PL215580B1 - 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo) fenol i jego zastosowanie jako leku - Google Patents

4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo) fenol i jego zastosowanie jako leku

Info

Publication number
PL215580B1
PL215580B1 PL355147A PL35514700A PL215580B1 PL 215580 B1 PL215580 B1 PL 215580B1 PL 355147 A PL355147 A PL 355147A PL 35514700 A PL35514700 A PL 35514700A PL 215580 B1 PL215580 B1 PL 215580B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
cyanoalkyl
allenyl
alkenyl
Prior art date
Application number
PL355147A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355147A1 (pl
Inventor
De Lassauniere Pierre-Etienne Chabrier
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
Jacques Pommier
Jacques Lannoy
Anne-Marie Liberatore
Christophe Thurieau
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9912643A external-priority patent/FR2799461B1/fr
Priority claimed from FR0010151A external-priority patent/FR2812546B1/fr
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL355147A1 publication Critical patent/PL355147A1/pl
Publication of PL215580B1 publication Critical patent/PL215580B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo) fenol do stosowania jako lek. Związek ten ma właściwości hamowania oksydaz monoaminowych (MAO) i/lub peroksydacji lipidów i/lub modulowania kanałów. Opisano również wytwarzanie tego związku.
4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo) fenol wykazuje dwie lub trzy spośród wskazanych powyżej aktywności, co nadaje mu korzystne właściwości farmakologiczne.
W istocie, biorąc pod uwagę potencjalną rolę MAO i ROS (reaktywnych form tlenu), na początku peroksydacji lipidów w fizjopatologii, 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol może dawać pomyślne lub korzystnie skutki w leczeniu patologii, w których te enzymy i/lub te reaktywne rodniki są zaangażowane. W szczególności są to:
• zaburzenia ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, takie jak na przykład choroby neurologiczne, gdzie w szczególności można wymienić chorobę Parkinsona, urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, zawał mózgowy, krwotopodpajęczynówkowy, epilepsję, starzenie się, otępienie starcze, chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, neuropatie obwodowe, ból;
• schizofrenia, depresje, psychozy;
• zaburzenia pamięci i nastroju;
• patologie, takie jak na przykład migrena; zaburzenia zachowania, bulimia i anoreksja;
• choroby autoimmunizacyjne i wirusowe, takie jak na przykład toczeń, AIDS, infekcje pasożytnicze i wirusowe, cukrzyca i jej powikłania, stwardnienie rozsiane.
• uzależnienie od substancji toksycznych;
• patologie rozrostowe i zapalne;
• a ogólniej, wszelkie patologie charakteryzujące się nadmiernym wytwarzaniem ROS i/lub uczestnictwem MAO.
We wszystkich tych patologiach istnieją dane doświadczalne, które wykazują zaangażowanie ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) jak również zaangażowanie MAO (Goodman i Gilman (poza zakresem wynalazku): The pharmacological basis of therapeutics, wyd. 9, 1995, 431-519).
Zaleta kombinacji aktywności hamujących MAO i hamowania peroksydacji lipidów jest na przykład dobrze zilustrowana dla choroby Parkinsona. Tę patologię cechuje utrata neuronów dopaminoergicznych szlaku prążkowia czarnego, czego przyczynę można po części powiązać ze stresem utleniającym wskutek ROS. W celu utrzymania dostatecznych poziomów dopaminy, w terapii stosuje się dopaminę egzogenną z L-Dopa. Razem z L-Dopa, dla uniknięcia jej rozkładu metabolicznego, stosowane są także inhibitory MAO, ale nie działają one na ROS. Związki, które działają zarówno na MAO jak i ROS, będą więc mieć pewną zaletę.
Ponadto, charakter modulatora kanałów sodowych jest bardzo przydatny przy wskazaniach terapeutycznych, takich jak:
• leczenie lub prewencja bólu, a w szczególności:
❖ bólu pooperacyjnego, ❖ migreny, ❖ bólu neuropatologicznego, takiego jak ból nerwu trójdzielnego, ból poopryszczkowy, neuropatie cukrzycowe, bóle nerwów językowo-gardłowych, wtórne choroby korzeni nerwowych i neuropatie związane z naciekaniem przerzutowym, otyłość bolesna i ból związany z oparzeniami, ❖ bólu ośrodkowego wskutek udarów mózgowych, uszkodzeń wzgórzowych i stwardnienia rozsianego, i ❖ przewlekłego bólu zapalnego lub bólu związanego z rakiem;
❖ leczenie epilepsji;
leczenie zaburzeń związanych ze zwyrodnieniem nerwów, a w szczególności:
❖ udarów mózgowych, ❖ urazów mózgowych, i ❖ chorób zwyrodnieniowych nerwów, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne;
PL 215 580 B1 • leczenie zaburzeń dwubiegunowych i zespołu jelita drażliwego.
W świetle powyższego, wyraźnie widoczne są konkretne korzyści z wykazywania przez związek według wynalazku co najmniej jednej ze wskazanych aktywności.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 432740 opisano pochodne hydroksyfenylotiazoli, które można stosować w leczeniu chorób zapalnych, w szczególności chorób reumatycznych. Te pochodne hydroksyfenylotiazoli mają właściwości pułapkowania wolnych rodników oraz inhibitorów metabolizmu kwasu arachidonowego (hamują lipoksygenazę i cyklooksygenazę).
W zgłoszeniu patentowym PCT WO 99/09829 opisane są inne pochodne hydroksyfenylotiazoli lub hydroksyfenylooksazoli. Mają one właściwości przeciwbólowe.
W zgłoszeniu patentowym PCT WO 98/27108 opisano także, że pewne amidy o wzorze ogólnym (A2)
w którym:
R1 oznacza w szczególności rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony fenyl lub ewentualnie podstawiony heterocykliczny rodnik arylowy;
R2 oznacza H lub rodnik fenyloalkilowy;
R4 oznacza H, rodnik chinolilowy, 3,4-metylenodioksyfenylowy lub jeden z rodników fenylowych lub pirydynowych, ewentualnie podstawiony przez rodnik lub rodniki wybrane w szczególności z grupy obejmującej rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkilotiolowy, ewentualnie zabezpieczony rodnik hydroksylowy, rodnik aminowy, alkiloaminowy, dialkiloaminowy;
R5 oznacza H lub rodnik imidazolilowy, fenylowy, nitrofenylowy, fenyloalkilowy, lub też -CON(R7)-(R8), w którym R7 i R8 oznaczają niezależnie H, rodnik fenylowy, fenyloalkilowy, alkilowy lub alkoksylowy;
albo R4 i R5 w połączeniu tworzą grupę o wzorze -CH=CH-CH=CH-;
Y oznacza rodnik fenylenowy, podstawiony przez rodnik fenylowy, fenoksylowy lub fenyloalkoksylowy, albo grupę o wzorze -CH(R3)-, w którym R3 oznacza H lub rodnik o wzorze -(CH2)n-R6, w którym R6 oznacza ewentualnie zabezpieczony rodnik hydroksylowy, acylowy, karboksylowy, acyloaminowy, alkoksylowy, fenyloalkoksylowy, alkilotiolowy, ewentualnie podstawiony fenylowy, ewentualnie podstawiony pirydylowy, pirazynylowy, pirymidynylowy, furylowy, imidazolilowy, naftylowy, N-alkiloindolilowy lub 3,4-metylenodioksyfenylowy i n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3;
R2 i R3 wraz z atomami węgla, z którymi są połączone, mogą utworzyć grupę fenylową;
X oznacza S lub NR9;
gdzie R9 oznacza H, rodnik alkilowy lub cykloalkilowy, lub też rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony raz w swojej części fenylowej przez H, rodnik alkilowy lub alkoksylowy;
są inhibitorami syntaz NO i mogą być stosowane do leczenia chorób, które obejmują w szczególności niedokrwienie sercowo-naczyniowe lub mózgowe, krwotok mózgowy, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, chorobę Alzheimera, stwardnienie rozsiane, cukrzycę, zapalenie wątroby, migrenę, reumatoidalne zapalenie stawów i osteoporozę.
W innej dziedzinie, Zgłaszający opisał uprzednio w zgłoszeniu patentowym PCT WO 98/58934 pochodne amidyn mające zdolność hamowania syntaz NO i/lub peroksydacji lipidów.
Obecnie Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol ma co najmniej jedną z trzech właściwości wybranych spośród następujących (często nawet dwie z trzech takich właściwości, a czasem nawet wszystkie trzy jednocześnie):
- właściwości hamowania MAO;
- właściwości hamowania peroksydacji lipidów; i
- właściwości modulowania kanałów sodowych.
Te korzystne właściwości dają możliwość licznych zastosowań tego związku, w szczególności w leczeniu chorób zwyrodnieniowych nerwów, a zwłaszcza, wskazanych uprzednio, bólu lub epilepsji.
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol.
PL 215 580 B1
Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol, do stosowania jako lek.
W szczególności, przedmiotem niniejszego wynalazku jest 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol do stosowania w leczeniu choroby neurologicznej, w tym, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona i stwardnienia zanikowego bocznego, a zwłaszcza pląsawicy Huntingtona.
W niniejszym opisie, przez rodnik alkilowy, o ile nie podano inaczej, należy rozumieć liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1 do 6 atomów węgla. Przez rodnik cykloalkilowy, gdy nie podano dalszych szczegółów, r należy rozumieć monocykliczny układ węglowy zawierający 3 do 7 atomów węgla. Przez rodnik alkenylowy, gdy nie podano dalszych szczegółów, należy rozumieć liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1 do 6 atomów węgla i mający co najmniej jedno nienasycenie (wiązanie podwójne). Przez rodnik alkinylowy, gdy nie podano dalszych szczegółów, należy rozumieć liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1 do 6 atomów węgla i mający co najmniej jedno podwójne nienasycenie (wiązanie potrójne). Przez rodnik allenylowy należy rozumieć rodnik -CH=C=CH2. Przez rodnik karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik arylowy należy rozumieć układ karbocykliczny (w szczególności, rodnik fenylowy, który w skrócie może być oznaczany Ph) lub układ heterocykliczny mający co najmniej jeden pierścień aromatyczny, przy czym układ określa się jako heterocykliczny, gdy co najmniej jeden z pierścieni, które obejmuje, zawiera heteroatom (O, N lub S). Przez rodnik heterocykliczny należy rozumieć układ mono- lub policykliczny, przy czym układ ten zawiera co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród O, N i S i jest nasycony, częściowo lub całkowicie nienasycony lub aromatyczny. Przez rodnik heteroarylowy należy rozumieć rodnik heterocykliczny jak zdefiniowano poprzednio, w którym co najmniej jeden z pierścieni, które obejmuje, jest aromatyczny. Przez rodnik fluorowcoalkilowy należy rozumieć rodnik alkilowy, którego co najmniej jeden z atomów wodoru (a ewentualnie wszystkie) jest zastąpiony przez atom fluorowca.
Ponadto, przez ewentualnie podstawiony rodnik należy rozumieć, o ile nie podano inaczej, rodnik zawierający jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i rodniki alkilowy i alkoksylowy.
Przez rodniki alkilotiolowy, alkoksylowy, fluorowcoalkilowy, alkoksyalkilowy, trifluorometyloalkilowy, cykloalkiloalkilowy, fluorowcoalkoksylowy, aminoalkilowy, alkenylowy, alkinylowy, allenyloalkilowy, cyjanoalkilowy i aralkilowy, należy rozumieć odpowiednio rodniki alkilotiolowy, alkoksylowy, fluorowcoalkilowy, alkoksyalkilowy, trifluorometyloalkilowy, cykloalkiloalkilowy, fluorowcoalkoksylowy, aminoalkilowy, alkenylowy, alkinylowy, allenyloalkilowy, cyjanoalkilowy i aralkilowy, których rodnik alkilowy (rodniki alkilowe) mają znaczenie(a) podane poprzednio.
Przez rodnik heterocykliczny należy rozumieć w szczególności rodniki tiofenu, piperydyny, piperazyny, chinoliny, indoliny i indolu. Przez rodnik liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1 do 6 atomów węgla należy rozumieć w szczególności rodniki metylowy, etylowy, propylowy, Izopropylowy, butylowy, izobutylowy, sec-butylowy i tert-butylowy, pentylowy, neopentylowy, izopentylowy, heksylowy, izohelsylowy. Wreszcie, przez atom fluorowca należy rozumieć atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związek według wynalazku, 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol, ma co najmniej dwie z wymienionych powyżej aktywności. W szczególności, ma zarówno aktywność antagonistyczną wobec kanałów sodowych, jak i aktywność pułapkowania ROS.
Związek według wynalazku, ma zwłaszcza aktywność modulowania kanałów sodowych. W szczególności, związek według wynalazku (czasem opisany w postaci soli), jest korzystny, gdy w pierwszym rzędzie poszukuje się leku o aktywności modulowania kanałów sodowych.
W szczególności, związek według wynalazku (czasem opisany w postaci soli), będzie korzystny, jeżeli poszukuje się leku przeznaczonego zarówno do hamowania MAO, peroksydacji lipidów, jak i do modulowania kanałów sodowych.
Związek według wynalazku, tj. 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol, zawiera asmetryczne atomy węgla. Wskutek tego, może on mieć dwie możliwe postaci enancjomeryczne, tj. konfiguracje R i S. Dla uproszczenia, gdy we wzorach strukturalnych nie wskazano właściwej konfiguracji, należy rozumieć, że reprezentowane są dwie postaci enancjomeryczne i ich mieszaniny.
4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą stanowić składnik aktywny kompozycji farmaceutycznych.
W szczególności, 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol można stosować do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia jednego z następujących zaburzeń lub chorób: choroPL 215 580 B1 ba Parkinsona, otępienie starcze, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, schizofrenia, depresja, psychoza, migrena lub ból, a w szczególności, ból neuropatologiczny.
Przez farmaceutycznie dopuszczalną sól, należy rozumieć, w szczególności, sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, difosforan i azotan albo z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan i stearynian, jak również, gdy można je stosować, sole wytworzone z zasad, takich jak wodorotlenek sodu lub potasu. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli - patrz Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Kompozycja farmaceutyczna może mieć postać stałą, na przykład postać proszków, granulek, tabletek, kapsułek żelatynowych, liposomów lub czopków. Odpowiednimi nośnikami stałymi mogą być, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol można także podawać w postaci ciekłej, na przykład, w postaci roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednimi nośnikami ciekłymi mogą być, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak glicerol lub glikole, podobnie ich mieszaniny, w różnych proporcjach, w wodzie.
Podawanie leku można prowadzić drogą miejscową, dopustnie, pozajelitowo, metodą wstrzyknięcia domięśniowego, itp.
Podawana dawka związku według wynalazku jest w zakresie od 0,1 mg do 10 g.
Związek według wynalazku, 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol, można wytwarzać sposobami opisanymi poniżej.
WYTWARZANIE ZWIĄZKU WEDŁUG WYNALAZKU
Informacje ogólne
Wytwarzanie związku według wynalazku prowadzi się w sposób podobny do sposobów opis anych w zgłoszeniu patentowym PCT WO 98/58934 (patrz w szczególności na stronach 39 do 45 tego dokumentu), syntezy związków pośrednich o wzorach ogólnych m (XXV) i (XXVIII)) lub zgodnie z procedurami opisanymi dalej.
Związek według wynalazku można wytwarzać 3 szlakami syntezy zilustrowanymi poniżej (Schemat 1), wychodząc od związków pośrednich o wzorze ogólnym (V), (VII) i (IX), w których A, B, 12
R1, R2, Het i n mają znaczenia zdefiniowane powyżej, L oznacza grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, Alk oznacza rodnik alkilowy, a A oznacza wiązanie lub rodnik -(CH2)x-, -CO(CH2)x-, -(CH2)y-O- lub -C(=NH)-.
Schemat 1
PL 215 580 B1
Szlak 1: Het oznacza tiazol, a Ω oznacza NR46R47
Aminy i karboksamidy o wzorze ogólnym (I), Schemat 3, w którym A, B, R1, R2, R46, Het, g, k i n mają znaczenia zdefiniowane wyżej, Δ oznacza rodnik alkilowy, cykloalkiloalkilowy, aryloalkilowy, arylowy, allenylowy, allenyloalkilowy, alkenylowy, alkinylowy, cyjanoalkilowy lub hydroksyalkilowy i Δ' oznacza rodnik alkilowy, cykloalkiloalkilowy, aryloalkilowy lub arylowy, gdy g lub k nie oznaczają 0, lub Δ' oznacza rodnik alkilowy, cykloalkiloalkilowy, aryloalkilowy lub rodnik arylowy korzystnie zdezaktywowany (tj. rodnik arylowy podstawiony przez grupę elektronoakceptorową, taką jak na przykład grupa nitrowa lub cyjanowa), gdy g lub k oznacza 0, wytwarza się metodą kondensacji amin o wzorze ogólnym (V) z kwasami karboksylowymi (lub odpowiednimi chlorkami kwasowymi) o wzorze ogólnym (XIII) w standardowych warunkach syntezy peptydów, z aldehydami o wzorze ogólnym (XII) w obecności środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu lub borowodorek sodu, w niższym alkoholu alifatycznym takim jak metanol i ewentualnie w obecności sit molekularnych, lub z pochodnymi fluorowcowanymi (Hal = atom fluorowca) o wzorze ogólnym (XI). W szczególności, gdy A oznacza rodnik allenylowy, allenyloalkilowy, alkenylowy, alkinylowy, cyjanoalkilowy lub hydroksyalkilowy, związki o wzorze ogólnym (V) przekształca się w odpowiednie związki o wzorze ogólnym (I) przez reakcję z pochodnymi fluorowcowanymi o wzorze ogólnym (XI) w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, dichlorometan lub aceton, i w obecności zasady takiej jak na przykład trietyloamina lub węglan potasu w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Pochodne o wzorze ogólnym (V) są w szczególności dostępne przez ogólny szlak syntetyczny opisany w Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 i Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901, a zwłaszcza w zgłoszeniu patentowym WO 98/58934. Gdy R46 = H, to związki o wzorze ogólnym (V) można wytworzyć, na przykład, zgodnie z procedurą opisaną w zgłoszeniu patentowym WO 98/58934 (stosując właściwy aminokwas zamiast N-Boc-sarkozynoamidu).
Het oznacza 5-członowy pierścień heterocykliczny zawierający 2 heteroatomy;
22 23 24
Q oznacza H, -OR22, SR22, NR23R24, rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, rodnik OH, cyjanowy, 10 11 nitrowy, alkilowy, alkoksylowy lub -NR10R11 i grupę z dwoma podstawnikami razem oznaczającymi rodnik metylenodioksy lub etylenodioksy, lub też Q oznacza rodnik -COPh, -SO2Ph lub -CH2Ph, przy czym rodnik -COPh, -SO2Ph lub -CH2Ph jest ewentualnie podstawiony w części aromatycznej przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej rodnik alkilowy lub alkoksylowy i atom fluorowca;
PL 215 580 B1
11 12 10 11
R10 i R11 oznaczają, niezależnie, atom wodoru, rodnik alkilowy lub grupę -COR12 albo R10 i R11 tworzą, razem z atomem azotu, ewentualnie podstawiony pierścień heterocykliczny mający 4 do 7 członów i 1 do 3 heteroatomów, włącznie z już obecnym atomem azotu, przy czym dodatkowe heteroatomy są wybrane niezależnie z grupy obejmującej atomy O, N i S, przy czym pierścieniem heterocyklicznym może być na przykład azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina;
13 14
R12 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkoksylowy lub rodnik NR13R14;
14 13 14
R13 i R14 oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub rodnik alkilowy, lub R13 i R14 tworzą razem z atomem azotu, ewentualnie podstawiony pierścień heterocykliczny mający 4 do 7 członów i 1 do 3 heteroatomów, włącznie z już obecnym atomem azotu, przy czym dodatkowe heteroatomy są wybrane niezależnie z grupy obejmującej atomy O, N i S, przy czym pierścieniem heterocyklicznym może być na przykład azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina;
R22 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub rodnik arylowy, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej rodniki alkilowy, OH, atom fluorowca, rodnik nitrowy i alkoksylowy;
0/1
R23, i R24 oznaczają, niezależnie, atom wodoru, rodnik alkilowy lub rodnik -CO-R25;
R25 oznacza rodnik alkilowy,
20 21 26 i R19, R20 i R21 oznaczają, niezależnie, atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH lub SR26, lub 49 55 rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy, alkoksylowy, cyjanowy, nitrowy, - SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 lub NR27R28;
R26 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy;
9ft 9Q 97 qq
R27 i R28 oznaczają, niezależnie, atom wodoru, rodnik alkilowy lub grupę -COR29, lub R27 i R28 tworzą razem z atomem azotu ewentualnie podstawiony pierścień heterocykliczny mający 4 do 7 członów i 1 do 3 heteroatomów, włącznie z już obecnym atomem azotu, przy czym dodatkowe heteroatomy są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy O, N i S, przy czym pierścieniem heterocyklicznym może być na przykład azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina;
55
R49 i R55 oznaczają, niezależnie za każdym razem, gdy występują, atom wodoru lub rodnik alkilowy lub rodnik alkilokarbonylowy;
q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2;
57
R56 R57 oznaczają, niezależnie przy każdym wystąpieniu, atom wodoru lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy,
30 31
R29 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkoksylowy lub -NR30R31,
31 30 31
R30 i R31 oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub rodnik alkilowy, lub R30 i R31- tworzą razem z atomem azotu ewentualnie podstawiony pierścień heterocykliczny mający 4 do 7 członów i 1 do 3 heteroatomów włącznie z już obecnym atomem azotu, przy czym dodatkowe heteroatomy wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atomy O, N i S, przy czym pierścieniem heterocyklicznym może być na przykład azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina, 1
R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aminoalkilowy, alkoksyalkilowy, cykloalkilowy, cykloalkiloalkilowy, trifluorometyloalkilowy, alkenylowy, allenylowy, allenyloalkilowy, alkinylowy, cyjanoalkilowy, -(CH2)gZ1R39, -(CH2)g-COR40, (CH2)g-NHCOR70, arylowy, aralkilowy, arylokarbonylowy, heteroaryloalkilowy lub aralkilokarbonylowy, przy czym grupa aryIowa rodników arylowego, aralkilowego, arylokarbonylowego, heteroaryloalkilowego lub aralkilokarbonylowego sama jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej rodnik alkilowy, atom fluorowca, rodnik alkoksylowy, nitrowy, cyjanowy, cyjanoalkilowy, aminowy, alkiloaminowy, dialkiloaminowy, -(CH2)k-Z2R39 lub (CH2)k-COR40;
2 41
Z1 i Z2 oznaczają wiązanie, -O-, -NR41- lub -S-;
R39 i R41 oznaczają, niezależnie, za każdym razem, gdy występuje, atom wodoru lub rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy lub cyjanoalkilowy;
R40 oznacza, niezależnie, za każdym razem, gdy występuje, atom wodoru lub rodnik alkilowy, allenylowy, allenyloalkilowy, alkenylowy, alkinylowy, cyjanoalkilowy, alkoksylowy lub NR42R43;
R42 i R43 oznaczają niezależnie, za każdym razem, gdy występują, atom wodoru lub rodnik alkilowy, allenylowy, allenyloalkilowy, alkenylowy, alkinylowy lub cyjanoalkilowy;
2 a R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aminoalkilowy, alkoksyalkilowy, cykloalkilowy, cy71 kloalkiloalkilowy, trifluorometyloalkilowy lub -(CH2)g-NHCOR71, lub też jeden z rodników aralkilowych lub heteroaryloalkilowych ewentualnie podstawiony w grupie arylowej lub heteroarylowej przez jedną
PL 215 580 B1 lub więcej grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i rodnik alkilowy, alkoksylowy, hydroksylowy, cyjanowy, nitrowy, aminowy, alkiloaminowy lub dialkiloaminowy;
R70 i R71 oznaczają niezależnie rodnik alkilowy lub alkoksylowy;
B oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik -(CH2)g- Z3R44 lub karbocykliczny rodnik arylowy, ewentualnie podstawiony 1 do 3 razy przez rodniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1 do 6 atomów węgla, rodnik hydroksylowy, cyjanowy lub nitrowy, rodnik aminowy, alkiloaminowy lub dialkiloaminowy i rodnik karbocykliczny arylowy,
45
Z3 oznacza wiązanie, -O-, -NR45- lub -S-,
R44 i R45 oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, alkoksylowy, allenylowy, allenyloalkilowy lub cyjanoalkilowy;
R46 oznacza, niezależnie, atom wodoru lub rodnik alkilowy, cykloalkilowy, cykloalkiloalkilowy, al4 50 51 kenylowy, alkinylowy, allenylowy, allenyloalkilowy, cyjanoalkilowy, (CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51,
-(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51 lub -SO2R51 lub też rodnik wybrany z grupy obejmującej rodnik arylowy, aralkilowy, aryloksyalkilowy, arylokarbonylowy, aryloiminowy, aralkilokarbonylowy, heteroarylowy, a w szczególności rodniki: pirydynylowy, pirydynyloalkilowy lub pirydynylokarbonylowy, przy czym grupa arylowa lub heteroarylowa rodników: arylowego, aralkilowego, aryloksyalkilowego, arylo-karbonylowego, aryloiminowego, aralkilokarbonylowego, heteroarylowego, pirydynyloalkilowego lub pirydynylokarbonylowego jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej atom fluorowca, rodnik alkilowy, alkoksylowy, hydro5 50 ksylowy, nitrowy, cyjanowy, cyjanoalkilowy, aminowy, alkiloaminowy, dialkiloaminowy, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51 i -(CH2)k-COOR51, g oznacza niezależnie, za każdym razem, gdy występuje, liczby całkowite od 1 do 6, zaś k i n oznaczają, niezależnie za każdym razem, gdy występują, liczby całkowite od 0 do 6;
W szczególnym przypadku, kiedy R47 oznacza rodnik cykloalkilowy, aminy o wzorze ogólnym (I), Schemat 3a, w którym A, B, R1, R2, R46, Het i n mają znaczenia zdefiniowane wyżej, zaś i oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4, wytwarza się przez kondensację amin o wzorze ogólnym (V) z cykloalkiloketonami o wzorze ogólnym (XIV) w obecności środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu lub borowodorek sodu, w niższym alkoholu alifatycznym, takim jak metanol, i ewentualnie w obecności sit molekularnych, w temperaturze otoczenia.
Sulfonamidy o wzorze ogólnym (I), Schemat 3b, w którym A, B, R1, R2, R46, Het i n mają znaczenia zdefiniowane wyżej, R47 oznacza rodnik -SO-Δ i Δ oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, cykloalkiloalkilowy lub aryloalkilowy, wytwarza się przez kondensację amin o wzorze ogólnym (V) z chlorkami sulfonylu o wzorze ogólnym (XV) w standardowych warunkach, na przykład w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w temperaturze otoczenia.
PL 215 580 B1
Moczniki o wzorze ogólnym (I), Schemat 3c, w którym A, B, R1, R2, R46, Het i n mają znaczenia zdefiniowane wyżej, R47 oznacza rodnik -CO-ΝΗ-Δ i Δ oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, cykloalkiloalkilowy lub aryloalkilowy, wytwarza się przez reakcję amin o wzorze ogólnym (V) z izocyjanianami o wzorze ogólnym (XVI) w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan.
Schemat 3c
Szlak 2: Het oznacza lub tiazol, a Ω oznacza NR46R47.
Aminy o wzorze ogólnym (I), Schemat 5, w którym A, B, R1, R2, R46, R47, Het, i n mają znaczenia zdefiniowane wyżej, wytwarza się przez kondensację amin pierwszorzędowych lub drugorzędowych o wzorze ogólnym R46-NHR47 ze związkami o wzorze ogólnym (VII) (w którym L korzystnie oznacza atom fluorowca Hal, ale może także oznaczać grupę mesylanową lub tosylanową) zgodnie z ogólnym szlakiem syntetycznym opisanym w J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 i zgłoszeniu patentowym PCT WO 99/09829 lub patencie US 4123529. Tę drogę syntetyczną można w szczególności wykorzystać, gdy R46 i R47 razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą niearomatyczny pierścień heterocykliczny mający 4 do 8 członów. Reakcja typowo zachodzi w rozpuszczalniku bezwodnym (na przykład dimetyloformamidzie, dichlorometanie, tetrahydrofuranie lub acetonie) w obecności zasady (na przykład Na2CO3 lub K2CO3 w obecności trietyloaminy), i korzystnie przy ogrzewaniu.
nofenylenowego, alkiloaminofenylenowego lub dialkiloaminofenylenowego, to można otrzymać związki o wzorze ogólnym (I), w którym A, B, Het, n, R1, R2 i R46 mają znaczenia zdefiniowane wyżej i A oznacza wiązanie lub rodnik -(CH2)x-, -CO-(CH2)x-, -(CH2)y-O- lub -C(=NH)-, gdzie x i y oznaczają liczby całkowite od 0 do 6, Schemat 7, przez redukcję związku o wzorze ogólnym (IX), na przykład przez działanie wodoru w obecności katalizatora typu palladu na węglu w rozpuszczalniku takim jak na przykład metanol, etanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran. Redukcję nitrowej grupy funkcyjnej może także przeprowadzić, na przykład, przez ogrzewanie produktu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu z małą ilością etanolu w obecności SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) lub w obecności SnCl2/Zn (Synthesis, (1996), 9, 1076-1078), stosując NaBH4BiCl3 (Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803) w rozpuszczalniku takim jak etanol, albo stosując nikiel Raney'a z dodatkiem hydratu hydrazyny (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-732), lub też stosując ind w mieszaninie etanolu i chlorku amonu w temperaturze wrzenia (Synlett (1998) 9, 1028).
Gdy R47 oznacza rodnik typu aminofenylenowego, alkiloaminofenylenowego lub dialkiloaminofenylenowego (Alk i Alk' oznaczają identyczne bądź różne rodniki alkilowe), to związek o wzorze ogólnym
PL 215 580 B1 (IX) redukuje się z wytworzeniem pochodnej anilinowej o wzorze ogólnym (I) i ewentualnie mono- lub dialkiluje zgodnie ze standardowymi reakcjami znanymi specjaliście. Mono-alkilowanie przeprowadza się przez aminowanie redukujące aldehydu lub metodą podstawienia nukleofilowego przez reakcję z równoważnikiem fluorowcoalkilu Alk-Hal. Następnie można przeprowadzić drugie alkilowanie, jeśli to właściwe, stosując fluorowcoalkil Alk'-Hal.
(I)
Schemat 7
W szczególnym przypadku, kiedy Alk = Alk' = -CH3 i kiedy A nie oznacza -CH2-, nitropochodną o wzorze ogólnym (IX) traktuje się odpowiednimi ilościami paraformaldehydu pod strumieniem wodoru w rozpuszczalniku takim jak etanol i w obecności katalizatora typu palladu na węglu (Schemat 7a).
PL 215 580 B1
Wytwarzanie związków pośrednich w syntezie
Wytwarzanie tiazoli o wzorze ogólnym (V)
Zarys ogólny
Niedostępną w handlu pochodną ketonową o wzorze ogólnym (V.i) lub (V.i)2, gdzie A i B mają znaczenia zdefiniowane we wzorze ogólnym (I), Schemat 3.1, przekształca się w odpowiedni a-bromo-keton o wzorze ogólnym (V.ii) lub (V.ii)2 przez reakcję ze środkiem bromującym takim jak CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), brom (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromoimid kwasu bursztynowego (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) w obecności kwasu octowego w rozpuszczalniku takim jak octan etylu lub dichlorometan, HBr lub Br2 w eterze, etanolu lub kwasie octowym (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Mad. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918) J. Amer. Chem. Soc. (1999), 121, 24) lub też przy użyciu żywicy do bromowania (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507-514). W szczególnym przypadku, kiedy A oznacza rodnik p-dimetyloaminofenylowy, można stosować sposób roboczy podany w publikacji Tetrahedron Lett., 1998, 39 (28), 4987. Następnie aminę o wzorze ogólnym (V) otrzymuje się zgodnie z procedurami pokazanymi dalej na Schematacie 3.3 (tiazole).
Alternatywnie do syntezy pokazanej na Schemacie 3.1, specjalista może, jeśli to właściwe, stosować a-chloro-keton zamiast a-bromo-ketonu.
Otrzymywanie tiazoli o wzorze ogólnym (V) służących do wytwarzania związków o wzorach ogólnych (I)i lub (I)?:
Tiokarboksamid o wzorze ogólnym (V.v), w którym Gp oznacza grupę zabezpieczającą dla aminowej grupy funkcyjnej, na przykład grupę zabezpieczającą typu karbaminianu, otrzymany na przykład przez reakcję odpowiedniego karboksamidu z odczynnikiem Lawessona lub z (P2S5)2, poddaje się reakcji, Schemat 3.3, z a-bromo-ketonem o wzorze ogólnym (V.ii) lub (V.ii)2 zgodnie z procedurą doświadczalną opisaną w literaturze (J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642). Zabezpieczoną aminową grupę funkcyjną następnie odblokowuje się w standardowych warunkach w środowisku mocnego kwasu (na przykład, kwas trifluorooctowy lub HCl w rozpuszczalniku organicznym, gdy jest to grupa zabezpieczająca typu karbaminianu), uwalniając aminę o wzorze ogólnym (V).
PL 215 580 B1
Gdy A oznacza podstawiony rodnik fenolowy, to może być konieczne stosowanie związków pośrednich o wzorze ogólnym (V.ii) jak zdefiniowano poprzednio, których fenolowa grupa funkcyjna została zacetylowana (dalej oznaczanych jako związki o wzorze ogólnym (V.ii)b). W szczególności:
♦ gdy A oznacza rodnik 4-hydroksy-3,5-diizopropylofenylowy, to homologiczne pochodne a-bromoketonowe związku o wzorze (V.ii), których fenolową grupę funkcyjną zabezpiecza się rodnikiem acetylowym, można wytworzyć jak streszczono dalej na Schemacie 3.13.
PL 215 580 B1
2,6-Diizopropylofenol acetyluje się zgodnie ze sposobami znanymi specjaliście, na przykład przez poddanie reakcji z kwasem octowym w obecności bezwodnika kwasu trifluorooctowego lub z chlorkiem acetylu w obecności zasady, takiej jak na przykład K2CO3. Acetylowany homolog 2,6-diizopropylofenolu następnie poddaje się przegrupowaniu Friesa w obecności chlorku glinu w rozpuszczalniku takim jak nitrobenzen z wytworzeniem związku o wzorze (V.i). Następnie związek o wzorze (V.i) acetyluje się z wytworzeniem związku o wzorze (V.i)b. Bromowanie następnie przeprowadza się przy użyciu CuBr2 jak opisano poprzednio, z wytworzeniem związku o wzorze (V.ii)b. Etap odblokowania dla uwolnienia fenolowej grupy funkcyjnej nastąpi z kolei w syntezie związków o wzorze ogólnym (I) (w momencie uznanym za najwłaściwszy przez specjalistę).
♦ gdy A oznacza rodnik typu dimetoksyfenolu, to związki o wzorze ogólnym (V.ii)b można wytworzyć w sposób podobny do syntezy opisanej dla związku o wzorze (V.ii)b pochodzącego od 2,6-diizopropylofenolu, ewentualnie z kilkoma drobnymi modyfikacjami leżącymi w zakresie umiejętności specjalisty. Na przykład, gdy A oznacza rodnik 3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylowy, to można wytworzyć odpowiednią pochodną α-bromoketonową o wzorze (V.ii)b, na przykład, jak wskazano na Schemacie 3.13 z dostępnego w handlu związku o wzorze (XXXV):
Związki o wzorze ogólnym (V.ii)2, w którym A i B mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, można wytworzyć zgodnie ze sposobem streszczonym dalej na Schemacie 3.15.
Kwasy o wzorze ogólnym (XXXVI) poddaje się sprzęganiu z N,O-dimetylohydroksyloaminą (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub dichlorometan, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z dicykloheksylokarbodiimidem lub chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i hydroksybenzotriazolem, z wytworzeniem związków pośrednich o wzorze ogólnym (XXXVII). Związki o wzorze ogólnym (V.i)2 wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym (XXXVII) przez reakcję podstawienia z pochodnymi litowymi lub magnezowymi o wzorze ogólnym B-M, w którym M oznacza Li lub MgHal (Hal = I, Br lub Cl) w rozpuszczalnikach takich jak eter lub bezwodny tetrahydrofuran. α-Bromo- lub a-chloroketony o wzorze ogólnym (V.ii)2 można obecnie uzyskać z ketonów o wzorze ogólnym (V.i)2 w warunkach opisanych poprzednio.
PL 215 580 B1
Ponadto, niedostępne w handlu pochodne α-fluorowcoketonowe o wzorze ogólnym (V.vii) są dostępne sposobami opisanymi w literaturze. W szczególności, można je otrzymać zgodnie z procedurą streszczoną na Schemacie 3.16.
Zabezpieczono aminokwasy o wzorze ogólnym (XXXVIII) otrzymuje się metodą zabezpieczenia odpowiednich aminokwasów przez grupę typu karbaminianowego zgodnie ze sposobami znanymi specjaliście. Kwasy o wzorze ogólnym (XXXVIII) następnie poddaje się sprzęganiu z N,O-dimetylohydroksyloaminą (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina z dicykloheksylokarbodiimidem lub chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i hydroksybenzotriazolem, z wytworzeniem związków pośrednich o wzorze ogólnym (XXXIX). Związki o wzorze ogólnym (XLI) wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym (XXXIX) przez reakcję podstawienia z pochodnymi litowymi lub magnezowymi o wzorze ogólnym (XL), (w którym Hal = I, Br lub Cl) w rozpuszczalnikach, takich jak eter lub bezwodny tetrahydrofuran. Bromo- lub chloroacetofenony o wzorze ogólnym (V.vii) są obecnie dostępne z acetofenonu o wzorze ogólnym (XLI) w warunkach opisanych poprzednio.
Alternatywnie, specjalista może także zastosować lub dostosować syntezy opisane w Angew.
Chem. Int. (1998), 37 (10), 411-414, Liehigs Ann. Chem. (1995), 1217 lub Chem. Pharm. Bull. (1981), 29 (11), 3249-3255.
Wytwarzanie pochodnych kwasowych o wzorze ogólnym (V.iii)
Pochodne kwasowe o wzorze ogólnym (V.iii), Schemat 3.17, można otrzymać bezpośrednio przez reakcję dostępnego w handlu aminokwasu o wzorze ogólnym (V.vi) ze związkami typu chloromrówczanu (ar)alkilu lub węglanu di(ar)alkilu (Δ oznacza rodnik alkilowy lub benzylowy) w standardowych warunkach znanych specjaliście.
PL 215 580 B1
Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym (V.v)
Tiokarboksamidy o wzorze ogólnym (V.v) można otrzymać w trzech etapach zaczynając od związków o wzorze ogólnym (V.vi) jak wskazano na Schemacie 3.18 poniżej. Najpierw aminową grupę funkcyjną aminokwasu o wzorze ogólnym (V.vi) zabezpiecza się w standardowych warunkach przy użyciu tBu-O-CO-Cl lub (tBu-O-CO)2O (lub innych grup zabezpieczających znanych specjaliście), następnie otrzymany związek pośredni przekształca się w odpowiadający mu amid sposobami opisanymi w literaturze (patrz na przykład, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479-3484 lub zgłoszenie patentowe PCT WO 99/09829). Na koniec, karboksamid przekształca się w tiokarboksamid o wzorze ogólnym (V.v), na przykład przez reakcję z odczynnikiem Lawessona w rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub tetrahydrofuran, w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia mieszaniny, albo też stosując (P2S5)2, w standardowych warunkach znanych specjaliście.
Alternatywnie, tiokarboksamidy o wzorze ogólnym (V.v), Schemat 3.19, można także otrzymać przez addycję H2S do odpowiednich cyjanopochodnych o wzorze ogólnym (V.x), w standardowych warunkach znanych specjaliście.
O ile nie określono inaczej, wszystkie techniczne i naukowe określenia stosowane w niniejszym opisie mają takie samo znaczenie, jak zazwyczaj rozumiane przez zwykłego specjalistę w dziedzinie, do której należy wynalazek. Następujące przykłady są przedstawione w celu ilustracji powyższych procedur.
PRZYKŁADY
Przykład 1 (poza zakresem wynalazku): {4-[3,5-di(tert-butylo)-4-hydroksyfenylo]-1,3-tiazol-2-ilo}-metylokarbaminian benzylu
Związek wytwarza się zgodnie z procedurą doświadczalną opisaną w zgłoszeniu patentowym WO 98/58934 (patrz wytwarzanie związków pośrednich 26.1 i 26.2), stosując Z-Gly-NH2 zamiast N-Boc-sarkozynoamidu. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 99%. MH+ = 453,20
Przykład 2: 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol
Do roztworu 0,106 g (1,1 mmol) związku z przykładu 1 w 10 ml metanolu wkrapla się 0,1 ml 40% roztworu wodorotlenku potasu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze wrzenia, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa 1N roztworem HCl, a następnie 50 ml nasyconego roztworu NaCl. Fazę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczekiwa16
PL 215 580 B1 ny produkt otrzymuje się po chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: 5% etanolu w dichlorometanie) w postaci brunatnej piany z wydajnością 76%. MH+ = 319,29.
Badania farmakologiczne związku według wynalazku 3
Badanie wpływu na wiązanie specyficznego liganda MAO-B, [ H] Ro 19-6327
Aktywność hamującą związku według wynalazku określa się metodą pomiaru jego wpływu na o
wiązanie specyficznego liganda MAO-B, [3H] Ro 19-6327.
a) Preparat mitochondrialny kory mózgowej szczurów
Preparat mitochondrialny kory mózgowej szczurów wytwarza się zgodnie ze sposobem opisanym w Cesura A. M., Galva M. D., Imhof R. i Da Prada M., J. Neurochem. 48 (1987), 170-176. Szczury dekapituje się i usuwa się ich korę mózgową, homogenizuje w 9 objętościach 0,32 M buforu sacharozowego, buforuje do pH 7,4 przy użyciu 5 mM HEPES, następnie odwirowuje przy 800 g przez 20 minut. Supernatanty odzyskuje się, a osad przemywa się dwukrotnie 0,32 M buforem sacharozowym, jak poprzednio. Zebrane supernatanty odwirowuje się przy 10000 g przez 20 minut. Otrzymany osad zawiesza się w buforze Tris (50 mM Tris, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,5 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7,4) i odwirowuje przy 10000 g przez 20 minut. Ten etap powtarza się dwukrotnie i końcowy osad, odpowiadający frakcji mitochondrialnej, przechowuje się w -80°C w buforze Tris. Zawartość białkową preparatu oznacza się metodą Lowry'ego.
b) Wiązanie [3H] Ro 19-6327
100 μl preparatu mitochondrialnego (2 mg białko/ml) inkubuje się przez 1 godzinę w 37°C w probówce Eppendorfa, w obecności 100 μl [;'H] Ro 19-6327 (33 nM, stężenie końcowe) i 100 μl buforu Tris zawierającego lub niezawierającego inhibitorów. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie do każdej probówki 1 ml nieznaczonego buforu Tris, następnie próbki odwirowuje się przez 2 minuty przy 12000 g. Supernatanty usuwa się przez odessanie i osad przemywa się 1 ml buforu Tris. Następnie osad rozpuszcza się w 200 μl dodecylosiarczanu sodu (20% wag./obj.) w ciągu 2 godzin w 70°C. Radioaktywność określa się metodą zliczania próbek metodą scyntylacji cieczowej.
Badanie wpływu na peroksydację lipidów kory mózgowej szczura
Aktywność hamującą wytworzonych związków określa się metodą pomiaru ich wpływu na stopień peroksydacji lipidów, określony przez stężenie dialdehydu malonowego (MDA). MDA wytworzony przez peroksydację nienasyconych kwasów tłuszczowych stanowi dobre wskaźnik peroksydacji lipidów (H Esterbauer i KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Samce szczurów Sprague Dawley o ciężarze ciała 200 do 250 g (Charles River) uśmierca się przez dekapitację. Usuwa się korę mózgową, następnie homogenizuje w homogenizatorze Thomasa w 20 mM buforze Tris-HCl, pH = 7,4. Homogenat odwirowuje się dwukrotnie przy 50000 g przez 10 minut w 4°C. Osad przechowuje się w -80°C. W dniu doświadczenia osad ponownie zawiesza się w stężeniu 1 g/15 ml i odwirowuje przy 515 g przez 10 minut w 4°C. Supernatant stosuje się bezpośrednio do określania peroksydacji lipidów. Homogenat kory mózgowej szczura (500 μθ inkubuje się w 37°C przez 15 minut w obecności testowanych związków lub rozpuszczalnika (10 μβ. Reakcję peroksydacji lipidów inicjuje się przez dodanie 50 μl 1 mM FeCl2, 1 mM EDTA i 4 mM kwasu askorbinowego. Po inkubacji przez 30 minut w 37°C, reakcję zatrzymuje się przez dodanie 50 μl roztworu hydroksylowanego di-tert-butylotoluenu (BHT, 0,2%). MDA mierzy się ilościowo, stosując test kolorymetryczny, przez reakcję odczynnika chromogennego (R), N-metylo-2-fenyloindolu (650 μθ z 200 μl homogenatu przez 1 godzinę w 45°C. Kondensacja cząsteczki MDA z dwiema cząsteczkami odczynnika R daje trwałe maksimum maksimum absorbcji chromoforu przy przy długości fali równej 586 nm. (Caldwell i in. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Opisane powyżej związki z przykładów 1 i 2 mają wartość IC50 niższą niż 10 μΜ.
Test wiązania do kanałów sodowych kory mózgowej szczura
Test polega na pomiarze oddziaływania związków wobec wiązania znaczonej trytem batrachotoksyny na zależnych od napięcia kanałach sodowych, zgodnie z procedurą opisaną przez Browna (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Wytwarzanie homogenatów kory mózgowej szczura
Kory mózgowe szczurów Sprague-Dawley o ciężarze ciała 230-250 g (Charles River, Francja) usuwa się, waży i homogenizuje przy użyciu homogenizatora Pottera wyposażonego w teflonowy tłok (10 uderzeń) w 10 objętościach buforu do izolacji, którego skład jest następujący: (sacharoza 0,32 M; K2HPO4 5 mM; pH 7,4). Homogenat poddaje się pierwszemu wirowaniu przy 1000 g przez 10 minut. Supernatant usuwa się i odwirowuje przy 20000 g przez 15 minut. Osad rozpuszcza się w buforze do izolacji i odwirowuje przy 20000 g przez 15 minut. Otrzymany osad ponownie zawiesza się w buforze
PL 215 580 B1 do inkubacji (HEPES 50 mM; KCl 5,4 mM; MgSO4 0,8 mM; glukoza 5,5 mM; chlorek choliny 130 mM pH 7,4), następnie dzieli na porcje i przechowuje w -80°C aż do dnia oznaczenia. Końcowe stężenie białka jest w zakresie od 4 do 8 mg/ml. Oznaczenie białek prowadzi się stosując dostępny na rynku zestaw firmy BioRad (Francja).
Pomiar wiązania trytowanej batrachotoksyny
Reakcję wiązania prowadzi się przez inkubowanie przez 1 godzinę 30 minut w 25°C 100 μΐ homogenatu kory mózgowej szczura zawierającego 75 μg białek z 100 μΐ [3H] 20-alfa benzoesanu batrachotoksyny-A (37,5 Ci/mmol, NEN) przy 5 nM (stężenie końcowe), 200 μl tetrodotoksyny przy 1 μΜ (stężenie końcowe) i jadu skorpiona przy 40 μg/ml (stężenie końcowe) i 100 μΜ buforu do inkubacji samego lub w obecności testowanych związków w różnych stężeniach. Wiązanie niespecyficzne oznacza się w obecności 300 μΜ weratrydyny i wartość tego wiązania niespecyficznego odejmuje się od wszystkich innych wartości. Następnie próbki odsącza się przy użyciu urządzenia Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA), stosując płytki Unifilter GF/C preinkubowane z 0,1% polietylenoiminy (20 μl/studzienkę) i przemywa dwukrotnie z 2 ml buforu do filtracji (HEPES 5 mM; CaCl2 1,8 mM; MgSO4 0,8 mM; chlorek choliny 130 mM; BSA 0,01%; pH 7,4). Po dodaniu 20 μl Microscint 0® zlicza się radioaktywność, stosując licznik scyntylacji cieczowej (Topcount, Packard). Pomiary prowadzi się w dwóch powtórzeniach. Wyniki wyraża się jako % wiązania specyficznego trytowanej batrachotoksyny w odniesieniu do próbki porównawczej.
Wyniki
Związek z przykładu 2 wykazuje wartość IC50 niższą lub równą 1 μΜ. Ponadto, związek z przykładu 1 wykazuje wartość IC50 niższą lub równą 3,5 μΜ.

Claims (5)

1. 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol.
2. Związek określony w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
3. Związek określony w zastrz. 1 do stosowania w leczeniu choroby neurologicznej.
4. Związek według zastrz. 3, do stosowania w leczeniu choroby wybranej z grupy obejmującej chorobę Parkinsona, chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona oraz stwardnienie zanikowe boczne.
5. Związek według zastrz. 4, do stosowania w leczeniu pląsawicy Huntingtona.
PL355147A 1999-10-11 2000-10-10 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo) fenol i jego zastosowanie jako leku PL215580B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9912643A FR2799461B1 (fr) 1999-10-11 1999-10-11 Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR0010151A FR2812546B1 (fr) 2000-08-01 2000-08-01 Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR0011169 2000-09-01
PCT/FR2000/002805 WO2001026656A2 (fr) 1999-10-11 2000-10-10 Derives d'heterocycles a 5 chainons et leur application comme inhibiteurs de monoamine oxydase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355147A1 PL355147A1 (pl) 2004-04-05
PL215580B1 true PL215580B1 (pl) 2013-12-31

Family

ID=27248695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355147A PL215580B1 (pl) 1999-10-11 2000-10-10 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo) fenol i jego zastosowanie jako leku

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20070021390A1 (pl)
EP (3) EP1223933B1 (pl)
JP (1) JP4972263B2 (pl)
KR (2) KR20070068491A (pl)
CN (1) CN100488506C (pl)
AR (1) AR029006A1 (pl)
AT (2) ATE522213T1 (pl)
AU (1) AU783129B2 (pl)
BR (1) BR0014649A (pl)
CA (1) CA2388505C (pl)
CY (1) CY1106237T1 (pl)
CZ (1) CZ304331B6 (pl)
DE (1) DE60030574T2 (pl)
DK (2) DK1223933T3 (pl)
ES (2) ES2544856T3 (pl)
HK (1) HK1049957B (pl)
HU (1) HU228254B1 (pl)
IL (3) IL148896A0 (pl)
MX (1) MXPA02003665A (pl)
MY (1) MY145388A (pl)
NO (1) NO331874B1 (pl)
NZ (2) NZ518304A (pl)
PL (1) PL215580B1 (pl)
PT (2) PT1589007E (pl)
RU (1) RU2271355C2 (pl)
TW (2) TWI283577B (pl)
WO (1) WO2001026656A2 (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823208B1 (fr) * 2001-04-10 2004-03-19 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
WO2003026632A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
EP1443930A1 (en) 2001-10-25 2004-08-11 AstraZeneca AB Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
FR2835254B1 (fr) * 2002-01-25 2006-04-07 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
MXPA05001592A (es) * 2002-08-09 2005-05-05 Astrazeneca Ab Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico.
CA2495179A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
US20040186151A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
WO2004089918A1 (ja) * 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
US7446127B2 (en) 2003-08-27 2008-11-04 Sk Holdings Co, Ltd. Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
EP2520290B1 (en) * 2003-12-23 2014-12-10 Abraxis BioScience, LLC Propofol analogs, process for their preparation, and methods of use
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
MXPA06014909A (es) 2004-06-18 2007-02-28 Chiron Corp Derivados de n-(1-(1-bencil -4-fenil-1h -imidazol -2-il)-2, 2-dimetilpropil) benzamida y compuestos relacionados como inhibidores de proteina de huso de cinesina (ksp) para el tratamiento del cancer.
JP5197014B2 (ja) * 2004-12-10 2013-05-15 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としての複素環誘導体
EP1841426B1 (en) * 2005-01-19 2011-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary carbinamines having substituted heterocycles, which are active as inhibitors of beta-secretase, for the treatment of alzheimer's disease
FR2888116A1 (fr) * 2005-07-08 2007-01-12 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles pour traiter les dyskinesies
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
CN101622247A (zh) 2007-01-05 2010-01-06 诺瓦提斯公司 作为驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂的咪唑衍生物
TW200848417A (en) * 2007-02-22 2008-12-16 Organon Nv Indole derivatives
EP2117540A1 (en) 2007-03-01 2009-11-18 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5138708B2 (ja) * 2007-03-05 2013-02-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしてのアミノアミド
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
EP2105163B1 (de) * 2008-03-28 2011-06-08 MagForce Nanotechnologies AG Magnetwechselfeld-Applikationsvorrichtung zur Aufheizung von magnetischen oder magnetisierbaren Substanzen in biologischem Gewebe
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
GB0822486D0 (en) * 2008-12-10 2009-01-14 Univ Liverpool Compounds for use in the treatment of pain
KR101220182B1 (ko) * 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
RU2506082C2 (ru) * 2011-05-24 2014-02-10 Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Антигипотоническое средство
PE20141682A1 (es) * 2011-10-26 2014-11-14 Pfizer Ltd Derivados de (4-fenilimidazol-2-il) etilamina utiles como moduladores de canal de sodio
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
WO2013131018A1 (en) * 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
LT3019167T (lt) 2013-07-12 2021-03-25 Knopp Biosciences Llc Eozinofilų ir (arba) bazofilų padidintų kiekių gydymas
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
EP3038467B1 (en) 2013-08-13 2020-07-29 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US20230265242A1 (en) * 2020-07-15 2023-08-24 Board Of Trustees Of Michigan State University Compositions and related methods for closed-loop recycling of polyesters

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4231E (fr) 1905-08-25 Francisque Voland Disposition nouvelle de métier à tisser, en vue de l'obtention d'un tissu biaisé
US1743083A (en) * 1928-02-03 1930-01-07 Winthrop Chem Co Catechol thiazoles and process of making the same
FR2132632A1 (en) * 1971-04-07 1972-11-24 Berlin Chemie Veb Prepn of 2-aminomethyl imidazole derivs - hypotensives mao inhibitors anticonvulsant s, antiphlogistics, choleretics and ant
US4123529A (en) 1976-04-23 1978-10-31 Lilly Industries Limited Phenylpiperazine derivatives
DE2702714A1 (de) 1977-01-24 1978-07-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Verfahren zur herstellung von phenothiazin-derivaten
US4348404A (en) * 1980-07-21 1982-09-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines
US4372964A (en) * 1980-10-30 1983-02-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols
JPS62132871A (ja) * 1985-12-03 1987-06-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規チアゾ−ル誘導体
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3941438A1 (de) * 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
GB9204958D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
WO1996000730A1 (en) * 1994-06-29 1996-01-11 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2941950B2 (ja) * 1994-11-23 1999-08-30 ニューロゲン コーポレイション 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6156748A (en) * 1996-10-07 2000-12-05 Eli Lilly And Company Compounds useful as neuro-protective agents
JP2001505585A (ja) 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2001513532A (ja) * 1997-08-28 2001-09-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 痛みを処置するための方法
TR200001750T2 (tr) * 1997-10-06 2001-01-22 Eli Lilly And Company Nöro-koruyucu maddeler olarak yararlı yeni bileşikler.
CA2335339A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R .beta.-carboline compounds
DK1086086T3 (da) 1998-06-12 2005-01-24 Sod Conseils Rech Applic Imidazolylderivater og anvendelse deraf som somatostatinreceptorligander
CZ20012358A3 (cs) * 1998-12-31 2002-01-16 Societe De Conseils De Recherches Et D´Application Prenyltransferázové inhibitory
CN1353605A (zh) * 1999-03-26 2002-06-12 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
ES2275619T3 (es) * 2000-12-20 2007-06-16 Astrazeneca Ab Quetiapina para el tratamiento de discinesia en pacientes no psicoticos.
TWI248438B (en) 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
NZ518304A (en) 2004-07-30
MY145388A (en) 2012-01-31
HUP0203841A2 (en) 2003-05-28
WO2001026656A2 (fr) 2001-04-19
US20080146627A1 (en) 2008-06-19
HK1049957B (zh) 2009-08-28
US20070179153A1 (en) 2007-08-02
HUP0203841A3 (en) 2003-07-28
DK1223933T3 (da) 2007-01-15
EP1228760A2 (fr) 2002-08-07
US7956075B2 (en) 2011-06-07
PL355147A1 (pl) 2004-04-05
CN1391474A (zh) 2003-01-15
IL185118A0 (en) 2007-12-03
EP1223933B1 (fr) 2006-09-06
EP1228760A3 (fr) 2004-01-28
NO331874B1 (no) 2012-04-23
KR100731698B1 (ko) 2007-06-25
IL148896A0 (en) 2002-09-12
DK1589007T3 (en) 2015-08-10
HU228254B1 (en) 2013-02-28
ES2544856T3 (es) 2015-09-04
KR20070068491A (ko) 2007-06-29
JP4972263B2 (ja) 2012-07-11
EP1589007A2 (fr) 2005-10-26
CA2388505C (fr) 2013-03-12
PT1589007E (pt) 2015-10-12
DE60030574D1 (de) 2006-10-19
AR029006A1 (es) 2003-06-04
EP1228760B1 (fr) 2011-08-31
US20110172434A1 (en) 2011-07-14
US8288560B2 (en) 2012-10-16
AU7796500A (en) 2001-04-23
TW200509916A (en) 2005-03-16
IL148896A (en) 2009-02-11
CZ20021292A3 (cs) 2002-10-16
AU783129B2 (en) 2005-09-29
NO20021689L (no) 2002-05-30
DE60030574T2 (de) 2007-09-20
PT1223933E (pt) 2006-12-29
TWI283577B (en) 2007-07-11
RU2002112227A (ru) 2004-01-27
KR20020060195A (ko) 2002-07-16
EP1589007B1 (fr) 2015-06-03
CA2388505A1 (fr) 2001-04-19
WO2001026656A3 (fr) 2002-04-18
HK1049957A1 (en) 2003-06-06
CY1106237T1 (el) 2011-06-08
US20070021390A1 (en) 2007-01-25
JP2003511416A (ja) 2003-03-25
RU2271355C2 (ru) 2006-03-10
ATE338547T1 (de) 2006-09-15
ES2270873T3 (es) 2007-04-16
ATE522213T1 (de) 2011-09-15
CZ304331B6 (cs) 2014-03-05
EP1223933A2 (fr) 2002-07-24
CN100488506C (zh) 2009-05-20
EP1589007A3 (fr) 2009-04-29
MXPA02003665A (es) 2003-10-14
NZ533429A (en) 2004-09-24
TWI292316B (en) 2008-01-11
BR0014649A (pt) 2002-06-18
NO20021689D0 (no) 2002-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215580B1 (pl) 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo) fenol i jego zastosowanie jako leku
US20070054900A1 (en) 4-Phenlthiazole and 4-phenylimidizole derivatives and their use as medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases, pain and epilepsy
US20170334842A1 (en) Inhibitors of the mitf molecular pathway
HU229069B1 (en) Aminothiazole derivatives and their use as crf receptor ligands
KR100865809B1 (ko) 5-원 헤테로사이클, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의용도
KR100892656B1 (ko) 2-피페리딜이미다졸에서 유래된 나트륨 채널의 조절인자
US20030176475A1 (en) Therapeutically useful new salts of cck inhibitors, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
US20080108683A1 (en) 4-phenylthiazole and 4-phenylimidizole derivatives and their use as medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases, pain and epilepsy
KR100822085B1 (ko) 5-원 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법 및의약으로서의 이의 용도
FR2835254A1 (fr) Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques
FR2823208A1 (fr) Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 387103

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1