4及R5 —起組合形成式-CH = CH-CH = CH-之基； Y爲經苯基取代之伸苯基，苯氧基，或苯基烷氧基，或式 •CH(R3)-之基，其中R3爲Η或式_(CH2)n-R6之基，其中 R6爲任意被保護之羥基，醯基，羧基，醯基胺基，烷氧基， 苯基烷氧基，烷硫基，任意取代之苯基，任意取代之吡啶 基，吡畊基，嘧啶基，呋喃基，咪唑基，萘基，N-烷基吲哚 基或3,4-亞甲基二氧基苯基，以及n爲〇至3之整數； R2及R3以碳原子一起形成苯基； X爲S或NR9; R9爲Η，烷基或環烷基，亦或以Η，烷基或烷氧基於其苯 基部分任意一次取代之苄基。 於不同領域中，申請者已先於PCT歐洲專利申請W0 98/58934敘述具有抑制NO合成酶及/或脂肪過氧化作用 能力之脒類衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 ___B7 五、發明說明（7 ) 現今申請者無意間發現，敘述於pct歐洲專利申請wo 98/58934之脒類的合成第.一階段中的特定中間物，以及具 有五員雜環之更一般性的特定衍生物，亦即稍後定義之通式 (I)的產物，具有選自下列三特性之至少一項（以及甚至三 中的兩項特性，甚至有時全部三項同時擁有）·· -MAO抑特性； -脂肪過氧化作用抑制特性；以及 -調節鈉通道之特性。 這些有益之特性提供開啓極多利用此類化合物之優點， 特別於神經退化性疾病之治療，以及先前指出者如疼痛或 癲癇。 根據本發明，對應至通式（I)之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B
(I) 於消旋，鏡像形式或這些形式之任何組合，其中Het是含 有2雜原子之5員雜環，如此通式（I)僅對應至下列次式之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 其
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 __B7五、發明說明（8 ) A爲
Η 之基，其中R3爲氫原子，OH基或烷氧基或烷基;
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中114，115，116，尺7及1^各別爲氫原子，鹵素，011基或 烷基，烷氧基，氰基，硝基或nrmr11之基， R1QRn各別爲氫原子，烷基或-CONR12，或RMR11與氮原子 一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜 原子包含已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇，N， 和S原子。 R12爲氫原子或烷基，烷氧基或NR13R14之基， R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇, N，和S 原子， R9爲氫原子，烷基或-C0R15之基， R15爲氫原子或烷基，烷氧基或NR16R17之基， R16及R17各爲爲氫原子，烷基或-C0R12之基，或R16及R17 與氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及 1到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選 -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ283577 A7
五、發明說明（9 ) 自〇，N，和S原子， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以及W不存在，或爲一單鍵，或^或，；^-，其中Rls 爲氫原子或烷基； 或
之基，其中Q爲H，-〇R22, -SR22, -NR23R24,苯基其經一或更 多個各別選自鹵素，0H，氰基，硝基，烷基，烷氧基或― NR111之取代基以及兩取代基—起爲亞甲二氧基或伸乙二 氧基之群類之取代基基任意取代，亦或q爲-COPh，-SChPh 或-CH2Ph之基，該-COPh，-S〇2Ph或-CH2Ph之基於其芳香 基部分經一或更多個各別選自烷基或烷氧基和鹵素原子之 取代基任意取代， R1Q及R11各別爲氫原子，烷基或-C0R12之基，或及R11 與氮原子一起形成任意取代之雜環，其含有4到7員及1 到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自 〇，N，和S原子， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 R12爲氫原子，烷基，烷氧基或NR13R14之基， R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自0, N，和S 原子， R22爲氫原子，烷基或經一或更多個各別選自烷基，0H，鹵 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !283577 A7 —--- ---B7___ 五、發明說明（1〇 ) 素，硝基和烷氧基之取代基任意取代之芳基， R23及R24各別爲氫原子，烷基或-COR25之基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 5爲院基， 以及R19，R2°及R21各別爲氫，鹵素，0H或SR26，或烷基， 環烷基，烯基，烷氧基，氰基，硝基，-S〇2NHR49，-CONHR55, -S(〇）qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 或 NR27R28 之基， R26爲氫原子或烷基， R27及R28各別爲氫原子，烷基或-COR29之基，或R27及R28 與氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及 1到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選 自〇，N,和S原子， R49及R55每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷基羰基， q爲0至2之整數； R56及R57每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷氧基， R29爲氫原子，烷基，烷氧基，或-NR3°R31之基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3Q及R31各別爲氫原子或烷基，或R3()及R31與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇，N，和S 原子， 或
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 一 ___Β7五、發明說明（11 ) 之基，其中R32爲氫原子或烷基， 以及T爲-(CH2)m-之基，m=l或2, 或最終爲
之基，其中R33爲氫原子或烷基，d-NR34R35或4-CHR36R37 之基， Σ爲含1到6碳原子之直線或分支伸烷基， R34及R35各別爲氫原子或烷基， R36及R37各別爲氫原子，或經一或更多個選自烷基，〇H， 鹵素，硝基，烷氧基或NR1%11之取代基任意取代之碳環或 雜環芳基， R1()及R11各別爲氫原子，烷基或-COR12之基，或R1()及R11 與氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及 1到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選 自〇，N，和S原子， R12爲氫原子或烷基，烷氧基或NR13R14之基， R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇, N，和S 原子， 以及T爲-(CH2)m -之基，m=l或2， 亦或A爲烷基，環烷基或環烷基烷基； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 B7 五、發明說明（） X 爲 S 或 NR38， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R38爲氫原子或烷基，氰烷基，芳烷基，烷基羰基或芳烷基 羰基， Y爲0或S; R1爲氫原子，烷基，胺烷基，烷氧基烷基，環烷基，環烷 基烷基，三氟甲基烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 炔基，氰烷基，-(CHOrZiR39, -(CH2)g-C〇R40， -(CH2)g-NHCOR7°，芳基，芳烷基，芳基羰基，雜芳烷基或 芳烷基羰基，而芳基、芳烷基、芳基羰基、雜芳烷基或芳 烷基羰基之芳基本身經一或更多個選自烷基，鹵素，烷氧 基，硝基，氰基，氰烷基，胺基，烷胺基，二烷基胺基，-(CH2)k-Z2R39 或-(CH2)k.C〇R4° 之基， Z1 和 Z2 爲一鍵，-0-，-NR41-或-S-， R39及R41每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基或 氰垸基， R4()每次出現時爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基，氰烷基，烷氧基或nr42r43之基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R42及R43每次出現時各別爲氫原子，丙二烯基，丙二烯基 院基，嫌基，快基或氰院基， 以及R2爲氫原子，烷基，胺烷基，烷氧基烷基，環烷基， 環烷基烷基，三氟甲基烷基或-(CH4-NHC0R71之基，亦或 芳烷基或雜芳烷基之一，係經一或更多個各別選自鹵素原 子及烷基，烷氧基，羥基，氰基，硝基，胺基，烷胺基或二 烷基胺基之取代基於芳基或雜芳基群類上任意取代， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 i、發明說明（13 ) R7()及R71各別爲烷基或烷氧基； 或R1及R2與其攜帶之碳原子一起形成3到7員之碳環； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B爲氫原子，烷基，-(CH〇g.Z3R44之基或經選自鹵素原子， 含1到6碳原子之直線或分支烷基或烷氧基，羥基，氰基 或硝基，胺基，烷胺基或二烷基胺基以及碳環芳基之取代 基任意1到3次取代之碳環芳基， Z3 爲一鍵，-0-，-NR45-或-S-。 R44及R45各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基， 丙二烯基烷基或氰烷基； Ω爲NR46R47或OR48之基之一，其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R46及R47各別爲氫原子或烷基，環烷基，環烷基烷基，烯 基，炔基，丙二烯基，丙二烯基烷基，氰烷基，-(CH2)g.Z4R5Q， -(CH2)k-C〇R51，-(CH2)k-C〇〇R51，-(CH2：U-C〇NHR51 或-S〇2R51 之基，亦或選自芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基羰基，芳 基亞胺基，芳烷基羰基，雜芳基和特別爲吡啶基，吡啶基 烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基 羰基，芳基亞胺基，芳烷基羰基，雜芳基，吡啶基烷基或 吡啶基羰基之芳基或雜芳基群類經一或更多個各別選自鹵 素，院基，院氧基，經基，硝基，氰基，氰院基，胺基，院 胺基，二烷基胺基，-(CH2)bZ5R5G，-(CH2)bCOR51 以及 _(CH2)k-C〇〇R51之取代基任意取代， Z4 及 Z5 爲一鍵，-0，-NR52·或-S-， 或R46及R47與氮原子一起形成4到8員之非芳香族雜環， 鏈之成分選自-CH(R53)-，-NR54-，-0-，-S-，-C0-， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（）< R5°及R52每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基， 丙二烯基，丙二烯基烷基或氰烷基， R51每次出現時爲氫原子，具有3到7碳原子之環烷基或環 烷基烷基之一，含1到8碳原子之直線或分支烷基，烯基， 炔基，丙二烯基，丙二烯基烷基，氰烷基，烷氧基烷基或 NR58R59之基，亦或芳基或芳烷基，該芳基或芳烷基能經一 或更多個各別選自鹵素及烷基或烷氧基之取代基取代， R58及R59各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基，丙 二烯基烷基或氰烷基， R53及R54各別爲氫原子或-(CH2)k-Z7R6Q或-(CHOk-COR61之基， Z 爲 一鍵，-0-，-NR -或- S-， R6°及R62各別爲氫原子或烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯 基烷基，炔基，氰烷基，芳基，芳烷基，芳基羰基，芳烷基 羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷 基，芳基羰基，芳烷基羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶 基羰基之芳基或吡啶基群類經一或更多個選自烷基，鹵素， 硝基，烷氧基，氰基，氰烷基，-(CH2)k.Z8R63以及 -(CH2)k.COR64之取代基任意取代， R61爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基，烯基，炔 基，氰烷基，烷氧基或NR65R66之基， R65及R66各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， Z8 爲一鍵，-〇-，-NR67-或-S·， R63及R67各別爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ283577 A7 _B7__ i、發明說明（15) 烯基，炔基或氰烷基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R64爲氫原子，烷基，丙二烯基烷基，丙二烯基，烯基，炔 基，氰烷基，烷氧基或nr68r69之基， R68及R69各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， 以及R48爲氫原子或烷基，炔基或氰烷基， g和p每次出現時各別爲1到6之整數，以及k和η每次 出現時各別爲〇到6之整數； 已瞭解當Het爲通式（I )之化合物相當於次式（I )4時，貝[J : A爲14 -經基-2,3 - —^ -二級異丁基-苯基； B，R1及R2全爲H;以及最後 Ω 爲 0H; 或通式（I )之化合物之醫藥可接受鹽； 能用於製備預期具有下列三活性之至少一項的藥劑： -抑制單胺氧化酶，特別是抑制單胺氧化酶B， -抑制脂肪過氧化作用， -具有調節活性面對面鈉通道。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明之較佳變異，這些化合物具有至少兩項上述 提及之活性。特別是，他們抑制MAO活性並陷住ROS的活 性，或同時具有拮抗活性面對面鈉通道及陷住活性於ROS 。 的活性。於一些情況中，通式（I )之化合物甚至組合這三 項活性。 如此使得通式（I)之化合物能用於前述提及之與MAO, 脂肪過氧化作用，鈉通道相關連之疾病的治療。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_____ 五、發明說明（16) 就烷基而論，當沒有給予進一步之細節時，則推論爲含1 到6碳原子之直線或支鏈烷基。就環烷基而論，當沒有給 予進一步之細節時，則推論爲含3到7碳原子之單環碳系 統。就烯基而論，當沒有給予進一步之細節時，則推論爲 含1到6碳原子且具有至少一不飽和（雙鏈）之直線或支 鏈烷基。就炔基而論，當沒有給予進一步之細節時，則推 論爲含1到6碳原子且具有至少一雙鍵不飽和（三鍵）之 直線或支鏈烷基。就丙二烯基而論，則推論爲-ch=c=ch2-之基。就碳環或雜環芳基而論，則推論爲碳環系統（特別 是苯基能縮寫記爲Ph之形式）或含有至少一芳香環之雜環 系統，當至少一環含有一雜原子（〇，N或S)時稱爲雜環系 統。就雜環而論，則推論爲單或多環系統，該系統含有至 少一雜原子選自0，N及S和飽和，部分或完全不飽和者 或芳香族。就雜芳基而論，則推論爲先前定義之雜環，其 中至少一環爲芳香族。就鹵烷基而論，則推論爲至少一氫 原子經鹵素（任意）取代之烷基。 此外，當沒有給予進一步之細節時，經由任意取之基則 推論爲具有一或更多分別選自鹵素原子及烷基及烷氧基之 取代基。 就烷硫基，烷氧基，鹵烷基，烷氧基烷基，三氟甲基烷 基，環烷基烷基，鹵烷氧基，胺烷基，烯基，炔基，丙二 烯基烷基，氰基烷基及芳烷基而論，則分別推論爲具有先 指示意義之烷基之烷硫基，烷氧基，鹵烷基，烷氧基烷基， 三氟甲基烷基，環烷基烷基，鹵烷氧基，胺烷基，烯基， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283577 A7 1_B7___ 五、發明說明（17 ) 炔基，丙二烯基烷基，氰基烷基及芳烷基。 就雜環而論，則特別推論爲噻吩，六氫吡啶，六氫吡畊， 喹啉，吲哚啉及吲哚基。就含1到6碳原子之直線或支鏈 烷基而論，則特別推論爲甲基，乙基，丙基，異丙基，丁 基，異丁基，第二-丁基和第三-丁基，戊基，正戊基，異 戊基，己基，異己基。最後就鹵素而論，則推論爲氟，氯， 溴或碘原子。 較佳爲根據本發明之化合物是相當於通式（I ):
B
於消旋，鏡像形式或這些形式之任何組合，其中Het是含 有2雜原子之5員雜環，$口此通式（I )僅對應至下列次式 之一：
Vi ^/r2 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 其
2 R η 以
r2cs )3 )4/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
Η 1283577 A7 _B7 五、發明說明（18 ) A爲 之基，其中R3爲氫原子，OH基或烷氧基或基; 或
之基，其中尺4，尺5，尺6，尺7及1^各別爲氫原子，鹵素，〇11基或 烷基，烷氧基，氰基，硝基或nrmr11之基， R1()及R11各別爲氫原子或烷基， R9爲氫原子或烷基， 以及W不存在，或爲一單鍵，或-〇-，-S·或-NRR18-，其中 R18爲氫原子或基； 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中Q爲H，-〇R22, -SR22, -NR23R24，苯基其經一或更 多個各別選自鹵素，0H，氰基，硝基，烷基，烷氧基或-NR^R11之取代基，亦或Q爲-COPh，-SChPh或-CH2Ph之基， 該-COPh，-S〇2Ph或-CH2Ph之基於其芳香基部分經一或更 多個各別選自烷基或烷氧基和鹵素原子之取代基任意取代 R10及R11各別爲氫原子或烷基，或R1()及R"與氮原子一起 •20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（19 ) 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇, N，和S 原子， R12爲氫原子，烷基，烷氧基或NR13R14之基， R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇，N，和S 原子， R22爲氫原子，烷基或經一或更多個各別選自烷基，0H，鹵 素，硝基和烷氧基之取代基任意取代之芳基， R23及R24各別爲氫原子，烷基或-COR25之基， R25爲烷基， 以及R19, R2()及R21各別爲氫，鹵素，0H或SR26，或烷基， 環烷基，烯基，烷氧基，氰基，硝基，-S〇2NHR49，-CONHR55, -S(〇）qR56, -NH(C〇)R57, -CF3, -0CF3 或 NR27R28 之基，自鹵素， R26爲氫原子或烷基， R27及R28各別爲氫原子，烷基或-COR29之基，或R27及R28 與氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及 1到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選 自〇，N，和S原子， R49及R55每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷基羰基， q爲0至2之整數； R56及R57每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷氧基， R29爲氫原子，烷基，烷氧基，或-NR3°R31之基， -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7____ 五、發明說明（2C)) R3Q及R31各別爲氫原子或烷基，或RW及R”與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇, N，和S 原子， 或
之基，其中R32爲氫原子或烷基， 以及T爲-(CH2)m-之基，m=l或2, 或最終爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中R33爲氫原子或烷基，_2-NR34R35或4-CHR36R37 之基， Σ爲含1到6碳原子之直線或分支伸烷基， R34及R35各別爲氫原子或烷基， R36及R37各別爲氫原子，或經一或更多個選自烷基，0H， 鹵素，硝基，烷氧基或nrmr"之取代基任意取代之碳環或 雜環芳基， R1()及R11各別爲氫原子，烷基，或R1()及R11與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 ___B7__ 五、發明說明（21 ) 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自0, N，和S 原子， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以及T爲-(CH2)m-之基，m=l或2， 亦或A爲烷基，環烷基或環烷基烷基； X 爲 S 或 NR38， R38爲氫原子或烷基，氰烷基，芳烷基，烷基羰基或芳烷基 羰基， Y爲0或S; R1爲氫原子，烷基，胺烷基，烷氧基烷基，環烷基，環烷 基烷基，三氟甲基烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 炔基，氰烷基，-(CI^g-ZiR39, -(CH2)g-C〇R4°， -(CH2)g-NHC〇R70，芳基，芳烷基，芳基羰基，雜芳烷基或 芳烷基羰基，而芳基、芳烷基、芳基羰基、雜芳烷基或芳 烷基羰基之芳基本身經一或更多個選自烷基，鹵素，烷氧 基，硝基，氰基，氰烷基，胺基，烷胺基，二烷基胺基，-(CH2)k-Z2R39 或-(CP^k-COR40 之基， Z1 和 Z2 爲一鍵，-〇-，-NR41-或-S·， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R39及R41每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基或 氰院基， R4°每次出現時爲氫原子或院基，丙二燃基，丙二嫌基院基， 烯基，炔基，氰烷基，烷氧基或nr42r43之基， R42及R43每次出現時各別爲氫原子，丙二烯基，丙二烯基 烷基，烯基，炔基或氰烷基， 以及R2爲氫原子，烷基，胺烷基，烷氧基烷基，環烷基， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 _______B7_____ i、發明說明（22 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環烷基烷基，三氟甲基烷基或-(CH2)g-NHCOR71之基，亦或 芳烷基或雜芳烷基之一，係經一或更多個各別選自鹵素原 子及烷基，烷氧基，羥基，氰基，硝基，胺基，烷胺基或二 烷基胺基之取代基於芳基或雜芳基群類上任意取代， R7°及R71各別爲烷基或烷氧基； 或R1及R2與其攜帶之碳原子一起形成3到7員之碳環； B爲氫原子，烷基，-(CH2)g.Z3R44之基或經選自鹵素原子， 含1到6碳原子之直線或分支烷基或烷氧基，羥基，氰基 或硝基，胺基，烷胺基或二烷基胺基以及碳環芳基之取代 基任意1到3次取代之碳環芳基， Z3 爲一鍵，-〇-，-NR45-或-S-。 R44及R45各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基， 丙二烯基烷基或氰烷基； Ω爲NR46R47或OR48之基之一，其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R46及R47各別爲氫原子或烷基，環烷基，環烷基烷基，烯 基，炔基，丙二烯基，丙二烯基烷基，氰烷基，-(CH〇g.Z4R5()， -(CH2)k-C〇R51，-(CH2)k-C〇〇R51，_(CH2)k-C〇NHR51 或-S〇2R51 之基，亦或選自芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基羰基，芳 基亞胺基，芳烷基羰基，雜芳基和特別爲吡啶基，吡啶基 烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基 羰基，芳基亞胺基，芳烷基羰基，雜芳基，吡啶基烷基或 吡啶基羰基之芳基或雜芳基群類經一或更多個各別選自鹵 素，院基，院氧基，經基，硝基，氯基，氰院基，胺基，院 胺基，二烷基胺基，_(CH2)k.Z5R5°，-(CH2)k.COR51 以及-(CH2)k- -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ283577 A7 〜------ B7___ 五、發明說明（23 ) C〇〇R51之取代基任意取代， Z4 及 Z5 爲一鍵，-0-，-NR52·或- S-， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或R46及R47與氮原子一起形成4到8員之非芳香族雜環， 鏈之成分選自-CH(R53)·, -NR54-，-0-，-S-，-C0-， R5°及R52每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基， 丙二烯基，丙二烯基烷基或氰烷基， R51每次出現時爲氫原子，具有3到7碳原子之環烷基或環 烷基烷基之一，含1到8碳原子之直線或分支烷基，烯基， 炔基，丙二烯基，丙二烯基烷基，氰烷基，烷氧基烷基或 NR58R59之基，亦或芳基或芳烷基，該芳基或芳烷基能經一 或更多個各別選自鹵素及烷基或烷氧基之取代基取代， R58及R59各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基，丙 —^嫌基院基或氰院基， R53及R54各別爲氫原子或_(CH2)k-Z7R6Q或-(CH2)k-C〇R61之基， Z7 爲一鍵，-0-，-NR62-或-S·， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6()及R62各別爲氫原子或烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯 基烷基，炔基，氰烷基，芳基，芳烷基，芳基羰基，芳烷基 羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷 基，芳基羰基，芳烷基羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶 基羰基之芳基或吡啶基群類經一或更多個選自烷基，鹵素， 硝基，烷氧基，氰基，氰烷基，-(CH2)k.Z8R63以及-(CH〇k· COR64之取代基任意取代， R61爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基，烯基，炔 基，氨院基，垸氧基或NR65R60之基， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 B7 i、發明說明（24) R65及R66各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， Z8 爲一鍵，-0-，-NR67-或-S-， R63及R67各別爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 嫌基，炔基或氰垸基， R64爲氫原子，烷基，丙二烯基烷基，丙二烯基，烯基，炔 基，氰烷基，烷氧基或nr68r69之基， R68及R69各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 嫌基，快基或氰院基， g和p每次出現時各別爲1到6之整數，以及k和η每次 出現時各別爲0到6之整數； 以及R48爲氫原子或烷基，炔基或氰烷基； 已瞭解當Het爲通式（I )之化合物相當於次式（I )4時，貝(1 : A爲14-羥基-2,3-二-三級異丁基-苯基； B爲H; R1及R2皆爲H;以及最後 Ω 爲 0H; 或該化合物之鹽。 根據本發明，通式（I)之化合物通常較佳爲發現其中至 少有一下列之基： • A爲：
Η 之基，其中R3爲氫原子，OH基或烷氧基或烷基; -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 B7
之基，其中&4，115上6，117及118各別爲氫原子，〇11基或烷基或 烷氧基， R9爲氫原子或烷基， 以及W不存在，或爲一單鍵，或-〇-，-S-或-NR18-，其中R18 爲氫原子或烷基； 或
之基，其中Q爲H，_OR22, -SR22或苯基其經一或更多個各 別選自鹵素，0H，氰基，硝基，烷基，烷氧基或-NRMR11之 取代基以及兩取代基一起爲亞甲二氧基或伸乙二氧基之群 類之取代基任意取代，亦或Q爲-OPh，-SPh，-S〇2Ph或 -CHaPh之基，該-〇Ph，-SPh，-SChPh或-CH2Ph之基於其芳 香基部分經一取代基或選自烷基或烷氧基和鹵素原子之取 代基任意取代， R1()及R11各別爲氫原子或烷基 R22爲氫原子，烷基或經一或更多個各別選自烷基，0H，鹵 素，硝基和烷氧基之取代基任意取代之芳基， 以及R19，R2()及R21各別爲氫，鹵素，0H或SR26，或烷基， -27· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----丨丨！ 裳-------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 __B7 五、發明說明（26 ) 環烷基，烯基，烷氧基，氰基，硝基，-S〇2NHR49，-CONHR55, -S(〇）qR56, -NH(C〇）R57, -CF3, -0CF3 或 NR27R28 之基， R26爲氫原子或烷基， R27及R28各別爲氫原子，烷基或-COR29之基， R49及R55每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷基羰基， q爲0至2之整數； R56及R57每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷氧基， R29爲氫原子，烷基，烷氧基，或-NR3°R31之基， R3()及R31各別爲氫原子或烷基， 或
之基，其中R32爲氫原子或烷基， 以及T爲-(CH2)2-之基， 或最終爲
之基，其中R33爲氫原子或烷基，-S-NR34R35或_S-CHR36R37 之基， Σ爲含1到6碳原子之直線或分支伸烷基， R34及R35各別爲氫原子或烷基， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1283577 A7 ___B7___ 97 五、發明說明（） R36及R37各別爲氫原子，或經一或更多個選自烷基，〇H， 鹵素，硝基，烷氧基或nrmr11之取代基任意取代之碳環或 雜環芳基， R1()及R11各別爲氫原子，烷基或-COR12之基，或R1()及R11 與氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及 1到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選 自〇，N，和S原子，該雜原例如氮雜環丁烷，吡咯啶，六 氫吡啶，六氫吡哄，嗎福啉或硫基嗎福啉， R12爲氫原子或烷基，烷氧基或NR13R14之基， R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自0, N，和S 原子，舉例而言如氮雜環丁烷，吡咯啶，六氫吡啶，六氫 吡畊，嗎福啉或硫基嗎福啉， 以及T爲-(CH2)2-之基； • Ω爲： NR46R47或OR48之基之一，其中： R46及R47各別爲氫原子或烷基，環烷基，環烷基烷基，烯 基，快基，丙—·嫌基，丙—*嫌基院基，氯院基， -(CH2)k-C〇R51，-(CH2)k-C〇〇R51或-S〇2R51之基，亦或選自芳 基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基羰基，芳基亞胺基，芳烷基 羰基，雜芳基和特別爲吡啶基，吡啶基烷基或吡啶基羰基， 該芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基羰基，芳基亞胺基，芳 烷基羰基，雜芳基，吡啶基烷基或吡啶基羰基之芳基或雜 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ283577 A7 B7 28 1、發明說明（ 芳基群類經一或更多個各別選自鹵素，烷基，烷氧基，羥 基，硝基，氰基，氰烷基，胺基，烷胺基，二烷基胺基，-(CH2)k-Z5R5°以及_(CH2)k-C〇R51之取代基任意取代， Z4 及 Z5 爲一鍵，-0-，-NR52·或-S-， R51爲氫原子，烯基，炔基，烷氧基或烷氧基烷基； 此外，當A爲 R19
R21，▼ R20 之基時，Q基以相對於雜環Het之對位爲佳。 通常後文出現之所有通式（I)之化合物的相關次群，仍 然保留如先前定義之可面對面應用於使用通式（I)之化合 物來製備預期可抑制單胺氧化酶，特別是抑制單胺氧化酶 B，抑制脂肪過氧作用，具有調節活性面對鈉通道或擁有 前述三項活性或其中兩項之藥劑。 根據本發明之較佳變異，通式（I)之化合物或其鹽尤其 意欲於具有抑制活性於MAO及/或ROS者較佳如： A爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3 Η 之基，其中R3爲氫原子，OH基或烷氧基或基； 或 R9
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 i、發明說明（29) 之基，其中R4，R5，R6，R7及R8各別爲氫原子，鹵素，OH基或 烷基，烷氧基或nrwr"之基，
Ru及R11各別爲氫原子或烷基，或R1()及R11與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自0，N，和S 原子， R9爲氫原子或烷基， 以及W不存在，或爲一單鍵，或-〇-，-S-或-NRR18-，其中 R18爲氫原子或基； 或
之基，其中Q爲-〇R22, -SR22, -NR23R24，苯基其經一或更多 個各別選自鹵素，0H，氰基，硝基，烷基，烷氧基或-nrmr11之取代基任意取代， R1()及R11各別爲氫原子，烷基-COR12之基，或R1()及R11與 氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1 到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自 〇，N，和S原子， R22爲氫原子，烷基或經一或更多個各別選自烷基，0H，鹵 素，硝基和烷氧基之取代基任意取代之芳基， R23及R24各別爲氫原子或烷基， 以及R19，R2()及R21各別爲氫，鹵素，0H或SR26，或烷基， -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 B7 五、發明說明（3G) 烯基，烷氧基，或NR27R28之基， R26爲氫原子或烷基， R27及R28各別爲氫原子或烷基，或R27及R28與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自0, N，和S 原子， 或
之基，其中R32爲氫原子或烷基， 以及T爲-(CH2)m-之基，m=l或2, 或最終爲
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中R33爲氫原子或烷基，-Σ -NR34R35或-Σ -CHR36R37 之基， Σ爲含1到6碳原子之直線或分支伸烷基， R34及R35各別爲氫原子或烷基， R36及R37各別爲氫原子，或經一或更多個選自烷基，〇H， 鹵素，硝基，烷氧基或nrmr11之取代基任意取代之碳環或 雜環芳基， -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 -____B7_____ 五、發明說明（31 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1。及R11各別爲氫原子或烷基，或R1()及R11與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇, N，和S 原子， 以及T爲-(CH2)m-之基，m=l或2， X 爲 S 或 NR38， R38爲氫原子或烷基或氰烷基， Y爲0或S; R1爲氫原子，烷基，環烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯基 烷基，炔基，氰烷基，-(CHah-ZiR'^CmVCOR4'芳基， 芳烷基，芳基羰基，或芳烷基羰基，而芳基、芳烷基、芳 基羰基、或芳烷基羰基之芳基本身經一或更多個選自烷基， 鹵素，烷氧基，硝基，氰基，氰烷基，-(CH2)k-Z2R39或-(CH2)k-C〇R40之基， Z1 和 Z2 爲一鍵，-0-，-NR41-或-S-， R39及R41每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基或 氰烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4°每次出現時爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基，氰烷基，烷氧基或NR42R43之基， R42及R43每次出現時各別爲氫原子，丙二烯基，丙二烯基 烷基，烯基，炔基或氰烷基， 以及R2爲氫原子或院基， B爲氫原子或-(CH2)g_Z3R44之基， Z3 爲一鍵，-〇-，-NR45-或-S-。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） R44及R45各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基， 丙二烯基烷基或氰烷基； Ω爲NR46R47或OR48之基之一，其中： R46及R47各別爲氫原子或烷基，環烷基，烯基，炔基，丙二 烯基，丙二烯基烷基，氰烷基，-(CH2)g_Z4R5()或-(CH2)k· C〇R51，亦或選自芳基，芳烷基，芳基羰基，芳烷基羰基， 吡啶基，吡啶基烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷基，芳 基羰基，芳烷基羰基，吡啶基烷基或吡啶基羰基之芳基或 雜芳基群類經一或更多個各別選自鹵素，烷基，烷氧基， 硝基，氰基，氰烷基，胺基，烷胺基，二烷基胺基，-(CH2)k-Z5R5()，-(CH2)k.COR51 以及-(CH2)k.COOR51 之取代基任意取代， Z4 及 Z5 爲一鍵，-0_，-NR52-或-S-， 或R46及R47與氮原子一起形成4到8員之非芳香族雜環， 鍵之成分選自-CH(R53)-，-NR54-，-0-，-S-，-C0-， R5()及R52每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基， 烷氧基，丙二烯基，丙二烯基烷基或氰烷基， R51每次出現時爲氫原子，含1到8碳原子之直線或分支烷 基，烯基，炔基，丙二烯基，丙二烯基烷基，氰烷基或 NR58R59 之基， R58及R59各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基，丙 二嫌基院基或氯院基， R53及R54各別爲氫原子或_(CH2)k-Z7R6°或-(CH2)k-C〇R61之基， Z7 爲一鍵，-0-，-NR62-或-S-， R6()及R62各別爲氫原子或烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯 •34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 -^^__2L___ 五、發明說明（33) 基烷基，炔基，氰烷基，芳基，芳烷基，芳基羰基，芳烷基 羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷 基，芳基鑛基，芳院基擬基，iftn定基，壯陡基院基或壯u定 基羰基之芳基或吡啶基群類經一或更多個選自烷基，鹵素， 硝基，院氧基，氰基，氰院基，-(CH2)k.Z8R63以及 -(CH2)k.COR64之取代基任意取代， R61爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基，烯基，炔 基，氰烷基，烷氧基或NR65R66之基， R65及R66各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， Z8 爲一鍵，-0-，-NR67-或-S-， R63及R67各別爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， R64爲氨原子，院基，丙一嫌基院基，丙二儲基，嫌基，快 基，氰烷基，烷氧基或NR68R69之基， R68及R69各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， g和p每次出現時各別爲1到6之整數，以及k和η每次 出現時各別爲0到6之整數； 以及R48爲氫原子或烷基，炔基或氰烷基； 更優先的，通式（I)之化合物（或其鹽），當它們意欲於 具有抑制活性於ΜΑΟ及/或ROS者時，將如： Α爲 R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1283577 A7 7Λ 五、發明說明（） 之基，其中R3爲氫原子，0H基或烷氧基或基； 或 R9 B7
之基，其中尺4，1^上6，1^及1^各別爲氫原子，或烷基或烷氧 基， R9爲氣原子， 以及W不存在，或爲一單鍵，或-〇-，-S-或-NRR18-，其中 R18爲氫原子或基； 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R19
R2〆 R20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中Q爲-OR22, -SR22，苯基其經0H基取代或任意 一或更多個各別選自鹵素，0H，烷基或烷氧基之額外取代 基取代， R22爲氫原子或烷基， 以及R19, R2()及R21各別爲氫，鹵素，0H或SR26，或烷基或 院氧基， R26爲氫原子或院基， 或 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（35)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之基，其中R32爲氫原子或烷基， 以及T爲-(CH2)m_之基，m=l或2， 或最終爲 R33 之基，其中R33爲氫原子或烷基，-I1-NR34R35或4-CHR36R37 之基， Σ爲含1到6碳原子之直線或分支伸烷基， R34及R35各別爲氫原子或烷基， R36及R37各別爲氫原子，或經一或更多個選自烷基，0H， 鹵素，硝基或烷氧基之取代基任意取代之碳環或雜環芳基， 以及T爲-(CH2)m_之基，in= 1或2， X 爲 S 或 NR38， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R38爲氫原子或烷基或氰烷基， Y爲0或S; R1爲氫原子，烷基，環烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯基 烷基，炔基，氰烷基，-(C^h-ZiR'-iCmVCOR4'芳基， 芳烷基，芳基羰基，或芳烷基羰基，而芳基、芳烷基、芳 基羰基、或芳烷基羰基之芳基本身經一或更多個選自烷基， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（3) 鹵素，烷氧基，硝基，氰基，氰烷基，-(CH〇k-Z2R39或-(CH2)k-C〇R40 之基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z1 和 Z2 爲一鍵，-〇-，-NR41·或-S-， R39及R41每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基或 氰烷基， R4Q每次出現時爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基，氰烷基，烷氧基或NR42R43之基， R42及R43每次出現時各別爲氫原子，丙二烯基，丙二烯基 烷基，烯基，炔基或氰烷基， 以及R2爲氫原子或烷基， B爲氫原子或-(CH2)g.Z3R44之基， Z3 爲一鍵，-〇-，-NR45·或-S-， R44及R45各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基， 丙二烯基烷基或氰烷基； Ω爲NR46R47或OR48之基之一，其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R46及R47各別爲氫原子或烷基，環烷基，烯基，炔基，丙二 烯基，丙二烯基烷基，氰烷基，-(CH〇g.Z4R5°或 -(CH2)k-C〇R51，亦或選自芳基，芳烷基，芳基羰基，芳烷基 羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷 基，芳基羰基，芳烷基羰基，吡啶基烷基或吡啶基羰基之 芳基或雜芳基群類經一或更多個各別選自鹵素，烷基，烷 氧基，硝基，氰基，氰烷基，胺基，烷胺基，二烷基胺基，-(CH2)k.Z5R5°，-(CH2)k-C〇R51 以及-(CH2)k.C〇〇R51 之取代基任 意取代， -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 ___B7__ 五、發明說明（37 ) Z4 及 Z5 爲一鍵，-0-，-NR52-或-S-， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或R46及R47與氮原子一起形成4到8員之非芳香族雜環， 鏈之成分選自-CH(R53)-，-NR54-，-0-，-S-，-C0-， R5°及R52每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基， 烷氧基，丙二烯基，丙二烯基烷基或氰烷基， R51每次出現時爲氫原子，含1到8碳原子之直線或分支烷 基，烯基，炔基，丙二烯基，丙二烯基烷基，氰烷基或 NR58R59 之基， R58及R59各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基，丙 —*燦基院基或氨院基， R53及R54各別爲氫原子或-(CH2)k.Z7R6()或-(CHOk.COR61之基， Z7 爲一鍵，-0-，-NR62-或-S-， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6()及R62各別爲氫原子或烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯 基烷基，炔基，氰烷基，芳基，芳烷基，芳基羰基，芳烷基 羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷 基，芳基羰基，芳烷基羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶 基羰基之芳基或吡啶基群類經一或更多個選自烷基，鹵素， 硝基，烷氧基，氰基，氰烷基，-(CH2)k.Z8R63以及 -(CH2)k-C〇R64之取代基任意取代， R61爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基，烯基，炔 基，氰烷基，烷氧基或NR65R66之基， R65及R66各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， Z8 爲一鍵，0-，-NR67-或-S-， -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7__ ^ ο 五、發明說明（） R63及R67各別爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R64爲氫原子，烷基，丙二烯基烷基，丙二烯基，烯基，炔 基，氰烷基，烷氧基或NR68R69之基， R68及R69各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基, 烯基，炔基或氰烷基， 以及R48爲氫原子或烷基，炔基或氰烷基， g和p每次出現時各別爲1到6之整數，以及k和η每次 出現時各別爲0到6之整數。 至於通式（I )之化合物（或其鹽）尤其更意欲於具有抑制 活性於ΜΑΟ及/或ROS者，該化合物具有至少一項下列 特徵者通常較佳： •化合物符合一般次式（I )!或（I )2，其中X爲S;化合物 符合一般次式（I )3，其中Υ爲0，或化合物符合一般次式 (I )4； •Α爲
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中114，115，116，117及118各別爲氫原子，或烷基或烷氧 基， R9爲氫原子或烷基， 以及W不存在，或爲一單鍵，或-0-，-S-， 或 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（39 )
之基，其中Q爲OH，R19，R2()及R21的兩個爲各別選自烷基， 烷氧基，烷硫基，胺基，烷胺基或二烷基胺基之基，以及 第三個爲選自氫原子和烷基，烷氧基，烷硫基，胺基，烷 胺基或二烷基胺基之基，或其中Q爲苯基其經0H以及一 基或各別選自鹵素和0H，烷基，烷氧基或-NRMR"之基取 代，其中rk及R"各別爲氫原子或烷基， 亦或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基， 或最終爲
之基，其中T爲-CH2-，以及R33爲氫原子，胺烷基，烷基 胺烷基或二烷基胺烷基； • B 爲 H; • η爲0或1; • R1及R2皆爲Η; -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 —___B7___ 五、發明說明（4G) • Ω爲： 以NR46R47爲佳，例如NR46R47爲N-六氫吡哄或經烷基任意 N-取代之N-六氫吡畊，或其中R46R47之一爲η或羥基烷 基，炔基或氰烷基，以及另一爲Η或烷基。 或R之基，其中R48爲氫原子或垸基，炔基或氰院基。 至於通式（I )之化合物（或其鹽）尤其更意欲於具有抑制 活性於ΜΑΟ及/或ROS者，該化合物具有至少一項下列 特徵者特佳： •化合物符合一般次式（I )i或（I )2，其中X爲S;化合物 符合一般次式（1)3，其中Y爲〇： • A爲： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中Q爲OH，R19，R2°及R21的兩個爲烷基，以及第 三個爲Η。 • Β 爲 Η; • η爲0或1; • R1及R2皆爲Η; Ω爲： 以NR46R47爲佳，例如NR46R47爲Ν-六氫吡畊或其中R46R47 之一爲Η或羥基烷基，炔基或氰烷基，以及另一爲Η或烷 基。 或0Η之基。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 _____B7_ 五、發明說明（41 ) 特別是，當嘗試抑制活性於MAO及/或ROS時，以實施 例 1 至 30，210，291，316，319 至 323，以及 323 至 336(有時以鹽類形式敘述）之化合物，或其醫藥可接受鹽 爲第一順位爲佳。仍舊更佳是，當嘗試抑制活性於MAO及 /或 ROS 時，以實施例 1，3，6，22，22，24，26 至 29, 以及323至332(有時以鹽類形式敘述）之化合物，或其醫 藥可接受鹽爲第一順位爲佳。 根據本發明之另一變異，通式（I)之化合物或其醫藥可 接受鹽尤其更意欲於具有調節活性於鈉通道者，他們以相 當於一般次式（1)1及（1)2者爲佳，其如： A爲： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中Q爲H，-OR22, _SR22或苯基其經一或更多個各 別選自鹵素，烷基或烷氧基，以及、兩取代基一起爲亞甲二 氧基或伸乙二氧基之群類之取代基任意取代，或（^爲-C〇Ph，-〇Ph，-SPh，-S〇2Ph 或-CH2Ph 之基，該-C〇Ph，-〇ph，-SPh，-S〇2Ph或-CH2Ph之基於其芳香基部分經一或更多選 自烷基或烷氧基和鹵素原子之取代基任意取代， R22爲氫原子或烷基， 以及R19，R2°及R21各別爲氫，鹵素，OH或烷基，烷氧基， 氰基，硝基，環烷基，-3〇^111149，-0：〇1^1155，-3(〇)(11156，-NH(C〇）R57, -CF3, -OCF3 或 NR27R28 之基， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 __B7___ Λ〇 五、發明說明（） R27及R28各別爲氫原子或烷基，或R27及R28與其攜帶之氮 原子一起形成選自-CH2-，-NH-以及·0-之5到6員雜環， R49及R55每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷基羰基， Q爲0至2之整數； R56及R57每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷氧基， 或 R9
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R5 I 之基，其中R4，R5，R6，R7及R8各別爲氫原子，OH或烷基，烷 氧基或NR1(5Rn之基， R1Q及R11各別爲氫原子或烷基，或R1()及R"與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇，N，和S 原子，舉例而言該雜環可以是氮雜環丁烷，吡咯啶，六氫 吡啶，六氫吡哄，嗎福啉或硫基嗎福啉， R9爲氫原子或烷基， R15爲氫原子或烷基，烷氧基或NR16R17之基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以及W不存在，或爲一單鍵，或-0-，-S-或-NR18-，其中R18 爲氫原子或烷基； 或 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（）
之基，其中R32爲氫原子或烷基， 以及T爲-(CH2)m-之基，m=l或2， 亦或A爲烷基，環烷基或環烷基烷基， B爲氫原子，含1到6碳原子之直線或分支烷基，或經選 自鹵素，烷基或烷氧基，羥基，氰基或硝基，胺基，烷胺基 或示基胺基以及碳環芳基之取代基任意1到3次取代之碳 環芳基； X 爲 NR38 或 S， R38爲氫原子或烷基，芳烷基，烷基羰基或芳烷基羰基， R1及R2各爲爲氫原子，烷基，環烷基，環烷基烷基，烷氧 基烷基，胺烷基，-(CH2)g-NH-CO-R7°之基或芳烷基或雜芳 烷基其經一或更多個選自鹵素，烷基或烷氧基，羥基，氰 基或硝基以及胺基，烷胺基或二烷基胺基之取代基於芳基 或雜芳基上任意取代， R7°每次出現時爲烷基或烷氧基； R1及R2與其攜帶之碳原子一起形成3到7員之碳環； Ω爲0H或NR46R47之基，其中： R46及R47各別爲氫原子或烷基，環烷基或環烷基烷基，-CO-NH-R52, -C0-0-R51或-S〇2-R72之基，或經一或更多個選 自鹵素，含1至6碳原子之直線或分支烷基或烷氧基，羥 基，氰基或硝基，胺基，烷胺基或二烷基胺基於雜芳基或 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 __B7___ 44 五、發明說明（） 芳基上任意取代之雜芳基或芳烷基，芳基氧基烷基，芳基 亞胺基之一， R51爲氫原子，具有3到7碳原子之環烷基或環烷基烷基之 一，含1到8碳原子之直線或分支烷基，烷氧基烷基亦或 芳基或芳烷基，該芳基或芳烷基能經一或更多個各別選自 鹵素及烷基或烷氧基之取代基取代， 以及R72爲烷基，或苯基或經一或更多個選自鹵素，烷基 或烷氧基於芳香環上任意取代之芳烷基之一； g爲1到6之整數，以及最後 η爲0到6之整數。 更佳是通式（I )之化合物（或其醫藥可接受鹽）意欲於具 有調節活性於鈉通道者，他們以相當於一般次式（1乃及 (I ) 2者爲佳，其如： Α爲： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中Q爲H，-OR22, -SR22或苯基其經一或更多個各 別選自鹵素，院基或院氧基之取代基任意取代，亦或Q爲 •C〇Ph，-〇Ph，-SPh，-SChPh 或-CH2Ph 之基，該-C〇Ph，-〇ph， -SPh，-S〇2Ph或-CH2Ph之基於其芳香基部分經一或更多選 自烷基或烷氧基和鹵素原子之取代基任意取代， R22爲氫原子或烷基， 以及R19，R2()及R21各別爲氫，鹵素，0H或烷基，烷氧基， -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 __B7_ 五、發明說明（45 ) 氰基，硝基，環烷基，-S〇2NHR49，-C〇NHR55，-S(〇）qR56，-NH(C〇）R57, -CF3, -〇CF3 或 NR27R28 之基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R27及R28各別爲氫原子或烷基，或R27及R28與其攜帶之氮 原子一起形成選自-CH2-，-NH-以及-0·之5到6員雜環， R49及R55每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷基羰基， Q爲0至2之整數； R56及R57每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷氧基， 亦或A爲烷基，環烷基或環烷基烷基； B爲氫原子，含1到6碳原子之直線或分支烷基，或經選 自齒素，院基或院氧基，經基，氰基或硝基，胺基，院胺基 或示基胺基以及碳環芳基之取代基任意1到3次取代之碳 環芳基； X 爲 NR38 或 S， R38爲氫原子或烷基，芳烷基，烷基羰基或芳烷基羰基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1及R2各爲爲氫原子，烷基，環烷基，環烷基烷基，烷氧 基烷基，胺烷基，-(CH2)g-NH-CO-R7°之基或芳烷基或雜芳 烷基其經一或更多個選自鹵素，烷基或烷氧基，羥基，氰 基或硝基以及胺基，烷胺基或二烷基胺基之取代基於芳基 或雜芳基上任意取代， R7°每次出現時爲烷基或烷氧基； R1及R2與其攜帶之碳原子一起形成3到7員之碳環； Ω爲0H或NR46R47之基，其中： R46及R47各別爲氫原子或烷基，環烷基或環烷基烷基， -CO-NH-R51，-CQ-0-R51或-S〇2-R72之基，或經一或更多個選 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（46) 自鹵素，含1至6碳原子之直線或分支烷基或烷氧基，羥 基，氰基或硝基，胺基，烷胺基或二烷基胺基於雜芳基或 芳基上任意取代之雜芳基或芳烷基，芳基氧基烷基，芳基 亞胺基之一， R51爲氫原子，具有3到7碳原子之環烷基或環烷基烷基之 一，含1到8碳原子之直線或分支烷基，烷氧基烷基亦或 芳基或芳烷基，該芳基或芳烷基能經一或更多個各別選自 鹵素及烷基或烷氧基之取代基取代， 以及R72爲烷基，或苯基或經一或更多個選自鹵素，烷基 或烷氧基於芳香環上任意取代之芳烷基之一，以及最後； η爲0到6之整數。 至於通式（I)之化合物（或其鹽），尤其意欲於具有調節 活性於鈉通道者，一般次式（I h及（I )2之該化合物通常具 有至少一項下列特徵爲佳： • A爲： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中Q爲氫原子，鹵素，0H，烷氧基或烷硫基或苯 基其經選自鹵素和烷氧基之一基或多基任意取代， 以及R19，R2°及R21各別爲氫，鹵素，0H或烷基，烷氧基， 氰基，硝基，環烷基，-S〇2NHR49，-CONHR55，-S(0)qR56， -NH(CO)R57, -CF3, -0CF3 或 NR27R28 之基， R27及R28各別爲氫原子或烷基，或R27及R28與其攜帶之氮 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !283577 A7 ^___B7__ 五、發明說明（47 ) 原子一起形成選自-CH2-，-NH-以及-0之5到6員雜環， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R49及R55每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷基羰基， q爲0至2之整數； R56及R57每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷氧基， -或烷基，環烷基或環烷基烷基； • B爲H，烷基，或苯基； • η爲0或1; • R1及R2就如： -R1及R2各別爲Η，烷基，環烷基，環烷基烷基，亦或芳 烷基或雜芳烷基其經一或更多個選自鹵素，烷基或烷氧基 於芳基或雜芳基上任意取代；特別是R1爲含2至6碳原子 之直線或分支烷基且以4至6碳原子爲佳，環己基或任意 取代之吲哚基甲基，以及R2爲Η; -或R1及R2與其攜帶之碳原子一起形成3到7員之碳環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • Ω爲0Η或NR46R47之基爲佳，其中R46爲氫原子，烷基 且特別爲異丙基、正-戊基或正-己基，環烷基烷基，環烷 基特別爲環丁基，環戊基或環己基，烷基羰基，烷氧基羰 基，（環烷基）氧基羰基，環烷基烷氧基羰基，烷基胺基羰基， 亦或經烷氧基任意取代之苄基，以及R47爲H; •X爲S或NR38之基爲佳，R38爲氫原子或烷基，芳烷基， 烷基羰基或芳烷基羰基。 至於通式（I)之化合物（或其鹽），尤其意欲於具有調節 活性於鈉通道者，一般次式（I h及（I )2之該化合物通常仍 以具有至少一項下列特徵爲佳： -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（48 )
之基，其中Q爲氫原子，鹵素，0H，烷氧基或烷硫基或苯 基其經選自鹵素和烷氧基之一基或多基任意取代， 以及R19，R2()及R21各別爲氫，鹵素或烷基，烷氧基，氰基， 環烷基，-CF3或NR27R28之基， R27及R28各別爲氫原子或烷基，或R27及R28與其攜帶之氮 原子一起形成選自-CH2-，-NH-以及-0-之5到6員雜環， -或環烷基； • B 爲 H; • η爲0或1; • R1及R2就如： • R1爲Η，烷基，環烷基且特是環己基，以及R2爲Η; • Ω爲NR46R47之基爲佳，其中R46爲環烷基烷基，環烷基 特別爲環丁基或環己基，烷氧基羰基，（環烷基）氧基羰基， 環院基院氧基鑛基，亦或經院氧基任意取代之蒂基，以及 R47 爲 H; • X爲NH之基。 此外，當η爲1，R1及R2以氫原子爲佳時，該化合物仍 尤其意欲於具有調節活性於鈉通道。 特別是，當嘗試調節活性於鈉通道時，以實施例1，3， 6， 7， 9 至 11， 13， 15 至 17， 20， 24， 26， 28 至 318， -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 五、發明說明（49) 321，324至330，以及337至345(有時以鹽類形式敘述） 之化合物，或其醫藥可接受鹽爲第一順位爲佳。 更佳是，當嘗試調節活性於鈉通道時，以實施例1，3， 6， 7， 11， 13， 15， 17， 20， 24， 31 至 38， 42， 43， 46 至 48， 53， 56， 57， 59 至 61， 64 至 80， 82 至 88， 92 至 95， 97， 105， 106， 108， 110， 113， 117， 118， 121 至 123， 125， 128， 130 至 139， 142 至 145， 149， 151， 152, 154， 162 至 166， 168 至 178， 181， 183 至 186， 188， 190 至 196， 198 至 206， 208 至 210， 212 至 218， 220 至 231，23 3 至 250，252 至 259，261 至 281 以及 283 至 288, 293至313，321，324以及338至340(有時以鹽類形式敘 述）之化合物，或其醫藥可接受鹽爲第一順位爲佳。 本發明也提供作爲藥劑之通式（Π )之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於消旋，鏡像形式或這些形式之任何組合，其中Het是含 有2雜原子之5員雜環，且如此通式（Π )僅對應至下列次 式之一： -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 五、 發明說明（ 50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A B.
\-N R1 R2
(11)2 A B
其中 A爲 R3 Η 之基，其中R3爲氫原子，〇H基或烷氧基或烷基； 或 R9
之基，其中114，115，116，117及118各別爲氫原子，鹵素，011基或 烷基，烷氧基，氰基，硝基或NRUR11之基， R1Q及R11各別爲氫原子，烷基或-CONR12，或IT及R11與 氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1 到3雜原子包含已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自 〇，N，和S原子。 R12爲氫原子或烷基，烷氧基或NR13R14之基， -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（51) R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自0, N，和S 原子， R9爲氫原子，烷基或<01115之基， R15爲氫原子或烷基，烷氧基或NR16R17之基， R16及R17各別爲氫原子或烷基，或R16及R17與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自0，N，和S 原子， 以及W不存在，或爲一單鍵，或-〇-，-S-或-NR18-，其中R18 爲氫原子或烷基； 或
之基，其中Q爲H，-〇R22, -SR22, -NR23R24,苯基其經一或更 多個各別選自鹵素，0H，氰基，硝基，烷基，烷氧基或-nrmr"之取代基以及兩取代基一起爲亞甲二氧基或伸乙二 氧基之群類之取代基任意取代，亦或Q爲-C〇Ph，-SChPh 或-CiLPh之基，該-COPh，-SChPh或-CH2Ph之基於其芳香 基部分經一或更多個各別選自烷基或烷氧基和鹵素原子之 取代基任意取代， R1Q及R11各別爲氫原子，烷基或-C0R12之基，或R1()及R11 -53· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（） 與氮原子一起形成任意取代之雜環，其含有4到7員及1 到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自 〇，N，和S原子， R12爲氫原子，烷基，烷氧基或NR13R14之基， R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇，N，和S 原子， R22爲氫原子，烷基或經一或更多個各別選自烷基，0H，鹵 素，硝基和烷氧基之取代基任意取代之芳基， R23及R24各別爲氫原子，烷基或-COR25之基， R25爲烷基， 以及R19, R2°及R21各別爲氫，鹵素，0H或SR26，或烷基， 環烷基，烯基，烷氧基，氰基，硝基，-S〇2NHR49，-CONHR55, -S(〇)qR56, -NH(C〇)R57, -CF3, -0CF3 或 NR27R28 之基， R26爲氫原子或烷基， R27及R28各別爲氫原子，烷基或-COR29之基，或R27及R28 與氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及 1到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選 自〇，N，和S原子， R49及R55每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷基羰基， q爲0至2之整數； R56及R57每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷氧基， R29爲氫原子，烷基，烷氧基，或-NR3°R31之基， -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 _______B7____ 五、發明說明（53 ) R3Q及R31各別爲氫原子或烷基，或r3°及R”與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇, N，和S 原子， 或
之基，其中R32爲氫原子或烷基， 以及T爲-(CH〇m-之基，m=l或2, 或最終爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中R33爲氫原子或烷基，4-NR34R35或4-CHR36R37 之基， Σ爲含1到6碳原子之直線或分支伸烷基， R34及R35各別爲氫原子或烷基， R36及R37各別爲氫原子，或經一或更多個選自烷基，0H， 鹵素，硝基，烷氧基或nrbr11之取代基任意取代之碳環或 雜環芳基， R1Q及R"各別爲氫原子，烷基或-C0R12之基，或R1()及R11 與氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 i、發明說明（） 1到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選 自〇，N，和S原子， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R12爲氫原子或烷基，烷氧基或NR13R14之基， R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇，N，和S 原子， 以及T爲-(CH2)m-之基，m=l或2， 亦或A爲烷基，環烷基或環烷基烷基； X 爲 S 或 NR38， R38爲氫原子或烷基，氰烷基，芳烷基，烷基羰基或芳烷基 γ爲〇或s; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1爲氫原子，烷基，胺烷基，烷氧基烷基，環烷基，環烷 基烷基，三氟甲基烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 炔基，氰烷基，-(CHA-ZiR39, -(CH2)g-COR4°， -(CH2)g-NHC〇R7。，芳基，芳烷基，芳基羰基，雜芳烷基或 芳烷基羰基，而芳基、芳烷基、芳基羰基、雜芳烷基或芳 烷基羰基之芳基本身經一或更多個選自烷基，鹵素，烷氧 基，硝基，氰基，氰烷基，胺基，烷胺基，二烷基胺基，-(CH2)k-Z2R39 或 _(CH2)k-C〇R40 之基， Z1 和 Z2 爲 一* 鍵，-0-，-NR -或- S-， R39及R41每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基或 氰烷基， -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7__ 五、發明說明（55) R4()每次出現時爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基，氰烷基，烷氧基或NR42R43之基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R42及R43每次出現時各別爲氫原子，丙二烯基，丙二烯基 烷基，烯基，炔基或氰烷基， 以及R2爲氫原子，烷基，胺烷基，烷氧基烷基，環烷基， 環烷基烷基，三氟甲基烷基或-(CH2)g-NHCOR71之基，亦或 芳烷基或雜芳烷基之一，係經一或更多個各別選自鹵素原 子及烷基，烷氧基，羥基，氰基，硝基，胺基，烷胺基或二 烷基胺基之取代基於芳基或雜芳基群類上任意取代， R7°及R71各別爲烷基或烷氧基； 或R1及R2與其攜帶之碳原子一起形成3到7員之碳環； B爲氫原子，烷基，-(CH2)g-Z3R44之基或經選自鹵素原子， 含1到6碳原子之直線或分支烷基或烷氧基，羥基，氰基 或硝基，胺基，烷胺基或二烷基胺基以及碳環芳基之取代 基任意1到3次取代之碳環芳基， Z3 爲一鍵，·0-，-NR45-或-S-， R44及R45各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基， 丙二烯基烷基或氰烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ω爲NR46R47或OR48之基之一，其中： R46及R47各別爲氫原子或烷基，環烷基，環烷基烷基，烯 基，炔基，丙二烯基，丙二烯基烷基，氰烷基，-(CH2)g_Z4R5°， •(CH2)k-C〇R51，-(CH2)k-C〇〇R51，-(CH2)k-C〇NHR51 或-S〇2R51 之基，亦或選自芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基羰基，芳 基亞胺基，芳烷基羰基，雜芳基和特別爲吡啶基，吡啶基 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _ B7__ _ 五、發明說明（56 ) 烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基 羰基，芳基亞胺基，芳烷基羰基，雜芳基，吡啶基烷基或 吡啶基羰基之芳基或雜芳基群類經一或更多個各別選自鹵 素，烷基，烷氧基，羥基，硝基，氰基，氰烷基，烷胺基， 二烷基胺基，-(CH2)k.Z5R5Q，-(CH2)k.COR51 以及-(CH2)k. C〇〇R51之取代基任意取代， Z4 及 Z5 爲一鍵，-0_，-NR52-或-S-， 或R46及R47與氮原子一起形成4到8員之非芳香族雜環， 鏈之成分選自-CH(R53)·，-NR54·，_0，-S-，-C0-， R5()及R52每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基， 丙二烯基，丙二烯基烷基或氰烷基， R51每次出現時爲氫原子，具有3到7碳原子之環烷基或環 烷基烷基之一，含1到8碳原子之直線或分支烷基，烯基， 炔基，丙二烯基，丙二烯基烷基，氰烷基，烷氧基烷基或 NR58R59之基，亦或芳基或芳烷基，該芳基或芳烷基能經一 或更多個各別選自鹵素及烷基或烷氧基之取代基取代， R58及R59各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基，丙 二烯基垸基或氰院基， R53及R54各別爲氫原子或-(CH2)k-Z7R6Q或-(CH2)k-C〇R61之基， Z7 爲 一* 鍵，-0-，-NR -或- S-， R6Q及R62各別爲氫原子或烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯 基烷基，炔基，氰烷基，芳基，芳烷基，芳基羰基，芳烷基 羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷 基，芳基羰基，芳烷基羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------*裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 基羰基之芳基或吡啶基群類經一或更多個選自烷基，鹵素, 硝基，烷氧基，氰基，氰烷基，-(CH〇k.Z8R63以及-(CH2)k· COR64之取代基任意取代， R61爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基，烯基，炔 基，氰烷基，烷氧基或NR65R66之基， R65及R66各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， Z8 爲一鍵，-0-，-NR67·或-S-， R63及R67各別爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， R64爲氫原子，烷基，丙二烯基烷基，丙二烯基，烯基，炔 基，氰烷基，烷氧基或NR68R69之基， R68及R69各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， 以及R48爲氫原子或烷基，炔基或氰烷基， g和p每次出現時各別爲1到6之整數，以及k和η每次 出現時各別爲0到6之整數； 已瞭解當Het爲通式（Π )之化合物相當於次式（Π )4時，貝[J : A爲14-羥基-2,3-二-三級異丁基-苯基； B，R1及R2全爲H;以及最後 Ω 爲 0H ; 也已瞭解必需存在至少一項下列特徵： -Het是噻唑，噚唑或異噂唑環，以及 A爲 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 58 五、發明說明（
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中R3爲氫原子，0H基或烷氧基或烷基； 或A爲
之基，其中R4，R5，R6，R7及R8各別爲氫原子，鹵素，0H基或 烷基，烷氧基，氰基，硝基或NRMR11之基，及R1()及R11各 別爲氫原子或烷基， R9爲氫原子或烷基， 以及W不存在，或爲一單鍵，或-0-，-S-或-NR1、其中R18 爲氫原子或烷基； 或A爲
之基，其中Q爲0H或Q爲經0H以及一或更多個各別選自 鹵素，0H，烷基，烷氧基或-NRKR11之基任意取代之苯基， 其中R1()及R11各別爲氫原子或烷基， 亦或A爲
CH, -60- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !283577 A7 --〜__B7____ 五、發明說明（59 ) 之基，其中R32爲氫原子或烷基，以及T爲-(CH2)m-之基， m=l 或 2， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或最終A爲
R33 之基，其中R33爲氫原子或烷基，_J]-NR34R35或_E-CHR36R37 之基，Σ爲含1到6碳原子之直線或分支伸烷基，R34及R35 各別爲氫原子或烷基，R36及R37各別爲氫原子，或經一或 更多個選自烷基，0H，鹵素，硝基，烷氧基或NRUR11之取 代基任意取代之碳環或雜環芳基，R1()及R11各別爲氫原子， 或R1()及R11與氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有 4到7員及1到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜 原子各別選自0, N，和S原子，該雜環例如氮雜環丁烷， 吡咯啶，六氫吡啶，六氫吡畊，嗎福啉或硫基嗎福啉， 以及T爲-(CH2)m-之基，m=l或2; -Het是一咪唑環； A爲
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中Q爲0H， 以及Ω爲NR46R47，其中R46或R47爲胺基苯基，硝基苯基， 胺基苯基羰基，硝基苯基羰基，胺基苯基烷基或硝基苯基 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6()) 烷基； -A爲
之基，B爲經選自鹵素原子，含1到6碳原子之直線或分 支烷基或烷氧基，羥基，氰基或硝基，胺基，烷胺基或二 烷基胺基以及碳環芳基之基任意1到3次取代之碳環芳基， 以及R1及R2之一爲一任意取代之芳基烷基或雜芳基烷基； -A爲環烷基或環烷基烷基； -Ω爲NR46R47，以及R46和R47之一爲烯基，丙二烯基，丙二 嫌基院基，快基，氰院基或經基垸基； -R1及R2之一爲環烷基或環烷基烷基； •R1及R2無一爲H; -n=l以及A爲聯苯基，苯氧基苯基，苯硫基苯基，苯羰基 苯基或苯磺醯基苯基； -當Het是一噻唑環以及Ω爲OR48之基，其中R48爲氰烷基 時，氰基未附著到鄰近氧原子之碳； 或通式（Π)之化合物之醫藥可接受鹽。 通常通式（II )之藥劑具有下列額外之特徵爲佳： i.n = 0，
Het是一噚唑，噻唑或異噚唑環 A爲 -62· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 五、發明說明（
之基，其中R3爲氫原子，0H基或烷氧基或烷基； 或A爲
之基，其中。上5，116，117，118及1^爲氫原子以及界不存在， 或爲一單鍵，或-〇-，-S-或-NR18-，其中R18爲氫原子或烷基 或A爲
之基，其中Q爲0H以及R19，R2°及R21之二爲烷基， 或其中Q爲經0H以及各別選自鹵素，0H，烷基，烷 氧基或-NV°RM之一基或多基任意取代之苯基，其中 1^°1^各別爲氫原子或烷基， 亦爲A爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CH, 之基，其中R32爲氫原子或烷基，以及T爲-(CH2)2-， 或最終A爲
3 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（62 ) 之基，其中T爲-CH2-以及R33爲氫原子或e-NR34R35，Σ爲 含1到6碳原子之直線或分支伸烷基，以及R34及R35各別 爲氫原子或烷基， B爲H， R1及R2各別爲氫原子或烷基， 以及Ω爲NR46R47，其中R46和R47之一爲烯基，丙二烯基， 丙二烯基烷基，炔基，氰烷基或羥基烷基，以及另一爲氫 原子或烷基；或 i i ·η = 0， Α爲
之基，其中Q爲氫原子或-OR22或-SR22，其中R22爲烷基或 經一或更多個各別選自烷基，0H，鹵素，硝基和烷氧基之 取代基任意取代之芳基， R19，R2()及R21各別爲氫，鹵素，SR26，或烷基，環烷基，烯 基，烷氧基，氰基，硝基，-S〇2NHR49，-CONHR55，-S(0)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -0CF3 或 NR27R28 之基， R20爲烷基， R27及R28各別爲氫原子，或R27及R28與其攜帶之氮原子一 起形成選自-CH2-，-NH-以及·0-之5到6員雜環， R49及R55每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷基羰基， Q爲0至2之整數； -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 五、發明說明（63 ) R56及R57每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷氧基， 以及R1及R2之一爲環烷基或環烷基烷基，或R1及R2無一 爲氫原子，或最終 iii.n= 1， A爲任意取代之聯苯基或環己基苯基， B爲氫原子， R1及R2各別爲氫原子， 以及Ω爲NR46R47，其中R46爲-COOR51，R51爲烷基，環烷基， 環烷基烷基或環氧基烷基， 以及R47爲氫原子。 於狀況i中，A較佳爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，其中Q爲0H以及R19，R2()及R21之二爲烷基。 於狀況ii及iii中，Het較佳爲咪唑環。 較佳是，通式（Π)之藥劑是選自實施例1至35，52， 57， 61， 80， 82， 83， 85 至 87， 90， 94， 113， 115， 123, 127， 130， 132， 134， 138， 139， 147， 152， 154， 161， 164， 169， 171 至 173， 176 至 180， 203， 237 至 239， 243 至 247， 249， 251， 255， 258 至 262， 264 至 271， 273至275以及277至345所述之化合物（有時以鹽類形式 敘述），或其醫藥可接受鹽。 更佳是，通式（Π)之藥劑是選自實施例1，3，6，7， -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 Α7 Β7 五、發明說明（6) 11，17，24，26 至 35，57，61，82，83，85 至 87，94， 113， 123, 130， 132， 134， 138， 139， 152， 154， 164， 169， 171 至 173， 176 至 178， 203， 237 至 239， 243 至 247， 249， 255， 258， 259， 261， 262， 264 至 271， 273 至 275，277 至 281 以及 283 至 288，293 至 313，321， 323，324，332以及338至340所述之化合物（有時以鹽類 形式敘述），或其醫藥可接受鹽。 此外，通式（I)之化合物所指示之相同較佳例可類比應 用於通式（Π )之化合物。 本發明也關於作爲新工業產品之通式（瓜）之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B
R2 Ω 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
於消旋，鏡像形式或這些形式之任何組合，其中Het是含 有2雜原子之5員雜環，且如此通式（瓜）僅對應至下列次 式之一：
A
A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 __B7 五、發明說明（65 ) 其中 A爲
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 之基，其中R3爲氫原子，OH基或烷氧基或烷基; 或
之基，其中114，115，1^，117及118各別爲氫原子，鹵素，011基或 烷基，烷氧基，氰基，硝基或NRMR11之基， R1Q及R11各別爲氫原子，烷基或-CONR12，或R1()及R11與 氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1 到3雜原子包含已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自 〇, N，和S原子。 R12爲氫原子或烷基，烷氧基或NR13R14之基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇, N，和S 原子， R9爲氫原子，烷基或-C0R15之基， R15爲氫原子或烷基，烷氧基或NR16R17之基， R16及R17各別爲氫原子或烷基，或R16及R17與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇，N，和S 原子， 以及W不存在，或爲一單鍵，或-〇-，-S·或-NR18-，其中R18 爲氫原子或院基； 或
之基，其中Q爲H，-OR22, -SR22, -NR23R24,苯基其經一或更 多個各別選自鹵素，0H，氰基，硝基，烷基，烷氧基或-nrmr1 1之取代基以及兩取代基一起爲亞甲二氧基或伸乙二 氧基之群類之取代基任意取代，亦或Q爲-COPh，-S〇2Ph 或-CH2Ph之基，該-COPh，-S〇2Ph或-CH2Ph之基於其芳香 基部分經一或更多個各別選自烷基或烷氧基和鹵素原子之 取代基任意取代， R1()及R11各別爲氫原子，烷基或-COR12之基，或R1()及R" 與氮原子一起形成任意取代之雜環，其含有4到7員及1 到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自 〇，N，和S原子， R12爲氫原子，烷基，烷氧基或NR13R14之基， R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇, N，和S 原子， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 __B7__ 五、發明說明（67) R22爲氫原子，烷基或經一或更多個各別選自烷基，0Η，鹵 素，硝基和烷氧基之取代基任意取代之芳基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R23及R24各別爲氫原子，烷基或-COR25之基， R25爲烷基， 以及R19，R2()及R21各別爲氫，鹵素，0Η或SR26，或烷基， 環烷基，烯基，烷氧基，氰基，硝基，-S〇2NHR49，-CONHR55, -S(〇）qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 或 NR27R28 之基， R26爲氫原子或烷基， R27及R28各別爲氫原子，烷基或-COR29之基，或R27及R28 與氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及 1到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選 自〇，N，和S原子， R49及R55每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷基羰基， q爲0至2之整數； R56及R57每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷氧基， R29爲氫原子，烷基，烷氧基，或-NR3i)R31之基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3°及R31各別爲氫原子或烷基，或R3°及R31與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自〇，N，和S 原子， 或
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 B7_ 五、發明說明（68) 之基，其中R32爲氫原子或烷基， 以及T爲-(CH2)m-之基，m=l或2, 或最終爲 A7
R33 之基，其中R33爲氫原子或烷基，4-NR34R35或4-CHR36R37 之基， Σ爲含1到6碳原子之直線或分支伸烷基， R34及R35各別爲氫原子或烷基， R36及R37各別爲氫原子，或經一或更多個選自烷基，0H， 鹵素，硝基，烷氧基或nrmr11之取代基任意取代之碳環或 雜環芳基， R1()及R11各別爲氫原子，烷基或-COR12之基，或R1()及R11 與氮原子一起形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及 1到3雜原子包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選 自〇，N，和S原子， R12爲氫原子或烷基，烷氧基或NR13R14之基， R13及R14各別爲氫原子或烷基，或R13及R14與氮原子一起 形成一任意取代之雜環，其含有4到7員及1到3雜原子 包括已存在之氮原子，額外的雜原子各別選自0，N，和S 原子， 以及T爲-(CH2)m-之基，m=l或2， 亦或A爲烷基，環烷基或環烷基烷基； -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 B7_ 五、發明說明（69 ) X 爲 S 或 NR38， R38爲氫原子或烷基，氰烷基，芳烷基，烷基羰基或芳烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W甘 /Hk ， Υ爲0或s; R1爲氫原子，烷基，胺烷基，烷氧基烷基，環烷基，環烷 基烷基，三氟甲基烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 炔基，氰烷基，-(CHaVZ1!^9, -(CH2)g-COR4°， -(CH2)g-NHC〇R7。，芳基，芳烷基，芳基羰基，雜芳烷基或 芳烷基羰基，而芳基、芳烷基、芳基羰基、雜芳烷基或芳 烷基羰基之芳基本身經一或更多個選自烷基，鹵素，烷氧 基，硝基，氰基，氰烷基，胺基，烷胺基，二烷基胺基，_ (CH2)k-Z2R39 或-(CH2)k-C〇R40 之基， Z1 和 Z2 爲一鍵，-〇-，-NR41-或-S-， R39及R41每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基或 氰烷基， R4()每次出現時爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基，氰烷基，烷氧基或NR42R43之基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R42及R43每次出現時各別爲氫原子，丙二烯基，丙二烯基 烷基，烯基，炔基或氰烷基， 以及R2爲氫原子，烷基，胺烷基，烷氧基烷基，環烷基， 環烷基烷基，三氟甲基烷基或-(CH2)g-NHCOR71之基，亦或 芳烷基或雜芳烷基之一，係經一或更多個各別選自鹵素原 子及烷基，烷氧基，羥基，氰基，硝基，胺基，烷胺基或二 烷基胺基之取代基於芳基或雜芳基群類上任意取代， -71· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7__ i、發明說明（7(>) R7°及R71各別爲烷基或烷氧基； 或R1及R2與其攜帶之碳原子一起形成3到7員之碳環； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B爲氫原子，烷基，-(CH2)〃Z3R44之基或經選自鹵素原子， 含1到6碳原子之直線或分支烷基或烷氧基，羥基，氰基 或硝基，胺基，烷胺基或二烷基胺基以及碳環芳基之取代 基任意1到3次取代之碳環芳基， Z3 爲一鍵，-0-，-NR45-或-S-。 R44及R45各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基， 丙二嫌基院基或氰院基； Ω爲NR46R47或OR48之基之一，其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R46及R47各別爲氫原子或烷基，環烷基，環烷基烷基，烯 基，炔基，丙二烯基，丙二烯基烷基，氰烷基，-(CH〇g.Z4R5°， -(CH2)k-C〇R51，-(CH2)k.COOR51，-(CH2)k-CONHR51 或-S〇2R51 之基，亦或選自芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基羰基，芳 基亞胺基，芳烷基羰基，雜芳基和特別爲吡啶基，吡啶基 烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基 羰基，芳基亞胺基，芳烷基羰基，雜芳基，吡啶基烷基或 吡啶基羰基之芳基或雜芳基群類經一或更多個各別選自鹵 素，烷基，烷氧基，羥基，硝基，氰基，氰烷基，胺基，烷 胺基，二烷基胺基，-(CH2)k.Z5R5G，-(CH+.COR51 以及-(CH2)k-C〇〇R51之取代基任意取代， Z4 及 Z5 爲一鍵，·0-，-NR52-或-S-， 或R46及R47與氮原子一起形成4到8員之非芳香族雜環， 鏈之成分選自-CH(R53)-，-NR54-，-0-，-S-，-C0-， -72· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7_ 五、發明說明（71 ) R5°及R52每次出現時各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基， 丙一嫌基，丙一嫌基院基或氛院基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R51每次出現時爲氫原子，具有3到7碳原子之環烷基或環 烷基烷基之一，含1到8碳原子之直線或分支烷基，烯基， 炔基，丙二烯基，丙二烯基烷基，氰烷基，烷氧基烷基或 NR58R59之基，亦或芳基或芳烷基，該芳基或芳烷基能經一 或更多個各別選自鹵素及烷基或烷氧基之取代基取代， R58及R59各別爲氫原子或烷基，烯基，炔基，丙二烯基，丙 二烯基烷基或氰烷基， R53及R54各別爲氫原子或-(CHOk.Z7!^或-(CH2)k.COR61之基， Z7 爲一鍵，0-，-NR62-或-S·， R6°及R62各別爲氫原子或烷基，烯基，丙二烯基，丙二烯 基烷基，炔基，氰烷基，芳基，芳烷基，芳基羰基，芳烷基 羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶基羰基，該芳基，芳烷 基，芳基羰基，芳烷基羰基，吡啶基，吡啶基烷基或吡啶 基羰基之芳基或吡啶基群類經一或更多個選自烷基，鹵素， 硝基，院氧基，氰基，氰垸基，-(CH2)k.Z8R63以及 -(CH2)k-C〇R64之取代基任意取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R61爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基，烯基，炔 基，氰烷基，烷氧基或NR65R66之基， R65及R66各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， Z8 爲一鍵，·〇·，-NR67-或-S-， R63及R67各別爲氫原子，烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 7? 五、發明說明（） 烯基，炔基或氰烷基， R64爲氫原子，烷基，丙二烯基烷基，丙二烯基，烯基，炔 基，氰烷基，烷氧基或NR68R69之基， R68及R69各別爲氫原子或烷基，丙二烯基，丙二烯基烷基， 烯基，炔基或氰烷基， 以及R48爲氫原子或烷基，炔基或氰烷基， g和p每次出現時各別爲1到6之整數，以及k和η每次 出現時各別爲〇到6之整數； 已瞭解當Het爲通式（ΠΙ)之化合物相當於次式（瓜）4時，貝U: A爲14-羥基-2,3-二-三級異丁基-苯基； B，R1及R2全爲H;以及最後 Ω 爲 0H ; ' 也已瞭解必需存在至少一項下列特徵： -當A爲
之基時，其中Q爲0H， Ω不爲NR46R47之基，其中R46或R47是選自氫原子及烷基或 NR46R47之基其中R46或R47是胺苯基，硝苯基，胺苯基羰基， 硝苯基羰基，胺苯基烷基或硝苯基烷基； -當Het是噚唑或噻唑以及Ω爲NR46R47之基，其中R46及 R47是選自氫原子及烷基或NR46R47之基其中R46及R47 —起 形成六氫吡哄基，其第二氮原子經任意取代之苯基取代， -74- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -------------------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 五、發明說明（ 貝[J A爲 73
之基，其中Q爲0H，以及R19，R2()及R21至少二個不是氫子 -A爲
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之基，B爲經選自鹵素原子，含1到6碳原子之直線或分 支烷基或烷氧基，羥基，氰基或硝基，胺基，烷胺基或二 烷基胺基以及碳環芳基之取代基任意1到3次取代之碳環 芳基， 以及R1及R2之一爲任意取代之芳烷基或雜芳烷基； -A爲環院基或環院基院基； -Ω爲NR46R47以及R46和R47之一爲烯基，丙二烯基，丙二 烯基烷基，炔基，氰烷基或羥烷基； -R1及R2之一爲環烷基或環烷基烷基； -R1及R2不爲H; -n=l或A爲聯苯基，苯氧基苯基，苯硫基苯基，苯羰基苯 基或苯磺醯基苯基； -當Het是一噻唑環以及Ω爲OR48之基，其中R48爲氰烷基 時，則氰基未附著到鄰近氧原子之碳； 或通式（m )之產物之鹽。 -75- ▼裝--------訂---- I. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（ 74 根據本發明之較佳變異，通式（ΠΙ)之化合物爲ROS及 MAO抑劑並具有至少一項下列特徵： • A爲
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基，烷氧基，烷硫基，胺基，烷胺基或二烷基胺基之基，以 及第三個爲選自氫原子和烷基，烷氧基，烷硫基，胺基， 烷胺基或二烷基胺基之基， • η爲0或1; • R1及R2皆爲Η: • Ω爲0Η或NR46R47之基之一，其中R46及R47之一爲氰烷 基，以及另一爲Η或烷基，亦或其中R46及R47與氮原子一 起形成4到8員之非芳香族雜環，鏈之成分選自-CH(R53) _NR54-，-0-，-S-，-CO-，R53 及 R54 定義如通式（Π)。 根據本發明之另一較佳變異，通式（瓜）之化合物爲鈉通 道的調節子，並具有至少一項下兩項特徵爲佳：-n=0, A爲
之基，其中Q爲氫原子或-OR22或-SR22，其中R22爲烷基或 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（75) 經一或更多個各別選自烷基，0H，鹵素，硝基和烷氧基之 取代基任意取代之芳基，R19, R2°及R21各別爲氫，鹵素， SR26，或烷基，環烷基，烯基，烷氧基，氰基，硝基， -S〇2NHR49, -CONHR55, -S(〇）qR56, -NH(C〇）R57, -CF3, -0CF3 或NR27R28之基， R26爲烷基， R27及R28各別爲氫原子，或R27及R28與其攜帶之氮原子一 起形成選自-CH2-，-NH-以及-0-之5到6員雜環， R49及R55每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷基羰基， q爲0至2之整數； R56及R57每次他們出現各別爲氫原子或烷基或烷氧基， 以及R1及R2之一爲環烷基或環烷基烷基或R1及R2無一爲 氫原子，或最終 -n= 1， A爲任意取代之聯苯基或環己基苯基， B爲氫原子， R1及R2各別爲氫原子， 以及Ω爲NR46R47，其中R46爲-C00R51，R51爲烷基，環烷基， 環烷基烷基或環氧基烷基， 以及R47爲氫原子。 更佳情形是，作爲鈉通道調節子之通式（瓜）之化合物如 Het爲咪唑環（亦即他們相當於通式（m l·或（瓜）2之一，其 中X爲NR38，R38定義如前文）。 通常，通式（瓜）之化合物以選自實施1至7, 9, 10, 24， -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（76 ) 26 至 35, 52, 57, 61，80, 82, 83, 85 至 87, 90, 94, 1 13, 1 15, 123，127, 130, 132, 134, 138, 139, 147, 152, 154, 16 1，164， 169，171 至 173, 176 至 1 80, 203, 237 至 239, 243 至 247， 249, 251，255, 258 至 262, 264 至 271，273 至 275 以及 277 至333，以及335至345所述之化合物（有時以鹽類形式）， 或其醫藥可接受鹽爲佳。 更佳是，通式（瓜）之化合物以選自實施例1，3, 6, 7, 24, 26 至 35, 57, 61，82, 83, 85 至 87, 94, 1 13, 123, 130, 132， 134, 138, 139, 152, 154, 164, 169, 171 至 173, 176 至 178， 203, 237 至 239, 243 至 247, 249, 255, 258, 259, 261，262， 264 至 271，273 至 275, 277 至 281，以及 283 至 288, 293 至 313, 321，323, 324, 332以及338至340所述之化合物（有以 鹽類形式），或其醫藥可接受鹽。 通式（I )及（Π )之化合物所指示之相同較佳例可類比應 用於通式（瓜）之化合物。 於一些情形中，根據本發明之化合物（亦即通式（I )， (π )或（m)之化合物）能包含不對稱的碳原子。因而根據 本發明之化合物有兩種可能的鏡像異構物形式，亦即〃E" 和〃S〃組態。本發明包括兩種鏡像異構物形式以及這些形 式的所有組合，包括消旋〃RS 〃混合物。爲了簡單化，當於 結構式中未指示特殊組態時，應明白其代表兩種鏡像異構 物形式和其混合物。 本發明也關於含通式（Π )之化合物或通式（π )之化合物 之醫藥可接受鹽爲活成分之醫藥組成物，以及使用通式 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _B7 _ 77 五、發明說明（） (Π )之化合物來製備預期可抑制單胺氧化酶，特別是抑制 單胺氧化酶B，抑制脂肪過氧化作用，具有調節活性面對 面鈉通道或擁有前述三項活性或其中兩項之藥劑。 此外，本發明關於作爲藥劑之通式（瓜）之化合物或其醫 藥可接受鹽。同樣的，本發明關於含有通式（瓜）之化合物 或通式（m)之化合物之醫藥可接受鹽爲活性成分之醫藥組 成物，以及使用通式（m)之化合物來製備預期可抑制單胺 氧化酶B，抑制脂肪過氧化作用，具有調節活性面對鈉通 道或擁有前述三項活性或其中兩項之藥劑。 特別是通式（I)，（π)或（m)之化合物能用於製備預期 可治療下列失調之一或下列疾病之一的醫藥：帕金森氏症， 老年癡呆，阿茲海默症，亨丁頓氏舞蹈症，肌萎縮性側索 硬化，精神分裂症，憂鬱，精神病。 就醫藥可接受鹽而論，特別是已明瞭的無機酸附加鹽類 如氯化氫，溴化氫，碘化氫，硫酸鹽，磷酸鹽，二磷酸鹽 以及硝酸鹽，或有機酸如醋酸鹽，順-丁烯二酸鹽，延胡 索酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，甲基 磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，棕櫚油酸以及硬脂酸鹽。當他 們能用於本發明領域內時也包括從鹼形成的鹽類，例如鈉 或鉀氫氧化物。至於其他醫藥可接受鹽之實施例，可參 考"Salt selection for basic drugs”，Int. J. Pharm.(1986)， 33, 201-217 。 醫藥組成物爲固體形式，例如粉末，顆粒，藥錠，膠囊， 微脂體（liposome)或栓劑。適當的固體支持體舉例而言可 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------4^ 裝--------訂----------^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 五、發明說明（78) 以是磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，糖類，乳糖，糊精，澱粉， 明膠，纖維素，甲基纖維素，羧酸甲基鈉纖維素，聚乙烯 吡咯啶酮以及蠘。 含有本發明之化合物的醫藥組成物也能以液體形式呈現， 舉例而言如溶液，乳劑，懸浮液或糖漿。適當的液體支持 體舉例而言可以是水，有機溶劑如甘油或二醇類，類似其 於水中之各種比例之混合物。 本發明之藥劑的投予能經由局部的，口服，非經腸道的， 經肌肉內注射等等。 本發明之藥劑的投予劑量預計根據使用之活性化合物種 類而包含於0.1 mg至10g之間。 根據本發明，通式（I )之化合物能經由下面敘述之方法 製備。 本發明之化合物之製備： 槪論 相當於通式（I )，（π )或（m )，而其中ω爲oh之本發明 之化合物的製備是如PCT專利申請WO 99/09829以及歐洲 專利申請EP 432 740中敘述之類似方式進行。 至於相當於通式（I )，（Π)以及（ΠΙ)且其中Het爲咪唑環 之本發明之化合物，熟習該技藝之人士也能查閱PCT專利 申請WO 99/64401而有所幫助。 相當於通式（I )，（Π)以及（瓜）之本發明之其他化合物的 製備是如PCT專利申請W〇95/58934(參照，特別是該文件 39到45頁之通式（XXV)以及（XXVIII)之中間物合成）中敘 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 B7 70 五、發明說明（） 述之類似方式或根據後文敘述之方法進行。 涌式（I )之化合物 通式（I )之化合物能經由下面（圖解1)例舉之8合成路 徑，從通式（IV)，（V)，（VI)，（W)，（Μ), (Κ)，（X)以及（I )a 中間物開始製備，其中Α，Β，Ω，R1，R2，Het以及η如以 上定義，L爲分開基例如鹵素，Aik爲烷基，Gp爲胺官能 基之保護基例如2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基（SEM)，以 及Gp<爲醇官能之保護基例如苄基，醋酸亦或矽烷基之類 如第三-丁基二甲基矽烷基，以及最後A爲一鍵或-(CH2)x--C0-(CH2)x-，-(CH2)y-0-或-C(=NH)-之基。當然，熟習該 技藝之人士能選擇使用Gp和Gp<以外的其他已知保護基， 特別是那些於 Protective groups in organic synthesis，2nd ed·，（John Wiley & Sons Inc.，1991)中提及者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 拳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 ΟΛ 五、發明說明（）
圖解1 mn l:Het爲咪唑以及Ω爲NR46R47但不是胺基甲酸類之基 圖解2中通式（I)之胺類及羧醯胺類（其中的A，B，R1， R2，R46，R47，Het以及η如以上定義）是經由去保護作用 製備，舉例而言，於此情形之Gp爲SEM含第三-丁基氟化 銨（TBAF)於THF，以利通式（IV)胺類釋出通式（I )之雜環 化合物胺類。通式（IV)之受保護胺類可經一般合成路徑達 成，如敘述於 Biorg. And Med. Chem. Lett·，1 993，3，915 和 Tetrahedron Lett·，1993, 3 4，1901 以及更特別於 PCT 專 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ283577 A7 B7 五 發明說明（ 81 利申請 WO 98/58934。
#去保護作用
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖解2 路徑2:Het爲咪唑,噚唑或噻唑，以及Ω爲NR46R47 圖解3中通式（I)之胺類及羧醯胺類中的A，B，R1，R2, R46，Het，g，k以及η如以上定義，△爲烷基，環烷基烷 基，芳烷基，芳基，丙二烯基，丙二烯基烷基，烯基，炔 基，氰烷基或羥烷基，以及爲烷基，環烷基烷基，芳 烷基或芳基，當g或k爲0時去活性者爲佳（亦即芳基經 電子親和基如硝基或氰基取代），該通式（I)是由通式（V) 之胺類與通式（XIII)之羧酸（或相當酸氯化物）於胜肽合成 之標準條件下，或與通式（XII)之醛類於還原劑如三乙醯 氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉存在下於低級脂肪族醇如甲醇以 及選擇性於分子篩存在下，或與通式（XI)之衍生物（Hal = 鹵素原子）濃縮製備而成。特別是，當△爲丙二烯基，丙 二烯基烷基，烯基，炔基，氰烷基或羥烷基時，通式（V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之化合物可經由與通式（XI)之鹵化衍生物於溶劑如乙膪， 二氯甲烷或丙酮以及於鹼如三乙基胺或碳酸鉀存在下於介 於周圍溫度與溶劑回流溫度間之溫度中反應而轉換爲相對 應之通式（I )化合物。 通式（V)之化合物特別可經一般合成路徑達成，如敘述 方令 Biorg. and Med. Chem. Lett·，1993，3，915 和 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（ 82
Tetrahedron Lett·，1993, 34, 1901 以及更特別於 PCT 專利 申請WO 98/5 8934。當R46 = H，舉例而言，式（V)之化合物 能根據專利申請W0 98/58934中敘述之作法製備（使用合 適之胺基酸取代N-Boc·肌醯胺（N-Boc-sarcosinamide))。
fi △分 Hal wg ou k (XI) or Δ-CHO (XII)
B
(I)
,,R46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (l) 圖解3 於特殊情況R47爲環烷基，圖解3a中通式（I )之胺類中 的A，B，R1，R2，R46，He t以及η如以上定義，以及I爲 0到4之整數，該通式（I)是經由通式（V)之胺類與通式 (XIV)之環烷酮類於還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉或硼氫 化鈉存在下於低級脂肪族醇如甲醇以及選擇性於分子篩存 在下於周圍溫度濃縮製備而成。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------^---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 五、發明說明（ 83
0 (XIV)
46
.R 還原劑
B
(I) 圖解3a 圖解3b中通式（I)之磺醯胺類中的A，B，R1，R2，V Het以及η如以上定義，R47爲-S〇2-△，以及△爲烷基， 環烷基烷基或芳烷基，該通式（I)是經由通式（V)之胺類 與通式（XV)之硫醯氯化物於標準條件下，例如於溶劑如二 甲基甲醯胺中在周圍溫度濃縮製備而成。 ,46 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R
46 Δ—S〇2CI (XV)
SO^rA 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖解3b 圖解3c中通式（I)之尿素類中的A, B，R1，R2，R46， Het以及n如以上定義，R47爲-CO-NH-△，以及△爲烷基， 環烷基，環烷基烷基，該通式（I)是經由通式（V)之胺類 與通式（XVI)之異氰酸鹽於惰性溶劑如二氯甲烷或1，2 -二 氯乙烷中製備而成。 85· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（ 84 A-N=C=0 (XVI) A--\^Ίη Ν Κ (V) Ο 圖解3c 路徑3:Het爲噚唑或噻唑，R1和R2皆爲Η以及Ω爲OH。 圖解4中通式（I)之醇類衍生物中的A，B，Het和η如 以上定義，以及R1和R2爲氫原子，該通式（I)是經由通 式（VI)之酸類或酯類還原而得（經由J. Med. Chem，1996, 39，237-245以及PCT專利申請WO 99/09829中敘述之一 般合成路徑可達成）。舉例而言，此類還原作用可經由硼 烷或氧化鋁鋰亦或二異丁基氫化鋁於非質子極性溶劑如四 氫呋喃中進行反應。 B 〇 還原作用
[ΟΗ· OAlk]
n OH (VI) (Ο --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖解 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 路徑4:He t爲噚唑或噻唑以及Ω爲NR46R47。 圖解5中通式（I )之胺類中的A，B，R1，R2，R46，R47， Het以及η如以上定義，該通式（I )是經由通式R46-NHR47 的一級或二級胺類與通式（VH )之化合物（其中L以鹵素原 子Hal爲佳，亦可爲甲磺醯酸或甲苯磺醯酸），依據J. Med. Chem，1996, 3 9, 23 7-245 以及 PCT 專利申請 WO 99/09829 或美國專利US 4,123,529中敘述一般合成路徑濃縮製備。 •86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _B7 五、發明說明（85 ) 此合成路徑特別可用於當R46和R47與其攜帶之氮原子一起 形成含4至8員之非芳香族雜環時。反應通常進行於存在 鹼（例如Na2CCh或K2CO3於三乙基胺存在下）之無水溶劑中 (例如二甲基甲醯胺，二氯甲烷，四氫呋喃或丙酮），並以 加熱爲佳。
圖解5 路徑5:Het爲咪唑以及Ω爲胺甲醯酸鹽類之基 圖解6中，當Ω爲胺甲醯酸鹽類之基時，通式（疆）之酸 類可經由加入碳酸鉋後與式A-CO-CH(B)-[Br，Cl]之α__ 酮濃縮後經由加入大量過多的乙酸銨（例如每當量通式（观) 之酸類加15或20當量）環化成通式（I )之咪唑衍生物。該 反應於二甲苯之混合物中並同時加熱（如果可行，亦能同時 除去反應期間形成的水）。
3) NH4OAc 圖解6 路徑6:Het爲咪唑，噚唑或噻唑以及Ω爲NR46R47 圖解7中，當Ω爲R46R47時，其中R47爲含有胺基伸苯 基，烷胺基伸苯基或二烷胺基伸苯基類末端之基，通式 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（86 ) (I )之化合物中的A，B，Het，n，R1，R2，以及R46如以上定 義，以及 A 爲一鍵或-(CH2)X-，-CO-(CH2)x-，-(CH2)y-〇-或 -C( = NH)_之基，x和y爲0到6之整數，該通式（I )之化合 物能經由還原通式（K)之化合物取得，例如經由氫於含有 鈀/碳催化劑之溶劑如甲醇，乙醇，二氯甲烷或四氫呋喃中 反應。硝基官能基的還原作用亦可進行於，例如經由於適 當溶劑例如存在 SnCl2/Zn(Synthesis(1996)，9，1076_1078) 之乙酸乙酯和少許乙醇中，使用NaBH4-BiCl3(Synth. Com· (1995)25(23)，3799-3803)於溶劑如乙醇中，或之後加入 Raney Ni 和水合肼（Monatshefte fur Chemie，（1995)，126， 725-732)，亦或使用銦於乙醇和氯化銨混合物中回流 (Synlett(1998)9, 1028)加熱產物。 當R47爲胺基伸苯基，烷胺基伸苯基或二烷胺基伸苯基 類時（Aik及Aik’是相同或不同的烷基），還原通式（IX)之化 合物以製造通式（I)之苯胺衍生物，並根據熟習該技藝之 人士已知之標準反應任意的單或雙烷化。單烷化的進行可 經使用醛還原胺化，或以相當量之鹵烷基Alk-Hal經由親 核性取代作用。倘若使用適當的烷基All^ - Hal，然後可進 行二次烷化作用。 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂—------- 1283577 A7 B7 五、發明說明（ 87
NK ,Alk
B
:X> ,Alk 、Alk· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖解 在特殊情形中Alk = Alk'=-CH3以及A不是-CH2-時，以適 量的多聚甲醛在氫流下於溶劑如乙醇及鈀/碳催化劑中處 理通式（K)硝基衍生物（圖解7a)。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
i、發明說明（ 88
路徑7:Het爲咪唑，噚唑或噻唑以及Ω爲0H 當Ω爲0H時能使用此路徑，與路徑3相反的，R1以及 R2可以不爲氫原子。於此情形，圖解8中，可經由通式（X) 之保護醇的去保護作用而得通式（I )之化合物。 當Gpf爲矽烷基類之保護基之情形時，能進行去保護 作用，例如經由加入四-三級-氟化丁銨於溶劑如四氫呋喃 中。當Gp'爲苄基類之保護基之情形時，經由於溶劑如甲 醇，乙醇，二氯甲烷或四氫呋喃中氫化進行去保護作用。 當Gp<爲醋酸類之保護基之情形時，例如能使用鈉或碳酸 鉀於醇類溶劑如甲醇中進行去保護作用。至於其他情形， 熟習該技藝之人士可查閱下列文件獲得協助：Protective groups in organic synthesis, 2nd ed.? (John Wiley & Sons Inc·，1 99 1) o 去保護作用 圖解8 路徑8:Het爲咪唑，噚唑或噻唑以及Ω爲含R48 Η之OR48 圖解9中通式（I )之化合物中Ω爲含R48 Η之OR48，可從 通式（I )a之醇類（其爲如前定義之通式（I )之化合物，其 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 五、發明說明（89) 中Ω爲0H)經由稍後與通式R48 - Ha 1 ( Ha 1 =B r，C 1或I )之鹵 化物於溶劑如二氯甲烷，乙腈，無水四氫呋喃或無水乙醚 以及於鹼如鉀或碳酸鈉，氫化鈉或三乙基胺中反應獲取。 當A，B，R1及R2含有醇，酚，胺或苯胺官能基之情形 時，需根據熟習該技藝之人士已知之標準方法加入這些官 能基的保護/去保護作用之步驟（該步驟未列入圖解9 中）。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成中間物之製備 通式（V)之咪唑及噻唑的製備 基本槪要 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通式（V .i)或（V .i)2之非商品的酮衍生物中A及B如 通式（I )之定義，於圖解3.1中，經由與溴化劑反應亦或利 用溴化樹脂（J· Macromol. Sci· Chem· (1977)，All，（3)507-514)轉換爲相當於通式（乂.;^)或（¥.:^)2之〇;-溴-酮，溴化劑 如 CuBr2(J. Org. Chem. (1 964)，29, 3459)，溴（J. Het.
Chem. (1 988)，25, 337), N-溴琥珀醯亞胺（J. Amer· Chem. Soc· (1980)，1 02, 2838)在醋酸存在下於溶劑如乙酸乙酯或 二氯甲烷中，HBr或Br於乙醚，乙醇或醋酸中（Biorg. Med. Chem. Lett· (1996)，6(3)，253-258; J. Med. Chem. (1 988)， 31(10)，1910-1918; J· Am. Chem. Soc. (1999)，121，24)。 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（） Λ- Β (V.i) αΎ (V.i)2 倘若適宜，熟習該技藝之人士亦可於圖解3·1所示合成 作用中使用α ·氯-酮取代α -溴-酮。 通式（IV)之咪唑的取得 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於特殊情形A爲對-二甲基胺苯基時，使用Tetrahedron Lett·，1998, 39(28)，4987中發表的操作方法是可會g的。根 據下文圖解3·2(咪唑）及圖解3.3(噻唑）所示方法可得通式 (V )之胺。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖解3.2，通式（V.iii)之酸中Gp爲胺官能基之保護基， 例如胺基甲酸類之保護基，處以CS2C〇3於溶劑如甲醇或乙 醇。將於惰性溶劑如二甲基甲醯胺之通式（V . i i )之α -鹵 素·酮加到回收之鉋鹽中。中間物酮酯經由在二甲苯（異構 物之混合物）於存在過量醋酸銨（例如15或20當量）中加 熱至回流環化，以製造通式（V . i ν )之咪唑衍生物（形成的 水於反應期間選擇性消除）。 當R38不是Η之情形時，通式（V.iv)化合物之咪唑環的 胺官能基經由與鹵化衍生物R38-Hal (Hal =鹵素原子）反應 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 Α7 Β7 五、發明說明（91) 被取代·，然後受保護之胺官能基於標準條件下（例如：當 其爲胺基甲酸類之保護基時爲三氟醋酸或鹽酸於有機溶劑 中，亦或當保護基爲苄基胺基甲酸時爲氫化作用於鈀/碳 中）去保護。
3) NH4OAc [υ:任意的] 1) R-Hal 2) 去保護作用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖解3.2 用於製備通式（I )ι或（I 化合物之通式（V)噻唑的取得 圖解3.3，通式（V .v)之硫羧醯胺中Gp爲胺官能基之保 護基，例如胺基甲酸類之保護基，舉例而言，根據文獻敘 述之實驗方法（J. Org. Chem·，（ 1 995 )，60，5638- 5642 ) 經由含拉文森氏試劑（Lawesson’s reagent)或（P2S5)2之羧醯 胺與通式（V .ii)或（V .ii)2之α -溴-酮反應而取得。然後受 保護之胺官能基於標準條件下於強酸介質中（例如：當其 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（92) 爲胺基甲酸類之保護基時爲三氟醋酸或鹽酸於有機溶劑 中），釋出通式（V)之胺。
圖解3.3 ----------------!丨訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於製備通式（I h化合物之通式（V)嗛唑的取得 這些化合物的取得是根據下面圖解3.4槪論之方法。例 如，首先以拉文森氏試劑或（P2S5)2處理通（VB .ii)之羧醯胺， 然後所得通式（W .ii)之硫羧醯胺與通式（V . vii)之鹵化衍生 物反應（參照81〇^.以6(1.(：1^111.1^».(1996)，6(3)，253-258; J· Med. Chem· (1 983)，31(10)，1910-1918; -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1283577 A7 B7 93 五、發明說明（
Tetrahedron Lett·，（1993)，34(38)，4481-4484;或 J. Med. Chem. (1974)，1 7, 369-371;亦或 Bull · Acd. Sci. USSR Div· Chem. Sci(Engl Transl)(1980)29，1 830- 1 833)。然後所得通 式（V .Wii)仄受保護胺於熟習該技藝之人士所知之標準條 件下去保護（例如：當Gp爲胺基甲酸類之保護基時爲三氟 醋酸或鹽酸於有機溶劑中）。 (Vll.ii) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
又
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (V) 圖解3.4 用於製備通式（I h化合物之通式（V)噚唑的取得 這些化合物的取得是根據下面圖解3.5槪論之方法。通 式（VH.ii)之羧醯胺與通式（V.vii)之鹵化衍生物反應。然後 所得通式（V .ix)之受保護胺於熟習該技藝之人士所知之標 準條件下去保護以製造通式（V)之化合物（例如：當Gp爲 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（ 94 胺基甲酸類之保護基時爲三氟醋酸或鹽酸於有機溶劑 中）。 又 Κ NK (Vll.ii)
(V) 圖解 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通式（V.i)之酮衍生物及通式（V.ii)· (V.ii)2或 (V .vi i)之一些α -溴-酮衍生物之製備 通式（V.i)之非商品的酮衍生物可得自文獻中的方法或 熟習該技藝之人士應用的類似方法。特別是： ♦當A爲吲哚啉基或四氫喹啉基時，通式（V.i)之化合物 可得自文獻中的方法，例如J. Med. Chem· (1986)，29(6)， 1009-1015 或 J. Chem. Soc·，Perkin Trans. 1(1992)，24， 3401-3406; 可變化的，通式（V.ii)之化合物中A爲吲哚啉基或四氫 喹啉基，其中R33爲Η能根據相較於J· Chem· Soc·，Peirkin -96- -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 95 五、發明說明（
Trans. 1(1992)，24, 3401-3406所述經些微改良之方法合 成。此方法槪論於下文圖解3.6。
CO 保護作用 ；0 -V (XVIII) Η
Cl、 AICI3 cs9
AcOH / HC1 、0 (XVII) ο
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖解3.6 吲哚啉基或四氫喹啉基（T爲- CH2-或-(CH2 )2-使用氯乙 醯氯保護以產生通式（XVII)之化合物，順從夫里得-夸夫特 反應（Friedel-Crafts reaction)(通式（XVIII)之取代氯乙醯氯 化合物，其中B具有先所示定義，於溶劑如二硫化碳及於 存在氯化銨中）以製造通式（XIX)之化合物。然後通式（XIX) 之化合物於酸存在下水解，例如醋酸/HC1混合物，以製造 間位及對位異構物合物形式之通式（V.ii)之化合物。這些 異構物可經由在溶劑如冰醋酸中分層結晶加以分開。熟習 該技藝之人士將知如何應用前述情形A爲吲哚啉基或四氫 _啉基，而其中R”不爲Η時的合成作用。例如，R33爲烷 基或芳烷基時，不用保護及去保護步驟。 ♦當Α爲4-(4-羥苯基）-苯基類之基時，通式（V.v)之化 合物可得自文獻中的方法，例如J. Org. Chem· (1994)， -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 96
0、 (XX)
1/VNaOH EtOH
OH 五、發明說明（ 59(16)， 4482-4489 。 可變化的，通式（V ·〇及（V ·ϋ)之化合物中A爲4-(4-羥 苯基）-苯基類之基時，可得自下文圖解3.7例舉之方法。 人 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N
CuBr2 / EtOAc
Br 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖解3.7，通式（V.i)或（V.ii)之化合物中1，S2, S3及S4 是各別選自氫原子及〇H，氰基，硝基，烷基，烷氧基或如 通式（I )定義之nrmr11，其係製備自通式（XX)之酯類（特別 是參照 Chem· Lett. (1 988)，9, 93 1-932 及 Synthesis(1993)， -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（97) 8, 788-790)。當然，得自天然取代基R19, R2G及R21，Sl5 S2, S3及S4之酚或苯胺官能基可引導熟習該技藝之人士將 這些官能基之保護步驟（以及稍後通式（I )化合物合成的 去保護步驟）加入圖解3.7所示步驟中，以至於不干擾其他 的化學合成。水解通式（XX)之酯類產生通式（XXI)之酸 類。然後將後者與N，〇-二甲基羥基胺（Syn. Commun.(1995)， 25(8)，1255; Tetrahedron Lett· (1999)，40(3)，411-414)交聯 於存在鹼如含二環己基碳二醯亞胺或M3-二甲基胺基丙 基）-3-乙基碳二醯亞胺氯化氫之三乙基胺以及羥基苯并三 唑之溶劑如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，以製造通式 (XXII)之中間物。通式（V .i)之化合物從通式（XXII)之化 合物以MeLi經取代反應製備（J. Med. Chem. (1992)， 3 5(13)，23 92)。於前述條件中，通式（V .ii)之溴乙醯苯現 可得自通式（V .i)之乙醯苯。 ♦當A爲咔唑基時，通式（V.i)之化合物可得自文獻中的 方法，例如 J· 〇rg. Chem. (1951)，16, 1198。 可變化的，通式（V.ii)之化合物中A爲咔唑基，其中R9 爲Η者可根據相較於Tetrahedron(1980)，3 6, 301 7所述之 A =咔唑基之經些微改良的方法合成。此方法槪論於下文圖 解 3 · 8 : -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 B7 五、發明說明（ 98
Friedel·
Crafts
HC1 / AcOH
(XXV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖解3.8 通式（XXIII)之咔唑是使用乙酸酐保護以產生通式（XXIV) 之化合物，其係進行夫里得-夸夫特反應（通式（XVIII)之取 代氯乙醯氯如前所示定義，於溶劑如二硫化碳及於存在氯 化銨）以產生通式（XXV)之化合物。然後於在酸中水解保 護胺官能基之醯基，例如於AcOH/HCl混合物中以產生通 式（V.ii)化合物。當A爲咔唑基，其中R9爲烷基或 -C〇R15(此情形未示於圖解3.8中），起初醯化作用步驟無用 且圖解3.8中兩最後步驟可獲取通式（V.ii)化合物。當然， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得自天然取代基R4, R5, R6, R7及R8之酚或苯胺官能基引導 熟習該技藝之人士將這些官能基之保護步驟（以及稍後通 式（I )化合物合成的去保護步驟）加入圖解3.8所示步驟中， 以至於不干擾其他的化學合成。 ♦當A爲啡噻畊基時，通式（V.ii)之中間物可得自文獻中 的方法，例如 J. Heterocyclic. Chem. (1978)，15, 175-176 及 Arzneimittel Forschung(1962)，12，48。 可變化的，通式（V.ii)之中間物A爲啡噻哄基，其能根據 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 i、發明說明（99) 相較於Arzneimittel Forschung(1962)所述經些微改良之方 法製備，此方法槪論於下文圖解3.9(亦參照實施例）。通式 (XXVI)之啡噻畊基是使用氯乙醯氯保護以產生通式（XXVII) 之化合物，其係進行夫里得_夸夫特反應（通式（XVIII)之化 合物於溶劑如存在於氯化銨之二硫化碳）以產生通式 (XXIVVV)之化合物。於此過程之最後步驟期間，以HC1/ 醋酸水解是伴隨鹵素交換並可得到通式（V .ii)之氯酮。當 然，得自天然取代基R4, R5, R6, R7及R8之酚或苯胺官能 基引導熟習該技藝之人士將這些官能基之保護步驟（以及 稍後通式（I )化合物合成的去保護步驟）加入圖解3.9所示 步驟中，以至於不干擾其他的化學合成。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) R4
R4 «7
A1CI3 cs， ο (XVIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl ♦當A爲苯胺苯基時，通式（v.i)之化合物可得自文獻中 的方法，例如 Chem. Commun. (1 998)，15(6)，1509-15 10 或 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（100)
Chem. Ber·，（1986)，1 19, 3 165-3 1 97，或經由熟習該項技藝 之人士已應用的這些類似方法； (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 例如，通式（V.i)bis及（V.ii)bis之中間物A爲苯胺苯基 時（其對應於通式（V .i)及（V .ii)之已乙醯化的苯胺官能基）， 能根據相較於 Chem· Ver·，（1986)，1 19, 3 165-3 197 所述用 於苯胺苯基之經些微改良的方法合成。此方法槪論於下文 圖解3.10。
圖解3.10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 倘若（如圖解3.10中所示）通式（I )之化合物的R9要合 成的是氫原子或乙醯基，則於存在CnI之交聯反應後形成 的通式（XXIX)化合物的二苯基胺是經由乙醯化保護，例如 使用乙酸酐以產生通式（V.i)a之化合物。倘若（圖解3.10 中所示）通式（I )之化合物的R9要合成的不是氫原子或乙 醯基，則根據熟習該項技藝之人士已知的標準方法以苯胺 上的取代步驟置換乙醯化步驟，以產生對應於通式（V.i)之 化合物。然後通式（V .i)a(或（V」），非圖解3.10中所示情 -102 - β張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Ί 1283577 A7 B7 五、發明說明（101) 形）之化合物，PVPHP樹脂（聚（乙烯基吡啶溴化氫過溴化 物））敘述於 J· Macromol. Sci. Chem· (1997)，All，（3)，507-514。當然，得自天然取代基R4, R5, R6, R7及R8之酚或苯 胺官能基引導熟習該技藝之人士將這些官能基之保護步驟 加入圖解3.10所示步驟中（以及稍後通式（I )化合物合成 的去保護步驟），以至於不干擾其他的化學合成。乙醯化苯 胺官能基的去保護保作用主要進行於合成通式（I)之化合 物的最後步驟期間。 ♦當A爲如通式（I )定義之苯并哌喃或苯并呋喃基以及 R32爲氫原子時，通式（V.i)及（V .ii)之中間物可得自後文 圖解3.11例證的方法。
〇1YN、？ 保護作用
,Ν、 Ο
MeMgCI
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 圖解3.11 圖解3.11，通式（V.i)及（V.ii)之化合物中T如上定義以 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A283577 A7 ---------B7_ 五、發明說明（l〇2) 及Gp =保護基，該化合物製備自通式（XXX)之酸類。通式 (XXX) 之類與 N，0_ 二甲基羥基胺（Syn. Commun. (1 995)， 25(8)，1255; Tetrahedron Lett· (1999)，40(3)，411_414)交 聯於存在鹼如含二環己基碳二醯亞胺或1-(3-二甲基胺基 丙基）-3 -乙基碳二醯亞胺氯化氫之三乙基胺以及羥基苯并 三唑之溶劑如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，以製造通式 (XXXI) 之中間物。然進行醇官能基於苯甲基或第三-丁基 二甲基矽烷基衍生物或熟習該項技藝之人士已知其他保護 基（Gp)形式之保護作用，以產生通式（XXXII)之化合物。 通式（V .i)之化合物從通式（XXXII)之化合物以格里納試劑 (Grignard reagent), MeMgCl(J. Het. Chem. (1990), 27, 1709-1712)或以 MeLi(J· Med. Chem· (1992)，35，13)經取 代反應製備。現在通式（V.ii)之溴乙醯苯現可得通式（V.i) 之乙醯苯如於前述之條件中。 可變化的，通式（v.ii)之化合物中R32爲氫原子或钍者， 可根據僅僅三步驟之方法製備（參照圖解3.12-亦參閱實施 例）。在此方法中，通式（V .i)化合物之最後步驟溴化作用 以產生通式（V ·Π)之化合物，以根據J· Chem· Soc· (1999)， 121，24進行爲佳。 -104 - 本紙張尺度 ^ _家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) I283577 A7 B7 五、 發明說明（l〇3)
MeLi
Br2/EtOH
I , |( 、Br 0 I 0 (V.i) 圖解3.12 當A爲取代之酚基時，可能必需使用通式（V.ii)之中間 物如前定義之已乙醯化的官能基酚（後文命名爲通式 (V .ii)b之化合物）。特別是： ♦當A爲4-羥基-3,5-二異丙基苯基，同質於通式（V.ii) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物之α -溴酮衍生物的官能基酚是經乙醯基保護，能如 後文圖解3.12之槪論製備：
(V.i)A (V.ii)A 圖解3.12 2,6-二異丙酚是根據熟習該項技藝之人士已知之方法乙 醯化，例如經由其與醋酸於存在於三氟乙酸酐中反應或與 -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577
五、發明說明（1Θ4) 乙醯氯於存在鹼如K2C〇3中反應。然後乙醯化之2,6-二異 丙酚類似物於存在氯化鋁之溶劑如硝基苯中進行弗里斯重 排（rearrangement of Fries)以產生通式（V.i)之化合物。然 後乙醯化通式（V .i)之化合物以產生通式（V .i)b之化合 物。然後如前所述與CuBr2進行溴化作用以產生通式 (V .ii)b之化合物。去保護作用步驟以釋放酚官能基將干 擾稍後通式（I )之化合物的合成（此時熟習該項技藝之人士 將思考最適用者）。 ♦當A爲二甲氧基酚類之基時，通式（V.ii)b之化合物能 以類似於從2,6·二異丙酚衍生通式（V .ii)b化合物所述之 合成製成，而於熟習該項技藝之人士的能力範圍內可選擇 性的些微改良。舉例而言，當A爲3,5-二甲氧基-4-羥苯基 時，能製備對應之通式（V.ii)b的α-溴酮衍生物，例如從 通式（XXV)之化合物商品之如圖解3· 14中所示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(XXXV) (V.i)* (V.ii)A 圖解3·14 通式（V .ii)2之化合物中Α及Β如前之定義，能根據後 文圖解3.15槪論之方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -106 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 陘齊部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7
(XXXVI) (XXXVII) 溴化作用 0 (ν·ί)2 (V.ii)2 圖解3.15 通式（XXXVI)之酸類與N，0-二甲基羥基胺（Syn. Commun. (1 995), 25(8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40(3)，41 1-4 14)交聯於存在鹼如含二環己基碳二醯亞胺或 1，3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺氯化氫之三乙基 胺以及羥基苯并三唑之溶劑如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中 以製造通式（XXXVII)之中間物。通式（V.i)2之化合物能從 通式（XXXVII)之化合物經由與通式B-M之鋰或鎂衍生物 溶劑如乙醚或無水四氫呋喃中經取代反應而製備，其中Μ 爲 Li 或 MgHal(Hal = I，Br 或 Cl)。通式（V ·ϋ)2 之 α -溴-或 α-氯酮可得自通式（V.i)2之酮類於前述條件中。 此外，通式（V.vii)之非商品α-鹵酮衍生物可得自文獻 之方法。特別是他們能根據槪論於圖解3.16之方法獲 取。 107 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ▼t--------訂---------. 1283577
五、 發明說明（1〇6) ,0、 R46
Gp (XXXVIII) ο R1 R2 从 γ 人- Gp 丨 R46(XXXIX) B \【Li, MgHal】 (XL) 〇 R1 R2Β-Λ^ν-〇ρ R46 溴化作用 o R1 R2 [Br, Cl]
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XLI> (V.vii) 圖解3.16 通式（XXXVIII)之受保護胺基酸類，是根據熟習該項技 藝之人士已知之方法以胺甲醯酸鹽類之基保護對應之胺基 酸類而獲取。然後將通式（XXXIX)之酸類與N，0-二甲基羥 基胺（Syn. Commun. (1995)，25(8)，1255; Tetrahedron Lett (1999)，40(3)，411-414)交聯於存在鹼如含二環己基碳二醯 亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺氯化氫之 三乙基以及羥基苯并三唑溶劑如二甲基甲醯胺或二氯甲烷 中，以製造通式（XXXIX)之中間物。通式（XLI)之化合物能 從通式（XXXIX)之化合物經由與通式（XL)(其中Hal = I，Bit 或Cl)之鋰或鎂衍生物於溶劑如乙醚或無水四氫呋喃中經 取代反應而製備。於前述條件中，式（V.vii)之溴或氯乙醯 苯可得自通式（XLI)之乙醯苯。 另外，熟習該項技藝之人士也能使用或應用敘述於 Angew. Chem. Int. (1998)，37(10)，411-414，Liebigs Ann· -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（1G7)
Chem. (1995)，1217 或 Chem. Pharm. Bull. (1981)，29(11)， 3249-3255 之合成。 涌式（V .iii)之酸衍生物之製備 通式（V.iii)之酸衍生物能獲取自圖解3」7，直接經由通 式（V .W)之胺基酸商品與氯甲酸（芳）烷酯或二（芳）烷基碳 酸鹽類（爲烷基或苄基）之化合物於熟習該項技藝之人士已 知之標準條件下反應。
△-0-C0-CI ου
<Vvi) (V.iii) 圖解3.17 涌式（V . v)之化合物之製備 通式（V.v)之硫羧醯胺能獲取自三階段，如下圖解3.18 所示從通式（V.vi)之化合物開始。首先通式（V.vi)胺基酸 之胺基於標準條件下以tBu-0-CO-Cl或（tBu-0-C0)20(或 其他熟習該項技藝之人士已知之保護基）保護，然後獲得之 中間物以文獻中敘述之方法轉換爲其對應之醯胺（例如參 照 J. Chem. Soc·，Perkin Trans· 1，（1998)，20, 3479-3484 或PCT專利申請WO 99/09829)。最後羧醯胺轉換爲通式 (V .v)之硫羧醯胺，例如經由與拉文森氏試劑於溶劑如二 噚烷或四氫呋喃及最好在室溫下反應，並回流該混合物， 亦或使用（P2S5)2於熟習該項技藝之人士已知之標準條件。 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 五、發明說明（i〇8)IV -R46 ΝΗ,ΟΗ (V.v) 346
Lawesson or (P2S5)2 (▽•vi) (V.iii) 圖解3.18 另外，通式（V.v)之硫羧醯胺亦能獲取自圖解3.19，在 熟習該項技藝之人士已知之標準條件經由加入H2S在通式 (V .X)之相對應氰基衍生物。
h2s
圖解3.19 通式（VI)之酸之製備 涌式（vn嗛唑之酸衍生物之製備 從噻唑衍生之通式（VI)之酸能根據下面圖解4.1所示之 程序製備。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（1〇9) X, a ‘nh2 (VlMi) • Λ A ΝΗ2 (Vll.iii) Ο ,C〇2Et Β (Vl.ii)
Br
Ν
Et c (VI.
A S
圖解4.1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於標準條件下處理通式（W .ii)之羧醯胺以製造通式 (VH.iii)之硫羧醯胺，例如於熟習該項技藝之人士已知之標 準條件下，使用拉文森氏試劑亦或使用（P2S5)2。另外，通 式（W.i)之酸經由1，1’-羰基二咪唑作用活化，然後以甲基 胺於非質子極性之溶劑如四氫呋喃處理之。所得羧醯胺中 間物於標準條件下轉換爲通式（VI.i)之硫羧醯胺，例如於熟 習該項技藝之人士已知之標準條件下，使用拉文森氏試劑 亦或使用（P2S5)2。然後通式（Vtt.iii)或（VI .i)之硫羧醯胺與 通式（VI.ii)之化合物反應，例如回流於溶劑如苯，二噚烷 或二甲基甲醯胺時加熱。然後所獲取通式（VI」ii)之酯能經 由鹼作用而皂化，例如碳酸鉀於介質或LiOH於四氫呋喃 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577
O
/^C〇2Et Ji \ a Ο B (Vl.iv) (Vll.ii) A7 B7 五、發明說明（110) 以製造通式（VI)之酸。 涌式（vn瞟唑之酸衍生物之製備 從噚唑衍生之通式（VI)之酸能根據下面圖解4.2所示之 程序製備。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A 圖解4.2
O
N
CO，H B (VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通式（W .ii)之羧醯胺與通式（VI ·Π)乏化合物反應時加熱， 例如於缺乏或存在溶劑如二甲基甲醯胺中回流。然後所獲 取通式（VI .W)之酯能經由鹼作用而皂化，例如碳酸鉀於醇 介質或LiOH於四氫呋喃以製造通式（VI)之酸。 通式（VI)異噚唑啉之酸衍生物之製備 用於製備通式（I )4化合物之通式（VI)之異噚唑啉的酸衍 生物，能根據下面圖解4.3所示之程序製備。 112 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ283577 A7 B7 五、發明說明（111) A-CHO NH2〇H U -► A—^ - ♦ (Vl.vii) N-OH N-OH (Vl.v) (Vl.vl) /CC^Ik (Vl.viii) /n · i^r〇〇2Alk A“W〇 (VL 丨x) _Ηγ〇〇2Η Γ^η (VI) A^N° 圖解4.3 衍生自異噚唑啉之通式（VI)之酸能如下製備：通式（VI· v) 之商品醛類與羥胺鹽酸鹽反應。所得通式（W.vi)肟去活性 而於通式（VI .vii)之氯化肟形式中，在與通式（VI .viii)(其中 Aik爲烷基）之酯類反應前，根據文獻敘述之實驗步驟經由 與N·氯琥珀醯亞胺於DMF反應以產生異噚唑啉衍生物 (Tetrahedron Lett·，1996，37(26)，4455:J. Med. Chem·， 1997, 4〇, 5 0-6〇 以及 2〇64·2〇84)。然後通式（VI .ix)異噚唑 啉之皂化作用進行於標準模式中（例如經由KOH於醇類溶 劑或LiOH於溶劑如四氫呋喃中作用），以產生通式（VI)之 酸衍生物。 通式（VI ·χ)之非商品不飽和酯類能根據文獻敘述之方法 製備（J. Med· Chem·，1987, 30, 193; J. 〇rg. Chem·，1980， -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 B7
B
R2 五、發明說明（Η2) 45, 5017)。 通式（VD)之噻唑及噚唑的製備 某苯槪要 圖解5」中，通式（W.i)之酸類以文獻敘述之方法轉換爲 對應之通式（VH.ii)之羧醯胺類（例如參照厂〇：1^111.8〇(：· Perkin Trans· 1，（199 8)，20, 3479-3 484 或 PCT 歐洲專利申 請WO 99/09829)。然後可根據後文圖解5.2及5·3(噻唑） 和圖解5.4(噚唑）中所示步驟獲得標準形式之通式（W)化 合物。 此合成路徑有用於之後製備對應於次式之 化合物。
A X — 人OH .X A"^NH (VIU) (Vll.ii) 圖解5.1 獲得通式（W)之噻唑 當R1及R2皆爲Η時，可根據圖解5.2中槪論之方法製 備通式（VI)之噻唑，其意欲用於製備通式（1)3之化合物。 通式（W .Π)之羧醯胺於拉文森氏試劑於溶劑如二噚烷或苯 以及最好在室溫下，轉換爲對應之通式（W.iii)之硫羧醯胺 並回流該混合物。然後以通式（W.iv)之α -鹵酮酯與通式 (V.iii)之硫羧醯胺（其中Aik爲烷基，例如甲基，乙基或三 級丁基）反應，以產生通式（W.v)之酯，其被還原爲通式 (VH .W)之對應醇，例如經由氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁於 -114 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _______Β7___五、發明說明（113) 溶劑如四氫呋喃中作用。然後後者可根據熟習該項技藝之 人士已知之方法（例如溴化衍生物（L = B〇之情形係在常溫經 由與CBr4於三苯基膦於二氯甲烷中反應），轉換爲通式（YH) 之鹵化衍生物。 Ο 、人 NH2 (Vll.ii) A，'NH2 (Vll.ili)
IT S B (VII)
L
A
0 〇 [Br, CIJ
,Alk cr
N~ S B (Vll.v) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A
♦裝----
(Vll.vi) 圖解5.2
N ji .、 〆·，、 ，、 S B
OH 意欲用於製備通式（Ih化合物之通式（W)之噻唑，可根 據圖解5.3中槪論之方法製備。通式（YE .vii)之氰基衍生物 (其中Gp’是醇官能基（例如苯甲基或-CO-p，其中p爲烷基 如甲基或三級丁基）的保護基），經由H2S於溶劑如乙醇於 三乙基胺中以及最好在室溫下作用，轉換爲對應之通式（W· viii)之硫羧醯胺，並回流該混合物。然後以通式（W」x)之 α -鹵酮與通式（VH.vii)之硫羧醯胺反應，以產生（W.x)之化 合物，其根據熟習該項技藝之人士已知之方法（例如當Gp’ 是醋酸類保護基時，經由碳酸鈉水溶液作用在定位移除）去 -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _B7_____ 五、發明說明（114) 保護以產生通式（W.xi)之對應醇。然後後者可根據熟習該 項技藝之人士已知之方法（例如溴化衍生物（L = B〇之情形係 在常溫經由與CBr4於三苯基膦於二氯甲烷中反應），轉換 爲通式（W)之鹵化衍生物。
0 B (Vll.vii) Ο I Gp， iRyR2 (Vll.vlii) Gp
Br (VlUx) A
N
B S (Vll.x) R1 R2()，O Gp* 去保護作用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝----
A
N
A
B (VII)
R1 R2 '/、乂 ()n L 圖解5
B 7 N \ 0 i \\ R1R2 S ()nV〇H (Vll.xi) 獲得通式（vn之噂唑 當R1及R2皆爲H時，可根據圖解5.4中槪論之方法製 備通式（W)之噚唑，其意欲用於製備通式（1)3之化合物。 通式（VH.ii)之羧醯胺與通式（W.iv)之α ·鹵酮酯（其中Aik 爲烷基，例如甲基，乙基或三級丁基）反應，以產生通式 (W.xii)之酯/酸。後者被還原爲通式（W.xiii)之對應醇， 例如當其一從酯開始時，則經由鋰及氫化鋁或二異丁基氫 化鋁於溶劑如四氫呋喃中作用，或當其一從酸開始時，則 經由二噚烷於四氫呋喃中作用。然後後者可根據熟習該項 技藝之人士已知之方法（例如溴化衍生物（L = Br)之情形係在 116 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------. 1283577 A7 B7 五、發明說明（us) 常溫經由與CBr4於三苯基膦於二氯甲烷中反應），轉換爲 通式（W)之鹵化衍生物。 [Br, CI] ,Alk
B (VlUv) /Λ.〇[Η, Aik]i」__^ rft A 人 NH, A〆 Ο 'B (Vll.ll) (Vll.xli) N .H \ A 〇 B (VII)
還原作用 OH
N 1 i // A 〇 B (VILxiii) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖解5.4 通式（vn之酸類之製備 通式（w.i)之非商品酸類可得自文獻中之方法。特別是： -當A爲啡噻畊基時，通式（W.i)之酸可得自文獻中的方 法，例如 J. Med. Chem. (1992)，35, 716-724; J· Med. Chem· (1998)，41，148-151; Synthesis(1988)215-217;或 J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1(1998)，； 35 1-354; -當A爲吲哚啉基時，通式（W.i)之酸可得自文獻中的方 法，例如 J· Het. Chem· (1993)，30, 1 133-1 136 或 Tetrahedron(1967)，23, 3823; -當A爲苯胺基苯基時，通式（W.i)之酸可得自文獻中的 方法，例如 J. Amer. Chem. Soc. (1940)，62, 3208; Zh. Obshch. Khim. (1953)，23，121-122 或 J. Org. Chem. (1974) 117 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 _ 五、發明說明（116) ，1239-1243; (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) -當A爲咔唑基時，通式（W.i)之酸可得自文獻中的方法， 例如 J. Amer. Chem. Soc· (1941)，63，1 553- 1 555; J. Chem. Soc· (1934)，1 142-1 144; J· Chem· Soc· (1945)，945-956; 或 Can. J. Chem. Soc· (1982)，945-956;以及 -當A爲4-(4-羥苯基）-苯基類之基時，通式（W.i)之酸以 例如下列之發表製得爲佳：Synthesis (1993) 788-790。 通式（νιπ)之化合物之製備 當R1及R2皆爲Η時，通式（颗）之受保護胺基酸爲商品 或得自根據熟習該項技藝之人士已知之方法以胺基甲酸保 護之胺基酸商品。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當至少R1及R2之一不爲Η，以及η=0時，通式（砸）之 受保護胺基酸可於一階段中獲取，如圖解6.1，通式（VDI.i) 之化合物商品使用3當量之丁基鋰及接近1當量的通式 (VDI.ii)鹵化衍生物（其中R1爲烷基，環烷基，環烷基烷基 或芳烷基，以及Hal爲鹵素原子），經由烷化作用於溶劑如 四氫呋喃及在低溫中。視情況可以類似方式進行第二次烷 化作用（未示於圖解6.1中），如此而能得到R1及R2不爲Η 之通式（νπι)之化合物。 丫 Ω 3 eq. Bu-Li R1 ,HO、 R1-Hal (Vlll.ii) 0 (Vlll.i) 圖解6.1 (VIII) 咪唑，噻唑，以及通式（IX)之噚唑之製備 -118 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（117) 通式（K)之中間物之製備敘述專利申請wo 98/5893 1(特 別參照第1〇至50頁及該文件之實施例）或從市售之開始 產品以類似法進行。 通式（X)之受保護醇類之製備 衍牛自咪唑之通式（X)之化合物的製備 圖解8.1，通式（X.i)之酸接續以Cs2C03，通式（V.ii)之 化合物及NH4OAc處理，以製造通式（X)之化合物。反應條 件類似以上敘述之此類合成作用。 A· 1) Cs2C03 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 bW： H (X) 0 D 'OGp· ,[Br，Cl] U 3) NH4OAc 圖解8.1 衍牛自嗛唑之通式（X)之化合物的製値· 圖解8.2，通式（Χ.Π)之氰基衍生物以H2S處理，以製造 通式（X.iii)之硫羧醯胺，其以通式（V ·Π)之化合物濃縮以 獲取通式（X)之化合物。反應條件類似以上（圖解5·3)敘述 之此類合成作用。
HO (X.i) (X-H) OGp，2)
Av 0 I Gp| 圖解8.2 〇 H2S S r1 R2 Ά Gp·
-119 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 ___B7__ 五、發明說明（lis) 通式（XXXVI)之酸類之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式（XXXVI)之非商品酸類可得自文獻之方法或類似此 處熟習該項技藝之人士可應用之方法。特別是： ♦當A爲啡噻畊基時，通式（XXXVI)之酸可得自文獻中的 方法，例如 J. 〇rg. Chem·，（1956)，21，1006; Chem. Abstr·， 89，180029 以及 Arzneimittel Forschung(1969)，19，1193 〇 ♦當A爲二苯基胺基時，通式（XXXVI)之酸可得自文獻中 的方法，例如〇：116111.861：.，（1986)，1 1 9,3 165-3 1 97;1· Heterocyclic· Chem. (1982)，15，1 557-1 559; Chem. Abstr·， (1968)，68, 68730x;或經由熟習該項技藝之人士應用這些 方法。 ♦當A爲4-(4-羥苯基）-苯基類之基時，通式（XXXVI)之酸 可得自文獻中的方法，例如Tetrahedron Lett. (1968)，4739 或 J. Chem. Soc· (1961)，2898。 ♦當A爲咔唑基時，通式（XXXVI)之酸可得自文獻中的方 法，例如 J. Amer· Chem. (1946)，68, 2104 或 J. Het· Chem· (1975)，12, 547-549。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ♦當A爲苯并哌喃或苯并呋喃基時，通式（XXXVI)之酸可 得自文獻中的方法，例如8丫11.<：〇1111111111.(1982)，12(8)，5 7-66; J· Med. Chem. (1995)，38(15)，2880-2886;或以1乂· Chim. Acta. (1978)，61，837-843。 ♦當A爲吲哚啉基或四氫喹啉基時，通式（XXXVI)之酸可 得自文獻中的方法，例如J. Med. Chem. (1997)，40(7)， 1049-1062; Bioorg. Med· Chem. Lett. (1997)，1 5 19-1524; -120 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（119)
Chem. Absrt·，（1 968)，69，438 14k 或 Chem. Abstr·，（1966)， 66, 17538c 〇 當然，通式（XXXVI)之化合物之A基上得自天然的取 代基，酚或苯胺官能基可引導熟習該項技藝之人士將這些 官能基之保護/去保護步驟加入所述步驟中，以至於不干 擾其他的化學合成。 除非其定義不同，否則此處使用全部技術和科學名詞具 有相同意義，如同本發明所屬領域之一般技術專員常明瞭 者。同樣，全部的發表、專利申請、全部的專利及本文提 及的全部其他參考資料皆倂入參考資料中。 實施例 實施例1 : 4 -「3 , 5 - It (1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-N-甲 基-2-噻唑甲烷胺 此產物的獲取是根據PCT專利申請W0 98/58934中敘 述之程序。另外，也能根據下文敘述之方法獲取。 l.l)N-Boc-肉胺酸醯胺·· 15.0g(0.120mol)肉胺酸醯胺鹽酸（N-Ne-Gly-NH2-HCl)溶 解於46.2ml(0.265mol)二異丙基乙基胺之二氯甲烷中。此 混合物於〇°C冷卻，然後以分層加入B〇C-0-B〇C(28.8g; 0.132m〇l)，並於室溫攪動一夜。然後反應介質倒於冰水上 並以二氯甲烷萃取。有機相連續以10%碳酸氫鈉水溶液及 水淸洗，最後則以飽和氯化鈉水溶液。然後以硫酸鎂乾燥 有機相，於真空下過濾並濃縮。獲得產物於二異丙基醚中 結晶純化至產生產量72%的白色固體。熔點：103°C。 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 _ 五、發明說明（12〇) 1.2) 2-{[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]甲基}胺基·乙硫基醯胺： 16.0g(0.085mol)之1.1中間物溶解於二甲氧基乙烷 (500ml)中，且所得溶液於5°C冷卻。以小部分加入碳酸氫 鈉（28.5g; 0.34mol)然後（P2S5)2(38.76g; 0.17mol)。反應介 質攪動24小時至回溫到室溫。真空下蒸發溶劑後，加入 10%碳酸氫鈉水溶液到殘留物並以乙酸乙酯萃取。有機相 連續以10%碳酸氫鈉水溶液及水淸洗，最後則以飽和氯化 鈉水溶液。然後以硫酸鎂乾燥有機相，於真空下過濾並濃 縮。獲得產物於乙醚中結晶純化以產生產量65%的白色固 體。熔點：150-15TC。 1.3) 4-[3,5-貳（1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-卜[(1，1-二 甲基乙氧基）-羰基]甲基-2-噻唑甲烷胺： 中間物 1.2(4.3g; 2.11mol)及溴·1_(3,5-二三級-丁基-4-羥 苯基）乙烷酮（6.9g; 2.11 mol)於氬氣壓下溶解於苯（75ml)中， 然後混合物於室溫攪動12小時。反應介質於回流加熱4 小時。蒸發溶劑後，以二氯甲烷稀釋殘留物並以飽和氯化 鈉水溶液淸洗。分開有機相並以硫酸鎂乾燥，於真空下過 濾並濃縮。經矽管柱（溶析液：20%乙酸乙酯於庚烷）色層分 析後獲得預定產物於油中，其以28%產量緩慢結晶。熔點: 126.5-127.3〇C。 1.4) 4-[3,5-貳（1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-心甲基-2-噻唑甲烷胺： 2.5g(5.8mol)之間物1.3及2ml(1.6mol)三乙基矽烷於 50ml二氯甲烷，在〇°C逐滴加入2.3ml(29mmol)三氯乙 -122 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 ____B7_ 五、發明說明（121) 酸。攪動1小時後，於真空下濃縮反應混合物，且殘留物 稀釋於100ml乙酸乙酯及50ml飽和NaHC03溶液中。攪 動後並分開有機相，以硫酸鎂乾燥有機相，於真空下過濾 並濃縮。殘留物溶液於庚烷中，乾燥後以產生產量73%的 白色固體。熔點：136°C。 1.5)4-[3,5-貳（1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-心甲基-2-噻唑甲胺鹽酸： 2.0g(0.602m〇l)中間物1.4溶解於無水乙醚中。此溶液 於〇°C冷卻，然後逐滴加入18mol(1.81mol)於乙醚的的1N HC1溶液。混合物回溫置室溫並攪動。於真空下過濾並乾 燥，收集92%產量的白色固體。熔點：1 85.3-1 86.0 °C。 實施例2 : 2,6 -二（三級-丁基）-4-(2-([甲基（2-丙炔基） 胺基]甲基}·1，3-噻唑-4-基）酚 於0°C逐滴加入0.52ml(3.7mmol)三乙基胺及過多之 0.56g(7.5mmol)氯丙炔到0.5g(1.5mmol)實施例1之化合 物於15ml乙腈之溶液中。攪動隔夜後，於真空下濃縮反 應混合物並以二氯甲烷及50ml飽和NaCl水溶液稀釋殘留 物。攪動並倒出上層溶液之後，分開有機相並以硫酸鎂乾 燥，於真空下過濾並濃縮。經矽管柱（溶析液：20%乙酸乙 酯於庚烷）色層分析後獲得預定產物。蒸發之後，純分層 產生20%產量的白色固體。熔點：210-215°C。 MH+=371.20 ° 實..施...例 3:2·[({4-[3,5-二（三級-丁基）-4-羥苯基]-1，3-噻 唑-2-基}甲基）（甲基）胺基]乙腈 -123 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1283577 A7 ___B7___ 五、發明說明（I22) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用之實驗方法相同於實施例2所述者，而以氯乙腈取 代氯丙炔作爲開始產物。而得54%產量的固體。熔點：1 50 -156〇C。MH+=372.30。 實—施例4:5-[Π4·「3·5-二（三級-丁基）-4-羥苯基]-1，3-噻 唑-2-基}甲基）（甲基）胺基]戊腈 使用之實驗方法相同於實施例2所述者，而以溴戊腈取 代氯丙炔作爲開始產物。而得24%產量之黃色油。MH+= 414.30 · 實施例5:6-f Π4-「3,5·二（三級-丁基）·4-羥苯基]-1,3-噻 唑-2-基}甲基）（甲基）胺基]己腈 使用之實驗方法相同於實施例2所述者，而以溴己腈取 代氯丙炔作爲開始產物。而得35%產量之紅色油。ΜΗ+= 428.40 · 實施例6 : 2,6 -二（三級-丁基）-4-(2-{[(2-羥乙基）（甲基） 胺基]甲基}-1，3-噻唑-4-基）酚 使用之實驗方法相同於實施例2所述者，而以溴乙醇取 代氯丙炔作爲開始產物。而得57%產量之黃色油。ΜΗ+= 377.30。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例7:4-(2-丨「芊基（甲基）胺基]甲基卜1，3-噻唑- 4-基）-2,6-二（三級-丁基）酚 使用之實驗方法相同於實施例2所述者，而以苄基氯取 代氯丙炔作爲開始產物。而得52%產量之白色固體。MH+= 423.30 · 實施例8 :2,6-二（三級-丁基）-4-{2-「（甲某-4-硝苯胺基） -124 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
五、發明說明（123) I283577 甲基]-1，3-噻唑-4-基}]}酚 此產物的獲取是根據PCT專利申請W0 98/58934中敘述 之程序。 亶AM^2,6-二（三級-丁基）-4-(2-{ [4-(二甲胺基）（甲基） 苯胺基]甲基卜1，3-噻唑-4-基）酚 〇· 8ml多聚甲醛和〇.l〇g之1〇%鈀/碳加到〇.5g(l.i mmol )實施例8之化合物於20ml乙醇之溶液中。混合物置 氫氣下4小時。過濾出催化劑並蒸發溶劑至乾。經矽管柱 (溶析液：3%乙醇於二氯甲烷）色分析後獲得預定產物。所 得之預定產物爲54%產量的棕色油。MH+=452.30。 實施例10:芊某（4-「3.5-二（三級-丁基）-4-羥苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基胺基甲酸 此化合物的製造是根據PCT專利申請W0 98/58934(參 照中間物26.1及26.2)中敘述之實驗方法，使用Z-Gly-NH2取代N-Boc-肉胺酸醯胺。所得之預定化合物爲99%產 量淡黃色油。MH+=453.20。 實施例11:4-『2-(胺甲基）-1，3-噻唑-4-基]-2,6-二（三級-丁基） 酚 逐滴加入0.1ml 40%的氫氧化鉀溶液到0.106g(l.lmmol) 實施例10之化合物於10ml甲醇之溶液中。於回流下攪動 隔夜後，於真空下濃縮反應混合物並以二氯甲烷稀釋殘留 物，並以1N的HC1溶液淸洗然後以50ml飽和NaCl水溶 液。分開有機相並以硫酸鎂乾燥，於真空下過濾並濃縮。 經矽管柱（溶析液：5%乙醇於二氯甲烷）色層分析後獲得預 -125 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（l24) 定產物，爲76%產量的棕色泡沬。MH+=319.29。 亶施例12:2·6-二（三級-丁某）-4-(2-丨丨甲某（4-硝芊某)胺 基]甲基}-1，3-噻唑-4-基）酚 使用之實驗方法相同於實施例2所述者，而以2,4-硝 苄基溴化物取代氯丙炔作爲開始產物。而得63%產量之黃 色固體。熔點：114.4-111.7°MH+=468.3。 實施例13 :4-(2-{『（4-胺基芊基）（甲基）胺基1甲基卜1，3-噻唑-4-基）-2,6-二（三級·丁基）酚 0.059g(0.26mmol)SnCl2.2H20 和 0.017g(0.26mmol)Zn 陸 續加到0.05g(0.107mmol)實施例12之化合物於0. 55ml冰 醋酸及0.07ml之12N HC1溶液之混合物中。混合物在 20°C攪動18小時。然後加入30%的NaOH水溶液使反應混 合物變鹼性。然後以50ml的CH2C12萃取產物兩次。以 50ml鹽水洗淸有機相，以硫酸鎂乾燥，於真空下過濾並 濃縮。殘留物經矽管柱（溶析液：5%乙醇於二氯甲烷）色層 分析純化。獲得52%產量的黃色膠。MH+=438.29。 實施例14:2.6-二（三級-丁基）-4-(2-( U4-硝芊基）胺基1 甲基}·1，3-噻唑-4-基）酚 於惰氣壓下，篩陸續加入〇.5g(l .57mmol)實施例9之 化合物，0.237g(1.57mmol)4-硝基苯醛及lg先被活化之 粉狀4A分子篩到含有30ml無水IMeOH之燒瓶內。一份份 加入0.06g(1.57mmol)NaBH4之前，強力攪動混合物18小 時。加入5ml水之前仍維持攪動另4小時。15分鐘後將篩 過濾出並以100ml的CH2C12萃取反應混合物兩次。以 -126 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 女鉍竑戸疮痛田Φ圃國宕禋進ΓΓΝ.ςίΑ/Ι枴松X M7公簦、 1283577 A7 B7 五、發明說明（l27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用之實驗方法相同於實施例14所述者，而以3-硝基 苯醛取代氯丙炔作爲開始產物。而得28%產量之黃色油。 MH+=454.20 ° 實施例26:2.6_二三級_丁基-4-(4-{2-『甲基（2-丙炔基）胺基1 乙基卜1,3-噚唑-2-基）酚 根據PCT專利申請W0 99/09829中圖解1(c)所示程序， 將實施例23之化合物轉換爲溴化衍生物之中間物3。然後 溴化衍生物（0.5g; 1.31mmol)加到 0.34ml(3.94mmol)N-甲 基炔丙胺及碳酸鉀（1 . 11 g )於二甲基甲醯胺（20ml)之溶液 中。在80°C攪動隔夜後，於真空下濃縮反應混合物並以 二氯甲烷及50ml飽和NaCl水溶液稀釋殘留物。攪動並倒 出上層溶液之後，分開有機相並以硫酸鎂乾燥，於真空下 過濾並濃縮。經矽管柱（溶析液：50%乙酸乙酯於庚烷）色 層分析後獲得預定產物。蒸發之後，純分層產生24%產量 的黃色油。MH+=369.30。 實施例27: Π 242-(3,5-二三級·丁基-4-羥苯基）· 1,3-噚唑-4-基]乙基K甲基）胺基]乙腈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用之實驗方法相同於實施例26所述者，而以甲胺基 乙腈取代氯丙炔作爲開始產物。而得36%產量之白色固 體。熔點：1 65 - 167.8°C。 實施例28:34丨2-『2_(3,5-二三級-丁基-4-羥苯基）-1，3-噚唑-4-基]乙基}(甲基）胺基]丙烷腈 使用之實驗方法相同於實施例26所述者，而以N-甲 基-/3 ·丙胺酸腈取代N-甲基炔丙胺作爲開始產物。而得 -129 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 _ B7___ 五、發明說明（I28) 56%產量之白色固體。熔點：104- 104.8°C。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 實施例29:2,6-二三級•丁基- 4-{4-[2-(l-六氫吡哄基）乙 基]-1，3-噚唑-2-基}酚鹽酸 29. 1 )三級-丁基-4-{2-[2-(3,5-二三級-丁基-4-羥苯基）-1，3-噚唑-4-基]-乙基}-1-六氫吡畊羧酸鹽 使用之實驗方法相同於實施例26所述者，而以三級-丁 基-六氫吡畊羧酸鹽取代N·甲基炔丙胺作爲開始產物。而 得72%產量之棕色油。MH+=486.20。 29.2)2,6-三三級-丁基- 4-{4-[2-(l-六氫吡哄基）乙基]-1 ,3-噚唑-2-基}酚鹽酸 在0°C，HC1氣流如泡泡般通入中間物29.1 (0.450g; 9.27mmol)於乙酸乙酯（30ml)之溶液中。混合物隔夜回溫 至室溫。氬氣流通過反應物質，然後過濾所得粉末並以乙 酸乙酯之後以乙醚淸洗，以產生產量70%之白色固體。熔 點：>200〇C。 實施例30:N-甲基[4-(10H-啡噻哄-2-基）-1，3·噻唑-2-基]甲 烷胺鹽酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用之實驗方法相同於實施例1所述者，而以2-溴-1-(10H-啡噻哄-2-基）乙酮（J. Heterocyclic. Chem·， (19 7 8)，1 5，1 7 5 - 1 7 6 以及 A r z n e i m i 11 e 1 F o r s c h u n g， ( 1962)，12，48)取 2-溴-l-(3,5-二三級-丁基-4-羥苯基） 乙酮作爲開始產物。所得產物從冰醋酸再結晶純化以產生 淺綠色固體。熔點：>275°C。 另外，此化合物可根據類似方法，仗用2-氯-1-(10H- -130 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I29) 啡噻畊-2-基）乙酮取代2-溴-1-( 10H-啡噻畊-2-基）乙酮： 3 0 · 1 ) 2 -氯-1-(10H -啡瞎哄-2-基）乙丽 2-溴-1-[1〇-(氯乙醯基）-1〇Η-啡噻哄-2-基]乙酮（2.2g， 5.55mmol;根據 J· Heterocyclic· Chem·，（1978)，15，175 所述方法製備，隨後夫里得-奈夫特反應）溶解於乙酸（20 ml)及20%HCl(5.5ml)之熱混合物中，且所得混合物於回流 加熱30分鐘。冷卻之後，過濾沉澱物，以乙酸（5ml)潤溼 並於真空下乾燥，所得固體於甲苯中結晶純化以產生82% 產量之栗褐色產物。熔點：190-19PC(文獻値：197· 198〇C )。 30·2)Ν-甲基[4-(10H-啡噻哄-2-基）-1,3-噻唑-2-基]甲烷 胺鹽酸 中間物30.1(0.280g; l.Ommol)和三級·丁基-2-胺基-2-硫 酮基乙基（甲基）胺基甲酸（0.204g; lOmmol; PCT專利申請 W〇98/59834所述實施例）溶解於甲苯中，且混合物於回流 加熱18小時。甲苯蒸發後於0°C冷卻反應混合物，後者 於4NHC1於二噚烷（10ml)之溶液進行，且於回溫至室溫 前在0°C攪動混合物1小時。過濾形成之固體並以乙醚潤 溼。於熱冰醋酸中結晶純化所得之預定產物以生產淺綠色 固體。熔點：>275°C。 實施例3 1 : 丁基-2-(4-[1，Ρ -二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）乙 基胺基甲酸 31·1)Ν-(丁氧基羰基）-/3 -丙胺酸 含冷-丙胺酸（8.9g; 0.1 mol)及100ml 1Ν氫氧化鈉之溶液 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 B7 ^---- ' ' · 五、發明說明（13〇) 冷卻至〇°C。同時加入正-氯甲酸丁酯（13.66g; O.lmmol)及 50ml 2N氫氧化鈉溶液。在23°C攪動16小時後，加入接近 10ml濃鹽酸溶液（約11N)以調整Η至4-5。以乙酸乙酯（2x 50ml)萃取得油，以水淸洗然後以硫酸鎂乾燥。從異戊烷結 晶白色粉末產物（產量68%)。熔點·· 50.51。 31.2)丁基-2-(4-[1，1^二苯基]-4-基111-咪唑-2-基）乙基胺基 甲酸 N-(丁氧基羰基-丙胺酸（製備於31.1階段；5.67g; 0.03mmol)及碳酸鉋（4.89g; 0.015mol)於100ml乙醇之混合 物在23°C攪動1小時。於減壓下以旋轉蒸發器蒸發去除乙 醇。所得混合物溶解於100ml二甲基甲醯胺中，然後加入 4-苯基-溴乙酚（8.26g; 0_03mol)。攪動16小時後，於減 壓下蒸發溶劑。所得混合物溶解於乙酸乙酯中，然後過濾 溴化鉋。蒸發乙酸乙酯之濾液並將反應油溶解於二甲苯 (100ml)及醋酸銨（46.2g; 0.6mol)之混合物中。於回流加 熱反應介質約1小時到30分鐘，冷卻後，冰水及乙酸乙 酯之混合物倒入反應介質中。倒出上層溶液之後，以飽和 碳酸鈉溶液淸洗有機相，以硫酸鎂乾燥，然後於真空下蒸 發。過濾所得固體，然後以乙醚淸洗以產生淡灰褐色粉末 (產量 50%)。熔點：136.7°C。ΜΗ+ = 364·30。 實施例32.·Ν42-(4-Π.1，-二苯基]-4-基-1 Η-咪唑-2-基）乙基] 戊醯胺 32.1)三級-丁基-2-(4-[1，Ρ -二苯基]-4-基-1Η-咪唑-2-基）乙 基胺基甲酸 132 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1283577 A7 _B7___ 五、發明說明（1U) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 此化合物可根據類似實施例31階段31.2之操作取得， 而以N-(三級-丁氧基羰基）-/3 -丙胺酸取代/3 -丙胺酸。而 得37%產量之黃色粉末。MH + = 364.2。 32.3)2-(4-[1，厂-二苯基]-4-基-1H·咪唑-2-基）乙烷胺 三級-丁基-2-(4-[1，1，-二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）乙基 胺基甲酸（4.8g; 0.013mol)於120ml乙酸乙酯飽和於鹽酸之 溶液中，於55°C攪動2小時30分。過濾所得固體，然後 以乙醚淸洗。而得產量89%之淡灰褐色粉末。ΜΗ+=264·2。 32. 3)Β-[2·(4-[1，Γ -二苯基]-4-基-1Η·咪唑-2-基）乙基]戊醯 胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含戊酸（0.24ml; 0.002mmol)，二環己基碳二醯亞胺（2.2ml; 1M溶液於亞甲基二氯），以及1-羥基苯甲三唑水合物 (336mg; 0.0022mmol)於15ml二甲基甲醯胺（DMF)之混合物 於23°C攪動30分。然後加入如前製備之2-(4-[1，1<-二苯 基]-4-基-1H-咪唑-2-基）乙烷胺到混合物中，然於23°C攪動 48小時。過濾形成的二環己基脲，然後於減壓下蒸發 DMF。所得殘留物溶解於乙酸乙酯，然後再過濾殘留的二 環己基脲。以水淸洗濾物並使用乙酸乙酯萃取。蒸發溶劑， 然後經矽管柱（溶析液：CH2Cl2-MeOH/95-5)色層分析純 化。獲得13%產量之白色粉末。熔點：166- 167°C。MH+= 348.2 · 實施例33:〜丨2-(441,1\二苯基卜4-基-11咪唑-2-基）乙 基]-1-丁烷磺胺 含2-(4-[1，厂-二苯基]-4-基-1H·咪唑-2·基）乙烷胺（得自實 -133 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 ____B7__ 五、發明說明（132) 施例 32 之階段 32.2; 660mg; 0.0025mmol)，以及正-丁 烷磺氯化物（ 390mg; 0.0025mol)於20ml DMF之混合物於 23°C攪動2小時。然後加入碳酸鉀（ 345mg; 0.0025mol)， 之後繼續攪動2小時。蒸發溶劑，並將反應混合物溶於水 及二氯甲烷中。以飽和氯化鈉溶液淸洗有機相然後乾燥。 蒸發溶劑，所得殘留物經矽管柱（溶析液：CH2Cl2-MeOH/93 -07)色分析純化。獲得19%產量之淡灰褐色粉末。熔點： 168.5°C。ΜΗ+=384·2。 眚施例34:442-(2-丨[(丁基胺基）羰基1胺基1乙基）-111-咪唑-4-基hi，”-二苯基 含2-(4-[1，Ρ-二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）乙烷胺（得自實 施例 32 之階段 32.2; 660mg; 0.0025mmol)，以及正-丁 基氰酸鹽（341mg; 0.0025mol)於20ml 1，2-二氯乙烷之混 合物於60°C攪動15分鐘。懸浮液於23°C攪動16小時並 過濾。所獲固體以1，2-二氯乙烷及乙醚淸洗。獲得66%產 量之白色粉末。熔點：178°C°MH+=363.3。 實施例35:N-丨（S)-環Η某[4-(4-氟苯基ΜΗ-咪唑-2-某1甲某} 環丁烷胺 35.1)三級-丁基-(S)-環己基[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]甲 基胺基甲酸 此化合物可根據類似實施例31階段31 .2之操作取得， 使用Boc-胺基環己基甘胺酸（9.4g; 0.036mol)取代Ν-(丁 氧基羰基）-/?-丙胺酸以及對氟溴乙苯酮（7.9g; 0.036m〇l)取 代4-苯基-溴乙酚。而得53%產量之白色粉末。 -134 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 1283577 A7 _B7____ 五、發明說明（I33) ΜΗ + = 374·2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 35.2) (S)-環己基[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]甲烷胺 此化合物可根據類似實施例32階段32.2之操作取得， 使用三級-丁基（S)-環己基[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基] 甲基胺基甲酸（7.5g; 0.036mol)取代Ν-(丁氧基羰基-丙 胺酸以及對氟溴乙酚（7.9g; 0.02mol)作爲開始化合物。而 得92%產量之白色粉末。MH+=274.2。 35.3) 卜{(3)-環己基[4-(4-氟苯基）-111-咪唑-2-基]甲基} 環丁烷胺 含（S)-環己基[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]甲烷胺（製備於 階段 5.2; 519mg; 0.0015mol)，三乙基胺（0.41ml; 0.003mol) 以及丁酮（140mg; 0.002mol)於10ml甲醇之混合物於23°C 攪動30分鐘。然加入三乙氧基硼烷鈉（630mg; 0.003mol) 。反應混合物攪動16小時然後倒入水中。以乙酸乙酯萃 取後，以飽和氯化鈉溶液清洗有機相然後以硫酸鎂乾燥。 蒸發溶劑，所得殘留物經矽管柱（溶析液：CH2Ch-MeOH/93-05)色層分析純化。獲得12%產量之白色粉末。熔點：170-172t。ΜΗ+ = 328·2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例36:Ν-「1-(4-環己基-1Η-咪唑-2-基）庚基1環己烷胺 36.1)2-溴-1-環己基乙酮 環己基丙酮（5.4ml; 0.039mol)以及溴（2ml; 0.039mol)於 100ml甲醇中於23°C攪動。去顏色後，緩慢加入100ml的 水。以5g碳酸氫鈉中和所得混合物。乙醚進行萃取，隨 後以100ml的水淸洗有機相。以硫酸鎂乾燥，以旋轉蒸發 -135 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 __B7_ 五、發明說明（134) 器濃縮混合物。獲得97%產量之油。 NMR !Η( δ ppm5 DMSO): 1.2 1 -1.27(m5 5H); 1.59-1.83(m? (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 5H); 2.59-2.64(m，5H); 4.42(s，2H)。 36.2) 2-[(三級-丁氧基羰基）胺基]辛酸 2-胺基-辛酸（25.25g; 0.15 6mol)以及三-三級-丁基二碳酸 鹽（3 7·8g; 0.1 73mol)於425ml二噚烷之混合物回流攪動3 小時。回到23°C後，也再攪動24小時，然後過濾不溶部 分。蒸發濾物。獲得99%產量之油。 NMR 4( 5 ppm, DMS〇）： 0.85(t，3H); l.ll-1.27(m，8H); 1.37(s，9H);1.51-1.65(m，2H);3.81-3.87(m，lH);6.96-6.97(m，1H); 12.3(s，1H)。 IRknr1): 3500; 2860; 1721(vc = 0(酸））；1680(vc = 〇(胺基甲酸）) ;1513(vc = 〇(胺基甲酸））。 36.3) 三級-丁基-1-(4-環己基-1H-咪唑-2-基）庚基胺基甲酸 此化合物可根據類似實施例31階段31.2之操作取得， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用2·[(三級-丁氧基羰基）胺基]辛酸（8.1g; 0.0314mol) 取代N-(丁氧基羰基）-/3 -丙胺酸以及2-溴-1-環己基乙酮 (6.4g; 0.0314mol)取代4-苯基-溴乙苯酮。而得足夠純而能 用於隨後反應之油（產量88%)。 36.4) 1-(4-環己基-1H-咪唑-2-基）-1-庚烷胺 此化合物可根據類似實施例32階段32.2之操作取得， 使用三級-丁基-1-(4-環己基-1H-咪唑-2-基）庚基胺基甲酸 (得自階段6.3; 10g; 0.0275mol)作爲開始化合物。獲得糊狀 形式之黃色固體（37%)。MH+=264.2。 -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 ___B7__ 五、發明說明（l35) 36.5 )N - [1-(4-環己基-1H-咪唑-2-基）庚基]環己烷胺 此化合物可根據類似實施例35階段35.3之操作取得， 使用1-(4-環己基-1H-咪唑-2-基）-1-庚烷胺（得自階段6.4; 2.5g; 0.074mol)作爲開始胺，以及環己酮（lml; 0.0097mol) 作爲開始酮。經矽管柱（溶析液：乙酸乙酯-庚烷/7-3和 CH2Cl2-MeOH/95-05 )色層分析純化後，獲得12%產量之白 色粉末。熔點：1 72- 1 74°C。MH+=346.3。 實施例37:〜（1-「4-(3-溴苯基）-111-咪唑-2-基1-5-甲基己基卜 N-環己胺 37.1) 2·[(三級-丁氧基羰基）胺基]-6-甲基庚酸 二異丙基胺（13.2ml; 0.094mol)於130ml四氫呋喃（THF)溶 液冷卻至-40°C。逐滴加入正-丁基鋰（37ml之2.5M溶液於 己烷；0.094mol)。溫度升到0°C。在此溫度導入Boc-甘胺 酸（5g; 0.028mol)於30ml THF之溶液於混合物中。反應介 質置於此溫度10分鐘，然後快速加入1-溴-4-甲基戊烷 (7.9ml; 0.056mol)於20ml THF之溶液中。溫度回溫至 23°C並於此溫度攪動混合物1小時。以100ml水水解後， 以150ml硫酸鉀飽和溶液酸化後，所得混合物以50ml乙 酸乙酯萃取二次。以l〇〇ml水然後飽和氯化鈉溶液淸洗有 機相。以硫酸鎂乾燥後並蒸發溶劑，所得殘留物經矽管柱 (溶析液：乙酸乙酯-庚烷/6-4)色層分析純化以產生50%產 量之白色粉末。ΜΗ+=260·3。 37.2) 三級-丁基-1-[4-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2-基]-5-甲基 己基胺基甲酸 -137 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 ____ B7 五、發明說明（l36) 此化合物可根據類似實施例3丨階段3 1 . 2之操作取得， 使用2-[(三級-丁氧基羰基）胺基卜6_甲基庚酸（3.5g; 0.0135mol )取代N-(丁氧基羰基）-々-丙胺酸以及3-溴苯醯 基溴化物（3.75g; 0.0135mol)取代4-苯基-溴乙苯酮。而得產 量 63% 白色粉末。熔點：134-136。(：。MH +=436.2。 37.3)1-[4-(3-溴苯基）-111-咪唑-2-基]-5-甲基-1-己烷胺 此化合物可根據類似實施例32階段32.2之操作取得， 使用三級·丁基- l-[4-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2·基]-5-甲基己 基胺基甲酸（得自階段37.2; 3.5g; 0.008mol)作爲開始化合 物。獲得產量97%之白色粉末。熔點：200-202°C。MH+= 366.2 · 3 7·4)Ν-{1-[4-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2-基]-5-甲基己基卜N-環 己烷胺 此化合物可根據類似實施例35階段35 . 3之操作取得， 使用1 - [4-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2-基]-5-甲基-1-己烷胺（得 自階段7.3; 0.8g; 0.0019mol)作爲開始胺，以及環己酮（0.32 ml; 0.0023mol)作爲開始酮。獲得38%產量之白色粉末。熔 點：236-238°C。ΜΗ +=418·2。 實施例38: Ν· (144-(4-氟苯某）-1Η-咪唑-2-某1庚某}環己烷 胺 38.1)三級-丁基-1-[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]庚基胺基甲 酸 此化合物可根據類似實施例31階段31.2之操作取得， 使用2-[(三級丁氧基羰基）胺基]辛酸（6.2g，0·024πιο1) -138 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7 _ 五、發明說明（I37) 取代N-(丁氧基羰基）-3 -丙胺酸以及2-溴-4-氟乙苯酮 (5.2g; 0.024mol)取代4-苯基-溴乙苯酮。而得（產量58%)之 白色粉末。熔點 M48-150°C。MH + = 276.2。 38.2) 1-[4-(4-(氟苯基）-11咪唑-2-基〕-1-庚烷胺 此化合物可根據類似實施例32階段32.2之操作取得， 使用三級-丁基-1-[4· (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]庚基胺基 甲酸（5.2g; 0.014mol)作爲開始化合物。經矽管柱（溶析液： <^2(：124^011/89-1〇-1)色層分析純化後，獲得灰色粉末 (72%產量）。熔點：148_150°C°MH+=276.2。 38.3) ^{1-[4-(4-氟苯基）-111-咪唑-2-基]庚基}環己烷胺 此化合物可根據類似實施例35階段35.3之操作取得， 使用1-[4-(4-氟苯基）-1}1-咪唑-2-基]-1-庚烷胺（0.52; 0.0014mol)作爲開始胺，以及環己酮（〇.17ml; 0.0014mol)作 爲開始酮。獲得15%產量之白色粉末。熔點：190-192°C。 ΜΗ+ = 358·2。 實施例39:(1R)-N-;某某-4-三級-丁某-1Η-咪唑-2-基）-2-(1Η-吲哚-3-基）乙烷胺 於23°0：將三乙基胺（0.831111;0.006111〇1)加到含有（11〇-1-(1_苄基-4-三級·丁基-1H-咪唑-2_基）-2-(1Η-吲哚-3-基）乙烷 胺（0.7g;0.002m〇l);於類似先前之實驗條件下製備，並使 用適合之開始試劑反應產物）於15ml乙腈之溶液中。混合 物於23°C攪動1小時，然後加入苄基氯（0.23ml; 0.002 mol)。維持攪動16小時。使用旋轉蒸發器濃縮反應混合 物，所得油並溶於乙酸乙酯及水中。以乙酸乙酯萃取水相， -139 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1283577 A7 ___B7__ 五、發明說明（I38) 並以水然後以飽和氯化鈉溶液淸洗。於真空下蒸發溶劑。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經矽管柱（溶析液：AR-庚烷/7-3)色層分析純化，獲得糊狀 之深灰褐色固體（5%產量）。自由鹼。熔點：60-62 °C。 MH+=463.3 。 實施例40: (R.S)-N-羋某-1 - (1 -芊某-4-苯某-1H-咪唑-2-基）-1-庚垸胺 (11，3)-1-(4-苯基-11咪唑-2-基）-1-庚烷胺（10;0.0031^01^; 於類似先前之實驗條件下製備，並使用適合之開始試劑及 反應產物）稀釋於20ml二甲基甲醯胺。於23°C加入碳酸鉀 (2.2g; 0.016mol)，然後緩慢加入苄基溴（1.21111;0.01〇111〇1)。 混合物倒入冰水前於23°C攪動72小時。以乙酸乙酯萃取 混合物。以水然後以飽和氯化鈉溶液淸洗有機相。以硫酸 鎂乾燥後，使用旋轉蒸發器濃縮溶劑。經矽管柱（溶析液： 乙酸乙酯-庚烷/10-90)色層分析純化，獲得白色粉末（31% 產量）。自由鹼。熔點：94-96°C。MH+438.3。 實施例41 :N-芊基-Ν-Κ4-Π,：Τ -二苯基]-4-基-1Η-咪唑-2-基） 甲基]-1-己烷胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-苄基（4-[1，Γ -二苯基]-4-基-1Η-咪唑-2-基）甲院胺（lg; 0.0024mol;於類似先前之實驗條件下製備，並使用適合之 開始試劑及反應產物）稀釋於15ml二甲基甲醯胺。於23°C 加入碳酸鉀（lg; 〇.〇〇73mol)，然後緩慢加入溴己烷（〇.34ml; 0.0024mol)。混合物倒入冰水前於約70°C攪動3小時。以 乙酸乙酯萃取混合物並以水淸洗有機相。以硫酸鎂乾燥後， 使用旋轉蒸發器濃縮溶劑。經矽管柱（溶析液：乙酸乙酯- -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（139) 庚烷/7-3)色層分析純化，獲得糊狀之淡黃色固體（13%產 量）。自由鹼。熔點：120- 122°C。ΜΗ+=424·3。 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 奮施例42:Ν-苄某（441，厂-二苯基卜4-基-1Η-咪唑-2-基）-Ν-甲基甲烷胺 (4-[1，：Τ ·二苯基]-4-基-1Η-咪唑-2-基）-Ν·甲基甲烷（lg; 0.003mol;於類似先前之實驗條件下製備，並使用適合之 開始試劑及反應產物）稀釋於20ml二甲基甲醯胺。於23°C 加入碳酸鉀（1.23g; 0.009mol)，然後緩慢加入苄基溴（0.34ml ;0.003mol)。反應混合物於此溫度攪動48小時後倒入冰 水。以乙酸乙酯萃取混合物並以水淸洗有機相。以硫酸鎂 乾燥後，使用旋轉蒸發器濃縮溶劑。經矽管柱（溶析液：乙 酸乙酯·庚烷/8/2)色層分析純化，獲得糊狀之白色固體 (16%產量）。自由鹼。熔點：106- 108°C。ΜΗ+=3 54·2。 實施例43:(R,S)-N,N-二己基-1-(4-苯基-1H·咪唑-2-基M-庚 烷胺 (尺，3)-1-(4-苯基-111-咪唑-2-基）-1-庚烷胺（1£;0.003111〇1; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於類似先前之實驗條件下製備，並使用適合之開始試劑及 反應產物）稀釋於10ml甲醇。逐滴加入三乙基胺（0.9ml; 0.006mol)然後混合物於23°C攪動30分鐘。加入己醇 (0.45ml; 0·0036πιο1)，然後混合物於23°C攪動1小時。 最後加入三乙氧基硼烷鈉（1.3g; 0.006mol)。於23°C攪動 2小時後，加入水並以乙酸乙酯萃取反應混合物。以水淸 洗有機相，蒸發溶前以硫酸鎂乾燥。經矽管柱（溶析液：乙 酸乙酯-庚烷/6-4)色層分析純化，獲得糊狀之棕色固體 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _B7___ 五、發明說明（l40) (3%產量）。自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。ΜΗ+=426·4。 實施例 44:N-KlR)-2-(lH-H 弓 ί 哚-3-基）-1-(4-苯基-1Η-咪唑-2-基）乙基]-2-嘧啶胺 (lR)-2-(lH-吲哚-3-基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙烷胺 (2g;0.0066mol;於類似先前之實驗條件下製備，並使用適 合之開始試劑及反應產物）稀釋於 10ml正丁醇。逐滴加入2-溴嘧啶（lg; 0.0066mol)然後二異 乙基胺（1.15ml; 0.0066mol)。然後混合物加熱至約80°C 16 小時。蒸發正丁醇，然後將殘留物溶於水和乙酸乙酯。以 硫酸鎂乾燥前，先以水然後以飽和氯化鈉溶液淸洗有機相， 並使用旋轉蒸發器濃縮。經矽管柱（溶析液：乙酸乙酯-庚 烷/7-3 和（^2(：12^6〇11-1^4〇11/95-4.5-0.5)色層分析純化， 獲得白色粉末（20%產量）。自由鹼。熔點：138-140°C。 MH + = 381.2。 實施例45: ( 1 -苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）-N，N-二甲基甲 烷胺 (1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲烷胺（0.6g; 0.0018mol; 於類似先前之實驗條件下製備，並使用適合之開始試劑及 反應產物）稀釋於15ml四氫呋喃。逐滴加入三乙基胺（1.12 ml; 0.008mol)然後甲基 4-甲苯磺酸（0.75g; 0.004mol)。混合 物於23°C攪動48小時後倒入冰水。以乙醚萃取並倒出上 層溶液之後，以水然後以飽和氯化鈉溶液淸洗有機相。然 後以硫酸鎂乾燥並使用旋轉蒸發器濃縮。經矽管柱（溶析 液：乙酸乙酯-庚烷/7-3然後（：仏(：12-1^011/95-5)色層分析 -142 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I283577 A7 -------------- 五、發明說明（Ml) 純化，獲得白色粉末（44%產量）。自由鹼。熔點：78-80°C 0 MH+=292.2 。 實施例46:(1R)-N-羋某師哚-3-基）-N-甲基-1-(4-苯 基）-1Η·咪唑-2-基]乙烷胺 (1R)-N-苄基-2-(1Η-吲哚-3-基）-1-(4-苯基-1Η-咪唑-2-基） 乙烷胺（0.5g; 0.00127mol;於類似實施例38之實驗條件下 製備，並使用適合之開始試劑及反應產物）稀釋於25ml四 氫呋喃。在23°C於先前溶液加入甲基甲苯磺醯酸（0.24g; 0.00127mol)，然後緩慢加入三級丁酸鉀（0.15g; 0.00127mol) 。於23°C持續攪動2小時後混合物加熱至約60°C 8小時。 蒸發溶劑，所得殘留物溶於乙酸乙酯和10%碳酸氫鈉溶液 中。倒出上層溶液之後，以水淸洗有機相並以硫酸鎂乾 燥。然後蒸發器溶劑。經矽管柱（溶析液：乙酸乙酯-庚烷 /7-3)色層分析純化，獲得糊狀之淡灰褐色固體（4%固 體）。自由鹼。熔點：110-112t：。ΜΗ+=407·3。 實施例47至283之化合物可根據類似實施例31至46 敘述之方法，或標題《通式（I )之化合物之製備》內容部 分之方法獲得。 實施例47:(lR)-2-(lH-P弓ί哚·3·基）Ν-(2-苯基乙基）-1-(4-苯基- 1H-咪唑-2-基）乙烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例48:(1R)-N·;基-2-苯基-M4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙 烷胺 自由鹼。熔點：228-230°C。 -143 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7
1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（142 ) 寬姐苄基（4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 三級-丁基（lR)-l-(4-三級-丁基-1H-咪唑-2-基）-2-(lH-吲哚-3-基）乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：104-106°C 眚施例11 :(4-苯某Η-咪晔-2-某）甲烷胺 氯化氫。熔點：228-230°C。 复旒甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙烷胺 氯化氫。熔點：200-204°C。 1_MAJ1lN_[(1S)-2-(1H-吲哚-3·基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基]-1-己烷胺 氯化氫、。熔點：132-134°C。 默施iLiil三級·丁基（R，S)-l-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）庚基胺 基甲酸 自由鹼。熔點：102-104°C。 實施例55:(4-『1」f -二苯基]-4-基-1·甲基-1H-咪唑-2-基）甲 烷胺 氯化氫。熔點：179-180°C。 實AJUlL(lS)-3-甲基-M4-苯基-1H-咪唑-2-基）-1-丁烷胺 氯化氫。熔點：150-152°C。 亶丁基-2-[4-(4-苯氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基]乙基胺 基甲酸 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 宣AM」lL(R，S)-N-[2-(l-甲基，哚-3-基）-1-(4-苯基-1H-咪 -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _B7___ 五、發明說明（143) 唑-2·基）乙基μΐ-丁烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例59:(R，S)-442-U-K三級-丁氣基羰基）胺基1戊基卜 1H-咪唑-4-基]-1，1\二苯基 自由鹼。熔點：172-176°C。 苄基-1-(4-[1，1、二苯基]-4-基-1H-咪唑- 2-基）-1-戊烷胺 自由鹼。熔點：201-203°C。 實施例61:Ν-『2-(4·「1,Γ -二苯基1-4-基-1H-咪唑-2-基）乙基1· 3,3'-二甲基-丁醯胺 自由鹼。熔點：186-188°C。 實施例62:(111)-屮芊基-1-(4,5-二甲基-1，3·噚唑-2-基）-2(- 1H-吲哚-3-基）乙烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例63:三級-丁某（R,S)-l-(4-苯某-1H-咪唑-2-某)己基胺 基甲酸 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例64:(R,S)-N-己基-M4-苯基-1H-咪唑-2-某）-1-庚烷胺 自由鹼。熔點：140-142°C。 實施例65:(R,SM-(4-苯基-1H·咪唑-2-某）己胺 氯化氫。熔點：146-148°C。 實施例66:(R，S)-N-芊基-M4-(4-甲氣某苯基）-1Η-咪唑-2-基]-1-庚胺 氯化氫。熔點.·從115°C。 -145 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 B7___ 五、發明說明（144) 實施例 67:(R,S)-N-(2,6-二氯芊基）-1-(4-苯某-1H-咪唑-2-基）-1-庚胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例68:(R,S)-N-(4-氯芊基）-1-(4-苯某-1H-咪唑-2-某）-1- 庚烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例69:(R，S)-l-『4-(3-甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基]庚胺 氯化氫。熔點：11(M12°C。 實施例70:(R,S)-N-(2-氯芊基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2·某）-1- 庚烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例71:(R，S)-N-(2-氟芊基）-1-(4-苯基-1H-咪晔-2-某）-1- 庚烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例72:(R,S)-N-丁基-M4-苯基-1H-咪唑-2-某）-1-庚烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例73:(R,S)-N-異戊基-N4M4-苯基-1H-咪唑-2-某）庚某1 胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例74:(R,S)-144-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2-基1-N-己基-1- 庚烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例75:(R,S)-N-戊基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-某）-1-庚烷胺 自由鹼。熔點：118-12(TC。 -146 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A283577 A7
五、發明說明（l45) i^Llil(R，S)-N-[l-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）庚基]環己烷胺 自由鹼。熔點：68-70°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苄基-l-[4<3,4-二氯苯基）-1Η-咪唑-2-基]- ^庚烷胺 自由鹼。熔點：192-194°C。 丁基（4-[1，1'-二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）甲基胺 基甲酸 自由鹼。熔點130-132。 复龜逆L_Zil(R，S)-N-[l-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）庚基]環戊烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 tMLMi(S)-環己基（4-苯基-1H·咪唑-2-基）甲基胺 氯化氫。熔點：208-210°C。 實1-[4-(2·氯苯基）-1Η·咪唑-2-基]庚基}-環己烷胺 氯化氫。熔點：155-157°C。 實施例82:N-『（S)-環己基（4-環己基-1H-咪唑_2·基）甲基]-環己烷胺 氯化氫。熔點：180-182°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例83:N-「（SV環己基（4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲基]-環丁 烷胺 氯化氫。熔點：210-212°C。 實施例84:(1^)氺-(1-『4-(4-氟苯基）-1：»-咪唑-2-基]庚基}環 丁烷胺 氯化氫。熔點：144-146t。 -147 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Γ 1283577 A7 -BZ_-^- 五、發明說明（I46) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 亶MOllN-US)-環己基[4-(3-氟-4-甲氧基苯基）-ltl·咪喽· 2-基]甲基}環丁烷胺 自由鹼。熔點：從95°C。 實施例86:N-((S)-環己基{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-咪嗤-I 基}甲基）環丁烷胺 自由鹼。泡末。 實施例87:N-i(S)-環己基[4-(3-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]甲 基卜環丁烷胺 自由鹼。熔點：172-176°C。 實施例88:(1R)-N-芊某-2-ΠΗ-阿哚-3-基）-1 _(4·苯基-1H-咪 唑-2-基）乙烷胺 自由鹼。熔點：100-102°C。 實施例89:(R,S)-2-(lH-师哚-3-基）-1-(5-甲基-4-苯基-1H-咪 唑-2-基）乙烷胺 氯化氫。熔點：208-210°C。 實施例 90:(11〇-1(4.5-二苯某-111-咪唑-2-基）-2-(111-口引 H 基）乙烷胺
氯化氫。熔點：>26(TC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例91:(R，S)-2-苯基-M4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙烷胺 氯化氫。熔點：180-182°C 實施例 92:(R.S)-2-(l-甲基-lH-d 弓 ί 哚-3-基）-1-(4-苯基-1Η-咪 唑-2-基）乙胺
氯化氫。熔點：110-114°C 實施例93:(1S)-N-芊某-2-ΠΗ-Ρ弓ί哚-3-基）-1-(4-苯基-1Η-咪 -148 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 _ 五、發明說明（147) 唑-2-基）乙烷胺 自由鹼。熔點：118-12(TC。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實遽苄基-1-(4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基）-2-(1H-吲哚-3-基）乙烷胺 氯化氫。熔點：146-148°C 實施例95:(1R)-N-芊基-2-ΠΗ-ϋ弓丨哚-3-基）-1-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙烷胺 自由鹼。熔點：120-122°C。 實施例96:三級-丁基（lR)-2-(lH-Il弓丨哚-3-基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：208-210°C。 實施例 97:(lR)-2-(lH-ng[哚-3·基）-1-(4-苯基-1H-咪唑·2-基） 乙烷胺 氯化氫。熔點無法測量（糊狀）。 實施例 98:N4(lR)-2-(lH-D 引哚-3·基）-1-(4-苯基· 1H-咪唑-2- 基）乙基]苯醯胺 自由鹼。熔點：218-220°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例99:芊基（lR)-2-(lH-U弓丨哚-3-基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2_基）乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：105-1081。 實施例100:(1R)-N-芊基-2-ΠΗ-Ρ弓ί睬-3-基）-1-(4-苯基-1Η-咪 唑-2-基）乙烷胺 自由鹼。熔點：134-136°C。 實施例 101:N-f(lR)-2-nH-H 弓 ί 哚-3-基）-1-(4-苯基-1，3-噻唑- -149 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7 五、發明說明（I48 ) 2-基）乙基]苯醯胺 自由鹼。熔點：108-110°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例102:三級-丁某（lR)-2-(lH-tl弓ί哚-3-基）-Μ4-(4-硝基 苯基）-1Η-咪唑-2-基]-乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：220-2221。 實施例103:三級·丁某（4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲基胺基甲酸 自由鹼。熔點：170-172°C。 實施例104:三級-丁某（1-芊基-4-苯某·1Η·咪唑-2-基）甲基胺 基甲酸 自由鹼。熔點：140-142t：。 實施例 105:(R,S)-N-芊基-2-(6-氟-lH-η 引哚-3-基）-1-(4-苯基- 1H-咪唑-2-基）乙烷胺 自由鹼。熔點：98-100°C。 實施例 106:(lR)-2-(lH-tl 弓 ί 哚-3-基）-1-[4-(4-硝基苯基）·1Η-咪 唑-2-基]乙烷胺 氯化氫。熔點：約於222°C變得黏稠。 實施例107:(1-芊某-4-苯基-1H-咪唑·2-基）甲烷胺 氯化氫。熔點：248-250°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例108:nR)-2-(lH-师哚-3-基）N-(2-苯氧基乙基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙烷胺 自由鹼。熔點：94-96°C。 實施例 109:(lR)-l-(4-三級-丁基-1H-咪唑-2-基）-2-( 1H-吲 哚-3-基）乙胺 自由鹼。熔點：230-232°C。 -150 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 _B7___ 五、發明說明（149) 實施例110:N-芊某（1-芊基-4-苯某-1H-晄睞基）甲烷胺 自由鹼。熔點：60-62°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實ULUi丄(lR)-2-(l-苯並噻吩-3-基）-N·苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑_2-基）乙烷胺 自由鹼。熔點：152-154°C。 實施例112:(lR)-2-nH-l^i哚-3-基）-Ν-(2·苯氧基乙基）-卜(4-苯基-1,3-噻唑-2-基）乙烷胺 自由鹼。熔點：124-126t。 實施例113:三級-丁某M4-苯基-1H·咪唑-2-基）環己基胺基 甲酸 自由鹼。熔點：170-172°C。 實施例114:三級-丁某（R.S)-2-(6-氢-ΙΗ-师哚-3-基）-1-(4-苯 基-1H-咪唑-2-基）乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：208-210°C。 實施例115:1-(4-茉某-1H-咪唑-2-某）環己烷胺 氯化氫。熔點：202-204°C。 實施例 116:N-「（lR)-2-(lH-師哚-3-基）· 1-(4-苯基-1Η-咪唑-2-基）乙基]-Ν^苯基脲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自由鹼。化合物敘述於PCT專利申請W0 99/64401。 實施例 117:N-「（lR)-2-nH-P 弓 ί 哚·3·基）-1-(4-苯基-1Η-咪唑-2-基）乙基]苯碳咪醯胺 自由鹼。化合物敘述於PCT專利申請WO 99/64401。 實施例118:(1R)-N-(環己基甲基）-2-( 1H-H弓丨哚-3-基）-1-(4-苯 基-1H-咪唑-2-基）乙烷胺 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 __B7___ 五、發明說明（iso) 自由鹼。化合物敘述於PCT專利申請W0 99/64401。 實施例119JR.SW -苄基-1-(4·苯基-1H-咪唑-2-基）-1，5·戊 院二胺 自由鹼。化合物敘述於PCT專利申請WO 99/64401。 實施例120:三級-丁某（R.S)-5-(芊某胺某）-5-(4-苯基-1Η-咪 唑-2-基）戊基胺基甲酸 自由鹼。化合物敘述於PCT專利申請W0 99/64401。 實施例 121:m(lR)-2-(lH-Il 弓 f 哚-3-基）-1-(4-苯基-1 Η-咪唑-2-基）乙基]-4-甲氧基苯碳咪醯胺 自由鹼。化合物敘述於PCT專利申請W0 99/64401。 實施例 122:(R,S)-2-(6-氯-ΙΗ-阿哚-3-基）-1-(4-苯基-1H-咪 唑-2-基）乙基胺 氯化氫。熔點：210-212°C。 實施例123 :N-芊某-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）環己烷胺 自由鹼。熔點：114-116°C。 實施例124:三級-丁某（lR)-3-甲基-M4-苯基-1H-咪唑-2-基） 丁基胺基甲酸 自由鹼。熔點：88-90°C。 實施例125:( 1RVN-芊某-3-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2·基）丁 烷胺 自由鹼。熔點：134-135°C。 實施例126:三級-丁某（R,S)-苯基（4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲 基胺基甲酸 自由鹼。熔點：134-136°C。 -152 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !283577 A7 --- —_B7 五、發明說明（15工） 亶A例127:三級-丁基1-甲基-M4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基 胺基甲酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 自由鹼。熔點：130-132t。 复施例128:(R,S)-苯某（4-苯某-1H-咪唑-2-基）甲基胺 氯化氫。熔點無法測量（糊狀）。 复施三級-丁基（lR)-3-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基) 丙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：72-74°C。 亶施例130:三級-丁某（lR)-2-環己基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2- 基）乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：184-185°C。 亶施例131:(1 RV3-苯某-1-(4-苯某-1H-咪唑-2-基）-1-丙烷胺 氯化氫。熔點：174-176t。 實施例132:(lR)-2-環己基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙烷胺 氯化氫。熔點：196-198°C。 lAM_illL(R，S)-N-苄基（苯基）(4-苯基-1,3- _ 唑-2-基）甲烷 胺 自由鹼。熔點：144-146°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例134:(1R)-N-芊某-2-環己基-1-(4·苯基-1H-咪唑-2-基） 乙烷胺 自由鹼。熔點：52-54°C。 苄基各苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）丙 烷胺 自由鹼。熔點：142-144°C。 -153 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 _ B7_ 五、發明說明（152) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 136:(11,5)小-{5,5,5-三氟-1-[4-(4-氟苯基）-111-咪唑· 2-基]戊基}環己烷胺 自由鹼。熔點：220°C。 實施例137:4-(2-丨「（三級-丁氧基羰基）胺基]甲基Ι-ΙΗ-咪唑-4-基）-1,1f -二苯基 自由鹼。熔點：100-102°C。 實施例138:N-((R)-環己基[4-(4-甲基磺醯基苯基）·1Η_咪唑-2-基]甲基}環己烷胺 自由鹼。熔點：152_154°C。 實施例131N-芊某-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-2-丙烷胺 自由鹼。熔點：136-138°C。 實施例140:4-(1-羋某-2-( K三級-丁氧基羰某）胺基1甲基}-1H-咪唑-2-基）-1，：Τ -二苯基 自由鹼。熔點：167-169°C。 實施例141:(4-Γ1.1< -二茏某1-4-某-1H-咪唑-2-某）甲烷胺 氯化氫。熔點：204-206°C。 實施例142:(R.S)-l-(4-茉某-1H-咪唑-2-基）庚某胺 氯化氫。熔點：133-134°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例143:(1-苄甚-4-[1」，-二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）甲 烷胺 氯化氫。熔點：170-174°C。 實施例144:Ν·Ν' ·二苄某Μ-[1·：Τ 二苯某]-4-某-1H-咪唑-2-基）甲烷胺 自由鹼。熔點：70-74°C。 -154 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1283577 B7_ 玉、發明説明（153) i^jgLIilL(R，s)-N-苄基-M4-苯基-1H-咪唑-2-基）-庚烷胺 自由鹼。熔點：160-162°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實^jgLlliL4-(2-{[(三級-丁氧基羰基）胺基]甲基}-1-甲基-咪唑-4-基二苯基 自由鹼。熔點：208-210°C。 眚施例147:三級-丁基（lS)-l-(4,5-二苯基-1H-咪唑-2-某V2-(1H-吲哚-3-基）乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：142-143°C。 實施例148:三級-丁基（1R) ·2-(1Η-吲哚-3-基）-1-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：96-100°C。 實_施例149:4-(2-(『（三級-丁氧基羰基）（甲基）胺基1甲基}-1H-咪唑-2-基二苯基 自由鹼。熔點：72-74°C。 鬣施例150:4-(2-〖（1R)-Μ(三級-丁氧基羰基）胺基12-環己基 乙基}-1Η-咪唑-4-基）-1，：Τ ·二苯基 自由鹼。熔點：112-114°C。 實施例師哚-3-基）-1_(1·甲基-4_苯基-1H-咪 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 唑-2-基）乙烷胺
自由鹼。熔點：206-210°C 亶羞IUiil4-(2-{2-[(三級-丁氧基羰基）胺基]乙基卜1H-咪 唑-4-基）-1，1'-二苯基 自由鹼。熔點：140-142°C。 复施例153:三級_ 丁甚田基[(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基） -155 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1283577 B7 _ 五、發明說明（154) 甲基]胺基甲酸 自由鹼。熔點：70-42°C。 眚施例 154:(1R)-1-(441，厂-二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）-2- 環己基乙院胺 氯化氫。熔點：178-1 80°C〜 眚施例155:(4-丨1,厂·二苯基]-4-基-1H-咪嗤-2-基）甲基甲 院胺 氯化氫。熔點：218-220°C。 眚施例156:三級-丁基（4,5-二苯基-1H-咪哇-2-基）甲基（甲基) 胺基甲酸 自由鹼。熔點：170-172°C。 眚施例157:三級-丁基（4,5-二苯基-1H-咪哇-2-基）甲基胺基 甲酸 自由鹼。熔點：144-146°C。 實施例158:N-甲某-(5-甲基-4-苯基-1H-咪哇-2-基）甲院胺 氯化氫。熔點：218-220°C。 實施例159:(R,SVN,N，-二芊基小（卜苄基-心苯基-1H-咪嗤- 2-基）-1-庚烷胺 氯化氫。熔點：130-132°C。 實施例160:(4.5-二苯基-1H-咪唑-2-基）甲烷胺 氯化氫。熔點：210-212°C。 實施例161:2-(4-「1.1，•二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）乙烷胺 氯化氫。熔點：228-230°C。 复座JLM2l(4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基）甲基甲烷胺 -156 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _B7_ 五、發明說明（155 ) 氯化氫。熔點：198-200°C。 實施例163:N-;基（4,5-二苯基·1Η-咪卩坐-2-某）甲烷胺 自由鹼。熔點：160-162°C。 實施164:N-芊基-2·(4-『1.：Τ -二苯基]-4-基-1 Η-咪唑-2-基） 乙烷胺 自由鹼。熔點：174-176°C。 實施例165:4-(2-( f苄基（三級-丁氧基羰基）胺某1甲某MH-咪唑-4-基）-1，厂-二苯基 自由鹼。熔點：13(M32°C。 實施例 166:(1ΙΟ·Μ4-Π·1，-二苯基]-4-基-1H·咪唑-2-基）-3- 苯基-1-丙烷胺 氯化氫。熔點：215-218°C。 實施例167:4_(2-{(1R)-1-K三級-丁氧基羰基）胺基1-3-苯某 丙基卜1H-咪唑-4-基）-1，Γ -二苯基 自由鹼。熔點：154-156°C。 實施例168:N-芊基（4-Π,Γ -二苯基]-4-基-1 Η-咪唑·2·基）甲 烷胺 氯化氫。熔點：>250°C。 實施例 169:(1R)-N·;基-1-(4-「1·1'-二苯某1-4-某-1H-咪唑-2-基）-2-環己基乙烷胺 自由鹼。熔點：223-238°C。 實施例 170:(1R)-N-芊基-1-(4-Π,1'-二苯基]-4-基-1Η·咪唑-2-基）-3-苯基-1-丙烷胺 自由鹼。熔點：210-213t。 -157 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 1283577 B7_ 五、發明說明（156) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 置篇jgLHIi4-(2-{ 3-[(三級·丁氧基羰基）胺基]丙基} -1H-咪 n坐-2-基）-1，广-二苯基 自由鹼。熔點：14 5 -14 6 °C。 實^JLmi_4-[2-(2-{[(三級-丁氧基羰基）碳硫基]胺基}乙 基）-lH-咪唑-4-基]-1，广-二苯基 自由鹼。熔點：98-99°C。 |^例173:三級-T某6-(4-苯基·1Η-咪唑-2-基）己基胺基甲 酸 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 眚施例174:三級-丁某（R,S)-l-(4-苯基-1Η-咪唑-2-基）戊基 胺基甲酸 自由鹼。熔點：126°C。 眚施例 175:(R.S)-l-(4-n，：T -二苯基卜4-基-1H-咪唑-2-基）- 1-戊烷胺 氯化氫。熔點：197-200°C。 管施例176:Ν-「2-(4-Π,：Τ -二苯基卜4-基-1H-咪唑-2-基）乙 基]-1-己烷胺 自由鹼。熔點：152-154°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例177:4-「2-(2-丨「（三級-丁氧基羰基）羰基1胺基}乙基）_ 1H-咪唑-4-基]-1,1'-二苯基 自由鹼。熔點：195-196°C。 寬MLLZllN-苄基-3-(4-[1，：Τ -二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）-1-丙烷胺 自由鹼。熔點：254-256°C。 -158 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（157) 實施例179:3-(4-Π，1'-二苯基]-4-基-1Η-咪唑-2-基）-1·丙烷 胺 氯化氫。熔點：>260°C。 實施例180:6-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）己胺 氯化氫。熔點：244-246°C。 實施例181:(R,S)-l-(4-苯基-1H-咪唑-2-某）戊胺 氯化氫。熔點：178-180°C。 實施例182:三級-丁基（R,S)-M4-(4-甲某苯基）-1Η-咪唑-2-基]庚基胺基甲酸 自由鹼。熔點：77-80°C。 實施例183:三級-丁基（R,S)-144-(2-甲氣基苯某V1H-咪唑-2-基]庚基胺基甲酸 自由鹼。熔點：64-65°C。 實施例184:(R,S)-144-(4-甲基苯基）-1Η-咪唑-2-基1-1-庚烷 胺 氯化氫。熔點：157-160°C。 實施例185:(R,S)-144-(2-甲氧基苯基MH-咪唑-2-基1庚胺 氯化氫。熔點：238-240°C。 實施例186:(R，S)-N-苄基-1·(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-1-戊烷 胺 自由鹼。熔點：200-202°C。 實施例187:三級-丁基（R，S)-144-(4-甲氧基苯基）-1Η·咪唑-2-基庚基胺基甲酸 自由鹼。熔點：125-127°C。 -159 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7___ 五、發明說明（158) 實施例 188:(R.S)-l-(4-[l,l，-二苯基]-4-基-1 Η-咪唑-2-基）- 1- 戊胺 氯化氫。熔點：182-184°C。 實施例189:三級-丁基（R，S)-1·丨4-(3-溴苯某MH-咪晔-2-某1 庚基胺基甲酸 自由鹼。熔點：141-143°C。 實施例190:(R，SM-[4-(4-甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基]庚胺 氯化氫。熔點：23 1-232°C。 實施例191:(R,S)-M4-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2-某]-1-庚烷胺 氯化氫。熔點：230-231°C。 實施例192:(R,S)-4-(2“M(三級·丁氣某羰某）胺某]审某 1H-咪唑-4-基）-1，厂-二苯基 自由鹼。熔點：142-144°C。 lMUill(R，S)-N-苄基 _1·[4-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2·基]-1- 庚烷胺 乙酸鹽。熔點：115-116°C。 亶MUliL4-(2-{(lS)-l-[(三級-丁氧基羰基）胺基]丙基}-1H-咪唑-4-基Μ，Γ-二苯基 自由鹼。熔點：138-140°C。 實施例 195:(R,S)-N-芊某-1-(441,1，-二苯基]-4-基-1H-咪唑- 2- 基）-1-庚烷胺 自由鹼。熔點：100-102°C。 實施例 196:(lS)-l-(4-「l.l，-二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）-1- 丙烷胺 -160 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I---裝！| 訂 -------^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7___ 五、發明說明（159) 氯化氫。熔點：>250°C。 實施例197:三級-丁基（lS)-l-(4,5-二茏甚-1H-咪唑-2-某）丙 基胺基甲酸 自由鹼。熔點：136-138°C。 實施例138:(1S)-N·芊基小（4-『1,广-二苯基]-4-基-1H-咪唑- 2-基）-1-丙烷胺 自由鹼。熔點：220-222°C。 复MLlilL(lS)-l-(4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基）-1-丙烷胺 氯化氫。熔點：224-226°C。 實施例200:(R,S)-N-芊基-144-(4-甲某苯基）」Η·咪唑某]- 1-庚烷胺 氯化氫。熔點：1 85-1 88°C。 實施例201“R,S)-N-芊基-l-「4-(2-甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基]-1-庚烷胺 自由鹼。熔點：155-157°C。 實施例202:(R，S)-N·苄基-M4-苯基-1H-咪唑-2-基）-1-己烷 胺 自由鹼。熔點：192-194t。 實JI例203:4-[2-(2-{[(新戊基氧基）幾基]胺基丨乙基）-1Η_咪 唑-4-基]-1，1\二苯基 自由鹼。熔點：162-164°C。 實施例204:(1S)-N-苄某-1-(4·5-二茏某-1H-咪唑-2-某）-1-丙 烷胺 自由鹼。熔點:182-184°C。 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283577 B7 ^-----—-- 五、發明說明（160) 1^jEL2Ml(R，S)-4-[2-(1 -胺基苯基）-1Η·咪唑-4-基]苄腈 氯化氫。熔點：218-220°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) g^例 206:(1^)-1-「4-(4-溴苯基）-1：»-咪唑-2-基]-1-庚烷胺 自由鹼。熔點：126°C。 眚碑例207:三級-丁基（lR)-l-(4·苯基-1H-咪唑-2-基)丁基胺 基甲酸 自由鹼。熔點：156-158°C。 眚施例208:4-(2-丨（1!1)-14(三級-丁氣基羰基）胺基1丁基卜 1H -咏嗤-4-基）-l，]V - —*本基 自由鹼。熔點：145.6°C。 眚施例 209:(lR)-( 4-[1，：Τ -二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）-1- 丁烷胺 氯化氫。熔點：155.4°C。 UMLliai(R，S)-3-[2-(l·胺基苯基）-1Η-咪唑-4-基]·2,6-二 (三級-丁基）-酚 氯化氫。熔點：240-242°C。 實施例211:-(1 R)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-1-丁烷胺 氯化氫。熔點：182-184°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例212:(R.S)-N-芊某溴苯基）-1Η-咪唑-2-基1-1- 庚烷胺 自由鹼。熔點：從130°C變成糊狀。 复施苄基-1-(4-[1，Γ -二苯基]-4-基-1H-咪唑-2·基）-1-丁烷胺 自由鹼。熔點：78.6°C。 -162 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1283577 B7 ^------ 五、發明說明（161)
苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-1-丁烷胺 自由鹼。熔點：218-220°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實崖jgLliii(R，S)-N-(3-氯苄基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-庚 烷胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 眚施例216:(R，S)-N·;基-144-(3-甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基]-1-庚烷胺 自由鹼。熔點：141-142°C。 蕾施例217:(R,S)-4-(2-「l-(芊基胺基）庚基1-1H·咪唑-4-基} 苄膪 自由鹼。熔點：188-189°C。 眚施例 218:(R,S)-4-f2_n-胺某庚某）·1Η-咪唑-4-基 1-Ν,Ν-二 乙基苯胺 氯化氫。熔點：192。 實施例219:(lR)-l-(4-苯某-1Η-眯唑-2-基）乙烷胺 氯化氫。熔點：178-181°C。 實施例22(h(R,SM44-(4-氩茏某V1H-咪唑-2-基]-1-庚烷胺 氯化氫。熔點：148-150°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實Aj0L21Il(R，S)-1-[4-(2-氯苯基）-1Η-咪唑-2-基]-1-庚烷胺 氯化氫。熔點：138-140°C。 實施例 222:N-mswi-M-[l 一茏某 1-4-基-1H-咪唑-2·基） 丙基]-1 - 丁院胺 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 實施例223:(1R)-N-辛:其苯甚-1 H-咪唑-2-基）乙烷胺 -163 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1283577 ___B7___ 五、發明說明（162) 自由鹼。熔點無法測量（糊狀）。 丄(R，S)-N-[l-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）庚基]-N·丙烷 胺 自由鹼。熔點：94-98°C。 苄基-l-[4-(3-甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2- 基]-1-庚烷基 氯化氫。熔點：起自120°C。 實^@L!Ml(R，S)-4-{2-[l-(苄基胺基）庚基]-1Η-咪唑-4-基} 苄膪 氯化氫。熔點：起自185°C。 眚施例227:(R,S)-N-(4-甲氣基；基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-1-庚烷胺 自由鹼。熔點：126-128°C。 眚施例228:(R,S)-N-芊某-144-(4-氟苯基）-1Η·咪唑-2-基]-1- 庚烷胺 氯化氫。熔點：起自ll〇°C。 實施例 229:(R,S)-N-;基-144-(2-氯苯基）·1Η-咪唑-2-基]-1- 庚烷胺 氯化氫。熔點：起自90°C。 實施例230:(R.S)-N-芊基-N-(l-M-[4-(二乙基胺基）苯基]-1H-咪唑-2-基}庚基）胺 氯化氫。熔點：170°C。 實施例2Ή 二氯苯基)-11咪唑-2-基]-1-庚 烷胺 -164 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝---I---—訂·------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明說明（l63) 氯化氫。熔點：148-150°C。 實施例232:三級-丁基（R，S)-l-[4-(3-溴苯基）-1Η·咪唑-2-基]-5-甲基己基胺基甲酸 自由鹼。熔點：134-136°C。 實施-例 233:_(1^)-1-[4-(3-溴苯基）-111-咪唑-2-基]-5-甲基-1-己烷胺 氯化氫。熔點：200-202°C。 iMUliL(R，S)-N-異丁基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-1-庚 烷胺 醋酸鹽。熔點：70-72°C。 丄(R，S)-N-苄基·1-[4-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2-基]-5- 甲基-1-己烷胺 自由鹼。熔點：92-94^:。 實施例236:(R，S)-N-苄基-M4-(4-甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基]-1-庚烷胺 自由鹼。油。 實蓋例237:42-(2-( K芊基氣基虚基1胺某丨乙基）-1Η-咪唑- 4-基]-1，厂-二苯基 自由鹼。熔點：134-136°C。 實施例238 :-(2-( 1 -f (丁氬某羰某）胺某1-1-甲基乙基}-1Η-咪 唑-4-基）-1，1'·二苯基 實施例239:4-(2-(24(異丁氬某羰某）胺某1乙基MH-咪唑- 4-基）-1，1\二苯基 自由鹼。熔點：134-135°C。 • 165 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（164) 實施例240:(R,S)-N-H-(4-苯某-1H-晄唑-2-某）审某1擐丁烷 胺
自由鹼。熔點：148-150°C 實施例241丄3-(2-{(IS)-1-『（丁氧基羰基）胺基1乙基ΜΗ-咪 唑-4-基）-1，：Τ -二苯基 自由鹼。熔點：118-122°C。 實施例242:4-(2-丨（1R)-Μ(丁氣某羰某）胺某1乙某卜1Η-咪 唑-4-基）-1，：Τ -二苯基 自由鹼。熔點：114-116°C。 實施例243:N4(S)-環己基（4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲基]-環 己烷胺 自由鹼。熔點：240-242°C。 實施例244:4-(2-(24(甲氣基羰基）胺基1乙基}-111-咪唑-4-基）-1，1'-二苯基 自由鹼。熔點：177.2t：。 實施例245:4-(2-(24(丙氣基羰基）胺基1乙基}-111-咪唑-4-基）-1，1'-二苯基 自由鹼。熔點：141.2°C。 實施例246:4-(2-f2-K乙氧基羰基）胺基1乙基MH-咪唑-4-基）-1，1"-二苯基 自由鹼。熔點：132.5°C。 實施例247:4-f2-(1-(『（芊基氧基）羰基1胺基卜1-甲基乙基）_ 1H-咪唑-4·基]-1，厂-二苯基 自由鹼。熔點：148-152°C。 -166 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1283577 A7 _ B7 _ 五、發明說明（165) 實施例248:(R，S)-N-異丙基-Ν-Π-(4-苯某-1H-咪唑-2-某）庚 基]胺 自由鹼。熔點：114-116°C。 實施例249:Ν42-(4-「1,：Τ -二苯某1-4-某-1H-咪晔-2-某）乙 基]-環己烷胺 自由鹼。熔點：207-21(TC。 實施例 250:(1?,5)4-丨1-「4-(3.4-二氯苯某）-：^-咪唑-2-某] 庚基卜環己烷胺 氯化氫。熔點：194°C。 實施例251: 丁基2-[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]乙基胺基甲 酸 自由鹼。熔點：87t：。 實施例 252:(R，S)-N-「M4-n,：T -二苯基]-4-基-1 Η-咪唑-2-基) 庚基]·1·環己烷胺 氯化氫。熔點：168-170°C。 實施例 253:(R,S)-2-(5·氟-ΙΗ-口弓 ί 哚-3-基）-1-[4·(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]乙烷胺 氯化氫。熔點：220-222°C。 實施例254:N-{「4-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2-基1甲基}環己 烷胺 自由鹼。熔點：202-204°C。 實施例255:己基2-(4-[1，厂-二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）乙 基胺基甲酸 自由鹼。熔點：116.5-116.8°C。 -167 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _B7 _ 五、發明說明（166) 實施例 256:(R,S)-N-(2-(5-氟-1H-阿哚-3-基）-1-[4-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基]乙基}環丁烷胺 氯化氫。熔點：180-190°C。 實施例257:(R,S)-N-丨144-(4-氟苯某）-1Η-咪唑-2-某1-4-甲 基戊基卜環己烷胺 氯化氫。熔點：230-232°C。 實施例258:(S)-環己基44-(3.4-二氟苯某）-1Η-咪晔-2-基]-甲烷胺 氯化氫。熔點：222-223°C。 實施例259:(S)-環己基氟-4-甲氧基苯基）-1Η-咪 唑-2-基]-甲烷胺 氯化氫。熔點：225-227°C。 實施例260“R,S)-環丙基「4-(4·氟苯某V1H-咪唑-2-某1-甲烷 胺 氯化氫。熔點：230-232°C。 實施例261:N-{(S)-環己基「4-(4-氟苯某V1H·咪唑-2-某1甲 基j-2-丙烷胺 自由鹼。熔點：210-212°C。 實施例262:N-((S)-環己基f4-(3,4-二氟苯某MH-咪晔-2-某1 甲基}環丁烷胺 自由鹼。熔點：200-202°C。 實施例263:(R,S)-N-(環己基甲基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-1·己烷胺 氯化氫。熔點：142-H4°C。 • 168 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明（ 實.施例j64;_N- {(S)-環己基[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]甲基} 環己烷胺 氯化氫。熔點：>250°C。 實施例265KS)·環Η某-N-(環己某甲某）（4-苯基-1H-味唑-2-基）甲烷胺 氯化氫。熔點：180-182°C。 實施例266KR，S)-N-i環丙某「4-(4-氟苯某）-1Η·咪哔基] 甲基}環己烷胺 氯化氫。熔點無法測量（糊狀）。 tMLMll(S)·環己基-Ν-(環丙基甲基）(4·苯基-1Η-咪唑-2-基）甲烷胺 氯化氫。熔點：151-152°C。 實施例268: 丁某2-[4-(4-環己基苯基）-1Η·咪唑-2-基]乙基 胺基甲酸 自由鹼。熔點：138.4°C。 實施例269:442-(2-([(環己基氣基）羰基1胺基丨乙基）-1Η-咪 唑-4-基]-1，：Τ-二苯基 自由鹼。熔點：150°C。 實施例270:N-((S)-環己基ί4-『4-(三氟甲氧基）苯基MH-咪 唑-2-基}甲基）-環丁烷胺 自由鹼。熔點：136-140°C。 實施例271:442-(2-ί『(環戊基氧基）羰基]胺基}乙基）-1Η-咪 唑-4-基-二苯基 自由鹼。熔點：140.5°C。 -169 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------裝 II 丨訂---- -----^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _^_ B7___ 五、發明說明（I68) 實施例272:(1^)-〜（144-(3-溴苯基）-111-咪唑-2-某1-5-甲 基己基}-環己烷胺 氯化氫。熔點：216.7°C。 實施例273:(S)-環己某-N-(環丙某甲基）[4-(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基]-甲烷胺 氯化氫。熔點：221.。 實施例274:(R,S)-N-i環戊基「4-(4-氟苯某）-1Η-咪哗-2-基] 甲基}環丁烷胺 自由鹼。熔點：146-H8°C。 實施例275:N-i(S)-環己基『4-(4-環己某苯某V1H-咪唑-2-某1 甲基丨環丁烷胺 氯化氫。熔點：190-192°C。 實施例 276:N-{(lR)-l-f4-(4-氟苯基)-1Η -咪卩坐-2 -基]-2-甲基丙基卜環己烷胺 自由鹼。熔點：224-226°C。 實施例227:N-((S)-環己基〖444·(三氟甲某）苯基1-1H-咪唑-2-基}甲基）環丁烷胺 醋酸鹽。熔點：起自130t。 實施例278: 丁基2-[4-(2,3-二氫-1,4-苯爷二噚英-6-基） -1H-咪唑-2-基]乙基胺基甲酸 自由鹼。膠。 實施例279:N-{(S)·環己基「4-(4-氟苯基）-1-甲基--1H-咪唑-2-基]甲基}環丁烷胺 氯化氫。熔點：190-194°C。 -170 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（169) 實施例280:環己某甲基2·(4-[1，：Τ -二苯基]-4-基-1H-咪唑-2-基）乙基]乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：132-134°C。 實施例281:4-溴-4夂（2-(2-丨（丁氣基羰某）胺基1乙某}-1Η-咪 唑-4-基）-l，lf-二苯基 自由鹼。熔點：166°C。 實施例282:N-(KS)-環己基（4-甲基硫苯某-1H-咪唑-2-某1甲 基]環己烷胺 自由鹼。熔點：96-98°C。 實施例283」N-{(S)-環己基「4-(4-氟苯某）-1Η·咪唑基]甲 基卜環己烷胺 自由鹼。熔點：260-262°C。 1A1L1MiN-[(S)-{4-[3,5-貳（三氟甲基）苯基]-1H-咪唑-2- 基K環己基）甲基]環己烷胺 自由鹼。熔點：180-182°C。 鬣J拖例285:環丁基甲基2-(4-[1，1'二苯基]-4-基-1H·咪唑-2-基）乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：144-145°C。 實_施例286:環丁基甲基2-[4-(4-氟苯基）-1Η·咪唑-2-基]乙 基胺基甲酸 自由鹼。熔點：149-150°C。 亶_施例287:N-{(S)-環己基[4-(3,4-二氟苯基）-1Η·咪唑-2-基] 甲基}環己烷胺 自由鹼。熔點：182.3°C。 -171 - i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（17G) 實施例288:442-(2-(「（2-甲氧基乙氣某）羰某1胺某丨乙某 1H-咪唑-4-基]-l，lf -二苯基 自由鹼。熔點：123.3t：。 實施例289:(S)-l「4-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2-某1-1-環Η某-Ν-(環己基甲基）甲烷胺 自由鹼。熔點：134.3°C。 實施例290:4-( 2-HS)-環己基「（環己某甲基）胺基]甲基卜 1H-咪唑-4·基）-N，N'-二乙基苯胺 氯化氫。熔點：204-206°C。 實施例29 1:2,6-二三級-丁基-4-(2-丨（S)-環己基[(環己某甲某） 胺基]-甲基}-1Η-咪唑-4_基）酚 氯化氫。熔點：254.6°C。 實施例292:4-(2-「（8)-環己基（環己基胺基）甲某1-111_咪唑-4-基卜N，N'-二乙基苯胺 氯化氫。熔點：204_210°C。 實施例293:(S)-1-環己基-N-(環己基甲基）-144-(4-氟苯基 1H-咪唑-2-基]甲烷胺 自由鹼。熔點：184.8°C。 實施例294:丁基2-[4·(4-三級-丁基苯基）-1Η-咪唑-2-基] 乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：106-108°C。 實施例295:(S)-1-環己基-N·(環己某甲基）-144-(4-氟苯某 1H-咪唑-2-基]甲烷胺 氯化氫。熔點：190-192°C。 -172 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 五、發明說明（…） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例296:N-((S)-環Η某丨4-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-咪唑-2-基}甲基）環己烷胺 氯化氫。熔點：214.1°C。 實施例297:N-f(SM4-(3-痗苯某）-1Η-咪唑-2-基1(環己基）甲 基]-環己烷胺 氯化氫。熔點：230.4°C。 實施例298:N-((S)-環己基{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基）環己烷胺 自由鹼。 實施例299: 丁基2-[4-(4-溴苯基）-1Η-咪唑-2-基]乙基胺基 甲酸 自由鹼。熔點：99-100°C。 實施例300:丁基2-{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1^1-咪唑-2-基} 乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：104_105°C。 實施例301:N-US)-環己基「4-(4-氟苯基）-1Η-咪卩坐基]甲基} 環庚烷胺 自由鹼。熔點：140-142°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例302:環己基甲基2-[4-(4-三級-丁基苯基）_ih-咪唑-2-基]乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：104-106°C。 實施例303:環Η某甲基2-[4-(4L溴-l，l\二苯基-4-基）-lH- 咪唑-2-基]乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：130-132°C。 -173 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 A7 B7_ 五、發明說明（〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例304:N-((S)-環己基{4-「3·(三氟甲某）苯基1·1Η-咪唑-2-基}甲基）環己烷胺 自由鹼。熔點：1 86- 1 88°C。 實施例305:(S)-1-環己基-N-(環己某甲基三氟甲 基）苯基]-1H-咪唑-2-基}甲烷胺 自由鹼。熔點：143.9°C。 亶適ϋ^Μΐ(δ)·1-[4-(3-溴苯基）-1Η-咪唑-2-基]-1-環己基-N-(環己基甲基）甲烷胺 氯化氫。熔點：206.3°C。 lAfiLMlL(S)-環己基-N-(環己基甲基）-1-{4-[3-(三氟甲基） 苯基]-1H-咪唑-2-基}甲烷胺 氯化氫。熔點：198-200°C。 實施例308:(lR)-2-環己基- l-[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基] 乙烷胺 氯化氫。熔點：148_149°C。 實施例309:N-f(lR)-2-環己基-1·[4-(4-氟苯基）-1Η_咪唑-2-基]乙基}環己烷胺 自由鹼。熔點：217-218°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例310:4-丨2-KS)-胺基（環己某）甲某1-1H-咪晔-4-某卜 N，N'二乙基苯胺 氯化氫。熔點：216-217°C。 實施例311:(S)-1-環己基-l-[4-(3-氟苯基）·1Η·咪唑-2-基]甲 烷胺 氯化氫。熔點：238-241 °C。 -174 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 ______B7__ 五、發明說明（I73) 實施例312:(SWU擐Η某-N-(環己基甲某）-1-4-(3-氟苯基）· 1H -味哗-2-基]甲院胺 氯化氫。熔點：1 80-186°C。 實施例313: 丁甚2-[4-(4·吡咯啶-1-基苯基）-1Η-咪唑-2·基] 乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：125°C。 實施例314:N-{(S)-環己基[4-(3-氟苯基）-1Η-咪唑-2·基]甲基} 環己烷胺 氯化氫。熔點：213.9°C。 實施例環己基-l-[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2- 基]乙基丨環己烷胺 氯化氫。熔點：從250°C分解。 實施例316:4-丨2-KSV胺某（環己基）甲基]-1Η-咪唑-4-基}-2,6-二三級-丁基酚 氯化氫。熔點：222-228°C。 實施例317: 丁某2·[4·(4-吡咯啶-1-基苯基）-1Η-咪唑-2-基] 乙基胺基甲酸 氯化氫。熔點：165-166°C。 實施例318:(R)-1-環己基-N-(環己基甲基）-1-[4-(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基]甲烷胺 氯化氫。熔點：188.2t：。 實施例319:2,6-二三級-丁基-4-[4-(羥基甲基）-1，3-噻唑-2-基]酌 實施例319之化合物可根據類似PCT專利申請W0 -175 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（174) 99/909829中實施例38，步驟E敘述之程序獲取，然而於 步驟38.C中溴丙酮酸置換3-氯乙醯乙酸鹽，以及於步驟 38.E中異丁基氫化鋁置換鋰氫化鋁除外。 另外，此化合物也能根據J. Med. Chem. (1996)，39， 237-245中敘述之方法獲取。白色固體，熔點：123-124°C。 眚施例320:間44-(2,3-二氫-Η-D弓丨哚·6·基）· 1，3-噻唑-2-基]-Ν-甲基甲烷胺鹽酸 320.1) 間-2-氯-1·[1·(氯乙醯基）-2,3-二氫-Η-吲哚·6·基]乙 烷酮和對-2·氯-1·[1-(氯乙醯基）-2,3-二氫-Η-师哚-6-基]乙 烷酮之混合物 Μ氯乙醯基）-2,3-二氫-Η-吲哚（3.9g; 20mmol)溶解於二 硫化碳（40ml)。緩慢加入AlCl3(6.15g，46mmol)然後逐滴加 入氯化乙醯氯（1.835ml; 22mmol)到混合物，之後回流加熱 18小時。反應介質冷卻後，分開CS2並加入含濃HC1之冰 水。與二氯甲烷反應後，分開有機相並於真空下過濾及濃 縮前以硫酸鎂乾燥。於冰醋酸中經由結晶純化獲得預定產 物（間位及對位異構物之50/50混合物）。白色固體（1.6g; 30% 產量）。MH + = 27 卜 320.2) 間-2-氯-l-(2,3-二氫-H-吲哚-6-基）乙烷酮鹽酸 中間物320.1(異構物之混合物；1.6g; 6.0mmol)溶解於醋 酸（10ml)及20%HCl(2ml)之加熱混合物中。反應介質回流 加熱24小時。蒸發之後於冰醋酸中經由氯化氫的結晶純 化，用以分開混合物，形成47%產量之栗褐色固體之間位 異構物結晶（對位異構物仍保留於原始液體中）。熔點：從 -176 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I283577 A7 ___ _B7_ 五、發明說明（175) 158°C 分解。MH + =196。 此化合物的間位結構已經由RMN/NOESY建立。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 320.3)間-[4-(2,3-二氫-H-n弓ί 哚-6-基）-1，3-噻唑-2·基]-N-甲 基甲烷胺 使用的實驗方法相同於實施例30之化合物30.2所述的 方法，使用中間物320.2取代中間物30.1作爲開始化合物， 於一當量之三乙基胺存在下以四氫呋喃置換甲苯以從鹽游 離出鹼。獲得9%產量之栗褐色固體。熔點：從235 °C分 解。MH + = 246。 實施例321:2.5,7,8-四氫甲基-2-{2-[(甲基胺基）甲基]-1，3-噻 唑-4-基卜6-鉻醇鹽酸 321.1) 6-羥基-N-甲氧基項-2,5,7,8-五甲基-2-鉻烷羧醯胺 對 5.0g(20.0mmol)之（R，S)6-經基-2,5,7,8-四氫甲基-2-鉻 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷羧酸（Trolox®)175ml DMF溶液，連續加入2.2g(22.0 mmol)之〇，N-二甲基羥基胺鹽酸、三乙基胺（6.2ml)、3.0g (22.0mmol)之羥基苯并噻唑以及4.2g(22.0mmol)之1-(3-二 甲基胺基丙基）-3-乙基-碳二醯亞胺。於25°C攪動反應混合 物一晚後，以冰水稀釋並維持攪動額外30分鐘。使用 100ml乙酸乙酯萃取產物3次。連續以10%碳酸氫鈉溶液， 水，10%檸檬酸溶液及最後的飽和氯化鈉溶液淸洗有機溶 液。然後以硫酸鎂乾燥有機相，於真空下過濾及濃縮。於 乙醚中經由結晶純化獲得產物，製造63%產量之白色固 體。熔點：139-14(Γ(：分解。MH + = 294。 311.2) 1-(6-羥基-2,6,7,8-四甲基-3,4-二氫-2H-鉻烯-2-基）乙 -177 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 i、發明說明（1^) 烷酮 在-30°C對之溫度對2.93g(10.0mmol)之中間物321.1於 100ml THF之溶液，逐滴加入甲基鋰溶液（1.6M; 31.25ml; 50.0mmol)，並於·10°ί：充分攪動混合物1小時。以NHUCl 飽和水溶液水解反應介質。使用150ml乙酸乙酯萃取產物 3次。以硫酸鎂乾燥及在真空下過濾及濃縮之前，最後以 飽和氯化鈉溶液淸洗有機相。所得產物經由於異丙基醚中 結晶純化而製造80.7%產量之白色固體。熔點：97-98°C。 MH+ = 248。 321.3) 2-溴-1(6-羥基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氫-2H-鉻烯-2- 基）乙烷酮 於氬氣流下，中間物321.2(0.777g; 3.13mmol)溶解於乙 醇（25ml)。溶液冷卻至約，並以單一部分加入溴 (0.18ml; 4.20mmol)(參閱 J. Am. Chem. Soc. (1999)，121， 24)，然後攪動混合物1小時，並回溫至室溫。經由發泡氬 移除過多的溴，然後混合物攪動混合物2小時半。發乙醇 並將所得產物於甲苯中結晶純化。過濾並以異戊烷淸洗後 獲得36%產量之栗褐色固體。熔點：從n5°C分解。 MH + = 326。 321.4) 2,5,7,8-四甲基-2_{2-[(甲基胺基）甲基]-1，3·噻唑-4-基}-6_鉻醇鹽酸 使用的實驗方法類似於實施例30之化合物30.2所述的 方法，使用中間物321.3取代中間物30.1作爲開始化合物， 並以苯置換作爲溶劑。所得產物經由於最少量二氯甲烷中 -178 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7 ------ ^ 五、發明說明（177) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結晶純化而製造48%產量之白色固體。熔點：1 53- 1 55°C。 眚施例32_2lN-{[4-(9H-咔唑-2-基Μ，3-藤唑-2-某1甲基卜Ν-甲胺鹽酸 、 322.1) 9-乙醯基-9Η·咔唑 此化合物可根據 Tetrahedron(l 980)，3 6, 3014-3019 獲 得。咔唑（10g; 60mmol)懸浮於150ml乙酸酐。加入70%過 氯酸（0.5ml)。室溫攪動半小時後，混合物倒於冰上並過濾 形成的沉澱物。真空下乾燥後，再溶解於二氯甲烷並以獸 碳黑處理，以賽力特矽藻土（chlite)過濾懸浮液，發溶劑並 於庚烷中再結晶產物。如獲得12g(90%產量）之棕色結晶。 熔點：70-71°C 〇(文獻：72_74t )。 3 22.2) 1-(9-乙醯基-9H-咔唑-2-基）·2-氯乙烷酮 此化合物可根據類似於實施例320之步驟320.1所述之 方法，使用5g(24mmol))中間物322.1。獲得預定化合物 (79%產量）。白色固體。熔點：175-176°C。 322.3) M9H-咔唑-2-基）-2-氯乙烷酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物322.2(2.85g; 24mmol)懸浮於醋酸（50ml)之混合物 中。回溫至室溫前，反應介質回流加熱2小時。過濾形成 的新沉澱物。真空下乾後，獲得1.9g綠色固體（78%產 量）。熔點：203-204°C。 322.4) N-{[4-(9H-咔唑·2·基）-1，3-噻唑-2·基]甲基卜N-甲胺 鹽酸 此化合物可從487mg(2mmol))中間物322.3及408mg(2 mmol)三級-丁基-2-胺基-2-硫酮基乙基（甲基）胺基甲酸，根 -179 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1283577 B7 一 11 . ' 1 五、發明說明（178) 據類似於步驟30.2所述之方法。獲得300mg之預定化合 物（43%產量）。白色固體。熔點：>250t。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 實施例321:3,5-二三級-丁基-4、{24(甲基胺某）甲某1-1.3-噻唑-4-基}-1，Γ -二苯基-4-醇鹽酸 323.1) 3 •二三級-丁基-V-羥基_1，1'-二苯基-4-羧酸 5.〇£(1.41111111〇1)之乙基3\5\二三級-丁基-4、羥基-1，1，- 二苯基-4-羧酸鹽（Chem· Lett.(1998)，9, 931-932)溶解於乙 醇（25ml)。在0°C冷卻溶液然後逐滴加入1N蘇打溶液。於 室溫攪動一晚後，反應介質回流加熱以終止反應。蒸發溶 後以水稀釋殘留物，以1NHC1溶液酸化獲得酸性混合物， 並以二氯甲烷萃取。以硫酸鎂乾燥前，以飽和氯化鈉溶液 淸洗有機相，於真空下過濾及濃縮。所得產物於二異丙基 醚中經由結晶純化獲得47%產量之白-黃色固體。熔點： >240°C。 323.2) 3 '，5' ·二三級-丁基-4'-羥基-N·甲氧基·Ν-甲基-1,1，-二苯基-4-羧醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用的實驗方法相同於中間物321.1所述之方法，使用 酸性中間物323.1置換Trolox®作爲開始化合物。獲得93% 產量之黃色固體。熔點：175.6-177°C。 323.3) l-(3f，5<-二三級-丁基-4^羥基-1，厂-二苯基-4)乙烷 酮 使用的實驗方法相同於中間物321.2所述之方法，使用 中間物323.2置換中間物323.1。獲得74%產量之白色固 體。熔點：144-144.7t：。 -180 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I283577 A7 --—____B7___ 五、發明說明（179) 323.4) 2-溴-l-(3'，5f -二三級-丁基-4'-羥基-1,1二苯基-4) 乙烷酮 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 使用的實驗方法相同於中間物321.3所述之方法，使用 中間物323.3置換中間物323.2。獲得足夠純而能用於隨後 步驟之黃-橘色油（100%產量）。 323.5) 三級-丁基[4-(3、5'-二三級-丁基-4\羥基-1，广-二 苯基-4-基）-1，3-噻唑-2-基]甲基（甲基）胺基甲酸 本化合物可根據實施例1，步驟1.3所述之實驗方法，使 用中間物323.4取代溴-1-(3,5-二三級·丁基-4-羥苯基）乙烷 酮。獲得46%產量之無色油狀預定產物。MH + = 509.43。 323.6) 3,5-二三級-丁基-4^(2-[(甲基胺基）甲基]-1，3-噻唑-4-基}-1，1'·二苯基-4-醇鹽酸 0.230g(0.452mmol)中間物323.5溶解於乙酸乙酯 (20ml)。氣態HC1發泡通過先前於0°C冷卻獲取之溶液。 然後攪動之混合物回溫至室溫。過濾形成之固體於真空 下乾燥前以乙酸乙酯隨後以乙醚淸洗過濾物。獲得85%產 量之白色固體。熔點：220_22TC。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例324至330之化合物可根據類似實施例31至46 敘述之方法，或標題《通式（I )之化合物之製備》內容部 分之方法獲得。 實施例324:( 1R)· 144-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]-2-苯基乙 烷胺 氯化氫。熔點：173-180°C。 眚施例325:環己基甲基2{4-[4-(二乙基胺基）苯基]-1Η-咪 -181 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _____B7 五、發明說明（180) 唑-2-基丨乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：從168°C分解。 ^^例326:環Η某申某2-[4-(4·吡咯啶-1-基苯基）-1Η-咪唑-2-基]乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：128.5°C。 1B«M_11IiN-{(1R)-1-[4-(4-氟苯基）·1Η-咪唑-2-基]-2-苯基 乙基丨環己烷胺 氯化氫。熔點：210-213°C。 眚施例328:(1 R)-N-(環Η某甲基）-144-(4-氟苯基MH-咪唑-2-基]-2-苯基乙烷胺 氯化氫。熔點：從14(TC。 奮施例329:環Η某甲某2-[4-(3,5-二三級-丁基-4-羥苯基）-1Η-咪唑-2-基]乙基胺基甲酸 氯化氫。熔點：111.5°C。 實施例330: 丁某2-[4-(3,5-二三級-丁基-4-羥苯基）-1Η-咪 唑-2-基]乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：180.9°C。 實施例331:2.6-二甲氧基[(甲基胺基）甲基]·1，3-噻唑-4-基}酚鹽酸 331.1) 4-乙醯基-2,6-二甲氧基苯基乙酸鹽 3.0g(15.3mmol)之3,5-二甲氧基-4-經基乙苯基酮溶解於 二氯甲烷（30ml)並加入2.53g(18.3mmol)K2C〇3。然後逐滴加 入三乙基胺（2.6ml)。在0°C冷卻反應混合物並加入氯化乙 醯（1.31ml; 18.3mmol)。混合物倒於冰水前在室溫攪動24 -182 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 ______Β7__ 五、發明說明（wi) 小時。以二氯甲烷萃取後，於硫酸鎂乾燥前，以飽和氯化 鈉溶液淸洗有機相，於真空下過濾及濃縮。所得產物於乙 醚中經由結晶純化獲得99%產量之白色固體。熔點： 145〇C。 331.2) 4-(溴乙醯基）-2,6-二甲氧基苯基乙酸鹽 中間物33 1.1(0.85g; 3.57mmol)溶解於乙酸乙酯，並加入 1.35g(6.07mmol)事前已乾燥的CuBn。混合物回流至室溫 前，回流加熱2小時半。加入植物碳黑並攪動混合物10分 鐘。過濾並蒸發乾燥後，所得固體溶於二異丙醚。過濾後 獲得75%產量之灰色固體。熔點：124.2-126.3°C。 331.3) 4-(2-{[(二三級-丁基羰基）（甲基）胺基]甲基}-1，3-噻 唑-4·基）-2,6-2,6-二甲氧基苯基乙酸鹽 中間物331.3可根據實施例1，步驟1.3所述之實驗方法 製備，使用中間物331.2取代溴-1-(3,5-二三級-丁基-4-羥 苯基）乙烷酮。獲得55%產量之白色固體預定化合物。熔 點：135.2-137.4〇C。 331.4) 三級-丁基[4-(4-羥基·3,5-二甲氧基苯基）· 1,3-噻唑-4-基]甲基（甲基）胺基甲酸 0.5 30g(1.25mmol)之中間物331.3溶解於甲醇（20ml)。使 用冰浴冷卻溶液然後逐滴加入IN NaOH溶液。回溫至室 溫，持續攪動混合物一晚。蒸發乾燥後以水稀釋殘留物， 使用檸檬酸中和溶液並以二氯甲烷萃取。以硫酸鎂乾燥前， 以飽和氯化鈉溶液淸洗有機相，於真空下過濾及濃縮。獲 得96%產量之黃色油狀產物。MH + = 38L20。 -183 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（182) 3 31.5) 2,6-二甲氧基-4-{2-[(甲基胺基）甲基]-1 ,3-噻唑-4-基}酚鹽酸 使用的實驗方法相同於中間物323.6所述之方法，使用 中間物331.4置換中間物323.5。獲得97%產量之淡灰褐色 固體。熔點：229.8-232.0°C。 實施例332ϋ二異丙基-4-{2-[(甲基胺基）甲基1-1 ,3-噻 唑-4-基}酚鹽酸 332.1) 2,6-二異丙基苯基乙酸鹽 在 0°C，3.45g(16.4mmol)三氟乙酸酐加到 0.83ml(14.6 mmol)乙酸中，讓混合物回溫至室溫2小時。然後混合物 在（TC冷卻至逐滴加入1.95g(11.0mm〇l)2,6-二異丙酚。反 應混合物倒於冰水前持續攪動12小時。以二氯甲烷萃取 後，於硫酸鎂乾燥前，以飽和氯化鈉溶液淸洗有機相，於 真空下過濾及濃縮。獲得86%產量之無色油。此產物足夠 純可直接用於下隨後步驟。 332.2) 1-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基）乙烷酮乙酸鹽 1.94g(14.53mmol)AlCl3 溶解於硝基苯（5ml)。同時 2.0g (9.08mmol)中間物332.1溶解於硝基苯（lml)。於室溫逐滴 加入中間物332.1溶液到AlCh溶液。混合物回溫至室溫 前，在50°C加熱48小時。然後反應混合物倒上冰水。加 入IN HCl(5ml)溶液然後濃HCl(2ml)溶液。混合物回溫至 室溫並以二氯甲烷萃取。於硫酸鎂乾燥前，以飽和氯化鈉 溶液淸洗有機相，於真空下過濾及濃縮。經矽管柱（溶析 液：13%乙酸乙酯於庚烷）色層分析後獲得預定產物。蒸發 -184 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 B7 --------—~一 --—— 五、發明說明（183) 後，純分層產生25%之白灰色固體。熔點：88-93t。 332.3) 4-乙醯基-2,6-二異丙基苯基乙酸鹽 使用之實驗方法相同於中間物331.1所述之方法，使用 中間物332.2置換3,5-二甲氧基-4-羥基乙苯基酮。獲得 95%產量之沙色固體。熔點：l〇2-103°C。 332.4) 4-(溴乙醯基）-2,6-二異丙基苯基乙酸鹽 使用之實驗方法相同於中間物331.2所述之方法，使用 中間物332.3置換中間物331.1。獲得88%產量之緩慢結晶 之黃色油。此產物足夠純可直接用於下隨後步驟。 332.5) 4-(2-{[(三級-丁基羰基）（甲基）胺基]甲基卜1，3-噻 唑-4-基-2,6-二異丙基苯基乙酸鹽 中間物332.5可根據實施例1，步驟1.3所述之實驗方法 製備，使用中間物332.4取代溴-1_(3,5-二三級-丁基_4-羥 苯基）乙烷酮。獲得76%產量之黃色固體預定化合物。 ΜΗ + = 447·20。 332.6) 三級-丁基[4-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基）-1，3-噻唑-2-基]甲基（甲基）胺基甲酸乙酸鹽 使用的實驗方法相同於中間物331.4所述之方法，使用 中間物332.5置換中間物331.3。獲得91 %產量之赭色油。 此產物足夠純可直接用於下隨步驟。ΜΗ + = 405.20。 332.7) 2,6-二異丙基-4-{2-[(甲基胺基）甲基]-1，3-噻唑- 4-基}酚鹽酸 使用的實驗方法相同於中間物323.6所述之方法，使用 中間物332.5置換中間物323.5。獲得69%產量之褐-粉色 -185 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1283577 ___ 五、發明說明（184) 固體。熔點：於162°C失去其顏色並熔於173-177°C。 實施例_3J3:4-{2-[(甲基胺基）甲基]-1，3-噻唑-4-基}酚鹽 酸 333.1 ) 2 -溴-1·(4-羥基苯基）乙烷酮 使用的實驗方法相同於中間物331.2所述之方法，使用 4-羥基-乙苯酮置換中間物331.1。獲得60%產量之栗褐-粉 色固體。熔點：於118t。 333.2) 三級-丁基[4-[4-羥基苯基]-1,3-噻唑-2-基]甲基（甲基） 胺基甲酸 中間物333.2可根據實施例1，步驟1.3所述之相同實驗 方法製備，使用中間物333.1取代基溴-l-(3,5-二三級-丁 基-4-羥苯基）乙烷酮並以甲苯置換苯。獲得35%產量之緩 慢結晶之黃色-無色油預定化合物。MH + = 321.30。 333.3) 4-{2-[(甲基胺基）甲基]-1，3-噻唑-4-基}酚鹽酸 使用的實驗方法相同於中間物323.6所述之方法，使用 中間物333.2置換中間物323.5。獲得100%產量之淡黃色 固體。熔點：258-260°C。 實施例334ϋ二三級-丁基·4-『2·(羥基甲基）-1,3-嗛唑-4· 基冊 [其爲專利申請EP 432 740之中間物6.ch]] 334.1) [4-(3,5-二三級-丁基-4-羥基苯基）-1,3-噻唑-2-基]甲 基特戊酸 中間物334.1可根據實施例1，步驟1.3所述之實驗方法 製備，使用2-(三級-丁基碳基氧基）硫乙醯胺取代2-{[1，1- • 186 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I283577 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（以5) 二甲基乙氧基]羰基丨胺基·乙烷硫醯胺並以甲苯置換苯烷 酮。獲得100%產量之白色固體預定化合物。熔點：114.6-116.0〇C 〇 334.2) 2,6-二三級-丁基-4-[2-(羥基甲基）-1，3-噻哇-4-基] 酚 使用的實驗方法相同於中間物331.4所述之方法，使用 中間物334.1置換中間物331.3。獲得88%產量之白色固。 熔點 126.4-127.4°C。 實施例335:N-H4-(4-苯胺某苯某）-1 .3-嗛唑-2-某]甲基卜 N-甲胺鹽酸 335.1 ) 1 -( 4-苯胺基苯基）乙烷酮 4-胺基-乙苯基酮（4.87g; 36.0mmol)溶解於二甲基甲醯基 (75ml)。加入15g(0.108mol)碳酸鉀（首先於氬氣壓下，在 17(TC乾燥），7.236g(36.0mmol)碘苯，0.4g銅粉末及催化量 之碘化銅。反應混合物加熱回流12小時。反應介質回溫 至室溫後，以賽力特矽藻土過濾並倒於冰水上。使用乙酸 乙酯萃取後，以硫酸鎂乾燥之前以水淸洗有機相，在真空 下過濾及濃縮。所得產物經由於庚烷中結晶純化而產生 53.4%產量之黃色固體。熔點：105它。 335.2) N-(4-乙醯基苯基）N-苯基乙醯胺 使用的實驗方法相同於中間物322_1所述之方法，使用 中間物335.1置換9-乙醯基-9H-咔唑，且反應介質加熱至 70°C 15分鐘。於庚烷中結晶之後，獲得54.2%產量之黃色 固體。熔點：118-12(Γ(：。（文獻：122-123°C)。 -187 - 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " -----------裝--------訂---------^一^ (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _B7__ 五、發明說明（186) 335.3) N-[3-(溴乙醯基）苯基]-Ν-苯基乙醯胺 中間物335.2(0.633g; 2.5mmol)溶解於甲醇（20ml)，並加 入 lg(2.0mmol)之 PVPHP 溴化樹脂（J. Macromol. Sci. Chem. (1977)，All，（3)，507-5 14)。於氬氣壓下攪動4小時後，過 濾樹脂並以甲醇潤溼。蒸發過濾物之溶劑之後並於甲醇中 結晶，獲得59%產量之白色固體。熔點：152-153°C。 335.4) 三級-丁基-(4-{4-[乙醯基（苯基）胺基]苯基卜1，3-噻 唑-2-基）甲基（甲基）胺基甲酸 中間物335.4可根據實施例1，步驟1.3所述之實驗方法 製備，使用中間物335.3取代溴-1-(3,5-二二級-丁基-4-羥 苯基）乙烷酮並以甲苯置換苯。獲得73%產量之油形預定 化合物。ΜΡί + = 438·30 〇 335.5) Ν-(4-{2-[(甲基胺基）甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯基）-Ν-苯基乙醯胺鹽酸 使用的實驗方法相同於中間物322.3所述之方法，使用 中間物335.4置換中間物332.2。獲得乳白色固體。熔 點：>250°C。 335.6) Ν-{[4·(4-苯胺基苯基）-1，3-噻唑-2-基]甲基卜N-甲胺 鹽酸 使用的實驗方法相同於中間物322.3所述之方法，使用 中間物333.5置換中間物322.2，且反應介質在回流加熱12 小時。獲得68%產量之灰白色固體。熔點：>250°C。 眚施例336:2,6-二三級-4-丨2-「（甲基胺基）甲基1-1，3-噻 唑-4-基}酚鹽酸 -188 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 1283577 B7__ 五、發明說明（187) 336. 1 ) 4 - [2-(溴甲基）-1 ,3-噻唑-4-基]-2,6-二三級-丁 基酚 1.5g(4.70mmol)中間物 334.2(2,6-二三級-丁基-4-[2-(羥 基甲基）-1,3-噻唑-4_基]酚溶解於二氯甲烷（30ml)。加入 CBr4(2.02g; 6.10mmol)後，反應介質在0°C冷卻。經由分層 加入PPh3(1.48g; 5.63mmol)，然後混合物回溫至室溫。以 二氯甲烷萃取前，反應混合物倒於冰水。於硫酸鎂乾燥前， 以鹽水淸洗有機相，於真空下過濾及濃縮。經矽管柱（溶析 液：30%乙酸乙酯於庚烷）色層分析後獲得預定產物，產生 92%產量之栗褐色油。此產物足夠純可直接用於下隨後步 驟。ΜΗ + = 382·20。 336.2) 2,6-二三級-丁基-4-{2-[(甲基胺基）甲基]-1，3-噻 唑-4 -基}酚鹽酸 0.8ml ( 1 . 57mmol)二甲基胺以及 0.4ml(2.62mmol)三乙基 胺溶解於二甲基甲醯胺（15ml)。加入溶解於二甲基甲醯胺 (5ml)之0.400g(1.05mmol)中間物336.1，然後混合物在室 溫攪動18小時。然後反應介質倒於冰水並以乙酸乙酯萃 取。於硫酸鎂乾燥前，以鹽水淸洗有機相，於真空下過濾 及濃縮。經矽管柱（溶析液：50%乙酸乙酯於庚烷）色層分析 後獲得預定產物，產生92%產量之橘色油。經由溶解鹼於 乙醚及經由加入1.2ml IN HC1溶於乙醚而得氯化氫鹽。過 濾之後以乙醚然後異戊烷淸洗形成的固體，得到15.2%產 量之灰褐-粉色固體。熔點：166.8-169.0°C。 實施例337至345之化合物可根據類似實施例31至46 -189 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1283577 B7_ 五、發明說明（188) 敘述之方法，或標題《通式（I )之化合物之製備》內容部 分之方法獲得。 窗施例337:環丁基甲基2-[4-(4\溴-1，1< -二苯基-4-基）-1Η-咪唑-2-基]乙基胺基甲酸 氯化氫。熔點：214-215°C。 眚施例338:異丁基2-[4-(4、溴-1，厂-二苯基-4-基）-1Η-咪 唑-2-基]乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：158.7°C。 眚施例339:異丁基2-[4-(4-三級-丁基苯基）-1Η-咪唑-2-基] 乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：110.6°C。 實施例3 4 0:環丁基甲基2-[4-(4-二級-丁基苯基）-1Η-咪哇- 2-基]乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：103°C。 實施例341:環R某2-[4-(4'-溴-l，lf -二苯基-4-基）-1Η-咪 唑-2-基]乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：180°C。 實施例342:環己基2-[4-(4-三級-丁基苯基）-1Η-咪唑-2-基] 乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：127-130°C。 實施例343:344-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]丙烷-1-胺 氯化氫。熔點：245-246°C。 實施例344:4.4.4-三氬丁某2-[4-(4、溴-1，1\二苯基-4-基）-1H-咪唑-2-基]乙基胺基甲酸 -190 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I89) 自由鹼。熔點：176.5°C。 复·MLH1l4,4,4-三氟丁基 2-[4-(1，1 '-二苯基-4·基）-1Η-咪 嗤-2-基]乙基胺基甲酸 自由鹼。熔點：157.3°C。 1-1,例346:2,6-二三級-丁基-4-{4-[(甲基胺基）甲基]-1，3-噻 唑-2-基}酚鹽酸 346.1) 4-[4-(溴甲基）-1，3-噻唑-4-基]-2,6-二三級-丁基酚 使用的實驗方法相同於中間物336.1所述之方法，使用 中間物319之化合物置換中間物334.2, 1，2-二氯乙烷置換 二甲基甲醯胺，且反應介質在回流加熱12小時。獲得77% 產量之略紅色油。此產物足夠純可直接用於下隨後步驟。 346.2) 2,6-二三級-丁基[(甲基胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基丨酚 使用的實驗方法相同於中間物336.2所述之方法，使用 中間物346.1置換中間物336.1，2N甲基胺溶液於四氫呋喃 置換二甲基胺，以及乙腈置換二甲基甲醯胺。經由溶解鹼 於乙醚及經由加入IN HC1溶液於乙醚而得氯化氫鹽。過 濾形成之固體並於丙酮中經由再結晶純化，而得18%產量 之白色固體。熔點：184.0-185.0°C。 實施例347:2,6-二三級-丁基-442-(六氫吡啶-1-基甲基）· 1,3-噻唑-4-基]酚鹽酸 使用的實驗方法相同於中間物336.2所述之方法，使用 六氫吡啶置換二甲基胺。獲得56%產量之灰白色固體。熔 點：>195t：。 -191 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 _ B7___ 五、發明說明（1%) 實施例348:2，6- —^二級-丁基- 4- {2-[(4 -甲基六氨壯哄-1 -基） 甲基]-1，3-噻唑-4-基}酚 使用的實驗方法相同於中間物336.2所述之方法，使用 N-甲基六氫吡畊置換二甲基胺。獲得62%產量之淡栗褐色 固體。熔點：234.6-235.2°C。 實施例349:2,6-二三級-丁基-4·『2·(六氫吡阱-1-某甲基）-1，3-噻唑-4-基]酚鹽 349.1) 三級-丁基-4-{[4-(3,5-二三級-丁基-4-羥基苯基）-1，3-噻唑-2-基]甲基丨六氫吡畊-1-羧酸鹽
使用的實驗方法相同於中間物336.2所述之方法，使用 N-Boc-六氫吡畊置換二甲基胺。獲得64%產量之淡橘色固 體。熔點 108-109°C 349.2) 2,6-二三級·丁基-4-[2-(六氫吡畊-1-基甲基）-1,3-噻 唑-4-基]酚鹽 使用的實驗方法相同於中間物323.6所述之方法，使用 中間物349.1置換中間物323.5。獲得86%產量之白色固 體。熔點：255.4-257.7°C。 發明產物之藥理學硏究 MAO-B, r3HlRo 19-6327之專一性配位體（ligand)之結合影 響之硏究 本發明產物之抑制活性的決定是經由測量其於MAO-B， [3H]Ro 19-6327之專一性配位體之結合影響。 a)老鼠皮質之粒線體製備 老鼠皮質之粒線體製備是根據Cesura A M，GaWa M D， -192 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I283577 A7 1—____B7_ 五、發明說明（D1)
Imhof R and Da Prada M，J. Neurochem. 48(1987)，170-176 中敘述之方法進行。將老鼠斷頭並移除其皮質，均質化於 9倍體積之0.32M蔗緩衝液，以5mM之HEPES緩衝至 PH7.4，然後於800g離心20分鐘。回收上淸液並以如前 之（K32M蔗糖緩衝液淸洗小片兩次。回收之上淸液於 l〇〇〇〇g離心20分鐘。所得小片懸浮於Tris緩衝液（50Mm Tris，130mM NaCl，5mM KC1，0.5mM EGTA，ImM MgCl2， PH7.4)並於lOOOOg離心20分鐘。此階段重覆兩次，且對 應於拉線體部分之最終小片於Tris緩衝液內貯存在 •8(TC。以Lowry方法決定製備之蛋白質內容。 b) [3H]Ro 19-6327 之結合 1〇〇μ1之粒線體製備物（2mg蛋白質/ml)在37°C於含1〇〇 // l[3H]Ro 19-6327(33nM，最後濃度），以及 100# 1 之 Tris 緩衝液或不含抑制劑之離心管中培育1小時。加入lml未 標識Tris緩衝液到每一管內停止反應，然後樣本於 12000g離心2分鐘。吸取移除上淸液並以lml Tris緩衝 液淸洗小片。然後小片在70°C溶於200 # 1十二烷基硫酸 鈉（20%重量/體積）2小時。使用液體閃爍經由計算樣本而 決定放射線活性。 c) 結果 上述實施例1，3，6，22，26至29，以及323顯示IC5〇 低於10 // Μ。 老鼠大腦皮質之脂肪過氣化作用之影響硏究 本發明產物之抑制活性的決定是經由測量其於脂肪過氧 -193 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283577 A7 --^____B7_ 五、發明說明（I92) 化作用程度之影響，以丙二醛（MDA)濃度決定之。不飽和 脂肪酸的過氧化產物MDA是脂肪過氧化作用的好指標（H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990)186: 497-421)。重量 200 到 250g(Charles River)的雄性 Sprague Dawley老鼠以斷頭犧牲。移除皮質，然後使用湯馬士陶器 (Thomas potter)於 20mM Tris-HCl 緩衝液，ρΗ=7·4 中均質 化。均質物在4°C於以50000g離心10分鐘兩次。小片貯 存在-80°C。實驗之日，小片懸浮於lg/15ml之濃度，並 在4°C於以51 5g離心10分鐘。立刻使用上淸液以決定脂 肪過氧化作用。老鼠大腦皮質之均質物（ 500 // 1)在37°C於 含測試之化合物或溶劑（1〇μ1)中培育15分鐘。加入50# 1 之ImM Fe2Cl2, ImM EDTA，以及4mM抗壞血酸開始脂肪 過氧化作用。在37°C培育30分鐘後，加入50/z 1氫化之 二-三級-丁基甲苯溶液（BHT，0.2%)停止反應。使用比色 測試，經由產色劑（R)，N-甲基-2-苯基吲哚（650 // 1 )與 200 // 1均質物在45°C反應1小時，定量MDA。MDA分子與 兩分子試劑R濃縮產生穩定的發色基，其最大吸收波長等 於 586nm 0 (Caldwell et al· European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206)。上述實施例 1 至 3, 6 至 17, 20 至 30, 320, 321，323，以及 331 至 333 顯示 IC5G 低於 10// Μ。 老鼠皮質之大腦鈉通道之結合測試 此測試是根據 Brown(J. Neurosci.(1986)，6, 2064-2070) 敘述之方法，測量化合物面對面結合氚標記蛙毒素於電壓-依賴性鈉通道之交互作用。 -194 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 A7 B7__ 五、發明說明（193) 老鼠大腦皮質均質物之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 移除重量 230-250g(Charles River)之 Sprague Dawley 老 鼠的皮質，秤重並使用含特氟隆活塞（10擊）之Potter硏磨 機於10倍體積之分離緩衝液中均質化，分離緩衝液組成 如下（蔗糖 〇.32mM，K2HP〇55mM，ρΗ7·4)。均質物在 1000g 進行第一次離心1〇分鐘。移除上淸液並在20000g離心15 分鐘。將小片溶於分離緩衝液並在20000g離心15分鐘。 所得小片再懸浮於培育緩衝液（HEPES 50mM，KC1 5.4mM， MgS04 〇.8mM，葡萄糖 5.5Mm，氯化膽鹼 130mM ρΗ7·4)， 然後分裝並貯存在-80°C直到進行分析。最終的蛋白質濃 度組成介於4到8mg/ml之間。蛋白質分析是使用BioRad (France)銷售的套組。 氤標記蛙毒素之結合測量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
結合反應的進行是在25°C，將含有75//g蛋白質之老 鼠皮質均質物1〇0/^1與51^(最終濃度）的[311]蛙毒素-八-20-α 苯甲酸鹽（37.5Ci/mmol，NEN)100/zl，1//M(最終濃 度）的河豚毒素及40// g/ml蠍毒（最終濃度）200 // 1，和單 單100" 1的培育緩衝液或存在不同濃度的測試產物培育1 小時30分鐘。非專一性結合是決定於300 // Μ藜蘆鹼 (ν e r a t r i d i n e )之存在下，從全部其他値減掉非專一性結 合値。然後使用 Brandel(Gaithersburg，Maryland，USA)， 使用經0. 1%聚乙烯亞胺（20// 1/井）預先培育並以2ml過濾 緩衝液（HEPES 5mM，CaCl4 1.8mM，MgSCU 0.8mM，氯化膽 鹼 130mM，BSA0.01%，pH7.4)洗濯兩次之 UnifilterGF/C -195 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） "" 1283577 A7 B7 —---- ------ 五、發明說明（194) 平板過濾樣本。加入20μ1 Microscint 0®,使用液體閃爍 計數器（Topcount，Packard)計算放射線活性。測量重複進 行兩次。結果以相對於對照組之氚標記蛙毒素之專一性結 合％表示。 結果 上述實施例 1，6, 7, 11，1 3, 15, 1 7, 20, 24, 3 1 至 38, 42, 43, 46 至 48, 53, 56, 57, 59 至 61，64 至 80, 82 至 88, 92 至 95, 97，105, 106, 108, 1 10, 1 13, 1 17, 1 18, 121 至 123， 125，128，130 至 139, 142 至 145, 149，151，152，154, 162 至 166, 168 至 178, 181，183 至 1 86, 1 8 8, 190 至 196, 198 至 206, 208 至 210, 212 至 218, 220 至 231， 233 至 250， 252 至 259, 261 至 281，283 至 288, 293 至 313，以及 324 顯示IC5G低於或等於1// Μ。此外，上述實施例3, 9, 10, 26, 28至30，以及321顯示IC5G低於或等於35// Μ。 ^1 ^1 ϋ ϋ ·ϋ —.1 I ϋ— · ϋ ϋ 1 Mmamw I in a emmmm am— ·ϋ ϋ 1_1 mmmme ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -196 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 愈^ 0.4 -FP1 觀577 中請曰期於/ β 7 一1 2 3 案 號 類 別 以上各攔由本局填註） 公
Al •·Μ- C4 复型 明專利説明書2006年7月修正 中 文 作爲鈉通道調節物之咪唑衍生物之醫藥組成物及其用途 發明 新型 名稱
e PHARMACEUTICAL composition of imidazole derivatives 英 文 ACTING AS MODULATORS OF SODIUM CHANNELS AND THE USE THEREOF 姓 名 國 籍 1.皮爾-埃琛夏布萊德拉薩尼爾 (Pierre-Etienne CHABRIETR deLASSAUNIERE) 2 ·耶雷麥哈內特(Jeremiah HARNETT) 3 ·丹尼斯匹哥(Dennis BIGG) 1-3皆屬法國 裝 發明 創作/ 住、居所 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所） 應用科學硏究公司 Societe De Conseils De Recherches Et D’Applications Scientifiques(S.C.R.A.S.) 法國 法國巴黎75016貝蘭契路51/53 安卓包爾古恩(Andre BOURGOUIN) 線 代表人 姓 名 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /Μ規格（210X297公釐） 1 法國巴黎75016夸依路易斯波瑞特134號 2 法國岐阜-塞-維特91190亞立德拉铂袼立32 _ 3 法國岐阜·塞-維特91190斑明尼迪克特內斯路12號 1283577 Λ7 B7 五、發明說明（5) 其中R7爲苯基，苄基或苯乙基之一，其中的苯環能被取 代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N W-R8 >ΓΡ 其中Ρ爲1至3之整數； W爲Ν,以及R8爲經H，CF3，經選自鹵素，〇Η，烷基或院 氧基之基任意取代一次至雨次的苯基，吡D定基或嘧Π定基之 一基，或 W爲CH，以及R8爲任意取代之苯基，或任意取代於芳基 上之芳烷基； 已以大腦多巴胺次受器之部分作用劑或拮抗劑，或如此 之部分作用劑或拮抗劑之前藥形式敘述於PCT歐洲專利申 請W0 96/16040。因此這些化合物於診斷及疾病失調如精 神分裂症和憂鬱及一些行動失調如帕金森氏症之治療上具 有實用之性質^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π PCT歐洲專利申請WO 98/27 1 08也已敘述通式（A2)之特 定醯胺類，其爲NO合成酶的抑制劑並能用於治療疾病， 特別包括心血管或腦缺血，腦出血，中樞神經系統失調， 阿茲海默症，多發性硬化，糖尿病，肝炎，偏頭痛，類風 濕關節炎，以及骨質疏鬆症，
-7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283577 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 五、發明說明（125) 50inl水連續淸洗有機相然後以50ml鹽水淸洗，以硫酸鎂 乾燥，於真空下過濾並濃縮。殘留物經矽管柱（溶析液： 50%乙酸乙酯於庚烷）色層分析純化。獲得55%產量的黃色 油。ΜΗ+=454·20 。 實_施例15:4-(2·{[(4-胺基苄基）胺基1甲基卜1，3-噻卩坐-4-基）· 2,6-二（三級-丁基）酚 使用之實驗方法相同於實施例1 3所述者，而以實施例 14之化合物取代實施例12之化合物作爲開始產物。而得 83%產量之黃色膠。ΜΗ+=424.20。 實施例1 6到22之化合物可根據PCT專利申請WO 98/58934中敘述之程序獲取。 實施例16: 4-丨3· 5-貳Π，卜二甲基乙基）-4-羥苯基]甲 基-N-( 4-胺苯基）-2-噻唑甲烷胺 [PCT專利申請WO 98/ 58934之中間物26.5] t施例17:4 - [3,5-貳（1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]1-甲 基·1Η·咪唑·2·甲烷胺 PCT專利申請WO 98/ 58934之中間物26.2如該文件階 段1 · 2所述進行氫化作用，使用乙醇取代甲醇作爲反應溶 劑。分離出紅色泡沬之預定產物。ΜΗ+=3 16.33。 ίΜΜ 18:4 •[3,5-貳（1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-1甲 基·Ν-(4-硝苯基）-1Η-咪唑·2 -甲烷胺 [PCT專利申請WO 98 / 58934之中間物27.2] 實施例19:4-[3,5 -貳（1，1-二甲基乙基）-4·羥苯基]-Ν -甲 基- Ν-(4-胺苯基）-1Η-咪唑-2 -甲烷胺 叫27 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — I — · I I 1 1 I I 1 — — — — — — — I* I I--------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283577 1)5, A7 B7 五、發明說明U2G) [PCT專利申請WO 98/ 58934之中間物27 · 3] 實施例20 Π. % It (1，1 ·二甲基乙基）-4-羥苯基]·Ν-甲 基(心硝基苯甲醯基）·1Η-咪唑-2_甲烷胺 [PCT專利申請W0 98/58934之中間物22.6] 實施例21 :4-丨3·5·貳（1.1-二甲某乙基）-4-羥苯基]·Ν·甲 基·Ν-(4-胺基苯甲醯基）-1Η-咪唑-2·甲烷胺 [PCT專利申請W0 98/58934之中間物22.7] 實施例22:3-丨3.5-貳（1.1-二甲基乙基）·4-羥苯基]-4,5-二氫-5·異噚唑乙醇 [PCT專利申請W0 98/58934之中間物28.1] 實施例23之化合物可根據PCT專利申請W0 99/09829 中敘述之程序獲取。 亶施例23:2-『3J-lt (1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]•心噚唑乙 醇 [PCT專利申請W0 999/09829之中間物1.C;另此化合 物亦可根據J. Med. Chem· ( 1 996夂3 9, 237-1 45敘述之程序 獲取。] 寬^^11^4-[{[4-(3,5-二三級-丁基-4-羥苯基）-1，3-噻唑-2-基]甲基）（甲基）胺基]丁腈 使用之實驗方法相同於實施例2所述者，而以溴丁腈取 代氯丙炔作爲開始產物。而得18%產量之黃色油^ 400.30。 25:2，6 -二三級-丁基-4 - ( 2 - {[( 3 ·硝苄基）胺基]甲 基卜1，3 -噻唑-4 -基）酚 -]28 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)AO見格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1283577 m, 7.04 々、申請專利範圍 第89 1 2 1 1 09號「作爲鈉通道調節物之咪唑衍生物之醫藥 組成物及其用途」專利申請案 (2006年7月修正） 1.一種通式（I)化合物或其醫藥可接受鹽在製備作爲 鈉通道調節物以治療或預防疼痛、癲癇、神經退 化性關連疾病、兩極失調或過敏性結腸症候群之 藥物之用途，其中通式（I)化合物具有下式：
(I ) 於消旋，鏡像形式或這些形式之任何組合，其 中Het是含有2個雜原子之5員雜環，該通式（I) 僅對應至下列次式之一：
以及
(I) (I) 1283577 V t、申請專利範圍 其中 A爲下式之基
其中 Q爲氫原子，鹵素原子，-OR22，-SR22或可 經一或更多個鹵素原子或 G -C6烷氧基取代之苯 基，或 Q 爲-OPh 或-SChPh， R22爲氫原子或Ci-C6烷基， 以及R19，Ri()及R21各別爲氫，鹵素，或Cr-Ce烷 基，C! -C6烷氧基，氰基，硝基，C3-C7環烷基，-S(0)qR56，-CF3，-OCFs 或 NR27R28 之基， R27及R28各別爲Ci-Cs烷基，或R27及R28與其攜 帶之氮原子一起形成含- CH2-之5到6員雜環， q爲0之整數； R56爲C! -C8烷基， 或 A爲 C丨-C6烷基，C3-C7環烷基或苯并二噚英 基； B爲氫原子，含 1到 6碳原子之直線或分支烷 基.，或苯基； X 爲 NR38， R”爲氫原子或C!-C6烷基，或苯基烷基， R1及 R2各別爲氫原子，C^C8烷基，C3-C7環烷 1283577 、申請專利範圍 基，C3-C7環烷基-Ci-C6烷基，c!-c8胺烷基，-(CH2)s-NH-CO-R7°之基，苯基，苯基-υ6烷基， 含一個氮雜原子及可經鹵素或 ChC6烷基取代之 C5-C!。雜芳基- C^Ce烷基，或含一個硫雜原子之 Cs-Cio雜芳基- Ch-Ce烷基， R7()每次出現時爲Ci-G烷氧基； R1及R2與其攜帶之碳原子一起形成3到7員之碳 環， Ω爲NR46R47之基，其中： R46及R47各別爲氫原子或C^C8烷基，C3-C7環烷 基或 C3-C7 環烷基- CMCe 烷基，-00-1^151，-(：0-0-R51，-C0-R51或- SOi-R72之基，或含一個氮雜原 子之C5-C1{)雜芳基-C卜C6烷基，可經鹵素或ChCe 烷氧基取代之苯基- Ci-Ce烷基，苯氧基- C^Ce烷 基，可經 Ci-Ce烷氧基取代之苯亞胺基，或碳硫 基-C^C6胺烷基， 只51爲C3-C7環烷基或C3-C7環烷基- Ci-Ce烷基，含 1到 8碳原子之直線或分支烷基，C卜c6烷氧基· c!-c6烷基亦或苯基或苯基-Cr-Ce烷基，或CF3-C!· c8烷基， 以及R72爲CmCs烷基； g爲1到6之整數，以及最後 η爲0到6之整數。 1283577 六、申請專利範圍 2 .如申請專利範圍第1項之用途，其中通式（I )化合 物或其醫藥可接受鹽爲： A爲下式之基
R21^R20 其中Q爲氫原子，鹵素原子，OH基，或可經一或 更多個鹵素原子或C^-Ca烷氧基取代之苯基， 以及 R19，R2()及 R21各別爲氫，鹵素，C!-C6烷 基，烷氧基，氰基，硝基，C3-C7環烷基，-S(0)qR56，-CF3，-0CF3 或 NR27R28 之基， R27及R28各別爲烷基，或R27及R28與其攜 帶之氮原子一起形成含- CH2-之5到6員雜環， q爲0之整數； R56爲C! - C8烷基， 或A爲C^C7環烷基； B爲氫原子，C!-C6烷基，或苯基； η爲0到1之整數 R1及 R2各別爲氫原子，烷基，C3-C7環烷 基，C3-C7環烷基-C卜C6烷基，或含一個氮雜原子 及可經鹵素或ChCe烷基取代之。雜芳基-C!-C6烷基，或含一個硫雜原子之 Cs-Ci。雜芳基-C6烷基，
1283577 六、申請專利範圍 或 R 1及R2 與 其 攜 帶 之 碳原子- -起形成： 3到 7 員 之 碳 T°c〇 · 壤， 以 及 Q爲 NR 4 6 R 4 7 之 基 ，其中 ： R4 爲氣原子 ^ Ci- C8 烷基，C3-C7環烷基 ，C! -C8 院 YMJ 基 ，C 1 - C 8 院 氧 基 ，(C3 -( 二7環院基 )氧 基 WL m 基 > C 3 - C 7 環 焼 基 -C -C 6院氧羯 !基，或可 、經 Cl -Ce 垸 氧 基取代之〒 基 以 及R47爲 氫原子。 3 ·如 串 請專利 範 圍 第 1 項 之用途 ，該通式（ I )化合 物 或 其 醫藥可 接 受 鹽 中 X : 爲NH ° 4 ·如 甲 請專利 範 圍 第 1 項 之用途 ，該通式（I )化合 物 或 其 醫藥可 接 受 鹽 中 Ω 爲 NR41 5R47之基， 其 中 R “ 爲 C 3 - C 7 環 院 基 -C J - < -6 ： 院基，C 3 - C 7環院 基， Cl -Cs 院 氧 鑛基’ (丨 C3- C 7 環 烷 基）氧基鑛基 ’ C 3 - C 7 環 院 基· -C i - C 6 院 氧 VMJ 基 ， 或可經C !- C 6院氧基 取代之 苄 基 以及R 47爲氫原子。 5 ·如 串 請專利 範 圍 第 1 項 之用途 ，其中通式（I )化 合 物 或 其醫藥 可 接 受 鹽 是: 選自下列化合物： - 4- [3，5-貳 (1 ,1 - 二 甲 基乙基 )-4 -經苯 基]-N· 甲 基 -1 Η -咪 D坐 -2 -甲烷胺； - 4 - [3，5-貳 ^ (1 ,1 二 甲 基乙基 )-4 ·羥苯 基] -N* •甲 基 -N - ( 4 - 硝 苯 基 )- 1H -咪唑-2 -甲烷胺； - 4 - [3，5-貳、 (1 , ，1 _ 二 甲 基乙基 )· 4 -羥苯 基]-N . •甲 基 -N - ( 4 - 胺 苯 基 )- 1H X -咪唑-2 5- -甲烷胺；
1283577 六、申請專利範圍 -4-[3,5 -貳（1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基]-N -甲 基,-N - ( 4 -硝苄基）-1 Η -咪唑-2 -甲烷胺； -4-[3,5 -貳（1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基]4 -甲 基- N- (4 -胺苄基）-1Η -咪唑-2-甲烷胺； -丁基 2-(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1H -咪唑- 2- 基）乙基胺基甲酸；· -N-[2-(4-[l，l’ -二苯基]-4 -基-1H -咪唑-2-基） 乙基]戊烷醯胺； -N-[2-(4-[l，l’ -二苯基]-4-基-1H -咪唑-2-基） 乙基]-1 - 丁烷磺醯胺； -4-[2-(2{[( 丁基胺基）羰基]胺基}乙基）-1Η-咪唑-4-基]-1，Γ -二苯基； -Ν- { (S) -環己基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 甲基}環丁烷胺； -N-[l-(4 -環己基-1Η -咪唑-2-基）庚基].環己烷 胺； -Ν- { 1-[4-(3 -溴苯基）-1Η -咪唑-2-基]-5·甲基 己基} - Ν -環己胺； -Ν - { 1 - [ 4 - ( 4 -氟苯基）-1 Η -咪唑-2 ‘基]庚基}環 己院胺； -(4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）甲烷胺； -1-甲基-1-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）乙烷胺； -N - [ ( 1 S ) - 2 - ( 1H-吲哚-3 -基卜 1 - ( 4 -苯基-1H -咪
1283577 六、申請專利範圍 唑-2 -基）乙基]-1 -己烷胺； -三級丁基（R，S)-l-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）庚基 胺基甲酸； -(4 - [ 1，1 ’ -二苯基]-4 -基-1 -甲基-1 Η -咪唑-2·- 基）甲烷胺； -(lS)-3 -甲基-1-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）-1-丁 烷胺； -丁基 2-[4-(4 -苯氧基苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙基 胺基甲酸； -(R，S)-N-[2-(l -甲基-1H -吲哚-3-基）-1-(4 -苯 基-1 Η -咪唑-2 -基）乙基]-1 - 丁烷胺； -(R，S)-N·苄基- 2- (6 -氟-1Η -吲哚-3-基）-1-(4-苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -N-{(S) -環己基[4-(4-甲基磺醯基苯基）-1Η -咪 唑-2 -基]甲基}環己烷胺； -(1R)-N -苄基-2-苯基-1-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基） 乙院胺 -(1 R ) - 2 - ( 1 Η - D引哚-3 -基）-N - ( 2 -苯基乙基）-1 -(4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -(1R)-N -苄基- 2- (1Η -吲哚-3-基）-Ν·甲基-1-(4-苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -Ν -苄基（4 -苯基·1Η -咪唑-2-基）甲烷胺； -三級丁基（1 R卜1 - ( 4 -三級丁基-1 Η -咪唑-2 -基）- 1283577 六、申請專利範圍 2 - ( 1 Η -吲哚-3 -基）乙基胺基甲酸； -(1R)-N -苄基-1-(1-苄基-4-三級丁基-1Η-咪唑-2 -基）-2 - ( 1 Η -吲哚-3 -基）乙烷胺； -1-甲基-1-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）乙烷胺； -N-[(lS)-2-(lH -吲哚-3-基）-1-(4 -苯基-1H -咪 唑-2 -基）乙基]-1 -己烷胺； -三級丁基（R，S)-l-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）庚基 胺基甲酸； -(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1-甲基-1H -咪唑- 2- 基）甲烷胺； -(R，S)-N -苄基-1-(1-苄基-4-苯基-1H -咪唑-2-基）-1 -庚烷胺； -N -苄基- Ν- [(4-[1，Γ -二苯基]-4 -基-1H-咪唑-2 -基）甲基]-1 -己烷胺； -Ν -苄基（4-[1，1’ -二苯基卜4 -基-1Η -咪唑-2- 基）-Ν -甲基甲烷胺； -(R，S)-N，N -二己基-1-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）- 1 -庚烷胺；. -三級丁基（R , S ) - 1 - ( 4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）己基 胺基甲酸； -(R，S)-N -己基-1-(4·苯基-1Η -咪唑-2-基）-1-庚 烷胺； -(R，S)-l-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）己胺； *1283577 六、申請專利範圍 -(R，S)-N -苄基- l- [4-(4 -甲氧基苯基）-1Η -咪唑-2 -基]-1-庚烷胺； -(R,S)-N-(2,6 -二氯苄基）-1-(4 -苯基-1H-咪唑-2 -基）-1-庚院胺， -(R，S)-N-(4-氯苄基）-1-(4 -苯基-111-咪唑-2-基）-1 -庚烷胺； -(R，S)-l-[4-(3 -甲氧基苯基）-1Η -咪唑-2-基]庚 胺； -(R，S)-N-(2-氯苄基）-1-(4-苯基-111-咪唑-2-基）-1 -庚烷胺； -(R，S)-N-(2-氟苄基）-1-(4-苯基-11{-咪唑-2-基）-1 -庚院胺； -(R，S)-N -丁基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）-卜庚 烷胺； -(R，S)-N -異戊基- N- [l-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基） 庚基]胺； -(R，S)-l-[4-(3 -溴苯基）-1Η -咪唑-2-基]-N -己 基-1 -庚烷胺； -(R，S)-N -戊基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）-1-庚 烷胺； -(R，S卜N-[l-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）庚基]環己 烷胺； -(R，S)-N -苄基- l- [4-(3,4 -二氯苯基）-1Η-咪唑-
1283577 六、申請專利範圍 2 -基]-1 -庚烷胺； -丁基（4-[1，1’ -二苯基]-4-基-1H -咪唑-2-基）甲 基胺基甲酸； -(R，S)-N-[l-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）庚基]環戊 烷胺； -(S) -環己基（4 -苯基-1H -咪唑-2-基）甲基胺.； -(R，S)-N-{l-[4-(2 -氯苯基）-1Η-咪唑-2-基]庚 基}-環己烷胺； -N-[(S) -環己基（4 -環己基-1H -咪唑-2-基）甲 基卜環己烷胺； -N-[(S) -環己基（4 -苯基-1H -咪唑-2 -基）甲基]-環丁烷胺； -(R，S)-N-{l-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基]庚 基丨環丁烷胺； -N- { (S) -環己基[4-(3 -氟-4-甲氧基苯基）-1Η -咪 唑· 2 -基]甲基}環丁烷胺； -N-((S)-環己基{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-咪 唑-2 -基}甲基）環丁烷胺； -N- { (S) -環己基[4-(3 -氟苯基）-1Η -咪唑·2·基] 甲基}-環丁烷胺； -(1R)-N -苄基- 2- (1Η -吲哚-3-基）-1-(4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -(R，S)-2-(lH -吲哚-3-基）-1-(5 -甲基-4-苯基-
-10- 1283577 六、申請專利範圍 1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -(lR)-l-(4,5 -二苯基-1Η -咪唑-2-基）-2-(1Η-吲 哚-3 -基）乙烷胺； -(R，S)-2 -苯基-1-(4-苯基-1Η -咪唑-2-基）乙烷 胺； -(R，S)-2-(l -甲基-1H -吲哚-3-基）-1-(4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙胺； -(1S)-N-苄基- 2- (1Η -吲哚-3-基）-1-(4-苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -(1尺）-1苄基-1-(4,5-二苯基-1^1-咪唑-2-基）-2-( 1Η-吲哚-3-基）乙烷胺； -(1R)-N -卞基- 2- (lH-D 引哄-3-基）-1-(5·甲基-4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -三級丁基（1 R ) - 2 · ( 1 Η -吲哚-3 -基）-1 - ( 4 -苯基- 1 Η -咪唑-2 -基）乙基胺基甲酸； -(1 R ) - 2 · ( 1 Η -吲哚-3 -基）-1 - ( 4 -苯基-1 Η -咪唑- 2 ·基）乙烷胺； -N-[(lR)-2-(lH -吲哚-3-基）-1-(4 -苯基-1Η -咪 唑-2 ·基.）乙基]苯甲醯胺； -苄基（1R)-2_(1H -吲哚-3-基）-1-(4 -苯基-1H -咪 唑-2·基）乙基胺基甲酸； -三級丁基（1 R卜2 ·( 1 Η -吲哚-3 -基）-1 - [ 4 - ( 4 -硝 基苯基）-1 Η -咪唑-2 -基卜乙基胺基甲酸； -11- 1283577 、申請專利範圍 -三級丁基（4 -苯基-1H -咪唑-2·基）甲基胺基甲 酸； -三級丁基（1-苄基-4-苯基-1H -咪唑-2-基）甲基 胺基甲酸； -N-[(lR)-2-(lH -吲哚-3 -基）-1-(4 -苯基-1H -咪 唑-2 -基）乙基卜2 -嘧啶胺； -(1R)-2_(1H -吲哚-3-基）-1-[4-(4 -硝苯基）-1Η· 咪唑-2 -基]乙烷胺； -(1-苄基-4-苯基-1Η -咪唑-2-基）甲烷胺； -(lR)-2-(lH -吲哚-3-基）-Ν-(2 -苯氧基乙基）-1-(4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -(1 R ) - 1 - ( 4 -三級丁基-1 Η -咪唑-2 -基）-2 - ( 1 Η -吲 口朵-3 -基）乙S女， -Ν -苄基（1-苄基-4-苯基-1Η -咪唑-2-基）甲烷 胺； -(lR)-2-(l -苯并噻吩-3-基）》Ν -苄基-1-(4 -苯 基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -三級丁基 1-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）環己基胺 基甲酸； -二級丁基（R，S)-2-(6 -氯-1H -卩引卩朵-3-基）-1-(4· 苯基-1H -咪唑-2-基）乙基胺基甲酸； -1 - ( 4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）環己烷胺； -N-[(lR)-2-(lH-吲哚-3-基）-1-(4 -苯基-1Η-咪 -12- 1283577 六、申請專利範圍 唑-2-基）乙基]-Ν’ -苯基脲； -N-[(lR)-2-(lH -吲哚-3-基）-1-(4-苯基-11^咪 唑-2 -基）乙基]苯碳脒醯胺； -(1R)-N-(環己基甲基）-2·(1Η -吲哚-3-基）-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）乙烷胺； -(RJhN1-苄基-1-(4·苯基-1H -咪唑-2-基）-1，5 -戊烷二胺； -二級丁基（R，S)-5-(卞基女基）-5-(4 -本基-1Η· 咪唑-2-基）戊基胺基甲酸； -N-[(lR)-2-(lH -吲哚-3-基）-1-(4 -苯基-1H -咪 唑-2-基）乙基卜4 -甲氧基苯碳脒醯胺； -(R，S)-2-(6 -氯-1H -吲哚-3-基）-1-(4 -苯基-1H-咪唑· 2 -基）乙基胺； -N -苄基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）環己烷胺； -三級丁基（1 R ) - 3 -甲基-1 - ( 4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）丁基胺基甲酸； -(1R)-N -苄基-3-甲基·1-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）-1 - 丁烷胺； -三級丁基（R，S) -苯基（4-苯基-1Η -咪唑-2-基）甲 基胺基甲酸； -三級丁基 1-甲基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）乙 基胺基甲酸； -(R,S) -苯基（4 -苯基-1H -咪唑-2-基）甲基胺； -13· 1283577 、申請專利範圍 •三級丁基（lR)-3 -苯基-1-(4 -苯基-1H -咪唑- 2-基）丙基胺基甲酸； -三級丁基（1 R ) - 2 -環己基-1 - ( 4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙基胺基甲酸； -(lR)-3 -苯基-1-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）-1-丙 烷胺； -(1R) -2-環己基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）乙烷 胺； -(R，S)-N -苄基（苯基）（4 -苯基-1，3 -咪唑-2-基） 甲烷胺； -(1R)-N -苄基-2·環己基·1·(4 -苯基-1H·咪唑- 2-基）乙烷胺； -(1R)-N -苄基-3-苯基-1-(4 -苯基·1Η -咪唑-2-基）-1 -丙烷胺； -(R，S)-N-{5,5,5 -三氟·1·[4-(4 -氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]戊基}環己烷胺； -4-(2-{[(三級丁氧基羰基）胺基]甲基} -1Η-咪 唑-4 -基）· 1，1 ’ -二苯基； -·( 1 -苄基-4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）-Ν，Ν -二甲基甲 烷胺； -Ν -苄基- 2- (4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）-2-丙烷胺； -4 - ( 1 -苄基-2- {[(三級丁氧基羰基）胺基]甲 基}-111-咪唑-4-基卜1，1’-二苯基； -14- 1283577 六、申請專利範圍 -(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1H -咪唑-2-基）甲烷 胺； -(R，S) -卜（4 -基-1H -咪唑-2-基）庚基胺； -(1·苄基-4- [1，1’ -二苯基卜4 -基-1H -咪唑- 2- 基）甲烷胺； -N，N -二苄基（4-[1，1’ -二苯基]-4-基-1H-咪唑- 2 -基）甲烷胺； -(R，S)-N -苄基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）-1-庚 烷胺； -4-(2- {[(三級丁氧基羰基）胺基]甲基}-卜甲 基-1H -咪唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -三級丁基（lS)-l-(4,5 -二苯基-1H -咪唑-2-基）-2 - ( 1 Η -吲哚-3 -基）乙基胺基甲酸； •二級丁基（lR)-2-(lH -卩引噪-3-基）-1-(1-甲基_ 4 -苯基-1H -咪唑-2-基）乙基胺基甲酸； -4-(2- {[(三級丁氧基羰基）（甲基）胺基]甲 基} -1H -咪唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -4-(2-{(lR)-l-[(三級丁氧基羰基）胺基]-2-環 己基乙基}-111-咪唑-4-基-二苯基； -(lR)-2-(lH -吲哚-3-基）-1-(1-甲基-4-苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -4-(2- {2-[(三級丁氧基羰碁）胺基]乙基} -1Η- 咪唑-4 -基）-1，1 ’ -二苯基；
-15- 1283577 六、申請專利範圍 -三級丁基甲基[(5 -甲基-4·苯基-1H -咪 甲基]胺基甲酸； (lR)-l-(4-[l ,1 -—本基]· 4 -基-1 Η 基）-2 -環己基乙烷胺； -(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1Η -咪唑- 2- 基甲烷胺； -三級丁基（4, 5 -二苯基-1Η -咪唑-2-基 基）胺基甲酸；-三級丁基（4，5 -二苯 唑-2 -基）甲基胺基甲酸； -Ν -甲基- (5 -甲基-4·苯基-1Η -咪唑-2 胺； -(1^，3)^-二苄基-1-(1-苄基-4-苯 唑-2 -基）-1 -庚烷胺； -(4, 5 -二苯基-1Η -咪唑-2-基）甲烷胺； -2-(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1Η -咪唑 烷胺； -(4,5-二苯基-1}{-咪唑-2-基）1-甲基弓 -Ν -苄基（4,5-二苯基-111-咪唑-2-基）甲 -Ν -苄基-2- (4-[1，1’ -二苯基]-4”基- 2 -基）乙烷胺； -4 - ( 2 - {[苄基（三級丁氧基羰基）胺基 1Η-咪唑-4-基）·1，1’ -二苯基； -(lR)-l-(4-[l，l’ -二苯基]-4 -基-1Η 唑-2 -基） -咪唑-2 - 基）甲 )甲基·（甲 基-1H-咪 •基.）甲院 基-1H-咪 -2 -基）乙 3烷胺； 烷胺； 1 Η “咪唑- ]甲基}- •咪唑-2 - -16- 1283577 六、申請專利範圍 基）-3 -苯基-1 -丙烷胺； -4-(2- { (1R)-1-[(三級丁氧基羰基）胺基]-3 -苯 基丙基}-1Η -咪唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -N -苄基（4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1H -咪唑-2-基） 甲烷胺； -(1R)-N -苄基-1-(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基 ’-1H- 咪唑-2 -基）-2 -環己基乙烷胺； -(1R)-N -苄基-1-(4-[1，1’ ·二苯基]-4 -基-1H- 咪唑-2-基）-3-苯基-1-丙烷胺； -4-(2- {3-[(三級丁氧基羰基）胺基]丙基} -1H-咪唑-4-基-二苯基； -4 - [ 2 - ( 2 - {[(三級丁基胺基）碳硫基]胺基}乙 基）-1Η -咪唑-4-基]-1，1’ -二苯基； -三級丁基 6-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）己基胺基 甲酸； -三級丁基（R，S)-l-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）戊基 胺基甲酸； -(R，S)-l-(4-[l，l’ -二苯基卜 4 -基-1H -咪唑- 2- 基）.-1 -戊烷胺； -Ν-[2·(4-[1，1’ -二苯基]-4·基-1H -咪唑-2-基） 乙基]-1 -己烷胺； -4 - [ 2 - ( 2 - {[(三級丁基胺基）羰基]胺基丨乙 基）-1Η-咪唑-4-基]-1，1’ -二苯基； - 17- 1283577 六、申請專利範圍 -N -苄基-3- (4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1H-咪唑- 2 -基卜卜丙烷胺； -3-(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1H -咪唑-2-基）-1- 丙烷胺； -6-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）己胺； -(R，S)-l-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）戊胺； -三級丁基（R，S)-l-[4-(4 -甲基苯基）-1Η-咪唑-2 -基）庚基胺基甲酸； -三級丁基（R，S)-l-[4-(2 -甲氧基苯基）-1Η -咪 唑-2-基）庚基胺基甲酸； -(R，S)-l-[4-(4 -甲基苯基）-1Η -咪唑-2-基]-1-庚烷胺； -(R，S)-l-[4-(2 -甲氧基苯基）-1Η -咪唑-2·基]庚 胺； -(R，S)-N -苄基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）-1-戊 烷胺； -三級丁基（R，S)-l-[4-(4 -甲氧基苯基）-1Η -咪 唑-2 -基）庚基胺基甲酸； -(R，S ) - 1 - (4 - [1，1’ -二苯基]_ 4 -基-1 Η -咪唑-2- 基）-1 -戊胺； -三級丁基（R，S ) - 1 - [ 4 - ( 3 -溴苯基）-1 Η -咪唑-2 -基）庚基胺基甲酸； -(R，S)-l-[4-(4 -甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基]庚 -18- 1283577 六、申請專利範圍 胺； -(R，S)-l-[4-(3 -溴苯基）-1Η -咪唑-2-基卜 1-庚 烷胺； -(R，S)-4-(2-{l-[(三級丁氧基羰基）胺基]庚 基}-11]-咪唑-4·基）-1，1’ -二苯基； -(R，S)-N-苄基- l- [4-(3-溴苯基）-1Η -咪唑-2-基]-1 -庚烷胺； -4-(2-{(lS)-l-[(三級丁氧基羰基）胺基]丙 基}-111-咪唑-4-基）-_1，1’-二苯基； -(R，S)-N -苄基-1-(4-[1，1’ -二苯基]-4-基-1H- 咪唑-2-基）-1 -庚烷胺； -(lS)-l-(4-[l，l’ -二苯基]-4 -基-1H -咪唑-2- 基）-1 -丙烷胺； -三級丁基（lS)-l-(4,5 -二苯基-1H -咪唑-2-基）丙 基胺基甲酸； -(1S)-N·苄基-1-(4-[1，1’ -二苯基卜 4 -基-1H- 咪唑-2 -基）-1 -丙烷胺； -(lS)-l-(4,5 -二苯基-1H -咪唑-2 -基）-1-丙烷 胺； -(R，S)-N -苄基- l- [4-(4 -甲基苯基）-1Η -咪唑- 2-基]· 1 -庚胺； -(R，S)-N -苄基- l- [4-(2 -甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2 -基卜1-庚烷胺； -19- 1283577 六、申請專利範圍 -(R，S)-N -苄基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）-1-己 烷胺； -4-[2-(2-{[(新戊基氧基）鑛基]胺基}乙基）-1H-咪唑-4-基-二苯基； -(13)1-苄基-1-(4,5-二苯基-111-咪唑-2-基）-1 -丙院胺； -(R，S)-4-[2-(l -胺基苯基）-1Η -咪唑-4·基]苄 腈； -(R，S)-l-[4-(4 -溴苯基）-1Η -咪唑-2-基]-1-庚 烷胺； -三級丁基（lR)-l-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）丁基 胺基甲酸； -4 - ( 2· { ( 1R) - 1 -[(三級丁氧基羰基）胺基]丁 基}-111-咪唑-4-基-)-1，1’ -二苯基； -(lR)-l-(4-[l，l’ -二苯基]-4 -基-1H -咪唑-2- 基）· 1 - 丁烷胺； -(R，S)-4-[2-(l-胺基苯基）-1Η -咪唑-4 -基]-2，6 -二（三級丁基卜酚； -(1 R ) - 1 - ( 4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）-1 - 丁 烷胺； -(R，S)-N -苄基-1-[4-(4 -溴苯基）-1Η -咪唑-2-基]-1 -庚烷胺； -(1R)-N -苄基·1-(4-[1，Γ -二苯基]-4 -基-1Η- 咪唑-2 -基）-1 - 丁烷胺； -20- 1283577 六、申請專利範圍 -(1R)-N -苄基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）-1-丁 烷胺； -(R，S)-N-(3-氯苄基）-1-(4·苯基-1H-咪唑-2-基）-1 -庚烷胺； -(R,S)-N -苄基- l- [4-(3 -甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2 -基]-1 -庚烷胺； -(R，S)-4-{2-[l-(苄基胺基）庚基]-1H -咪唑- 4-基}苄腈； -(R，S)-4-[2-(l -胺基庚基）-1Η -咪唑-4-基}-N，N -二乙基苯胺； -(1 R ) - 1 - ( 4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -(R，S)-l-[4-(4 -氟苯基）·1Η -咪唑-2-基]-1-庚 烷胺； -(R，S)-l-[4-(2 -氯苯基）-1Η -咪唑-2-基]-1-庚 烷胺； -N-[(lS)-l-(4-[l，l’ -二苯基]·4-基-1Η-咪唑- 2 -基）丙基]-1 - 丁烷胺； -(1 R ) - Ν -苄基-1 - ( 4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷 胺； -(R，S)-N-[l-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）庚基] 丙烷胺； -(R，S)-N -苄基- l- [4-(3 -甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2 -基]-1-庚院胺； -21 · 1283577 六、申請專利範圍 -(1^，3)-4”{2-[1-(苄基胺基）庚基]-11^咪唑-4-基}苄腈； -(R，S)-N-(4 -甲氧基苄基）-1-(4 -苯基-1H-咪唑-2 -基）-1 -庚烷胺； -(R，S)-N -苄基-1·[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑- 2-基]-1 -庚院B女， -(R，S)-N -苄基- l- [4-(2-氯苯基）-1Η·咪唑-2-基]-1 -庚烷胺； -(R，S)-N-苄基-N-(l-{4-[4-(二乙基胺基）苯 基]-1 Η -咪唑-2 -基}庚基）胺； -(R，S)_l-[4-(3,4 -二氯苯基）-1Η -咪唑-2-基]-1-庚烷胺； -三級丁基（R，S ) - 1 - [ 4 - ( 3 -溴苯基）-1 Η -咪唑-2 -基]-5 -甲基己基胺基甲酸； -(R，S)-l-[4-(3 -溴苯基）-1Η -咪唑 基]-5 -甲 基-1 -己烷胺； -(R，S)-N -異丁基-1-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）-1-庚烷胺； -(R 5 S ) - N -苄基-1 - [ 4 - ( 3 -溴苯基）· 1 Η -咪唑-2 · 基]-5 -甲基-1 -己烷胺； -(R，S)-N -苄基-1-[4-(4 -甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2 -基]-1 -庚烷胺； -4·[2-(2- {[(千基氧基）鑛基]胺基}乙基）-1Η· -22- 1283577 t、申請專利範圍 咪唑-4 -基]-1，1 ’ -二苯基； -4-(2-{1-[( 丁氧基鑛基）胺基]-1-甲基乙基} _ 1H -咪唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -4-(2- {2-[(異丁氧基羰基）胺基]乙基} -1H -咪 唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -(R，S)-N-[l-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）庚基]環丁 烷胺； -4-(2- { (lS)-l-[( 丁氧基羰基）胺基]乙基}-1H -咪唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -4-(2-{(lR)-l-[( 丁氧基羰基）胺基]乙基}-iH-咪唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -N-[(S) -環己基（4 -苯基-1H -咪唑-2-基）甲基]-環己烷胺； -4-(2-{2-[(甲氧基羰基）胺基]乙基} -1H-咪 唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -4-(2-{2-[(丙氧基羰基）胺基]乙基} -1H-咪 唑-4 -基）-1 , 1 ’ -二苯基； -4-(2-{2-[(乙氧基羰基）胺基]乙基} -1H -咪 唑· 4 -基）-1 , 1 ’ -二苯基： -4-[2-(1- {[(节基氧基）鑛基]胺基} -1-甲基乙 基）-1Η -咪唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -(R，S)-N -異丙基- N- [l-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基） 庚基]胺； -23- 1283577 六、申請專利範圍 -N-[2-(4-[l，l’ -二苯基]-4-基-1H -咪唑-2-基） 乙基卜環己烷胺； -(R，S)-N-{l-[4-(3,4·二氯苯基）-lH-咪唑-2-基]庚基}-環己烷胺； -丁基 2-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙基胺 基甲酸； -(R，S)-N-[l-(4-[l，l’ -二苯基]-4-基-1H-咪 唑-2 -基）庚基]-1 -環己烷胺； -(R，S)-2-(5 -氟-1H·吲哚-3-基）-1-[4-(4 -氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基]乙烷胺； -N - { [ 4 - ( 3 -溴苯基）-1 Η -咪唑-2 -基.]甲基}環己 烷胺； -己基 2-(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1Η -咪唑-2-基） 乙基胺基甲酸； 氟苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙基}環丁烷胺； -(R，S)-N-{l-[4-(4 -氟苯基）·1Η -咪唑-2-基卜 4 -甲基戊基} •環己烷胺； -(S )-環己基-[4 - ( 3，4 -二氟苯基）-1 Η -咪唑-2 -基]-甲烷胺； -(S) -環己基-[4-(3 -氟-4-甲氧基苯基）-1Η -咪 唑-2 -基卜甲烷胺； -(R，S) -環丙基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基卜 -24- 1283577 六、申請專利範圍 甲烷胺； -N-{(S) -環己基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 甲基} -2-丙烷胺； -N-{(S)-環己基[4-(3,4-二氟苯基）-1Η-咪唑-2 -基]甲基}環丁烷胺； -(R，S)-N-(環己基甲基）-1-(4 -苯基-1H -咪唑- 2-基）-卜己烷胺； -N-{(S) -環己基[4-(4·氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 甲基丨環己烷胺； -(S) -環己基-N-(環己基甲基）（4 -苯基-1H-咪唑-2 -基）甲烷胺； -(R,S)-N-·{環丙基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑- 2-基]甲基}環己烷胺； -(S) -環己基-N-(環.丙基甲基）（4-苯基-1H-咪唑-2 -基）甲烷胺； -丁基 2-[4-(4 -環己基苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙基 胺基甲酸； -4-[2-(2-{[(環己基氧基）羰基]胺基}乙基）-1 Η -咪唑-4 -基]-1 5 1 ’ -二苯基； -N-((S)-環己基{4-[4-(三氟甲氧基）苯基]-1Η-咪唑-2 -基}甲基）-環丁烷胺； -4-[2-(2- {[(環戊基氧基）鑛基]胺基}乙基）· 1H -咪唑-4-基]-1，1’ -二苯基； -25- 1283577 六、申請專利範圍 -(R，S卜N-{l-[4-(3-溴苯基）-lH-咪唑-2-基]-5-甲基己基}-環己烷胺； -(S) -環己基-N-(環丙基甲基）[4-(4 -氟苯基卜 1 Η -咪唑-2 -基）-甲烷胺； -(R，S)-N-{環戊基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑- 2-基]甲基}環丁烷胺； -Ν- { (S) -環己基[4-(4 -環己基苯基）-1Η-咪唑- 2 -基]甲基}環丁烷胺； -Ν- { (lR)-l-[4-(4-氟苯基）·1Η -咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-環己烷胺； -N-((S) -環己基{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η -咪 唑-2 ·基丨·甲基）環丁烷胺； -丁基 2-[4-(2,3 -二氫-1，4 -苯并二噚英-6-基）· -1 Η -咪唑-2 -基]乙基胺基甲酸； -N-{(S)·環己基[4-(4 -氟苯基）-1-甲基-1Η -咪 唑-2-基]甲基}環己烷胺； -環己基甲基 2-(4-[1，1’ -二苯基卜4-基-1H-咪 唑-2 -基）乙基胺基甲酸； -4 ·漠-4 -(2- { 2-[( 丁氧基鑛基）β女基]乙 基} )-1Η-咪唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -N-((S) -環己基 {4-甲基硫苯基-1Η -咪唑-2· 基}甲基）環己烷胺； -N-{(S) -環己基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] •26- 1283577 六、申請專利範圍 甲基}-環己烷胺； -N-[(S)-{4-[3,5 -貳（三氟甲基）苯基]-1H -咪 唑-2 -基丨（環己基）甲基]環己烷胺； -環丁基甲基 2-(4-[1，1’ -二苯基卜4-基-1H-咪 唑-2 -基）乙基胺基甲酸； -環丁基甲基 2-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 乙基胺基甲酸； -N- { (S) -環己基[4-(3,4-二氟苯基）-1Η-咪唑-2 -基]甲基}環己烷胺-4-[2-(2- { [(2 -甲氧基 乙氧基）羰基]胺基}乙基）-1Η -咪唑-4-基]-1，1’ -二苯基； -(S)-l-[4-(3 -溴苯基）-1Η -咪唑-2-基]-1-環己 基-N -(環己基甲基）甲烷胺； -4-(2- {(S) -環己基[(環己基甲基）胺基]甲 基}-111-咪唑-4-基）-N，N’ -二乙基苯胺； -2,6 -二三級丁基- 4·(2- { (S) -環己基[(環己基 甲基）胺基]甲基} -1Η -咪唑-4-基）酚； -4-{2-[(S) -環己基（環己基胺基）甲基]-1Η -咪 唑-4 -基} - N，N，-二乙基苯胺； -(S)-l -環己基-N-(環己基甲基）-1-[4-(4 -氟苯 基）-1 Η -咪唑-2 -基]甲烷胺； -丁基 2-[4-(4-三級丁基苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙 基胺基甲酸； -27- 1283577 六、申請專利範圍 -(S)-l -環己基(環己基甲基卜1-[4-(4 -氟苯 基）-1 Η -咪唑-2 -基]甲烷胺； -N-((S) -環己基{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η -咪 唑-2 -基}甲基）環己烷胺； -N-[(S)-[4-(3 -溴苯基）-1Η -咪唑-2-基](環己基） 甲基）-環己烷胺； -丁基 2-[4-(4 -溴苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙基胺基 甲酸； -丁基 2-{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1H -咪唑- 2-基}乙基胺基甲酸； -N- { (S) -環己基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2·基] 甲基}環庚烷胺； -環己基甲基 2-[4-(4 -三級丁基苯基）-1H -咪 唑-2-基]乙基胺基甲酸； -環己基甲基 2-[4-(4’ -溴-1,1’ -二苯基- 4- 基）-1Η -咪唑-2-基]乙基胺基甲酸； -N-((S) -環己基{4-[3-(三氟甲基）苯基]-1H -咪 唑-2 -基}甲基）環己烷胺； -(S ) - 1 -環己基-N -(環己基甲基）-1 - { 4 - [ 3 -(三 氟甲基）苯基]-1H-咪唑-2-基}甲烷胺； -(S)-l-[4-(3 -溴苯基）-1Η -咪唑-2-基]-1-環己 基-N-(環己基甲基）甲烷胺； -(S)-l -環己基-N-(環己基甲基）-1- { 4-[3-(二
-28- 1283577 六、申請專利範圍 氟甲基）苯基]-1H -咪唑-2-基}甲烷胺； -(lR)-2 -環己基- l- [4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑- 2-基]乙烷胺； -N- { (lR)-2 -環己基- l- [4-(4 -氟苯基）-1Η -咪 唑-2 -基]乙基}環己烷胺； -4-{2-[(S)·胺基（環己基）甲基]-1H -咪唑-4-基}1州’-二乙基苯胺； -(S)-l -環己基- l- [4-(3 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 甲烷胺； -(S)-l -環己基-N-(環己基甲基）-1-[4-(3 -氟苯 基）-1 Η -咪唑· 2 -基]甲烷胺； -丁基 2-[4-(4-吡咯啶-1-基苯基）-1Η -咪唑-2-基] 乙基胺基甲酸； • Ν- { (S) -環己基[4-(3 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 甲基}環己烷胺； • Ν- { (lR)-2 -環己基-1-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪 唑-2-基]乙基}環己烷胺； -4-{2-[(S)-胺基（環己基）甲基]-1Η -咪唑-4-基} - 2 5 6 -二三級丁基酚； -(R)-l-環己基-N-(環己基甲基）-1-[4-(4 -氟苯 基）-1 Η -咪唑-2 -基]甲烷胺； -(lR)-l-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基]-2 -苯基 乙烷胺； -29- 1283577 、申請專利範圍 -環己基甲基 2{4-[4-(二乙基胺基）苯基]-1H-咪唑-2 -基}乙基胺基甲酸； -環己基甲基 2-[4-(4-吡咯啶-1-基苯基）-1Η -咪 唑-2 -基]乙基胺基甲酸； -N- { (lR)-l-[4-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]-2-苯基乙基}環己烷胺； -(1R)-N-(環己基甲基）-1-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪 唑-2 -基]-2 -苯基乙烷胺； -環己基甲基 2-[4·(3,5 -二三級丁基-4 -羥苯 基）-1 Η ·咪唑-2 -基]乙基胺基甲酸； -丁基 2-[4·(3,5 -二三級丁基-4-羥苯基）-1Η -咪 唑-2 -基]乙基胺基甲酸； -環丁基甲基 2-[4-(4’ -溴·1，1’ -二苯基-4- 基）-1 Η -咪唑-2 -基]乙基胺基甲酸； -異丁基 2-[4-(4’ -溴-1，1’ -二苯基-4-基）- 1 Η -咪唑-2 -基]乙基胺基甲酸； -異丁基 2-[4-(4 -三級丁基苯基）-1Η -咪唑-2-基] 乙基胺基甲酸； -2 - [ 4 - ( 4 -三級丁基苯基）-1 Η -咪唑-2 -基]乙基胺 基甲酸環丁基甲酯； -環己基 2-[4-(4’ -溴-1,1’ -二苯基-4-基）- 1 Η -咪唑-2 -基]乙基胺基甲酸； -環己基 2-[4-(4 -三級丁基苯基）-1Η -咪唑-2-基] -30- 1283577 六、申請專利範圍 乙基胺基甲酸； -3 - [ 4 - ( 4 -氟苯基）-1 Η -咪唑-2 -基]丙烷-卜胺； -4,4,4-三氟丁基 2-[4-(4’-溴-1,1’-二苯基- 4 -基）-1Η -咪唑-2-基]乙基胺基甲酸； -4,4,4-三氟丁基 2-[4-(1，1，-二苯基-4-基）-1 Η -咪唑-2 -基]乙基胺基甲酸； 及其醫藥可接受鹽。 6 .如申請專利範圍第1項之用途，其中通式（I )化合 物或其醫藥可接受鹽爲丁基 2-(4-[1，1’ -二苯 基]-4 -基-1Η -咪唑-2-基）乙基胺基甲酸或其醫藥 可接受鹽。 7 .如申請專利範圍第1至6中任一項之用途，其中 製備之化合物係用於治療疼痛。 8 .如申請專利範圍第 7項之用途，其中疼痛爲開刀 後疼痛，偏頭痛，神經病理痛，腦血管意外、視 丘病變及多發性硬化造成之中樞疼痛，慢性發炎 疼痛，或癌症相關性疼痛。 9 .如申請專利範圍第 8項之用途，其中疼痛爲神經 病理痛。 1 〇 · —種用於作爲鈉通道調節物以治療或預防疼痛、 癲癇、神經退化性關連疾病、兩極失調或過敏性 結腸症候群之醫藥組成物，其含有通式（I)化合物 或其醫藥可接受鹽爲活性成分： -31 - 1283577 六、申請專利範圍
於消旋，鏡像形式或這些形式之任何組合，其 中Het是含有2個雜原子之5員雜環，該通式（I) 僅對應至下列次式之一：
(Di (1)2
其中 A爲下式之基
其中Q爲氫原子，鹵素原子，-OR”，-SR22或可經 一或更多個鹵素原子或Ci-Ce烷氧基取代之苯基， -32- 1283577 六、申請專利範圍 或Q爲-〇Ph或· S〇2Ph ， R22爲氫原子或C! -C6烷基， 以及R19，R2°及R21各別爲氫，鹵素，或Ci-Ce烷 基，C丨-C6烷氧基，氰基，硝基，C3-C7環烷基，-S(〇）qR56，-CF3，-OCF3 或 NR27R28 之基，. R27及R28各別爲C!-C8烷基，或R27及R28與其攜帶 之氮原子一起形成含-CH2-之5到6員雜環， Q爲0之整數， R56爲C! -C8烷基， 或 A爲 C^-Ce烷基，C3-C7環烷基或苯并二曙英 基； B爲氫原子，含1到6碳原子之直線或分支烷基， 或苯基； X 爲 NR38， R38爲氫原子或C!-C6烷基，或苯基-Κ6烷基， R1及 R2各別爲氫原子，ChCs烷基，C3-C7環烷 基，C3-C7環烷基烷基，Ci-Cs胺院基，-(CH2)g-NH-CO-R70之基，苯基，苯基-C卜C6烷基， 含一個氮雜原子及可經鹵素或 C! - C6烷基取代之 C5-C:。雜芳基- Ci-Ce烷基，或含一個硫雜原子之 Cs-Ci。雜芳基- C^-Ce烷基， R7°每次出現時爲CmC6烷氧基； R1及R2與其攜帶之碳原子一起形成3到7員之碳 -33- 1283577 六、申請專利範圍 isaa · *我， Ω爲NR46R47之基，其中： R46及R47各別爲氫原子或Ci-C8烷基，Cs-C7環烷 基或 C3-C7 環烷基- C^Ce 烷基，-CO-NH-R51，-C0-0-R51，-CO-R51或- S〇2-R72之基，或含一個氮雜原 子之 Cs-C!。雜芳基-Ci-Ce烷基，可經鹵素或C!-C6 烷氧基取代之苯基- ChCe烷基，苯氧基- Ci-Ce烷 基，可經 Ci-Ce烷氧基取代之苯亞胺基，或碳硫 基-C卜c6胺烷基， R51爲C3-C7環烷基或C3-C7環烷基-Ci-C6烷基，含 1到 8碳原子之直線或分支烷基，烷氧基-Ci-C6烷基亦或苯基或苯基- ChCe烷基，或CFs-Ci-C8烷基， 以及R72爲C^-Cs烷基； g爲1到6之整數，以及最後 η爲0到6之整數。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中通式 (I)化合物或其醫藥可接受鹽爲： η = 0， Α爲下式之基
-34- 1283577 六、申請專利範圍 其中Q爲氫原子或- OR22，其中R22爲C卜C6烷基， 或Q爲可經一或更多個鹵素原子取代之苯基， R19，R2°及R21各別爲氫，鹵素，或C卜C6烷基， C3-C7環烷基，烷氧基，氰基，硝基，-S(〇）qR56，-CF3，-0CF3 或 NR27R28 之基， R27及R28各別爲烷基，或R27及R28與其攜 帶之氮原子一起形成含- CH2-之5到6員雜環， q爲0之整數； R56爲C! -C8烷基， 以及R1及R2之一爲C3-C7環烷基或C3-C7環烷基-C^C6烷基，或任一 R1及R2不爲氫原子。 1 2 .如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中通式 (I)化合物或其醫藥可接受鹽爲： η = 1， Α爲可經取代之二苯基或環己基苯基； B爲氫原子； R1及R2各別爲氫原子； 以及 Ω 爲NR46R47之基，其中 R46爲- C0-0-R51， R51爲C!-C8烷基，C3-C?環烷基，C3-C7環烷基-C!-C6烷基或C!-C6烷氧基-C】-C6烷基，以及R72爲氫 原子。 1 3 .如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中通式 (I )化合物或其醫藥可接受鹽是選自下列化合物：
-35- 1283577 六、申請專利範圍 -4-[3,5 -貳（1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基卜N -甲 基-2 -噻唑甲烷胺；. -2，6-二（三級-丁基）-4-(2-丨[甲基（2-丙炔基） 胺基]甲基丨-1，3 -噻唑-4 -基）酚； -2 - [ ( { 4 - [ 3，5 -二（三級-丁基）-4 -(羥苯基]-1，3 -噻唑-2-基}甲基）（甲基）胺基]乙腈； -5 - [({ 4 - [ 3，5 -二（三級-丁基）-4 -羥苯基]-1，3 -噻唑-2 -基}甲基）（甲基）胺基]戊腈； -6 - [({ 4 - [ 3，5 -二（三級-丁基）-4 -羥苯基]-1，3 · 噻唑-2 -基}甲基）（甲基）胺基]己腈； -2，6-二（三級-丁基）-4-(2- {[(2-羥乙基）（甲基） 胺基]甲基} -1，3 -噻唑-4-基）]酚； -4 - ( 2 - {[苄基（甲基）胺基]甲基} - 1，3 -噻唑-4- 基）-2，6 -二（三級-丁基）酚； -2，6 -二（三級-丁基）-4 ·{ 2 -[(甲基-4 -硝苯胺基） 甲基]-1，3 -噻唑-4-基）]}酚； -2,6 -二（三級-丁基）-4-(2-{[4-(二甲胺基）（甲 基）苯胺基]甲基} - 1，3 -噻唑-4 -基）酚； -苄基{ 4 - [ 3，5 -二（三級-丁基）-4 -羥苯基]-1，3 -噻唑-2-基}甲基胺基甲酸； -4 - [ 2 -(胺甲基）-1，3 -噻唑-4 -基卜2，6 -二（三級-丁基）酚； -2,6-二（三級-丁基）-4-(2- {[甲基（4-硝苄基） -36- 1283577 六、申請專利範圍 胺基]甲基} - 1，3 -噻唑-4 -基）酚； -4-(2- {[(4-胺基苄基）（甲基）胺基]甲基}-1，3 -噻唑-4 -基）-2，6 -二（三級-丁基）酚； -2，6 -二（三級-丁基）-4 - ( 2 - {[( 4 -硝苄基）胺基] 甲基- 1，3 -噻唑-4 -基）酚； -4-(2- { [(4 -胺基苄基）胺基]甲基} -1，3-噻唑- 4 -基）-2,6-二（三級-丁基）酚； -4-[3,5 -貳（1,1-二甲基乙基）·4 -羥苯基]-甲 基-Ν - ( 4 -胺苯基）-2 -噻唑甲烷胺； -4-[3,5 -貳（1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基]-Ν -甲 基-N - ( 4 -硝苯基）-1 Η -咪唑-2 -甲烷胺； -4-[3,5-貳（1，1-二甲基艺基）-4·羥苯基]-Ν -甲 基-Ν - ( 4 -胺苯基）-1 Η -咪唑-2 -甲烷胺； -4-[3,5 -貳（1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基卜Ν -甲 基-N - ( 4 -硝苄基）-1 Η ·咪唑-2 -甲烷胺； -4-[3,5 -貳（1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基]-Ν -甲 基- N- (4 -胺苄基-咪唑-2-甲烷胺； -4-[ { [4-(3,5 -二三級-丁基-4-羥苯基）-1，3 -噻 唑-2 -基]甲基}(甲基）胺基]丁腈； -2 , 6 -二三級-丁基-4 - ( 2 - {[( 3 -硝苄基）胺基] 甲基} - 1 , 3 -噻唑-4 -基）酚； -1 -甲基-1 - ( 4 -苯基-1 Η -咪唑-2 -基）乙烷胺； -Ν-[2-(4-[1，Γ -二苯基]-4 -基-1Η -咪唑-2-基） -37- 1283577 六、申請專利範圍 乙基]-3,3’ -二甲基-丁醯胺； • (S) -環己基（4 -苯基-1H -咪唑-2-基）甲基胺； -N-[l-(4 -環己基-1H -咪唑-2-基）庚基]環己烷 胺； -N-[(S) -環己基（4 -環己基-1H -咪唑-2-基）甲 基]-環己烷胺； -N-[(S) -環己基（4 -苯基-1H -咪唑-2-基）甲基卜 環丁烷胺； -N- { (S)-環己基[4-(3 -氟-4-甲氧基苯基）-1Η -咪 唑-2 -基]甲基}環丁烷胺； -N-((S)-環己基{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-咪 唑-2 -基}甲基）環丁烷胺； -N-{(S) -環己基[4-(3 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 甲基}-環丁烷胺； -丁基 2-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙基胺 基甲酸； -N-((S) -環己基{4-[4-(甲基磺烷基）苯基]-1H-咪唑-2 -基}甲基）環己烷胺； -(1 R )-].-( 4，5 -二苯基-1 Η -咪唑-2 -基）-2 “（ 1 Η -吲 哚-3 -基）乙烷胺； -(11〇1-苄基-1-(4,5-二苯基-1：«-咪唑-2-基）-2· (1 Η -吲哚-3 -基）乙烷胺； -三級-丁基 1-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）環己基胺 -38- 1283577 六、申請專利範圍 基甲酸； -1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）環己烷胺； -N -苄基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）環己烷胺； -三級-丁基 1-甲基-1·(4-苯基-1H -咪唑-2-基） 乙基胺基甲酸； -三級-丁基（lR)-2-環己基-1-(4-苯基- ΙΗ-咪唑-2 -基）乙基胺基甲酸； -(lR)-2-環己基-1-(4 -苯基-1H -咪唑-2-基）乙烷 胺； -(1 R ) - N -苄基-2 -環己基-1 - ( 4 -苯基-1Ή -咪唑-2 -基）乙院胺； -N -苄基- 2- (4 -苯基-1H -咪唑-2-基）-2-丙烷胺； -三級-丁基（lS)-l-(4,5·二苯基-1H -咪唑-2-基）-2 ·( 1 Η -吲哚-3 -基）乙基胺基甲酸； -4-(2-{(lR)-l-[(三級-丁氧基羰基）胺基]-2-環己基乙基}·1Η -咪唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -(lR)-l-(4-[l，l’ ·二苯基]-4 -基-1Η·咪唑-2- 基）-2 -環己基乙烷胺； -2-(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1H -咪唑-2-基）乙 烷胺； -N -苄基-2- (4-[1，1’ -二苯基]-4·基-1H-咪唑- 2 -基）乙烷胺； -(1R)-N -苄基-1-(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1H- -39- 1283577 六、申請專利範圍 咪唑-2 -基）-2 -環己基乙烷胺； -4-(2- {3-[(三級-丁氧基羰基）胺基]丙基}- 1 Η -咪唑-4 -基）-1，1 ’ -二苯基； -4 - [ 2 - ( 2 - {[(三級-丁基胺基）碳硫基]胺基}乙 基）-1Η-咪唑-4-基卜1，1’ -二苯基-三級-丁基 6-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）己基胺基甲酸； -N-[2-(4-[l，l’ -二苯基]-4 -基-1H -咪唑-2-基） 乙基]-1 -己烷胺； -4 - [ 2 - ( 2 - {[(三級-丁基胺基）羰基]胺基}乙 基）-1Η -咪唑-4-基]-1，1’ -二苯基 -N -苄基-3- (4-[1，1’ ·二苯基卜4 -基-1H-咪唑- 2 _基）-1 -丙烷胺； -3 - ( 4 - [ 1，1 ’ -二苯基]-4 -基-1 Η -咪唑-2 -基）-1- 丙烷胺； -6-(4 -苯基-1Η -咪唑-2-基）己胺； -4-[2-(2-{[(新戊基氧基）羰基]胺基}乙基）-1H -咪唑-4-基- ]-1,Γ -二苯基； -N-[2-(4-[l，l’ -二苯基]-4 -基-1Η-咪唑-2-基） 乙基]戊烷醯胺； -丁基 2-(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1Η -咪唑-2-基） 乙基胺基甲酸； -4-[2-(2-{[(苄基氧基.）羰基]胺基}乙基）-1Η-咪唑-4-基]-1，1’ -二苯基； -40- 1283577 六、申請專利範圍 -Ν-[2-·(4-[1，1’ ·二苯基]-4-基-1H -咪唑-2-基） 乙基]-1 - 丁烷磺醯胺； -4-[2-(2{[( 丁基胺基）羰基]胺基}乙基）-1Η-咪唑-4-基]-1，Γ -二苯基； -4-(2- { 1-[( 丁氧基羰基）胺基卜1-甲基乙基}-1 Η -咪唑-4 -基）· - 1，1 ’ -二苯基； -4-(2- {2-[(異丁氧基羰基）胺基]乙基} -1Η-咪 唑-4 -基）-1，1 ’ -二苯基； -N-[(S) -環己基（4 -苯基-1H -咪唑-2-基）甲基]-環己烷胺； • 4-(2-{2-[(甲氧基羰基）胺基]乙基} -1H -咪 唑-4·基）-1，1’ -二苯基； -4-(2-{2-[(丙氧基羰基）胺基]乙基} -1H -咪 唑-4-基）-1，1’ -二苯基； -4-(2-{2-[(乙氧基羰基）胺基]乙基} -1H -咪 唑-4 -基）-1，Γ -二苯基； -4-[2-(1-{[(苄基氧基）羰基]胺基丨-1-甲基乙 基）-1Η-咪唑-4·基-二苯基； -N - [ 2 - ( 4 - [ 1 , 1 ’ -二苯基]-4 -基-1 Η -咪唑-2 -基） 乙基]-環己烷胺； -丁基 2-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙基胺 基甲酸； -己基 2-(4-[1，1’ ·二苯基]-4 -基-1Η -咪唑-2-基） -41 - 1283577六、申請專利範圍 乙基胺基甲酸； -(S) -環己基-[4-(3,4 -二氟苯基）-1Η -咪唑- 2-基]-甲烷胺； -(S) -環己基-[4-(3 -氟-4-甲氧基苯基）-1Η -咪 唑-2 -基卜甲烷胺； -(R，S)·環丙基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基]-甲烷胺； .-N- { (S) -環己基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2·基] 甲基} - 2 ·丙烷胺； -N- { (S)-環己基[4-(3,4 -二氟苯基）-1Η -咪唑-2 ·基]甲基}環丁烷胺； -N- { (S) -環己基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基]. 甲基}環己烷胺； -N- { (S)-環己基[4-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-咪 唑· 2 -基]甲基丨環丁烷胺； -(S)-環己基-N-(環己基甲基）（4 -苯基-1H-咪唑-2-基）甲烷胺； -(R，S)-N-{環丙基[4-(4-氟苯基）-1Η -咪唑- 2-基]甲基}環己烷胺； -(S)-環己基·Ν·(環丙基甲基）（4-苯基-1H-咪唑-2 -基）甲烷胺； -丁基 2-[4-(4 -環己基苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙基 胺基甲酸； -42- 1283577 六、申請專利範圍 -4-[2-(2-{[(環己基氧基）羰基]胺基}乙基）-1H-咪唑-4-基]-1，1 ’ -二苯基； -N-((S) -環己基{4-[4-(三氟甲氧基）苯基]-1H-咪唑-2 -基}甲基）-環丁烷胺； -4-[2-(2-{[(環戊基氧基）羰基]胺基}乙基）-1H -咪唑-4·基]-1，1’ -二苯基； • (S) -環己基-N-(環丙基甲基）[4-(4 -氟苯基）- 1 Η -咪唑-2 -基）-甲烷胺； -(R，S)-N-{環戊基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑- 2-基]甲基}環丁烷胺； -N-{(S) -環己基[4-(4 -谓己基苯基）-1Η-咪唑- 2 -基]甲基}環丁烷胺； -N-((S) -環己基{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η·咪 唑-2 -基}甲基）環丁烷胺； -丁基 2-[4-(2,3 -二氫-1，4 -苯并二曙英-6-基）-1H -咪唑-2-基]乙基胺基甲酸； -N- { (S) -環己基[4-(4 -氟苯基）-1-甲基-1H -咪 唑-2 -基]甲基}環丁烷胺； -環己基甲基 2-(4-[1，1’ -二苯基]-4-基-1H-咪 唑-2-基）乙基胺基甲酸； -4 -溴-4’ -(2- {2-[( 丁氧基羰基）胺基]乙 基})-111-咪唑-4·基）-1，1’ -二苯基； -N- { (S)-環己基[4-(4·甲基磺醯基苯基）-1Η-味 -43- 1283577 六、申請專利範圍 唑-2 -基]甲基}環己烷胺； -N- { (S)-環己基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 甲基}環己烷胺； -N-[(S)-{4-[3,5·貳（三氟甲基）苯基]-1H -咪 唑-2 -基}(環己基）甲基]環己烷胺； -環丁基甲基 2-(4-[1，1’ -二苯基]-4-基-1H-咪 唑-2-基）乙基胺基甲酸； -環丁基甲基 2-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 乙基胺基甲酸； -N-{(S) -環己基[4-(3,4-二氟苯基）-1Η-咪唑-2 -基]甲基}環己烷胺； -4-[2-(2-{[(2 -甲氧基乙氧基）羰基]胺基丨乙 基）-1Η -咪唑-4-基]-1，1’ -二苯基； -(S)-l-[4-(3 -溴苯基·）-1Η -咪唑-2-基]-1-環己 基· Ν -(環己基甲基）甲烷胺； • 4-(2- { (S) -環己基[(環己基甲基）胺基]甲 基} -1H-咪唑-4-基）-N，N’ -二乙基苯胺； -2,6 -二三級-丁基- 4- (2- {(S) -環己基[(環己基 甲基）胺基卜甲基} - 1 Η -咪唑-4 -基）酚； -4 - { 2 - [ ( S ) ·環己基（環己基S安基）甲基]· 1 Η -咪 唑-4-基}1州’-二乙基苯胺； -(S) -卜環己基-Ν-(環己基甲基）-1-[4-(4 -氟苯 基）-1 Η -咪唑-2 -基]甲烷胺； -44- 1283577 六、申請專利範圍 -丁基 2-[4-(4-三級-丁基苯基卜1H -咪唑-2-基] 乙基胺基甲酸； -(S)-l -環己基-N-(環己基甲基）-1-[4-(4 -氟苯 基）-1H-咪哗-2-基]甲烷胺； -N-((S) -環己基{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1H -咪 唑-2-基}甲基）環己烷胺； -N - [( S ) - [ 4 - ( 3 -溴苯基）-1 Η -咪唑-2 -基](環己基） 甲基）-環己烷胺； -丁基 2-[4-(4 -溴苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙基胺基 甲酸； -丁基 2-{4-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η -咪唑- 2-基}乙基胺基甲酸； -Ν- { (S卜環己基[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 甲基}環庚烷胺； -環己基甲基 2-[4·(4 -三級-丁基苯基）-1Η -咪 唑-2 ·基]乙基胺基甲酸； -環己基甲基 2-[4-(4’ -溴-1，Γ -二苯基- 4- 基）-1Η·咪唑-2-基]乙基胺基甲酸； -Ν - ( ( S )-環己基{ 4 - [ 3 -(三氟甲基）苯基]-1Η-咪 唑-2-基.}甲基）環己烷胺； -(S) -卜環己基-Ν-(環己基甲基卜1-{4-[3-(三 氟甲基）苯基卜1Η-咪哩-2-基}甲烷胺； -(S)-l-[4-(3 -溴苯基）·1Η -咪唑-2-基]-1-環己 -45- 1283577 六、申請專利範圍 基-N -(環己基甲基）甲烷胺； -(S)-l -環己基(環己基甲基）-1-{4-[3-(三 氟甲基）苯基]-1H -咪唑-2-基}甲烷胺； -(lR)-2 -環己基- l- [4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑- 2-基]乙烷胺； -N- { (lR)-2 -環己基- l- [4-(4 -氟苯基）-1Η -咪 唑-2 -基]乙基}環己烷胺； -4- { 2-[(S) -胺基（環己基）甲基]-1H -咪唑-4-基} - N，N ’ -二乙基苯胺； -(S)-l -環己基- l- [4-(3 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 甲烷胺； -(S)-l -環己基-N-(環己基甲基）-1-[4-(3 -氟苯 基）-1 Η -咪唑-2 -基]甲烷胺； -丁基 2-[4-(4-吡咯啶-1·基苯基）-1Η -咪唑-2-基] 乙基胺基甲酸； -Ν- { (S) -環己基[4-(3 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基] 甲基}環己烷胺； -Ν- { (lR)-2 -環己基-1-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪 唑-2 -基]乙基}環己烷胺； -4-{2-[(S)-胺基（環己基）甲基]-1Η-咪唑-4-基} - 2 , 6 -二三級-丁基酚； -(R)-l -環己基-N-(環己基甲基）-1-[4-(4 -氟苯 基）· 1 Η ·咪唑-2 -基]甲烷胺； . -46- 1283577 六、申請專利範圍 -2 , 6 -二三級-丁基-4 - [ 4 -(羥基甲基）-1，3 -噻唑-2 -基]酚； -間-[4 - ( 2，3 -二氫-1 Η -吲哚-6 -基）-1，3 -噻唑-2 -基]-Ν -甲基甲烷胺； -2,5, 7, 8 -四氫甲基-2- { 2-[(甲基胺基）甲基]-1,3 -噻唑-4-基} -6 -鉻醇鹽酸； -Ν- { [4-(9Η -咔唑-2-基）-1,3 -噻唑-2·基]甲 基} - N -甲胺； -3，5 -二三級-丁基-4 ’ - { 2 -[(甲基胺基）甲基]- 1，3-噻唑-4-基}-1，1’-二苯基-4-醇； -(lR)—l-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪唑-2-基]-2 -苯基 乙烷胺； -環己基甲基 2{4-[4-(二乙基胺基）苯基]-1H-咪唑-2-基丨乙基胺基甲酸； -環己基甲基 2-[4-(4-吡咯啶-1-基苯基）-1Η-咪 唑-2-基]乙基胺基甲酸； -(1R)-N-(環己基甲基）-1-[4-(4 -氟苯基）-1Η -咪 唑-2 -基]-2 -苯基乙烷胺； -環己基甲基 2 - [ 4 - ( 3，5 -二三級-丁基-4 -羥苯 基）-1 Η -咪唑-2 -基]乙基胺基甲酸； -丁基 2 - [ 4 - ( 3，5 -二三級-丁基-4 -羥苯基）-1 Η -咪 唑-2 -基]乙基胺基甲酸； -2, 6 -二甲氧基-4- {2-[(甲基胺基）甲基]-1，3- -47- 1283577 六、申請專利範圍 噻唑-4 -基丨酚； -2，6 -二異丙基-4- {2-[(甲基胺基）甲基卜1，3-噻唑-4 -基}酚； -4- {2-[(甲基胺基）甲基卜1，3 -噻唑-4-基} 酚； -2，6 -二三級-丁基-4 - [ 2 -(羥基甲基）-1，3 -噻唑-4-基]酚； • N- { [4-(4 -苯胺基苯基）-1，3 -噻唑-2-基]甲 基} - N -甲胺； • 2,6 -二三級-丁基-4-{2-[(二甲基胺基）甲基]-1，3 -噻唑-4 -基}酚； -環丁基甲基 2-[4-(4’ -溴-1，1’ -二苯基-4- 基）-1H-咪唑-2-基]乙基胺基甲酸； -異丁基 2 - [ 4 - ( 4 ’ -溴-1，1 ’ -二苯基-4 -基）- 1H -咪唑-2·基]乙基胺基甲酸； - 異丁基 2-[4-(4 -三級-丁基苯基）-1Η -咪唑- 2-基]乙基胺基甲酸； -2-[4-(4 -三級-丁基苯基）-1Η -咪唑-2-基]乙基 胺基甲酸環丁基甲酯； -環己基 2-[4-(4’ -溴-1，1’ -二苯基-4·基）- 1H -咪唑-2-基]乙基胺基甲酸； - 環己基 2-[4-(4 -三級-丁基苯基）-1Η -咪唑- 2-基]乙基胺基甲酸； -48- 1283577 六、申請專利範圍 -3 - [ 4 - ( 4 -氟苯基）-1 Η -咪唑· 2 -基]丙烷-1 -胺； -4,4,4 -三氟丁基 2-[4-(4’ -溴-1，1’ -二苯基- 4 -基）-1Η -咪唑-2-基]乙基胺基甲酸； -4,4,4-三氟丁基 2-[4-(1,1’ -二苯基-4-基）- 1Η·咪唑-2-基]乙基胺基甲酸； -2，6 -二三級-丁基-4 - { 4 -[(甲基胺基）甲基]-1，3 -噻唑-2-基丨酚； -2 , 6 -二三級-丁基-4 - [ 2 -(六氫吡啶-1 -基甲基）-1，3-噻唑·4-基]酚； -2，6 -二三級-丁基-4 - { 2 - [( 4 -甲基六氫吡啶-；1 -基）甲基]-1，3 -噻唑-4-基}酚； -2,6 -二三級-丁基-4- [2-(六氫吡阱-1-基甲基）-1，3-噻唑-4-基]酚； 或其鹽。 1 4 .如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中通式 (I)化合物或其醫藥可接受鹽爲丁基 2-(4-[1，1’ -二苯基]-4 -基-1H -咪唑-2-基）乙基胺基甲 酸或其醫藥可接受鹽。 -49-
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