CZ20021292A3 - Deriváty pětičlenných heterocyklů, jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv - Google Patents

Deriváty pětičlenných heterocyklů, jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ20021292A3
CZ20021292A3 CZ20021292A CZ20021292A CZ20021292A3 CZ 20021292 A3 CZ20021292 A3 CZ 20021292A3 CZ 20021292 A CZ20021292 A CZ 20021292A CZ 20021292 A CZ20021292 A CZ 20021292A CZ 20021292 A3 CZ20021292 A3 CZ 20021292A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazol
alkyl
radical
methyl
tert
Prior art date
Application number
CZ20021292A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304331B6 (cs
Inventor
De Lassauniere Pierre-Etienne Chabrier
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
Jacques Pommier
Jacques Lannoy
Anne-Marie Liberatore
Christophe Thurieau
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9912643A external-priority patent/FR2799461B1/fr
Priority claimed from FR0010151A external-priority patent/FR2812546B1/fr
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ20021292A3 publication Critical patent/CZ20021292A3/cs
Publication of CZ304331B6 publication Critical patent/CZ304331B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Deriváty pětičlenných heterocyklů, jejich příprava a jejich použití jako léčiv
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce (I) pro přípravu léčiva určeného pro inhibici monoaminových oxydáz (MAO) a/nebo lipidové peroxidace a/nebo pro působení jako modulátory sodíkových kanálů. Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce (II) , které jsou definovány dále, jako léčiv. Předložený vynález se kromě toho týká nových sloučenin obecného vzorce (III) ·
Sloučeniny uvedené výše často vykazují 2 nebo 3 z účinků uvedených výše, což jim propůjčuje výhodné farmakologické vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Uváží-li se potenciální role oxydáz MAO a radikálů ROS (reactive oxygen species, způsobující lipidovou peroxidaci) ve fyziopatologii, nově popsané deriváty odpovídající' obecnému vzorci (I) mohou přinášet blahodárné nebo příznivé účinky při léčení patologií, ve kterých vystupují tyto enzymy a/nebo tyto radikály. Jedná se konkrétně o následující onemocnění nebo poruchy:
• obzvláště mohou být uvedeny poruchy centrálního nebo periferního nervového systému jako jsou například neurologická onemocnění jako je Parkinsonova nemoc, • ·
traumata mozku a míchy, cerebrálni infarkt, subarachnoidální krvácení, epilepsie, stárnutí, senilní demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotrofní laterální skleróza, periferální neuropatie, bolest;
• schizofrenie, deprese, psychózy;
• poruchy paměti a nálady;
• patologie jako je například migréna;
• poruchy chování, bulimie a anorexie;
• autoimunitní a virová onemocnění jako je například lupus, AIDS, parazitální a virové infekce, diabetes a jeho komplikace, roztroušená skleróza.
• návyk na toxické látky;
• proliferativní a zánětlivé patologie;
• a obecněji všechny patologie, které jsou charakterizovány nadměrnou produkcí ROS a/nebo účastí MAO.
U všech těchto patologií existuje experimentální důkaz, prokazující účast ROS (Free Rádie. Biol. Med. (1996) 20,
675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of
Synthetic Antioxidants), 1-52) stejně tak jako účast MAO (Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeuticals, 9. vydání, 1995, 431-519).
• · · · • ♦ · • · · · · * · • ·
··
Výhoda kombinace inhibičních účinků MAO a inhibice lipidové peroxidace je například dobře ilustrována u Parkinsonovy nemoci. Tato patologie je charakterizována ztrátou dopaminergních neuronů nigrostriatální cesty, jejíž příčina může být částečně vztažena k oxidačnímu stresu způsobenému ROS. Exogenní dopamin z L Dopa se používá v terapeutických činidlech pro udržování dostatečné hladiny dopaminu. MAO inhibitory se také používají s L Dopa pro zabránění jeho metabolické degradace, ale nepůsobí na ROS. Sloučeniny, které působí současně na MAO a ROS proto budou jistým způsobem výhodné.
Kromě toho charakter látky jako modulátor sodíkových kanálů je velmi užitečný pro terapeutické indikace jako je:
• léčení nebo prevence bolesti a obzvláště:
·· post-operační bolesti, •· migrény, ·· neuropatické bolesti jako je trigeminální neuralgie, post-herpetická bolest, diabetické neuropatie, glossofaryngeální neuralgie, sekundární radikulopatie a neuropatie související s infiltrací metastáz, adiposis dolorosa a bolest související s popáleninami, • · centrální bolest v důsledku vaskulárních cerebrálních příhod, thalamických lézí a roztroušené sklerózy a ·
• ·
9 ·· chronická zánětlivá bolest nebo bolest související s rakovinou;
• léčení epilepsie;
• léčení poruch vztahujících se k neurodegeneraci a obzvláště:
•· vaskulární cerebrální příhody, •· cerebrální trauma a ·· neurodegenerativní onemocnění jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotrofní laterální skleróza;
• léčení bipolárních poruch a syndrom dráždivého trakčníku.
Konkrétní výhody alespoň jednoho z uvedených účinků sloučenin je proto z výše uvedeného zřejmá.
Evropská patentová přihláška EP 432 740 popisuje deriváty hydroxyfenylthiazolů, které mohou být použity při léčení zánětlivých onemocnění, obzvláště reumatických onemocnění. Tyto deriváty hydroxyfenylthiazolů vykazují vlastnosti zachycování volných radikálů a inhibice metabolismu kyseliny arachidonové (inhibují lipoxygenázu a cyklooxygenázu).
Jiné deriváty hydroxyfenylthiazolů nebo hydroxyfenyloxazolů jsou popsány v PCT patentové přihlášce WO 99/09829. Ty mají analgetické vlastnosti.
• · · • · ·· • · • · ·· • · «
Jistý počet derivátů imidazolů s podobnou nebo identickou strukturou jako mají sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu byly navíc popsány přihlašovatelem v PCT patentové přihlášce WO 99/64401 jako agonisté nebo antagonisté somatostatinu. Nicméně tyto deriváty imidazolů mají terapeutické vlastnosti v oblastech odlišných od oblastí uvedených výše (suprese růstového hormonu a léčení akromegalíe, léčení rekurence stenózy, inhibice sekrece žaludečních kyselin a obzvláště prevence gastrointestinálního krvácení).
Kromě toho sloučeniny obecného vzorce (Al)
(Al) ve kterém
R1 představuje jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo cykloalkyl popřípadě substituovaných jedním až třemi substituenty nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytek CF3, CN, OH, alkyl nebo alkoxy, SO2R9, R9 přitom představuje NH2 nebo NHCH3.
X představuje NR2, R2 přitom představuje atom vodíku nebo alkyl;
• ·
• · • ···
Y představuje Ν nebo CR3;
Z představuje CR3 nebo N;
avšak s podmínkou, že Y a Z nejsou současně CR3 nebo N;
R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, atom halogenu, hydroxyalkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytky CF3, CN, SO2NH2, OH, alkyl nebo alkoxy;
m představuje 0, 1 nebo 2;
R4 představuje atom vodíku nebo alkyl;
pokud Z představuje CR3, potom R3 a R4 mohou také spolu představovat -(CH2)ni~, kde nl je celé číslo od 2 až 4 nebo R2 a R4 mohou také spolu představovat -(CH2)n2~, kde n2 je celé číslo od 2 až 4;
R5 a R6 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy, aryl nebo aralkyl;
NR5R6 mohou také spolu (obzvláště) představovat:
popřípadě substituovaný zbytek 2-(1,2,3,4tetrahydrochinolyl),
- zbytek • · • * ·· I · · » to tototo • · « to ··
R7 ve kterém fenethyl,
R7 představuje jeden ze ve kterém fenylový kruh zbytků fenyl, benzyl nebo může být substituovaný;
- zbytek r\
-nx w-r8 ve kterém p je celé číslo od 1 do 3,
W je N a R8 představuje atom vodíku, CF3, jeden ze zbytků fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl popřípadě substituované jednou nebo dvakrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, OH, alkyl nebo alkoxy nebo
W je CH a R8 představuje popřípadě substituovaný fenyl nebo aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině;
byly popsány v PCT patentové přihlášce WO 96/16040 jako částeční agonisté nebo antagonisté dopaminových subreceptorů v mozku nebo jako prekurzorové formy takových částečných agonistů nebo antagonistů. Proto tyto sloučeniny mají užitečné vlastnosti pro diagnózu a léčení afektivních poruch jako je schizofrenie a deprese stejně tak jako jistých pohybových poruch jako je Parkinsonova nemoc.
·· ·· • · · • · · ·· • · · • · · • · · · ·« ·♦ • · · ♦ • · ·· • · · · • · · · ·· ··
Bylo také uvedeno v PCT patentové přihlášce WO 98/27108, že jisté amidy obecného vzorce (A2)
ve kterém:
R1 představuje obzvláště alkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný heterocyklický arylový zbytek;
R2 představuje atom vodíku nebo fenylalkyl;
R4 představuje atom vodíku, chinolyl, 3,4-methylendioxyfenyl nebo jeden ze zbytků fenyl nebo pyridyl, popřípadě substituovaných zbytkem nebo zbytky zvolenými obzvláště ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkoxy, alkylthio, popřípadě chráněnou skupinu hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino;
R5 představuje atom vodíku nebo zbytek imidazolyl, fenyl, nitrofenyl, fenylalkyl nebo také zbytek -CO-N(R7) (R8) , ve kterem R a R představují nezávisle na sobě atom vodíku, fenyl, fenylalkyl, alkyl nebo alkoxy;
• ·
·· ·· • · « • *· • · · • · · nebo R4 a R5 společně vytvářejí skupinu vzorce -CH=CH-CH=CHY je fenylenový zbytek substituovaný skupinou fenyl, fenoxy nebo fenylalkoxy nebo skupina obecného vzorce -CH(R3)-, ve kterém R3 představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce -(CH2)n-R6, ve kterém R6 představuje popřípadě chráněnou skupinu hydroxy, acyl, karboxy, acylamino, alkoxy, fenylalkoxy, alkylthio, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, imidazolyl, naftyl, N-alkylindolyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl a n je celé číslo od 0 do 3;
R2 a R3 společně s uhlíkovými atomy, které je nesou, může vytvářet fenylovou skupinu;
X představuje S nebo NR9;
R9 přitom představuje atom vodíku, alkylový nebo cykloalkylový zbytek nebo také benzylový zbytek popřípadě substituovaný jednou na své fenylové části atomem vodíku, alkylem nebo skupinou alkoxy;
jsou inhibitory NO syntáz a mohou být použity pro léčení onemocnění, která zahrnují obzvláště kardiovaskulární nebo cerebrální ischemii, cerebrální krvácení, poruchy nervového systému, Alzheimerovu diabetes, hepatitidu, centrálního roztroušenou sklerózu, nemoc, migrénu, rheumatoidní arthritidu a osteoporózu.
• 4 · • 4 444 _ 4 · · 4 *
4 4 4
44
4· 44 ·· ··
4444 444 4
4·· * ! * • · · 444 4 4
4 4 4 4 4 4
V jiné oblasti přihlašovatel sám již dříve popsal v PCT patentové přihlášce WO 98/58934 deriváty amidinů, které mají schopnost inhibice NO syntáz a/nebo lipidové peroxidace.
Přihlašovatel nyní neočekávaně zjistil, že jisté meziprodukty prvního kroku syntézy amidinů popsaných v PCT patentové přihlášce WO 98/58934 a obecněji jisté deriváty pětičlenných heterocyklů, konkrétně produkty obecného vzorce (I) definovaného dále, mají alespoň jednu z vlastností ze souboru, zahrnujícího následující vlastnosti (a často dokonce dvě nebo tři tyto vlastnosti a dokonce v některých případech všechny tři vlastnosti současně):
- vlastnost inhibice MAO;
- vlastnost inhibice lipidová peroxidace; a
- vlastnosti modulace sodíkových kanálů.
Tyto výhodné vlastnosti přinášejí výhodu četných možností použití takových sloučenin, obzvláště při léčení neurodegenerativních onemocnění a obzvláště uvedených výše, bolesti nebo epilepsie.
onemocnění • ·· • w ·« • * · · • * »· • · · ♦ · • · * · ♦ · ·· ·· • · · · • · · ♦ · · • · ·
9 · · * ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)
(I) v racemické formě, enantiomerní formě nebo libovolné kombinaci těchto forem, ve kterém Het představuje pětičlenný heterocyklus zahrnující 2 heteroatomy a takový, že obecný vzorec (I) odpovídá výlučně jednomu z následujících podvzorců:
ve kterém «4 ** • 4 4 • 4 · ·· _ · · 4 · · • 4 » ·
44» • «4 4 • » 44 • 4 4 4 • 4 4 · • 4 4·
A představuje buď zbytek
ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek
ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo NR10R11,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylovy zbytek nebo skupinu -COR nebo R a R vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy, zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou
9 9» • >9 • 4 ·♦· t · • · · · «9 ·· • 4 4 ®
9 ··
9 9 9 ·
9 9 ·
4« 4»
4*
4 4 9
4 · • · · • 94 •4 ·«·* přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
R12 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R9 představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR15,
R15 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR16R17,
R15 a R17 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R16 a R17 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, • # <99 • * * • · ··· • · · * * • · · · • · ** • · · • · • ♦ · • · · «
*· ·« ·· •· > · · · · <
• · * • · · ·· ···· přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
-NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
nebo zbytek
ve kterém Q představuje atom vodíku, zbytek -OR22, -SR22,
-NR23R24, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytek OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10R1:l a skupinu se dvěma substituenty představujícími společně zbytek methylendioxy nebo ethylendioxy nebo také Q představuje zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph, přičemž uvedený zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě substituovaný na své aromatické části jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný • · • · • · • ·· heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, R12 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo alkoxy nebo NR13R14,
R12 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy, r23 a r24 pfjLtom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo zbytek -CO-R25,
R25 přitom představuje alkylový zbytek • · • · • · a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR29 nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2, r56 a r57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R29 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR32R31, r3° a R3i přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R30 a R31 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus • · • · • · • · • ···
·· ·· • ♦ · · obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin,
pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo
thiomorfolin,
nebo zbytek R32O. ch3 1
-T
«J Uďc·
ch3
ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
a T představuje zbytek -(CH2)m- s m = 1 nebo 2,
nebo konečně zbytek
ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo -Z-CHR36R37, • · ·· • · · • · ♦·· • · ·
Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek, r36 a r37 pfj_^om nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR1OR1X,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, • · • · • · ·· ·· • · 9 9
9 9 • 99 9 přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, a T představuje zbytek -(CH2)m _ř ve kterém m = 1 nebo 2, nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
X představuje S nebo NR38,
R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kyanoalkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
Y představuje 0 nebo S;
R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z^39, - (CH2) g-COR40, -(CH2)gNHCOR70, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl, arylová skupina arylu, aralkylu, arylkarbonylu, heteroarylalkylu nebo aralkylkarbonylu může sama být popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k~Z2R39 nebo -(CH2)k COR40,
Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-, • · . ♦· ♦· 99 • · · 9 9 9 9 • 9 999 9 9 99 • ·· ··· ·· 9 • 999 9 9 9 9 ·· ·· 99 99 • »
R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trif luormethylalkyl nebo - (CH2) g-NHCOR71 nebo také jeden ze zbytků aralkyl nebo heteroarylalkyl popřípadě substituovaných na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
R70 a R71 přitom nezávisle představují zbytek alkyl nebo alkoxy;
nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbocyklus 3 až 7 členy;
B představuje atom vodíku, alkylový zbytek, zbytek -(CH2)gZ3R44 nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený • φ φφ » φ φ » φ φφφ
Φ ·· zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, zbytek amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek,
Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-,
R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkylový zbytek;
Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterém:
R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z4R50, (CH2) r-COR51, - (CH2) k-COOR51, - (CH2) k-CONHR51 nebo -SO2R51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl a obzvláště zbytky pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -Z5R50, - (CH2) k_COR51 a -(CH2)k_
COOR51,
Z4 a Z5 přitom představuje vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -Sa —CO—, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, piperazin, homopiperazin, 3,5-dioxopiperazin, piperidin, pyrrolidin, morfolin nebo thiomorfolin,
R50 a R52 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve kterém cykloalkylový zbytek má 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl nebo NR58R59 nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek je schopen být substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy,
R58 a R59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S23
4« • · 4 • 4 4 44 • · · • 4 • 4 4
44
R60 a R62 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k-COR64,
R61 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo
R65 a R66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-, r63 a r67 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
R64 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69 ·· 4« » 4 · > · 444 » · · « ·· 4* ► 4 4 fl » 4 44
44
4 4 4
4 4
4 4
4444
R68 a R69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl;
g a p jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 1 do 6, a k a n jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 0 do 6;
přičemž pokud Het je takový, že sloučenina obecného vzorce (I) odpovídá obecném podvzorci (I)4, potom:
A představuje zbytek 4-hydroxy-2,3-di-terc.-butyl-fenyl;
o
B, R a R všechny představuji atom vodíku;
a nakonec
Ω představuje OH;
nebo farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného
vzorce (I);
mohou být použity pro přípravu léčiva, které je
připravováno tak, aby mělo následující tři účinky:
«· 44 •
to β »·« • ·· · · • to· « *4 44 toto toto 4 »4 4 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
44 ♦ · to *
4 4 ··· 4 • · 4 ·· 4444 inhibice monoaminových oxydáz, obzvláště monoaminové oxydázy B,
- inhibice lipidové peroxidace,
- modulační účinek na sodíkové kanály.
Ve výhodném provedení se předložený vynález týká těchto sloučenin, které mají alespoň dva z účinků uvedených výše. Tyto sloučeniny obzvláště současně inhibují MAO a zachytávají ROS nebo mají antagonistický účinek na sodíkové kanály a účinek zachytávání ROS. V jistých případech sloučeniny obecného vzorce (I) dokonce kombinují dohromady všechny tři uvedené účinky.
To umožňuje, aby sloučeniny obecného vzorce (I) byly použitelné při léčení onemocnění uvedených výše jako je jsou onemocnění související s MAO, lipidovou peroxidací a sodíkovými kanály.
Výrazem alkyl, pokud není uvedeno jinak, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud nejsou uvedeny další detaily, se rozumí monocyklický uhlíkatý systém obsahující 3 až 7 atomy uhlíku. Výrazem alkenyl, pokud nejsou uvedeny další detaily, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obsahující alespoň jedno místo nenasycení (dvojná vazba). Výrazem alkinyl, pokud nejsou uvedeny další detaily, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a jedno místo dvojitého nenasycení (trojná vazba). Výrazem • 4 4» * 4 4
4 444
4 4 4 • 4 4 4 *4 44 • 4 44
4 4 4
4 44
4 4 4
4· 44
44 • 4 « 4
4 4 • 44 ·♦ 4444 allenyl se rozumí zbytek -CH=C=CH2. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se rozumí karbocyklický systém (obzvláště zbytek fenyl, který je někdy označován pro zkrácení zápisu jako Ph) nebo heterocyklický systém zahrnující alespoň jeden aromatický kruh, přitom systém se nazývá heterocyklický pokud alespoň jeden z jeho kruhů obsahuje heteroatom (0, N nebo S). Výrazem heterocyklus se rozumí mono- nebo polycyklický systém, přičemž uvedený systém zahrnuje alespoň jeden heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího 0, N a S a je nasycený, částečně nebo úplně nenasycený nebo aromatický. Výrazem heteroaryl se rozumí heterocyklus, jak byl definován výše, ve kterém alespoň jeden z jeho kruhů je aromatický. Výrazem halogenalkyl se rozumí alkylový zbytek, jehož alespoň jeden atom vodíku (a popřípadě všechny) je nahrazen atomem halogenu.
Kromě toho se výrazem popřípadě substituovaný zbytek rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytek zahrnující jeden nebo více substituentů, nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl a alkoxy.
Výrazem alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, alkoxyalkyl, trifluormethylalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl, allenylalkyl, kyanoalkyl a aralkyl se rozumí odpovídající zbytky alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, alkoxyalkyl, trifluormethylalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl, allenylalkyl, kyanoalkyl a aralkyl jejichž alkylový zbytek (alkylové zbytky) mají výše uvedené významy.
♦ * ·» • » * • · ··· • · « * · * 9 9 · ·» 99
9 9 9
9 99
9 9 9 • 9 9 ·
99
99 * 9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
Výrazem heterocyklus se rozumí obzvláště zbytky thiofen, piperidin, piperazin, chinolin, indolin a indol. Výrazem přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku se rozumí obzvláště zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Nakonec výrazem halogen se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo j odu.
Výhodně jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu takové, které mají obecný vzorec (I):
(I) v racemické formě, enantiomerní formě nebo libovolné kombinaci těchto forem, ve kterém Het představuje pětičlenný heterocyklus zahrnující 2 heteroatomy a takový, že obecný vzorec (I) odpovídá výhradně jednomu z následujících podvzorců:
*♦ 9* • · ♦ • 4 4·« • 4 · • 4 4
4> 44
4·
4 4
4 • 4 4 · 4
4
4 4 4 » 4 ·
4 4 • 44 ·· 4·4»
ve kterých
A představuje buď zbytek
ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek
- 29 - *·. ** ♦* ·· • * < · · · · » · ··· · « »» • ·· · » · «· «« ·. · · · < · · » *» • · 9 • 9 • · · ·· ···<
R9
R4 1 R7
r 4h i Ti 4-
R6 W R8
ve kterém R4, R5, R6, R7 a R 8 představují nezávisle na sobě
atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl,
alkoxy, kyano, nitro nebo NR10Rn,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo aikylový zbytek,
R9 představuje atom vodíku nebo aikylový zbytek, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
-NR18-, kde R18 představuje atom vodíku nebo aikylový zbytek;
nebo zbytek
ve kterém Q představuje atom vodíku, zbytek -OR22, -SR22,
-NR23R24, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10R11 a skupinu se dvěma substituenty dohromady • · představujícími zbytek methylendioxy nebo ethylenedioxy nebo také Q představuje zbytek -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph, přitom uvedený zbytek -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě substituovaný na své aromatické části jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy,
R23 a R24 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo zbytek -CO-R25,
R25 přitom představuje alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl, ·· · · · · cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3 -OCF3 nebo NR27R28,
R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR29 nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2, r56 a r57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R29 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR30R31, r3° a R3i přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R30 a R31 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom ··· · · · ♦ «*·· ····· ···· · · · nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, nebo zbytek
ch3 ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo konečně zbytek
ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo -Z-CHR36R37,
Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- 33 - • · · 4 4 4·· • · · · • · · 4 4 4 4 4 4 4 · · • · 4 4 · • · 4 4
r34 a r35 přitom nezávisle na sobě představuj í atom vodíku
nebo alkylový zbytek,
R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představuj í atom vodíku
nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek
popřípadě substituovaný j edním nebo více substituenty
zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10R1:l,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo R a R vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thlomorfolin, a T představuje zbytek -(CH2)m -/ ve kterém m = 1 nebo 2, nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
X představuje S nebo NR38,
R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kyanoalkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
Y představuje 0 nebo S;
R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z1R39, - (CH2) g-COR40, -(CH2)gNHCOR70, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl, přičemž arylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl může sama být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z2R39 nebo -(CH2)kCOR40,
Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trif luormethylalkyl nebo - (CH2) g-NHCOR71 nebo také jeden ze zbytků aralkyl nebo heteroarylalkyl popřípadě • · · · · · · · · · ♦ • · · · · · · · · · · · • · · ··· · · · · · · · • · · · ·· · · ·· ···· substituovaných na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
R70 a R71 přitom nezávisle představují zbytek alkyl nebo alkoxy;
nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbocyklus 3 až 7 členy;
B představuje atom vodíku, alkylový zbytek, zbytek -(CH2)gZ3R44 nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo zbytek alkoxy, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytky hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek,
Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-,
R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl;
Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterém:
R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z4R50, - (CH2) k-COR51, - (CH2) r-COOR51, - (CH2) k-CONHR51 nebo -SO2R51 nebo • 4 ···» ·**·
4444 · 444 φ « · také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl a obzvláště pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedených zbytků aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z5R50, - (CH2) k-COR51 a - (CH2) k-COOR51,
Z4 a Z5 přitom představují vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -Sa —CO—, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, piperazin, homopiperazin, 3,5-dioxopiperazin, piperidin, pyrrolidin, morfolin nebo thiomorfolin, r5° a r52 př-j_tom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve kterém cykloalkylový zbytek má 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, • · » · · · * · * · » « « »** > ( >< * ( · — · · · » ’ ί !« ί * J ζ ·· ·· ·· ·· ·· ···· kyanoalkyl, alkoxyalkyl nebo NR58R59 nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek může být substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy,
R58 a R59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S-,
R60 a R62 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytků aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, atom halogenu, zbytky nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k-COR64,
R61 přitom představuje atom vodíku, zbytky alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo
NR65R66, toto toto ·4 ·« ·* ··· to··· ···· to · to·· · · ·· · · · • ·· «toto ♦· to · · · · ···· ···♦ ··· ·· ·· ·· ·· ·♦ ····
R65 a R66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-,
R63 a R67 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
R64 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69, r68 a r69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
g a p j sou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 1
do 6, a
k a n do 6; j sou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 0
a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl
nebo kyanoalkyl;
přitom pokud Het je takový, že sloučenina obecného vzorce (I) odpovídá obecném podvzorci (1)4, potom:
·♦ ·» »· ·· ·· • · · · 4 4 4 4 4 · 4 » · ♦ ·· · · 44 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 4 ···· ♦ · · 4 * 4 · ·« ·* 99 44 44 9999
A výhradně představuje zbytek 4-hydroxy-2,3-di-terc.-butylfenyl;
B představuje atom vodíku,
R1 a R2 oba představují atom vodíku;
a nakonec Ω představuje OH;
nebo sole uvedených sloučenin.
Podle předloženého vynálezu jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých alespoň jeden z následujících zbytků:
• A představuje:
- buď zbytek
R3 •N
H ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl,
- nebo zbytek » · · ···« · · · » • · · ·· · * ·· · · · • · · · r » · · 9 9 9 · ·
ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R9 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a W neexistuje nebo představuje vazbu, -0-, -S- nebo -NR18-, R18 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
nebo zbytek
ve kterém Q představuje atom vodíku, -OR22, -SR22 nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním substituentem nebo substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10R1:L a skupina dvou substituentů dohromady přitom představuje zbytek methylendioxy nebo ethylenedioxy nebo také Q představuje zbytek -OPh, -SPh , -SO2Ph nebo -CH2Ph, přičemž uvedený zbytek -OPh, -SPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě • 4 »·· • 44 4 4 44 4
4« 44 4« substituovaný na své aromatické části substituentem nebo substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
R10 a Rn přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek;
R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57', -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR29 skupina nebo také R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem, který je nese, heterocyklus s 5 až 6 členy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -NH- a -0-,
R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od O do 2,
Μ *4 « 4 4 < · ·♦· • · • **
4* 44 • 4 4 4 « 4 »· »44 ·
R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R29 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR30R31, r3° a R3i přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
- nebo zbytek
ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)2- nebo nakonec zbytek
ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo -Z-CHR36R37,
• · · • 9 9 ·· ·· *· • · » · t · »»
9 9
9999
Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10R1:L,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, jako je jsou například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, a T představuje zbytek -(CH2)-;
Ω přitom představuje:
- buď zbytek NR46R47 ve kterém R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) k-COR51, -COOR51 nebo -SO2R51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkylkarbonyl, heteroaryl zahrnujícího zbytky aryl, arylkarbonyl, arylimino, a obzvláště pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována substituentem nebo substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkyl·, alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z5R50, - (CH2) k-COR51 a
-(CH2)k-COOR přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxyalkylový zbytek nebo zbytek OH;
Navíc, pokud A představuje zbytek
pak zbytek Q se výhodně nachází v poloze para vzhledem k heterocyklu Het.
Obecně zůstávají všechny preference, týkající se podskupin sloučenin obecného vzorce (I) zde uvedeného, v platnosti i vzhledem k použití sloučenin obecného vzorce (I) , definovaného výše, pro přípravu léčiv, určených pro inhibici monoaminových oxidáza, obzvláště monoaminové oxidázy B, pro inhibici lipidové peroxidace, pro modulační účinek na sodíkové kanály nebo pro dosažení dvou z výše uvedených účinků nebo pro dosažení všech tří výše uvedených účinků.
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich sole obzvláště zamýšleny pro poskytnutí inhibičního účinku na MAO a/nebo ROS a budou proto výhodně takové, že:
A představuje buď zbytek • · ·
9 9 99
9 9
9 9 · · ·· · • · · 9 9 9 9
9 99 99 9999
R3
N
H ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek
ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR10R1:L,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R9 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
-NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
nebo zbytek
ve kterém Q představuje zbytek -OR22, -SR22, -NR23R24, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10R1:L,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více ·
• · ·· substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy,
R23 a R24 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR28 nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkoxy nebo NR27R28,
R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, nebo zbytek
CH3 • ··« ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo nakonec zbytek
ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo -Z-CHR36R37,
Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10R1:1·,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom ·*♦ ♦ ♦ · · · · • ··*· · · ·· · · • · · ··· ·· ··· · • · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2,
X představuje S nebo NR38,
R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo kyanoalkylový zbytek,
Y představuje O nebo S;
R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl,
- (CH2) g-Z1R39, - (CH2) g-COR40, aryl, aralkyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, přitom arylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl je sama popřípadě substituována substituentem nebo substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k~Z2R39 nebo
- (CH2) k-COR40,
Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, • » • φφφ φ· φφφφ
R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
B představuje atom vodíku nebo zbytek - (CH2) g-Z3R44,
Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-,
R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl;
Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterém:
R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z4R50 nebo - (CH2) k~COR51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, nitro, • ··· • 4 4 • · 44 * 4 · · 4 4 4 · · 4 4 «· ·4 44 44 44 4444 kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -(CH2)kZ5R50, - (CH2) k-COR51 a - (CH2) k-COOR51,
Z4 a Z5 přitom představují vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -Sa —CO—, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, piperazin, homopiperazin, 3,5-dioxopiperazin, piperidin, pyrrolidin, morfolin nebo thiomorfolin,
R50 a R52 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl nebo NR58R59,
R58 a R59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
Z přitom představuje vazbu, -0-, -NR - nebo -S-, ♦ * • 4 4 4
4« 44
44
4 4 4
4 4
4«
4444 r6° a r62 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k~COR64,
R61 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR65R66,
R65 a R66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-,
R63 a R67 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
R64 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69, ·· ·· ·· φφ φφ φφ • φ φ φ φ φ · φφφφ φφφφφ φφφφ φφ φ • φ φ φ φ φ φ
Φ· φφ φφ
R68 a R69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl;
g a p jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 1 do 6, a k a n jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 0 do 6.
Ještě výhodněji jsou sloučeniny obecného vzorce (I) (nebo jejich sole), pokud jsou zamýšleny k tomu, aby měly účinek inhibice MAO a/nebo ROS, takové, že:
A představuje buď zbytek
ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek • · to to to to to · · · · ·«··« to · toto ·· ·
ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R9 představuje atom vodíku, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo -NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
nebo zbytek
ve kterém Q představuje zbytek -OR22, -SR22 nebo fenyl substituovaný zbytkem OH a popřípadě jedním nebo více dalšími substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky OH, alkyl nebo alkoxy,
R22 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, *
-4 • ♦ *
4 »·« · « • · · • 4 ·· **
4 4
4
4«
4 4 4 ·»* 4* • «4
4
4 ·
a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo zbytek
CH3 ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo konečně zbytek
ve kterém R33 představuje -Z-NR34R35 nebo -Σ -CHR36R37, atom vodíku nebo zbytek alkyl, • · · · « · · » ·> *· ·· <<
·# «e • * <
* · • · ···*
Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek, r36 a r37 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro nebo alkoxy, a T představuje zbytek -(CH2)m--, kterém m = 1 nebo 2,
X představuje S nebo NR38, přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo kyanoalkylový zbytek,
Y představuje 0 nebo S;
R1 představuje atom vodíku, zbytky alkyl, cykloalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z1R39, - (CH2) g-COR40, aryl, aralkyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, přitom arylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl je sama popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky halogenu, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, nebo -(CH2)k-COR alkyl, atom - (CH2) k-Z2R39
Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
B představuje atom vodíku nebo zbytek - (CH2) g-Z3R44,
Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-,
R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl;
Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterých:
R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z4R50 nebo - (CH2) k-COR51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, • · • · ► « · > · · · · • · • · • * · · ► · · I > · ··
.59 pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -(CH2)kZ5R50, - (CH2) k-COR51 a - (CH2) k-COOR51,
Z4 a Z5 přitom představuje vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -δη —CO—, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, piperazin, homopiperazin, 3,5-dioxopiperazin, piperidin, pyrrolidin, morfolin nebo thiomorfolin,
R50 a R52 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, alkoxy, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl nebo NR58R59,
R58 a R59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl, • ·
·· ··
·
4
R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S-,
R60 a R62 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k-COR64,
R61 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR65R66, r65 a r66 přitom, nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
Z přitom představuje vazbu, -0-, -NR - nebo -S-,
R63 a R67 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, ·· ·· ► · · « > · ·· • · • ·· • · • ·♦♦ 4 ·
R64 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69,
R68 a R69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl;
g a p jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 1 do 6, a k a n jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 0 do 6.
Vzhledem ke sloučeninám obecného vzorce (I) (nebo jejich solím) které jsou obzvláště zamýšleny k tomu, aby měly účinek inhibice MAO a ROS, uvedené sloučeniny, které mají alespoň jednu z následujících vlastností, jsou obecně výhodné;
• sloučenina má obecný podvzorec (I)i nebo (I)2 ve kterém X představuje S, sloučenina má obecný vzorec (I)3, ve kterém Y představuje 0 nebo sloučenina má obecný podvzorec (I)4;
• A představuje
- buď zbytek • ·
ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R9 představuje atom vodíku, a W neexistuje nebo představuje vazbu, -0- nebo -S-,
- nebo zbytek
ve kterém Q představuje OH, dva ze zbytků R19, R20 a R21 představují zbytky nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino nebo dialkylamino a třetí představuje zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino nebo dialkylamino nebo ve kterém Q představuje fenylový zbytek substituovaný zbytkem OH a jedním nebo více zbytky nezávisle zvolenými ze • ··· to · souboru zahrnujícího atom halogenu a OH, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR10R11, ve kterém R10 a R11 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek,
- nebo také zbytek
- nebo nakonec zbytek
ve kterém T představuje -CH2- a R33 představuje atom vodíku, zbytek aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl;
• B představuje atom vodíku;
• n představuje 0 nebo 1;
R1 a R2 oba představují atom vodíku;
• ·
9 99
9 ·“·
9 « • ··
9 «
-» 9 «
• Ω představuje výhodně: zbytek NR46R47 takový, že NR46R47 představuje zbytek N-piperazinyl nebo zbytek N-piperazinyl popřípadě Nsubstituovaný alkylovým zbytkem nebo ve kterém jeden ze zbytků R46 a R47 představuje atom vodíku nebo zbytek hydroxyalkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl a druhý představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl.
- nebo zbytek OR48, ve kterém R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl.
Vzhledem ke sloučeninám obecného vzorce (I) (nebo jejich solím) které jsou obzvláště zamýšleny k tomu, aby měly účinek inhibice MAO a ROS, uvedené sloučeniny, které mají alespoň jednu z následujících vlastností, jsou mimořádně výhodné:
• sloučenina obecného podvzorce (I)i nebo (I)2 ve kterém X představuje S nebo sloučenina obecného vzorce (1)3, ve kterém Y představuje 0;
• A představuje zbytek
Q.
R19
R21 • 4
*44· 4 • 4 44 4 • · · 4 4 4 • -· 4 4 4 ve kterém Q představuje OH, dva ze zbytků R19, R20 a R21 představují alkylový zbytek a třetí představuje atom vodíku, nebo ve kterém Q představuje fenylový zbytek substituovaný zbytkem OH a jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího alkylové zbytky;
• B představuje atom vodíku;
• n představuje 0 nebo 1;
• R1 a R2 oba představují atom vodíku;
• Ω představuje:
výhodně: zbytek NR46R47 takový, že NR46R47 představuje zbytek N-piperazinyl nebo ve kterém jeden ze zbytků R46 a R47 představuje atom vodíku nebo zbytek hydroxyalkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl a druhý představuje atom vodíku nebo zbytek alkylový zbytek,
- nebo zbytek OH.
Obzvláště jsou výhodné sloučeniny z Příkladů 1 až 30, 210, 291, 316, 319 až 323, 329 až 336 a 346 až 349 (někdy popsané ve formě solí) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, pokud je v první řadě hledán účinek inhibice na MAO a/nebo ROS. Ještě výhodnější jsou sloučeniny z Příkladů 1, 3, 6, 22, 24, 26 až 29, 323 a 332 (někdy popsané ve formě • · φφ • ·_· <££·-»· · · · φ 99 ΦΦ φφ φφ «« ·ΦΦ· solí) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, pokud je především hledán účinek inhibice na MAO a/nebo ROS.
V jiném provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zamýšleny pro jejich účinek modulace sodíkových kanálů a potom jsou výhodné ty sloučeniny, které mají obecný podvzorec (I)i a (I)2 a jsou takové, že:
A představuje buď zbytek
ve kterém Q představuje atom vodíku, zbytek -OR22, SR22 nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy, a skupinu dvou substituentů dohromady představujících zbytek methylendioxy nebo ethylenedioxy nebo Q představuje zbytek -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph, přitom uvedený zbytek -COPh, -OPh, -SPh , -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě substituován na své aromatické části jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
R22 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, • 9 9 • 9 999 • · · 9 • 9 99 • · · Vn • 9 99 O / • _9 9 9
99 « · ·
9 9
9 9
9999 a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro, cykloalkyl, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57,
-CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo
R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem, který je nese, heterocyklus s 5 až 6 členy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -CH2 , -NH- a -0-,
R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
R56 a R57 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy, nebo zbytek
• « • · 99 • ·
9 • 9 99 • 9 9 9 • · 99 • 4 9 9 9 • · 9 9
99
9« 99
9 9 « «9 9 • 99
9 9
9999 ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR10R11,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku
-) A -iq nebo alkylový zbytek nebo R a R vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus zahrnující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
R9 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
-NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
nebo zbytek
CH3
”vS ch3 >CH3
ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2, ·« »« • · A • AAA· • · A • A · .6*9
A A AA • * » • A A« « · A • · · ♦ o * · ·* · A » A A A A • A
AAA
AA AAA· nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
B představuje atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek;
X představuje NR38 nebo S,
R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, - (CH2) g-NH-CO-R70 nebo aralkylový nebo heteroarylalkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
R70 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu zbytek alkyl nebo alkoxy;
R1 a R2 spolu mohou popřípadě vytvářet s atomem uhlíku, který je nese, karbocyklus s 3 až 7 členy;
*» • » • 444 • 4 4 · '-••.ίο • 4 44 • 4 4 « 4 ·» • · 4 · 4 «4
4 4 • 4 <>
· • · 4 ·
Ω představuje OH nebo zbytek NR46R47, ve kterém:
R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, -CO-NH-R51, -CO-O-R51 nebo -SO2-R72 nebo jeden ze zbytků heteroaryl, aralkyl, aryloxyalkyl nebo arylimino popřípadě substituovaných na heteroarylová nebo arylové skupině jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo zbytek alkoxy, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
R51 přitom představuje atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve kterém cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyalkylový zbytek nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek je schopen být substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy a
R72 přitom představuje alkylový zbytek nebo jeden ze zbytků fenyl nebo aralkyl popřípadě substituovaných na aromatickém kruhu jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy;
g představuje celé číslo od 1 do 6;
**
5·· ·· • 4 • ··» • · · ·
\.?1 • · · ·
4 9· • · » <
• · ♦ · ·* Φφ • · · · • · · * · * • · · * · ♦ Ό · · a nakonec n představuje celé číslo od
Výhodněji jsou sloučeniny obecného vzorce (I) (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole), které jsou zamýšleny jako sloučeniny, které mají účinek modulace sodíkových kanálů, ty které mají obecné podvzorce (I)i a (1)2 a jsou takové, že:
A představuje zbytek
ve kterém Q představuje atom vodíku, -OR22, -SR22 nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy nebo také Q představuje zbytek -COPh, -OPh, -SPh , -SO2Ph nebo -CH2Ph , přitom uvedený zbytek -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě substituován na své aromatické části jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
R22 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, • · nitro, cykloalkyl, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57,
-OCF3 nebo NR27R28,
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R a R vytvářejí spolecne s dusíkovým atomem, který je nese heterocyklus s 5 až 6 členy zvolený ze souboru, zahrnujícího -CH,-, -NH- a -0-,
R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy, nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl,
B představuje atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek;
X představuje NR38 nebo S,
R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, - (CH2) g-NH-CO-R70 nebo aralkylový nebo heteroarylalkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro a amino, alkylamino nebo dialkylamino,
R70 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu zbytek alkyl nebo alkoxy;
R1 a R2 spolu mohou popřípadě vytvářet s atomem uhlíku, který je nese, karbocyklus s 3 až 7 členy;
Ω představuje zbytek NR46R47, ve kterém:
R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, -CO-NH-R51, -CO-O-R51 nebo -SO2-R72 nebo jeden ze zbytků heteroaryl, aralkyl, aryloxyalkyl nebo arylimino popřípadě substituovaných na heteroarylové nebo arylové skupině jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
R51 přitom představuje atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve kterém cykloalkylový
zbytek obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyalkylový zbytek nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek je schopen být substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, a R72 přitom představuje alkylový zbytek nebo jeden ze zbytků fenyl nebo aralkyl popřípadě substituovaných na aromatickém kruhu jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy a nakonec n představuje celé číslo od 0 do 6.
Vzhledem ke sloučeninám obecného vzorce (I) (nebo jejich solím), které jsou speciálněji zamýšleny tak, aby měly účinek inhibice sodíkových kanálů, výhodné jsou sloučeniny obecného podvzorce (I)i nebo (I)2, které mají alespoň jednu z následujících vlastností:
• A představuje:
- zbytek
Q.
R21' R20
ve kterém Q představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH, zbytek alkoxy, alkylthio nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkoxy, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro, cykloalkyl, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57,
-CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
R a R přitom nezávisle na sobe představuji atom vodíku nebo aikylový zbytek nebo R37 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem, který je nese heterocyklus s 5 až 6 členy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -NH- a -0-,
R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
R56 a R57' přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy;
- nebo zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkylový zbytek;
• B představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo fenyl;
• n představuje 0 nebo 1;
R1 a R2 jsou takové, že:
- R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl, cykloalkylový zbytek a obzvláště zbytek cyklohexyl, cykloalkylalkyl nebo také aralkylový nebo heteroarylalkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy;
obzvláště R1 představuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a výhodně 4 až 6 atomů uhlíku, cyklohexylový zbytek nebo popřípadě substituovaný indolylmethylový zbytek a R2 představuje atom vodíku;
- nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, který je nese, tvoří karbocyklus s 3 až 7 členy;
• Ω představuje zbytek OH nebo výhodně zbytek NR46R47 ve kterém R46 představuje atom vodíku, alkylový zbytek a obzvláště isopropyl, n-pentyl nebo n-hexyl, cykloalkylalkylový zbytek, cykloalkylový zbytek a obzvláště cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, alkylkarbonylový zbytek, alkoxykarbonylový zbytek, (cykloalkyl)oxykarbonylový zbytek, cykloalkylalkoxykarbonylový zbytek, alkylaminokarbonylový zbytek nebo také benzylový zbytek popřípadě substituovaný zbytkem alkoxy, a R47 představuje atom vodíku;
« · • X představuje S nebo výhodně zbytek NR38 ve kterém R38 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl.
Vzhledem ke sloučeninám obecného vzorce (I) (nebo jejich solím), které jsou speciálněji zamýšleny tak, aby měly účinek inhibice sodíkových kanálů, mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného podvzorce (I)i nebo (I)2, které mají alespoň jednu z následujících vlastností:
• A představuje:
- zbytek
R19
ve kterém Q představuje atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek alkoxy, alkylthio nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a alkoxy zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, cykloalkyl, -CF3 nebo NR27R28,
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku *7 o Q nebo alkylový zbytek nebo R a R vytvářejí společně s • ·· dusíkovým atomem, který je nese heterocyklus s 5 až 6 členy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -CH2- a -NH- ;
- nebo cykloalkylový zbytek;
• B představuje atom vodíku;
• n představuje 0 nebo 1;
• R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, cykloalkyl a obzvláště cyklohexyl, a R2 představuje atom vodíku;
• Ω představuje zbytek NR46R47, ve kterém R46 představuje cykloalkylalkylový zbytek, cykloalkylový zbytek a obzvláště cyklobutyl nebo cyklohexyl, alkoxykarbonylový zbytek , (cykloalkyl)oxykarbonylový zbytek, cykloalkylalkoxykarbonylový zbytek nebo také benzylový zbytek popřípadě substituovaný zbytkem alkoxy, a R47 představuje atom vodíku;
• X představuje zbytek NH.
Dále v případě sloučenin, zamýšlených aby vykazovaly účinek modulace sodíkových kanálů, je ještě výhodnější, pokud n představuje 1, R1 a R2 představují výhodně atomy vodíku.
Obzvláště jsou výhodné sloučeniny z Příkladů 1, 3, 6, 7, 9 až 11, 13, 15 až 17, 20, 24, 26, 28 až 318, 321, 324 až 330 a 337 až 345 (někdy popsané ve formě solí) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, pokud je na prvním místě hledán účinek modulace sodíkových kanálů.
• ’ ·· • f · ·♦ • · - * · · · ·· · · .
Ještě výhodnější jsou sloučeniny z Příkladů 1, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20, 24, 31 až 38, 42, 43, 46 až 48, 53, 56, 57, 59 až 61, 64 až 80, 82 až 88, 92 až 95, 97, 105, 106, 108, 110, 113, 117, 118, 121 až 123, 125, 128, 130 až 139, 142
až 145, 149 , 151 , 152, 154, 162 až 166, 168 až 178 , 181,
183 až 186, 188, 190 až 196, 198 až 206, 208 až 210, 212 až
218 , 220 až 231, 233 až 250, 252 až 259, 261 až 281, 283 až
288 , 293 až 313, 324 a 338 až 340 (někdy popsané ve formě
solí) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, pokud je na prvním místě hledán účinek modulace sodíkových kanálů.
Výhodnější provedení předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce (I), jak byly definovány výše, ve kterém:
Het je takový, že sloučeniny obecného vzorce (I) odpovídají jednomu z obecných podvzorců (I)i a (I)2, ve kterých X představuje NH nebo S nebo obecnému podvzorci (I)3, ve kterém Y představuje O;
A představuje zbytek
Q.
R21z R20 • ♦·
- 80 ve kterém Q představuje OH, dva ze zbytků R19, R20 a R21 představují alkylový zbytek a třetí představuje atom vodíku, nebo ve kterém Q představuje fenylový zbytek substituovaný zbytkem OH a jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové zbytky;
B představuje atom vodíku;
n představuje 0 nebo 1;
R1 a R2 oba představují atom vodíku;
a Ω představuje zbytek NR46R47, ve kterém R46 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl, hydroxyalkyl nebo kyanoalkylový zbytek a R47 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo také R46 a R47 vytvářejí spolu s atomem dusíku, který je nese, nearomatický heterocyklus s 5 až 7 členy, přitom další členy jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2- a -NH-;
které mohou být použity pro přípravu léčiva zamýšleného jak pro inhibici MAO a lipidové peroxidace, tak i pro modulaci sodíkových kanálů.
Ještě výhodněji sloučeniny obecného vzorce (I), které mohou být použity pro přípravu léčiva, určeného současně pro inhibici MAO a lipidové peroxidace a pro modulaci sodíkových kanálů jsou takové, že:
• ·
Het je takový, že sloučeniny obecného vzorce (I) odpovídají obecnému podvzorci (I)i, ve kterém X představuje S nebo obecnému podvzorci (I)3, ve kterém Y představuje 0;
A představuje zbytek
R19
R21' R20 ve kterém Q představuje OH, dva ze zbytků R19, R20 a R21 představují alkylový zbytek a třetí představuje atom vodíku;
B představuje atom vodíku;
n představuje 0 nebo 1;
R1 a R2 oba představují atom vodíku;
a Ω představuje zbytek NR46R47, ve kterém R46 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, hydroxyalkyl nebo kyanoalkylový zbytek a R47 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo také R46 a R47 vytvářejí spolu s atomem dusíku, který je nese N-piperazinylový zbytek.
Ještě dále u sloučenin obecného vzorce (I), které mohou být použity pro přípravu léčiva zamýšleného současně pro inhibici MAO a lipidové peroxidace a pro modulaci
sodíkových kanálů, n výhodně představuje 0 pokud Het je takové, že sloučeniny obecného vzorce (I) odpovídají obecnému podvzorci (I), ve kterém X představuje S a výhodně 1 pokud Het je takový, že sloučeniny obecného vzorce (I) odpovídají obecnému podvzorci (I)3, ve kterém Y představuje 0.
Obzvláště jsou výhodné sloučeniny z Příkladů 1, 3, 6, 24, 26, 28 a 29 (někdy popsané ve formě solí) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, jestliže je požadována příprava léčiva zamýšleného současně pro inhibici MAO a lipidové peroxidace a pro modulaci sodíkových kanálů.
Vynález se také týká, jako léčiv, sloučenin obecného vzorce (II)
Ω (Π) v racemické formě, enantiomerní formě nebo v libovolné kombinaci těchto forem, ve kterém Het představuje pětičlenný heterocyklus zahrnující 2 heteroatomy a takové, že obecný vzorec (II) odpovídá výhradně jednomu z následujících podvzorců:
A \-N R1 R2 // \\ v
B X Ω
• · » * ··
(Π)4 ·♦ ve kterém
A představuje buď zbytek ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek
ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo NR10Rn,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus s 4 až 7 členy a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
R9 představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR15, t
R15 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR16R17,
R16 a R17 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku
1*7 , nebo alkylový zbytek nebo R a R vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus s 4 až 7 členy a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
-NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
nebo zbytek
R21 R20 ve kterém Q představuje atom vodíku, zbytek -OR22, -SR22,
-NR23R24, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytek OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10R1:l a skupinu se dvěma substituenty dohromady představujícími zbytek methylendioxy nebo ethylenedioxy nebo také Q představuje zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph , přičemž uvedený zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je ·♦·· *«” : ?·· popřípadě substituován na své aromatické části jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku,
10 11 alkylový zbytek nebo skupinu -COR nebo R a R vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
R12 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy,
R23 a R24 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo zbytek -CO-R25,
R25 přitom představuje alkylový zbytek
- 87 »♦
Μ ’ • ··· • · « ►··.
··
·«·· a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku,
O r atom halogenu, skupinu OH nebo SR nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR29 nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R29 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR30R31,
R30 a R31 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R30 a R31 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již *9 • Φ ’ : ··· ·» φ
• φ «φ •Φ • Φ «Φ
ΦΦ
Φ •♦•φ přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, nebo zbytek
CH, ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(Okln,-, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo nakonec zbytek
ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo -Z-CHR36R37,
Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek, ♦ »
R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10R11,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
X představuje S nebo NR38,
R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kyanoalkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
Y představuje O nebo S;
R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl cykloalkyl cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z1R39, - (CH2) g-COR40, -(CH2)gNHCOR70, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl, přitom arylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl je sama popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k~Z2R39 nebo -(CH2)k-
Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, ·· a R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl nebo - (CH2) g-NHCOR71 nebo také jeden ze zbytků aralkyl nebo heteroarylalkyl, popřípadě substituovaných na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
R70 a R71 přitom nezávisle představují zbytek alkyl nebo alkoxy;
nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbocyklus 3 až 7 členy;
B představuje atom vodíku, alkylový zbytek, zbytek _ (CH2) g-Z3R44 nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxy zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek,
Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-,
R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl;
Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterém:
• A • · ··· ·**· ·. ·· ··
R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2)g-Z4R50, - (CH2) k-COR51, - (CH2) k-COOR51, - (CH2)k-CONHR51 nebo -SO2R51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl a obzvláště pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z5R50, - (CH2) k~COR51 a - (CH2) k-COOR51,
Z4 a Z5 přitom představuje vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -δη -C0-,
R50 a R52 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve • · · • · · · • · · • · · · · • · · .· · · ·· ·· • · « • ·· • · ·
kterém cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl nebo NR58R59 nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek je schopen být substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy,
R58 a R59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S-,
R60 a R62 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k-COR64, • · · —· • · · · • · • · ··
R61 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR65R66,
R65 a R66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-,
R63 a R67 přitom nezávisle na sobe představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
R64 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69,
R68 a R69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl;
g a p jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 1 do 6, a k a n jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 0 do 6;
• · • · ··· ·· · a přitom pokud Het je takový, že sloučenina obecného vzorce (II) odpovídá obecnému podvzorci (11)4, potom:
A představuje zbytek 4-hydroxy-2,3-di-terc.-butyl-fenyl;
B, R1 a R2 všechny představují atom vodíku;
a nakonec
Ω představuje OH;
a také musí být splněna alespoň jedna z následujících vlastností:
- Het představuje thiazolový, oxazolový nebo isoxazolinový kruh a
A představuje zbytek ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo A představuje zbytek • ·
ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo NR10R11, R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
R9 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
-NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo A představuje zbytek
ve kterém Q představuje OH nebo Q představuje fenylový zbytek substituovaný zbytkem OH a jedním nebo více zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a skupinu OH, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR10Rn, ve kterém R10 a R11 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek, ·· • · • ··· • · ·· ·· ·· nebo také A představuje zbytek
CH
R32O
H3C
CH '3 ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo aikylový zbytek a T představuje zbytek -(CH2)m_, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo konečně A představuje zbytek
N
I
R33 ve kterém substituent R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -Z-NR34R35 nebo -Z-CHR36R37,
Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo aikylový zbytek, • * • ·· • · · ·
R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10R1:1,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2;
- Het je imidazolový kruh,
A představuje zbytek
ve kterém Q představuje OH, a Ω představuje zbytek NR46R47 ve kterém R46 nebo R47 představují zbytek aminofenyl, nitrofenyl, ** • · * · ♦ · · « · • · · ·
aminofenylkarbonyl, nitrofenylkarbonyl, aminofenylalkyl nebo nitrofenylalkyl;
- A představuje zbytek
B představuje karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxy zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek, a jeden z R1 a R2 představuje popřípadě substituovaný arylalkylový nebo heteroarylalkylový zbytek;
A představuje cykloalkylový nebo cykloalkylalkylový zbytek;
- Ω představuje NR46R47 a jeden z R46 a R47 představuje zbytek alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl nebo hydroxyalkyl;
jeden z R1 a R2 představuje cykloalkyl nebo cykloalkylalkylový zbytek;
100 »
• · • · ·♦ • · ♦ t • · 9 ·· » * · • ··
9 9
9 9 » ··
- žádný z R1 a R2 nepředstavuje atom vodíku;
- η = 1 a A představuje zbytek bifenyl, fenoxyfenyl, fenylthiofenyl, fenylkarbonylfenyl nebo fenylsulfonylfenyl;
- pokud Het je thiazolový kruh a Ω představuje zbytek OR48, ve kterém R48 je kyanoalkylový zbytek, potom kyanová skupina není vázána k atomu uhlíku bezprostředně přiléhajícímu k atomu kyslíku;
nebo farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce (II).
Obecně léčiva obecného vzorce (II), které mají jednu z následující dodatečných vlastností, jsou výhodná:
i. n=0,
Het je oxazolový, thiazolový nebo isoxazolinový kruh,
A představuje zbytek
H ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl,
101 • · φφ • · • φ • φ φ φ φ φ φ φφ φ
φφ φ φ φ φφ • · φ φ♦ ···♦ nebo A představuje zbytek
ve kterém R4, R5, R6, R7, R8 a R9 představují atomy vodíku a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
-NR18- ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo A představuje zbytek
ve kterém Q představuje OH a dva ze představují alkylové zbytky, zbytků R19, R20 a R21 nebo ve kterém Q představuje fenylový zbytek substituovaný zbytkem OH a zbytek nebo zbytky nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu a skupinu OH, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR10Rn, ve kterém R10 a R11 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo také A představuje zbytek
- 102
Φ Φ · < · · > Α * ·« « . . . .·♦ ··
Ηϊ/ΗΛ ί Γ.·: ·« »· »· ····
CHq ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a T představuje -(CH2)2-, nebo konečně představuje zbytek
ve kterém T představuje zbytek -CH2- a substituent R33 představuje atom vodíku nebo zbytek -Z-NR34R35, Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
B představuje atom vodíku,
R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek, * 9
103 «9 ·« • · ♦
a Ω představuje zbytek NR46R47 ve kterém jeden z R46 a R47 představuje zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl nebo hydroxyalkyl a druhý z nich představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
nebo ii. n = 0,
A představuje zbytek
R21 R20 ve kterém Q představuje atom vodíku nebo zbytek -OR22 nebo
-SR22, ve kterém R22 představuje alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy,
R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, zbytek SR26 nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R56, -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
R26 přitom představuje alkylový zbytek,
104 ♦« *· • »>
• · · ·· • · · • * · ·· ·· • · · • ·* • · · •» · ·♦ ♦ · * · * · ♦ • · · • · · • · ····
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem, který je nese heterocyklus s 5 až 6 členy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -NH- a -0-,
R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy, a jeden z R1 a R2 představuje cykloalkylový nebo cykloalkylalkylový zbytek nebo žádný z R1 a R2 nepředstavuje atom vodíku;
nebo nakonec iii. n = 1,
A představuje popřípadě substituovaný bifenylový zbytek nebo cyklohexylfenylový zbytek,
B představuje atom vodíku,
R1 a R2 každý představuje atom vodíku, a Ω představuje zbytek NR46R47, ve kterém R46 představuje zbytek -COOR51, R51 přitom představuje alkylový,
105
4*
4« • 4
4 4« • ·
4
4 • 4 4 • 4 4 ·♦ 44 ·· 44 • 4 • 44 ·· • · 4 • ♦ 4
4 4 ••4 • 4 4 4 4 4 cykloalkylový, cykloalkylalkylový nebo zbytek a R47 přitom představuje atom vodíku.
alkoxyalkylový
V případě i.
je navíc výhodné aby A představovalo zbytek
ve kterém Q představuje OH a představují alkylové zbytky.
dva ze zbytků R19,
R'
V případech ii. a iii. je navíc výhodné aby Het představoval imidazolový kruh. Výhodně jsou léčiva obecného vzorce (II) zvolena ze souboru, zahrnujícího sloučeniny popsané (někdy ve formě solí) v Příkladech 1 až 35, 52, 57, 61, 80, 82, 83, 85 až 87, 90, 94, 113, 115, 123, 127, 130, 132, 134, 138, 139, 147, 152, 154, 161, 164, 169, 171 až 173, 176 až 180, 203, 237 až 239, 243 až 247, 249, 251, 255, 258 až 262, 264 až 271, 273 až 275 a 277 až 349 nebo farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin.
Ještě výhodněji se léčiva obecného vzorce (II) zvolí ze souboru, zahrnujícího sloučeniny popsané (někdy ve formě solí) v Příkladech 1, 3, 6, 7, 11, 17, 24, 26 až 35, 57, 61, 82, 83, 85 až 87, 94, 113, 123, 130, 132, 134, 138,
139, 152, 154, 164, 169, 171 až 173, 176 až 178, 203, 237 až 239, 243 až 247, 249, 255, 258, 259, 261, 262, 264 až 271, 273 až 275, 277 až 281, 283 až 288, 293 až 313, 321,
106 *· -** ·* ·· ; · · · · · • « ··· · · ·· • * · ··· ··
- ·· *««* * · · · · ·· ·· ·· ·· ♦ · •« ♦·
323, 324, 332 a 338 až 340 nebo farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin.
Kromě toho jsou stejné preference, jako ty, které byly uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce (I) , aplikovatelné na základě analogie na sloučeniny obecného vzorce (II).
Předložený vynález se také týká jako nových průmyslových produktů, sloučenin obecného vzorce (III) v racemické formě, enantiomerni formě nebo kombinaci těchto forem, ve kterém Het pětičlenný heterocyklus zahrnující 2 heteroatomy a takový, že obecný vzorec (III) odpovídá výhradně jednomu z následujících podvzorců:
v libovolné představuje
- 107 • 9 • 9 * 9»9 ♦ · 9
9 «
99 « 99
9 9
99 • 9 9
9 9 • 99
9* • 9 9 9 • · 9 • 99 9 • 9 9 •9 9999 ve kterém
A představuje buď zbytek
W
H ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek
ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo NR1ORU,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S,
R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
R9 představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR15,
109 «· • 4 • ··« • · · · • · · ·· * V « 4 4 • » • · · • · · «4 «
*♦ 44 » 4 · 4 • a » • · a 4 • · 4 »444
R15 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR16R17,
R16 a R17 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R16 a R17 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo -NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
nebo zbytek
ve kterém Q představuje atom vodíku, zbytek -OR22, -SR22,
-NR23R24, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytek OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10R11 a skupinu dvou substituentů dohromady představujících zbytek methylendioxy nebo ethylenedioxy nebo také Q představuje zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph, přitom uvedený zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě • v ·
110 • to ♦ .·* • ··· • · · ·· · ·· »» ·· • to •fc to » » • · • · • · ···· substituován na své aromatické části jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S,
R12 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo alkoxy nebo NR13R14, r13 a Ri4 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S,
R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy, r23 a r24 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo zbytek -CO-R25,
R25 přitom představuje alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2-NHR49,
-CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR29 nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S,
R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R29 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR30R31,
R30 a R31 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R30 a R31 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již • · • · · • · · ··
'· · · · • · · · přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, nebo zbytek
CH3 ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo nakonec zbytek
ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo -Z-CHR36R37,
Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek, • · • · ···
-ί ÍLÍL3Í
R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NI^R11,
R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, aikylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo aikylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S, a T představuje zbytek -(CH2)m, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
X představuje S nebo NR38, • ·
114:
R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kyanoalkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
Y představuje 0 nebo S;
R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z^39, - (CH2) g-COR40, -(CH2)gNHCOR70, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl, přitom arylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl je sama popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z2R39 nebo -(CH2)kCOR40,
Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43, • ·
··
R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl cykloalkylalkyl trifluormethylalkyl nebo - (CH2) g-NHCOR71 nebo také jeden ze zbytků aralkyl nebo heteroarylalkyl, popřípadě substituovaný na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
R70 a R71 přitom nezávisle představují zbytek alkyl nebo alkoxy;
nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbocyklus 3 až 7 členy;
B představuje atom vodíku, alkylový zbytek, zbytek -(CH2)gZ3R44 nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxy zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek,
Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-, • ·♦· • ·
R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl;
Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterých:
R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2)g-Z4R50, - (CH2) k-COR51, - (CH2) k-COOR51 , -(CH2)k-CONHR51 nebo -SO2R51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytek aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl a obzvláště pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k“Z5R50, - (CH2) k~COR51 a - (CH2) k-COOR51,
Z4 a Z5 přitom představují vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -Sa —CO—, • 9 • ♦ · • · · ··
r5° a r52 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve kterém cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl nebo NR58R59 nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek je schopen být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy,
R58 a R59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S-,
R60 a R62 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) kZ8R63 a - (CH2) k-COR64,
R61 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR65R66,
R65 a R66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-, r63 a r67 p£-itom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
R64 přitom představuje atom vodíku, zbytky alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69, r68 a r69 přj_tom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl;
g a p jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 1 do 6, a
φ φφφφ k a η jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 0 do 6;
přitom pokud Het je takový, že sloučenina obecného vzorce (III) odpovídá obecnému podvzorci (III)4, potom:
A představuje zbytek 4-hydroxy-2,3-di-terc.-butyl-fenyl;
B, R1 a R2 všechny představují atom vodíku;
a nakonec
Ω představuje OH;
a také musí být splněna alespoň jedna z následujících vlastností:
- pokud A představuje zbytek R21 R20 ve kterém Q představuje OH,
Ω nepředstavuje zbytek NR46R47, ve kterém R46 nebo R47 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkylový zbytek nebo zbytek NR46R47, ve kterém R46 nebo R47 představuje • ·
9« ♦ * • ♦··
-•..w · 4
44 * 4 • · β zbytek aminofenyl, nitrofenyl, nitrofenylkarbonyl, aminofenylalkyl nebo aminofenylkarbonyl, nitrofenylalkyl;
- A představuje zbytek
B představuje karbocyklický arylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxy zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek, a jeden z R1 a R2 představuje jeden ze zbytků popřípadě substituovaný arylalkyl nebo heteroarylalkyl;
A představuje cykloalkylový nebo cykloalkylalkylový zbytek;
- Ω představuje NR46R47 a jeden z R46 a R47 představuje zbytek alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl nebo hydroxyalkyl;
jeden z R1 a R2 představuje cykloalkylový nebo cykloalkylalkylový zbytek;
ϊ- :ΐ2χ • · · W ► »4 « » · ·· »_ · · · * · · ·
- žádný z R1 a R2 nepředstavuje atom vodíku;
- η = 1 a A představuje zbytek bifenyl, fenoxyfenyl, fenylthiofenyl, fenylkarbonylfenyl nebo fenylsulfonylfenyl;
- pokud Het představuje thiazolový kruh a Ω představuje zbytek OR48, ve kterém R48 je kyanoalkylový zbytek, potom kyanová skupina není vázána k atomu uhlíku bezprostředně souvisejícímu s atomem kyslíku;
nebo sole sloučenin obecného vzorce (III).
V jednom z výhodných provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (III) současně inhibitory ROS a MAO a mají alespoň jednu z následujících vlastností:
• A přitom představuje zbytek
ve kterém Q představuje OH, dva ze zbytků R19, R20 a R21 představují zbytky nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino nebo dialkylamino a třetí představuje zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino nebo dialkylamino;
• · · ·· i :i22 · • * · • · • · ·
F 9 9 ·· ·* «
·· ·· 99 • * ♦ · • ♦ · • · 9
9 9
9· 9999 • n přitom představuje 0 nebo 1;
• R1 a R2 oba představují atom vodíku;
• Ω přitom představuje OH nebo zbytek NR46R7 ve kterém jeden z R46 a R47 představuje kyanoalkylový zbytek a druhý představuje atom vodíku nebo alkyl nebo také ve kterém R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -S-, -C0-, R53 a R54, jak byly definovány v obecném vzorci (III) .
V dalším z výhodném provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (III) modulátory sodíkových kanálů a výhodně mají jednu z následující dvou vlastností:
- n=0,
A představuje zbytek
ve kterém Q představuje atom vodíku nebo zbytek -OR22 nebo
-SR22, ve kterém R22 představuje alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více
• · · » « ♦ ♦ · 4 • 9 substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy,
R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, zbytek SR26 nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57', -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
R26 přitom představuje alkylový zbytek,
R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem, který je nese heterocyklus s 5 až 6 členy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -NH- a -0-,
R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy, a jeden z R1 a R2 představuje cykloalkylový nebo cykloalkylalkylový zbytek nebo žádný z R1 a R2 nepředstavuje atom vodíku;
nebo nakonec
- n = 1, • 4 44 • · * • · ·44
VU* · • 4 44 • 4 « 4 • · 4»
4 4 4
4-4 4 4 «4 ·· 44
4 4 « • 4 4
4 4
4 4
4« 4444
A představuje bifenylový nebo cyklohexylfenylový zbytek,
B představuje atom vodíku,
R1 a R2 každý představuje atom vodíku, a Ω představuje zbytek NR46R47, ve kterém R46 představuje zbytek -COOR51, R51 přitom představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo alkoxyalkyl a R47 přitom představuje atom vodíku.
Ještě výhodněji jsou sloučeniny obecného vzorce (III), které jsou modulátory sodíkových kanálů, takové, že Het představuje imidazolový kruh (to jest odpovídají jednomu z obecných vzorců (III)i nebo (III)2, ve kterém X představuje zbytek NR38, ve kterém R38 je jako bylo definováno výše) .
Obecně se sloučeniny obecného vzorce (III) výhodně zvolí ze souboru, zahrnujícího sloučeniny popsané (někdy ve formě solí) v Příkladech 1 až 7, 9, 10, 24, 26 až 35, 52, 57, 61, 80, 82, 83, 85 až 87, 90, 94, 113, 115, 123, 127, 130, 132,
134 , 138, 139, 147, 152, 154, 161, 164, 169, 171 až 173,
176 až 180, 203, 237 až 239, 243 až 247, 249, 251, 255, 258
až 262, 264 až 271, 273 až 275, 277 až 333 a 335 až 349
nebo sole těchto sloučenin.
Výhodněji se sloučeniny obecného vzorce (III) zvolí ze souboru, zahrnujícího sloučeniny popsané (někdy ve formě solí) v Příkladech 1, 3, 6, 7, 24, 26 až 35, 57, 61, 82,
83, 85 až 87, 94, 113, 123, 130, 132, 134, 138, 139, 152, 154, 164, 169, 171 až 173, 176 až 178, 203, 237 až 239, 243
4« ··
4 4 • 4 4 44
• 4 4 4 • 4 44 • 4 4 4
-· 4 4 4
44
4· 44 • 4 4
4
4
4 «
4944 až 247, 249, 255, 258, 259, 261, 262, 264 až 271, 273 až 275, 277 až 281, 283 až 288, 293 až 313, 321, 323, 324, 332 a 338 až 340 nebo sole těchto sloučenin.
Kromě toho jsou stejné preference, jaké byly uvedeny u sloučenin obecných vzorců (I) a (II), aplikovatelné na základě analogie i na sloučeniny obecného vzorce (III) .
V jistých případech sloučeniny podle předloženého vynálezu (to jest sloučeniny obecných vzorců (I), (II) nebo (III)) mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. V důsledku toho sloučeniny podle předloženého vynálezu mají dvě možné enantiomerní formy, to jest konfigurace R a S. Předložený vynález zahrnuje obě enantiomerní formy a všechny kombinace těchto forem, zahrnující racemické RS směsi. Pro zjednodušení, pokud není ve strukturním vzorci uvedena žádná specifická konfigurace, rozumí se jím obě dvě enantiomerní formy a všechny jejich směsi.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (II) nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (II) stejně tak jako použití sloučenin obecného vzorce (II) pro přípravu léčiva určeného pro inhibici monoaminových oxydáz, obzvláště monoaminové oxydázy B, inhibici lipidové peroxidace, nebo takového, které má modulační účinek na sodíkové kanály nebo má dva z tří výše uvedených účinků nebo má všechny tři uvedené účinky.
Předložený vynález obecného vzorce se dále týká, (III) nebo jako léčiv, sloučenin jejich farmaceuticky • 9 *9 99
9 9 • 99 • · 9 » 9 9 ·· 99
9» 9« · 9 « • · 9 • 9 · • > 9
9999 přijatelných solí. Podobně se týká farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (III) nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (III) stejně tak jako použití sloučenin obecného vzorce (III) pro přípravu léčiva určeného pro inhibici monoaminových oxydáz, obzvláště monoaminové oxydázy B, inhibici lipidové peroxidace, nebo takového, které má modulační účinek na sodíkové kanály nebo má dva z tří výše uvedených účinků nebo má všechny tři uvedené účinky.
Obzvláště mohou sloučeniny obecného vzorce (I), (II) nebo (III) být použity pro přípravu léčiva určeného pro léčbu jedné z následující poruch nebo jedné z následujících nemocí: Parkinsonova nemoc, senilní demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotrofní laterální skleróza, schizofrenie, deprese, psychózy, migréna nebo bolesti a obzvláště neuropatické bolesti.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se rozumí obzvláště adiční sole s anorganickými kyselinami jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan a dusičnan nebo s organickými kyselinami jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, ptoluensulfonát, pamoát a stearan. Do rozsahu předmětu předloženého vynálezu spadají také, pokud mohou být použity, sole vytvořené s bázemi jako je hydroxid sodný nebo draselný. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí se jako reference uvádí Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
«44 • 4
« · «· • e · ·
-· 4 i ·
9Λ 4·
Farmaceutická kompozice může být ve formě pevné látky, jako například prášky, granule, tablety, želatinové kapsle, liposomy nebo čípky. Vhodné pevné nosiče mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou také presentovány v kapalné formě, například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi, v různých proporcích, ve vodě.
Podávání léčiva podle předloženého vynálezu může být prováděno topický, orálně, parenterálně, nitrosvalovou injekcí a pod.
Dávky při podávání, předpokládané u léčiva podle předloženého vynálezu, jsou v rozmezí od 0,1 mg do 10 g v závislosti na typu použité účinné sloučeniny.
Podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) připraveny způsoby, které jsou popsány dále.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu:
Obecná příprava ·**··** .··-.·· ·® ·· ; ···· · · ·· · 5 ϊ
-\Λ^: ί: :*: : ·* ·· ** ·· «· ····
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu, které odpovídají obecným vzorcům (I), (II) nebo (III), ve kterém
Ω představuje OH se provádí podobným způsobem, jako je způsob popsaný v PCT patentové přihlášce WO 99/09829 a
Evropské patentové přihlášce EP 432 740.
Co se týče sloučenin podle předloženého vynálezu, které odpovídají obecným vzorcům (I), (II) a (III) a ve kterém Het představuje imidazolový kruh, odborník v oboru také výhodně konzultovat PCT patentovou přihlášku WO 99/64401.
Příprava dalších sloučenin podle předloženého vynálezu, které odpovídají obecným vzorcům (I), (II) a (III), se provádí podobným způsobem, jako je způsob popsaný v PCT patentové přihlášce WO 98/58934 (viz obzvláště strany 39 až 45 tohoto dokumentu týkající se syntézy meziproduktů obecných vzorců (XXV) a (XXVIII)) nebo postupujíce podle procedur popsaných v dalším textu předložené přihlášky vynálezu.
Příprava sloučenin obecného vzorce (I)
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny 8 způsoby syntézy ilustrovanými dále (Diagram 1) vycházejíce z meziproduktů obecného vzorce (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) a (I)a ve kterém A, Β, Ω, R1, R2, Het a n jsou jako bylo definováno výše, L je odštěpitelná skupina jako je například atom halogenu, Alk je alkylový zbytek, Gp je ochranná skupina aminové funkční skupiny, například 2(trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM) skupiny, a Gp' ochranná • · : :123 skupina alkoholové funkční skupiny, například skupina benzyl, acetát nebo také skupina silylového typu jako je terč.-butyldimethylsilyl, a konečně představuje vazbu nebo zbytek -(CH2)X-, -CO-(CH2)X-, -(CH2)yO- nebo -C(=NH)-.
Odborník v oboru může pochopitelně použít jiné ochranné skupiny Gp a Gp' vybrané ze známých ochranných skupin, a obzvláště skupiny uvedené v: Protective groups in organic synthesis, 2. vydání., (John Wiley & Sons lne., 1991).
Diagram 1 • φ • · · φ φ · φ· φφφφ
Způsob 1: Het je imidazol a Ω je NR46R47 ale nikoliv zbytek typu karbamátu
Aminy a karboxamidy obecného vzorce (I) , Diagram 2, ve kterém A, B, R1, R2, R46, R47, Het a n jsou jako bylo definováno výše, se připraven deprotekci například, v případě, když Gp představuje SEM, terč.-butylamonium fluoridem (TBAF) v THF, aminu obecného vzorce (IV) pro uvolnění amin heterocyklu sloučeniny obecného vzorce (I) . Chráněné aminy obecného vzorce (IV) je možno vytvořit obecným způsobem syntézy, popsaným v Biorg. a Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 a Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901 a obzvláště v PCT patentové přihlášce WO 98/58934.
Odstranění ochranné skupiny (iv)
Diagram 2
Způsob 2 NR46R47
Het je imidazol, oxazol nebo thiazol a Ω je
Aminy a karboxamidy obecného vzorce (I) , Diagram 3, ve kterém A, B, R1, R2, R46, Het, g, k a n jsou jako bylo definováno výše, Δ představuje zbytek alkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl, aryl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl nebo hydroxyalkyl a Δ' • · · · · •··· · · ··
• · · · • · · představuje zbytek alkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl nebo aryl pokud g nebo k nepředstavují 0 nebo Δ' představuje zbytek alkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl nebo aryl výhodně deaktivovaný (to jest arylový zbytek substituovaný elektron přitahující skupinou, jako je například skupina nitro nebo kyano) pokud g nebo k představuje 0, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce (V) karboxylovými kyselinami (nebo odpovídajícími chloridy kyselin) obecného vzorce (XIII) za standardních podmínek peptidové syntézy, s aldehydy obecného vzorce (XII) v přítomnosti redukčního činidla jako je triacetoxyborhydrid sodný nebo borhydrid sodný, v nižším alifatickém alkoholu jako je methanol a popřípadě v přítomnosti molekulárních sít nebo s halogenovanými deriváty (Hal = atom halogenu) obecného vzorce (XI). Obzvláště, pokud Δ představuje zbytek allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl nebo hydroxyalkyl, sloučeniny obecného vzorce (V) se přemění na odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí s halogenovanými deriváty obecného vzorce (XI) v rozpouštědle jako je acetonitril, přítomnosti báze jako dichlormethan je například uhličitan draselný při teplotě v rozmezí mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku rozpouštědla.
nebo aceton a v triethylamin nebo
Deriváty obecného vzorce (V) je obzvláště možno připravit obecným způsobem syntézy popsaným v Biorg. a Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 a Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901, a obzvláště v patentové přihlášce WO 98/58934. Pokud R46 = atom vodíku, sloučeniny obecného vzorce (V) mohou být připraveny například postupem podle protokolu popsaného v i :í33
patentové přihlášce WO 98/58934 (používajíce vhodnou aminokyselinu namísto N-Boc-sarkosinamidu).
Ve zvláštním případě, kdy R47 představuje cykloalkylový zbytek, aminy obecného vzorce (I), Diagram 3a, ve kterém A, B, R1, R2, R46, Het a n jsou jako bylo definováno výše a i představuje celé číslo od 0 do 4, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce (V) s cykloalkylketony obecného vzorce (XIV) v přítomnosti redukčního činidla jako je triacetoxyborhydrid sodný nebo borhydrid sodný v nižším alifatickém alkoholu jako je methanol a popřípadě v přítomnosti molekulárních sít za teploty okolí.
• · · • · ·· • · • — ··133* · — * · : *: « .* • · • ··
I 4 ·· ··
Diagram 3a
Sulfonamidy obecného vzorce (I), Diagram 3b, ve kterém A, B, R1, R2, R46, Het a n jsou jako bylo definováno výše, R47 představuje zbytek -SC^-Á a Δ představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce (V) se sulfochloridy obecného vzorce (XV) za standardních podmínek, například v rozpouštědle jako je dimethylformamid za teploty okolí.
Diagram 3b
Močoviny obecného vzorce (I), Diagram 3c, ve kterém A, B, R1, R2, R46, Het a n jsou jako bylo definováno výše, R47 představuje zbytek -CO-NH-Δ a Δ představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl, se připraví reakcí aminů obecného vzorce (V) s isokyanáty obecného • · • ··· • · • ·· vzorce (XVI) v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.
Diagram 3c
Způsob 3: Het je oxazol nebo thiazol, R1 a R2 jsou oba atom vodíku a Ω je OH.
Alkoholové deriváty obecného vzorce (I), Diagram 4, ve kterém A, B, Het a n jsou jako bylo definováno výše a R1 a R2 jsou atomy vodíku se získají redukcí kyselin nebo esterů obecného vzorce (VI) (které je možno připravit obecným způsobem syntézy popsaným v J.Med Chem., 1996, 39, 237-245 a PCT patentové přihlášce WO 99/09829). Tato redukce může být například prováděna působením hydridu boritého nebo hydridu lithno-hlinitého nebo také diisobutylaluminium hydridem v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.
• ·
I • · ·· :- : :ΐ3£·:-::
Diagram 4
Způsob 4:
Het je oxazol nebo thiazol a Ω je NR46R47.
Aminy obecného vzorce (I) , Diagram 5, ve kterém A, B, R1, R2, R46, R47, Het, a n jsou jako bylo definováno výše, se připraví kondenzací primárních nebo sekundárních aminů obecného vzorce R46-NHR47 se sloučeninami obecného vzorce (VII) (ve kterém L výhodně představuje atom halogenu Hal, ale může také představovat mesylátovou nebo tosylátovou skupinu) postupem podle obecného způsobu syntézy popsaného v J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 a PCT patentové přihlášce WO 99/09829 nebo US Patentu 4,123,529. Tento způsob syntézy může být obzvláště použit pokud R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku, který je nese, nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy. Reakce typicky probíhá v bezvodém rozpouštědle (například dimethylformamid, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo aceton) v přítomnosti báze (například Na2CO3 nebo K2CO3 v přítomnosti triethylaminu), a výhodně za zahřívání.
• 4 ·· ·· ·4 «· ► · · 4 4 · « l 4 444 4 4 49 : -:: :-:: :
R^NHR47 (xvi) (Ο
-n-r4?
Ř46
Diagram 5
Způsob 5: Het je imidazol a Ω je zbytek karbamátového typu
Pokud Ω je zbytek karbamátového typu, kyseliny obecného vzorce (VIII) mohou být cyklizovány ve formě derivátů imídazolů obecného vzorce (I), Diagram 6, adicí uhličitanu česného následovanou kondenzací s α-halogenketonem obecného vzorce A-CO-CH(B)-[Br,Cl] následovanou adicí velkého přebytku octanu amonného (například 15 nebo 20 ekvivalentů na jeden ekvivalent kyseliny obecného vzorce (VIII)). Tato reakce se výhodně provádí ve směsi xylenů a za zahřívání (může být také, je-li to vhodné, současně eliminovat vodu, vznikající během reakce).
HO (Vlil)
O R1 R2 h-Λ
Diagram 6 * “ · · 137 · ~ · · ί * ί · 9* ·· ·9 ·» ·« *· ···«
Způsob 6: Het je imidazol, oxazol nebo thiazol a Ω je nr46r47
Pokud Ω je zbytek NR46R47, ve kterém R47 je zbytek zahrnující ukončení aminofenylenového, alkylaminofenylenového nebo dialkylaminofenylenového typu, sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém A, B, Het, n, R1, R2 a R46 jsou jako bylo definováno výše a A představuje vazbu nebo zbytek -(CH2)X-, -CO-(CH2)X , -(CH2)yO~ nebo -C(=NH)-, kde x a y jsou celá čísla od 0 do 6, mohou být získány, Diagram 7, redukcí sloučeniny obecného vzorce (IX), například působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru typu paládia na uhlí v rozpouštědle jako je například methanol, ethanol, dichlormethan nebo tetrahydrofuran. Redukce funkční skupiny nitro může také být prováděna například zahříváním produktu ve vhodném rozpouštědle jako je ethylacetát s malým množstvím ethanolu v přítomnosti SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) nebo v přítomnosti SnCl2 / Zn (Synthesis. (1996),9,1076-1078), používajíce NaBH4-BiCl3 (Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803) v rozpouštědle jako je ethanol nebo potom používajíce Raney nikl s hydrazinehydrátem, který je do směsi přidán (Monatshefte fůr Chemie, (1995), 126, 725-732) nebo také používajíce indium ve směsi ethanolu a chloridu amonného za teploty zpětného toku (Synlett (1998) 9, 1028).
Pokud R47 je zbytek aminofenylenového, alkylaminofenylenového nebo dialkylaminofenylenového typu (Alk a Alk' jsou stejné nebo různé alkylový zbytky), ·
• 444
4 4
44 . Ϊ138
44
44
4 4 4
4 ·
4 4444 sloučenina obecného vzorce (IX) se redukuje pro získáni anilinového derivátu obecného vzorce (I) a popřípadě mononebo di-alkyluje postupem podle standardních reakcí známých odborníkovi v oboru. Mono-alkylace se provádí redukční aminací aldehydem nebo nukleofilní substituční reakcí s ekvivalentem halogenalkylu Alk-Hal. Druhá alkylace může potom být prováděn, je-li to vhodné, používajíce halogenalkyl Alk'-Hal.
A'
(l)
Diagram 7 (0
Ve zvláštním případě, kdy Alk = Alk' = -CH3 a kdy A nepředstavuje -CH2-, nitro derivát obecného vzorce (IX) se zpracovává vhodným množstvím paraformaldehydu pod proudem vodíku v rozpouštědle jako je ethanol a v přítomnosti katalyzátoru typu paládia na uhlí (Diagram 7a).
H2/Pd/C přítomnosti ch2o
CH '3
Diagram Ία
Způsob 7: Het je imidazol, oxazol nebo thiazol a Ω je OH
Tento způsob může být použit pokud Ω je OH. Na rozdíl od způsobu 3, R1 a R2 nemohou být atomy vodíku. V tomto případě sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány, Diagram 8, deprotekcí chráněného alkoholu obecného vzorce (X).
V případě když Gp' je ochranná skupina silylového typu, deprotekce může být prováděna například přidáním tetraterc.-butylamoniumfluoridu v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. V případě když Gp' je ochranná skupina benzylového typu, deprotekce se provádí hydrogenací v rozpouštědle jako je například methanol, ethanol, dichlormethan nebo tetrahydrofuran. V případě když Gp' je ochranná skupina acetátového typu, deprotekce může být prováděna například používajíce uhličitan sodný nebo * «I Α··Β ** ** ·· ·* • · «·« * « ·« « » ;
ϊ — ί * 11 rt · _ · · ··» · · • ·» 1 '4 υ » · · · « ·♦ ·· ·· · ·· ·» «·»· draselný v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol. V ostatních případech odborník v oboru může konsultovat následující dokument: Protective groups in organic synthesis, 2. vydání, (John Wiley & Sons lne., 1991).
odstranění ochranné skupiny
Diagram 8 (l)
Způsob 8: Het je imidazol, oxazol nebo thiazol a Ω je OR48 kde R48 je atom vodíku
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém Ω je zbytek OR48, ve kterém R48 je atom vodíku, se získají například, Diagram 9, z alkoholů obecného vzorce (I)a (které jsou sloučeniny obecného vzorce (I) jako bylo definováno výše ve kterém Ω představuje OH) reakcí posledně uvedených sloučenin s halogenidem obecného vzorce R48-Hal (Hal = Br, Cl nebo I) v rozpouštědle jako je dichlormethan, acetonitril, bezvodý tetrahydrofuran nebo bezvodý ether a v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný nebo draselný, hydrid sodný nebo triethylamin.
V případě, když zbytky A, B, R1 a R2 obsahují alkoholovou, fenolovou, aminovou nebo anilinovou funkční skupinu, může být nutné přidat etapu ochrany/deprotekce těchto funkčních *4 « · • ···
4* • · » φ * • · 4 • — · ·
V9 *· ♦ «« • 9 • · 4 • 9 • ·
9 »··· skupin (taková standardními způsoby, známými odborníkovi etapa není znázorněna v Diagramu 9).
v oboru
Diagram 9
Příprava meziproduktů syntézy
Příprava imidazolů a thiazolů obecného vzorce (V)
Obecný nástin
Nekomerční ketonové deriváty obecného vzorce (V.i) nebo (V. i) 2 ve kterém A a B jsou jak bylo definováno v obecném vzorci (I) se přemění, Diagram 3.1, na odpovídající a-bromketony obecného vzorce (V.ii) nebo (V.ii)2 reakcí s brómujícím činidlem jako je CuBr2 (J. Org. Chem. (1964) , 29,
3459), brom (J. Het.
Chem.
(1988), 25, 337),
Nbromsukcinimid (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) v přítomnosti kyseliny octové v rozpouštědle jako je ethylacetát nebo dichlormethan, HBr nebo Br2 v etheru, ethanol nebo kyselina octová (Biorg. Med. Chem. Lett.
(1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem.
1918) J. Am. Chem. Soc. (1999), používajíce brómující pryskyřici (J.
(1988), 31(10), 1910121, 24) nebo také Macromol. Sci. Chem.
(1977), All, (3) 507-514). Ve zvláštním případě, kdy A je
- :ΐ4^:·ν, (28), postupem zbytek p-dimethylaminofenyl, je možné použít způsob přípravy, který byl publikován v Tetrahedron Lett., 1998, 4987. Amin obecného vzorce (V) se potom získá podle procedury ukázané v Diagramech 3.2 (imidazoly) a 3.3 (thiazoly), které následují.
O O (V.«)2 (V.ii)2
Diagram 3.1
Alternativně k syntéze ukázané v Diagramu 3.1 může odborník v oboru, je-li to vhodné, použít α-chlor-keton namísto abrom-ketonu.
Získání imidazolů obecného vzorce (V)
Kyselina obecného vzorce (V.iii), ve kterém Gp představuje ochrannou skupinu aminové funkční skupiny, například ochrannou skupinu karbamátového typu, se zpracovává, Diagram 3.2, s Cs2CO3 v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. α-halogen-keton obecného vzorce (V.ii) v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid se přidá k získané céziové soli. Meziproduktový ketoester se cyklizuje
5.4^·. ♦ • · • ·· zahříváním na teplotu zpětného toku v xylenu (směs isomerů) v přítomnosti velkého přebytku octanu amonného (například 15 nebo 20 ekvivalentů) pro získání imidazolového derivátu obecného vzorce (V.iv) (vznikající voda se popřípadě eliminuje během reakce).
V případě když R38 není atom vodíku se aminová funkční skupina imidazolového kruhu sloučeniny obecného vzorce (V.iv) substituuje reakcí s halogenovaným derivátem R38-Hal (Hal = atom halogenu); chráněná aminová funkční skupina se potom zbaví ochrany za standardních podmínek (například kyselina trifluoroctová nebo HC1 v organickém rozpouštědle, pokud je ochranná skupina karbamátového typu nebo také hydrogenace v přítomnosti paládia na uhlí, pokud ochranná skupina je benzyl karbamát).
(V.iv) [1): případně ]
1) R—Hal
2) Deprotekce
Diagram 3.2
Získávání thiazolů obecného vzorce (V) určených pro přípravu sloučenin obecných vzorců (I)i nebo (I)2:
Thiokarboxamid obecného vzorce (V.v), ve kterém Gp představuje ochrannou skupinu aminové funkční skupiny, například ochrannou skupinu karbamátového typu, získaný například reakcí odpovídajícího karboxamidu s Lawessonovým reagentem nebo s (P2S5)2, se nechá reagovat, Diagram 3.3, s α-brom-ketonem obecného vzorce (V.ii) nebo (V.ii)2 postupem podle experimentálního protokolu popsaného v literatuře (J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642). Chráněná aminová funkční skupina se potom zbaví ochrany za standardních podmínek v silně kyselém prostředí (například kyselina trifluoroctová nebo HC1 v organickém rozpouštědle pokud
- 14S • · · ·«·· · • · · · · · ··· · · • T ···· · · 4 • ·· ·· · · ···« ochranná skupina je karbamátového typu), s uvolňováním aminu obecného vzorce (V).
Br
B (V.ii) or
B
Br
A (V.ii)2
D46 'R (V.vi) +
S R1 R2
H2NXS<^N'xGP
Ř46 (V.v) nebo
Diagram 3.3
Získávání thiazolů obecného vzorce (V) určených pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I)3.
Tyto sloučeniny se získají postupem podle způsobů uvedených dále v Diagramu 3.4. Karboxamid obecného vzorce (VII.ii) se obecného vzorce (1996), 6(3), 253-258; J.
1918; Tetrahedron Lett., nejprve zpracovává například Lawessonovým reagentem nebo pomocí (^2^5)2 s potom se získaný thiokarboxamid obecného vzorce (VII.iii) nechá reagovat s halogenovaným derivátem (V.vii) (viz Biorg. Med. Chem. Lett.
Med. Chem. (1988), 31(10), 1910(1993), 34 (28), 4481-4484; nebo
J. Med. Chem. (1974), 17, 369-371; nebo také Bull. Acd.
Sci. USSR Div. Chem. Sci. (angl. překlad) (1980) 29, 18301833). Chráněný amin obecného vzorce (V.viii) takto získaný se potom zbaví ochrany za standardních podmínek známých odborníkovi v oboru (například kyselina trifluoroctová nebo HC1 v organickém rozpouštědle, pokud Gp je ochranná skupina karbamátového typu).
O
(Vll.ii)
Diagram 3.4
- 1.V.2
Získávání oxazolů obecného vzorce (V) určených pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I)3.
Tyto sloučeniny se získají postupem podle způsobů přehledně uvedených v Diagramu 3.5. Karboxamid obecného vzorce (VII.ii) se nechá reagovat s halogenovaným derivátem obecného vzorce (V.vii). Chráněný amin obecného vzorce (V.ix) takto získaný se potom zbaví ochrany za standardních podmínek známých odborníkovi v oboru pro získání sloučeniny obecného vzorce (V) (například kyselina trifluoroctová nebo HC1 v organickém rozpouštědle, pokud Gp je ochranná skupina karbamátového typu).
A O (V)
Diagram 3.5 ί ·
- Γ4£* *·τ*
Příprava ketonových derivátů obecného vzorce(V.i) a jistých α-bromketonových derivátů obecného vzorce (V.ii), (V.ii)2 nebo (V.vii)
Nekomerční ketonové deriváty obecného vzorce (V.i) nebo jejich α-bromketonové homology je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury nebo podobnými způsoby upravenými odborníkem v oboru. Obzvláště:
• pokud A představuje zbytek indolinyl nebo tetrahydrochinolyl, sloučeniny obecného vzorce (V.i) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury jako je například J. Med. Chem. (1986), 29, (6), 1009-1015 nebo J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1992), 24, 3401-3406;
Alternativně, sloučeniny obecného vzorce (V.ii) ve kterém A představuje zbytek indolinyl nebo tetrahydrochinolyl, ve kterém R33 představuje atom vodíku, mohou být syntetizovány postupem podle protokolu, který je mírně modifikován ve srovnání se způsobem, popsaným v J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1992), 24, 3401-3406. Tento protokol je přehledně uveden dále v Diagramu 3.6.
** 4« ·· ·· ·· « ·
(xix) (v.ii)
Diagram 3.6
Indolin nebo tetrahydrochinolin (T představuje -CH2- nebo -(0¾) 2—) se chrání používajíce chloracetylchlorid pro získání sloučeniny obecného vzorce (XVII), která se vystaví Friedel-Craftsovš reakci (substituovaný chloracetylchlorid obecného vzorce (XVIII), ve kterém B má význam uvedený výše, v rozpouštědle jako je sirouhlík a v přítomnosti chloridu hlinitého) pro získání sloučeniny obecného vzorce (XIX). Potom se sloučenina obecného vzorce (XIX) hydrolyzuje v přítomnosti kyseliny, například směsi kyselina octová/HCl, pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.ii) ve formě směsi meta a para isomerů. Tyto isomery mohou být separovány frakční krystalizací z rozpouštědla jako je ledová kyselina octová. Odborníkovi v oboru je zřejmé, jak upravit syntézu popsanou výše pro případ, kdy A představuje zbytek indolinyl nebo tetrahydrochinolyl, ve kterém R33 nepředstavuje atom vodíku. Například pokud R33
představuje alkylový nebo aralkylový zbytek, etapy ochrany a deprotekce nejsou nutné.
• pokud A představuje zbytek 4-(4-hydroxyfenyl)-fenylového typu, sloučeniny obecného vzorce (V.i) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury jako je například J. Org. Chem., (1994), 59(16), 4482-4489.
Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce (V.i) a (V.ii), ve kterém A představuje zbytek typu 4—(4— hydroxyfenyl)-fenylu, vytvořit například způsoby, které jsou ilustrovány dále v Diagramu 3.7.
CuBr2 / EtOAc
Sloučeniny obecného vzorce (V.i) nebo (V.ii), ve kterém Si, S2, S3 a S4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR11 jak bylo definováno v obecném vzorci (I), se připraví, Diagram 3.7, z esterů obecného vzorce (XX) (viz obzvláště Chem. Lett. (1998), 9, 931-932 a Synthesis (1993), 8, 788-790).
Je jasné, že fenolové nebo anilinové funkční skupiny,
Μ ΦΦ ·· ··
ΦΦ ·» * ·
Β « «<.
152
I · · • * ·« » Φ vycházející z povahy substituentů R19, R' ,20
Si, S2, S3 a obecného vzorce obecného vzorce
S4, mohou vést odborníka v oboru k přidání etapy ochrany k etapám representovaným v Diagramu 3.7 (a následkem toho v celé syntéze sloučenin obecného vzorce (I) také etapy deprotekce), která chrání tyto funkční skupiny, tak aby neinterferovaly se zbytkem chemické syntézy. Estery (XX) se hydrolyzují pro získání kyselin (XXI). Tyto kyseliny se potom vystaví kopulaci s N,O-dimethylhydroxylaminem (Syn. Commun. (1995), 25(8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40(3), 411-414) v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, v přítomnosti báze jako je triethylamin s dicyklohexylkarbodiimidem nebo hydrochloridem l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a hydroxybenzotriazolem, pro získání meziproduktů obecného vzorce (XXII). Sloučeniny obecného vzorce (V.i) se připraví ze sloučenin obecného vzorce (XXII) substituční reakcí s MeLi (J. Med. Chem. (1992), 35(13), 2392). Bromacetofenony obecného vzorce (V.ii) je nyní možno připravit z acetofenonu obecného vzorce (V.i) za podmínek popsaných výše.
• pokud A představuje zbytek karbazolyl, sloučeniny obecného vzorce (V.i) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury jako je například J. Org. Chem., (1951), 16,
1198 nebo Tetrahedron (1980), 36, 3017.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce (V.ii), ve kterém A představuje zbytek karbazolyl, ve kterém R9 představuje atom vodíku, syntetizovány postupem podle protokolu, který je mírně modifikován ve srovnání s
-•Φ • * protokolem, který byl popsaný pro A = karbazolyl v Tetrahedron (1980), 36, 3017. Tento způsob je přehledně uvedený v následujícím Diagramu 3.8:
Friedel Crafts
HCl/AcOH
Diagram 3.8
Karbazol obecného vzorce (XXIII) se chrání používajíce acetanhydrid pro získání sloučeniny obecného vzorce (XXIV), která se vystaví Friedel-Craftsově reakci (substituovaný chloracetylchlorid obecného vzorce definován výše v rozpouštědle jako přítomnosti chloridu hlinitého) pro obecného vzorce (XXV).
(XVIII) jak byl je sirouhlík a v získání sloučeniny
Potom se acylová skupina chránící aminovou funkční skupinu hydrolyzuje v přítomnosti kyseliny, například směsi AcOH/HCl, pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.ii). Pokud A představuje zbytek karbazolyl, ve kterém R9 představuje alkyl nebo -COR15 skupinu (případ, který není znázorněn v Diagramu 3.8), počáteční acylační etapa není ·♦ t ι • * · ♦ » *
X’.
nutná a poslední dvě etapy Diagramu 3.8 umožňují, aby byla získána sloučenina obecného vzorce (V.ii). Je jasné, že fenolové nebo anilinové funkční skupiny, vycházející z povahy substituentů R4, R5, R6, R7 a R8, mohou vést odborníka v oboru k přidání etapy ochrany k etapám representovaným v Diagramu 3.8 (a následkem toho v celé syntéze sloučenin obecného vzorce (I) také etapy deprotekce), která chrání tyto funkční skupiny, tak aby neinterferovaly se zbytkem chemické syntézy.
• pokud A představuje zbytek fenothiazinyl, meziprodukty obecného vzorce (V.i) a (V.ii) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury: J. Heterocyclic. Chem. (1978), 15, 175-176 a Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48.
Alternativně meziprodukty obecného vzorce (V.ii), ve kterém A představuje zbytek fenothiazinyl, mohou být připraveny postupem podle protokolu, který je mírně modifikován ve srovnání s protokolem, který byl popsaný pro zbytek fenothiazinyl v Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48, který je přehledně uveden v následujícím Diagramu 3.9 (viz také příklady). Fenothiazin obecného vzorce (XXVI) se chrání používajíce chloracetylchlorid pro získání sloučeniny obecného vzorce (XXVII), která se potom vystaví Friedel-Craftsově reakci (sloučenina obecného vzorce (XVIII) v rozpouštědle jako je sirouhlík v přítomnosti chloridu hlinitého) pro získání sloučeniny obecného vzorce (XXVIII). Během poslední etapy způsobu přípravy je hydrolýza směsí HCl/kyselina octová doprovázena výměnou halogenu a umožňuje získání chlorketonu obecného vzorce ♦ » ·· *· «* 9· • » f 9 · · · » • »5 · · ·· 4r • r> « · · · · •t »· »· «99* (V.ii). Je jasné, že fenolové nebo anilinové funkční skupiny, vycházející z povahy substituentů R4, R5, R6, R7 a R8, mohou vést odborníka v oboru k přidání etapy ochrany k etapám representovaným v Diagramu 3.9 (a následkem toho v celé syntéze sloučenin obecného vzorce (I) také etapy deprotekce), která chrání tyto funkční skupiny, tak aby neinterferovaly se zbytkem chemické syntézy.
Ochrana
o (XVIII)
A1C13 cs2
Diagram 3.9 • pokud A představuje zbytek fenylaminofenyl, sloučeniny obecného vzorce (V.i) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury jako je například Chem. Commun., (1998), 15, (6) 1509-1510 nebo Chem Ber., (1986), 119,
3165-3197 nebo podobnými způsoby, které odborník v oboru upraví.
9 9 9 9 9 9 9949
9 9 9 9 9 999 9« «
Například meziprodukty obecného vzorce (V.i)a a (V.ii)a, ve kterém A představuje zbytek fenylaminofenyl (který koresponduje s odpovídajícími sloučeninami obecného vzorce (V.i) a (V.ii), jejichž anilinová funkční skupina byla acetylována), mohou být připraveny postupem podle protokolu, který je mírně modifikován ve srovnání s protokolem, který byl popsaný pro zbytek fenylaminofenyl v Chem Ber. (1986), 119, 3165-3197. Tento protokol je přehledně uveden v následujícím Diagramu 3.10.
Diagram 3.10 (znázorněn v Diagramu 3.10), kdy zbytek R9 obecného
V případě sloučenin vzorce (I), které mají být syntetizovány, je atom vodíku nebo acetylová skupina, difenylamin obecného vzorce (XXIX) vytvořený po kopulační reakci v přítomnosti Cul se chrání acetylací používajíce například acetanhydrid pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.i)a. V případě (neznázorněn v Diagramu 3.10) kdy zbytek R9 sloučenin obecného vzorce (I) , které mají být
1:57* ·· #4
9 9 99 ♦ · 99 * *4 · • · ·
44 4 4 syntetizovány, není atom vodíku nebo zbytek acetyl, acetylační etapa se nahradí substituční etapou anilinu způsobem podle standardních metod známých odborníkovi v oboru, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce (V.i). Sloučenina obecného vzorce (V.i)a (nebo (V.i) v případě, který není znázorněn v Diagramu 3.10) se potom vystaví bromační reakci, používajíce brómující pryskyřici, PVPHP pryskyřici (Póly(VinylPyridinium Hydrobromide Perbromide), popsanou v J. Macromol. Sci. Chem. (1977), All, (3), 507-514, pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.ii)a (nebo (V.ii) v případ, který není znázorněn v Diagramu 3.10). Je jasné, že fenolové nebo anilinové funkční skupiny, vycházející z povahy substituentů R4, R5,
R6, R7 a R8, mohou vést odborníka v oboru k přidání etapy ochrany k etapám representovaným v Diagramu 3.10 (a následkem toho v celé syntéze sloučenin obecného vzorce (I) také etapy deprotekce), která chrání tyto funkční skupiny, tak aby neinterferovaly se zbytkem chemické syntézy. Ddeprotekce acetylované anilinové funkční skupina bude prováděna v zásadě v průběhu poslední etapy syntézy sloučenin obecného vzorce (I).
• pokud A představuje zbytek benzopyran nebo benzofuran, jak byly definovány v obecném vzorci (I), kde R32 přitom představuje atom vodíku, meziprodukty obecného vzorce (V. i) a (V.ii) je možno vytvořit způsoby ilustrovanými v následujícím Diagramu 3.11.
♦ ♦ AA » A A ► A ««<
Brom
Ochrana
Odstranění ochranné skupiny
Br
Diagram 3.11
Sloučeniny obecného vzorců (V.i) a (V.ii), ve shodě s Diagramem 3.11, ve kterém T je jako bylo definováno výše a Gp = ochranná skupina, se připraví z kyselin obecného vzorce (XXX). Kyseliny obecného vzorce (XXX) se vystaví kopulační reakci s N,O-dimethylhydroxylaminem (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, v přítomnosti báze jako je triethylamin, s dicyklohexylkarbodiimidem nebo hydrochloridem l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a hydroxybenzotriazolem, pro získání meziproduktů obecného vzorce (XXXI). Potom se provádí ochrana fenolové funkční skupina ve formě benzylovaného nebo terc.butyldimethylsilylovaného derivátu nebo chráněná dalšími ochrannými skupinami (Gp), známými odborníkovi v oboru, * « • ·*·
- ÍS#:J • · • ·· • * · ·· ·*·· pro získání sloučeniny obecného vzorce (XXXII). Sloučeniny obecného vzorce (V.i) se připraví ze sloučenin obecného vzorce (XXXII) substituční reakcí s Grignardovým reagentem MeMgCl (J. Het. Chem. (1990), 27, 1709-1712) nebo s MeLi (J. Med. Chem. (1992), 35, 13). Bromacetofenony obecného vzorce (V.ii) je nyní možno připravit z acetofenonu obecného vzorce (V.i) za výše popsaných podmínek.
Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (V.ii), ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, připravena postupujíce způsobem s pouze 3 etapami (viz Diagram 3.12 - viz také příklady). V tomto způsobu se bromace v poslední etapě přípravy sloučeniny obecného vzorce (V.i) pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.ii) výhodně provádí postupem podle J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24.
Diagram 3.12
Pokud A představuje substituovaný fenolový zbytek, může být nutné použít meziprodukty obecného vzorce (V.ii), jak byl definován výše, jejichž fenolová funkční skupina byla acetylována (a které jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce (V.ii)b)· Obzvláště:
4-4 »
44«
- 1*6® ♦♦
4 4
4 4« • 4 4 r ·
44
4 4 4 • pokud A představuje zbytek 4-hydroxy-3,5-diisopropylfenyl, homology α-bromketonových derivátů sloučenin obecného vzorce (V.ii), jejichž fenolová funkční skupina je chráněna zbytkem acetyl, mohou být připraveny, jak je přehledně uvedeno v následujícím Diagramu 3.13.
Diagram 3.13
2,6-diisopropylfenol se acetyluje postupem podle způsobů známých odborníkovi v oboru, například jejich reakcí s kyselinou octovou v přítomnosti anhydridu kyseliny trifluoroctové nebo s acetylchloridem v přítomnosti báze jako je například K2CO3. Acetylovaný homolog 2,6diisopropylfenolu se potom vystaví Friesovu přesmyku v ·· ♦·» • ♦ · • · * ·»
- Γ61' ·· ♦* • · · · • * · ·· « ♦ · · ·· » · přítomnosti chloridu hlinitého v rozpouštědle jako je nitrobenzen pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.i). Potom se sloučenina obecného vzorce (V.i) acetyluje pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.i)b. Bromační reakce se potom provádí pomocí CuBr2, jak bylo popsáno výše pro získání sloučeniny obecného vzorce (V.ii)b. Deprotekční etapa pro uvolnění fenolové funkční skupina nastává v návaznosti na syntézu sloučenin obecného vzorce (I) (v okamžiku, který je odborníkem v oboru považován za nejvhodnější).
• pokud A představuje zbytek dimethoxyfenolového typu, sloučeniny obecného vzorce (V.ii)b mohou být připraveny podobným způsobem jako je syntéza popsaná pro sloučeninu obecného vzorce (V.ii)b, odvozenou od 2,6-diisopropylfenolu, popřípadě s několika drobnými modifikacemi, které jsou zřejmé odborníkovi v oboru. Například pokud A představuje zbytek 3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl, odpovídající abromketonový derivát obecného vzorce (V.ii)b může být připraven například jak je uvedeno v Diagramu 3.13 z komerční sloučeniny obecného vzorce (XXXV):
Diagram 3.14
9 9 9 9 9 t »♦« 9 · »*
1*62* * »5τ* *·»* *»♦ ♦· »♦··
Sloučeniny obecného vzorce (V.ii)2, ve kterém A a B jsou jak bylo definováno výše, mohou být připraveny způsobem, který je přehledně uvedený v následujícím Diagramu 3.15.
αΎ
OH
Ó (XXXVI) ΑΎ o
(XXXVII)
M-B
M = Li, MgHal
Bromace
Br
B
O (V.ii)2 (V.i)2
Diagram 3.15
Kyseliny obecného vzorce (XXXVI) se vystaví kopulaci s N,0dimethylhydroxylaminem (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, v přítomnosti báze jako je triethylamin s dicyklohexylkarbodiimidem nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a hydroxybenzotriazol, pro získání meziproduktů obecného vzorce (XXXVII). Sloučeniny obecného vzorce (V.i)2 se připraví ze sloučenin obecného vzorce (XXXVII) substituční reakcí s derivátem lithiové sloučeniny nebo hořčíkové sloučeniny obecného vzorce B-M, ve kterém M představuje Li nebo MgHal (Hal = I, Br nebo Cl) v rozpouštědlech jako je ether nebo bezvodý tetrahydrofuran. α-brom- nebo a«Φ Φ· ΦΦ 99
9 9 9 9 9
9 999 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 /· ~Λ · Φ Φ · · ί®<5 ·· φ· φφ φφ ·φ Φ 9 9 9
9 »
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ chlorketony obecného vzorce (V.ii)2 mohou nyní být získány z ketonů obecného vzorce (V.i)2 za podmínek popsaných výše.
Kromě toho nekomerční α-halogenketonové deriváty obecného vzorce (V.vii) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury. Obzvláště mohou být získány způsobem, přehledně uvedeným v Diagramu 3.16.
HO
Ř46 (XXXVIII)
-Gp
Q R1 R2 ΒΆΧŘ46
Gp (XLI) 'N'
H
Bromace o R1 R2
AAB jLi, MgHal] (XL)
Gp
R46 (XXXIX)
Diagram 3.16
Chráněné aminokyseliny obecného vzorce (XXXVIII) se získají ochranou odpovídajících aminokyselin skupinou karbamátového typu postupem podle způsobů známých odborníkovi v oboru. Kyseliny obecného vzorce (XXXVIII) se potom vystaví kopulaci s N,O-dimethylhydroxylaminem (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, v přítomnosti báze jako je triethylamin s dicyklohexylkarbodiimidem nebo hydrochlorid
1-(344 44 • · ·
4 444
1WJ *» ·· • 4 4 «
4 ··
44
4 4 4
4 « dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a hydroxybenzotriazol, pro získání meziproduktů obecného vzorce (XXXIX). Sloučeniny obecného vzorce (XLI) se připraví ze sloučenin obecného vzorce (XXXIX) substituční reakcí s deriváty lithiové sloučeniny nebo hořčíkové sloučeniny obecného vzorce (XL) (ve kterém Hal =1, Br nebo Cl) v rozpouštědlech jako je ether nebo bezvodý tetrahydrofuran. Brom- nebo chloracetofenony obecného vzorce (V.vii) je nyní možno připravit z acetofenonu obecného vzorce (XLI) za podmínek popsaných výše.
Alternativně odborník v oboru může také použít nebo upravit syntézy popsané v Angew. Chem. Int. (1998), 37 (10), 411414, Liebigs Ann. Chem. (1995), 1217 nebo Chem. Pharm. Bull. (1981), 29(11), 3249-3255.
Příprava derivátů kyselin obecného vzorce (V iii)
Deriváty kyselin obecného vzorce (V.iii) mohou být získány, Diagram 3.17, přímo reakcí komerčních aminokyselin obecného vzorce (V.ví) se sloučeninami typu (ar)alkylchlorformiátu nebo di(ar)alkylkarbonátu (Δ představuje alkylový nebo benzylový zbytek) za standardních podmínek známých odborníkovi v oboru.
•6
Q R1 R2 ηοΛμΩΝΗ
R“ (V.vi) «♦ φφ φ φ φ • φ φφφ
- lW ··**
ΦΦ
ΦΦ • · · ·
Φ* ΦΦ
ΦΦ ΦΦ • Φ Φ · • Φ · ·Φ·
ΦΦ ΦΦΦΦ
Δ-O-CO-CI nebo (A-O-CO)2O ο R1 R2 Ο —ΧΛ·
R46 (V.iii)
Diagram 3.17 'Ph
Příprava sloučenin obecného vzorce (V.v)
Thiokarboxamidy obecného vzorce (V.v) mohou být získány ve třech etapách vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (V.vi), jak je uvedeno v následujícím Diagramu 3.18. Aminová funkční skupina aminokyseliny obecného vzorce (V.vi) se nejprve chrání za standardních podmínek pomocí tBu-O-CO-Cl nebo (tBu-O-CO) 2O (nebo dalšími ochrannými skupinami, známými odborníkovi v oboru), potom se získaný meziprodukt přemění na jeho odpovídající amid způsoby iteratuře (viz například, J. Chem. Soc., 1, (1998), 20, 3479-3484 nebo PCT patentová přihláška WO 99/09829). Nakonec se karboxamid přemění na thiokarboxamid obecného vzorce (V.v), například reakcí Lawessonovým reagentem v rozpouštědle jako je dioxan nebo tetrahydrofuran za teploty výhodně v rozmezí mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku směsi nebo také používajíce (P2S5)2 za standardních podmínek dobře známých odborníkovi v oboru.
popsanými v Perkin Trans ·· 44 • · · • · ··· ·· ·· • · · 4 • · 4·
- lW • · · · 44 04
4 4 ·· ···
Lawesson nebo (P2S5)2 νη4οη (V.v)
Alternativně thiokarboxamidy obecného vzorce také být získán, Diagram 3.19, adicí H2S na kyanové deriváty obecného vzorce (V.x) za podmínek známých odborníkovi v oboru.
(V.v) mohou odpovídáj ící standardních
Diagram 3.19
Příprava kyselin obecného vzorce (VI)
Příprava kyselinových derivátů thiazolů obecného vzorce (VI)
Kyseliny obecného vzorce (VI), odvozené od thiazolů, mohou být připraveny postupem podle procedury uvedených v následujícím Diagramu 4.1.
• · • · • t_ · <1 ·—* · · · · · • ·· ·*- *♦ ·· · · ·· o
X
A NH2 (VII.ÍÍ)
X
A NH2 (Vll.iii)
aA
H (VIJ) αΛη (VIIJ)
Br
CO2Et
B (VIJÍ) >kCO2Et /1 (VIJii)
A XS B
(VI,
Karboxamidy obecného vzorce (VII.ii) se zpracovávají za standardních podmínek pro získání thiokarboxamidů obecného vzorce (Vll.iii), například Lawessonovým reagentem nebo také používajíce (P2S5)2 za standardních podmínek známých odborníkovi v oboru. Alternativně se kyselina obecného vzorce (VII.i) aktivuje působením 1,1'-karbonyldiimidazolu a potom zpracovává methylaminem v aprotickém polárním rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran. Karboxamidový meziprodukt takto získaný se přemění na thiokarboxamid obecného vzorce (VI.i) za standardních podmínek, například používajíce Lawessonův reagent nebo také používajíce (P2S5)2 za standardních podmínek známých :i«9 • · · · • ·· · • -· · · · odborníkovi v oboru. Thiokarboxamid obecného vzorce (VII.iii) nebo (VI.i) se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (VI.ii), například za zahřívání na teplotu zpětného toku, v rozpouštědle jako je benzen, dioxan nebo dimethylformamid. Ester obecného vzorce (VI.iii) takto získaný může potom být saponifikován působením báze jako je například potaš v alkoholovém prostředí nebo LiOH v tetrahydrofuranu pro získání kyseliny obecného vzorce (VI).
Příprava kyselinových derivátů oxazolů obecného vzorce (VI)
Kyseliny obecného vzorce (VI) odvozené od oxazolů mohou být připraven postupem způsobem uvedeným v následujícím Diagramu 4.2.
(Vll.ii)
Diagram 4.2
Karboxamidy obecného vzorce (Vll.ii) se nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce (VI.ii) za zahřívání, například • · • · • · · · • ·_# ·1·£<) · λ. · · · * · • · · •-•-'Je·' · · · « · · • · na teplotu zpětného toku, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla jako je dimethylformamid. Ester obecného vzorce (VI.iv) takto získaný může potom být saponifikován působením báze jako je například potaš v alkoholovém prostředí nebo LiOH v tetrahydrofuranu pro získání kyseliny obecného vzorce (VI).
Příprava kyselinových derivátů isoxazolinů obecného vzorce (VI)
Kyselinové deriváty isoxazolinů obecného vzorce (VI), používané pro příprava sloučenin obecného vzorce (I)4, mohou být připraveny způsobem znázorněným v následujícím Diagramu
4.3.
Cl nh2oh
A-CHO -- A
N-OH N-OH (Vl.v) (Vl.vi) (Vl.vii) (Vl.viii)
Diagram 4 3 • · · • · · ·· • ·_* • · · • · 9· ;ι*7<5 :-i ·· ··
Kyseliny obecného vzorce (VI), odvozené od isoxazolinů, mohou být připraveny následujícím způsobem: komerční aldehydy obecného vzorce (VI.v) se nechají reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu. Oxim obecného vzorce (VI.ví) takto získaný se aktivuje ve formě oximchloridu obecného vzorce (Vl.vii) reakcí s N-chlorsukcinimidem v DMF před reakcí s estery obecného vzorce (Vl.viii) (ve kterém Alk představuje alkylový zbytek) pro získání isoxazolinových derivátů postupem podle experimentálního protokolu popsaného v literatuře (Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26),
4455; J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60 a 2064-2084).
Saponifikace isoxazolinů obecného vzorce (VI.ix) se potom provádí standardním způsobem (například působením KOH v alkoholovém rozpouštědle nebo LiOH v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran) pro získání kyselinového derivátu obecného vzorce (VI).
Nekomerční nenasycené estery obecného vzorce (VI.x) mohou být připraven postupem podle způsobů popsaných v literatuře (J. Med. Chem., 1987, 30, 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017) .
Příprava thiazolů a oxazolů obecného vzorce (VII)
Obecný nástin
Kyseliny obecného vzorce (VII.i), Diagram 5.1, na odpovídající karboxamidy obecného vzorce způsoby popsanými v literatuře (viz například, 1, (1998), 20,
WO 99/09829) .
Soc., Perkin Trans, patentová přihláška
3479-3484
Sloučeniny se přemění (VII.ii) J. Chem.
nebo PCT obecného « · • · ···I • · · · · :? :ι·73.
vzorce (VII) mohou potom být získány standardním způsobem postupem podle procedur reprezentovaných v následujících Diagramech 5.2 a 5.3 (thiazoly) a Diagramu 5.4 (oxazoly).
Tento způsob syntézy je použitelný pro přípravu sloučenin obecných podvzorců (I)i a (I)3.
B
(Vll-i) (Vll.il) (VII)
Diagram 5.1
Získávání thiazolů obecného vzorce (VII)
Pokud R1 a R2 oba představují atom vodíku, thiazoly obecného vzorce (VII), určené pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I)3, mohou být připraveny postupem podle způsobů přehledně uvedených v Diagramu 5.2. Karboxamid obecného vzorce (VII.ii) se přemění na odpovídající thiokarboxamid obecného vzorce (VII.iii) v přítomnosti Lawessonova reagentu v rozpouštědle jako je dioxan nebo benzen za teploty výhodně v rozmezí mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku směsi. Thiokarboxamid obecného vzorce (VII.iii) se potom zpracovává α-halogenketoesterem obecného vzorce (VII.iv), ve kterém Alk představuje alkylový zbytek (například methyl, ethyl nebo terč.-butyl), pro získání esteru obecného vzorce (VII.v), který se redukuje na odpovídající alkohol obecného vzorce (VII.ví), například působením hydridu lithno-hlinitého nebo diisobutylaluminiumhydridu v • · • · ·· • · • ·· rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Posledně uvedené sloučenina se potom přemění na halogenovaný derivát obecného vzorce (VII) postupem podle způsobů známých odborníkovi v oboru, například v případě hromovaného derivátu (L = Br) reakcí s CBr4 v přítomnosti trifenylfosfinu v dichlormethanu za teploty okolí.
Diagram 5.2
Thiazoly obecného sloučenin obecného vzorce (VII), určené pro přípravu vzorce (I), mohou být připraveny postupem podle způsobů přehledně uvedených v Diagramu 5.3. Kyanový derivát obecného vzorce (VII.vii), ve kterém Gp' je ochranná skupina alkoholové funkční skupiny (například benzyl nebo -CO-p skupina, ve které p představuje alkyl, nebo terč.-butyl) například methyl odpovídající thiokarboxamid obecného se premeni na vzorce (Vll.viii) * · • · ·· • ·-· «1 Ί ♦-· · · · « · • ·· 9-1—9 · · · · ·· • » ·· * · ·· ·· · · · 4 působením H2S v rozpouštědle jako je ethanol v přítomnosti triethanolaminu za teploty výhodně v rozmezí mezi teplotou
Thiokarboxamid zpracovává άρτο získání okolí a teplotou zpětného toku směsi, obecného vzorce (Vll.viii) se potom halogenketonem obecného vzorce (VII.ix) sloučeniny obecného vzorce (VII.x), která se zbaví ochrany pro získání odpovídajícího alkoholu obecného vzorce (VII.xi) postupem podle způsobů známých odborníkovi v oboru (například pokud Gp' je ochranná skupina acetátového typu, potom se odstraní in sítu působením vodného roztoku uhličitanu sodného). Posledně uvedená sloučenina se potom přemění na halogenovaný derivát obecného vzorce (VII) postupem podle způsobů známých odborníkovi v oboru, například v případě hromovaného derivátu (L = Br) reakcí s CBr4 v přítomnosti trifenylfosfinu v dichlormethanu za teploty okolí.
’:ι·7δ
Β
Br (Vll.ix)
(VII) (VII.xi)
Diagram 5.3
Získávání oxazolů obecného vzorce (VII)
Pokud R1 a R2 oba představují atom vodíku, oxazoly obecného vzorce (VII), určené pro přípravu sloučenin obecného vzorce (1)3, mohou být připraveny postupem podle způsobů přehledně uvedených v Diagramu 5.4. Karboxamid obecného vzorce (VII.ii) se zpracovává α-halogenketoesterem obecného vzorce (VII.iv), ve kterém Alk představuje alkylový zbytek (například methyl, ethyl nebo terč.-butyl), pro získání esteru/kyseliny obecného vzorce (VII.xii) se redukuje na odpovídající alkohol (Vll.xiii), například působením hydridu lithno-hlinitého nebo diisobutylaluminiumhydridu v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, pokud se vychází z esteru, nebo působením
Tato sloučenina obecného vzorce :i’7S ·· • r « ♦ » ♦ · • · · • · · • * · · · · diboritanu v tetrahydrofuranu, pokud se vychází z kyseliny. Posledně uvedená sloučenina se potom přemění na halogenovaný derivát obecného vzorce (VII) postupem podle způsobů známých odborníkovi v oboru, například v případě hromovaného derivátu (L = Br) reakcí s CBr4 v přítomnosti trifenylfosfinu v dichlormethanu za teploty okolí.
(VII) (VILxlií)
Diagram 5.4
Příprava kyselin obecného vzorce (VII.i)
Nekomerční kyseliny obecného vzorce (VII.i) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury. Obzvláště:
pokud A představuje zbytek fenothiazinyl, kyseliny obecného vzorce (VII.i) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury jako je například J. Med. Chem.
ř * ·
I ·· • « * ♦ :Γ*:ι·7Ε .
► ·· ♦· ♦ · (1992), 35, 716-724, J. Med. Chem. (1998), 41, 148 -156; Syntéza (1988) 215-217; nebo J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 (1998), 351-354;
pokud A představuje indolinylový zbytek, kyseliny obecného vzorce (VII.i) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury jako je například J. Het. Chem. (1993), 30, 1133-1136 nebo Tetrahedron (1967), 23, 3823;
- pokud A představuje fenylaminofenylový zbatek, kyseliny obecného vzorce (VII.i) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury jako je například J. Amer. Chem Soc. (1940), 62, 3208; Zh. Obshch. Khim. (1953), 23, 121-122 nebo J. Org. Chem. (1974), 1239-1243;
- pokud A představuje zbytek karbazolyl, kyseliny obecného vzorce (VII.i) je možno vytvořit postupem způsoby známými z literatury jako je například J. Amer. Chem Soc., (1941), 63, 1553-1555; J. Chem. Soc. (1934), 1142-1144; J. Chem. Soc. (1945), 945-956; nebo Can. J. Chem. Soc. (1982), 945956; a pokud A představuje zbytek typu 4-(4-hydroxyfenyl)fenylu, je možno uvést referenci například na následující publikaci: Synthesis (1993) 788-790.
Příprava sloučenin obecného vzorce (VIII)
Pokud R1 a R2 oba představují atom vodíku, chráněné aminokyseliny obecného vzorce (VIII) jsou buď komerční nebo se získají ochranou komerčních aminokyselin skupinami
karbamátového odborníkovi v typu oboru. postupem podle způsobů známých
Pokud alespoň jeden z R1 a R2 není atom vodíku a n = 0,
chráněné aminokyseliny obecného vzorce (VIII) se získají v
jedné etapě, Diagram 6 .1, alkylací, v rozpouštědle jako je
tetrahydrofuran a za nízkých teplot, komerční sloučeniny
obecného vzorce (VIII.i) používajíce 3 ekvivalenty butyllithia a přibližně jeden ekvivalent halogenovaného derivátu obecného vzorce (VIII.ii), ve kterém R1 představuje zbytek typu alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu nebo arylalkylu a Hal představuje atom halogenu. V závislosti na případu může být druhá alkylace (neznázorněná v Diagramu
6.1) prováděna podobným způsobem, což umožňuje získat sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterém ani R1 ani R2 nepředstavují atom vodíku.
ekviv. Bu-Li
HO
Ω
O (Vlll.i)
R1-Hal (Vlll.ii)
R1
HO
Ω
O (Vlil)
Diagram 6.1
Příprava imidazolů, thiazolů a oxazolů obecného vzorce (IX)
Příprava meziproduktů obecného vzorce (IX) je popsána v patentové přihlášce WO 98/58934 (viz obzvláště strany 10 až a příklady tohoto dokumentu) nebo se provádí na základě analogie z komerčních výchozích produktů α · :iva
Příprava chráněných alkoholů obecného vzorce (X)
Příprava sloučenin obecného vzorce (X) odvozených od imidazolů
Kyselina obecného vzorce (X.i) se postupně zpracovává, Diagram 8.1, pomocí CS2CO3, sloučeninou obecného vzorce (V.ii) a pomocí NH4OAC, pro získání sloučeniny obecného vzorce (X) . Reakční podmínky jsou podobné podmínkám popsaným výše pro tento typ syntézy.
HO θ R1 R2
A7<
1) Cs2CO3 (Xi)
Diagram 8.1
Příprava sloučenin obecného vzorce (X) thiazolů odvozených od
Kyanový derivát obecného vzorce (X.ii) se zpracovává, Diagram 8.2, pomocí H2S pro získání thiokarboxamidu obecného vzorce (X.iii), který po kondenzaci se sloučeninou obecného vzorce (V.ii) umožňuje získání sloučeniny obecného vzorce (X) . Reakční podmínky jsou podobné jako podmínky popsané výše (Diagram 5.3) pro tento typ syntézy.
I » · » · · · i Μ· I * ·· :-: 17 3 :-: : · • · ·» · · ♦ *
Diagram 8.2
Příprava kyselin obecného vzorce (XXXVI)
Nekomerční kyseliny obecného vzorce vytvořit postupem způsoby známými podobnými způsoby upravenými odborníkem (XXXVI) liter oboru.
je možno atury nebo Obzvláště:
• pokud A představuje zbytek fenothiazinyl obecného vzorce (XXXVI) je možno vytvořit postu známými z literatury: J. Org. Chem., (1956), Chem. Abstr., 89, 180029 a Arzneimittel Forsch , kyseliny pem způsoby 21, 1006; ung (1969),
19, 1193.
• pokud A představuje zbytek difenylamin, kyseliny obecného vzorce (XXXVI) mohou být získány postupem způsoby známými z literatury: Chem Ber., (1986), 119, 3165-3197;
J. Heterocyclic. Chem. (1982), 15, 1557-1559; Chem. Abstr., (1968), 68, 68730x; nebo adaptací těchto způsobů odborníkem v oboru;
4 · 4 · · 4 4 « 4 4 4-4 4 4 44 : asc :-: :
• 4 4 4 4 4 4 4 • pokud A představuje zbytek typu 4-(4-hydroxyfenyl)-fenylu, kyseliny obecného vzorce (XXXVI) mohou být získány postupem způsoby známými z literatury jako je například Tetrahedron Lett. (1968), 4739 nebo J. Chem. Soc. (1961), 2898.
• pokud A představuje zbytek karbazolyl, kyseliny obecného vzorce (XXXVI) mohou být získány postupem způsoby známými z literatury jako je například J. Amer. Chem., (1946), 68, 2104 nebo J. Het. Chem (1975), 12, 547-549.
• pokud A představuje zbytek typu benzopyranu nebo benzofuranu, kyseliny obecného vzorce (XXXVI) mohou být získány způsoby známými z literatury jako je například Syn. Commute. (1982), 12(8), 57-66; J. Med. Chem. (1995), 38(15), 2880-2886; nebo Helv. Chim. Acta . (1978), 61, 837843.
• pokud A představuje zbytek indolinyl nebo tetrahydrochinolyl, kyseliny obecného vzorce (XXXVI) mohou být získány postupem způsoby známými z literatury jako je například J. Med. Chem. (1997), 40, (7), 1049-1062; Bioorg. Med. Chem. Lett.. (1997), 1519-1524; Chem. Abstr. (1968), 69, 43814k; nebo Chem. Abstr. (1966), 66, 17538c.
Je jasné, že fenolové, aminové nebo anilinové funkční skupiny, vycházející z povahy substituentů na zbytku A sloučeniny obecného vzorce (XXXVI) mohou vést odborníka v oboru k přidání etapy ochrany k popsaným etapám, tak aby neinterferovaly se zbytkem chemické syntézy.
• A A A
A ·· A
A A AAA
A t A «
A A
A *
A A A « ·· 9 9
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké výrazy zde používané mají stejný význam, ve kterém jim rozumí běžný specialista v oboru, do kterého předložený vynález spadá. Podobně všechny publikace, patentové přihlášky, všechny patenty a všechny další reference zde uvedené jsou zahrnuty jako reference.
Následující příklady jsou předkládány pro ilustraci výše uvedených obecných způsobů přípravy a nesmí být v žádném případě chápány jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-Nmethyl-2-thiazolmethanamin:
Tento produkt se získá způsobem, který byl popsán v PCT patentové přihlášce WO 98/58934. Alternativně může také být připraven způsobem popsaným dále.
1.1) N-Boc-sarkosinamid:
15,0 g (0,120 molů) hydrochloridu sarkosinamidu (N-Me-GlyNH2.HCI) se rozpustí v dichlormethanu obsahujícím 46,2 ml (0,265 molů) diisopropylethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C potom Boc-O-Boc (28,8 g; 0,132 molů) se přidá po částech a směs se míchá přes noc za teploty okolí. Reakční směs se potom vleje do ledové vody a následuje extrakce dichlormethanem. Organická fáze se promývá ·· φφ • φ • φφφ ·_φ ·· ·· φφ Φφ φ φ φ φ φ φφφ
182 ;
φ postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, potom nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem horečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z diisopropyletheru pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 72%. Teplota tání: 103 °C.
1.2) 2-{[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]methyl}aminoethanthioamid:
16,0 g (0,085 molů) meziproduktu 1.1 se rozpustí v dimethoxyethanu (500 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 5 °C. Potom se přidají hydrogenuhličitan sodný (28,5 g; 0,34 molů) a v malých dávkách (P2S5) 2 (38,76 g;
0,17 molů). Reakční směs se ponechá zahřát na teplotu okolí za míchání v průběhu 24 hodin. Po odpaření rozpouštědel za vakua se k residuu přidá 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje použitím ethylacetátu. Organická fáze se promývá postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, potom nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z etheru pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 65%. Teplota tání: 150-151 °C.
1.3) 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-[(1,1dimethylethoxy)-karbonyl]-N-methyl-2-thiazolmethanamin:
Meziprodukt 1.2 (4,3 g; 2,11 mmolů) a brom-1-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)ethanon (6,9 g; 2,11 mmolů) se • · 4 • « 4 ·♦ • » ♦
4 44
• 44 4
4» rozpustí v benzenu (75 ml) pod argonovou atmosférou, potom se směs míchá za teploty okolí po dobu 12 hodin. Reakční směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 4 hodin. Po odpaření rozpouštědel se residuum zředí dichlormethanem a promývá nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se separuje, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 20% ethylacetát v heptanu) ve formě oleje, který krystalizuje velmi pomalu v chladícím boxu s výtěžkem 28%. Teplota tání: 126,5-127,3 °C.
1.4) 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-Nmethyl-2-thiazolmethanamin:
2,3 ml (29 mmolů) kyseliny trifluoroctové se přidá po kapkách, za teploty 0 °C do roztoku 2,5 g (5,8 mmolů) meziproduktu 1.3 a 2 ml (1,6 mmolů) triethylsilanu v 50 ml dichlormethanu. Po míchání po dobu jedné hodiny, reakční směs se koncentruje za vakua a residuum se zředí v 100 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku NaHCCb. Po míchání a dekantace se organická fáze suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Residuum se vyjme v heptanu pro získání, po sušení, bílé pevné látky s výtěžkem 73%. Teplota tání: 136 °C.
1.5) 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-Nmethyl-2-thiazolmethanamin, hydrochlorid:
2,0 g (0,602 mmolů) meziproduktu 1.4 se rozpustí v bezvodém etheru. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C potom se přidá po » 4 ) 4 4 4 4 » 4-4 ► 4 4
44
4· ·♦ • 4 · 4 · » • 44 · 4 • · 4 « « · kapkách 18 ml (1,81 mmolů) IN roztoku HC1 v etheru. Směs se ponechá zahřát zpět na teplotu okolí za míchání. Po filtraci a sušení za vakua se získá bílá pevná látka s výtěžkem 92%. Teplota tání: 185,3-186,0 °C.
Příklad 2: 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[methyl(2propinyl)amino]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)fenol:
0,52 ml (3,7 mmolů) triethylaminu a přebytek 0,56 g (7,5 mmolů) chlorpropargylu se přidají po kapkách za teploty 0°C do roztoku 0,5 g (1,5 mmolů) sloučeniny z Příkladu 1 v 15 ml acetonitrilu. Po míchání přes noc se reakčni směs se koncentruje za vakua a residuum se zředí dichlormethanem a 50 ml nasyceného roztoku NaCl. Po míchání a dekantaci se organická fáze separuje a suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 20% ethylacetát v heptanu). Po odpaření čisté frakce poskytnou bílou pevnou látku s výtěžkem 20%. Teplota tání: 210-215 °C.
MH+ = 371,20.
Příklad 3: 2-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]acetonitril:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 2, chloracetonitril byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Béžová pevná látka se získá s výtěžkem 54%. Teplota tání: 150-156 °C.
MH+ = 372,30 «·>
ι»5:
9 9 • ♦ ♦ • 9 9
9 · * 9
Příklad 4: 5-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]pentannitril:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 2, bromvaleronitril byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Žlutý olej se získá s výtěžkem 24%.
MH+ = 414,30
Příklad 5: 6-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3thiazol-2-yl}methyl)(methyl)amino]hexannitril:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 2, bromhexannitril byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Červený olej se získá s výtěžkem 35%.
MH+ = 428,40.
Příklad 6: 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2—{[(2hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)fenol:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 2, 2-bromethanol byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Žlutý olej se získá s výtěžkem 57%.
MH+ = 377,30
Příklad 7: 4-(2—{(benzyl(methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol4-yl)-2,6-di(terč.-butyl)fenol:
·* 9-9 • · · » 9 4·· • 9 ·
9 99 ♦
9 9 • ·
186
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 2, benzylchlorid byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 52%. Teplota tání: 165-170 °C.
MH+ = 423,30
Příklad 8: 2,6-di(terč.-butyl)-4-{2-[(methyl-4nitroanilino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}fenol:
Tento produkt se získá způsobem, který byl popsán v PCT patentové přihlášce WO 98/58934.
Příklad 9: 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[4(dimethylamino)(methyl)anilino]methyl}-1,3-thiazol-4yl)fenol:
0,8 ml paraformaldehydu a 0,10 g 10% paládia na uhlí se přidá do roztoku 0,5 g (1,1 mmolů) podle Příkladu 8 v 20 ml ethanolu. Médium se umístí pod vodíkovou atmosféru po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Očekávaný produkt se získá po chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 3% ethanol v dichlormethanu). Očekávaná sloučenina se získá ve formě hnědého oleje s výtěžkem 54%.
MH+ = 452,30
Příklad 10: benzyl-]4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]1,3-thiazol-2-ylJmethylkarbamát:
Sloučenina se vytvoří postupem podle experimentálního protokolu popsaného v patentové přihlášce WO 98/58934 (viz • · ··<♦ : -:: 18?
to* • to » « to • « · • —to · to « *to to to *♦ toto to* * · · to to< · ··· · • · · ·* ··«· příprava meziproduktů 26.1 a 26.2), používajíce Z-Gly-NH2 namísto N-Boc sarkosínamídu. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bledě žlutého oleje s výtěžkem 99%.
MH+ = 453,20
Příklad 11: 4-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6di(terč.-butyl)fenol:
0,1 ml 40% roztoku hydroxidu draselného se přidá po kapkách do roztoku 0,106 g (1,1 mmolů) sloučeniny z Příkladu 10 v 10 ml methanolu. Po míchání přes noc za teploty zpětného toku se reakční směs koncentruje za vakua a residuum se zředí dichlormethanem a promývá 1N roztokem HC1 a potom 50 ml nasyceného roztoku NaCl. Organická fáze se separuje a suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 5% ethanol v dichlormethanu) ve formě hnědé pěny s výtěžkem 76%.
MH+ = 319,29.
Příklad 12: 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[methyl(4nitrobenzyl)amino] methyl}-l,3-thiazol-4-yl)fenol:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 2, 4-nitro-benzylbromid byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Žlutá pevná látka se získá s výtěžkem 63%. Teplota tání: 114,4-111,7 °C.
MH+ = 468,3
Příklad 13: 4-(2—{[(4-aminobenzyl)(methyl)amino]methyl}1,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(terč.-butyl)fenol:
•4 4· »4 99 99
• • « • · '· 9 9 9 9 4
* • • · «4 • 9 «
• • — • » • · • —· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
• · 4« 99 99 • 999
0, 059 g (0,26 mmolů) SnCl2, 2H20 a 0,017 g (0,26 mmolů) Zn se postupně přidají do roztoku 0,05 g (0,107 mmolů) sloučeniny z Příkladu 12 ve směsi 0,55 ml ledové kyseliny octové a 0,07 ml 12N roztoku HC1. Směs se míchá po dobu 18 hodin za teploty 20 °C. Reakční směs se potom alkalizuje přidáním 30% vodného roztoku NaOH. Produkt se potom extrahuje používajíce dvakrát 50 ml CH2C12. Organický roztok se promývá 50 ml slané vody, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu. Residuum se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 5% ethanol v dichlormethanu). Žlutá guma se získá s výtěžkem 52%.
MH+ = 438,29.
Příklad 14: 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2—{[(4nitrobenzyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)fenol:
0,5 g (1,57 mmolů) sloučeniny z Příkladu 9, 0,237 g (1,57 mmolů) 4-nitrobenzaldehydu a 1 g předem aktivovaných práškových 4 A molekulárních sít se přidá postupně do baňky obsahující 30 ml bezvodého MeOH, pod inertní atmosférou. Reakční směs se intenzívně míchá po dobu 18 hodin před přidáním po částech 0,06 g (1,57 mmolů) NaBH4. Míchání pokračuje po dobu dalších 4 hodin před přidáním 5 ml vody. Po uplynutí čtvrt hodiny se síta odfiltrují a reakční směs se extrahuje dvakrát 100 ml CH2C12. Organická fáze se promývá postupně 50 ml vody potom 50 ml slané vody, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Residuum se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 50% ethylacetát v heptanu). Žlutý olej se získá s výtěžkem 55%.
·· • — φφ •φ • φ • ··· • < φ _ >·
Ϊ139’ ·· φ φ φ φ φ φ φ φ φ “ φ φ φφ •Φ φφ φφ φ
φ φ
φ φφ φφ φ
φφ φ φ φ φ 4ΦΦΦ
MH+ = 454,20.
Příklad 15: 4-(2—{[(4-aminobenzyl)amino]methyl}-1,3thiazol-4-yl)-2,6-di(terč.-butyl)fenol:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 13, sloučenina z Příkladu 14 byla použita jako výchozí produkt namísto sloučeniny z Příkladu 12. Žlutá guma se získá s výtěžkem 83%.
MH+ = 424,20.
Sloučeniny příkladů 16 až 22 mohou být získány postupujíce podle procedur popsaných v PCT patentové přihlášce WO 98/58934.
Příklad 16: 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]N-methyl-N-(4-aminofenyl)-2-thiazolmethanamin:
[je to meziprodukt 26.5 PCT přihlášky WO 98/58934]
Příklad 17: 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]N-methyl-lH-imidazol-2-methanamin:
Meziprodukt 26.2 PCT přihlášky WO 98/58934 se vystaví hydrogenací, jak je popsáno v etapě 1.2 téhož dokumentu, používajíce ethanol jako reakce rozpouštědlo namísto methanolu. Očekávaný produkt se izoluje ve formě červené pěny.
MH+ = 316,33.
44 • 4 • 4 44 40 44
• 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4
• · ··· 4 4 ·· 4 4 4
• · :i&tf 4 4 4 4 4 4 4 4
• —· 4 —4 4 4 4 4 4
• 4 ·· 44 44 44 • 444
Příklad 18: 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]N-methyl-N-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol-2-methanamin:
[je to meziprodukt 27.2 PCT přihlášky WO 98/58934]
Příklad 19: 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]N-methyl-N-(4-aminofenyl)-lH-imidazol-2-methanamin:
[je to meziprodukt 27.3 PCT přihlášky WO 98/58934]
Příklad 20: 4-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]N-methyl-N-(4-nitrobenzoyl)-lH-imidazol-2-methanamin:
[je to meziprodukt 22.6 PCT přihlášky WO 98/58934]
Příklad 21: 4-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]N-methyl-N-(4-aminobenzoyl)-lH-imidazol-2-methanamin:
[je to meziprodukt 22.7 PCT přihlášky WO 98/58934]
Příklad 22: 3-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]4,5-dihydro-5-isoxazolethanol:
[je to meziprodukt 28.1 PCT přihlášky WO 98/58934]
Sloučenina z Příkladu 23 může být získána postupujíce podle procedur popsaných v PCT patentové přihlášce WO 99/09829.
Příklad 23: 2-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]4-oxazolethanol:
• ·
- ísi::-:·: :: : ·:
·· ·· ·· ·· ·· [je to meziprodukt l.C PCT přihlášky WO 99/09829; alternativně tato sloučenina může také být získána postupem podle procedury popsané v J. Med. Chem. (1996) , 39, 237245. ]
Příklad 24: 4-[{[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3thiazol-2-yl]methyl}(methyl)amino]butannitril:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 2, brombutyronitril byl použit jako výchozí produkt namísto chlorpropargylu. Žlutý olej se získá s výtěžkem 18%.
MH+ = 400,30.
Příklad 25: 2,6-diterc.-butyl-4-(2-{[(3nitrobenzyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)fenol:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 14, 3-nitrobenzaldehyd byl použit jako výchozí produkt namísto 4-nitrobenzaldehydu. Žlutý olej se získá s výtěžkem 28%.
MH+ = 454,20.
Příklad 26: 2,6-diterc.-butyl-4-(4-{2-[methyl(2propinyl)amino]ethyl}-1,3-oxazol-2-yl)fenol:
Sloučenina z Příkladu 23 se přemění na brómovaný derivát, meziprodukt 3, postupem podle procedury uvedené v Diagramu l(c) PCT přihlášky WO 99/09829. Potom se brómovaný derivát (0,5 g; 1,31 mmolů) přidá do roztoku N-methylpropargylaminu 0,34 ml (3,94 mmolů) a uhličitan draselný (1,11 g) v • · • · ··
162::-:
dimethylformamidu (20 ml) . Po míchání přes noc za teploty 80 °C se reakční směs koncentruje za vakua a residuum se zředí dichlormethanem a 50 ml nasyceného roztoku NaCI. Po míchání a dekantaci se organická fáze separuje a suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 50% ethylacetát v heptanu). Po odpaření čisté frakce poskytnou žlutý olej s výtěžkem 24%.
MH+ = 369,30.
Příklad 27: [{2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3oxazol-4-yl]ethyl}(methyl)amino]acetonitril:
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro sloučeninu z Příkladu 26, methylaminoacetonitril byl použit jako výchozí produkt namísto N-methylpropargylaminu. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 36%. Teplota tání: 165-167,8 °C.
Příklad 28: 3-[{2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)1,3-oxazol-4-yl]ethyl}(methyl)amino]propannitril:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 26, N-methyl-p-alaninnitril byl použit jako výchozí produkt namísto N-methylpropargylaminu. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 56%. Teplota tání: 104104,8 °C.
Příklad 29: 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[2-(1piperazinyl)ethyl]-1,3-oxazol-2-yl}fenol, hydrochlorid:
« 9 • 44
9 9·
29.1) terč.-butyl-4-{2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl}-1-piperazinkarboxylát
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 26, terč.-butyl-piperazinkarboxylát byl použit jako výchozí produkt namísto N-methylpropargylaminu. Hnědý olej se získá s výtěžkem 72%.
MH+ = 486,20.
29.2) 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1,3oxazol-2-yl}fenol, hydrochlorid
Proud plynného HC1 se probublává za teploty 0 °C roztokem meziproduktu 29.1 (0,450 g; 9,27 mmolů) v ethylacetátu (30 ml) . Směs se ponechá zahřát se zpět na teplotu okolí přes noc. Proud argonu se ponechá procházet reakční směsí, potom se získají prášek filtruje a promývá ethyiacetátem a potom etherem pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 70%. Teplota tání: > 200 °C.
Příklad 30: N-methyl[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol2-yl]methanamin, hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol byl identický s protokolem, popsaným v Příkladu 1, 2-brom-l-(10H-fenothiazin-2yl)ethanon (J. Heterocyclic. Chem., (1978), 15, 175-176 a
Arzneimittel Forschung, (1962), 12, 48), byl použit jako výchozí produkt namísto 2-brom-l-(3,5-diterc.-butyl-4hydroxyfenyl)ethanonu. Získaný produkt se čistí • « · • · · · ·
• · · · · · · • ·· · · « • · · · · · ·· ·· · · ···· rekrystalizací z ledové kyseliny octové pro získání zelenavé pevné látky. Teplota tání: > 275 °C.
Alternativně tato sloučenina může být získána podobným způsobem, ale používajíce 2-chlor-l-(10H-fenothiazin-2yl)ethanon namísto 2-brom-l-(10H-fenothiazin-2-yl)ethanonu:
30.1) 2-chlor-l-(10H-fenothiazin-2-yl)ethanon
2-brom-l-[10-(chloracetyl)-10H-fenothiazin-2-yl]ethanon (2,2 g; 5,55 mmolů; připraven postupem podle protokolu popsaného v J. Heterocyclic. Chem. (1978), 15, 175, následovaným Friedel-Craftsovou reakcí) se rozpustí horký v směsi kyseliny octové (20 ml) a 20% HC1 (5,5 ml) a získaná směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 30 minut. Reakční směs se ponechá zchladnout, precipitát se filtruje, směs se proplachuje kyselinou octovou (5 ml) a suší za vakua, získaná pevná látka se čistí krystalizací z toluenu pro získání hnědého produktu s výtěžkem 82%. Teplota tání: 190-191 °C (hodnota z literatury: 197-198 °C) .
30.2) N-methyl[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-2yl]methanamin, hydrochlorid
Meziprodukt 30.1 (0,280 g; 1,0 mmolů) a terč.-butyl-2amino-2-thioxoethyl(methyl)karbamát (0,204 g; 1,0 mmolů; popsaný například v PCT patentové přihlášce WO 98/58934) se rozpustí v toluenu a směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 18 hodin. Po odpaření toluenu a ochlazení reakční směsi na teplotu 0 °C se směs vyjme v 4N roztok HC1 v dioxanu (10 ml) a směs se míchá po dobu jedné hodiny za
- 1S5::
teploty 0 °C před jejím ponecháním zahřát se zpět na teplotu okolí. Vzniklá pevná látka se filtruje a proplachuje etherem. Očekávaný produkt se získá po čištění krystalizací z horké kyseliny octové po získání zelenavý pevné látky. Teplota tání: >275 °C.
Příklad 31: butyl-2-(4-[1,1’-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát
31.1) N-(butoxykarbonyl)-β-alanin
Roztok obsahující β-alanin (8,9 g; 0,1 molů) a 100 ml 1N roztoku hydroxidu sodného se ochladí na teplotu 10 °C. nbutyl-chlorformiát (13,66 g; 0,1 molů) a 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se přidají současně. Po míchání po dobu 16 hodin za teploty 23 °C, se přidá přibližně 10 ml roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (přibližně 11 N) pro úpravu pH na hodnotu 4-5. Získaný olej se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), promývá vodou a potom suší nad síranem hořečnatým. Produkt krystalizuje z isopentanu ve formě bílého prášku (výtěžek 68%). Teplota tání: 50,5 °C.
31.2) butyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát
Směs N-(butoxykarbonyl)-β-alaninu (připraven v Kroku 31.1;
5,67 g; 0,03 molů) a uhličitan česný (4,89 g; 0,015 molů) v
100 ml ethanolu se míchá za teploty 23°C po dobu 1 hodiny.
Ethanol se eliminuje odpařováním za sníženého tlaku v rotační odparce. Získaná směs se rozpustí v 100 ml • · • ··· • ·· dimethylformamidu a potom se přidá 4-fenyl-bromacetofenon (8,26 g; 0,03 molů). Po míchání po dobu 16 hodin, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaná směs se vyjme v ethylacetátu a potom se filtruje bromid česný. Ethylacetát filtrátu se odpaří a reakční olej se vyjme ve směsi xylenu (100 ml) a octanu amonného (46,2 g; 0,6 molů). Reakční směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu přibližně jedné hodiny a 30 minut a potom, se do reakční směsi vleje směs ledově studené vody a ethylacetátu. Po usazení se organická fáze promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým potom odpaří za vakua. Získaná pevná látka se filtruje potom promývá etherem pro získání světle béžové zbarveného prášku (výtěžek 50%). Teplota tání: 136,7°C.
MH+ = 364,3.
Příklad 32: N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethyl]pentanamid
32.1) terč.-butyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 31.2 Příkladu 31, N-(terč.-butoxykarbonyl)-β-alaninová kyselina nahrazuje βalanin. Žlutě zbarvený prášek se získá s výtěžkem 37%.
MH+ = 364,2.
32.2) 2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethylamin
137 • · • · ··
Terč.-butyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát (4,8 g; 0,013 molů) se míchá v 120 ml roztoku ethylacetátu nasyceném v kyselině chlorovodíkové po dobu 2 hodin 30 minut za teploty 55 °C. Získaná pevná látka se filtruje a promývá etherem. Světle béžové zbarvený prášek se získá s výtěžkem 89%.
MH+ = 264,2.
32.3) N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethyl]pentanamid
Směs obsahující kyselinu valerovou (0,24 ml; 0,002 molů), dicyklohexylkarbodiimid (2,2 ml; 1M roztok v methylenchloridu) a hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (336 mg; 0,0022 molů) v 15 ml dimethylformamidu (DMF) se míchá za teploty 23°C po dobu třiceti minut. Přidá se předem připravený 2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethylamin a potom se směs míchá po dobu 48 hodin za teploty 23 °C. Vzniklá dicyklohexylmočovina se potom filtruje a DMF se odpaří za sníženého tlaku. Získané residuum se vyjme v ethylacetátu a potom se residuální dicyklohexylmočovina filtruje znovu. Filtrát se promývá vodou a extrahuje použitím ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpaří a potom se provádí čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2-MeOH / 95-05). Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 13%. Teplota tání : 166-167 °C.
MH+ = 348,2.
Příklad 33: N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethyl]-1-butansulfonamid ··
• ··
r..' i
Směs obsahující 2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylamin (získaný v Kroku 32.2 Příkladu 32; 660 mg;
0,0025 molů) a n-butan sulfochlorid (390 mg; 0,0025 molů) v 20 ml DMF se míchá po dobu dvou hodin za teploty 23 °C.
Potom se přidá uhličitan draselný (345 mg; 0,0025 mol.), potom míchání pokračuje po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří a reakční směs se vyjme ve vodě a dichlormethanu. Organická fáze se promývá nasyceným roztokem chloridu sodného a potom suší. Rozpouštědlo se odpaří a získané residuum se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2-MeOH / 93-07). Světle béžové zbarvený prášek se získá s výtěžkem 19%. Teplota tání: 168,5 °C.
MH+ = 384,2.
Příklad 34: 4-[2-(2-{[(butylamino)karbonyl]amino}ethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl
Směs obsahující 2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylamin (získaný v Kroku 32.2 Příkladu 32; 660 mg;
0,0025 molů) a n-butyl-isokyanát (341 mg; 0,0025 molů) v 20 ml 1,2-dichlorethanu se míchá po dobu patnácti minut za teploty 60 °C. Suspenze se míchá po dobu šestnácti hodin za teploty 23 °C a filtruje se. Získaná pevná látka se promývá 1,2-dichlorethanem a etherem. Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 66%. Teplota tání: 178°C.
MH+ = 363,3.
Příklad 35: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol2-yl]methyl}cyklobutanamin • · · · • » · ♦· ·
- is9:: -: ·:
·· ·· * · · t • ·· ι
35.1 terč.-butyl-(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methylkarbamát
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobným příprava sloučeniny z Kroku 31.2 Příkladu 31 používajíce Boc-aminocyklohexylglycin (9,4 g; 0,036 molů) namísto N-(butoxykarbonyl)-β-alaninu a parafluorbromacetofenon (7,9 g; 0,036 molů) namísto 4fenyl-bromacetofenonu. Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 53%.
MH+ = 374,2.
35.2) (S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yljmethanamin
Tato sloučenina se připraví postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 32.2 Příkladu 32 používajíce terč.-butyl-(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methylkarbamát (7,5 g; 0,02 molů) jako výchozí sloučeninu. Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 92%.
MH+ = 274,2.
35.3) N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklobutanamin
Směs obsahující (S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl)methanamin (připraven v Kroku 5.2; 519 mg;
0,0015 molů), triethylamin (0,4 ml; 0,003 molů) a butanon (140 mg; 0,002 molů) v 10 ml methanolu se míchá po dobu třiceti minut za teploty 23 °C. Potom se přidá » · • ·♦ ♦ · ··«
200;:-:·* ::
·♦ ·· ·· « triacetoxyborhydrid sodný (630 mg; 0,003 molů). Reakční směs se míchá po dobu šestnácti hodin a potom se vleje do vody. Po extrakci ethylacetátem se organická fáze promývá nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a residuum se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: směs CH2Cl2-MeOH / 95-05) . Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 12%. Teplota tání : 170-172 °C.
MH+ = 328,2.
Příklad 36: N-[1-(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2yl)heptyl]cyklohexanamin
36.1) 2-brom-l-cyklohexylethanon
Cyklohexylaceton (5,4 ml, 0,039 molů) a brom (2 ml, 0,039 molů) se míchají za teploty 23 °C v 100 ml methanolu. Po odbarvení se mírně přidá 100 ml vody. Získaná směs se neutralizuje 5 g hydrogenuhličitanu sodného. Extrakce se provádí etherem a následuje promývání organická fáze 100 ml vody. Po sušení nad síranem hořečnatým se směs koncentruje rotační odparkou. Získá se olej s výtěžkem 97%.
NMR *Η (δ ppm, DMSO): 1,21-1,27 (m, 5H); 1,59-1,83 (m, 5H) ; 2,59-2,64 (m, 1H); 4,42 (s, 2H).
36.2) 2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]oktanová kyselina
Směs 2-amino-oktanové kyseliny terč.-butyl-dikarbonátu (37,8 dioxanu se míchá za teploty (25,25 g; 0,156 molů) a dig; 0,173 molů) v 425 ml zpětného toku po dobu tří • · ♦ · « * * · / 2διί:-. ♦ ί * · ♦ · 9 hodin. Po návratu na teplotu 23 °C se směs opětně míchá po dobu dvaceti čtyř hodin potom se nerozpustná část odfiltruje. Filtrát se odpaří. Získá se olej s výtěžkem
99%. NMR XH (6 ppm, DMSO): 0, . 85 (t, 3H); 1,11-1,27 (m, 8H) ;
1,37 (S, 9H) ; 1, 51 -1,65 (m, 2H) ; 3,81-3,87 (m, 1H) ; 6,96-
6, 97 (m, 1H) ; 12,3 (s, 1H) .
IR (cm-1): 3500; 2860; 1721 (vc=o) (kyselina)); 1680 (vc=0 (karbamát)); 1513 (vc_NH (karbamát) ) .
36.3) terč.-butyl-1-(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2yl)heptylkarbamát
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 31.2 Příkladu 31, používaj íce 2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]oktanovou kyselinu (8,1 g; 0,0314 molů) namísto N-(butoxykarbonyl)-βalaninu a 2-brom-l-cyklohexylethanon (6,4 g; 0,0314 molů) namísto 4-fenyl-bromacetofenonu. Získá se olej, který je dostatečně čistý pro použití v následující reakci (výtěžek 88%) .
36.4) 1-(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 32.2 Příkladu 32 používajíce jako výchozí sloučeninu terč.-butyl-1-(4cyklohexyl-lH-imidazol-2-yl)heptylkarbamát (připraven v Kroku 6.3; 10 g; 0, 0275 molů). Žlutá pevná látka se získá ve formě pasty (výtěžek 37%).
• · 4· f 4 ·4 · · • · · ři··» « · · « • 4 · > 4 '* 4 4 4 ,* 4 * - 2(32 * <” « · 33 ·*» »·* ·♦ ·· »4 >4 44 444 4
MH+ = 264,2.
36.5) Ν-[1-(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2yl)heptyl]cyklohexanamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 35.3 Příkladu 35 používajíce jako výchozí amin 1-(4-cyklohexyl-lH-imidazol2-yl)-1-heptanamin (získaný v Kroku 6.4; 2,5 g; 0,074 molů) a jako keton, cyklohexanon (1 ml; 0,0097 molů). Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát - heptan / 7-3 s CH2Cl2-MeOH / 95-05) se bíle zbarvený prášek získá s výtěžkem 12%. Teplota tání : 172174 °C.
MH+ = 346,3.
Příklad 37: N-{1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5methylhexyl}-N-cyklohexylamin
37.1) 2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-6-methylheptanová kyselina
Roztok diisopropylaminu (13,2 ml; 0,094 molů) v 130 ml tetrahydrofuranu (THF) se ochladí na teplotu -40 °C. Po kapkách se přidá n-butyllithium (37 ml 2,5 M roztoku v hexanu; 0,094 molů). Teplota se ponechá vzrůst na 0 °C. Za této teploty se do směsi vloží Boc-glycine (5 g; 0,028 molů) v roztoku v 30 ml THF. Reakčni směs se ponechá po dobu deseti minut za této teploty a potom se rychle přidá l-brom-4-methylpentan (7,9 ml; 0,056 molů) v roztoku v 20 ml THF. Teplota se ponechá navrátit se na hodnotu 23 °C a
2Φ3: ;· ♦
·4 · směs se míchá za této teploty po dobu jedné hodiny. Po hydrolýze pomocí 100 ml vody a potom acidifikace pomocí 150 ml nasyceného roztoku hydrogensíranu draselného se získaná směs extrahuje dvakrát 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promývá 100 ml vody potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla se residuum získaný čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát heptan / 6-4) pro získání bíle zbarveného prášku s výtěžkem 50%.
MH+ = 260,3.
37.2) terč.-butyl-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5methylhexylkarbamát
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 31.2 Příkladu 31 používáj íce 2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-6methylheptanovou kyselinu (3,5 g; 0,0135 molů) namísto N(butoxykarbonyl)-β-alaninu a 3-bromfenacylbromid (3,75 g; 0,0135 molů) namísto 4-fenyl-bromacetofenon. Bílý prášek se získá s výtěžkem 63%. Teplota tání: 134-136 °C.
MH+ = 436,2.
37.3) 1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-S-methyl-lhexanamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 32.2 Příkladu 32 používajíce jako výchozí sloučeninu terč.-butyl-1-[4-(3bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5-methylhexylkarbamát (získaný • 4 •r^· · · · 4 · · · · 4 • 4 ·« 4· 44 4 · ·444 v Kroku 37.2; 3,5 g; 0,008 molů). Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 97%. Teplota tání : 200-202 °C. MH+ 336,2.
37.4) N—{1—[4—(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5methylhexyl}-N-cyklohexylamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 35.3 Příkladu 35 používajíce jako výchozí amin 1-[4-(3-bromfenyl)-1Himidazol-2-yl]-5-methyl-l-hexanamin (získaný v Kroku 7.3; 0,8 g; 0,0019 molů) a jako keton cyklohexanon (0,32 ml; 0,0023 molů). Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 38%. Teplota tání: 236-238 °C.
MH+ = 418,2.
Příklad 38: N-{1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptyl}cyklohexanamin
38.1) terč.-buty1-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptylkarbamát
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 31.2 Příkladu 31 používaj íce 2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]oktanovou kyselinu (6,2 g; 0,024 molů) namísto N-(butoxykarbonyl)-βalaninu a 2-brom-4-fluoracetofenon (5,2 g; 0,024 molů) namísto 4-fenyl-bromacetofenonu. Získá se bílý prášek (výtěžek: 58%), který je dostatečně čistý, aby byl použit tak jak je v následujícím kroku.
• 4 44
4 · • 4 44«
2$5:ϊ
44 • 4 44
4 4 4 · 44
4 4 4
44
4* • 4 4 4 · ·
4 4
4» 4444
38.2) 1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-heptanamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 32.2 Příkladu 32 používajíce jako výchozí sloučeninu terč.-butyl-1-[4-(4fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]heptylkarbamát (5,2 g; 0,014 molů). Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2-MeOH-NHQOH / 89-10-1) se získá šedě zbarvený prášek (výtěžek 72%). Teplota tání : 148-150 °C.
MH+ = 276,2.
38.3) N-{1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptyl}cyklohexanamin
Tato sloučenina se získá postupem podle způsobu přípravy podobného jako je způsob uvedený v Kroku 35.3 Příkladu 35 používajíce jako výchozí amin 1-[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]-1-heptanamin (0,5 g; 0,0014 molů) a jako keton cyklohexanon (0,17 ml; 0,0014 molů). Bíle zbarvený prášek se získá s výtěžkem 15%.
Teplota tání: 190-192°C. MH+ = 358,2.
Příklad 39: (IR)-N-benzyl-1-(l-benzyl-4-terc.-butyl-lHimidazol-2-yl)-2-(lH-indol-3-yl)ethanamin
Triethylamin (0,83 ml; 0,006 molů) se přidá za teploty 23 °C do roztoku obsahujícího (IR)-1-(l-benzyl-4-terc.-butyllH-imidazol-2-yl)-2-(lH-indol-3-yl)ethanamin (0,7 g; 0,002 molů; připraven za experimentálních podmínek podobných pomínkám uvedeným výše a používajíce vhodné výchozí • to ·· ·· toto • · > «··« • to tototo · · ··
- 230 6» ’ -« * * · * ·· ·· ♦« ·· ·♦ ·* • «· · » · · • · · «« ··*.
reagenty a reakční produkty) v 15 ml acetonitrilu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny za teploty 23°C potom se přidá benzylchlorid (0,23 ml; 0,002 molů). Míchání pokračuje po dobu 16 hodin. Reakční směs se koncentruje, používajíce rotační odparku a získaný olej se vyjme v ethylacetátu a vodě. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a promývá vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědla se odpaří za vakua. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: AE-heptan / 7-3) se získá sytě béžové zbarvená pevná látka ve formě pasty (výtěžek 5%).
Volná báze. Teplota tání: 60-62 °C.
MH+ = 463,3.
Příklad 40: (R,S)-N-benzyl-1-(l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol2-yl)-1-heptanamin (R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)heptylamin (1 g; 0,003 molů; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 20 ml dimethylformamidu. Za teploty 23 °C se přidá uhličitan draselný (2,2 g; 0,016 molů) a potom se přidá zcela pomalu benzylbromid (1,2 ml; 0,010 molů). Směs se míchá po dobu 72 hodin za teploty 23 °C před vlitím do ledové vody. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promývá vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědla koncentrují, používajíce rotační odparku. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 10-90) se získá bíle zbarvený prášek (výtěžek 31 %).
- 2307 • 9 9 9 9 · 9 • 999 · ♦ ·· · 9 · 9 9 9
99 9· 99 • 9
999·
Volná báze. Teplota tání: 94-96 °C.
MH+ = 438,3.
Příklad 41: N-benzyl-N-[(4-[1,1’-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol2-yl)methyl]-1-hexanamin
N-benzyl(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin (1 g; 0,0024 molů; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 15 ml dimethylformamidu. Za teploty 23 °C se přidá uhličitan draselný (1 g; 0,0073 molů) a potom se zcela pomalu přidá hexanbromid (0,34 ml; 0,0024 molů). Reakční směs zahřívá na teplotu 70°C po dobu 3 hodin před vlitím do ledové vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promývá vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědla koncentrují používajíce rotační odparku. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 7-3) se získá světle žlutě zbarvená pevná látka ve formě pasty (výtěžek 13%).
Volná báze. Teplota tání: 120-122 °C. MH+ = 424,3.
Příklad 42: N-benzyl(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-N-methylmethanamin (4-[1,1’-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin (1 g; 0,003 molů; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 20 ml ·# »· ·· ·· 99 99
9» 9 9 9 9 9 » 9 9 _ 2C8í i*-*· * · ** · · «* • · » · · « · · ··· <· ·· »· ·« 99 9999 dimethylformamidu. Za teploty 23 °C se přidá uhličitan draselný a potom se zcela pomalu přidá benzylbromid (0,34 ml; 0,003 molů). Reakční směs se míchá za této teploty po dobu 48 hodin a potom vleje do ledově studené vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze promývá vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědla koncentrují, používajíce rotační odparku. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 82) se získá bíle zbarvená pevná látka ve formě pasty (výtěžek 16%).
Volná báze. Teplota tání: 106-108 °C.
MH+ = 354,2.
Příklad 43: (R,S)-N,N-dihexyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)1-heptanamin (R, S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-heptanamin (1 g; 0,003 molů; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 10 ml methanolu. Triethylamin (0,9 ml; 0,006 molů) se přidá po kapkách a potom se směs míchá po dobu 30 minut za teploty 23 °C. Hexanal (0,45 ml; 0,0036 molů) se potom přidá a potom se směs míchá po dobu jedné hodiny za teploty 23°C. Nakonec se přidá triacetoxyborhydrid sodný (1,3 g; 0,006 molů). Po míchání po dobu dvou hodin za teploty 23 °C se přidá voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem.
Organická fáze se promývá vodou a suší nad síranem hořečnatým před odpařením rozpouštědel. Po čištění na • 4 ·* 4» 4· >4 «4 • 44 4 4 4 · «444
2©9: .: ί .·*.. i : .· • » « » «444 4 4 4 ·· ·· 44 44 »4 4444 koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 6-4) se získá hnědě zbarvená pevná látka ve formě pasty (výtěžek 3%).
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
MH+ = 426,4.
Příklad 44: N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethyl]-2-pyrimidinamin (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin (2 g; 0,0066 molů; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 10 ml n-butanolu. 2-brompyrimidin (1 g; 0,0066 molů) a potom diisoethylamin (1,15 ml, 0,0066 molů) se přidají po kapkách. Směs se potom zahřívá na teplotu přibližně 80 °C po dobu 16 hodin, n-butanol se odpaří a potom se residuum vyjme ve vodě a ethylacetátu. Organická fáze se promývá vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného před sušením nad síranem hořečnatým a koncentruje se používajíce rotační odparku. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 73 potom CH2Cl2-MeOH-NH4OH/ 95-4,5-0,5 potom ethylacetát) se získá bíle zbarvený prášek (výtěžek 20%).
Volná báze. Teplota tání: 138-140 °C.
MH+ = 381,2.
Příklad 45: (l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-N,Ndimethylmethanamin (l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)#» ·» 2Ío:p: • 4 44 #· • 4 · 4
4 ··
4 · 4
44 *4
4 4 • 4
4
4444 methanamin (0,6 g; 0,0018 molů; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám popsaným výše a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 15 ml tetrahydrofuranu. Triethylamin (1,12 ml; 0,008 molů) a potom methyl-4-toluensulfonát (0,75 g; 0,004 molů) se přidají po kapkách. Směs se míchá po dobu 48 hodin za teploty 23°C potom se vleje do ledové vody. Po extrakci etherem a potom usazování se organická fáze promývá vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým a koncentruje, používajíce rotační odparku. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 73 potom CH2Cl2-MeOH / 95-5) se získá bíle zbarvený prášek (výtěžek 44%).
Volná báze. Teplota tání: 78-80 °C.
MH+ = 292,2.
Příklad 46: (lR)-N-benzyl-2-(lH-indol-3-yl)-N-methyl-l-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin (IR)-N-benzyl-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin (0,5 g; 0,00127 molů; připraven za experimentálních podmínek podobných podmínkám z Příkladu 38 a používajíce vhodné výchozí reagenty a reakční produkty) se zředí v 25 ml tetrahydrofuranu. Methyl-tosylát (0,24 g; 0,00127 molů) se přidá do předchozího roztoku za teploty 23 °C a potom se zcela pomalu přidá terč.-butylát (0,15 g; 0,00127 molů). Míchání pokračuje po dobu dvou hodin za teploty 23°C a potom se směs zahřívá na teplotu přibližně 60°C po dobu osmi hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získané
2|.l
• · · ·« • · · · •Φ *· • · · φφ ΦΦΦΦ residuum se vyjme v ethylacetátu a 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze promývá vodou a suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se potom odpaří. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan / 7-3) se získá světle béžové zbarvená pevná látka ve formě pasty (výtěžek
4%
Volná báze. Teplota tání: 110-112 °C.
MH+ = 407,3.
Sloučeniny z Příkladů 47 až 318 se získají způsoby, které jsou podobné způsobům popsaným v Příkladech 31 až 4 6 nebo výše v části nazvané Příprava sloučenin obecného vzorce (I) ·
Příklad 47: (lR)-2-(lH-indol-3-yl)-N-(2-fenylethyl)-l-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 48: (IR)-N-benzyl-2-fenyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 228-230 °C.
Příklad 49: N-benzyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
• ::.. ·’*·.··. .·· ·· ·’ :: :·: ·’·*·..: ·*
- 212 «··..· ·..· .* • · · · · ·
Příklad 50: terč.-butyl-(IR)-1-(4-terc.-butyl-lH-imidazol2-yl)-2-(lH-indol-3-yl)-ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 104-106 °C.
Příklad 51: (4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 228-230 °C.
Příklad 52: 1-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 200-204 °C.
Příklad 53: N-[(1S)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethyl]-1-hexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 132-134 °C.
Příklad 54: terč.-butyl-(R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)heptylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 102-104 °C.
Příklad 55: (4-[1,1’-bifenyl]-4-yl-l-methyl-lH-imidazol-2yl)-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 279-280 °C.
Příklad 56: (1S)-3-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1butanamin ··
Hydrochlorid. Teplota tání: 150-152 °C.
Příklad 57: butyl-2-[4-(4-fenoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 58: (R,S)-N-[2-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyllH-imidazol-2-yl)ethyl]-1-butanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 59: (R,S)-4-(2-{1-[(terč.butoxykarbonyl)amino]pentyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 172-176 °C.
Příklad 60: (R,S)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lHimidazol-2-yl)-1-pentanamin
Volná báze. Teplota tání: 201-203 °C.
Příklad 61: N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethyl]-3,3-dimethyl-butanamid
Volná báze. Teplota tání: 186-188 °C.
Příklad 62: (IR)-N-benzyl-1-(4,5-dimethyl-l,3-oxazol-2-yl)2-(lH-indol-3-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
- 214
Příklad 63: terč.-butyl-(R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)hexylkarbamát
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 64: (R,S)-N-hexyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 140-142 °C.
Příklad 65: (R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 146-148 °C.
Příklad 66: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-methoxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]-1-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: od 115 °C.
Příklad 67: (R,S)-N-(2,6-dichlorbenzyl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 68: (R,S)-N-(4-chlorbenzyl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol
2-yl)-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
- 215 ····
Příklad 69: (R,S)-1-[4-(3-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 110-112 °C.
Příklad 70: (R,S)-N-(2-chlorbenzyl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol
2-yl)-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 71: (R,S)-N-(2-fluorbenzyl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol 2-yl)-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 72: (R,S)-N-butyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 73: (R,S)-N-isopentyl-N-[1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)heptyl]amin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 74: (R,S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-Nhexyl-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 75: • · ·· • · · ·· ·· • · Σ .. : · ·· : : · · • ·· · i ·· ·.: i · — Z16 ·* φφ * · · (R,S)-N-pentyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1
heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 118-120 °C.
Příklad 76: (R,S)-N-[1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-
yl)heptyl]cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 68-70 °C.
Příklad 77: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1H-
imidazol-2-yl]-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 192-194 °C.
Příklad 78: butyl- (4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-
yl)methylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 130-132 °C.
Příklad 79: (R,S)-N-[1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-
yl)heptyl]cyklopentanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 80: (S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-
yl)methylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 208-210 °C.
• · ·· ·-· 217
Příklad 81: (R, S)-N-{1-[4-(2-chlorfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptyl}-cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 155-157 °C.
Příklad 82: N-[(S)-cyklohexyl(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2yl)methyl]-cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 180-182 °C.
Příklad 83: N-[(S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)methyl]-cyklobutanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 210-212 °C.
Příklad 84: (R,S)-N-{1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptyl}-cyklobutanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 144-146 °C.
Příklad 85: N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)lH-imidazol-2-yl]methyl[cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: od 95 °C.
Příklad 86: N-((S)-cyklohexyl]4-[4-(trifluormethyl)fenyl] lH-imidazol-2-yl}methyl)cyklobutanamin
Volná báze. Pěna.
• to • to to .·· ·· • to · « • · to · ; ’ : · · ·
2*18
• · ·· · · · ·
Příklad 87: N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol 2-yl]methyl}-cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: 172-176 °C.
Příklad 88: (IR)-N-benzyl-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 100-102 °C.
Příklad 89: (R,S)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(5-methyl-4-fenyl-lH imidazol-2-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 208-210 °C.
Příklad 90: (IR)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(1Hindol-3-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: > 260 °C.
Příklad 91: (R,S)-2-fenyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 180-182 °C.
Příklad 92: (R,S)-2-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH imidazol-2-yl)ethylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 110-114 °C.
* · ··· • · « • · §•19
Příklad 93: (1S)-N-benzyl-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 118-120 °C.
Příklad 94: (IR)-N-benzyl-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)
2-(lH-indol-3-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 146-148 °C.
Příklad 95: (lR)-N-benzyl-2-(lH-indol-3-yl)-l-(5-methyl-4fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 120-122 °C.
Příklad 96: terč.-butyl-(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyllH-imidazol-2-yl)-ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 208-210 °C.
Příklad 97: (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol2-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 98: N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethyl]benzamid
Volná báze. Teplota tání: 218-220 °C.
♦ · ·1 • · • A
2£0 * A· ;· ;
• A
A A
AAA·
Příklad 99: benzyl-(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 105-108 °C.
Příklad 100: (IR)-N-benzyl-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl1,3-thiazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 134-136 °C.
Příklad 101: N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-l,3thiazol-2-yl)-ethyl]benzamid
Volná báze. Teplota tání: 108-110 °C.
Příklad 102: terč.-butyl-(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-[4-(4nitrofenyl)-lH-imidazol-2-yl]-ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 220-222 °C.
Příklad 103: terč.-butyl-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)methylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 170-172 °C.
Příklad 104: terč.-butyl-(l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2 yl)methylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 140-142 °C.
· *· ·· • · · *· ι ; · ··· · í * *-··22;ι* • * ·
Příklad 105: (R,S)-N-benzyl-2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-1-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 98-100 °C.
Příklad 106: (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-[4-(4-nitrofenyl)-1Himidazol-2-yl]ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: stává se pastovitou za teploty přibližně 220 °C.
Příklad 107: (l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 248-250 °C.
Příklad 108: (lR)-2-(lH-indol-3-yl)-N-(2-fenoxyethyl)-l-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 94-96 °C.
Příklad 109: (IR)-1-(4-terc.-butyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(1Hindol-3-yl)ethylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 230-232 °C.
Příklad 110: N-benzyl(l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin
Volná báze. Teplota tání: 60-62 °C.
• 9 •99 • ·· 9 9 • 999 9 9 • · ·» »» > Φ ·
Φ· 99 • Φ « ·-· *ζ·2*2 ’θ'
Příklad 111: (1R)-2-(l-benzothien-3-yl)-N-benzyl-1-(bifenyl-lH-imidazol-2-yl) ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 152-154 °C.
Příklad 112: (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-N-(2-fenoxyethyl)-1-(4 fenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 124-126 °C.
Příklad 113: terč.-butyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)cyklohexylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 170-172 °C.
Příklad 114: terč.-butyl-(R,S)-2-(6-chlor-lH-indol-3-yl)-1 (4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 208-210 °C.
Příklad 115: 1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 202-204 °C.
Příklad 116: N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethyl]-N'-fenylmočovina
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401
Příklad 117: N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethyl]benzenkarboximidamid *4
Μ
- 5*23 • 4
Z · ·4’ ϊ :: : · • * · i » • · » · ♦ ·*·
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401 Příklad 118: (IR)-N-(cyklohexylmethyl)-2-(lH-indol-3-yl)-1 (4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401 Příklad 119: (R,S)-N1-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)
1,5-pentandiamin
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401 Příklad 120: terč.-butyl-(R,S)-5-(benzylamino)-5-(4-fenyl lH-imidazol-2-yl)pentylkarbamát
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401.
Příklad 121: N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethyl]-4-methoxybenzenkarboximidamid
Volná báze. Sloučenina popsaná v PCT přihlášce WO 99/64401 Příklad 122: (R, S)-2-(6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH imidazol-2-yl)ethylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 210-212 °C.
Příklad 123: N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl) cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 114-116 °C.
Příklad 124: terč.-butyl-(IR)-3-methyl-l-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)butylkarbamát ·· • » • ·«» ’ · · ' · · ·
224 ·· ·· : :* ; 1 · .
• · ·· ·**·
Volná báze. Teplota tání: 88-90 °C.
Příklad 125: (IR)-N-benzyl-3-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol2-yl)-1-butanamin
Volná báze. Teplota tání: 134-135 °C.
Příklad 126: terč.-butyl-(R,S)-fenyl(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)methylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 134-136 °C.
Příklad 127: terč.-butyl-l-methyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 130-132 °C.
Příklad 128: (R,S)-fenyl(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)methylamin
Hydrochlorid. Teplota tání nemohla být změřena (pasta) Příklad 129: terč.-butyl-(IR)-3-fenyl-l-(4-fenyl-lH· imidazol-2-yl)propylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 72-74 °C.
Příklad 130: terč.-butyl-(IR)-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 184-185 °C.
• · · · · · • · ··· · · ··
- 225 :-: : ·: ::
• · · · ·· ··
Příklad 131: (IR)-3-fenyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1propanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 174-176 °C.
Příklad 132: (IR)-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 196-198 °C.
Příklad 133: (R,S)-N-benzyl(fenyl)(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)-methanamin
Volná báze. Teplota tání: 144-146 °C.
Příklad 134: (IR)-N-benzyl-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 52-54 °C.
Příklad 135: (IR)-N-benzyl-3-fenyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol
2-yl)-1-propanamin
Volná báze. Teplota tání: 142-144 °C.
Příklad 136: (R,S)-N-{5,5,5-trifluor-l-[4-(4-fluorfenyl)lH-imidazol-2-yl]pentyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 220 °C.
- 226**«
Příklad 137: 4-(2-{[(terč.-butoxykarbonyl)amino]methyl}-1Ηimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 100-102 °C.
Příklad 138: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-methylsulfonylfenyl)lH-imidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 152-154 °C.
Příklad 139: N-benzyl-2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-2propanamin
Volná báze. Teplota tání: 136-138 °C.
Příklad 140: 4-(l-benzyl-2-{[(terč.butoxykarbonyl)amino]methyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 167-169 °C.
Příklad 141: (4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 240-242 °C.
Příklad 142: (R,S) 1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)heptylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 131-134 °C.
Příklad 143: (l-benzyl-4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 170-174 °C.
Příklad 144: N,N-dibenzyl(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lHimidazol-2-yl)-methanamin
Volná báze. Teplota tání: 70-74 °C.
Příklad 145: (R,S)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1 heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 160-162 °C.
Příklad 146: 4-(2-{[(terč.-butoxykarbonyl)amino]methyl}-1methyl-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 208-210 °C.
Příklad 147: terč.-butyl-(IS)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2 yl)-2-(lH-indol-3-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 142-143 °C.
Příklad 148: terč.-butyl-(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(1methyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 96-100 °C.
Příklad 149: 4-(2-{[(terč.butoxykarbonyl)(methyl)amino]methyl}-lH-imidazol-4-yl)1,1'-bifenyl
- 228.* *v.*
Volná báze. Teplota tání: 72-74 °C.
Příklad 150: 4-(2-{(IR)-1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-2cyklohexylethyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 112-114 °C.
Příklad 151: (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(l-methyl-4-fenyl-lH imidazol-2-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 206-210 °C.
Příklad 152: 4-(2—{2—[(terč.-butoxykarbonyl)amino]ethyl}lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 140-142 °C.
Příklad 153: terč.-butyl-methyl[(5-methyl-4-fenyl-lHimidazol-2-yl)methyl]karbamát
Volná báze. Teplota táni: 70-72 °C.
Příklad 154: (IR)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-2-cyklohexylethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 178-180 °C.
Příklad 155: (4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-Nmethylmethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 218-220 °C.
Příklad 156: terč.-butyl-(4,5-difenyl-lH~imidazol-2yl)methyl(methyl)karbamát
Volná báze. Teplota tání: 170-172 °C.
Příklad 157: terč.-butyl-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2yl)methylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 144-146 °C.
Příklad 158: N-methyl-(5-methyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl) methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 218-220 °C.
Příklad 159: (R,S)-N,N-dibenzyl-1-(l-benzyl-4-fenyl-lHimidazol-2-yl)-1-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 130-132 °C.
Příklad 160: (4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 210-212 °C.
Příklad 161: 2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 228-230 °C.
230' » ·· * 9 • ··· • · « • · » 4 ··
Příklad 162: (4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-Nmethylmethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 198-200 °C.
Příklad 163: N-benzyl(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin
Volná báze. Teplota tání: 160-162 °C.
Příklad 164: N-benzyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol2-yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání: 174-176 °C.
Příklad 165: 4-(2—{[benzyl(terč.butoxykarbonyl)amino]methyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 130-132 °C.
Příklad 166: (IR)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-3-fenyl-l-propanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 215-218 °C.
Příklad 167: 4-(2—{(IR)-1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-3fenylpropyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 154-156 °C.
- 231·· -:
• · • ··« ·· ·« • · · <
• · ·· * · · a
4· ·* ····
Příklad 168: N-benzyl(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 169: (IR)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lHimidazol-2-yl)-2-cyklohexylethanamin
Volná báze. Teplota tání: 233-238 °C.
Příklad 170: (IR)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lHimidazol-2-yl)-3-fenyl-l-propanamin
Volná báze. Teplota tání: 210-213 °C.
Příklad 171: 4-(2-{3-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]propyl}lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 145-146 °C.
Příklad 172: 4-[2-(2-{[(terč.butylamino)karbothioyl]amino}ethyl)-lH-imidazol-4-yl]-1,1'bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 98-99 °C.
Příklad 173: terč.-butyl-6-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)hexylkarbamát
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
232· »« *9 • « • »·· • * · • · · · • · »« • · · · · • 9 9 9 • S W9 «· ·· • · « « • · ·
19
9 9
9119
Příklad 174: terč.-butyl-(R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)pentylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 126 °C.
Příklad 175: (R,S)-1-(4-[1,1’-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-1-pentanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 197-200 °C.
Příklad 176: N-[2-(4-[1,1’-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethyl]-1-hexanamin
Volná báze. Teplota tání: 152-154 °C.
Příklad 177: 4-[2-(2-{[(terč.butylamino)karbonyl]amino}ethyl)-lH-imidazol-4-yl]-1,1'bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 195-196 °C.
Příklad 178: N-benzyl-3-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol 2-yl)-1-propanamin
Volná báze. Teplota tání: 254-256 °C.
Příklad 179: 3-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1propanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: > 260 °C.
- 233:
·* » « • ··· *·· · · • · · «* »· φφ • · · • φφ • φ · • · · » · « « ♦ η *
9 9 • 99 ·* 9999
Příklad 180: 6-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 244-246 °C.
Příklad 181: (R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)pentylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 178-180 °C.
Příklad 182: terč.-butyl-(R,S)-1-[4-(4-methylfenyl)-1Himidazol-2-yl]heptylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 77-80 °C.
Příklad 183: terč.-butyl-(R,S)-1-[4-(2-methoxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]heptylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 64-65 °C.
Příklad 184: (R,S)-1-[4-(4-methylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]1-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 157-160 °C.
Příklad 185: (R,S)-1-[4-(2-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 238-240 °C.
Příklad 186: (R,S)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1 pentanamin • ·
- 234
Volná báze. Teplota tání: 200-202 °C.
Příklad 187: terč.-butyl-(R,S)-1-[4-(4-methoxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]heptylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 125-127 °C.
Příklad 188: (R,S)-1-(4-[1,1’-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-1-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 182-184 °C.
Příklad 189: terč.-butyl-(R,S)-1-[4-(3-bromfenyl)-1Himidazol-2-yl]heptylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 141-143 °C.
Příklad 190: (R, S)-1-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 231-232 °C.
Příklad 191: (R,S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 230-231 °C.
Příklad 192: (R,S)-4-(2-{l-[(terč.butoxykarbonyl)amino]heptyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1’-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 142-144 °C.
- 235
Příklad 193: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol2-yl]-1-heptanamin
Acetát. Teplota tání: 115-116 °C.
Příklad 194: 4-(2—{(1S)-1-[(terč.butoxykarbonyl)amino]propyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 138-140 °C.
Příklad 195: (R,S)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lHimidazol-2-yl)-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 100-102 °C.
Příklad 196: (1S)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-1-propanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 197: terč.-butyl-(ÍS)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2yl)propylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 136-138 °C.
Příklad 198: (1S)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lHimidazol-2-yl)-1-propanamin
Volná báze. Teplota tání: 220-222 °C.
• ·
236
Příklad 199: (1S)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-1propanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 224-226 °C.
Příklad 200: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-methylfenyl)-1Himidazol-2-yl]-1-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 185-188 °C.
Příklad 201: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(2-methoxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 155-157 °C.
Příklad 202: (R,S)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1hexanamin
Volná báze. Teplota tání: 192-194 °C.
Příklad 203: 4-[2-(2-{[(neopentyloxy)karbonyl]aminojethyl)lH-imidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 162-164 °C.
Příklad 204: (1S)-N-benzyl-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2yl)-1-propanamin
Volná báze. Teplota tání: 182-184 °C.
• ·
- 237
Příklad 205: (R,S)-4-[2-(1-aminoheptyl)-lH-imidazol-4yl]benzonitril
Hydrochlorid. Teplota tání: 218-220 °C.
Příklad 206: (R,S)-1-[4-(4-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1heptanamin
Volná báze. Teplota tání: od 126 °C.
Příklad 207: terč.-butyl-(IR)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)butylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 156-158 °C.
Příklad 208: 4-(2-{(IR)-1-[(terč.butoxykarbonyl)amino]butyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 145,6 °C.
Příklad 209: (IR)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-1-butanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 155,4 °C.
Příklad 210: (R,S)-4-[2-(1-aminoheptyl)-lH-imidazol-4-yl]2,6-di(terč.-butyl)-fenol
Hydrochlorid. Teplota tání: 204-206 °C.
Příklad 211: (IR)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-butanamin
238 ·· · · ·· • · « ··· ·
Hydrochlorid. Teplota tání: 182-184 °C.
Příklad 212: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-bromfenyl)-lH-imidazol2-yl]-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: stává se pastovitou od teploty 130 °C.
Příklad 213: (IR)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lHimidazol-2-yl)-1-butanamin
Volná báze. Teplota tání: 78,6 °C.
Příklad 214: (IR)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1butanamin
Volná báze. Teplota tání: 218-220 °C.
Příklad 215: (R,S)-N-(3-chlorbenzyl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 216: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(3-methoxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 141-142 °C.
Příklad 217: (R,S)—4—{2—[1-(benzylamino)heptyl]-1Himidazol-4-ylJbenzonitril
- 239
Volná báze. Teplota tání: 188-189 °C.
Příklad 218: (R,S)-4-[2-(1-aminoheptyl)-lH-imidazol-4-yl]N,N-diethylanilin
Hydrochlorid. Teplota tání: 192 °C.
Příklad 219: (IR)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 178-181 °C.
Příklad 220: (R,S)-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 148-150 °C.
Příklad 221: (R,S)-1-[4-(2-chlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 138-140 °C.
Příklad 222: N-[ (1S)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol2-yl)propyl]-1-butanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
Příklad 223: (IR)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin
Volná báze. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
240
Příklad 224: (R,S)-N-[1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)heptyl]N-propylamin
Volná báze. Teplota tání: 94-98 °C.
Příklad 225: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(3-methoxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]-1-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: od 120 °C.
Příklad 226: (R,S)-4-{2-[1-(benzylamino)heptyl]-1Himidazol-4-ylJbenzonitril
Hydrochlorid. Teplota tání: od 185 °C.
Příklad 227: (R,S)-N-(4-methoxybenzyl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)-1-heptanamin
Volná báze. Teplota tání: 126-128 °C.
Příklad 228: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]-1-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: od 110 °C.
Příklad 229: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(2-chlorfenyl)-1Himidazol-2-yl]-1-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: od 90 °C.
241 • · · • · · ·· ··
Příklad 230: (R,S)-N-benzyl-N-(1—{4-[4(diethylamino)fenyl]-lH-imidazol-2-yl}heptyl)amin
Hydrochlorid. Teplota tání: 170 °C.
Příklad 231: (R,S)-1-[4-(3,4-dichlorfenyl)-lH-imidazol-2yl]-1-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 148-150 °C.
Příklad 232: terč.-butyl-(R,S)-1-[4-(3-bromfenyl)-1Himidazol-2-yl]-5-methylhexylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 134-136 °C.
Příklad 233: (R,S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5methyl-l-hexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 200-202 °C.
Příklad 234: (R,S)-N-isobutyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)1- heptanamin Acetát. Teplota tání: 70-72 °C.
Příklad 235: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol2- yl]-5-methyl-l-hexanamin
Volná báze. Teplota tání: 92-94 °C.
Příklad 236: (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-methoxyfenyl)-1Hímidazol-2-yl]-1-heptanamin
242 • « « · ♦ · 1 • · 4 • ·
Volná báze. Olej.
Příklad 237: 4-[2-(2—{[(benzyloxy)karbonyl]amino}ethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 134-136 °C.
Příklad 238: 4-(2-{1-[(butoxykarbonyl)amino]-1methylethyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,l'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 170-172 °C.
Příklad 239: 4-(2—{2—[(isobutoxykarbonyl)amino]ethyl}-lHimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 134-135 °C.
Příklad 240: (R,S)-N-[1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)heptyl]cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: 148-150 °C.
Příklad 241: 4-(2-{(1S)-1-[(butoxykarbonyl)amino]ethyl}-lHimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 118-122 °C.
Příklad 242: 4-(2-{(IR)-1-[(butoxykarbonyl)amino]ethyl}-1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 114-116 °C.
243 · · « } · ·4 • · · · ·· ·« • •44
Příklad 243: Ν-[(S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)methyl]-cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 240-242 °C.
Příklad 244: 4-(2-{2-[(methoxykarbonyl)amino]ethyl}-1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 177,2 °C.
Příklad 245: 4-(2—{2—[(propoxykarbonyl)amino]ethyl}-lHimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 141,2 °C.
Příklad 246: 4-(2—{2—[(ethoxykarbonyl)amino]ethyl}-lHimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 132,5 °C.
Příklad 247: 4-[2-(1-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-1methylethyl)-lH-imidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 148-152 °C.
Příklad 248: (R,S)-N-isopropyl-N-[1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)heptyl]amin
Volná báze. Teplota tání: 114-116 °C.
• «
- 244 • · ··
Příklad 249: N-[2-(4-[1,1’-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethyl]-cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 207-210 °C.
Příklad 250: (R,S)-N-{1-[4-(3,4-dichlorfenyl)-lH-imidazol2-yl]heptyl}-cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 194 °C.
Příklad 251: butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 87 °C.
Příklad 252: (R,S)-N-[1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol2-yl)heptyl]-cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 168-170 °C.
Příklad 253: (R,S)-2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1-[4-(4fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 220-222 °C.
Příklad 254: N-{[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 202-204 °C.
- 245 *« ♦· « · * 9
9 « · « • · 9 ·* ·<«·
Příklad 255: hexyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 116,5-116,8 °C.
Příklad 256: (R,S)-N-{2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1-[4-(4fluorfenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethyl}cyklobutanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 180-190 °C.
Příklad 257: (R,S)-N-{1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]-4-methylpentyl}-cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 230-232 °C.
Příklad 258: (S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 222-223 °C.
Příklad 259: (S)-cyklohexyl[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 225-227 °C.
Příklad 260: (R,S)-cyklopropyl[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 230-232 °C.
246 • « · φ · · · · • · φ • φ φ • * »· «· ·· * ♦ » ♦ ♦« • φ ♦ ♦ · · ·
• φ
Příklad 261: Ν-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methyl}-2-propanamin
Volná báze. Teplota tání: 210-212 °C.
Příklad 262: N-{(S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methyl}cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: 200-202 °C.
Příklad 263: (R,S)-N-(cyklohexylmethyl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)-1-heptanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 142-144 °C.
Příklad 264: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 265: (S)-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)(4-fenyllH-imidazol-2-yl)-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 180-182 °C.
Příklad 266: (R,S)-N-{cyklopropyl[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání nemohla být změřena (pasta).
247 *4 *4
4 · • · 4 44
4 4
4 4 4 •4 »4
4*4 »4 • 4 4 • · 4 ♦ 4 44 • 4 4 4 • 4 4
4» · »
4· 4444
Příklad 267: (S)-cyklohexyl-N-(cyklopropylmethyl)(4-fenyllH-imidazol-2-yl)-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 151-152 °C.
Příklad 268: butyl-2-[4-(4-cyklohexylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 138,4 °C.
Příklad 269: 4-[2-(2{[(cyklohexyloxy)karbonyl]amino}ethyl)-lH-imidazol-4-yl]1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 150 °C.
Příklad 270: N-((S)-cyklohexyl{4-[4(trifluormethoxy)fenyl]-lH-imidazol-2-yl}methyl)cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: 136-140 °C.
Příklad 271: 4-[2-(2{[(cyklopentyloxy)karbonyl]aminojethyl)-lH-imidazol-4-yl]1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 140,5 °C.
Příklad 272: (R,S)-N-{1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]5-methylhexyl}-cyklohexanamin • 444
248
4 4 4 • · 4 ·
4 »4
Hydrochlorid. Teplota tání: 216,7 °C.
Příklad 273: (S)-cyklohexyl-N-(cyklopropylmethyl) [4-(4fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 221,4 °C.
Příklad 274: (R,S)-N-{cyklopentyl[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methyl}cyklobutanamin
Volná báze. Teplota tání: 146-148 °C.
Příklad 275: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-cyklohexylfenyl)-1Himidazol-2-yl]methyl}cyklobutanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 190-192 °C.
Příklad 276: N-{(IR)-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]2-methylpropyl}-cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 224-226 °C.
Příklad 277: N-((S)-cyklohexyl]4-[4-(trifluormethyl)fenyl]lH-imidazol-2-ylJmethyl)cyklobutanamin
Acetát. Teplota tání: od 130 °C.
Příklad 278: butyl-2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Guma.
- 249
94 • 4 4
4 444 • 4 4 9 • 4 4 4 «4 *· • · • 4 4 4
4 «· · 4 4 9 • 4 4 4
4 * 4 •4 4*
4 9 4
4 4
4 9
4 ·
4944
Příklad 279: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1-methyllH-imidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 190-194 °C.
Příklad 280: cyklohexylmethyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lHimidazol-2-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 132-134 °C.
Příklad 281: 4-brom-4'-(2-{2-[(butoxykarbonyl)amino]ethyl}lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 166 °C.
Příklad 282: N-((S)-cyklohexyl][4-methylthiofenyl]-1Himidazol-2-yl}methyl)cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 96-98 °C.
Příklad 283: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methyl}-cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 260-262 °C.
Příklad 284: N-[(S)-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl}(cyklohexyl)methyl]cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 180-182 °C.
- 250 «
• 4 « • 4 4·· < 4 4 4 « 4 4 4 • 4 44
4« ··
4 4 « • 4 44
4 4 <
44 ·« 4 * » 4 4 4 · · 4
4 4
4 4
4444
Příklad 285: cyklobutylmethyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lHimidazol-2-yl)ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 144-145 °C.
Příklad 286: cyklobutylmethyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 149-150 °C.
Příklad 287: N-{(S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 182,3 °C.
Příklad 288: 4-[2-(2-{ [ (2methoxyethoxy)karbonyl]amino}ethyl)-lH-imidazol-4-yl]-1,1'bifenyl
Volná báze. Teplota tání: 123,3 °C.
Příklad 289: (S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-methanamin
Volná báze. Teplota tání: 134,3 °C.
Příklad 290: 4-(2-{(S) cyklohexyl[(cyklohexylmethyl)amino]methyl}-lH-imidazol-4yl)-N,N-diethylanilin
Hydrochlorid. Teplota tání: 204-206 °C.
- 251 • · • 9 · « * · *« * 19 9 « 9 · · ·· ·· *» ** » * * ♦ 11 «· ·«
11
Λ 1
1
111
Příklad 291: 2,6-diterc.-butyl-4-(2-{(S)cyklohexyl[(cyklohexylmethyl)amino]-methyl}-lH-imidazol-4yl)fenol
Hydrochlorid. Teplota tání: 254,6 °C.
Příklad 292: 4-{2-[(S)-cyklohexyl(cyklohexylamino)methyl]lH-imidazol-4-yl}-N,N-diethylanilin
Hydrochlorid. Teplota tání: 204-210 °C.
Příklad 293: (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4 fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin
Volná báze. Teplota tání: 184,8 °C.
Příklad 294: butyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2 yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 106-108 °C.
Příklad 295: (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4 fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 190-192 °C.
Příklad 296: N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluormethyl)fenyl] lH-imidazol-2-yljmethyl)cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 214,1 °C.
252 *· 44
4 4 • 4 44» • · 4 4 « <3 · * • · 44 • 4 4«
4 4 ·
4 · · • 4 4 4 «»
44 • 4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444
Příklad 297: N-[(S)-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2yl](cyklohexyl)methyl]-cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 230,4 °C.
Příklad 298: N-((S)-cyklohexyl]4-[4-(trifluormethyl)fenyl]lH-imidazol-2-yl}methyl)cyklohexanamin
Volná báze.
Příklad 299: butyl-2-[4-(4-bromfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 99-100 °C.
Příklad 300: butyl-2-{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl}ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 104-105 °C.
Příklad 301: N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methyl}cykloheptanamin
Volná báze. Teplota tání: 140-142 °C.
Příklad 302: cyklohexylmethyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 104-106 °C.
Α·
253 • A • A • ΑΑΑ • · A 9 • 9 · ·* ΑΑ • A ΑΑ ΑΑ »Α ♦ · * · A Α » ·
Α · ΑΑ · · Α • · Α «ΑΑ Α ♦ •ΑΑΑ ΑΑΑ •A ΑΑ ΑΑ ΑΑΑΑ
Příklad 303: cyklohexylmethyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4yl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 130-132 °C.
Příklad 304: N-((S)-cyklohexyl{4-[3-(trifluormethyl)fenyl]lH-imidazol-2-yl}methyl)cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 186-188 °C.
Příklad 305: (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-{4-[3(trifluormethyl)-fenyl]-lH-imidazol-2-yl}methanamin
Volná báze. Teplota tání: 143,9 °C.
Příklad 306: (S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 206,3 °C.
Příklad 307: (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-l-{4-[3(trifluormethyl)-fenyl]-lH-imidazol-2-yl}methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 198-200 °C.
Příklad 308: (IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 148-149 °C.
254 toto ·· • · • tototo • to • to ·< ·· • to to· • ·· • · • ·· • ·· ·· ·· •
• to • to to • to to· ·· • to ·· · • · • · • · ····
Příklad 309: N-{(IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethyl}cyklohexanamin
Volná báze. Teplota tání: 217-218 °C.
Příklad 310: 4-{2-[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-1Himidazol-4-yl}-N,N-diethylanilin
Hydrochlorid. Teplota tání: 216-217 °C.
Příklad 311: (S)-1-cyklohexyl-l-[4-(3-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 238-241 °C.
Příklad 312: (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(3tluorofenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 180-186 °C.
Příklad 313: butyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 125 °C.
Příklad 314: N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methyl}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 213,9 °C.
• ·
- 255
9 99 9 999 • L 9 9 9 9 9
99 9 9
Příklad 315: N-{(IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethyl}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: dekompozice od 250 °C.
Příklad 316: 4-{2-[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-1Himidazol-4-yl}-2,6-diterc.-butylfenol
Hydrochlorid. Teplota tání: 222-228 °C.
Příklad 317: butyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát
Hydrochlorid. Teplota tání: 165-166 °C.
Příklad 318: (R)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-methanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 188,2 °C.
Příklad 319: 2,6-diterc.-butyl-4-[4-(hydroxymethyl)-1,3thiazol-2-yl]fenol
Sloučenina z Příkladu 319 může být získána postupem podle protokolu analogického způsobu popsaného pro sloučeninu z Příkladu 38, Krok E PCT patentové přihlášky WO 99/09829, s výjimkou, že ethyl brompyruvát nahrazuje 3-chloracetoacetát v Kroku 38.C a že disobutylaluminium hydrid nahrazuje hydrid lithno-hlinitý v Kroku 38.E.
- 25ř
Alternativně tato sloučenina může také být získána postupem podle procedury popsané v J. Med. Chem. (1996) , 39, 237245. Bílá pevná látka. Teplota tání: 123-124 °C.
Příklad 320: meta-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-1,3thiazol-2-yl]-N-methylmethanamin, hydrochlorid
320.1) Směs meta-2-chlor-l-[1-(chloracetyl)-2,3-dihydro-lHindol-6-yl]ethanonu a para-2-chlor-l-[1-(chloracetyl)-2,3dihydro-lH-indol-6-yl]ethanon
1-(chloracetyl)-2,3-dihydro-lH-indol (3,9 g; 20 mmolů) se rozpustí v sirouhlík (40 ml). Pomalu se přidá AICI3 (6,15 g; 46 mmolů) a potom se přidá po kapkách chloracetylchlorid (1,835 ml; 22 mmolů) do směsi, která se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Poté se reakční směs ochladí, CS2 se nechá ochladit a přidá se ledově studená voda, obsahující koncentrovaný HC1. Po extrakce dichlormethanem se organická fáze separuje a suší nad síranem hořečnatým před filtrací a koncentrací ve vakuu. Očekávaný produkt (50/50 směs meta a para isomerů) se získá čištěním krystalizací z ledové kyseliny octové. Bíle zbarvená pevná látka (1,6 g; výtěžek 30%).
MH+ = 271.
320.2) meta-2-chlor-l-(2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)ethanon, hydrochlorid
Meziprodukt 320.1 (směs isomerů; 1,6 g; 6,0 mmolů) se rozpustí horký ve směsi kyseliny octové (10 ml) a 20% HC1 (2 ml). Reakční směs se zahřívá za teploty zpětného toku po • · • ·· • ·
- 257 : : :: : : :
·· ·· ·· ·· ·· ···· dobu 24 hodin. Po odpaření potom čištění krystalizací hydrochloridu z ledové kyseliny octové pro oddělení směsi isomerů, meta isomer krystalizuje ve formě hnědé pevné látky (para isomer zůstává v matečné tekutině) s výtěžkem 47%. Teplota tání: dekompozice od 158 °C.
MH+ = 196.
Meta struktura sloučeniny byla prokázána pomocí NMR/NOESY.
320.3) meta-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-1,3-thiazol-2yl]-N-methylmethanamin, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným po dobu sloučenina 30.2 Příkladu 30, meziprodukt
320.2 byl použit jako výchozí produkt namísto meziproduktu 30.1, tetrahydrofuran nahradil toluen v přítomnosti jednoho ekvivalentu triethylaminu pro uvolnění báze ze soli. Získá se hnědě zbarvená pevná látka s výtěžkem 9%. Teplota tání: dekompozice od 235 °C.
MH+ = 246.
Příklad 321: 2,5,7,8-tetramethyl-2-{2[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}-6-chromanol, hydrochlorid
321.1) 6-hydroxy-N-methoxy-N,2,5,7,8-pentamethyl-2chromankarboxamid
2.2 g (22,0 mmolů) hydrochloridu O,N-dimethylhydroxylaminu, triethylamin (6,2 ml), 3,0 g (22,0 mmolů) hydroxybenzotriazolu a 4,2 g (22,0 mmolů) hydrochloridu 1····· ···· « · ·
- 258 : : :: ; ·: : .· •· · · ·· ·· ·· ···· (3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu se přidá postupně do roztoku 5,0 g (20,0 mmolů) (R,S) 6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-2-chromankarboxylové kyseliny (Trolox®) v 175 ml DMF. Po míchání reakční směsi přes noc za teploty 25 °C se směs zředí ledově studenou vodou a míchání pokračuje po dobu dalších 30 minut. Produkt se extrahuje používajíce 3-krát 100 ml ethylacetátu. Organický roztok se promývá postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z etheru pro získání bíle zbarvené pevné látky s výtěžkem 63%. Teplota tání: 139-140 °C.
MH+ = 294.
321.2) 1-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)ethanon
Roztok methyllithia (1,6 M; 31,25 ml; 50,0 mmolů) se přidá po kapkách za teploty -30 °C do roztoku 2,93 g (10,0 mmolů) meziproduktu 321.1 v 100 ml THF a směs se ponechá za míchání po dobu 1 hodiny za teploty -10 °C. Reakční směs se hydrolyzuje pomocí NH4CI v nasyceném vodném roztoku. Produkt se extrahuje používajíce 3-krát 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se nakonec promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z diisopropyletheru pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 80,7%. Teplota tání: 97-98 °C.
• · • ♦ · • ·
- 252 « · • · · · • JI
MH+ = 248.
321.3) 2-brom-1-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro2H-chromen-2-yl)ethanon
Meziprodukt 321.2 (0,777 g; 3,13 mmolů) se rozpustí v ěthanolu (25 ml) pod proudem argonu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se brom (0,18 ml; 4,20 mmolů) v jedné dávce (viz J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24), potom se směs míchá po dobu 30 minut, ponechávajíce teplotu vzrůst na teplotu okolí. Přebytek bromu se eliminuje probubláváním argonem a potom se směs ponechá za míchání po dobu 2,5 hodin. Ethanol se odpaří a získaný produkt se čistí krystalizací z toluenu. Po filtraci a promývání isopentanem se získá hnědá pevná látka s výtěžkem 36%. Teplota tání: dekompozice od 125 °C.
MH+ = 326.
321.4) 2,5,7,8-tetramethyl-2-{2-[(methylamino)methylj-1,3thiazol-4-yl}-6-chromanol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je analogický způsobu, použitém pro sloučeninu 30.2 Příkladu 30, meziprodukt 321.3 byl použit jako výchozí produkt namísto meziproduktu 30.1, a benzen nahradil toluen jako rozpouštědlo. Získaný produkt se čistí krystalizací z minimálního množství dichlormethanu pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 48%. Teplota tání: 153-155 °C.
Příklad 322: N-{[4-(9H-karbazol-2-yl)-1,3-thiazol-2yl]methyl}-N-methylamin, hydrochlorid • · • ··
260 • · · ···· · · · • · · · · · · · · · · ·· ·
322.1) 9-acetyl-9H-karbazol
Tato sloučenina se získá postupem podle Tetrahedron (1980), 36, 3017-3019. Karbazol (10 g; 60 mmolů) se suspenduje v 150 ml acetanhydridu. Přidá se 70% kyselina perchlorová (0,5 ml). Po míchání po dobu 30 minut za teploty okolí se směs vleje na led a vzniklý precipitát se filtruje. Po sušení za vakua, opětovném rozpuštění v dichlormethanu a zpracování kostním uhlím se suspenze filtruje přes celit, rozpouštědla se odpaří a a produkt se rekrystalizuje z heptanu. Tímto způsobem se získá 12 g hnědých krystalů (výtěžek 90%). Teplota tání: 70-71 °C (literatura: 72-74 °C) .
322.2) 1-(9-acetyl-9H-karbazol-2-yl)-2-chlorethanon
Tato sloučenina se získá postupem podle protokolu analogickému způsobu z Kroku 320.1 Příkladu 320, používajíce 5 g (24 mmolů) meziproduktu 322.1. Získá se 5,4 g očekávané sloučeniny (výtěžek 79%). Bílá pevná látka. Teplota tání: 175-176 °C.
322.3) 1-(9H-karbazol-2-yl)-2-chlorethanon
Meziprodukt 322.2 (2,85 g; 1 mmolů) se suspenduje ve směsi kyseliny octové (50 ml) a koncentrovaného HC1 (5 ml). Reakční směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 2 hodin před ponecháním zahřát se zpět na teplotu okolí. Nově vzniklý precipitát se filtruje. Po sušení za vakua se získá
26:
4 44 ·_1 « • 4 4 44
1,9 g zelenavé pevné látky (výtěžek 78%). Teplota tání: 203-204 °C.
322.4) N-{[4-(9H-karbazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl}-Nmethylamin, hydrochlorid
Tato sloučenina se získá postupem podle protokolu analogického způsobu z Kroku 30.2 z 487 mg (2 mmolů) meziproduktu 322.3 a 408 mg (2 mmolů) terc.-butyl-2-amino2-thioxoethyl(methyl)karbamátu. Získá se 300 mg očekávaného produktu (výtěžek 43%) . Bílá pevná látka. Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 323: 3,5-diterc.-butyl-4'-{2-[(methylamino)methyl]1,3-thiazol-4-yl]-l,1'-bifenyl-4-ol, hydrochlorid
323.1) 3,5'-diterc.-butyl-4'-hydroxy-1,1'-bifenyl-4karboxylová kyselina
5,0 g (1,41 mmolů) ethyl-3',5'-diterc.-butyl-4'-hydroxy1,1'-bifenyl-4-karboxylátu (Chem. Lett. (1998), 9, 931-932) se rozpustí v ethanolu (25 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se přidá po kapkách IN roztok sody. Po míchání přes noc za teploty okolí se reakční směs zahřívá za teploty zpětného toku pro dokončení reakce. Po odpaření rozpouštědel a zředění residua vodou se získaná směs okyselí IN roztokem HCI a extrakce se provádí dichlormethanem. Organická fáze se promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z diisopropyletheru pro • · ···
262 Β • · · · · · · · • · ·· · « · • · · · · · · ♦ · ·· ·· · · · · získání žluto-bílé pevné látky s výtěžkem 47%. Teplota tání: >240°C.
323.2) 3,5'-diterc.-butyl-4'-hydroxy-N-methoxy-N-methyl1,1'-bifenyl-4-karboxamid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 321.1, přičemž kyselina 323.1 nahradila Trolox® jako výchozí produkt. Žlutavá pevná látka se získá s výtěžkem 93%. Teplota tání: 175,6-177 °C.
323.3) 1-(3,51-diterc.-butyl-4'-hydroxy-1,1'-bifenyl-4yl)ethanon
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 321.2, meziprodukt 323.2 nahrazuje meziprodukt 321.1. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 74%. Teplota tání: 144-144,7 °C.
323.4) 2-brom-1-(3,5'-diterc.-butyl-4'-hydroxy-1,1'bifenyl-4-yl)ethanon
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 321.3, meziprodukt 323.3 nahrazuje meziprodukt 321.2. Získá se žluto-oranžový olej, který je dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku (výtěžek 100%).
323.5) terč. -butyl-[4-(3,51-diterc.-butyl-4'-hydroxy-1,1'bifenyl-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl(methyl)karbamát • 4 • 44
263 • · *
444 · ·”· · · · · · ’ · 4 » ’ • · 4 4 *4 44 44·4
Tato sloučenina se připraví postupem podle experimentálního protokolu popsaného v Příkladu 1, Krok 1.3, používajíce meziprodukt 323.4 namísto brom-1-(3,5-diterc.-butyl-4hydroxyfenyl)ethanonu. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 46%.
MH+ = 509,43.
323.6) 3,5-diterc.-butyl-4’—{2—[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}-l,1'-bifenyl-4-ol, hydrochlorid
0,230 g (0,452 mmolů) meziproduktu 323.5 se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) . Plynný HCl se probublává dříve získaným roztokem, který se ochladí na teplotu 0 °C.
Míchaná směs se potom ponechá zahřát se zpět na teplotu okolí. Vytvořená pevná látka se filtruje a promývá ethylacetátem potom etherem před sušením za vakua. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 85%. Teplota tání: 220-221 °C.
Sloučeniny z Příkladů 324 až 330 se získají způsoby analogickými způsobům popsaným v Příkladech 31 až 46 nebo výše v části nazvané Příprava sloučenin obecného vzorce (I) ·
Příklad 324: (IR)-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-2fenylethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 173-180 °C.
Příklad 325: cyklohexylmethyl-2-{4-[4-(diethylamino)fenyl]lH-imidazol-2-yl}ethylkarbamát
- 261 Η:
• · 4 • 44 • · · «
4 4 • 4 · • 4 ····
Hydrochlorid. Teplota tání: dekompozice od 168 °C.
Příklad 326: cyklohexylmethyl-2-[4-(4-pyrrolidin-lylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 128,5 °C.
Příklad 327: N-{(IR)-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl] 2-fenylethyl}cyklohexanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: 210-213 °C.
Příklad 328: (IR)-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4-fluorfenyl) lH-imidazol-2-yl]-2-fenylethanamin
Hydrochlorid. Teplota tání: od 140 °C.
Příklad 329: cyklohexylmethyl-2-[4-(3,5-diterc.-butyl-4hydroxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Hydrochlorid. Teplota tání: 111,5 °C.
Příklad 330: butyl-2-[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl) lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 180,9 °C.
Příklad 331: 2,6-dimethoxy-4-{2-[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid «I «« 44 44 ·· 4444 444«
444 4444 44 4 ·_» 444 44 44« 4 4 •44 4444 4 4 4 ·· ·· ·· 44 44 4444
265
331.1) 4-acetyl-2,6-dimethoxyfenylacetát
3,0 g (15,3 mmolů) 3,5-dimethoxy-4-hydroxyacetofenonu se rozpustí v dichlormethanu (30 ml) a přidá se 2,53 g (18,3 mmolů) K2CO3. Po kapkách se potom přidá triethylamin (2,6 ml) . Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se acetylchlorid (1,31 ml; 18,3 mmolů). Směs se míchá po dobu 24 hodin za teploty okolí a potom se vleje do ledové vody. Po extrakci dichlormethanem se organická fáze promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z etheru pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 99%. Teplota tání: 145 °C.
331.2) 4-(bromacetyl)-2,6-dimethoxyfenylacetát
Meziprodukt 331.1 (0,850 g; 3,57 mmolů) se rozpustí v ethylacetátu a potom se přidá 1,35 g (6,07 mmolů) předem vysušeného CuBr2. Směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 2,5 hodin přodím, než je ponechána zahřát se zpět na teplotu okolí. Přidá se mleté aktivní uhlí a směs se míchá po dobu 10 minut. Po filtraci a odpaření do sucha se získaná pevná látka vyjme v diisopropyletheru. Po filtraci se získá šedá pevná látka s výtěžkem 75%. Teplota tání: 124,2-126,3 °C.
331.3) 4-(2-{[(terč.-butoxykarbonyl)(methyl)amino]methyl}1,3-thiazol-4-yl)-2,6-dimethoxyfenylacetát
Meziprodukt 331.3 se připraví postupem podle experimentálního protokolu popsaného v Příkladu 1, Krok
9
9 9 99 • 9 9 9 9 «9 *
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 9999
1.3, používajíce meziprodukt 331.2 diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanonu. se získá ve formě bílé pevné látky s namísto brom-l-(3,5Očekávaná sloučenina výtěžkem 55%. Teplota tání: 135,2-137,4 °C.
331.4) terč.-butyl-[4-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-1,3thiazol-2-yl]methyl(methyl)karbamát
0,530 g (1,25 mmolů) meziproduktu 331.3 se rozpustí v methanolu (20 ml) . Roztok se ochladí používajíce ledovou lázeň a potom se přidá po kapkách IN roztok NaOH. Směs se ponechá zahřát se zpět na teplotu okolí za míchání. Po odpaření do sucha a zředění residua vodou se roztok neutralizuje používajíce kyselinu citrónovou a následuje extrakce dichlormethanem. Organická fáze se promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Produkt se získá ve formě žlutého oleje s výtěžkem 96%.
MH+ = 381,20.
331.5) 2,6-dimethoxy-4-{2-[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 323.6, meziprodukt 331.4 nahrazuje meziprodukt 323.5. Světle béžové pevná látka se získá s výtěžkem 97%. Teplota tání: 229,8-232,0 °C.
Příklad 332: 2,6-diisopropyl-4-{2-[(methylamino)methyl]1,3-thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid *«· φφ «φ φφ φ« • φ φ φ · * φ φ · · φ • φ φφφ φ · φφ φ · ·
- ?6Ί *-* ·φφ φ· «φφ « « ν Φ φφ Φ φ ΦΦ φ Λ tf ·· »· φφ ** ·Φ φφφφ
332.1) 2,6-diisopropylfenylacetát
3,45 g (16,4 mmolů) trifluoroacetanhydridu se přidá to 0,83 ml (14,6 mmolů) kyseliny octové za teploty 0 °C, zatímco se směs ponechá zahřát se zpět na teplotu okolí v průběhu 2 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 1,95 g (11,0 mmolů) 2,6-diisopropylfenolu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 12 hodin před vlitím do ledové vody. Po extrakci dichlormethanem se organická fáze se promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Získá se bezbarvý olej s výtěžkem 8 6%. Tento produkt je dostatečně čistý pro použití přímo v následujícím kroku.
332.2) 1-(4-hydroxy-3,5-diisopropylfenyl)ethanon acetát
1,94 g (14,53 mmolů) AICI3 se rozpustí v nitrobenzenu (5 ml). Současně se 2,0 g (9,08 mmolů) meziproduktu 332.1 rozpustí v nitrobenzenu (1 ml). Roztok meziproduktu 332.1 se přidá po kapkách do roztoku AICI3 za teploty okolí. Směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 48 hodin předtím, než se ponechá ochladit se zpět na teplotu okolí. Reakční směs se potom vleje do ledové vody. Přidají se IN roztok HC1 (5 ml) a potom koncentrovaný roztok HC1 (2 ml) . Směs se míchá za teploty okolí a následuje extrakce dichlormethanem. Organická fáze se promývá chloridem sodným v nasyceném vodném roztoku před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 13% ethylacetátu v heptanu). Po • 4
- 26§
V» #4 • 4 •
·_» 4
4 4
4» «4 ·· 4 4
4 4 4 »· 4*
4 4
4444 odpaření čisté frakce poskytnou šedo-bílou pevnou látku s výtěžkem 25%. Teplota tání: 88-93 °C.
332.3) 4-acetyl-2,6-diisopropylfenylacetát
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 331.1, meziprodukt 332.2 nahrazuje
3,5-dimethoxy-4-hydroxyacetofenon. Pískově zbarvená pevná látka se získá s výtěžkem 95%. Teplota tání: 102-103 °C.
332.4) 4-(bromacetyl)-2,6-diisopropylfenylacetát
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 331.2, meziprodukt 332.3 nahrazuje meziprodukt 331.1. Získá se žlutý olej, který pomalu krystalizuje s výtěžkem 88%. Tento produkt je dostatečně čistý pro použití přímo v následujícím kroku.
332.5) 4-(2-{[(terč.-butoxykarbonyl)(methyl)amino]methyl}1,3-thiazol-4-yl)-2,6-diisopropylfenylacetát
Meziprodukt 332.5 se připraví postupem podle protokolu identického se způsobem popsaným v Příkladu 1, Krok 1.3, používajíce meziprodukt 332.4 namísto brom-1-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)ethanonu. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bledě žluté pevné látky s výtěžkem 76%.
MH+ = 447,20.
332.6) terč.-butyl-[4-(4-hydroxy-3,5-diisopropylfenyl)-1,3thiazol-2-yl]methyl(methyl)karbamát acetát
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 331.4, meziprodukt 332.5 nahrazuje meziprodukt 331.3. Okrový olej se získá s výtěžkem 91 %.
Tento produkt je dostatečně čistý pro použití přímo v následujícím kroku.
MH+ = 405,20.
• · · ··
269 :-:: :
332.7) 2,6-diisopropyl-4-{2-[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 323.6, meziprodukt 332.6 nahrazuje meziprodukt 323.5. Béžovo-růžová pevná látka se získá s výtěžkem 69%. Teplota tání: ztrácí barvu za teploty 162 °C a taje za teploty 173-177 °C.
Příklad 333: 4—{2—[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4yl}fenol, hydrochlorid
333.1) 2-brom-l-(4-hydroxyfenyl)ethanon
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 331.2, 4-hydroxy-acetofenon nahrazuje meziprodukt 331.1. Hnědo-růžová pevná látka se získá s výtěžkem 60%. Teplota tání: 118 °C.
333.2) terč.-butyl-[4-(4-hydroxyfenyl)-1,3-thiazol-2yl]methyl(methyl)karbamát
Meziprodukt 333.2 se připraví postupem podle protokolu identického se způsobem popsaným v Příkladu 1, Krok 1.3, • ·
- 270 :
používajíce meziprodukt 333.1 namísto brom-1-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)ethanonu a toluen nahrazuje benzen. Očekávaná sloučenina se získá ve formě čirého žlutého oleje, který velmi pomalu krystalizuje za studená s výtěžkem 35%.
MH+ = 321,30.
333.3) 4 — {2—[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 323.6, meziprodukt 333.2 nahrazuje meziprodukt 323.5. Bledě žlutá pevná látka se získá s výtěžkem 100%. Teplota tání: 258-260 °C.
Příklad 334: 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(hydroxymethyl)-1,3thiazol-4-yl]fenol [toto je to meziprodukt 6.di) patentové přihlášky EP 432 740]
334.1) [4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-thiazol-2yl]methyl-pivalát
Meziprodukt 334.1 se připraví postupem podle protokolu identického se způsobem popsaným v Příkladu 1, Krok 1.3, používajíce 2-(terč.-butylkarbonyloxy)thioacetamid namísto 2-{[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]methyl}aminoethanthioamidu a toluen nahrazuje benzen. Očekávaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 100%. Teplota tání: 114,6-116,0 °C.
271 ··· · · · · · • ···· · ··· · * · · · · · · · ··· • — · · · · · · · · ·· ·· ·· · ·
334.2) 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol4-yl]fenol
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 331.4, meziprodukt 334.1 nahrazuje meziprodukt 331.3. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 88%. Teplota tání: 126,4-127,4 °C.
Příklad 335: N-{[4-(4-anilinofenyl)-1,3-thiazol-2yl]methyl}-N-methylamin, hydrochlorid
335.1) 1-(4-anilinofenyl)ethanon
4-amino-acetofenon (4,87 g; 36,0 mmolů) se rozpustí v dimethylformamidu (75 ml). Přidá se 15 g (0,108 molů) uhličitanu draselného (předem sušeného za teploty 170 °C pod argonovou atmosférou), 7,236 g (36,0 mmolů) jodbenzenu, 0,4 g měděného prášku a katalytické množství jodidu měďnatého. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin. Po ponechání reakční směsi ochladit se zpět na teplotu okolí, se směs filtruje na celitu a vleje do ledové vody. Po extrakci ethylacetátem se organická fáze promývá vodou před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se čistí krystalizací z heptanu pro získání žluté pevné látky s výtěžkem 53,4%. Teplota tání: 105 °C.
335.2) N-(4-acetylfenyl)-N-fenylacetamid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 322.1, meziprodukt 335.1 nahrazuje • · ♦ ·
9-acetyl-9H-karbazol a reakční směs se ale zahřívá po dobu 15 minut za teploty 70 °C. Po krystalizaci z heptanu se získá žlutá pevná látka s výtěžkem 54,2%. Teplota tání: 118-120 °C (hodnota z literatury: 122-123 °C).
335.3) N-[4-(bromacetyl)fenyl]-N-fenylacetamid
Meziprodukt 335.2 (0,633 g; 2,5 mmolů) se rozpustí v methanolu (20 ml) a přidá se 1 g (2,0 mmolů) brómující pryskyřice PVPHP (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), All, (3), 507-514). Po míchání pod argonovou atmosférou po dobu 4 hodin se provádí filtrace a pryskyřice se proplachují methanolem. Po odpaření filtrovaných rozpouštědel a krystalizaci z methanolu se získá bílá pevná látka s výtěžkem 59%. Teplota tání: 152-153 °C.
335.4) terč.-butyl-(4-{4-[acetyl(fenyl)amino]fenyl}-1,3thiazol-2-yl)methyl(methyl)karbamát
Meziprodukt 335.4 se připraví postupem podle protokolu identického se způsobem popsaným v Příkladu 1, Krok 1.3, používajíce meziprodukt 335.3 namísto brom-1-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)ethanonu a toluen nahrazuje benzen. Očekávaná sloučenina se získá ve formě oleje s výtěžkem 73%.
MH+ = 438,30.
335.5) N-(4—{2—[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4yl}fenyl)-N-fenylacetamid, hydrochlorid
- 273 : -:
• · • · ·· • · • ··
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 322.3, meziprodukt 335.4 nahrazuje meziprodukt 322.2. Získá se krémově bílá pevná látka s výtěžkem 53%. Teplota tání: > 250 °C.
335.6) N-{[4-(4-anilinofenyl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl}-Nmethylamin, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 322.3, meziprodukt 335.5 nahrazuje meziprodukt 322.2 a reakční směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 12 hodin namísto 2 hodin. Získá se šedá pevná látka s výtěžkem 68%. Teplota tání: > 250 °C.
Příklad 336: 2,6-diterc.-butyl-4-{2[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid
336.1) 4—[2—(brommethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-diterc.butylfenol
1,5 g (4,70 mmolů) meziproduktu 334.2, 2,6-diterc.-butyl-4[2-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-4-yl]fenolu, se rozpustí v dichlormethanu (30 ml). Po přidání CBr4 (2,02 g; 6,10 mmolů) se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C. Po frakcích se přidá PPh3 (1,48 g; 5,63 mmolů) a potom se směs ponechá zahřát zpět na teplotu okolí. Reakční směs se potom vleje do ledové vody před extrakcí dichlormethanem. Organická fáze se promývá solnou vodou před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografií na koloně oxidu
274 • ·· křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 30% ethylacetátu v heptanu), pro získání hnědého oleje s výtěžkem 92%. Tento produkt je dostatečně čistý pro použití přímo v následujícím kroku.
MH+ = 382,20.
336.2) 2,6-diterc.-butyl-4-{2-[(dimethylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid
0,8 ml (1,57 mmolů) dimethylaminu a 0,4 ml (2,62 mmolů) triethylaminu se rozpustí v dimethylformamidu (15 ml). Přidá se 0,400 g (1,05 mmolů) meziproduktu 336.1 rozpuštěných v dimethylformamidu (5 ml) a potom se směs míchá za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom vleje do ledové vody a následuje extrakce ethylacetátem. Organická fáze se promývá slanou vodou před sušením nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se získá po chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: 50% ethylacetátu v heptanu), pro získání oranžového oleje s výtěžkem 92%. Hydrochlorid se potom získá rozpuštěním báze v etheru a přidáním 1,2 ml IN roztoku HC1 v etheru. Po filtraci a promývání vzniklé pevné látky etherem a potom isopentanem se získá béžovo-růžová pevná látka s výtěžkem 15,2%. Teplota tání: 166,8-169,0 °C.
Sloučeniny z Příkladů 337 až 345 se získají způsoby analogickými způsobům popsaným pro Příklady 31 až 46 nebo výše v části označené Příprava sloučenin obecného vzorce (I)·
275 ♦ · · · * · · • · · · · • · · •» 9 9 * i * * • · 9
9 Λ
9999
Příklad 337: cyklobutylmethyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4 yl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Hydrochlorid. Teplota tání: 214-215 °C.
Příklad 338: isobutyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 158,7 °C.
Příklad 339: isobutyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 110,6 °C.
Příklad 340: cyklobutylmethyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-1H imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 103 °C.
Příklad 341: cyklohexyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 180 °C.
Příklad 342: cyklohexyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 127-130 °C.
- 276 • ··· * « • ·· ·» · ·· ·
Příklad 343: 3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]propan-1amin
Hydrochlorid. Teplota tání: 245-246 °C.
Příklad 344: 4,4,4-trifluorbutyl-2-[4-(4'-brom-1,1’bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 176,5 °C.
Příklad 345: 4,4,4-trifluorbutyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát
Volná báze. Teplota tání: 157,3 °C.
Příklad 346: 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[(methylamino)methyl]1,3-thiazol-2-yl}fenol, hydrochlorid
346.1) 4-[4-(brommethyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2,6-diterc.butylfenol
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 336.1, sloučenina z Příkladu 319 nahrazuje meziprodukt 334.2, 1,2-dichlorethan nahrazuje dimethylformamid a reakčni směs se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 12 hodin. Červenavý olej se získá s výtěžkem 77%. Tento produkt se použije přímo v následujícím kroku.
346.2) 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-2-yl}fenol i*
277 ♦ » ·♦ ♦ ► ♦ • · » ·· • · · «· »· ·· • * tttl
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 336.2, meziprodukt 346.1 nahrazuje meziprodukt 336.1, 2N roztok methylaminu v tetrahydrofuranu nahrazuje dimethylamin a acetonitril nahrazuje dimethylformamid. Hydrochlorid se získá rozpuštěním báze v etheru a přidáním IN roztoku HC1 v etheru. Vytvořená pevná látka se filtruje a čistí rekrystalizací z acetonu pro získání bílé pevné látky s výtěžkem 18%. Teplota tání: 184,0-185,0 °C.
Příklad 347: 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(piperidin-l-ylmethyl)1,3-thiazol-4-yl]fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 336.2, piperidin nahrazuje dimethylamin. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 56%. Teplota tání: > 195 °C.
Příklad 348: 2,6-diterc.-butyl-4-{2-[(4-methylpiperazin-lyl)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 336.2, N-methylpiperazin nahrazuje dimethylamin. Získá se světle hnědá pevná látka s výtěžkem 62%. Teplota tání: 234,6-235,2 °C.
Příklad 349: 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(piperazin-l-ylmethyl)1,3-thiazol-4-yl]fenol, hydrochlorid
- 278 • * · φ * ♦»· φ φ · ·— · · • · · · ί t · · ♦ » * * ! ί *· * ί ·
9 Φ · · « · *
349.1) terč.-butyl-4-{[4-(3,5-diterc.-butyl-4hydroayfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl}piperazin-lkarboxylát
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 336.2, N-Boc-piperazin nahrazuje dimethylamin. Bledě oranžová pevná látka se získá s výtěžkem 64%. Teplota tání: 108-109 °C.
349.2) 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(piperazin-l-ylmethyl)-1,3thiazol-4-yl]fenol, hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je identický s protokolem popsaným pro meziprodukt 323.6, meziprodukt 349.1 nahrazuje meziprodukt 323.5. Bílá pevná látka se získá s výtěžkem 86%. Teplota tání: 255,4-257,7 °C.
Farmakologická studie produktů podle předloženého vynálezu
Studie účinku na vazbu specifického ligandu MAO-B [3H]Ro 196327
Inhibiční účinek produktů podle předloženého vynálezu se určí měřením jejich účinku na vazbu specifického ligandu MAO-B, [3H]Ro 19-6327.
a) Mitochondriální přípravek z mozkové kůry krys
Mitochondriální přípravek z mozkové kůry krys se připraví způsobem popsaným v článku Cesura, A. M., Galva, M. D.,
Imhof, R. a Da Prada, M., J. Neurochem. 48 (1987), 170-176.
- 279 • * · » * · · • · · to* to ·· · · · · «* · · * * • * to »
Krysy se dekapitují a odstraní se jejich mozková kůra, která se homogenizuje v 9 objemech 0,32 M sacharózového pufru, pufrovaného na pH 7,4 pomocí 5 mM HEPES, potom se centrifugu je při 800 g po dobu 20 minut. Supernatanty se odeberou a pelety se promývájí dvakrát 0,32 M sacharózovým pufrem jako předtím. Získané supernatanty se centrifugují při lOOOOg po dobu 20 minut. Získané pelety se suspendují v Tris pufru (50 mM Tris, 130 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,5 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7,4) a centrifugují při lOOOOg po dobu 20 minut. Tato etapa se opakuje dvakrát a výsledný pelet, odpovídající mitochondriální frakci se uchovává za teploty -80 °C v Tris pufru. Obsah proteinů v přípravku se určí Lowryho metodou.
b) Vazba [3H]Ro 19-6327
100 μΐ mitochondriálního přípravku (2 mg proteinu/ml) se inkubuje po dobu 1 hodiny za teploty 37 °C v Eppendorfově trubici v přítomnosti 100 μΐ [3H] Ro 19-6327 (33 nM, konečná koncentrace) a 100 μΐ Tris pufru obsahujícího nebo neobsahujícího inhibitory. Reakce se zastaví přidáním 1 ml neoznačeného Tris pufru do každé trubice, potom se vzorky centrifugují po dobu 2 minut při 12000 g. Supernatanty se odstraní odsátím a pelety se promývájí 1 ml Tris pufru. Pelety se potom rozpouští v 200 μΐ dodecylsulfátu sodného (20% hmotnost/objem) po 2 hodin za teploty 70 °C.
Radioaktivita vzorků se určí pomocí kapalinové scintilace.
·» • «
280 ·» » ♦J ·« »> · · · ·
c) Výsledky
Sloučeniny z Příkladů 1, 3, 6, 22, 24, 26 až 29, 323 a 332 popsaných výše vykazují IC50 nižší než 10 μΜ.
Sturie účinků lipidové peroxidace mozkové kůry krys
Inhibiční účinek produktů podle předloženého vynálezu se určí měřením jejich účinků na stupeň lipidové peroxidace, určené na základě koncentrace malondialdehydu (MDA). MDA vytvářený peroxidaci nenasycených mastných kyselin je dobrým indikátorem lipidové peroxidace (H. Esterbauer a
K.H. Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Samci Sprague Dawley krys o hmotnosti 200 až 250 g (Charles River) byli usmrcemi dekapitací. Mozková kůra se odebrala a potom homogenizovala používajíce Thomasův přístroj v 20 mM Tris-HCl pufru, pH = 7,4. Homogenát se centrifuguje dvakrát při 50000 g po dobu 10 minut za teploty 4°C. Pelet se uchovává za teploty -80°C. V den experimentu se pelet resuspenduje v koncentraci 1 g/ 15 ml a centrifuguje při 515 g po dobu 10 minut za teploty 4° C. Supernatant se okamžitě používá pro určení lipidové peroxidace. Homogenát krysí mozkové kůry (500 μΐ) se inkubuje za teploty 37°C po dobu 15 minut v přítomnosti sloučenin určených k testování nebo rozpouštědla (10 μΐ) . Lipidová peroxidační reakce se iniciuje přidáním 50 μΐ FeCl2 o koncentraci 1 mM, EDTA o koncentraci 1 mM a kyseliny ascorbové o koncentraci 4 mM. Po inkubaci po dobu 30 minut za teploty 37 °C se reakce zastaví přidáním 50 μΐ roztoku hydroxylovaného di-terc.butyl-toluenu (BHT, 0,2 %). MDA se kvantifikuje používajíce
- 281
4
kolorimetrický test, reakcí chromogenního reagentu (R) , Nmethyl-2-fenylindolu (650 μΐ) s 200 μΐ homogenátu po dobu 1 hodiny za teploty 45° C. Kondenzace MDA molekuly se dvěma molekulami reagentu R vytváří stabilní chromofor, jehož maximální absorbční vlnové délka je rovna 586 nm. (Caldwell a kol., European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Sloučeniny z Příkladů 1 až 3, 6 až 17, 20 až 30, 320, 321, 323, 331 a 332 popsané výše vykazují IC50 nižší než 10 μΜ.
Vazebný test mozkových sodíkových kanálů mozkové kůry krys
Test spočívá v měření interakce sloučenin s ohledem na vazbu tritiovaného batrachotoxinu v napěťově závislých sodíkových můstcích podle protokolu, který popsal Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Příprava homogenátů mozkové kůry krys
Mozková kůra krys Sprague-Dawley o hmotnosti 230-250 g (Charles River, France) byla odebrána, zvážena a homogenizována používajíce Potterův homogenizátor opatřený teflonovým pístem (10 rázů) v 10 objemech izolačního pufru, jehož složení bylo následující (sacharóza 0,32 M; K2HPO4 5 mM; pH 7,4). Homogenát se vystaví první centrifugaci při 1000 g po dobu 10 minut. Supernatant se odebere a centrifuguje se při 20000 g po dobu 15 minut. Pelet se vyjme v izolačním pufru a centrifuguje při 20000 g po dobu 15 minut.Získaný pelet se resuspenduje v inkubačním pufru (HEPES 50 mM; KC1 5,4 mM; MgSO4 0,8 mM; glukóza 5,5 mM; cholinchlorid 130 mM pH 7,4) a potom se alikvotuje a
- 282 .i..
uchovává za teploty -80 °C až do dne pokusu. Konečná koncentrace proteinů je v rozmezí od 4 do 8 mg/ml. Test na proteiny se provádí používajíce soupravu prodávanou společností BioRad (France).
Měření vazby tritiovaného batrachotoxinu
Vazebná reakce se provádí inkubací po dobu 1 hodiny 30 minut za teploty 25 °C 100 μΐ homogenátu krysí mozkové kůry obsahující 75 μg proteinů s 100 μΐ [3H] batrachotoxin-A 20alfa benzoátem (37,5 Ci/mmol, NEN) při koncentraci 5 nM (konečná koncentrace), 200 μΐ tetrodotoxinu o koncentraci 1 μΜ (konečná koncentrace) a štířího venomu o koncentraci 40 μg/ml (konečná koncentrace) a 100 μΐ inkubačního pufr samotného nebo s přítomností testovaných produktů v různých koncentracích. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 300 μΜ veratridinu a hodnota této nespecifické vazby se odečítá od všech ostatních hodnot. Vzorky se potom filtrují používajíce Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) používající destičky Unifilter GF/C preinkubované s 0,1 polyethyleniminu (20 μΙ/jamku) a proplachují dvakrát 2 ml filtračního pufru (HEPES 5 mM; CaCl2 1,8 mM; MgSO4 0,8 mM; cholinchlorid 130 mM; BSA 0,01 %; pH 7,4). Po přidání 20 μΐ přípravku Microscint 0® se měří radioaktivita používajíce kapalinový scintilační počítač (Topcount, Packard). Měření se provádí dvojmo. Výsledky jsou vyjádřeny jako procento specifické vazby tritiovaného batrachotoxinu ve srovnání s kontrolou.
283
9 9 · * « ·— » · * 9 • · » · · · • · ··
9 9.
• · » · *·* ·* « * * ·
Výsledky
Sloučeniny z Příkladů 1, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20, 24, 31
až 38, 42, 43 , 46 až 48, 53, 56 , 57, 59 až 61, 64 až 80, 82
až 88, 92 až 95, 97, 105, 106, 108, 110 , 113, 117, 118, 121
až 123, 125, 128, 130 až 139, 142 až 145, 149, 151, 152,
154, 162 až 166, 168 až 178, 181, 183 až 186, 188, 190 až 196, 198 až 206, 208 až 210, 212 až 218, 220 až 231, 233 až 250, 252 až 259, 261 až 281, 283 až 288, 293 až 313, 324 a 338 až 340 popsané výše všechny vykazují IC5o nižší nebo rovné 1 μΜ. Kromě toho sloučeniny z Příkladů 3, 9, 10, 26, 28 až 30 a 321 popsaný výše vykazují IC5o nižší nebo rovné 3,5 μΜ.
Zastupuje:
dr. O. Švorčík
JUDr. Otakar Švorčík advokát
Hálkova 2,120 00 Praha 2

Claims (21)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. - 1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)cyklohexanamin;
    - N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)cyklohexanamin;
    - terč.-butyl-1-methyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    terč.-butyl-(IR)-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - (IR)-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2~yl)ethanamin;
    - (IR)-N-benzyl-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin;
    - N-benzyl-2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-propanamin;
    - terč.-butyl-(1S)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(1Hindol-3-yl)ethylkarbamát;
    - 1-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylamin;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-3,3dimethylbutanamid;
    428
    UftTfiveria strana
    - (S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methylamin;
    - N-[1-(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2yl)heptyl]cyklohexanamin;
    - N-[(S)-cyklohexyl(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]cyklohexanamin;
    - N-[(S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]cyklobutanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-imidazol2-yl]methyl}cyklobutanamin;
    - N-((S)-cyklohexyl]4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1Hímidazol-2-yl}methyl)cyklobutanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}-cyklobutanamin;
    - butyl-2-[4-(4-fenoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - N-((S)-cyklohexyl {4-[4-(methylsulfanyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl} methyl)cyklohexanamin;
    - (IR)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(lH-indol-3yl)ethanamin;
    - 429 • ..*· ϊ ::”· .··* *·.* * ·β • * · « · * *
    UprafreciS strana
    - (IR)-N-benzyl-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(1Hindol-3-yl)ethanamin;
    - terč.-butyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)cyklohexylkarbamát;
    - 1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)cyklohexanamin;
    - N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)cyklohexanamin;
    - terč.-butyl-l-methyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - terč.-butyl-(IR)-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2 yl)ethylkarbamát;
    - 1-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylamin;
    - N-[2-(4-[l,l’-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-3,3dimethylbutanamid;
    - (S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methylamin;
    - N-[1-(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2yl)heptyl]cyklohexanamin;
    - N-[(S)-cyklohexyl(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]cyklohexanamin;
    - N-[(S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]cyklobutanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-imidazol 2-yl]methyl}-cyklobutanamin;
    • to toto • toto • · tototo ·* toto toto toto * ·· · to to* · • to ** toto * to »· ··· · · ···« · to · ·* ·· ♦» ····
    - N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-ylJmethyl)-cyklobutanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}-cyklobutanamin;
    - butyl-2-[4-(4-fenoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(methylsulfanyl)fenyl]-1Himidazol-2-ylJmethyl)-cyklohexanamin;
    - (IR)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(lH-indol-3yl)ethanamin;
    - (IR)-N-benzyl-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(1Hindol-3-yl)ethanamin;
    - terč.-butyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)cyklohexylkarbamát;
    1.3- thiazol-4-yl}fenol;
    1- heptanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - (S)-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)(4-fenyl-lH-imidazol
    - (1-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-N,Ndimethylmethanamin;
    - N-benzyl-2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-propanamin;
    - 1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)cyklohexanamin;
    - N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethyl]-N-fenylmočovina;
    - N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethyl]benzen-karboximidamid;
    - (IR)-N-(cyklohexylmethyl)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyllH-imidazol-2-yl)ethanamin;
    - (R,S)-N'-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1,5pentandiamin;
    - terč.-butyl-(R,S)-5-(benzylamino)-5-(4-fenyl-lH-imidazol 2-yl)pentylkarbamát;
    - N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethyl]-4-methoxybenzen-karboximidamid;
    - (R,S)-2-(6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2 yl)ethylamin;
    - 1-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylamin;
    »· ·· • » · • · ··· • · · ·
    - N-[(IS)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethyl]-1-hexanamin;
    - terč.-butyl-(R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)heptylkarbamát;
    1- heptanamin;
    - (R,S)-N-(4-chlorbenzyl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin;
    - (R,S)-N-benzyl-2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)-ethanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-methylsulfonylfenyl)-lH-imidazol2- yl]methyl}-cyklohexanamin;
    - (IR)-N-benzyl-2-fenyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin;
    - (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-N-(2-fenylethyl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethanamin;
    - (IR)-N-benzyl-2-(lH-indol-3-yl)-N-methyl-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethanamin;
    - N-benzyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin;
    - terč.-butyl-(IR)-1-(4-terc.-butyl-lH-imidazol-2-yl)-2(lH-indol-3-yl)ethylkarbamát;
    - (IR)-N-benzyl-1-(l-benzyl-4-terc.-butyl-lH-imidazol-2yl)-2-(lH-indol-3-yl)ethanamin;
    - 1-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethylamin;
    - N-[(1S)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethyl]-1-hexanamin;
    - terč.-butyl-(R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)heptylkarbamát;
    1.3- thiazol-4-yl}fenol;
    1. Použiti produktu obecného vzorce (I)
    B
    R1 R2 (I) v racemické formě, enantiomerní formě nebo libovolné kombinaci těchto forem, ve kterém Het představuje pětičlenný heterocyklus zahrnující 2 heteroatomy a takový, že obecný vzorec (I) následujících podvzorců:
    odpovídá výlučně jednomu z (1)4
    - 285 ♦ · 9 * · · · ·* *♦ 99 ··♦· ve kterém
    A představuje buď zbytek RW
    H ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo NR10R1:1,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy, ♦ ·
    - 286 • 4 · • 4 4 44 • · 4 ·
  2. - 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(piperazin-l-ylmethyl)-1,3thiazol-4-yl]fenol;
    nebo sůl jedné z uvedených sloučenin.
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{2-[(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]1,3-thiazol-4-yl·}fenol;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(piperidin-l-ylmethyl)-1,3thiazol-4-yl]fenol;
    - 2,β-diterc.-butyl-4-{4-[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol2-yl}fenol;
    .·» ·· • · • ···
    441 • · · *·» ·»· J ·« ·
    - ··’%»· *,,· í^Dpr^vepájsťřana ·»♦·
    - 2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát cyklobutylmethyl;
    - cyklohexyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol2-yl]ethylkarbamát;
    - cyklohexyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{2-[(dimethylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}fenol;
    440 ··..·· . ; · e JUp^avená etrana ·»*·
    - cyklobutylmethyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - isobutyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lN-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - isobutyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - 2,6-diisopropyl-4-{2-[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4yl}fenol;
    - 2,6-dimethoxy-4-{2-[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4yl}fenol;
    - 2,5,7,8-tetramethyl-2-{2-[(methylamino)methyl]-1, 3thiazol-4-yl}-6-chromanol;
    - N-{[4-(9H-karbazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl]-Nmethylamin;
    - 2,β-diterc.-butyl-4-[4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2yl]fenol;
    - meta-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-Nmethylmethanamin;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-(2—{(S)cyklohexyl[(cyklohexylmethyl)amino]methyl}-lH-imidazol-4yl)fenol;
    - 2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin;
    - N-benzyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethanamin;
    - (IR)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)2-cyklohexylethanamin;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1,3oxazol-2-yl}fenol;
    - N-methyl[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-2yl]methanamin;
    - [{2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4yl]ethyl}(methyl)amino]acetonitril;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-(4—{2—[methyl(2propinyl)amino]ethyl}-1,3-oxazol-2-yl)fenol;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[4(dimethylamino)(methyl)anilino]methyl}-1,3-thiazol-4yl)fenol;
    benzyl {4-[3, 5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3thiazol-2-yl}methylkarbamát;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[(2hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl[-l,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-yl[methyl)(methyl)amino]acetonitril;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2 — {[methyl(2propinyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(piperazin-l-ylmethyl)-1,3thiazol-4-yl]fenol;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z uvedených sloučenin.
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{2-[(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]1,3-thiazol-4-yl}fenol;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(piperidin-l-ylmethyl)-1,3thiazol-4-yl]fenol;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol2-yl}fenol;
    - 2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát cyklobutylmethyl;
    - cyklohexyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol2-yl]ethylkarbamát;
    - cyklohexyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{2-[(dimethylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}fenol;
    - cyklobutylmethyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - isobutyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - isobutyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-4yl]fenol;
    - N-{[4-(4-anilinofenyl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl}-Nmethylamin;
    - 2,6-diisopropyl-4-{2-[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4 yl}fenol;
    - 2,6-dimethoxy-4-{2-[(methylamino)methyl]-1, 3-thiazol-4yl}fenol;
    - 2,5,7,8-tetramethyl-2-{2-[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}-6-chromanol;
    • · • · · ► · · » · ··
    - N-{[4-(9H-karbazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl}-Nmethylamin;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-[4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2yl]fenol;
    - meta-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-Nmethylmethanamin;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-(2-{(S)cyklohexyl[(cyklohexylmethyl)amino]methyl}-lH-imidazol-4yl)fenol;
    - 2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin;
    - N-benzyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethanamin;
    - (IR)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl) 2-cyklohexylethanamin;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1,3oxazol-2-yl}fenol;
    - N-methyl[4-(10H-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-2yl]methanamin;
    - [ {2-[2-(3,5-diterč.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4yl]ethyl}-(methyl)amino]acetonitril;
    - 2, 6-diterc.-butyl-4-(4—{2—[methyl(2propinyl)amino]ethyl}-l,3-oxazol-2-yl)fenol;
    ·· ·· • · ·♦
    - 2,6-diterc.-butyl-4-(2—{[(3-nitrobenzyl)amino]methyl}1,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4oxazolethanol;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[(4-nitrobenzyl)amino]methyl}1.3- thiazol-4-yl)fenol;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[methyl(4nitrobenzyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[4(dimethylamino)(methyl)anilino]methyl)-l,3-thiazol-4yl)fenol;
    - benzyl-{4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3thiazol-2-ylJmethylkarbamát;
    - 2,6-di(terč.-butyl)—4—{2—[(methyl-4-nitroanilino)methyl]
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[(2hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-yl}methyl)(methyl)amino]-acetonitril;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[methyl(2propinyl)amino]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1,3oxazol-2-yl}fenol;
    a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
    - 2,6-diterc.-butyl-4-(4—{2—[methyl(2propinyl)amino]ethyl}-1,3-oxazol-2-yl)fenol;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[(2hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl}—1,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-yl[methyl)(methyl)amino]-acetonitril;
    - 2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát cyklobutylmethyl;
    369 • «
    - cyklohexyl-2-[4-(41-brom-1,11-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol2-yl]ethylkarbamát;
    - cyklohexyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-(2—{(S)cyklohexyl[(cyklohexylmethyl)amino]methyl}-lH-imidazol-4yl)fenol;
    2- yl)-methanamin;
    - (R,S)-N-{cyklopropyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - 363 ·· ·· • « to • · *·· • · · I • to · · *· ·· • · ·
    - (S)-cyklohexyl-N-(cyklopropylmethyl)(4-fenyl-lH-imidazol 2-yl)-methanamin;
    - butyl-2-[4-(4-cyklohexylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    2- cyklohexylethanamin;
    - (IR)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)
    - 2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1,3oxazol-2-yl}fenol;
    - N-methyl[4-(lOH-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-2yl]methanamin;
    - butyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethyl]pentanamid;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-1butansulfonamid;
    • · ·
    - 2,6-diterc.-butyl-4-(4—{2—[methyl(2propinyl)amino]ethyl]-l,3-oxazol-2-yl)fenol;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[4(dimethylamino)(methyl)anilino]methyl}-l,3-thiazol-4yl)fenol;
    - benzyl-{4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3thiazol-2-ylJmethylkarbamát;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[(2hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2—[({4—[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-yl}methyl)(methyl)amino]-acetonitril;
    - 2,6-diisopropyl-4-{2-[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4yl}fenol;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z těchto sloučenin.
    - 2, 6-diterc.-butyl-4-{4-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1,3oxazol-2-yl}fenol;
    - [{2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4yl]ethyl} (methyl)amino] acetonitril;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-(4—{2—[methyl(2propinyl)amino]ethyl}-1,3-oxazol-2-yl)fenol;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[(2hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-ylJmethyl)(methyl)amino]-acetonitril;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(piperazin-l-ylmethyl)-1,3thiazol-4-yl]fenol;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z těchto sloučenin.
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{2-[(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]1, 3-thiazol-4-yl}fenol;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(piperidin-l-ylmethyl)-1,3thiazol-4-yl]fenol;
    - 33i::• · · · · · · • ·· φ φ ·
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol2-yl}fenol;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{2-[(dimethylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}fenol;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-[2-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-4yl]fenol;
    - N-{[4-(4-anilinofenyl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl}-Nmethylamin;
    - 2,6-diisopropyl-4-{2-[(methylamino)methyl]-1, 3-thiazol-4yl}fenol;
    - 2,6-dimethoxy-4-{2-[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4yl)fenol;
    - 2,5,7,8-tetramethyl-2-{2-[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}-6-chromanol;
    - N-{[4-(9H-karbazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl}-Nmethylamin;
    • ·
    - 2,6-diterc.-butyl-4-[4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2yl]fenol;
    - meta-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-Nmethylmethanamin;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-{4-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1,3oxazol-2-yl}fenol;
    - N-methyl[4-(lOH-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-2y1]methanamin;
    - (R,S)-4-[2-(1-aminoheptyl)-lH-imidazol-4-yl]-2,6di(terč.-butyl)-fenol;
    - [{2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4yl]ethyl} (methyl)amino]acetonitril;
    - 2,6-diterc.-butyl-4-(4—{2—[methyl(2propinyl)amino]ethyl}-l,3-oxazol-2-yl)fenol;
    - 32í9 :2 :
    • · · · » · • ··· • ··
    - 2,6-diterc.-butyl-4-(2—{[(3-nitrobenzyl)amino]methyl}1,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4oxazolethanol;
    - 4_[{[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-thiazol-2yl]methyl}(methyl)amino]-butannitril;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[(4-nitrobenzyl)amino]methyl}1.3- thiazol-4-yl)fenol;
    - 2,β-di(terč.-butyl)-4-(2-{[methyl(4nitrobenzyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2-{[4(dimethylamino)(methyl)anilino]methyl}-1,3-thiazol-4yl)fenol;
    - benzyl-{4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3thiazol-2-ylJmethylkarbamát;
    - 2,6-di(terč.-butyl)—4—{2—[(methyl-4-nitroanilino)methyl]
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2—{[(2hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl}-!,3-thiazol-4-yl)fenol;
    - 2-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-yl}methyl)(methyl)amino]-acetonitril;
    - 2,6-di(terč.-butyl)-4-(2—{[methyl(2propinyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)fenol;
    2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je taková, že:
    A představuje buď zbytek
    R ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek • 4 • 4 • · · · • 4
  3. - 3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]propan-l-amin;
    - 3,5-diterc.-butyl-4'-{2-[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}-1,1'-bifenyl-4-ol;
    - (IR)-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-2fenylethanamin;
    - 439 • ··· *· ·· * · Φ « • · φ · ; ·
    Uprav<ená*strana • * · φ φ φ
    - cyklohexylmethyl-2-{4-[4-(diethylamino)fenyl]-1Himidazol-2-yl}ethylkarbamát;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - (IR)-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]-2-fenylethanamin;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - butyl-2-[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - 3-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1-propanamin;
    * · « • ♦·
    - 431
    Up’ra\Zeruř strana
    - 3-[{2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4yl]ethyl}(methyl)amino]propannitril;
    - 3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]propan-l-amin;
    ·· ♦ ·
    410·.,·-«
    - 3, 5-diterc.-butyl-4'-{2-[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}-1,1'-bifenyl-4-ol;
    - (IR)-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-2fenylethanamin;
    - cyklohexylmethyl-2-{4-[4-(diethylamino)fenyl]-1Himidazol-2-yl}ethylkarbamát;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - (IR)-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]-2-fenylethanamin;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl) lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - butyl-2-[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - 3-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1-propanamin;
    «» » » · » · ··· '•3*9 9··'
    99 99
    - 3-[{2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4 yl]ethyl}(methyl)amino]-propannitril;
    - 3-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5dihydro-5-isoxazolethanol;
    - **3§δ· ♦ ♦ 4« 4« «· • 44 * 4 ·· * • 4*4 4 4 ·
    - ·3 9 5·»
    A substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy,
    R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, zbytek SR26 nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R56, -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
    R26 přitom představuje alkylový zbytek,
    R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem, který je nese heterocyklus s 5 až 6 členy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -NH- a -0-,
    R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2, r56 a r5? přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy, a jeden z R1 a R2 představuje cykloalkylový nebo cykloalkylalkylový zbytek nebo žádný z R1 a R2 nepředstavuje atom vodíku;
    nebo nakonec iii. n = 1, • · , r<
    i $ · · « -*.3^4·.· ·* ♦ ♦ »·* · « · »
    A představuje popřípadě substituovaný bifenylový zbytek nebo cyklohexylfenylový zbytek,
    B představuje atom vodíku,
    R1 a R2 každý představuje atom vodíku, a Ω představuje zbytek NR46R47, ve kterém R46 představuje zbytek -COOR51, R51 přitom představuje alkylový, cykloalkylový, cykloalkylalkylový nebo alkoxyalkylový zbytek a R47 přitom představuje atom vodíku.
    - 3-[{2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4yl]ethyl}(methyl)amino]-propannitril;
    - 3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]propan-l-amin;
    - 3-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1-propanamin;
    3- fenyl-1-propanamin;
    • · • ♦ · • · ··· • · · · -••*3*46’ • · · • · · · · ·
    - (R,S)-N-(2,6-dichlorbenzyl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)
    - 3-[[2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4 yl]ethyl} (methyl)amino]-propannitril;
    - 3 21 ff »_· · a a a a aaa
    - 3,5-diterc.-butyl-4'-{2-[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}—1,1’-bifenyl-4-ol;
    - 3-[{2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4yl]ethyl}(methyl)amino]-propannitril;
    - 3-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5dihydro-5-isoxazolethanol;
    - 3,5-diterc.-butyl-4'-{2-[(methylamino)methyl]-1,3thiazol-4-yl}-1,1'-bifenyl-4-ol;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)1H-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - butyl-2-[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    3 Jo
    - 3-[ {2-[2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-oxazol-4 yl]ethyl}(methyl)amino]-propannitril;
    - 3-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5dihydro-5-isoxazolethanol;
    - 3^6; j -j ve kterém Q představuje OH, dva ze zbytků R19, R20 a R21 představují alkylový zbytek a třetí představuje atom vodíku, nebo ve kterém Q představuje fenylový zbytek substituovaný zbytkem OH a jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové zbytky.
    ·· • ··« • · ~ 3·13 • · · · · ·
    Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterém:
    R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z4R50 nebo - (CH2) k-C0R51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -(CH2)kZ5R50, -(CH2) k-COR51 a - (CH2) k-COOR51,
    Z4 a Z5 přitom představují vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -Sa -C0-,
    R50 a R52 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
    R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 ·*’· .·*» ·· ·» • ?··· · ! ί ·· .
    • · · ··· .. . · · « * · ·ο ι·/ΐ · Σ Σ Σ · · · * Μ 5*14 · • ·· ···· až 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl nebo NR58R59,
    R58 a R59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
    R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
    Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S-, r6° a r62 pfiřOm nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k-COR64,
    R61 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR65R66,
    R65 a R66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, < 4 • ·4· ·· 4· • · ! ί · 4 • ··''··· ϊ .·· ♦ 4 i • · · · φ · · · · 4 · » “ 5.15 ·· ·
    Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-,
    R63 a R67 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    R64 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69,
    R68 a R69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl;
    g a p jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla
    do 6, a k a n jsou nezávisle v každém svém výskytu čísla od 0 do 6. 4. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceut přijatelné sole jsou takové, že:
    že íčky od 1 celá
    A představuje buď zbytek
    Η ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
    R9 představuje atom vodíku, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo -NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
    nebo zbytek * ·44 • · 4 «**32*7 ·* ·· • 4 · • 44 • · 4 _ 4 4 « ♦* 44 ♦* 444* ve kterém Q představuje zbytek -OR
    -SR22 nebo fenyl substituovaný zbytkem OH a popřípadě jedním nebo více dalšími substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky OH, alkyl nebo alkoxy,
    R22 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
    R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo zbytek
    CHq ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m~f ve kterém m = 1 nebo 2, . · .*· * · ··· • · · 9 9
  4. - 4,4,4-trifluorbutyl-2-[4-(1,11-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol2-yl]ethylkarbamát;
    - 4,4,4-trifluorbutyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - 4—{2—[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}fenol;
    - N-{[4-(4-anilinofenyl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl}-Nmethylamin;
    - 4-{2-[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-lH-imidazol-4-yl}-2,6diterc.-butylfenol;
    - (R)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4fluorfenyl)-1H-imidazol-2-yl]methanamin;
    - 4—{2—[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-lH-imidazol-4-yl}-N,Ndiethylanilin;
    - (S)-1-cyklohexyl-l-[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-2y1]methanamin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(3fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - butyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    438 ·♦*· .
    • · ·· J :: · · ♦ ···.·· · • · · · Λ ’
    Upravena strana
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - N-{(IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl3 ethyl}cyklohexanamin;
    4 · *· «« * · · « - *· ·· · ··· · · · 9 * · * · · φ * * ♦
    *..· ·..· upravisaáTstrana
    - N-((S)-cyklohexyl-{4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl} methyl)cyklohexanamin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-l-{4-[3(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2-yl} methanamin;
    - (S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-cyklohexyl-N(cyklohexylmethyl)methanamin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-l-{4-[3(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2-ylJmethanamin;
    - (IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethanamin;
    - N-{(IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethyl}cyklohexanamin;
    - 4 — {2—[(S)-cyklohexyl(cyklohexylamino)methyl]-lH-imidazol4-yl}-N,N-diethylanilin;
    436 ♦ · ·· • 9 • ··· • · · • · t • 9 **. * · Í
    ,.· Úpravfen^řstrana
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4fluorfenyl)-1H-imidazol-2-yl]methanamin;
    - butyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4 —(4 — fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-ylJmethyl)cyklohexanamin;
    - N-[(S)-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2yl](cyklohexyl)methyl]cyklohexanamin;
    - butyl-2-[4-(4-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - butyl-2-{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2yl}ethylkarbamát;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl} cykloheptanamin;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - 4—(2—{(S)-cyklohexyl[(cyklohexylmethyl)amino]methyl}-1Himidazol-4-yl)-N,N-diethylanilin;
    - 4-[2-(2-{[(2-methoxyethoxy)karbonyl]amino} ethyl)-1 Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - (S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-cyklohexyl-N(cyklohexylmethyl)methanamin;
    - 4-brom-4'-(2-{2-[(butoxykarbonyl)amino]ethyl}-1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-methylsulfonylfenyl)-lH-imidazol2-yl]methyl}cyklohexanamin;
    • fr • · ··
    435 ·,.· ·#<· iJpfravfcn^strana
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - N-[(R)-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2yl·}(cyklohexyl)methyl]cyklohexanamin;
    - cyklobutylmethyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - cyklobutylmethyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl] cyklohexanamin;
    - 4- [2- (2-{ [(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}ethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,11-bifenyl;
    - (S)-cyklohexyl-N-(cyklopropylmethyl)[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]methanamin;
    - (R,S)-N-{cyklopentyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl]cyklobutanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-cyklohexylfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl] cyklobutanamin;
    - N-((S)-cyklohexyl-{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl} methyl)cyklobutanamin;
    - butyl-2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-imidazol2-yl]methyl}cyklohexanamin;
    - cyklohexylmethyl-2-(4-[1,1’-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - 4-[2-(2-{[(cyklohexyloxy)karbonyl]amino] ethyl)-lHimidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-((S)-cyklohexyl]4-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-1Himidazol-2-ylJmethyl)cyklobutanamin;
    - 434 • ··· • · « ·· ·» • ♦· . .·· ·.
    . · · ·· i;·* : * * ··· « · »· * ·.. · Upravená strana • · · · · ·
    - 4-[2-(l-{[(benzyloxy)karbonyl]amino]-1-methylethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - N—[2—(4—[ 1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]cyklohexanamin;
    - butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - hexyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - (S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - (S)-cyklohexyl[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]-methanamin;
    - (R,S)-cyklopropyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - 433 .♦· ·.
    Z · · • · ··· i · · * * · · I ·· ·· ·♦ • · • ; · . ·: ; · ·♦’ *..· Upqaverja strana
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl] methyl} -2-propanami.n;
    - N-{ (S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-1 H-imidazol-2yl]methyl} cyklobutanamin;
    - N-{ (S)-cyklohexyl [4--(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklobutanamin;
    - (S)-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)(4-fenyl-lH-imidazol2-y1)methanamin;
    - (R,S)-N-{cyklopropyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2y1]methyl}cyklohexanamin;
    - (S)-cyklohexyl-N-(cyklopropylmethyl)(4-fenyl-lH-imidazol2-yl)methanamin;
    - butyl-2-[4-(4-cyklohexylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - 4-(2—{2—[(ethoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4-yl)1,1'-bifenyl;
    - 4-(2—{2—[(propoxykarbonyl)amino]ethyl]-lH-imidazol-4-yl)1,1'-bifenyl;
    - 4-(2-{2-[(methoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4-yl)1,1'-bifenyl;
    - 4-(2—{2—[(isobutoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4yl)-1,1'-bifenyl;
    - N-[(S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]cyklohexanamin;
    432 • * * • · ♦·· • · ·
    ·..· Opfravjsná»strana
    - 4-(2-{1-[(butoxykarbonyl)amino]-l-methylethyl]-lHimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - 4-[2-(2-{[(butylamino)karbonyl]aminojethyl)-lH-imidazol4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - 4-[2-(2—{[(benzyloxy)karbonyl]amino]ethyl)-lH-imidazol-4yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-1butansulfonamid;
    - 4-[2-(2-{[(neopentyloxy)karbonyl]aminojethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1’-bifenyl;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethyl]pentanamid;
    - butyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - 4-[2-(2-{[(terč.-butylamino)karbonyl]aminojethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-benzyl-3-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1propanamin;
    - 4-[2-(2-{[(terč.-butylamino)karbothioyl]aminojethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - terč.-butyl-6-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylkarbamát;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-1hexanamin;
    - 4-(2—{3—[(terč.-butoxykarbonyl)amino]propyl}-lH-imidazol4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - 4-(2— {(IR)-1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-2cyklohexylethyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - 430 . ·» ·· ♦ ♦ • · • · · ·* »9 • «· ♦ 9 · :*’· ·· Upravená strana • · · * * 9 · 9 ·
    - (IR)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-2cyklohexylethanamin;
    - 4-[{[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-thiazol-2yl]methyl](methyl)amino]butannitril;
    - 4-(2—{[benzyl(methyl)amino]methyl[-1,3-thiazol-4-yl)-2,6di(terč.-butyl)fenol;
    - 427 • · • · · • · • · • · • ·· :: · · • · ♦
    Ufyavgp^strana
    4 4
    4444 nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k-COR64,
    R61 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR65R66, r65 a r66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-,
    R63 a R67 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    R64 přitom představuje atom vodíku, zbytky alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69,
    R68 a R69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl;
    • · • ♦ ·
    423 • ·_ g a p jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 1 do 6, a k a n jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 0 do 6;
    přitom pokud Het je takový, že sloučenina obecného vzorce (III) odpovídá obecnému podvzorci (III)4, potom:
    A představuje zbytek 4-hydroxy-2,3-di-terc.-butyl-fenyl;
    B, R1 a R2 všechny představují atom vodíku;
    a nakonec
    Ω představuje OH;
    a také musí být splněna alespoň jedna z následujících vlastností:
    - pokud A představuje zbytek ve kterém Q představuje OH,
    - 424
    Ω nepředstavuje zbytek NR46R47, ve kterém R46 nebo R47 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkylový zbytek nebo zbytek NR46R47, ve kterém R46 nebo R47 představuje zbytek aminofenyl, nitrofenyl, aminofenylkarbonyl, nitrofenylkarbonyl, aminofenylalkyl nebo nitrofenylalkyl;
    - pokud Het je zbytek oxazol nebo thiazol a Ω představuje zbytek NR46R47, ve kterém R46 a R47 spolu vytvářejí piperazinový zbytek, jehož druhý atom dusíku je substituovaný popřípadě substituovaným fenylovým zbytkem, porom A představuje zbytek ve kterém Q představuje skupinu OH a alespoň dva ze zbytků R19, R20 a R21 nejsou atomy vodíku,
    - 425 ·· ·· • · ♦ • · ··· • · · · • · · · — * · · · _ · · ·· e-1 • ·· · ·· ·· • · ·· * · · · •J ···«!£ · *.*·..· UpravenS strana • · · · · · - A představuje zbytek V R19 i R2' R20 B představuje karbocyklický arylový zbytek, popřípadě
    substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxy zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek, a a jeden z R1 a R2 představuje popřípadě substituovaný zbytek arylalkyl nebo heteroarylalkyl;
    - A představuje zbytek cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl ;
    - Ω představuje NR46R47 a jeden z R46 a R47 představuje zbytek alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl nebo hydroxyalkyl;
    jeden z R1 a R2 představuje zbytek cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
    - žádný z R1 a R2 nepředstavuje atom vodíku;
    • · • · * · • ·
    - 42 6 • ·· * · · * · *··**..· UpraveaS strana
    - η = 1 a A představují zbytek bifenyl, fenoxyfenyl, fenylthiofenyl, fenylkarbonylfenyl nebo fenylsulfonylfenyl;
    - pokud Het je thiazolový cyklus a Ω představuje zbytek OR48, ve kterém R48 je zbytek kyanoalkyl, potom kyanová skupina není připojena k atomu uhlíku bezprostředně sousedícímu s atomem kyslíku;
    nebo sůl produktu obecného vzorce (III).
    4 4
    4 4
    4 4 «
    4·
    4 4 4 4 e
    • 4
    4 * •
    4 -4 4
    44 44
    4 4 4
    4 4 44«
    4 4 4 4 • · 4
    Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10R11,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
    R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, a T představuje zbytek -(CH2)nu ve kterém m = 1 nebo 2, • 9
    418 • 9 ··
    4· ·♦
    4 4 • 44
    4»
    - 417 • · • 4 «4
    - 4,4,4-trifluorbutyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol2-yl]ethylkarbamát;
    - 4,4,4-trifluorbutyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1Himidazol-2-yl ]ethylkarbamát;
    - 4—{2—[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}fenol;
    • ·
    409·.
    ·· ··
    - 4—{2—[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-lH-imidazol-4-yl}-2,6 diterc.-butylfenol;
    - (R)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    4 4 4 4
    44 44 4444
    - (S)-1-cyklohexyl-l-[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-2y1]methanamin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4—(3— fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - butyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-lH-imidazol-2y1]ethylkarbamát;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - N-{(IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethyl}-cyklohexanamin;
    4 4 4 4 4 4 ·· 4 4 «
    4 4 4 4 4 4444 4
    - 407: ;: : ·:
    - 4—{2—[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-lH-imidazol-4-yl}-N,Ndiethylanilin;
    • ·
    - 4—{2—[(S)-cyklohexyl(cyklohexylamino)methyl]-lH-imidazol 4-yl}-N,N-diethylanilin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4—(4— fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - butyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4—(4— fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl} methyl)cyklohexanamin;
    - N-[(S)-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2yl](cyklohexyl)methyl]cyklohexanamin;
    - butyl-2-[4-(4-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - butyl-2-{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2yl}ethylkarbamát;
    • ··· • · ·
    406 ·· ····
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cykloheptanamin;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - N-((S)-cyklohexyl]4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl[methyl)-cyklohexanamin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)—1—{4 —[3(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2-yl} methanamin;
    - (S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-cyklohexyl-N(cyklohexylmethyl)-methanamin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-l-{4-[3(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2-yl} methanamin;
    - (IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethanamin;
    - N-{(IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethyl}-cyklohexanamin;
    - 4-(2—{(S)-cyklohexyl[(cyklohexylmethyl)amino]methyl}-1Ηimidazol-4-yl)-N,N-diethylanilin;
    - 4-[2-(2—{[(2-methoxyethoxy)karbonyl]aminojethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - (S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-cyklohexyl-N· (cyklohexylmethyl)-methanamin;
    - 4-brom-4'-(2-{2-[(butoxykarbonyl)amino]ethyl}-1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-methylsulfonylfenyl)-lH-imidazol 2-yl]methyl}-cyklohexanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - N-[(S)-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2yl}(cyklohexyl)methyl]-cyklohexanamin;
    - cyklobutylmethyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2 yl)ethylkarbamát;
    - cyklobutylmethyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-lH-imidazol-2ylJmethyl] cyklohexanamin;
    4 « • 4 • · • 44
    - cyklohexylmethyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2 y1)ethylkarbamát;
    - 4-[2-(2— {[(cyklopentyloxy)karbonyl]aminojethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - (S)-cyklohexyl-N-(cyklopropylmethyl)[4-(4-fluorfenyl)-1H imidazol-2-yl]-methanamin;
    - (R,S)-N-{cyklopentyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklobutanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-cyklohexylfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl} cyklobutanamin;
    - N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl}methyl)-cyklobutanamin;
    - butyl-2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-imidazol2-yl]methyl}-cyklohexanamin;
    tt *· 4* • 4 • 4·· • · • · 4 • · • · · • · · »« • 4 •4
    - 4-[2-(2-{[(cyklohexyloxy)karbonyl]amino} ethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-1Himidazol-2-yl}methyl)-cyklobutanamin;
    - ‘4(33.
    4 · <
    - (S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - (S)-cyklohexyl[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]-methanamin;
    - (R,S)-cyklopropyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}-2-propanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklobutanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklobutanamin;
    - (S)-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl) (4-fenyl-lH-imidazol2-yl)-methanamin;
    - (R,S)-N-{cyklopropyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - (S)-cyklohexyl-N-(cyklopropylmethyl)(4-fenyl-lH-imidazol 2-yl)-methanamin;
    - 4-[2-(l-{[(benzyloxy)karbonyl]amino]-1-methylethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]cyklohexanamin;
    - butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - hexyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    ·· *» ·<*
    - 4-(2—{2—[(ethoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4-yl)1,1'-bifenyl;
    - 4-(2—{2—[(propoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4-yl)1,1'-bifenyl;
    - 4-(2—{2—[(methoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4-yl)1,1'-bifenyl;
    - 4-(2—{2—[(isobutoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4yl)-1,1'-bifenyl;
    - N-[(S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]cyklohexanamin;
    - 4—(2—{1—[(butoxykarbonyl)amino]-1-methylethyl}-1Ηimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    4«
    Φ« • » Φ
    Φ Φ φ ΦΦ • · ♦
    - ’·4δ1·· ** *· φ» φφ φφφφ φ φ · φ φ · φφ φ φ φ φφφφ φφφ • φ φφ φφ φφφφ
    - 4-[2-(2—{[(butylamino)karbonyl]amino} ethyl)-lH-imidazol 4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - 4-[2-(2-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}ethyl)-lH-imidazol-4 yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-1butansulfonamid;
    - 4-[2-(2 — {[(neopentyloxy)karbonyl]amino}ethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethyl]pentanamid;
    - butyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - 4-[2-(2—{[(terč.-butylamino)karbonyl]aminojethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-benzyl-3-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1propanamin;
    - 4-[2-(2-{[(terč.-butylamino)karbothioyl]aminojethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - terč.-butyl-6-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylkarbamát;
    - 4-(2-{3-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]propyl}-lH-imidazol 4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - 4-(2— {(IR)-1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-2cyklohexylethyl}-lH-imxdazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - (IR)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-2cyklohexylethanamin;
    - 4—[{[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-thiazol-2yl]methyl}(methyl)amino]-butannitril;
    - 4-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methylN-(4-aminobenzoyl)-lH-imidazol-2-methanamin;
    - 4-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methylN-(4-nitrobenzoyl)-lH-imidazol-2-methanamin;
    - 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N (4-aminofenyl)-lH-imidazol-2-methanamin;
    - 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N (4-nitrofenyl)-lH-imidazol-2-methanamin;
    - 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N (4-aminofenyl)-2-thiazolmethanamin;
    4 4 44 · 4 4444
    4 4 4 4 4 4 ·
    - 4-(2 — {[(4-aminobenzyl)amino]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)2,6-di(terč.-butyl)fenol;
    - 4-(2-{[(4-aminobenzyl)(methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol4-yl)-2,6-di(terč.-butyl)-fenol;
    - 4-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(terč.butyl)fenol;
    - 4—(2—{[benzyl(methyl)amino]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)-2,6 di(terč.-butyl)fenol;
    - 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2thiazolmethanamin;
    4 <♦·* » » · · 1 · » » ** 9« »· 9« » «9 « »9 9* » « * · ’ · Λ 9 ·· Ο
    R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
    R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
    X představuje S nebo NR38,
    R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kyanoalkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
    Y představuje 0 nebo S;
    R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-ZxR39, - (CH2) g-COR40, -(CH2)gNHCOR70, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl, přitom arylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl je sama popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky
    380 ** ** ί * · ♦ • * » • * · • · · ·* *··· alkyl, atom halogenu, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z2R39 nebo -(CH2)kCOR40,
    Z1 a Z2 přitom představuji vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
    R39 a R41 přitom představuji nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
    R42 a R43 přitom představuji nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl nebo - (CH2) g-NHCOR71 nebo také jeden ze zbytků aralkyl nebo heteroarylalkyl, popřípadě substituovaných na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo vlče skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
    R70 a R71 přitom nezávisle představují zbytek alkyl nebo alkoxy;
    381 ·· * · · * · ··· • · · · · • · · « ·· ·· .*·..** : :.·· • · · · ·· *· * · · * • · · • · 9 • · · ·· ··>·· nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbocyklus 3 až 7 členy;
    B představuje atom vodíku, alkylový zbytek, zbytek - (CH2) g-Z3R44 nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxy zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek,
    Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45 nebo -S-,
    R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl;
    Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterém:
    R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z4R50, -(CH2) k-COR51, - (CH2) k-COOR51, - (CH2) k“CONHR51 nebo -SO2R51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl a obzvláště pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty,
    382 • :·*·· ·· ·· ·· * · · · • · · • · · • · · ·· ···· nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z5R50, - (CH2) k-COR51 a - (CH2) k-COOR51,
    Z4 a Z5 přitom představuje vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -Sa -C0-, r50 a r52 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
    R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve kterém cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl nebo NR58R59 nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek je schopen být substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, r58 a r59 přj_tom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl, • ♦ · · ♦ · · · · · » ····· · · ·· ·· ·
    R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
    Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S-,
    R60 a R62 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k-COR64,
    R61 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR65R66,
    R65 a R66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-,
    R63 a R67 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, • · • · · · · • · · · · ···· ·· *
    R64 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69,
    R68 a R69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl;
    g a p jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 1 do 6, a k a n jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 0 do 6;
    a přitom pokud Het je takový, že sloučenina obecného vzorce (II) odpovídá obecnému podvzorci (II)4, potom:
    A představuje zbytek 4-hydroxy-2,3-di-terc.-butyl-fenyl;
    B, R1 a R2 všechny představují atom vodíku;
    a nakonec
    Ω představuje OH;
    a také musí být splněna alespoň jedna z následujících vlastností:
    • · • ·
    - Het představuje thiazolový, oxazolový nebo isoxazolinový kruh a
    A představuje zbytek ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo A představuje zbytek ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo NR1ORU, R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R9 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo -NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo A představuje zbytek ve kterém Q představuje OH nebo Q představuje fenylový zbytek substituovaný zbytkem OH a jedním nebo více zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a skupinu OH, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR10R1:L, ve kterém R10 a R11 představují nezávisle alkylový zbytek, na sobě atom vodíku nebo nebo také A představuje zbytek
    CH, ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a
    T představuje zbytek -(CH2)m _, ve kterém m = 1 nebo 2,
    4 · · · • 9 · *• · ♦ « » · • · 4 ♦* 444* (Η) jako léčivo, v racemické formě, enantiomerní formě nebo v libovolné kombinaci těchto forem, kde Het představuje pětičlenný heterocyklus zahrnující 2 heteroatomy a takové, že obecný vzorec (II) odpovídá výhradně jednomu z následujících podvzorců:
    ve kterém
    A představuje ♦ · * I
    - 373 - ♦ • · ··· * * · ♦ » * ♦ · buď zbytek ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo NR10R1:L,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobe představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    - 374 ♦♦ • * ♦ · »· • * • ·
    R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
    R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus s 4 až 7 členy a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R9 představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR15,
    R15 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR16R17,
    R16 a R17 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R16 a R17 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus s 4 až 7 členy a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
    -NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
    nebo zbytek
    - 375 * ·** ♦ · · • · · *♦ ve kterém Q představuje atom vodíku, zbytek -OR22, -SR22, -NR23R24, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytek OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10R11 a skupinu se dvěma substituenty dohromady představujícími zbytek methylendioxy nebo ethylenedioxy nebo také Q představuje zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph , přičemž uvedený zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě substituován na své aromatické části jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a Ru vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R12 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo alkoxy nebo NR13R14,
    R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s
    376 * 9 * ··* ♦ · 9 ♦ · « » 99 ** ** * * · 9 * * 99 * · 9 9 * · 9 * • · * · ♦
    ·*»· dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S,
    R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy,
    R23 a R24 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo zbytek -CO-R25,
    R25 přitom představuje alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
    R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR29 nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    - 377 < A ·« • » · • A A *« • ♦ A · • A A » »» * A A
    A A « A *·Α AA A· ·»
    R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
    R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
    R29 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR30R31,
    R30 a R31 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R30 a R31 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, nebo zbytek ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo nakonec zbytek ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo -^-CHR36R37,
    Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek, r36 a r37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10Rn,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    - 379 *♦ • · ·
    - 4-[{[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-thiazol-2yl]methyl} (methyl)amino]-butannitril;
    - 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2thiazolmethanamin;
    4 4 4» «4 4 • « 4 • 4 • *4 9 • · · • « ·
    - 4,4,4-trifluorbutyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol2-yl]ethylkarbamát;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z uvedených sloučenin.
    - 4,4,4-trifluorbutyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - 4—{2—[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-lH-imidazol-4-yl}-2,6 diterc.-butylfenol;
    - (R)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4—(4— fluorfenyl)-IH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - (IR)-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-2fenylethanamin;
    368 < * * * * · · a » · ·
    - cyklohexylmethyl-2-{4-[4-(diethylamino)fenyl]-1Himidazol-2-yl}ethylkarbamát;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - N-{(IR)-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-2fenylethyl] cyklohexanamin;
    - (IR)-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]-2-fenylethanamin;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl) lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - butyl-2-[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - cyklobutylmethyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - isobutyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - isobutyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - 4—{2—[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-lH-imidazol-4-yl}-N,N diethylanilin;
    - (S)-1-cyklohexyl-l-[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methanamin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(3fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - butyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl} cyklohexanamin;
    - N-{(IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethyl}-cyklohexanamin;
    - 4—{2—[(S)-cyklohexyl(cyklohexylamino)methyl]-lH-imidazol 4-yl}-N,N-diethylanilin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl] methanamin;
    - butyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-1-[4-(4fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl} methyl)cyklohexanamin;
    366
    - N-[(S)-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2yl](cyklohexyl)methyl]cyklohexanamin;
    - butyl-2-[4-(4-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - butyl-2-{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2yl}ethylkarbamát;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cykloheptanamin;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - cyklohexylmethyl-2-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - N-((S)-cyklohexyl-{4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl} methyl)-cyklohexanamin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)—1—{4—[3(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2-yl} methanamin;
    - (S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-cyklohexyl-N(cyklohexylmethyl)-methanamin;
    - (S)-1-cyklohexyl-N-(cyklohexylmethyl)-l-{4-[3(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2-yl} methanamin;
    - (IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethanamin;
    i
    367 i Γ/
    - N-{(IR)-2-cyklohexyl-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethyl}-cyklohexanamin;
    - 4—(2—{(S)-cyklohexyl[(cyklohexylmethyl)amino]methyl}-1Himidazol-4-yl)-N,N-diethylanilin;
    - 4-[2-(2-{[(2-methoxyethoxy)karbonyl]amino]ethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - (S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-cyklohexyl-N(cyklohexylmethyl)-methanamin;
    - 4-brom-4'-(2-{2-[(butoxykarbonyl)amino]ethyl}-1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(methylsulfanyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl}methyl)-cyklohexanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - N-[(S)-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-2yl} (cyklohexyl)methyl]-cyklohexanamin;
    - cyklobutylmethyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2 yl)ethylkarbamát;
    - cyklobutylmethyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    365 * · ♦ * ·· » · • · ♦ · #· ♦ » fr · • « ·· • · ♦ fr • · · 4 • fr ·· ·· ·· • * · · « ·
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - 4-[2-(2-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]aminojethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - (R,S)-N-{1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5methylhexyl}-cyklohexanamin;
    - (S)-cyklohexyl-N-(cyklopropylmethyl)[4-(4-fluorfenyl)-1H imidazol-2-yl]-methanamin;
    - (R,S)-N-{cyklopentyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklobutanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-cyklohexylfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl} cyklobutanamin;
    - N-{(IR)-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-2methylpropyl} -cyklohexanamin;
    • 0
    - 364 ·· i:..
    • · « ·· ► I ··
    - Ν-((S)-cyklohexyl-{4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1Himidazol-2-yl} methyl)-cyklobutanamin;
    - butyl-2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-1Himidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-imidazol 2-yl]methyl}-cyklohexanamin;
    - cyklohexylmethyl-2-(4- [1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2 yl)ethylkarbamát;
    - 4-[2-(2-{[(cyklohexyloxy)karbonyl]aminojethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-((S)-cyklohexyl{4-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-1Himidazol-2-yl}methyl)-cyklobutanamin;
    - 4-[2-(1—{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-1-methylethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - (R,S)-N-isopropyl-N-[1-(4-fenyl-lH-imidazol-2y1)heptyl]amin;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]cyklohexanamin;
    - (R,S)-N-{1-[4-(3,4-dichlorfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptyl}-cyklohexanamin;
    - butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - (R,S)-N-[1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)heptyl]-cyklohexanamin;
    - (R,S)-2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1Himidazol-2-yl]ethylamin;
    - N-{[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklohexanamin;
    - hexyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - (R,S)-N-{2-(5—fluor-lH-indol-3-yl)-1-[4-(4-fluorfenyl)lH-imidazol-2-yl]ethyl}-cyklobutanamin;
    362 *· ·· • · · • · ··· • · · ·· ·· • · · • · · ··
    - (R,S)-N-{1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-4methylpentyl}-cyklohexanamin;
    - (S)-cyklohexyl[4-(3,4-difluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - (S) -cyklohexyl[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2 yl]-methanamin;
    - (R,S)-cyklopropyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]methanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2y1]methyl}-2-propanamin;
    - N-{(S)-cyklohexyl-[4-(3,4-difluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklobutanamin;
    - (R,S)-N-(cyklohexylmethyl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)
    - 4-(2—{2—[(ethoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4-yl)1,1'-bifenyl;
    - 4-(2-{2-[(propoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4-yl) 1,1'-bifenyl;
    361 ·· ·· • * · • · · · · • · · « * · · « ·· ··
    - 4-(2-{2-[(methoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4-yl) 1,1'-bifenyl;
    - 4-(2-{(IR)-1-[(butoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4 yl)-1,1'-bifenyl;
    - N-[(S)-cyklohexyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]cyklohexanamin;
    - 4—(2—{(1S)-1-[(butoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4 yl)-1,1'-bifenyl;
    - 4-(2-{2-[(isobutoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-4yl)-1,1'-bifenyl;
    - (R,S)-N-[1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)heptyl]cyklobutanamin;
    - 4-(2-{1-[(butoxykarbonyl)amino]-1-methylethyl}-1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - 4-[2-(2—{[(benzyloxy)karbonyl]aminojethyl)-lH-imidazol-4 yl]-1,1'-bifenyl;
    - 4-(2-((IR)-1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]butyl}-lHimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - (IR)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1butanamin;
    - (R,S)-4-[2-(1-aminoheptyl)-lH-imidazol-4-yl]-2,6di (terč.-butyl)-fenol;
    - (IR)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1heptanamin;
    - (IR)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl) 1-butanamin;
    - 358
    - (IR)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
    - (R,S)-N-(3-chlorbenzyl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin;
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(3-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1 heptanamin;
    - (R, S)—4 — {2—[1-(benzylamino)heptyl]-lH-imidazol-4yl}benzonitril;
    - (R, S) -4-[2-(1-aminoheptyl)-lH-imidazol-4-yl]-N,Ndiethylanilin;
    - (IR)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin;
    - (R, S)-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-heptanamin
    - (R,S)-1-[4-(2-chlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-heptanamin
    - N-[(lS)-l-(4-[l,l'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)propyl]-1-butanamin;
    - (IR)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin;
    - (R,S)-N-[1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)heptyl]-Npropylamin;
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(3-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1 heptanamin;
    - 359 ·· » 4 • · ·· ·» • · · · • · *
    - (R,S)-4-{2-[1-(benzylamino)heptyl]-lH-imidazol-4yl}benzonitril;
    - (R, S)-N-(4-methoxybenzyl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1 heptanamin;
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1heptanamin;
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(2-chlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1heptanamin;
    - (R,S)-N-benzyl-N-(1—{4—[4—(diethylamino)fenyl]-1Himidazol-2-yl}heptyl)amin;
    - (R,S)-1-[4-(3,4-dichlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1heptanamin;
    - terč.-butyl-(R,S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5 methylhexylkarbamát;
    - (R,S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5-methyl-lhexanamin;
    - (R,S)-N-isobutyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin;
    - (R, S) -N-benzyl-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5methyl-l-hexanamin;
    - 4-[2-(2—{[(neopentyloxy)karbonyl]amino}ethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1’-bifenyl;
    - (1S)-N-benzyl-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-1propanamin;
    - (R,S)-4-[2-(1-aminoheptyl)-lH-imidazol-4-yl]benzonitril;
    - (R,S)-1-[4-(4-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-heptanamin;
    - terč.-butyl-(IR)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)butylkarbamát;
    - 4-(2-((1S)-1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]propyl}-lHimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - (R,S)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-1-heptanamin;
    - (1S)-1-(4-(1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1propanamin;
    - terč.-butyl-(1S)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2yl)propylkarbamát;
    - (1S)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl) 1-propanamin;
    - (1S)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-propanamin;
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-methylfenyl)-lH-imidazol-2-yl] -1heptanamin;
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(2-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1 heptanamin;
    • ·
    - 357 • · · · · • · · · • · · · • · · ·
    - (R,S)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-hexanamin;
    • ··« ** • « ·· • 4 4 z Z t · ΛΛ Σ Z ’ * * * í *· ·» ·* ·<·.
    - 4-[2-(2-{[(terč.-butylamino)karbonyl]amino}ethyl)-1Himidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-benzyl-3-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1propanamin;
    - 4-[2-(2-{[(terč.-butylamino)karbothioyl]amino} ethyl)-1H imidazol-4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - terč.-butyl-6-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylkarbamát;
    - terč.-butyl-(R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2y1)pentylkarbamát;
    - (R,S)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1pentanamin;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-1hexanamin;
    4- yl)-1,1'-bifenyl;
    - 4-(2-{3-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]propyl}-lH-imidazol
    - 4-(2—{(IR)-1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-3fenylpropyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    ·**··” ·*·«·”'« .·· ··
    - N-benzyl(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)methanamin;
    - (IR)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)
    - 4-(2-([benzyl(terč.-butoxykarbonyl)amino]methyl}-1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - (IR)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-3-fenyl1-propanamin;
    - (4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin;
    - N-benzyl(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin;
    - N-benzyl-2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)ethanamin;
    - (4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin;
    - (4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-Nmethylmethanamin;
    • ·· ·· ·**♦
    - terč.-butyl-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2yl)methyl(methyl)karbamát;
    - terč.-butyl-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)methylkarbamát;
    - N-methyl-(5-methyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin;
    - (R,S)-N,N-dibenzyl-1-(l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)1-heptanamin,
    - 4-(2-{2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]ethyl}-lH-imidazol4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - terč.-butyl-methyl[(5-methyl-4-fenyl-lH-imidazol-2yl)methyl]karbamát;
    - (IR)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-2cyklohexylethanamin;
    - 4- (2—{ (IR)-1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-2cyklohexylethyl}-lH-imidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(l-methyl-4-fenyl-lH-imidazol-2 yl)ethanamin;
    - 4-(2—{[(terč.-butoxykarbonyl)(methyl)amino]methyl}-lHimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - 4-(2—{[(terč.-butoxykarbonyl)amino]methyl}-1-methyl-lHimidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - terč.-butyl-(1S)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(1H— indol-3-yl)ethylkarbamát;
    - terč.-butyl-(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(l-methyl-4-fenyllH-imidazol-2-yl)ethylkarbamát;
    - (4-[1,1' -bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin;
    - (R, S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)heptylamin;
    - (l-benzyl-4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)methanamin;
    - N,N-dibenzyl(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)methanamin;
    (R,S)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-heptanamin • · • » ··
    Í3&2J ·· ·· • · · 9 9 • t • · 9 ·* ··»·
    - 4-(l-benzyl-2-{[(terč.-butoxykarbonyl)amino]methyl}-1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - 4-(2-{[(terč.-butoxykarbonyl)amino]methyl}-lH-imidazol-4 yl)-1,1'-bifenyl;
    4 4 4 ·· 4444
    - (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-N-(2-fenoxyethyl)-1-(4-fenyl-l, 3thiazol-2-yl)ethanamin;
    - terč.-butyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)cyklohexylkarbamát;
    - terč.-butyl-(R,S)-2-(6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyllH-imidazol-2-yl)ethylkarbamát;
    4 4 4 4
    4 4 4
    4 4 · • 44 >4 4 • 4 4 4 “·4 *·
    44 44 * 4 « 4
    4 4 4 44 • · 4 4
    44 44
    - (4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin;
    - (R,S)-N-benzyl-1-(l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin;
    - N-benzyl-N-[(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)methyl]-1-hexanamin;
    - N-benzyl(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-Nmethylmethanamin;
    - (R,S)-4-(2-{1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]pentyl} -1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - (R,S)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-1-pentanamin;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-3, 3 dimethyl-butanamid;
    - (R,S)-N,N-dihexyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin;
    -••34? -·♦ Μ > · 4 • · 44 • · ·ο4 - terč.-butyl-(R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)hexylkarbamát;
    - (R, S)-N-hexyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    - (R, S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylamin;
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1 heptanamin;
    - (R,S)-N-(2,6-dichlorbenzyl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl) 1-heptanamin;
    - (R,S)-N-(4-chlorbenzyl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin;
    - terč.-butyl-(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethylkarbamát;
    - (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin;
    - N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethyl]benzamid;
    - benzyl-(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - (IR)-N-benzyl-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-l,3-thiazol-2 yl)ethanamin;
    -·· 348 ·· ·· * · · 4 ► ♦ «
    - Ν-[(1R)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-l,3-thiazol-2yl)ethyl]benzamid;
    - terč.-butyl-(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-[4-(4-nitrofenyl)lH-imidazol-2-yl]ethylkarbamát;
    - terč.-butyl-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methylkarbamát;
    - terč.-butyl-(l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2yl)methylkarbamát;
    - N-[(IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethyl]-2-pyrimidinamin;
    - (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-1-[4-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol-2 yl]ethanamin;
    - (l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin;
    - (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-N-(2-fenoxyethyl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethanamin;
    - (IR)-1-(4-terc.-butyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(lH-indol-3yl)ethylamin;
    - N-benzyl(l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin;
    - (IR)-2-(l-benzothien-3-yl)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethanamin;
    44 44 • · 4
    - (4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin;
    • ·
    -·· 344
    - (R,S)-N-benzyl-1-(l-benzyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin;
    - N-benzyl-N-[(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)methyl]-1-hexanamin;
    - N-benzyl(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-Nmethylmethanamin;
    - (R,S)-4-(2-{1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]pentyl} -1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - (R, S)-N-benzyl-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2yl)-1-pentanamin;
    - N-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-3,3dimethyl-butanamid;
    - (R,S)-N,N-dihexyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin;
    - terč.-butyl-(R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)hexylkarbamát;
    - (R, S)-N-hexyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    - (R,S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylamin;
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1 heptanamin;
    ·· ·· • ♦ · 4 ••*3*43*
    - Ν-{(S)-cyklohexyl[4-(4-methylsulfonylfenyl)-IH-imidazol 2-yl]methyl}-cyklohexanamin;
    - (IR)-N-benzyl-2-fenyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin;
    - (IR)-2-(lH-indol-3-yl)-N-(2-fenylethyl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethanamin;
    - (IR)-N-benzyl-2-(lH-indol-3-yl)-N-methyl-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethanamin;
    - N-benzyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin;
    - terč.-butyl-(IR)-1-(4-terc.-butyl-lH-imidazol-2-yl)-2(lH-indol-3-yl)ethylkarbamát;
    - (IR)-N-benzyl-1-(l-benzyl-4-terc.-butyl-lH-imidazol-2yl)-2-(lH-indol-3-yl)ethanamin;
    - (4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-methanamin;
    - (1S)-3-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
    - butyl-2-[4-(4-fenoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    - (R,S)-N-[2-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethyl]-1-butanamin;
    - (IR)-N-benzyl-1-(4,5-dimethyl-l,3-oxazol-2-yl)-2-(1Hindol-3-yl)ethanamin;
    - (R,S)-N-benzyl-2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)-ethanamin;
    - 4-[2-(2—{[(butylamino)karbonyl]amino}ethyl)-lH-imidazol4-yl]-1,1'-bifenyl;
    - N-{(S)-cyklohexyl[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]methyl}cyklobutanamin;
    - N-[1-(4-cyklohexyl-lH-imidazol-2yl)heptyl]cyklohexanamin;
    - N-{1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-5-methylhexyl}-N cyklohexylamin;
    - N-{1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptyl}cyklohexanamin;
    - 4—[{[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-thiazol-2yl]methyl} (methyl)amino]-butannitril;
    - 4-[3, 5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methylN-(4-nitrobenzoyl)-lH-imidazol-2-methanamin;
    - 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl1H-imidazol-2-methanamin;
    - 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N (4-aminofenyl)-2-thiazolmethanamin;
    - 4-(2 — {[(4-aminobenzyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl) 2,6-di(terč.-butyl)fenol;
    - 4-(2—{[(4-aminobenzyl)(methyl)amino]methyl)-1,3-thiazol4-yl)-2,6-di(terč.-butyl)fenol;
    - 4-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(terč.butyl)fenol;
    - 4-(2—{[benzyl(methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)-2,6 di(terč.-butyl)fenol;
    - 4- [3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2 thiazolmethanamin;
    4 4 4 444 • 4 • 44
    - 4-[{[4-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-1, 3-thiazol-2yl]methyl}(methyl)amino]-butannitril;
    - 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2thiazolmethanamin;
    - 4—{2—[(methylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}fenol;
    - 4 — {2—[(S)-amino(cyklohexyl)methyl]-lH-imidazol-4-yl}-2,6 diterc.-butylfenol;
    - 4-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methylN-(4-aminobenzoyl)-lH-imidazol-2-methanamin;
    - 4-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methylN-(4-nitrobenzoyl)-lH-imidazol-2-methanamin;
    - 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N (4-aminofenyl)-lH-imidazol-2-methanamin;
    - 4-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N (4-nitrofenyl)-lH-imidazol-2-methanamin;
    - 4- [3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyllH-imidazol-2-methanamin;
    - 4-[3, 5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N (4-aminofenyl)-2-thiazolmethanamin;
    • · • ···
    - 32¾ :¾ :
    • ··
    - 4-(2-{[(4-aminobenzyl)amino]methyl}-1, 3-thiazol-4-yl) 2,6-di(terč.-butyl)fenol;
    - 4-(2-{[(4-aminobenzyl)(methyl)amino]methyl}-1,3-thiazol4-yl)-2,6-di(terč.-butyl)-fenol;
    - 4-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,β-di(terč.butyl)fenol;
    - 4-(2—{[benzyl(methyl)amino]methyl}-l,3-thiazol-4-yl)-2,6 di(terč.-butyl)fenol;
    4· ·· 4· 4·4 4
    • « · « · «· « • 4 4* 4 4 ·
    - 4-[3, 5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-2thiazolmethanamin;
    4« •4 • · : ··*·· v..· • · · ·· ···· alkylthio, představuj e vodíku a alkylamino zahrnujícího zbytky alkyl, alkoxy, alkylamino nebo dialkylamino a třetí zvolený ze souboru, zahrnujícího atom alkyl, alkoxy, alkylthio, amino, dialkylamino amino, zbytek zbytky nebo nebo ve kterém Q představuje fenylový zbytek substituovaný zbytkem OH a jedním nebo více zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a OH, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR10R1:l, ve kterém R10 a R11 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    - nebo také zbytek
    - nebo nakonec zbytek • ·
    325;
    ve kterém T představuje -CH2- a R33 představuje atom vodíku, zbytek aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl;
    • B představuje atom vodíku;
    • n představuje 0 nebo 1;
    • R1 a R2 oba představují atom vodíku;
    • Ω výhodně představuje zbytek NR46R47 takový, že NR46R47 představuje zbytek piperidinyl nebo zbytek N-piperazinyl popřípadě Nsubstituovaný alkylovým zbytkem nebo ve kterém jeden ze zbytků R46 a R47 představuje atom vodíku nebo zbytek hydroxyalkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl a druhý představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl,
    - nebo zbytek OR48, ve kterém R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl.
    4 4 4
    44 4444 nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z5R50, - (CH2) k-COR51 a - (CH2) k-COOR51,
    Z4 a Z5 přitom představují vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -Sa -C0-, r5o a r52 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
    R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve kterém cykloalkylový zbytek má 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl nebo NR58R59 nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek může být substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, r58 a r59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl, *9 99 • · · « 9 9 99 • · · «
    99 99
    4 4 ·
    4· ·
    4« ·« ) 4 4 4
    B 4 44
    44 4· • 4 4 ·
    4 4 4 4
    - 305
    4 4 4 4
    4 4 4 4 «
    4 4 4 4 4
    4« 44 • 4 4
    4 44 • 4 44 49 4«
    - 301 9 »4 4 4
    CHq ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo konečně zbytek ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo ^-CHR36R37,
    Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty
    4 944 • ·
    4 4 4 ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo NR10R11,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R9 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
    -NR18-, kde R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
    nebo zbytek ve kterém Q představuje atom vodíku, zbytek -OR22, -SR22,
    -NR23R24, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10R11 a skupinu se dvěma substituenty dohromady • · • ·
    - 299 představujícími zbytek methylendioxy nebo ethylenedioxy nebo také Q představuje zbytek -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph, přitom uvedený zbytek -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě substituovaný na své aromatické části jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy,
    R23 a R24 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo zbytek -CO-R25,
    R25 přitom představuje alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3 -OCF3 nebo NR27R28,
    R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, ·· • ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·
    - 300 R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, aikylový zbytek nebo skupinu -COR29 nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S,
    R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
    R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
    R29 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR30R31,
    R30 a R31 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo aikylový zbytek nebo R30 a R31 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S, nebo zbytek • 9
    4 * · 4 · · 4 · *44 ·· 44 4« ·4 «< *444 halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2)k-Z2R39 nebo -(CH2)kCOR40,
    Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
    R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
    R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trif luormethylalkyl nebo - (CH2) g-NHCOR71 nebo také jeden ze zbytků aralkyl nebo heteroarylalkyl popřípadě substituovaných na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
    R70 a R71 přitom nezávisle představují zbytek alkyl nebo alkoxy;
    293 to to •
    · <to ·· to to • to·· ·· · «· to toto to · to a to toto toto • * to to • to to ·· •to to« toto ·· ·· • to · • · • · • e ···· nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbocyklus 3 až 7 členy;
    B představuje atom vodíku, alkylový zbytek, zbytek -(CH2)gZ3R44 nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, zbytek amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek,
    Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-,
    R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkylový zbytek;
    Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterém:
    R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z4R50, (CH2) k-COR51, - (CH2)k-COOR51, - (CH2) k-CONHR51 nebo -SO2R51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl a obzvláště zbytky pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty,
    294 :; ..; ϊ. ..; ; .
    • ♦ · · >··· ···
    Ί· ·· ·9 ·· ·· ···· nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -Z5R50, - (CH2) k-COR51 a -(CH2)kCOOR51,
    Z4 a Z5 přitom představuje vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -Sa -C0-,
    R50 a R52 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
    R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve kterém cykloalkylový zbytek má 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl nebo NR58R59 nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek je schopen být substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy,
    R58 a R59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
    - 295
    R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
    Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S-, r6° a r62 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k-COR64,
    R61 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR65R66,
    R65 a R66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-,
    R63 a R67 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, • ·
    - 296 R64 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69, r68 a r69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl;
    g a p jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 1 do 6, a k a n jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 0 do 6;
    přičemž pokud Het je takový, že sloučenina obecného vzorce (I) odpovídá obecném podvzorci (1)4, potom:
    A představuje zbytek 4-hydroxy-2,3-di-terc.-butyl-fenyl;
    B, R1 a R2 všechny představují atom vodíku;
    a nakonec
    Ω představuje OH;
    nebo sůl obecného vzorce (I) definovaného výše • · · · • 4 4
    297 pro přípravu léčiva, které je připraveno tak, aby mělo alespoň jeden z následujících tří účinků:
    inhibice monoaminových oxydáz, obzvláště monoaminové oxydázy B,
    - inhibice lipidové peroxidace,
    - modulační účinek na sodíkové kanály.
    4 4 4 • · ·«·
    4_ 4 « .,, . . _ , ,
    4 4 44
    4 ·
    99 99 • 9 9
    4 4 4
    4« • · »* ·· • * # · «4 »
    R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
    R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
    R29 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR32R31,
    R30 a R31 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R30 a R31 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, nebo zbytek
    CH ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m - s m = 1 nebo 2,
    290 • «I «« * · « • A ··* • 9 9 ·« ♦· ** «»* • · • ·» • 9 9 « ·· 99
    99 99
    4» 44 4 4 zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R12 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
    R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R9 představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR15,
    R15 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR16R17,
    R16 a R17 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R16 a R17 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo -NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
    4 · 4
    4 4 4 • 4 ·
    4* * · · *
    4 4 4 4 ·* 4·
    4 — 4 4 · • 4 »4 ·♦ • 4 · · • 4 *4
  5. - 5-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-yl[methyl)(methyl)amino]pentannitril;
    - 5-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-yl}methyl)(methyl)amino]-pentannitril;
    - 5-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-yl}methyl)(methyl)amino]-pentannitril;
    5. Použití podle nároku 4, vyznačující se tím, že:
  6. - 6-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylamin;
    - 6-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1, 3-thiazol2-yl[methyl)(methyl)amino]hexannitril;
    - 6-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylamin;
    - 6-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-yl[methyl)(methyl)amino]-hexannitril;
    ·♦« »
    - 6-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)hexylamin;
    - (R, S)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)pentylamin;
    - terč.-butyl-(R,S)-1-[4-(4-methylfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptylkarbamát;
    - terč.-butyl-(R,S)-1-[4-(2-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptylkarbamát;
    - (R, S)-1-[4-(4-methylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1heptanamin;
    - (R,S)-1-[4-(2-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]heptylamin;
    - (R, S)-N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-pentanamin;
    - terč.-butyl-(R,S)-1-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptylkarbamát;
    - (R, S)-1-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-1heptanamin;
    - terč.-butyl-(R,S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2yl]heptylkarbamát;
    (R, S)-1-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]heptylamin;
    ♦ » • ··* • · · ..SMS· v* • · · • · • · · · —· · · »· ·· ·· ·· ·· 4« * · 9 M • · · • · · · • · « ·· ·#··
    - (R,S)-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1-heptanamin;
    - (R,S)-4-(2-{1-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]heptyl} -1Himidazol-4-yl)-1,1'-bifenyl;
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1heptanamin;
    - 6-[({4-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-1,3-thiazol2-ylJmethyl)(methyl)amino]-hexannitril;
    6. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že A představuje zbytek
  7. 7. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je jedna z následujících sloučenin:
  8. 8. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je jedna z následujících sloučenin:
  9. 9 ·
    437 • 9 ::·· • ·
    9 4 «4
    9 9 9999
    R50 a R52 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
    R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve kterém cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl nebo NR58R59 nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek je schopen být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy,
    R58 a R59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
    R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k_Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
    Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S-,
    R60 a R62 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl
    - 422
    44 Μ* 4 4 4
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9 *« *fc • V 9 9 • 9 9 ·
    9 9 99 « » 9 9 9
    9 9 9 9
    9«to·
    Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-,
    R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl;
    Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterých:
    r46 a r47 přecjstavují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z4R50, - (CH2) k-COR51, - (CH2)k-COOR51 , - (CH2) k-C0NHR51 nebo -SO2R51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytek aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl a obzvláště pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z5R50, - (CH2) k-COR51 a - (CH2) k-COOR51,
    Z4 a Z5 přitom představují vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -Sa -C0-,
    - 421 t · « • · ··· • ♦ · · • _t · · ♦ * *· »* 99
    9 9 9 9 9
    99 99 nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
    X představuje S nebo NR38,
    R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kyanoalkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
    Y představuje O nebo S;
    R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl·, alkinyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z1R39, - (CH2) g-COR40, -(CH2)gNHCOR70, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl, přitom arylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl je sama popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z2R39 nebo -(CH2)kCOR40,
    Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
    R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    - 419 fr • fr frfr * · • fr fr*
    Λ fr ·· ·· • · · · • fr fr· fr* *· • · · · ·· ·· • fr ·* • « · · • · fr fr fr · • « « • · · · * ·
    R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
    R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl nebo - (CH2) g-NHCOR71 nebo také jeden ze zbytků aralkyl nebo heteroarylalkyl, popřípadě substituovaný na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
    R70 a R71 přitom nezávisle představují zbytek alkyl nebo alkoxy;
    nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbocyklus 3 až 7 členy;
    B představuje atom vodíku, alkylový zbytek, zbytek -(CH2)gZ3R44 nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxy zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek,
    - 420’ to· ·« » to « k « · toto *· 9· » to 9 9 » · toto • to
    £.· • to • to to «
    9 -> · 9
    99 11
    9 9 999 • · · ·
    9 9 9
    •9 ·· ·· β· ·· • · · · · · · • · ··· · · ·· • ·· ··· ·· · ·· • · · • · • · • · ····
    9 9
    - butyl-2-[4-(4-cyklohexylfenyl)-lH-imidazol-2yl]ethylkarbamát;
    » · 9 4
    99 99
    9 · «9 «» » 9 9 » 9 999
    99 99 » · · 9 » · *9
    9 9 9 9 9 9 » » «·· » · «« • ·* 9 9 9 9 9 • 99 »» »·
    9 9 ·
    99 9999
    - Ν-[2-(4-[1,1'-bifenyl]-4-yl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-1hexanamin;
    9 9 9
    9 9 99 • 9 99 • 9 » «
    ♦ 9 «« • 9 • » 99
    - :·4δδ··:
    9 9 9
    99 9999
    - (IR)-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin;
    - (IR)-N-benzyl-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin;
    - N-benzyl-2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-propanamin;
    - terč.-butyl-(1S)-1-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-(1Hindol-3-yl)ethylkarbamát;
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 • · nebo konečně A představuje zbytek ve kterém substituent R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -Z-NR34R35 nebo -E-CHR36R37,
    Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10Rn,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, • · « · · to • · · · ♦ · • ·· ·3δδ· a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2;
    - Het je imidazolový kruh,
    A představuje zbytek ve kterém Q představuje OH, a Ω představuje zbytek NR46R47 ve kterém R46 nebo R47 představují zbytek aminofenyl, nitrofenyl, aminofenylkarbonyl, nitrofenylkarbonyl, aminofenylalkyl nebo nitrofenylalkyl;
    - A představuje zbytek
    B představuje karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený i
    • · • · ·· • · • ·· alkyl nebo alkoxy zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek, a jeden z R1 a R2 představuje popřípadě substituovaný arylalkylový nebo heteroarylalkylový zbytek;
    A představuje cykloalkylový nebo cykloalkylalkylový zbytek;
    - Ω představuje NR46R47 a jeden z R46 a R47 představuje zbytek alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl nebo hydroxyalkyl;
    jeden z R1 a R2 představuje cykloalkyl nebo cykloalkylalkylový zbytek;
    - žádný z R1 a R2 nepředstavuje atom vodíku;
    - η = 1 a A představuje zbytek bifenyl, fenoxyfenyl, fenylthiofenyl, fenylkarbonylfenyl nebo fenylsulfonylfenyl;
    - pokud Het je thiazolový kruh a Ω představuje zbytek OR48, ve kterém R48 je kyanoalkylový zbytek, potom kyanová skupina není vázána k atomu uhlíku bezprostředně přiléhajícímu k atomu kyslíku;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl produktu obecného vzorce (II) · • · · • · ·*
    9 · > 4
    360
    - (R,S)-N-benzyl-1-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-1 heptanamin;
    9 * • ··♦ ! · · ♦ • 9
    I 4
    99 999·
    - N-benzyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)cyklohexanamin;
    - terč.-butyl-(IR)-3-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)butylkarbamát;
    - (IR)-N-benzyl-3-methyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1butanamin;
    - terč.-butyl-(R,S)-fenyl(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)methylkarbamát;
    - terč.-butyl-l-methyl-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - (R,S)-fenyl(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methylamin;
    - terč.-butyl-(IR)-3-fenyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)propylkarbamát;
    - terč.-butyl-(IR)-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethylkarbamát;
    - (IR)-3-fenyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1-propanamin;
    - (IR)-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethanamin;
    - (R,S)-N-benzyl(fenyl)(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin;
    ·* ·· • · • ··♦· ; ; : ;· ♦ \,55Λ: * : : ·’ ·* ·· ·· ··*·
    - (1R)-N-benzyl-2-cyklohexyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2yl)ethanamin;
    - (IR)-N-benzyl-3-fenyl-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-1propanamin;
    - (R,S)-N-(5,5,5-trifluor-l-[4-(4-fluorfenyl)-IH-imidazol2-yl]pentyl}-cyklohexanamin;
    9 * 9 ·
    - R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo také aralkylový nebo heteroarylalkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy,
    - nebo R1 a R2 spolu vytvářejí s atomem uhlíku, který je nese, karbocyklus s 3 až 7 členy;
    a Ω představuje zbytek OH nebo zbytek NR46R47, ve kterém R46 představuje atom vodíku, alkylový zbytek, cykloalkylový zbytek, alkylkarbonylový zbytek, alkoxykarbonylový zbytek, (cykloalkyl)oxykarbonylový zbytek, cykloalkylalkoxykarbonylový zbytek, alkylaminokarbonylový zbytek nebo také benzylový zbytek popřípadě substituovaný zbytkem alkoxy, a R47 představuje atom vodíku.
    9 9
    9 9
    9 9 ·
    9 9
    9 9 9 9
    99 «9
    9 9 99
    9 9
    99 99 • 9 9 ·
    9 9·« •—.9 9
    9 ·
    9. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že připravované léčivo je takové, které je speciálněji zamýšleny aby mělo účinek inhibice sodíkových kanálů, sloučeniny obecného vzorce (I) odpovídají obecným vzorcům (I)i a (I)2 a je takové, že:
    A představuje buď zbytek • •9 · 9 9 · » ♦ · ·
    99999 «9 99 9« *
    - 33*3 Ji : • 9 9 9 9 9« • 9 99 9· 9*99 r19 vi R2' R20 ve kterém Q představuje atom vodíku , zbytek -OR22, SR22 nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy, a skupinu dvou
    substituentů dohromady představujících zbytek methylendioxy nebo ethylenedioxy nebo Q představuje zbytek -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph, přitom uvedený zbytek -COPh, -OPh, -SPh , -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě substituován na své aromatické části jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
    R22 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro, cykloalkyl, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57,
    -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
    R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo
    R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem, který je nese, heterocyklus s 5 až 6 členy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -CH2 , -NH- a -0-, * · • tototo • · • toto
    R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
    R56 a R57 představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy, nebo zbytek ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR10R11,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus zahrnující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, přičemž uvedený heterocyklus může být například azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin, • φφφ • φ • ··
    Φ φφφφ
    R9 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
    -NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
    nebo zbytek ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m~z ve kterém m = 1 nebo 2, nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
    B představuje atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek;
    X představuje NR38 nebo S, • · ·· « ··
    - 33¾
    R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
    R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, - (CH2) g-NH-CO-R70 nebo aralkylový nebo heteroarylalkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
    R70 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu zbytek alkyl nebo alkoxy;
    R1 a R2 spolu mohou popřípadě vytvářet s atomem uhlíku, který je nese, karbocyklus s 3 až 7 členy;
    Ω představuje OH nebo zbytek NR46R47, ve kterém:
    R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, -CO-NH-R51, -CO-O-R51 nebo -SO2-R72 nebo jeden ze zbytků heteroaryl, aralkyl, aryloxyalkyl nebo arylimino popřípadě substituovaných na heteroarylové nebo arylové skupině jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo zbytek alkoxy, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino, • 4
    - 337,, * ··« ·_· • · • ♦ fr « · · ♦ · · fr · · fr ·
    R51 přitom představuje atom vodíku, jeden ze zbytků cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, ve kterém cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyalkylový zbytek nebo také arylový nebo aralkylový zbytek, přitom uvedený arylový nebo aralkylový zbytek je schopen být substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy a
    R72 přitom představuje alkylový zbytek nebo jeden ze zbytků fenyl nebo aralkyl popřípadě substituovaných na aromatickém kruhu jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl nebo alkoxy;
    g představuje celé číslo od 1 do 6;
    a nakonec n představuje celé číslo od 0 do 6.
    • · 9 *· ··*· • sloučenina má obecný podvzorec (I)i nebo (I)2 ve kterém X představuje S, sloučenina má obecný vzorec (1)3, ve kterém Y představuje 0 nebo sloučenina má obecný podvzorec (I)4;
    • A představuje
    - buď zbytek ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
    R9 představuje atom vodíku, a W neexistuje nebo představuje vazbu, -0- nebo -S-,
    - nebo zbytek ve kterém Q představuje OH, dva představují zbytky nezávisle ze zbytků R19, zvolené ze
    R'
    R' souboru
    • ** » 9 • ·«<
    9 · 99 9 9 nebo konečně zbytek ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -Z-NR34R35 nebo -Σ -CHR36R37,
    Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro nebo alkoxy, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2,
    X představuje S nebo NR38,
    R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo kyanoalkylový zbytek,
    Y představuje 0 nebo S;
    *•»•*•319 * ·’ : ·’ ·’ ·· ·♦ ··«·
    R1 představuje atom vodíku, zbytky alkyl, cykloalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-ZxR39, - (CH2) g-COR40, aryl, aralkyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, přitom arylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl je sama popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z2R39 nebo - (CH2) k-COR40,
    Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
    R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
    R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    B představuje atom vodíku nebo zbytek - (CH2)g-Z3R44,
    Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-, • 9 «·· • · · · * · · · ,••320
    R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl;
    Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterých:
    R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z4R50 nebo - (CH2) k-COR51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedeného zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytek alkyl, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -(CH2)kZ5R50, - (CH2) k-COR51 a - (CH2) k-COOR51,
    Z4 a Z5 přitom představuje vazbu, -0-, -NR52- nebo -S-, nebo R46 a R47 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s 4 až 8 členy, přitom členy řetězce jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH(R53)-, -NR54-, -0-, -Sa —CO—,
    R50 a R52 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl, «· ·· * · · ♦ · · · »· ·· ♦ · « • ·♦ ··♦··« · · » * *•'□'41 · ·· ! * ’ · · «-» ϋΖΙ ,-i · « · · » • ·· ·· ·»··
    R51 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zbytek alkenyl, alkinyl, alkoxy, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl nebo NR58R59,
    R58 a R59 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl,
    R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
    Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S-, r6° a r62 přj_tom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k-COR64,
    R61 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR65R66, • ·» ·’*..*· «· ·» ♦ Iϊ·· · · ·♦ ! · · * • ί! J : :: · · ϊ i <’
    -»k 3-2^
    R65 a R66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-,
    R63 a R67 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    R64 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69, r68 a r69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl nebo kyanoalkyl;
    g a p jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 1 do 6, a k a n jsou nezávisle v každém svém výskytu celá čísla od 0 do 6.
    9 9 • 99
    9 9 4 ♦ 99
    9 99 999 99 9 · 9 9 9 • 999 · · 9 9 999
    99 99 *9 '> 9 *9 9999
    - 307 R64 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, allenylalkyl, alkenyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR68R69, r68 a r69 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    g a p jsou nezávisle v do 6, a každém svém výskytu celá čísla od 1 k a n jsou nezávisle v do 6; každém svém výskytu celá čísla od 0 a R48 představuje atom nebo kyanoalkyl. vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl 3. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že připravené léčivo je speciálněji určeno pro inhibici
    monoaminových oxydáz a inhibici lipidové peroxidace, přitom sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole jsou takové, že:
    A představuje buď zbytek :”:·Λ· :./38·: : .· ·· ·· ······ ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR10R11,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R9 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
    -NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
    nebo zbytek • ·
    ·**..** ·· *· ? · · · · · » • · ··· · ··· J ! · · · · ·· ·. .»•*.309 ·..-· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · • · · · · · R21 R20 ve kterém Q představuje zbytek -0R22, -SR22, -NR23R24, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty,
    nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10R1:L,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy,
    R23 a R24 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkoxy nebo NR27R28, • · • · • ··· • ·
    R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, nebo zbytek
    CH, ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo nakonec zbytek ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo ^-CHR36R37,
    Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10R11,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2,
    X představuje S nebo NR38,
    R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo kyanoalkylový zbytek,
    Y představuje 0 nebo S;
    R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, • · • ·. ·· ·.
    • * ·♦ · · · ·
    - (CH2) g-Z1R39, - (CH2) g-COR40, aryl, aralkyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, přitom arylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl je sama popřípadě substituována substituentem nebo substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z2R39 nebo
    - (CH2) k-COR40,
    Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
    R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
    R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku nebo aikylový zbytek;
    B představuje atom vodíku nebo zbytek - (CH2)g-Z3R44,
    Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-,
    R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl;
    9 9 9 9 • 99 •· 9999
    R53 a R54 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek - (CH2) k-Z7R60 nebo - (CH2) k-COR61,
    Z7 přitom představuje vazbu, -0-, -NR62- nebo -S-,
    R60 a R62 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo pyridinylová skupina zbytků aryl, aralkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, atom halogenu, zbytky nitro, alkoxy, kyano, kyanoalkyl, - (CH2) k-Z8R63 a - (CH2) k-COR64,
    R61 přitom představuje atom vodíku, zbytky alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR65R66,
    R65 a R66 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    Z8 přitom představuje vazbu, -0-, -NR67- nebo -S-,
    R63 a R67 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    99 99 «9 99 99 99 • 99 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 9 99 9 9 ·
    9· 99
    - 306 99 9 9
    9 9 99 • 9 9 9
    9 9 » 9
    9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 ·· ·· ·· ·· ····
    - 303 halogenu, zbytky alkyl, alkoxy, nitro, kyano, kyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, - (CH2) k-Z2R39 nebo -(CH2)k COR40,
    Z1 a Z2 přitom představují vazbu, -0-, -NR41- nebo -S-,
    R39 a R41 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl,
    R40 přitom představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl, kyanoalkyl, alkoxy nebo NR42R43,
    R42 a R43 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, allenyl, allenylalkyl, alkenyl, alkinyl nebo kyanoalkyl, a R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl nebo - (CH2) g-NHC0R71 nebo také jeden ze zbytků aralkyl nebo heteroarylalkyl popřípadě substituovaných na arylové nebo heteroarylové skupině jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino,
    R70 a R71 přitom nezávisle představují zbytek alkyl nebo alkoxy;
    • · · · · * · ·« ·· ·· Α·
    - 304 nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, který je nese, vytvářejí karbocyklus 3 až 7 členy;
    B představuje atom vodíku, alkylový zbytek, zbytek -(CH2)gZ3R44 nebo karbocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo zbytek alkoxy, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytky hydroxy, kyano nebo nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino a karbocyklický arylový zbytek,
    Z3 přitom představuje vazbu, -0-, -NR45- nebo -S-,
    R44 a R45 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl nebo kyanoalkyl;
    Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterém:
    R46 a R47 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenylalkyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z4R50, - (CH2) k-COR51, - (CH2) k-COOR51, - (CH2) k-CONHR51 nebo -SO2R51 nebo také zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl a obzvláště pyridinyl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl, přitom arylová nebo heteroarylová skupina uvedených zbytků aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylkarbonyl, arylimino, aralkylkarbonyl, heteroaryl, pyridinylalkyl nebo pyridinylkarbonyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty,
    9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 ·
    9 9 999 9 9 99 9 9 9
    9 · 9 9 9«
    - 302 zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10R11,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S, a T představuje zbytek -(CH2)m-z ve kterém m = 1 nebo 2, nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
    X představuje S nebo NR38,
    R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kyanoalkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
    Y představuje O nebo S;
    R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z1R39, - (CH2) g-COR40, -(CH2)gNHCOR70, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl, přičemž arylová skupina zbytku aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl může sama být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom
    99 99 ·· ·· ·· ·· • · · 9 9 9 9 9 9 · 9
    9 9 9
    99 9999 nebo konečně zbytek ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo ^-CHR36R37,
    Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R36 a R37 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR10R1:L,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S,
    291 ·<·
    Φ Φ Φ • Φ ΦΦ« • · «
    V* * · ·· *· ♦ Φ ·
    Φ Φ ·« • Φ Φ Φ «· *· ** «φ ♦ Φ Φ Φ
    Φ Φ 4
    Φ Φ Φ
    Φ * Φ
    ΦΦ «-·>« φ
    R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
    R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo také A představuje zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
    X představuje S nebo NR38,
    R38 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kyanoalkyl, aralkyl, alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl,
    Y představuje 0 nebo S;
    R1 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, trifluormethylalkyl, alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl, - (CH2) g-Z1R39, - (CH2) g-COR40, -(CH2)gNHCOR70, aryl, aralkyl, arylkarbonyl, heteroarylalkyl nebo aralkylkarbonyl, arylová skupina arylu, aralkylu, arylkarbonylu, heteroarylalkylu nebo aralkylkarbonylu může sama být popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom
    292 «4 44
    ·· ♦* 9· ·-« »9 ♦ * 9 ···» * * · * • * 9 · ♦ · 9 ♦♦ « » « ~ 287 ·—9» · · · * í*J ·♦* ·· -· · · · · 9 · · · 4 · · nebo zbytek ve kterém Q představuje atom vodíku, zbytek -OR22, -SR22, -NR23R24, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zbytek OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10Rn a skupinu se dvěma substituenty představujícími společně zbytek methylendioxy nebo ethylendioxy nebo také Q představuje zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph, přičemž uvedený zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě substituovaný na své aromatické části jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R12 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo alkoxy nebo
    NR13R14, φ· ♦ >
    φ · ·
    Φ »04 »*
    - 288 ♦* « • · ·
    Φ » 1 * · * »· r13 a ρΐ4 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S,
    R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy,
    R23 a R24 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo zbytek -CO-R25,
    R25 přitom představuje alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
    R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR29 nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy O, N a S,
  10. 10. Použití podle nároku 9, vyznačující se tím, že:
    A představuje:
    - zbytek
    R21 R20 • * • ♦ ·· • 9 • 99
    338..·-·, • · · 1 ♦ · ·· ve kterém Q představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH, zbytek alkoxy, alkylthio nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a alkoxy zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro, cykloalkyl, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57,
    -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
    R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem, který je nese, heterocyklus s 5 až 6 členy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -NH- a -0-,
    R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
    R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy;
    nebo zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkylový zbytek;
    B představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo fenyl;
    n představuje 0 nebo 1;
    - 33?..
    R1 a R jsou takové, že:
    • 9
  11. 11. Použití podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že Ω představuje zbytek NR46R47.
  12. 12. Použití podle jednoho z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že X představuje zbytek NH.
  13. 13. Použití podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je jedna z následujících sloučenin:
    *» ··. ·« »« ·· «.
    • · * · · t · a a · « • · ·*· « a a« · · a • · a aaa aa a a » a ·
  14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce (I), jak byla definována v nároku 1, ve kterém:
    Het je takový, že sloučeniny obecného vzorce (I) odpovídají jednomu z obecných podvzorců (I)i a (I)2 ve kterých X představuje NH nebo S nebo obecnému podvzorci (I)3 ve kterém Y představuje 0;
    A představuje zbytek
    - 370 *· ** • * 9• * »·» * ♦ · 9 • · « · • ♦ » » ♦ f ** *-· · « ve kterém Q představuje OH, dva ze zbytků R19, R20 a R21 představují alkylový zbytek a třetí představuje atom vodíku, nebo ve kterém Q představuje fenylový zbytek substituovaný zbytkem OH a jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové zbytky;
    B představuje atom vodíku;
    n představuje 0 nebo 1;
    R1 a R2 oba představují atom vodíku;
    a Ω představuje zbytek NR46R47, ve kterém R46 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkinyl, hydroxyalkyl nebo kyanoalkyl zbytek a R47 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo také R46 a R47 vytvářejí spolu s atomem dusíku, který je nese, nearomatický heterocyklus obsahující 5 až 7 členů, přitom další členy jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2- a -NH-;
    pro přípravu léčiva určeného současně pro inhibici MAO a lipidové peroxidace a pro modulaci sodíkových kanálů.
    • « • 4
    - 371 * 4
  15. 15. Použití podle nároku 14, vyznačující se tím, že použitá sloučenina je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:
  16. 16. Produkt obecného vzorce (II)
    - 372 « 4 * ··♦ • 4 4
  17. 17. Léčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že navíc ve výběru:
    i. n=0,
    Het je oxazolový, thiazolový nebo isoxazolinový kruh,
    A představuje zbytek ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo A představuje zbytek ve kterém R4, R5, R6, R7, R8 a R9 představují atomy vodíku a
    W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
    -NR18- ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, • ♦ • ··· nebo A představuje zbytek ve kterém Q představuje OH a dva ze zbytků R19, R20 a R21 představují alkylové zbytky, nebo také A představuje zbytek
    CHq z 32 v ve kterem R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a T představuje -(CH2)2_z nebo konečně představuje zbytek r33 « * · ♦ 1 · ♦ j · ·*♦ j i ·♦ ’ .352./ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek -Z-NR34R35, Σ přitom představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R34 a R35 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    B představuje atom vodíku,
    R1 a R2 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek, a Ω představuje zbytek NR45R47 ve kterém jeden z R46 a R47 představuje zbytek alkenyl, allenyl, allenylalkyl, alkinyl, kyanoalkyl nebo hydroxyalkyl a druhý z nich představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
    nebo ii. n = 0,
    A představuje zbytek ve kterém Q představuje atom vodíku nebo zbytek -OR22 nebo
    -SR22, ve kterém R22 představuje alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více
  18. 18. Léčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že je jím jedna z následující sloučenin:
  19. 19 11 • 11 9 • 9 99
    19. Jako nový průmyslový produkt sloučenina, vyznačující se tím, že odpovídá obecnému vzorci (III):
    411 .··.·· ·* ·· ·» ·.
    • · · « » · « ·»·» ····· ···* · « , • ·· · · · ·· ··· · · ►· «· v racemické formě, enantiomerní formě nebo v libovolné kombinaci těchto forem, ve kterém Het představuje pětičlenný heterocyklus zahrnující 2 heteroatomy a takový, že obecný vzorec (III) odpovídá výhradně jednomu z následujících podvzorců:
    (ΙΠ)3 ve kterém
    A představuje buď zbytek » *
    - 412 ve kterém R3 představuje atom vodíku, skupinu OH nebo zbytek alkoxy nebo alkyl, nebo zbytek ve kterém R4, R5, R6, R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo NR10R1:1,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R12 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR13R14,
    R13 a R14 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom
    - 413*..4 * · • φφφ • φ « dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R9 představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR15,
    R15 přitom představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, alkoxy nebo NR16R17,
    R16 a R17 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R16 a R17 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, a W neexistuje nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo
    -NR18-, ve kterém R18 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek;
    nebo zbytek ve kterém Q představuje atom vodíku, zbytek -OR22, -SR22,
    -NR23R24, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího
    414
    Φ φ ··
    -· Φ 4 • Φ 4
    Φ ΦΦ atom halogenu, zbytek OH, kyano, nitro, alkyl, alkoxy nebo -NR10R1:l a skupinu dvou substituentů dohromady představujících zbytek methylendioxy nebo ethylenedioxy nebo také Q představuje zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph, přitom uvedený zbytek -COPh, -SO2Ph nebo -CH2Ph je popřípadě substituován na své aromatické části jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího zbytek alkyl nebo alkoxy a atom halogenu,
    R10 a R11 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR12 nebo R10 a R11 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R12 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo alkoxy nebo NR13R14,
    R13 a R14 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R13 a R14 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R22 přitom představuje atom vodíku, alkylový zbytek nebo arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, OH, atom halogenu, nitro a alkoxy, • φ φ φφ
    Λ Π C * * · · ·
    - 415*-*· · *♦ ·· *» φφ • · ♦ · ♦ * φφ • φ φ φ < φ φ φ φφ ·φ •· * * » ♦ · • φ • * • φ < ·
    R23 a R24 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo zbytek -CO-R25,
    R25 přitom představuje alkylový zbytek, a R19, R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo SR26 nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkoxy, kyano, nitro, -SO2-NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 nebo NR27R28,
    R26 přitom představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    R27 a R28 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylový zbytek nebo skupinu -COR29 nebo R27 a R28 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S,
    R49 a R55 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl, q přitom představuje celé číslo od 0 do 2,
    R56 a R57 přitom představují nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
    R29 přitom představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR30R31,
    - 416 φ · φ · φφ φ φ φ φ φ φ φ φ • Φ φ» φ φ φ · « Φφφ • φ φ φ • φ φ φ φφ Φ· φφφφ
    R30 a R31 přitom nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo R30 a R31 vytvářejí společně s dusíkovým atomem popřípadě substituovaný heterocyklus obsahující 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy zahrnující již přítomný atom dusíku, další heteroatomy jsou přitom nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy 0, N a S, nebo zbytek
    CH, ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, a T představuje zbytek -(CH2)m-, ve kterém m = 1 nebo 2, nebo nakonec zbytek ve kterém R33 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -ΣNR34R35 nebo -Z-CHR36R37,
    19 99 ·9 99 99 99 ·« 9 9 9 9 9 9 9 * • 999 9 · 99 9 9 ·
  20. 20. Produkt podle nároku 19, vyznačující se tím, že je jím jedna z následujících sloučenin:
  21. 21. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (II) jak byla definována v nároku 16 nebo obecného vzorce (III) jak byla definována v nároku 19 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny.
CZ2002-1292A 1999-10-11 2000-10-10 Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva CZ304331B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9912643A FR2799461B1 (fr) 1999-10-11 1999-10-11 Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR0010151A FR2812546B1 (fr) 2000-08-01 2000-08-01 Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR0011169 2000-09-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021292A3 true CZ20021292A3 (cs) 2002-10-16
CZ304331B6 CZ304331B6 (cs) 2014-03-05

Family

ID=27248695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-1292A CZ304331B6 (cs) 1999-10-11 2000-10-10 Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20070021390A1 (cs)
EP (3) EP1223933B1 (cs)
JP (1) JP4972263B2 (cs)
KR (2) KR20070068491A (cs)
CN (1) CN100488506C (cs)
AR (1) AR029006A1 (cs)
AT (2) ATE338547T1 (cs)
AU (1) AU783129B2 (cs)
BR (1) BR0014649A (cs)
CA (1) CA2388505C (cs)
CY (1) CY1106237T1 (cs)
CZ (1) CZ304331B6 (cs)
DE (1) DE60030574T2 (cs)
DK (2) DK1589007T3 (cs)
ES (2) ES2270873T3 (cs)
HK (1) HK1049957B (cs)
HU (1) HU228254B1 (cs)
IL (3) IL148896A0 (cs)
MX (1) MXPA02003665A (cs)
MY (1) MY145388A (cs)
NO (1) NO331874B1 (cs)
NZ (2) NZ518304A (cs)
PL (1) PL215580B1 (cs)
PT (2) PT1589007E (cs)
RU (1) RU2271355C2 (cs)
TW (2) TWI283577B (cs)
WO (1) WO2001026656A2 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ304550B6 (cs) * 2001-04-10 2014-07-02 Ipsen Pharma, S.A.S. Deriváty heterocyklů s 5 atomy kruhu, jejich příprava a jejich použití jako léčiv

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
FR2823208B1 (fr) * 2001-04-10 2004-03-19 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
US6815555B2 (en) 2001-09-26 2004-11-09 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
WO2003048140A1 (fr) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci
FR2835254B1 (fr) * 2002-01-25 2006-04-07 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
JP4637578B2 (ja) 2002-08-09 2011-02-23 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節因子としての１，２，４−オキサジアゾール類
JP2006502134A (ja) 2002-08-09 2006-01-19 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝調節型グルタミン酸受容体において活性を有する化合物
JP2006506340A (ja) * 2002-08-09 2006-02-23 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝調節型グルタミン酸受容体５のモジュレーターとしてのオキサジアゾール
US20040186151A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
TW200500362A (en) * 2003-04-09 2005-01-01 Japan Tobacco Inc 5-membered heteroaromatic ring compound and pharmaceutical use thereof
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
US7446127B2 (en) 2003-08-27 2008-11-04 Sk Holdings Co, Ltd. Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
WO2005063665A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Abraxis Bioscience, Inc Propofol analogs, process for their preparation, and methods of use
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
JP4836280B2 (ja) 2004-06-18 2011-12-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 癌を治療するためのキネシンスピンドルタンパク質（ｋｓｐ）阻害剤としてのｎ−（１−（１−ベンジル−４−フェニル−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド誘導体および関連化合物
WO2006061638A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Heterocycle derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
US8338614B2 (en) * 2005-01-19 2012-12-25 Merck, Sharp & Dohme Corp. Tertiary carbinamines having substituted heterocycles which are active as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
FR2888116A1 (fr) * 2005-07-08 2007-01-12 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles pour traiter les dyskinesies
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2674318A1 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Novartis Ag Cyclized derivatives as eg-5 inhibitors
TW200848417A (en) * 2007-02-22 2008-12-16 Organon Nv Indole derivatives
CN101668525A (zh) 2007-03-01 2010-03-10 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途
MX2009009121A (es) * 2007-03-05 2009-09-03 Hoffmann La Roche Aminoamidas como antagonistas de orexina.
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2105163B1 (de) * 2008-03-28 2011-06-08 MagForce Nanotechnologies AG Magnetwechselfeld-Applikationsvorrichtung zur Aufheizung von magnetischen oder magnetisierbaren Substanzen in biologischem Gewebe
EP2334185A4 (en) * 2008-08-19 2011-09-21 Knopp Neurosciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE OF (R) -PRAMIPEXOL
GB0822486D0 (en) * 2008-12-10 2009-01-14 Univ Liverpool Compounds for use in the treatment of pain
KR101220182B1 (ko) * 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
RU2506082C2 (ru) * 2011-05-24 2014-02-10 Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Антигипотоническое средство
EP2771335A2 (en) * 2011-10-26 2014-09-03 Pfizer Limited (4-phenylimidazol-2-yl) ethylamine derivatives useful as sodium channel modulators
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
WO2013131018A1 (en) * 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
PL3019167T3 (pl) 2013-07-12 2021-06-14 Knopp Biosciences Llc Leczenie podwyższonych poziomów eozynofili i/lub bazofili
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b
HUE055850T2 (hu) 2013-08-13 2022-01-28 Knopp Biosciences Llc Készítmények és módszerek a krónikus urticaria (csalánkiütés) kezelésére
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
WO2022015782A1 (en) * 2020-07-15 2022-01-20 Board Of Trustees Of Michigan State University Compositions and related methods for closed-loop recycling of polyesters

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4244E (fr) 1905-08-25 Francisque Voland Dispositien nouvelle de métier à tisser, en vue de l'obtention d'un tissu biaisé
US1743083A (en) * 1928-02-03 1930-01-07 Winthrop Chem Co Catechol thiazoles and process of making the same
FR2132632A1 (en) * 1971-04-07 1972-11-24 Berlin Chemie Veb Prepn of 2-aminomethyl imidazole derivs - hypotensives mao inhibitors anticonvulsant s, antiphlogistics, choleretics and ant
US4123529A (en) 1976-04-23 1978-10-31 Lilly Industries Limited Phenylpiperazine derivatives
DE2702714A1 (de) 1977-01-24 1978-07-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Verfahren zur herstellung von phenothiazin-derivaten
US4348404A (en) * 1980-07-21 1982-09-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines
US4372964A (en) * 1980-10-30 1983-02-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols
JPS62132871A (ja) * 1985-12-03 1987-06-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規チアゾ−ル誘導体
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
CA2012716A1 (en) * 1989-03-22 1990-09-22 Akito Tanaka Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3941438A1 (de) * 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
GB9204958D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
JPH10504808A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗物質
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
AU4368996A (en) 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0971709B1 (en) * 1996-10-07 2003-05-21 Eli Lilly And Company Novel compounds useful as neuro-protective agents
EP0946587A2 (en) * 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2764889B1 (fr) 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0908180A3 (en) * 1997-08-28 1999-04-21 Eli Lilly And Company Use of phenyl oxazole or phenyl thiazole derivatives for treating pain
ID24564A (id) * 1997-10-06 2000-07-27 Lilly Co Eli Senyawa-senyawa baru yang berguna sebagai bahan-bahan pelindung saraf
ATE229954T1 (de) * 1998-06-12 2003-01-15 Sod Conseils Rech Applic Betacarbolinverbindungen
US6852725B1 (en) * 1998-06-12 2005-02-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S. A. S. Imidazolyl derivatives
DE69915514T2 (de) * 1998-12-31 2005-01-05 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. Prenyltransferase-inhibitoren
AR023171A1 (es) * 1999-03-26 2002-09-04 Cocensys Inc Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles, y pirroles sustituidos por arilo, y el uso de los mismos.
TWI283577B (en) 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
ATE347364T1 (de) 2000-12-20 2006-12-15 Astrazeneca Ab Quetiapin zur behandlung der dyskinesie in nicht- psychotischen patienten
TWI248438B (en) 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ304550B6 (cs) * 2001-04-10 2014-07-02 Ipsen Pharma, S.A.S. Deriváty heterocyklů s 5 atomy kruhu, jejich příprava a jejich použití jako léčiv

Also Published As

Publication number Publication date
EP1223933A2 (fr) 2002-07-24
HUP0203841A3 (en) 2003-07-28
MXPA02003665A (es) 2003-10-14
US20080146627A1 (en) 2008-06-19
ATE522213T1 (de) 2011-09-15
NZ533429A (en) 2004-09-24
HK1049957B (zh) 2009-08-28
CN100488506C (zh) 2009-05-20
DK1589007T3 (en) 2015-08-10
CN1391474A (zh) 2003-01-15
TWI283577B (en) 2007-07-11
AU7796500A (en) 2001-04-23
HK1049957A1 (en) 2003-06-06
HU228254B1 (en) 2013-02-28
KR20020060195A (ko) 2002-07-16
ATE338547T1 (de) 2006-09-15
DE60030574D1 (de) 2006-10-19
EP1589007A3 (fr) 2009-04-29
TWI292316B (en) 2008-01-11
NO20021689D0 (no) 2002-04-10
NO331874B1 (no) 2012-04-23
PL215580B1 (pl) 2013-12-31
TW200509916A (en) 2005-03-16
PL355147A1 (en) 2004-04-05
CY1106237T1 (el) 2011-06-08
AR029006A1 (es) 2003-06-04
PT1589007E (pt) 2015-10-12
NO20021689L (no) 2002-05-30
US20070179153A1 (en) 2007-08-02
CA2388505A1 (fr) 2001-04-19
BR0014649A (pt) 2002-06-18
EP1228760B1 (fr) 2011-08-31
KR100731698B1 (ko) 2007-06-25
EP1228760A3 (fr) 2004-01-28
ES2270873T3 (es) 2007-04-16
ES2544856T3 (es) 2015-09-04
HUP0203841A2 (en) 2003-05-28
EP1223933B1 (fr) 2006-09-06
US7956075B2 (en) 2011-06-07
KR20070068491A (ko) 2007-06-29
MY145388A (en) 2012-01-31
RU2002112227A (ru) 2004-01-27
JP4972263B2 (ja) 2012-07-11
US20070021390A1 (en) 2007-01-25
CZ304331B6 (cs) 2014-03-05
WO2001026656A2 (fr) 2001-04-19
RU2271355C2 (ru) 2006-03-10
NZ518304A (en) 2004-07-30
DK1223933T3 (da) 2007-01-15
IL148896A (en) 2009-02-11
IL185118A0 (en) 2007-12-03
DE60030574T2 (de) 2007-09-20
AU783129B2 (en) 2005-09-29
IL148896A0 (en) 2002-09-12
CA2388505C (fr) 2013-03-12
JP2003511416A (ja) 2003-03-25
US20110172434A1 (en) 2011-07-14
EP1589007B1 (fr) 2015-06-03
US8288560B2 (en) 2012-10-16
WO2001026656A3 (fr) 2002-04-18
PT1223933E (pt) 2006-12-29
EP1228760A2 (fr) 2002-08-07
EP1589007A2 (fr) 2005-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021292A3 (cs) Deriváty pětičlenných heterocyklů, jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
US7291641B2 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US20040132788A1 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
CA2443403C (fr) Derives d&#39;heterocycles a 5 chainons et leur utilisation en tant qu&#39;inhibiteurs de la mao et/ou peroxydation lipidique, leur preparation et leur application comme medicaments
ES2370274T3 (es) Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos.
KR100822085B1 (ko) 5-원 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법 및의약으로서의 이의 용도
RU2380362C2 (ru) Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2812546A1 (fr) Derives d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2823208A1 (fr) Derives d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20001010

MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20161010