WO2006126676A1 - 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体 - Google Patents

置換アルキル基を有する環状アミン誘導体 Download PDF

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Tomio Kimura
Naoki Tanaka
Hiroyuki Kobayashi
Atsuhiro Sugidachi
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having an inhibitory action on platelet aggregation, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof.
  • antithrombotic drugs include titavidin and clopidogrel, and these compounds commonly have a chenoviridine structure.
  • Patent Document 1 or 2 As a compound having a non-chenobilysin structure and an ADP receptor antagonistic activity, the compounds described in Patent Document 1 or 2 are known. These compounds are chemically unstable, Or there existed the subject that activity was inadequate.
  • Patent Literature l WO98 / 08811
  • Patent Document 2 W099 / 43648 Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a compound having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a compound having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or , A pharmaceutical composition containing the prodrug as an active ingredient (especially a composition for the prevention or treatment of thromboembolic diseases), a pharmaceutical composition (especially a composition for the prevention or treatment of thromboembolic diseases) A compound having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and a general formula (I) for the prevention or treatment of thromboembolic diseases.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a compound having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacological effect of the prodrug Diseases that are administered to warm-blooded animals (especially humans) To provide a method for preventing or treating thromboembolic forming disease).
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group (the substituent is a halogen atom or a C1-C6 alkoxy group), an optionally substituted C3- A C6 cycloalkyl group (the substituent is a halogen atom or a C1-C6 alkoxy group), an optionally substituted C1-C6 alkoxy group (the substituent is a halogen atom or a C1-C6 alkoxy group); is there.
  • C6-C10 aryl group an optionally substituted C6-C10 aryl group (the substituent is a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a cyano group, or a nitro group).
  • R 2 is substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxy group, a C2-C7 alkoxycarbo group, a force rubamoyl group, a cyano group, a CI-C6 alkyl group, a halogeno CI-C6 alkyl group or a heteroaryl group.
  • C1-C6 alkyl group C1-C6 alkoxy group, halogeno C1-C6 alkoxy group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C2-C12 alkoxyalkyl group, formyl group, C 2-C7 alkanoyl group, C4-C7 cycloalkylcarbohydrate -Group, C2-C7 alkylcarbamoyl group, di (C1-C6 alkyl) -powered rubamoyl group, formula R 4 -CO- CR 5 R 6- (CH)-group (where R 4
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a —C 6 alkyl group, and m represents an integer of 0 to 5.
  • R 7 —CO— (CH 3) 2 —N (R 8 ) — group ⁇ wherein R 7 is a hydroxyl group, amino
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • 1 represents an integer of 0 to 5.
  • R 3 represents a substituted C1-C6 alkyl group (the substituent is a C6-C10 aryl group or a substituent group a;) a C6-C10 aryl group substituted with 1 to 5 substituents with a selected force.
  • a heteroaryl group or a substituent group a > force is a heteroaryl group substituted 1 to 5 with a selected substituent, or a substituent group> force is also selected.
  • heterocyclyl group substituted with 1 to 5 substituents selected from a heterocyclyl group or a substituent group ⁇ >, etc.
  • the heterocyclyl group may be substituted with 1 to 4 oxo groups.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a carboxy group, a strong rubamoyl group, a cyan group, a nitro group, a CI-C6 alkyl group, a halogeno CI- C6 Archi A C 1 -C 6 alkoxy group, or a halogeno C 1 -C 6 alkoxy group, and n represents an integer of 0 to 2.
  • ⁇ Substituent group a> is a halogen atom, an amino group, a carboxy group, a C2-C7 alkoxycarbonyl group, a strong rubamoyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a nitro group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1- C6 alkyl group, C1-C6 alkyl group substituted with heteroaryl group, CI-C6 alkoxy group, halogeno C1-C6 alkoxy group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C2-C12 alkoxyalkyl group, formyl group, C2-C7 Alkanoyl group, C4-C7 cycloalkyl carbonyl group, C1-C6 alkylamino group, di (C1-C6 alkyl) amino group, C2-C7 alkylcarbamoyl group, di (CI-C6 alkyl) group rubamo
  • R 4 is a hydroxyl group, an amino group, a CI-C6 alkyl group, a CI-C6 alkylamino group, a di (CI-C6 alkyl) amino group, a hydroxyamino group, a CI-C6 alkoxyamino group, or CI-C6 represents an alkoxy group
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom or a CI-C6 alkyl group
  • m represents an integer of 0 to 5.
  • ⁇ Substituent group j8> is a halogen atom, an amino group, a carboxy group, a C2-C7 alkoxycarbonyl group, a strong rubamoyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a nitro group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1- C6 alkoxy group, formyl group, C2-C7 alkanol group, C4-C7 cycloalkyl carbo group, C1-C6 alkylamino group, di (C1-C6 alkyl) amino group, C2-C7 alkylcarbamoyl group, di (C1 -C6 alkyl) strong rubermoyl group, hydroxyamino carbo group, (CI-C6 alkoxy) amino carbo ol group, formula R 9 -CO- (CH)-N (R 10 )-group ⁇ wherein R 9
  • R 1Q represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, and k represents an integer of 0 to 5.
  • ⁇ And a group consisting of sulfamoyl C1-C6 alkyl group.
  • R 1 is CI-C6 alkyl group, halogeno CI-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group Group, a halogeno C3-C6 cycloalkyl group or a C1-C6 alkoxy group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • R 1 is a C3-C6 cycloalkyl group, a halogeno C3-C6 cycloalkyl group or a CI-C6 alkoxy group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • R 1 is a compound having a C3-C6 cycloalkyl group or a C1-C6 alkoxy group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • R 1 is a compound having a cyclopropyl group or a methoxy group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • R 1 is a compound having a cyclopropyl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • R 2 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • R 2 is a hydrogen atom, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • R 3 is a substituted C1-C6 alkyl group (the substituent is a heterocyclyl group or a substituent group a> force 1- or 2-substituted heterocyclyl group (the heterocyclyl group). May be substituted with 1 or 2 oxo groups.), Heteroaryl groups or groups of substituents a> force heteroaryl groups substituted with 1 or 2 selected substituents, or Group j8> force is the substituent selected. ⁇ , Or heterocyclyl group or substituent group a> force 1- or 2-substituted heterocyclyl group (the heterocyclyl group may be substituted with 1 or 2 oxo groups) )), A pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • R 3 is a substituted C1-C6 alkyl group (the substituent includes at least one nitrogen atom which may be substituted 1 or 2 with a substituent selected from the substituent group a 1> force).
  • 4- to 7-membered heterocyclyl group (the heterocyclyl group may be substituted with one oxo group), substituted Group of groups al> Heteroaryl group, carboxy group, C2-C7 alkoxycarbonyl group, cyano group, hydroxyl group, CI containing at least one nitrogen atom which may be substituted by 1 or 2 substituents selected from -C6 alkoxy group or R 9 -CO- (CH)-N (R 1Q )-group (wherein R 9 is a hydroxyl group or
  • R 1Q represents a C1-C6 alkyl group
  • k represents an integer of 1 to 5.
  • C6 alkyl represents an amino group, a hydroxyamino group, a CI-C6 alkoxyamino group, or a CI-C6 alkoxy group
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom
  • m represents an integer of 0 to 5 .
  • R 3 is a substituted C1-C3 alkyl group (the substituent may be 1 or 2 substituted with a substituent of which substituent group ⁇ 2> force is also selected, , Morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrazolyl, triazolyl or tetrazolyl group (wherein the pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl or piperazinyl may be substituted with one oxo group), a carboxy group, a C2-C4 alkoxycarboyl A group, a hydroxyl group, or a group of the formula R 9 —CO— (CH 2) —N (R 1Q ) —, wherein R 9 is a hydroxyl group or a C1-C3 alkoxide
  • R 1Q represents a C1-C3 alkyl group, and k represents an integer of 1 to 3. ).
  • ⁇ Or a pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl or piperazyl group which may be monosubstituted with a substituent selected from the substituent group ⁇ 2> (the pyrrolidyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl) Or piperazinyl may be substituted with one oxo group !,
  • R 3 is a substituted methyl group or ethyl group (the substituent is a substituent group a 3> force
  • a pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl or pyrazolyl group which may be substituted 1 or 2 with selected substituents (the pyrrolidyl, piperidyl or piperazyl is
  • R 9 represents a hydroxyl group, a methoxy group or an ethoxy group
  • R 1Q represents a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group
  • k represents an integer of 1 to 3
  • X 1 and X 2 are independently a hydrogen atom or a halogen atom
  • X 3 , X 4 and X 5 are a hydrogen atom, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • X 1 is a halogen atom
  • X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are a hydrogen atom, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • X 1 is a fluorine atom
  • X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are a hydrogen atom, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,
  • ⁇ is 0 or 1 or a pharmacologically acceptable salt or prodrug thereof
  • R 1 is a C3-C6 cycloalkyl group or a CI-C6 alkoxy group
  • R 2 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R 3 is a substituted C1-C6 alkyl group (the heterocycle is a heterocyclyl group or a substituent group a> the substituent is also selected, and the heterocyclyl group is substituted by 1 or 2 (the heterocyclyl group is 1 or 2 oxo groups may be substituted.), Heteroaryl group or substituent group ⁇ > force 1 or 2 substituted heteroaryl group or substituent group ⁇ 8> force Is the selected substituent. ⁇ , Or a heterocyclyl group or a substituent group a> force a heterocyclyl group that is 1 or 2 substituted with a selected substituent (the heterocyclyl group may be substituted with 1 or 2 oxo groups). Yes,
  • X 1 and X 2 are independently a hydrogen atom or a halogen atom
  • X 3 , X 4 and X 5 are hydrogen atoms
  • n 0 or 1
  • a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof
  • R 1 is a cyclopropyl group or a methoxy group
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a substituted C1-C6 alkyl group (the substituent is a substituent selected from the group of substituents ⁇ 1> and includes at least one nitrogen atom which may be substituted with 1 or 2 substituents.
  • a heterocyclyl group (the heterocyclyl group may be substituted with one oxo group), a substituent group ⁇ ⁇ > a force that also selects a nitrogen atom that may be substituted with one or two substituents.
  • R 1Q represents a C1-C6 alkyl group
  • k represents an integer of 1 to 5.
  • substituents al> force A 4- to 7-membered heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom which may be substituted with one selected substituent (the heterocyclyl group is substituted with one oxo group) Yes, and Substituent group a 1> force Carboxy group, C2-C7 alkoxycarbo group, and formula R 4 -C 0-CR 5 R 6- (CH)-group (wherein R 4 is a hydroxyl group, an amino group , C1-C6 alkylamino group, di (C1-
  • C6 alkyl represents an amino group, a hydroxyamino group, a CI-C6 alkoxyamino group, or a CI-C6 alkoxy group
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom
  • m represents an integer of 0 to 5 .
  • X 1 is a halogen atom
  • X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are hydrogen atoms
  • n 1, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof
  • R 1 is a cyclopropyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a substituted C1-C3 alkyl group (the substituent may be 1 or 2 substituted with a substituent selected from the substituent group ⁇ 2>, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, Timomorpholinyl, piperazil, pyrazolyl, triazolyl or tetrazolyl group (wherein the pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl or piperazinyl may be substituted with one oxo group), carboxy group, C2-C4 alkoxycarbol Group, hydroxyl group, or R 9 —CO— (CH 2) —N (R 1Q ) — group (wherein R 9 represents a hydroxyl group or a CI—C3 alkoxy group).
  • R 1Q represents a C1-C3 alkyl group, and k represents an integer of 1 to 3. ).
  • X 1 is a fluorine atom
  • X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are hydrogen atoms
  • n 1, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof
  • R 1 is a cyclopropyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a substituted methyl group or ethyl group (the substituent may be 1 or 2 substituted with a substituent selected from ⁇ Substituent Group ⁇ 3>, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazine) Or a pyrazolyl group (wherein the pyrrolidinyl, piperidyl or piperazinyl may be substituted with one oxo group), a carboxy group, or a group of the formula R 9 —CO— (CH 2) 2 —N (R 1Q ) — (In the formula
  • R 9 represents a hydroxyl group, a methoxy group or an ethoxy group
  • R 1Q represents a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group
  • k represents an integer of 1 to 3.
  • X 1 is a fluorine atom
  • X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are hydrogen atoms
  • another aspect of the present invention provides a compound containing the compound described in (1) to (22) above, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical containing the prodrug (preferably The anti-thrombotic agent), the compound for producing a pharmaceutical, its pharmacologically acceptable salt, or its prodrug, the compound for preventing or treating a thromboembolic disease, its Use of a pharmacologically acceptable salt or a prodrug thereof, a pharmacologically effective amount of the compound, a pharmacologically acceptable salt or the prodrug thereof, in a warm-blooded animal (particularly human)
  • C1-C6 alkyl group means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sbutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl,
  • Examples thereof include straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as 3 dimethylbutyl, 2, 3 dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl, and preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably.
  • a methyl group is straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as 3 dimethylbutyl, 2, 3 dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl, and preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably.
  • a methyl group is particularly preferably.
  • the “halogen atom” includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, Preferred is a fluorine atom.
  • the “C1-C6 alkoxy group” refers to a group in which the “C1-C6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso Propoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, neopentyloxy, n-xyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 3 , 3 Dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3 dimethylbutoxy, 2,3 dimethylbutoxy straight chain with 1 to 6 carbon atoms Or a branched alkoxy group, preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a linear or
  • the “C3-C6 cycloalkyl group” includes, for example, a 3- to 6-membered saturated cyclic hydrocarbon group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Preferred is cyclopropyl.
  • the “C6-C10 aryl group” includes, for example, aromatic hydrocarbon groups having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl and naphthyl, and preferably It is a phenol group.
  • C2-C7 alkoxycarbonyl group means methoxycarbol, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s Butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, n-xyloxycarbonyl, 4-methylpentyloxycarbonyl, 3-methyl Pentyloxycarbonyl, 2-methyl Rupentyloxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2, 3 —A linear or branched alkoxycarbo group having 2
  • the “halogeno C1-C6 alkyl group” refers to a group in which a halogen atom is substituted on the “C1-C6 alkyl group”, and examples thereof include trifluoromethyl, trichloromethyl, Difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethylenore, 2, 2, 2-trichloroethinole, 2-bromoethinole, 2-chloroethinore, 2-funoleo mouth, ethinore, 2-yodeethinore, 3
  • Examples thereof include black propylene, 4-funoleolobutinole, 6-hexohexyl and 2,2-dibromoethyl, and a trifluoromethyl group is preferred.
  • the “heteroaryl group” includes, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, biranyl, pyridyl 5- to 7-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 sulfur atoms, oxygen atoms or Z and nitrogen atoms such as pyridazinyl, pyrimidinyl, and birazinyl, and isoindolyl, indolyl, isoquinolyl, quinolyl, etc.
  • An aromatic heterocyclic group condensed with another cyclic group can be mentioned, and a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom is preferable, and pyrazolyl, more preferably A triazolyl or tetrazolyl group;
  • the “halogeno C1-C6 alkoxy group” refers to a group in which a halogen atom is substituted for the “C1-C6 alkoxy group”, for example, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, di- Fluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, fluoromethoxy, 2, 2, 2-trichloroethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-chloroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2, 2-dibromo A group such as ethoxy can be mentioned, and 2-bromoethoxy, 2-chloroethoxy or 2-fluoroethoxy group is preferable.
  • the “hydroxy C1-C6 alkyl group” refers to a group in which a hydroxyl group is substituted on the “C1-C6 alkyl group”.
  • examples thereof include hydroxypentyl and 6-hydroxyhexyl, preferably hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl.
  • C2-C12 alkoxyalkyl group refers to a group in which “C1-C6 alkoxy group” is bonded to “C1-C6 alkyl group”.
  • methoxymethyl, ethoxymethyl , N propoxymethyl isopropoxymethyl, n butoxymethyl, isobutoxymethyl, s butoxymethyl, t butoxymethyl, n pentyloxymethyl, isopentyloxymethyl, 2-methylbutoxymethyl, neopentyloxymethyl, n xyloxymethyl
  • C2-C7 alkanol group means, for example, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivalol, valeryl, isovaleryl, hexano
  • straight-chain or branched alkanoyl groups having 2 to 7 carbon atoms such as ylyl and heptanoyl, can be mentioned, and preferred are straight-chain or branched alkanoyl groups having 2 to 5 carbon atoms. More preferably, it is a straight chain or branched chain alkanol group having 2 to 4 carbon atoms, and even more preferably a acetyl group.
  • the “C4-C7 cycloalkyl carbo group” means a group in which a “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is bonded to a carbo ol group.
  • -Cyclobutinorecanolboninole, cyclopentinorecanolboninole, cyclohexinorecanolboninole, and a cyclopropylcarbon group is preferred.
  • the "C2-C7 alkyl-powered rubermoyl group” refers to a group in which one "C1-C6 alkyl group” is bonded to the power-based rubamoyl group.
  • di (C1-C6 alkyl) strong rubamoyl group means a group in which "C1-C6 alkyl group” is substituted with a strong rubamoyl group, such as dimethylcarbamoyl, methylethylcarbamoyl.
  • Jetylcarbamoyl Di n-propyl rubamoyl, Diisopropyl rubamoyl, N- (n-propyl) -N-ethylcarbamoyl, Di-n-butylcarbamoyl, Diisobutyl carbamoyl, Di-s-butylcarbamoyl, Di-t-butylcarbamoyl , Di-n-pentylcarbamoyl, diisopentylcarbamoyl, di-2-methylbutylcarbamoyl, dineopentylcarbamoyl, di-1-ethylpropyl carbamoyl, di-n— Hexylcarbamoyl, di-4-methylpentylcarbamoyl, di3-methylpentylcarbamoyl, di-2-methylpentylcarbamoyl, di-1-methylpentyl, di
  • C1-C6 alkylamino group refers to a group in which one “C1-C6 alkyl group” is bonded to an amino group, for example, methylamino, ethylamino-containing propylamino group.
  • the "di (C1-C6 alkyl) amino group", “C1-C6 alkyl group” refers to 2-substituted groups Amino groups, dimethylaminopyridine input Mechiruechiruami input Jechiruami Nyuji n — Di-isopropylamid di-pentylami-containing N- (n-propyl)-N-ethylamino di-n-butyl di-isobutylamid di-butylamino di-tert-butylamino, di-n-pentylami di-isopentylami-di-2-methylbutyl Amine-containing dineopentyl amide-containing di-1-ethylpropylamino, di-n-hexylamino, di-4-methylpentylamino, di-3-methylpentylamino, di-2-methylpentylamino, di-1-methylpentylamino, di-1-methylpenty
  • the “C1-C6 alkoxyamino group” refers to a group in which the “C1-C6 alkyl group” is substituted on the oxygen atom of the hydroxyamino group.
  • the “sulfamoyl C1-C6 alkyl group” means a group in which a “sulfamoyl group” is substituted on the “C1-C6 alkyl group”, and examples thereof include sulfamoylmethyl, 1 sulfamoylethyl, 2-sulfamoylethyl, 1-sulfamoyl-2-methylethyl, 2-sulfamoyl-2-methylethyl, 1-hysulfamoylpropyl, 2-sulfamoinorepropinore, 3-sulefamoinolepropinore, 1- Examples include snorefamoinolevbutinore, 2-sunolemoylbutyl, 3-sulfamoylbutyl, 4-sulfamoylbutyl, 5-sulfamoylpentyl, and 6-sulfamoylhex
  • a sulfamoylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms and more preferably a sulfamoylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms. , Even more preferably more, sulfamoylmethyl, 2-Sulf Amoiruechiru or 3 sulfamoyl propyl group.
  • heterocyclyl group means, for example, morpholinyl, thiomorpholinyl, azetidyl, pyrrolidyl, pyrrolinyl, imidazolidyl, imidazolinyl, virazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperazinyl A moiety containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms or Z and nitrogen atoms, or A fully reduced 4- to 7-membered heterocyclic group can be mentioned, and a 4- to 7-membered heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom is preferable, and morpholinyl, thiomorpholine are more preferable.
  • heterocyclyl group (the heterocyclyl group may be substituted with 1 to 4 oxo groups;)” means, for example, oxopipera other than “heterocyclyl group”.
  • examples include dinyl or dioxopiperazyl, preferably 2-oxo-1-piperazin, 3-oxo-1-piperazino, or 2,5-dioxone 1-piperazino, and more preferably 2-oxo-1 piperazino or 3 Oxo 1 Piperazino.
  • the substituent group a is preferably a carboxy group, a C2-C7 alkoxy group, and a group represented by the formula R 4 —CO—CR 5 R 6 — (CH 3).
  • R 4 is a hydroxyl group, an amino group, C1-C
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom
  • m represents An integer from 0 to 5.
  • C1-C3 di (C1-C6 alkyl) amino group, a hydroxyamino group, a C1-C6 alkoxyamino group, or a C1-C6 alkoxy group
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom
  • m represents An integer from 0 to 5.
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom
  • m represents an integer of 0 to 2.
  • the substituent group j8 is preferably a carboxy group, a C2-C7 alkoxy group, a carbonyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a C1-C6 alkoxy group, and a group represented by the formula R 9 —CO -(CH) -N (R 10 )
  • a group consisting of a-group (wherein R 9 represents a hydroxyl group or a C1-C6 alkoxy group, R 1Q represents a C1-C6 alkyl group, and k represents an integer of 1 to 5), more preferably Include a carboxy group, a C2-C4 alkoxycarbo group, a hydroxyl group, or a group of the formula R 9 —CO— (CH 2) —N (R 10 ) — (wherein R 9
  • R 1Q represents a C1-C3 alkyl group
  • k represents an integer of 1 to 3.
  • R 9 represents a hydroxyl group, a methoxy group or an ethoxy group
  • R 1Q represents a methyl group
  • k represents an integer of 1 to 3.
  • the compound (I) of the present invention has optical isomers (including diastereomers) based on asymmetric carbon atoms in the molecule, and geometric isomers based on carbon-carbon double bonds. In some cases, these isomers are also included in the present invention.
  • Prodrug thereof means that the compound (I) of the present invention may have a sulfate group, a carboxy group, a hydroxyl group or an amino group, and these groups are hydrolyzed in vivo.
  • whether or not it is a “functional group that can be cleaved by biological methods such as hydrolysis in vivo” is administered to laboratory animals such as rats by intravenous injection, subcutaneous injection or orally. Thereafter, the body fluid of the animal can be examined to determine whether the original compound or a pharmacologically acceptable salt thereof can be detected.
  • the functional group that forms a prodrug over the sulfanyl group of the compound (I) of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include the following groups.
  • Examples of the functional group at the sulfaryl moiety of the prodrug include formyl, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivalol, valeryl, isovaleryl, otatanyl, nonanoyl, decanol, 3-methylnonanoyl, and 8-methylnonanoyl.
  • “Aromatic acyl groups” (preferably aryl hydrocarbon groups) such as aryl reels substituted with alkoxy carboyl, aryl reels substituted with aryl such as 4-phenol penzol; Substituted by a lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups such as Ruacetyl, a Naphthylpropionyl, 13 Naphtylbutyryl, Diphenylisobutyryl, Triphenylacetyl, ⁇ -Naphtyldiphenylisobutyryl, 9 Anthrylpentanoyl Carbon group, 4 Methylphenol acetyl, 2, 4, 6 Trimethylphenol Mil, 3, 4, 5 trimethylphenylbutyryl, 4-methoxyphenylisobutyryl, 4-methoxyphenyldiphenylpivalol, 2 nitrophenylacetyl, 4 nitrophenylpropionyl, 4-chlorophenylbutyryl, 4
  • “Substituted ethyl groups” such as lower alkoxylated acetyl groups and halogenated acetyl groups such as 2,2,2-trichlorodiethyl; benzyl, ⁇ -naphthylmethyl, ⁇ naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, ⁇ naphthyl Such as diphenylmethyl, 9 anthrylmethyl Lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups, 4 methylbenzyl, 2, 4, 6 trimethylbenzyl, 3, 4, 5 trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl , 2 Nitrobenzil, 4-12 trobenzinole, 4-chlorobenzinole, 4-bromobenzyl, 4-alkylanoyl, lower alkoxy groups, alkoxy, nitro, halogen atoms, aryl
  • a “aralkyl group” such as a lower al
  • a group that forms a pharmacologically acceptable ester such as “aliphatic acyl group” and “aromatic acyl group” or methinores norefaninore, ethenores norefaninore, ⁇ C1-C6 alkylsulfur groups '' such as n -propinoresnorefanole, isopropinolesulfanyl, n -butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, sbutylsulfuryl, t-butylsulfuric, and more preferred
  • a group that forms a pharmacologically acceptable ester and even more preferred is a ⁇ C1-C6 alkanoyl group '' or benzoyl such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivalol.
  • Examples of the group that forms a prodrug on the carboxy group of the compound (I) of the present invention include the following groups.
  • a group that forms a pharmaceutically acceptable ester such as an “alkyl group”, “alkoxyalkyl group”, “force-loxyalkyl group”, and (alkoxycarbo-loxy) alkyl group is preferable.
  • the group include the following groups.
  • Ethyl group (preferably C1-C6 alkanoyl group) such as an unsaturated alkylcarbol group such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, ⁇ -naphthoyl, ⁇ -naphthoyl Arylocarbon groups such as 2 bromobenzoyl, 4 halogenoaryl carboyl groups such as chlorobenzoyl, 2, 4, 6 trimethylbenzoyl, 4 lower alkylated aryl carbonates such as toluoyl, 4 Low-grade alkoxylated aryl group such as carbyl, 2 carboxybenzoyl, 3 carboxybenzoyl, 4 carboxylated aryl groups such as carboxybenzoyl, 4-trobenzoyl, 2-trobenzoyl Such as -trocarinated carboyl groups, lower alkoxy carbolyl such as 2- (methoxycarbol) benzoyl “Aromatic acyl group”
  • pharmacology such as “aliphatic acyl” and “aromatic acyl” is preferred. It is a group that forms a scientifically acceptable ester, more preferably a “C1-C6 alkanoyl group” such as acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, particularly preferably acetyl It is a group.
  • a “C1-C6 alkanoyl group” such as acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, particularly preferably acetyl It is a group.
  • examples of the group that forms a prodrug include the following groups.
  • alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propiol, butyryl, isobutylinole, pentanoyl, pivalol, norelinole, isovaleryl, otatanyl, lauroinole, normitoyl, stearoyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoro Aliphatic groups such as halogeno lower alkyl carboyl groups such as acetyl, lower alkoxy lower alkyl carbo yl groups such as methoxyacetyl, and unsaturated alkyl carbo yl groups such as (E) -2-methyl-2-butenoyl.
  • An acyl group (preferably a C1-C6 alkanoyl group); an aryl carbonate group such as benzoyl, ⁇ -naphthoyl, j8-naphthoyl, a halogenoarylcarbon group such as 2 bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2, 4, 6 Trimethylbenzoyl, 4 Low alkylated aryl group such as Toluoyl, Lower alkoxylated aryl group such as 4-Sol, 4-Trobenzyl, 2-Trobenzoyl, etc.
  • an aryl carbonate group such as benzoyl, ⁇ -naphthoyl, j8-naphthoyl, a halogenoarylcarbon group such as 2 bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2, 4, 6 Trimethylbenzoyl, 4 Low alkylated aryl group such as Toluoyl, Lower alk
  • Aromatic acyl groups such as lower alkoxy carbonyl aryl groups such as 2- (methoxycarbol) benzoyl, aryl aryl carbonyl groups such as 4-furol penzyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbon , T-butoxy carbo yl, lower alkoxy carbo yl groups such as isobutoxy carbo yl, 2, 2, 2 trichloro ethoxy carbon, halogens such as 2-trimethylsilyl ethoxy carbo yl or tri-lower
  • An alkoxycarbonyl group such as a lower alkoxycarbol group substituted with an alkylsilyl group, a buroxycarboxyl group, Alkenylcarboxyl groups such as aryloxycarbonyl or phenoxycarbon, 4-methoxyphenoxycarbonyl, 3,4 dimethoxyphenoxycarbonyl, 2 ditrophenoxycarbonyl, 4 nitrophenoxy 1 or 2 lower alkoxy, a
  • the “prodrug” of the compound represented by the formula (I) is preferably a pharmacologically acceptable ester in a sulfate group, a carboxy group or a hydroxyl group.
  • the "pharmacologically acceptable salt thereof” refers to a salt of the compound (I) of the present invention, since it can be converted into a salt.
  • Alkali metal salts such as salts, potassium salts, lithium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts, metal salts such as aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, cobalt salts;
  • Inorganic salts such as ammonium salts, toctylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, darcosamine salts, glycine alkyl ester salts, ethylene diamine salts, N-methyl dalcumamine salts, guanidine salts, jetylamine salts, Triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N, monodibenzylethylenediamine salt, black mouth pro-in salt, pro-in salt, diethanolamine salt Amine salts such as organic salt
  • the compound (I) of the present invention can also exist as a hydrate or a solvate.

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Description

明 細 書
置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、血小板凝集抑制作用を有する化合物、その薬理学上許容される塩、及 び、そのプロドラッグに関する。
背景技術
[0002] 近年、人口の高齢ィ匕ゃ食習慣や生活様式の変化に伴う循環器疾患の増加が目立 つている。その中でも、脳梗塞、心筋梗塞、末梢循環障害などの血栓性疾患は、死 亡率が高いばかりでなぐ予後の悪さ、生活に対する制限など、患者は個人的、社会 的負担を多く強いられる。これらの疾患の直接的な発症原因としては、血小板の活性 ィ匕 (血管傷害部位への接着、生理活性物質の放出、凝集塊の形成など）によって生 じる血栓に起因する血管狭窄及び狭窄に伴う虚血が知られている。従って、血小板 の活性ィ匕を抑制する抗血栓薬は、これらの疾患の発症予防、再発防止あるいは治療 において重要な役割を果たしており、血栓性疾患の増加に伴って、今後、ますます その重要性が増すと考えられる。
[0003] ところで、血小板凝集に関与する生体内物質として、アデノシン 5'—ジホスフエ一 ト（adenosine 5し diphosphate、 ADP)、トロンボキサン A (TXA )、コラーゲン、セロト-
2 2
ン（5- hydroxytryptamine、 5-HT)等が挙げられる。このうち ADPに対しては、受容体と して、 P2Y受容体及び P2Y 受容体等が見出されており、幾つかの既存の抗血栓薬
1 12
はこれらの受容体拮抗作用によって効果を発揮する。そのような抗血栓薬としてチタ 口ビジンやクロピドグレルが挙げられる力、これら化合物は共通してチェノビリジン構 造を有している。
[0004] また、非チェノビリジンン構造かつ ADP受容体拮抗作用を有する化合物として、特 許文献 1又は 2に記載されている化合物が知られている力 これらの化合物は化学的 に不安定であるか、又は、活性が不十分という課題があった。
特許文献 l :WO98/08811
特許文献 2： W099/43648 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 発明者らは新たな抗血栓薬を創製するため、非チェノビリジン構造を有し、かつ、 化学的に安定で十分な血小板凝集抑制作用を有する化合物を探索した結果、本発 明の一般式 (I)を有する化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッ グが望ましい性質を有することを見出し、本発明を完成させた。
[0006] 本発明は、一般式 (I)を有する化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプ ロドラッグ、一般式 (I)を有する化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロ ドラッグを有効成分として含有する医薬組成物 (特に、血栓塞栓形成疾患の予防又 は治療のための組成物）、医薬組成物（特に、血栓塞栓形成疾患の予防又は治療の ための組成物)を製造するための一般式 (I)を有する化合物、その薬理学上許容さ れる塩、又は、そのプロドラッグの使用、血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のため の、一般式 (I)を有する化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ の使用、一般式 (I)を有する化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロド ラッグの薬理学的な有効量を温血動物 (特に、ヒト）に投与する疾病 (特に、血栓塞栓 形成疾患)の予防又は治療方法を提供する。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、下記一般式 (I)
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は、水素原子、置換されていてもよい C1-C6アルキル基 (該置換基は、ハロ ゲン原子又は C1-C6アルコキシ基である。）、置換されていてもよい C3-C6シクロアル キル基 (該置換基は、ハロゲン原子又は C1-C6アルコキシ基である。）、置換されてい てもよい C1-C6アルコキシ基 (該置換基は、ハロゲン原子又は C1-C6アルコキシ基で ある。）、又は、置換されていてもよい C6-C10ァリール基 (該置換基は、ハロゲン原子 、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、シァノ基、又は、ニトロ基である。）を示し
R2は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカルボ-ル基、力 ルバモイル基、シァノ基、 CI- C6アルキル基、ハロゲノ CI- C6アルキル基、ヘテロァリ ール基で置換された C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロゲノ C1-C6アルコ キシ基、ヒドロキシ C1-C6アルキル基、 C2-C12アルコキシアルキル基、ホルミル基、 C 2-C7アルカノィル基、 C4-C7シクロアルキルカルボ-ル基、 C2-C7アルキルカルバモ ィル基、ジ（C1-C6アルキル）力ルバモイル基、式 R4- CO- CR5R6-(CH ) -基 {式中、 R4
2 m
は水酸基、アミノ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキ ル）アミノ基、ヒドロキシァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ基、又は、 CI- C6アルコキシ 基を示し、 R5及び R6は、同一又は異なって、水素原子、又は、 - C6アルキル基を示 し、 mは 0乃至 5の整数を示す。 }、式 R7-CO- (CH ) -N(R8)-基 {式中、 R7は水酸基、アミ
2 1
ノ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキル）アミノ基、ヒド 口キシァミノ基、 C1-C6アルコキシァミノ基、又は、 C1-C6アルコキシ基を示し、 R8は、 水素原子、又は、 C1-C6アルキル基を示し、 1は 0乃至 5の整数を示す。 }、又は、スル ファモイル C1-C6アルキル基を示し、
R3は、置換された C1-C6アルキル基 {該置換基は、 C6-C10ァリール基若しくはく置 換基群 a；〉力も選択される置換基で 1乃至 5置換された C6-C10ァリール基、ヘテロ シクリル基若しくはく置換基群 a >カゝら選択される置換基で 1乃至 5置換されたへテ ロシクリル基（当該へテロシクリル基は 1乃至 4個のォキソ基で置換されてよい。）、へ テロアリール基若しくはく置換基群 a >力 選択される置換基で 1乃至 5置換された ヘテロァリール基、又は、く置換基群 >力も選択される置換基である。 }、又は、へ テロシクリル基若しくはく置換基群 α >カゝら選択される置換基で 1乃至 5置換された ヘテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 1乃至 4個のォキソ基で置換されてよい。 ) を示し、
X1、 X2、 X3、 X4及び X5は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ 基、力ルバモイル基、シァノ基、ニトロ基、 CI- C6アルキル基、ハロゲノ CI- C6アルキ ル基、 C1-C6アルコキシ基、又は、ハロゲノ C1-C6アルコキシ基を示し、 nは、 0乃至 2の整数を示す。
[0010] <置換基群 a >は、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカル ボニル基、力ルバモイル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、ハロゲ ノ C1-C6アルキル基、ヘテロァリール基で置換された C1-C6アルキル基、 CI- C6アル コキシ基、ハロゲノ C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ C1-C6アルキル基、 C2-C12アルコ キシアルキル基、ホルミル基、 C2-C7アルカノィル基、 C4-C7シクロアルキルカルボ- ル基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキル）アミノ基、 C2-C7アルキルカル バモイル基、ジ（CI- C6アルキル）力ルバモイル基、式 R4- CO- CR5R6- (CH ) -基 {式
2 m 中、 R4は水酸基、アミノ基、 CI- C6アルキル基、 CI- C6アルキルアミノ基、ジ（CI- C6 アルキル）アミノ基、ヒドロキシァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ基、又は、 CI- C6アル コキシ基を示し、 R5及び R6は、同一又は異なって、水素原子、又は、 CI- C6アルキル 基を示し、 mは 0乃至 5の整数を示す。 }、及び、スルファモイル C1-C6アルキル基から なる群である。
[0011] <置換基群 j8 >は、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカル ボニル基、力ルバモイル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ ゲノ C1-C6アルコキシ基、ホルミル基、 C2-C7アルカノィル基、 C4-C7シクロアルキル カルボ-ル基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキル）アミノ基、 C2-C7アルキ ルカルバモイル基、ジ（C1-C6アルキル）力ルバモイル基、ヒドロキシァミノカルボ-ル 基、（CI- C6アルコキシ）ァミノカルボ-ル基、式 R9- CO- (CH ) - N(R10)-基 {式中、 R9
2 k
は水酸基、アミノ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキ ル）アミノ基、ヒドロキシァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ基、又は、 CI- C6アルコキシ 基を示し、 R1Qは、水素原子、又は、 C1-C6アルキル基を示し、 kは 0乃至 5の整数を示 す。 }、及び、スルファモイル C1-C6アルキル基からなる群である。 ]
で表される化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグである。
[0012] 上記一般式 (I)で表される化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラ ッグにおいて、好適には、
(1) R1が、 CI- C6アルキル基、ハロゲノ CI- C6アルキル基、 C3- C6シクロアルキル 基、ハロゲノ C3-C6シクロアルキル基又は C1-C6アルコキシ基である化合物、その薬 理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(2) R1が、 C3- C6シクロアルキル基、ハロゲノ C3- C6シクロアルキル基又は CI- C6 アルコキシ基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであ り、
(3) R1が、 C3-C6シクロアルキル基又は C1-C6アルコキシ基である化合物、その 薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(4) R1が、シクロプロピル基又はメトキシ基である化合物、その薬理学上許容され る塩、又は、そのプロドラッグであり、
(5) R1が、シクロプロピル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そ のプロドラッグであり、
(6) R2が、水素原子又は C1-C6アルキル基である化合物、その薬理学上許容され る塩、又は、そのプロドラッグであり、
(7) R2が、水素原子又はメチル基である化合物、その薬理学上許容される塩、又 は、そのプロドラッグであり、
(8) R2が、水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロド ラッグであり、
(9) R3が、置換された C1-C6アルキル基 {該置換基は、ヘテロシクリル基若しくは く置換基群 a >力 選択される置換基で 1又は 2置換されたへテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は 1又は 2個のォキソ基で置換されてよい。）、ヘテロァリール基若し くはく置換基群 a >力 選択される置換基で 1又は 2置換されたへテロァリール基、 又は、く置換基群 j8 >力 選択される置換基である。 }、又は、ヘテロシクリル基若し くはく置換基群 a >力 選択される置換基で 1又は 2置換されたへテロシクリル基（ 当該へテロシクリル基は 1又は 2個のォキソ基で置換されてよい。）である化合物、そ の薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(10) R3が、置換された C1-C6アルキル基 {該置換基は、く置換基群 a 1 >力も選 択される置換基で 1又は 2置換されてよい窒素原子を少なくとも 1つ含む 4乃至 7員へ テロシクリル基（当該へテロシクリル基は 1個のォキソ基で置換されてよい。）、く置換 基群 a l >カゝら選択される置換基で 1又は 2置換されてよい窒素原子を少なくとも 1つ 含むヘテロァリール基、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカルボ-ル基、シァノ基、水 酸基、 CI- C6アルコキシ基、又は、式 R9- CO- (CH ) - N(R1Q)-基 (式中、 R9は水酸基又
2 k
は C1-C6アルコキシ基を示し、 R1Qは、 C1-C6アルキル基を示し、 kは 1乃至 5の整数を 示す。）である。 }、又は、く置換基群ひ 1 >から選択される置換基で 1置換されてよ い窒素原子を少なくとも 1つ含む 4乃至 7員へテロシクリル基（当該へテロシクリル基 は 1個のォキソ基で置換されてよい。）であり、
く置換基群 α 1 >力 カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカルボ-ル基、及び、式 R4- C 0-CR5R6-(CH ) -基 (式中、 R4は水酸基、アミノ基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ (C1-
2 m
C6アルキル）アミノ基、ヒドロキシァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ基、又は、 CI- C6ァ ルコキシ基を示し、 R5及び R6は水素原子を示し、 mは 0乃至 5の整数を示す。）からなる 群である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(11) R3が、置換された C1-C3アルキル基 {該置換基は、く置換基群 α 2 >力も選 択される置換基で 1又は 2置換されてよい、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、モルホリニル 、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、トリァゾリル若しくはテトラゾリル基（当 該ピロリジニル、ピベリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルは 1 個のォキソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、 C2-C4アルコキシカルボ-ル基、 水酸基、又は、式 R9-CO-(CH ) -N(R1Q)-基 (式中、 R9は水酸基又は C1-C3アルコキ
2 k
シ基を示し、 R1Qは、 C1-C3アルキル基を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）である。 }、 又は、く置換基群 α 2 >から選択される置換基で 1置換されてよい、ピロリジニル、ピ ベリジ-ル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジ-ル基（当該ピロリジ- ル、ピベリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルは 1個のォキソ 基で置換されてよ!、。）であり、
く置換基群 α 2 >力 カルボキシ基、 C2-C4アルコキシカルボ-ル基、及び、式 R4- C 0-CR5R6-(CH ) -基 (式中、 R4は水酸基又は C1-C3アルコキシ基を示し、 R5及び R6は
2 m
水素原子を示し、 mは 0乃至 2の整数を示す。）からなる群である化合物、その薬理学 上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(12) R3が、置換された、メチル基若しくはェチル基 {該置換基は、く置換基群 a 3 >力 選択される置換基で 1又は 2置換されてよい、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、ピ ペラジ-ル若しくはピラゾリル基（当該ピロリジ -ル、ピベリジ-ル又はピペラジ-ルは
1個のォキソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、又は、式 R9- CO- (CH ) - N(R10)-
2 k 基 (式中、 R9は水酸基、メトキシ基又はエトキシ基を示し、 R1Qは、メチル基、ェチル基 又はイソプロピル基を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）であり、
く置換基群 α 3 >力 カルボキシ基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 カルボキシメチル基、メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、 2— (カルボキシ）ェチル基、 2—（メトキシカルボ-ル）ェチル基及び 2—（エトキシカルボ -ル)ェチル基力もなる群である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプ ロドラッグであり、
(13) X1、 X2、 X3、 X4及び X5が、独立して、水素原子又はハロゲン原子である化合 物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(14) X1及び X2が、独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
X3、 X4及び X5が、水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプ ロドラッグであり、
(15) X1が、ハロゲン原子であり、
X2、 X3、 X4及び X5が、水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そ のプロドラッグであり、
(16) X1が、弗素原子であり、
X2、 X3、 X4及び X5が、水素原子である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そ のプロドラッグであり、
(17) ηが、 0又は 1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラ ッグであり、
(18) ηが 1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグで ある。
又、上記（1)一（5)、 (6)—（8)、 (9)一（12)、 (13)—（16)又は（17)—（18)の群 においては、番号が多くなるに従って、より好適な化合物を示し、 [以下の群（19) - ( 22)においても同じ。 ]、 R1を群（1) - (5)から、 R2を群（6) - (8)から、 R3を（9) - (12 )から、 X1、 X2、
Figure imgf000010_0001
X4及び X5を群（13) - (16)から、そして、 nを群（17) - (18)から それぞれ選択し、これらを任意に組合わせて得られる化合物も好適であり、例えば、 以下のものを挙げることができる。
(19) R1が、 C3- C6シクロアルキル基又は CI- C6アルコキシ基であり、
R2が、水素原子又は C1-C6アルキル基であり、
R3が、置換された C1-C6アルキル基 {該置換基は、ヘテロシクリル基若しくはく置換 基群 a >力も選択される置換基で 1又は 2置換されたへテロシクリル基（当該へテロ シクリル基は 1又は 2個のォキソ基で置換されてよい。）、ヘテロァリール基若しくはく 置換基群 α >力 選択される置換基で 1又は 2置換されたへテロァリール基、又は、 く置換基群 ι8 >力も選択される置換基である。 }、又は、ヘテロシクリル基若しくはく 置換基群 a >力 選択される置換基で 1又は 2置換されたへテロシクリル基（当該へ テロシクリル基は 1又は 2個のォキソ基で置換されてよい。）であり、
X1及び X2が、独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
X3、 X4及び X5が、水素原子であり、
nが、 0又は 1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであ り、
(20) R1が、シクロプロピル基又はメトキシ基であり、
R2が、水素原子又はメチル基であり、
R3が、置換された C1-C6アルキル基 {該置換基は、く置換基群 α 1 >から選択される 置換基で 1又は 2置換されてよい窒素原子を少なくとも 1つ含む 4乃至 7員へテロシク リル基（当該へテロシクリル基は 1個のォキソ基で置換されてよい。）、く置換基群 α ΐ >力も選択される置換基で 1又は 2置換されてよい窒素原子を少なくとも 1つ含むへ テロアリール基、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカルボ-ル基、シァノ基、水酸基、 C1-C6アルコキシ基、又は、式 R9-CO-(CH ) - N(R10)-基（式中、 R9は水酸基又は C1-
2 k
C6アルコキシ基を示し、 R1Qは、 C1-C6アルキル基を示し、 kは 1乃至 5の整数を示す。 )である。 }、又は、く置換基群 a l >力 選択される置換基で 1置換されてよい窒素 原子を少なくとも 1つ含む 4乃至 7員へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 1個の ォキソ基で置換されてよい。）であり、 く置換基群 a 1 >力 カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカルボ-ル基、及び、式 R4- C 0-CR5R6-(CH ) -基 (式中、 R4は水酸基、アミノ基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ (C1-
2 m
C6アルキル）アミノ基、ヒドロキシァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ基、又は、 CI- C6ァ ルコキシ基を示し、 R5及び R6は水素原子を示し、 mは 0乃至 5の整数を示す。）からなる 群であり、
X1が、ハロゲン原子であり、
X2、 X3、 X4及び X5が、水素原子であり、
nが 1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(21) R1が、シクロプロピル基であり、
R2が、水素原子であり、
R3が、置換された C1-C3アルキル基 {該置換基は、く置換基群 α 2 >から選択される 置換基で 1又は 2置換されてよい、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、モルホリニル、チォモ ルホリニル、ピぺラジュル、ピラゾリル、トリァゾリル若しくはテトラゾリル基（当該ピロリ ジニル、ピベリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルは 1個のォ キソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、 C2-C4アルコキシカルボ-ル基、水酸基 、又は、式 R9- CO- (CH ) - N(R1Q)-基 (式中、 R9は水酸基又は CI- C3アルコキシ基を示
2 k
し、 R1Qは、 C1-C3アルキル基を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）である。 }、又は、く 置換基群 α 2 >から選択される置換基で 1置換されてよい、ピロリジ -ル、ピベリジ- ル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジ-ル基（当該ピロリジ -ル、ピぺ リジ -ル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジ-ルは 1個のォキソ基で置換 されてよい。）であり、
く置換基群 α 2>力 カルボキシ基、 C2-C4アルコキシカルボ-ル基、及び、式 R4- C 0-CR5R6-(CH ) -基 (式中、 R4は水酸基又は C1-C3アルコキシ基を示し、 R5及び R6は
2 m
水素原子を示し、 mは 0乃至 2の整数を示す。）からなる群であり、
X1が、弗素原子であり、
X2、 X3、 X4及び X5が、水素原子であり、
nが 1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグであり、
(22) R1が、シクロプロピル基であり、 R2が、水素原子であり、
R3が、置換された、メチル基若しくはェチル基 {該置換基は、 <置換基群 α 3 >から 選択される置換基で 1又は 2置換されてよい、ピロリジニル、ピベリジ-ル、ピぺラジュ ル若しくはピラゾリル基（当該ピロリジニル、ピベリジ-ル又はピペラジニルは 1個のォ キソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、又は、式 R9-CO-(CH ) -N(R1Q)-基 (式中
2 k
、 R9は水酸基、メトキシ基又はエトキシ基を示し、 R1Qは、メチル基、ェチル基又はイソ プロピル基を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）であり、
く置換基群 α 3 >力 カルボキシ基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 カルボキシメチル基、メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、 2— (カルボキシ）ェチル基、 2—（メトキシカルボ-ル）ェチル基及び 2—（エトキシカルボ -ル）ェチル基からなる群であり、
X1が、弗素原子であり、
X2、 X3、 X4及び X5が、水素原子であり、
ηが 1である化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグである。
[0015] 又、本発明の別の態様は、上記（1)乃至（22)に記載されたィ匕合物、その薬理学上 許容される塩、又は、そのプロドラッグを含有する医薬 (好適には、抗血栓薬)、医薬 を製造するための該化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグの 使用、血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための、該化合物、その薬理学上許容 される塩、又は、そのプロドラッグの使用、該化合物、その薬理学上許容される塩、又 は、そのプロドラッグの薬理学的な有効量を温血動物 (特に、ヒト）に投与する疾病（ 特に、血栓塞栓形成疾患)の予防又は治療方法である。
[0016] 上記一般式（I)中、「C1-C6アルキル基」とは、例えば、メチル、ェチル、プロピル、 イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、
2 メチルブチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、 4 メチルペンチ ル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチル ブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチル、 1,
3 ジメチルブチル、 2, 3 ジメチルブチル、 2 ェチルブチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適には炭素数 1乃至 4個の 直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、より好適には炭素数 1乃至 3個の直鎖又は分枝 鎖アルキル基であり、更により好適には、メチル又はェチル基であり、特に好適には、 メチル基である。
[0017] 上記一般式 (I)中、「ハロゲン原子」とは、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子 又は沃素原子を挙げることができ、好適には、弗素原子又は塩素原子であり、更に 好適には弗素原子である。
[0018] 上記一般式 (I)中、「C1-C6アルコキシ基」とは、前記「C1-C6アルキル基」が酸素原 子に結合した基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、イソブトキシ、 s ブトキシ、 t ブトキシ、 n ペンチルォキシ、イソペン チルォキシ、 2 メチルブトキシ、ネオペンチルォキシ、 n キシルォキシ、 4ーメチ ルペンチルォキシ、 3—メチルペンチルォキシ、 2—メチルペンチルォキシ、 3, 3 ジ メチルブトキシ、 2, 2—ジメチルブトキシ、 1, 1ージメチルブトキシ、 1, 2—ジメチルブ トキシ、 1, 3 ジメチルブトキシ、 2, 3 ジメチルブトキシのような炭素数 1乃至 6個の 直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖 アルコキシ基であり、より好適には炭素数 1乃至 3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基 であり、更により好適には、メトキシ又はエトキシ基である。
[0019] 上記一般式（I)中、「C3-C6シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロへキシルのような 3乃至 6員飽和環状炭化水素基を 挙げることができ、好適にはシクロプロピルである。
[0020] 上記一般式（I)中、「C6-C10ァリール基」とは、例えば、フエニル、ナフチルのような 炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフエ-ル基で ある。
[0021] 上記一般式（I)中、「C2-C7アルコキシカルボ-ル基」とは、メトキシカルボ-ル、エト キシカルボニル、 n プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 n ブトキシ カルボニル、イソブトキシカルボニル、 s ブトキシカルボニル、 t ブトキシカルボ二 ル、 n ペンチルォキシカルボニル、イソペンチルォキシカルボニル、 2—メチルブト キシカルボニル、ネオペンチルォキシカルボニル、 n キシルォキシカルボニル、 4 ーメチルペンチルォキシカルボニル、 3—メチルペンチルォキシカルボニル、 2—メチ ルペンチルォキシカルボニル、 3, 3—ジメチルブトキシカルボニル、 2, 2—ジメチル ブトキシカルボニル、 1, 1ージメチルブトキシカルボニル、 1, 2—ジメチルブトキシカ ルボニル、 1, 3—ジメチルブトキシカルボニル、 2, 3—ジメチルブトキシカルボニルの ような炭素数 2乃至 7の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボ-ル基のことを!、 、、好適 には、炭素数 2乃至 5の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボ-ル基であり、より好適に は、炭素数 2乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル基であり、更により好適 には、メトキシカルボ-ル又はエトキシカルボ-ル基である。
[0022] 上記一般式（I)中、「ハロゲノ C1-C6アルキル基」とは、「C1-C6アルキル基」にハロ ゲン原子が置換した基をいい、例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォ ロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェ チノレ、 2, 2, 2—トリクロロェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2—クロロェチノレ、 2—フノレオ口 ェチノレ、 2—ョードエチノレ、 3—クロ口プロピノレ、 4—フノレオロブチノレ、 6—ョードへキシ ル、 2, 2—ジブロモェチルを挙げることができ、好適には、トリフルォロメチル基であ る。
[0023] 上記一般式 (I)中、「ヘテロァリール基」としては、例えば、フリル、チェニル、ピロリ ル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル 、トリァゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、ビラニル、ピリジル、ピ リダジニル、ピリミジニル、ビラジニルのような硫黄原子、酸素原子又は Z及び窒素原 子を 1乃至 4個含む 5乃至 7員芳香族複素環基、及び、イソインドリル、インドリル、イソ キノリル、キノリルのような他の環式基と縮環した芳香族複素環基を挙げることができ 、好適には窒素原子を少なくとも 1つ含む 5乃至 7員芳香族複素環基であり、更に好 適には、ピラゾリル、トリァゾリル又はテトラゾリル基である。
[0024] 上記一般式（I)中、「ハロゲノ C1-C6アルコキシ基」とは、「C1-C6アルコキシ基」に ハロゲン原子が置換した基をいい、例えば、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジ フルォロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルォロメトキシ、 2, 2, 2—トリク ロロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、 2—ブロモエトキシ、 2—クロ口エトキシ、 2—フルォロエトキシ、 2, 2—ジブロモエトキシのような基を挙げることができ、好適に は、 2—ブロモエトキシ、 2—クロ口エトキシ又は 2—フルォロエトキシ基である。 [0025] 上記一般式（I)中、「ヒドロキシ C1-C6アルキル基」とは、「C1-C6アルキル基」に水 酸基が置換した基をいい、例えば、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロ キシェチル、 1ーヒドロキシ 2—メチルェチル、 2—ヒドロキシ 2—メチルェチル、 1 ーヒドロキシプロピル、 2 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシプロピル、 1ーヒドロキシ ブチル、 2 ヒドロキシブチル、 3 ヒドロキシブチル、 4ーヒドロキシブチル、 5 ヒドロ キシペンチル、 6—ヒドロキシへキシルを挙げることができ、好適には、ヒドロキシメチ ル、 2 ヒドロキシェチル又は 3 ヒドロキシプロピル基である。
[0026] 上記一般式（I)中、「C2-C12アルコキシアルキル基」とは「C1-C6アルコキシ基」が「 C1-C6アルキル基」に結合した基をいい、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、 n プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、 n ブトキシメチル、イソブトキシメチル、 s ブトキシメチル、 t ブトキシメチル、 n ペンチルォキシメチル、イソペンチルォキ シメチル、 2—メチルブトキシメチル、ネオペンチルォキシメチル、 n キシルォキシ メチル、 4ーメチルペンチルォキシメチル、 3—メチルペンチルォキシメチル、 2—メチ ルペンチルォキシメチル、 3, 3 ジメチルブトキシメチル、 2, 2 ジメチルブトキシメ チル、 1, 1ージメチルブトキシメチル、 1, 2 ジメチルブトキシメチル、 1, 3 ジメチ ルブトキシメチル、 2, 3 ジメチルブトキシメチル、 2-メトキシェチル、 2-エトキシェチ ル、 2-(n プロポキシ)ェチル、 2- (イソプロポキシ)ェチル、 2-(n ブトキシ)ェチル、 2 -(イソブトキシ)ェチル、 2- (s ブトキシ)ェチル、 2- (t ブトキシ)ェチル、 2- (n—ペン チルォキシ)ェチル、 2- (イソペンチルォキシ)ェチル、 2-(2—メチルブトキシ)ェチル、 2- (ネオペンチルォキシ)ェチル、 2-(n キシルォキシ)ェチル、 2-(4—メチルペン チルォキシ)ェチル、 2-(3—メチルペンチルォキシ)ェチル、 2-(2—メチルペンチルォ キシ)ェチル、 2-(3, 3 ジメチルブトキシ)ェチル、 2, 2 ジメチルブトキシェチル、 1 , 1ージメチルブトキシェチル、 1, 2 ジメチルブトキシェチル、 1, 3 ジメチルブトキ シェチル、 2, 3 ジメチルブトキシェチルなどを挙げることができ、好適には、炭素数 2乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルコキシアルキル基であり、更に好適にはメトキシメチ ル又はメトキシェチル基である。
[0027] 上記一般式（I)中、「C2-C7アルカノィル基」とは、例えば、ァセチル、プロピオ-ル 、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、バレリル、イソバレリル、へキサノ ィル、ヘプタノィルのような炭素数 2乃至 7個の直鎖又は分枝鎖アルカノィル基を挙 げることができ、好適には炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝鎖アルカノィル基であり 、より好適には、炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルカノィル基であり、更により 好適には、ァセチル基である。
[0028] 上記一般式（I)中、「C4-C7シクロアルキルカルボ-ル基」とは、「C3-C6シクロアル キル基」がカルボ-ル基に結合した基をいい、例えば、シクロプロピルカルボ-ル、シ クロブチノレカノレボニノレ、シクロペンチノレカノレボニノレ、シクロへキシノレカノレボニノレを挙 げることができ、好適には、シクロプロピルカルボ-ル基である。
[0029] 上記一般式（I)中、「C2-C7アルキル力ルバモイル基」とは、 1個の「C1-C6アルキル 基」が力ルバモイル基に結合した基をいい、例えばメチルカルバモイル、ェチルカル ノ モイル、プロピル力ルバモイル、イソプロピル力ルバモイル、ブチルカルバモイル、 イソブチルカルバモイル、 s ブチルカルバモイル、 tーブチルカルバモイル、ペンチ ルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、 2—メチルブチルカルバモイル、ネオペ ンチルカルバモイル、 1 ェチルプロピル力ルバモイル、へキシルカルバモイル、 4 メチルペンチルカルバモイル、 3 メチルペンチルカルバモイル、 2—メチルペンチル 力ルバモイル、 1 メチルペンチルカルバモイル、 3, 3 ジメチルブチルカルバモイ ル、 2, 2—ジメチルブチルカルバモイル、 1, 1 ジメチルブチルカルバモイル、 1, 2 ジメチルブチルカルバモイル、 1, 3 ジメチルブチルカルバモイル、 2, 3 ジメチ ルブチルカルバモイル、 2—ェチルブチルカルバモイルのような基を挙げることがで き、好適には、炭素数 2乃至 5個のアルキル力ルバモイル基であり、更に好適には、メ チルカルバモイル又はェチルカルバモイル基である。
[0030] 上記一般式（I)中、「ジ（C1-C6アルキル）力ルバモイル基」とは、「C1-C6アルキル 基」が力ルバモイル基に 2置換した基をいい、ジメチルカルバモイル、メチルェチルカ ルバモイル、ジェチルカルバモイル、ジ n プロピル力ルバモイル、ジイソプロピル力 ルバモイル、 N- (n—プロピル)- N-ェチルカルバモイル、ジ n—ブチルカルバモイル、 ジイソプチルカルバモイル、ジ s ブチルカルバモイル、ジ tーブチルカルバモイル、 ジ n ペンチルカルバモイル、ジイソペンチルカルバモイル、ジ 2—メチルブチルカル バモイル、ジネオペンチルカルバモイル、ジ 1 ェチルプロピル力ルバモイル、ジ n— へキシルカルバモイル、ジ 4 メチルペンチルカルバモイル、ジ 3—メチルペンチルカ ルバモイル、ジ 2—メチルペンチルカルバモイル、ジ 1 メチルペンチルカルバモイル 、ジ 3, 3 ジメチルブチルカルバモイル、ジ 2, 2 ジメチルブチルカルバモイル、ジ 1, 1 ジメチルブチルカルバモイル、ジ 1, 2 ジメチルブチルカルバモイル、ジ 1, 3 ジメチルブチルカルバモイル、ジ 2, 3 ジメチルブチルカルバモイル、ジ 2 ェチ ルブチルカルバモイルのような基を挙げることができ、好適には、ジメチルカルバモイ ル、メチルェチルカルバモイル又はジェチルカルバモイル基である。
[0031] 上記一般式（I)中、「C1-C6アルキルアミノ基」とは 1個の「C1-C6アルキル基」がアミ ノ基に結合した基をいい、例えば、メチルァミノ、ェチルアミ入プロピルアミ入イソプ 口ピルァミノ、ブチルァミノ、イソブチルアミ入 s ブチルァミノ、 tーブチルァミノ、ペン チルァミノ、イソペンチルアミ入 2—メチルブチルアミ入ネオペンチルアミ入 1ーェ チルプロピルアミ入へキシルアミ入 4ーメチルペンチルアミ入 3—メチルペンチルァ ミ入 2—メチルペンチルアミ入 1ーメチルペンチルアミ入 3, 3 ジメチルブチルアミ ノ、 2, 2—ジメチノレブチノレアミノ、 1, 1ージメチノレブチノレアミノ、 1, 2—ジメチノレブチ ノレ ミノ、 1, 3 ジメチノレブチノレアミノ、 2, 3 ジメチノレブチノレアミノ、 2 ェチノレブチ ルァミノのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基を挙げることが でき、好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基であり、より好 適には、炭素数 1乃至 3個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基であり、更により好適 には、メチルァミノ基である。
[0032] 上記一般式（I)中、「ジ（C1-C6アルキル）アミノ基」とは「C1-C6アルキル基」がァミノ 基に 2置換した基をいい、ジメチルアミ入メチルェチルアミ入ジェチルアミ入ジ n— プロピルアミ入ジイソプロピルアミ入 N- (n—プロピル)- N-ェチルアミ入ジ n ブチル アミ入ジイソブチルアミ入ジ s ブチルアミ入ジ tーブチルァミノ、ジ n—ペンチルァ ミ入ジイソペンチルアミ入ジ 2—メチルブチルアミ入ジネオペンチルアミ入ジ 1ーェ チルプロピルァミノ、ジ n—へキシルァミノ、ジ 4ーメチルペンチルァミノ、ジ 3—メチル ペンチルァミノ、ジ 2—メチルペンチルァミノ、ジ 1ーメチルペンチルァミノ、ジ 3, 3— ジメチルブチルァミノ、ジ 2, 2—ジメチルブチルァミノ、ジ 1, 1ージメチルブチルァミノ 、ジ 1, 2 ジメチノレブチノレアミノ、ジ 1, 3 ジメチノレブチノレアミノ、ジ 2, 3 ジメチノレ ブチルアミ入ジ 2—ェチルブチルァミノのような基を挙げることができ、好適には、ジ メチルアミ入メチルェチルァミノ又はジェチルァミノ基である。
[0033] 上記一般式（I)中、「C1-C6アルコキシァミノ基」とは、前記「C1-C6アルキル基」がヒ ドロキシァミノ基の酸素原子上に置換した基をいい、例えば、メトキシアミ入エトキシ アミ入 n—プロポキシアミ入イソプロポキシァミノ、 n—ブトキシアミ入イソブトキシアミ 入 s ブトキシアミ入 t ブトキシアミ入 n ペンチルォキシアミ入イソペンチルォキ シァミノ、 2—メチルブトキシアミ入ネオペンチルォキシアミ入 n キシルォキシァ ミノ、 4ーメチルペンチルォキシァミノ、 3—メチルペンチルォキシァミノ、 2—メチルぺ ンチルォキシアミ入 3, 3 ジメチルブトキシアミ入 2, 2 ジメチルブトキシアミ入 1, 1ージメチルブトキシアミ入 1, 2 ジメチルブトキシアミ入 1, 3 ジメチルブトキシァ ミ入 2, 3 ジメチルブトキシァミノのような基を挙げることができ、好適には、炭素数 1 乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシァミノ基であり、より好適には、炭素数 1乃至 3 個の直鎖又は分枝鎖アルコキシァミノ基であり、更により好適には、メトキシァミノ基で ある。
[0034] 上記一般式（I)中、「スルファモイル C1-C6アルキル基」とは、「C1-C6アルキル基」 にスルファモイル基が置換した基をいい、例えば、スルファモイルメチル、 1 スルフ ァモイルェチル、 2—スルファモイルェチル、 1ースルファモイルー 2—メチルェチル、 2—スルファモイルー 2—メチルェチル、 1—ヒスルファモイルプロピル、 2—スルファ モイノレプロピノレ、 3—スノレファモイノレプロピノレ、 1ースノレファモイノレブチノレ、 2—スノレフ ァモイルブチル、 3—スルファモイルブチル、 4ースルファモイルブチル、 5—スルファ モイルペンチル、 6—スルファモイルへキシルを挙げることができ、好適には、炭素数 1乃至 4個のスルファモイルアルキル基であり、より好適には、炭素数 1乃至 3個のス ルファモイルアルキル基であり、更により好適には、スルファモイルメチル、 2—スルフ ァモイルェチル又は 3—スルファモイルプロピル基である。
[0035] 上記一般式（I)中、「ヘテロシクリル基」とは、例えばモルホリニル、チオモルホリニル 、ァゼチジュル、ピロリジ -ル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、イミダゾリニル、ビラゾリジ ニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル のような、硫黄原子、酸素原子又は Z及び窒素原子を 1乃至 3個含む部分若しくは 完全還元型の 4乃至 7員複素環基を挙げることができ、好適には、窒素原子を少なく とも 1つ含む 4乃至 7員へテロシクリル基であり、より好適には、モルホリニル、チォモ ルホリ -ル、ピロリジ -ル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、イミダゾリ-ル、ビラゾリジ-ル 、ビラゾリ-ル、ピペリジル又はピペラジ-ルであり、より好適には、ピロリジ -ル、ピぺ リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルである。
[0036] 上記一般式 (I)中、「ヘテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 1乃至 4個のォキソ 基で置換されてよい。；)」とは、前記「ヘテロシクリル基」のほかに、例えばォキソピペラ ジニル、又は、ジォキソピペラジ-ルが挙げられ、好適には、 2—ォキソ 1—ピペラ ジ入 3 ォキソ 1ーピペラジノ、又は、 2, 5 ジォキソー 1ーピペラジノであり、より 好適には、 2 ォキソ 1 ピペラジノ又は 3 ォキソ 1 ピペラジノである。
[0037] 上記一般式（I)中、置換基群 aは、好適には、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシ力 ルポ-ル基、及び、式 R4-CO-CR5R6-(CH ) -基 (式中、 R4は水酸基、アミノ基、 C1-C
2 m
6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキル）アミノ基、ヒドロキシァミノ基、 C1-C6アルコキ シァミノ基、又は、 C1-C6アルコキシ基を示し、 R5及び R6は水素原子を示し、 mは 0乃 至 5の整数を示す。）からなる群であり、より好適には、カルボキシ基、 C2-C4アルコキ シカルボ-ル基、及び、式 R4- CO- CR5R6-(CH ) -基（式中、 R4は水酸基又は C1-C3
2 m
アルコキシ基を示し、 R5及び R6は水素原子を示し、 mは 0乃至 2の整数を示す。）から なる群であり、更により好適には、カルボキシ基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカル ボ-ル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチ ル基、 2—（カルボキシ）ェチル基、 2—（メトキシカルボ-ル）ェチル基及び 2—（エト キシカルボ-ル）ェチル基からなる群である。
[0038] 上記一般式（I)中、置換基群 j8は、好適には、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシ力 ルボニル基、シァノ基、水酸基、 C1-C6アルコキシ基、及び、式 R9-CO-(CH ) -N(R10)
2 k
-基 (式中、 R9は水酸基又は C1-C6アルコキシ基を示し、 R1Qは、 C1-C6アルキル基を 示し、 kは 1乃至 5の整数を示す。）からなる群であり、より好適には、カルボキシ基、 C2 -C4アルコキシカルボ-ル基、水酸基、又は、式 R9-CO-(CH ) - N(R10)-基（式中、 R9
2 k
は水酸基又は C1-C3アルコキシ基を示し、 R1Qは、 C1-C3アルキル基を示し、 kは 1乃 至 3の整数を示す。）であり、更により好適には、カルボキシ基、又は、式 R9-CO-(CH ) -N(R1Q)-基 (式中、 R9は水酸基、メトキシ基又はエトキシ基を示し、 R1Qは、メチル基、 k
ェチル基又はイソプロピル基を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）である。
[0039] 本発明の化合物 (I)には、分子中の不斉炭素原子に基づく光学異性体 (ジァステレ ォマーを含む)が存在し、又、炭素 炭素二重結合に基づく幾何異性体が存在する 場合があるが、これらの各異性体も本発明に含まれる。
[0040] 「そのプロドラッグ」とは、本発明の化合物（I)は、スルファ-ル基、カルボキシ基、水 酸基、又は、アミノ基を有する場合があり、それらの基が生体内で加水分解のような 生物学的方法により開裂し得る官能基で修飾を受けた化合物をいう。この場合の「生 体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る官能基」であるか否かは、ラ ットゃマウスのような実験動物に静脈注射、皮下注射又は経口により投与し、その後 の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出可 能であるか否かにより決定できる。
[0041] 本発明の化合物（I)のスルファニル基にぉ ヽて、プロドラッグを形成する官能基とし ては特に限定はないが、下記の基を挙げることができる。プロドラッグのスルファ-ル 部位における官能基としては、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル 、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、バレリル、イソバレリル、オタタノィル、ノナノ ィル、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルオタタノィル 、 3, 7—ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデ カノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、 1ーメチルペンタデカノィル、 14ーメ チルペンタデカノィル、 13, 13 ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィル、 15— メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1 メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィ ル、アイコサノィル及びへナイコサノィルのようなアルカノィル基、スクシノィル、グルタ ロイル、アジボイルのようなカルボキシ基で置換されたアルキルカルボ-ル基、クロ口 ァセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルォロアセチルのようなハロゲ ノ低級アルキル基で置換されたカルボニル基、シクロプロピルカルボ-ル、シクロブ チノレカノレボニノレ、シクロペンチノレカノレポ-ノレ、シクロへキシノレカノレボニノレ、シクロヘプ チルカルボニル、シクロォクチルカルポ-ルのような飽和環状炭化水素 カルボ-ル 基、メトキシァセチルのような低級アルコキシ基で置換されたアルキルカルボ-ル基、 (E) 2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽和アルキルカルボ-ル基等の「脂肪 族ァシル基」（好適には C1-C6アルカノィル基）；（5 メチル -2-ォキソ -1 ,3-ジォキソ レン- 4-ィル）メチル、（5 フエ-ル- 2-ォキソ -1 ,3-ジォキソレン- 4-ィル）メチルのよう なォキソジォキソレ -ルメチル基等の「カルボ-ルォキシアルキル基」；ベンゾィル、 a—ナフトイル、 β—ナフトイル、ピリドイル、チェノィル、フロイルのようなァリ一ルカ ルポ-ル基、 2 ブロモベンゾィル、 4 クロ口ベンゾィルのようなハロゲノアリール力 ルポ-ル基、 2, 4, 6 トリメチルベンゾィル、 4 トルオイルのような低級アルキル基 で置換されたァリールカルボ-ル基、 4ーァ-ソィルのような低級アルコキシ化ァリ ルカルボニル基、 2 カルボキシベンゾィル、 3 カルボキシベンゾィル、 4 カルボ キシベンゾィルのようなカルボキシ基で置換されたァリールカルボ-ル基、 4 -トロ ベンゾィル、 2— -トロベンゾィルのような-トロ化ァリールカルボ-ル基、 2—（メトキ シカルボ-ル）ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ-ルで置換されたァリール カルボ-ル基、 4 フエ-ルペンゾィルのようなァリールで置換されたァリールカルボ -ル基等の「芳香族ァシル基」（好適にはァリールカルボ-ル基）；フエ-ルァセチル 、 a ナフチルプロピオニル、 13 ナフチルブチリル、ジフエ二ルイソブチリル、トリフ ェニルァセチル、 α ナフチルジフエ二ルイソブチリル、 9 アンスリルペンタノィルの ような 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基で置換されたカルボ-ル 基、 4 メチルフエ-ルァセチル、 2, 4, 6 トリメチルフエ-ルホルミル、 3, 4, 5 トリ メチルフエ二ルブチリル、 4ーメトキシフエ二ルイソブチリル、 4ーメトキシフエ二ルジフ ェニルピバロィル、 2 ニトロフエ二ルァセチル、 4 ニトロフエニルプロピオニル、 4— クロ口フエ-ルブチリル、 4 ブロモフエ-ルァセチル、 4 シァノフエ-ルペンタノィ ルのような低級アルキル基、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、シァノ基でァリ— ル環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキルカルボ-ル基 等の「ァラルキルカルボ-ル基」；テトラヒドロピランー2 ィル、 3 ブロモテトラヒドロ ピラン一 2—ィル、 4—メトキシテトラヒドロピラン一 4—ィル、テトラヒドロチォピラン一 2 —ィル、4—メトキシテトラヒドロチォピラン一 4—ィルのような「テトラヒドロビラ-ル又は テトラヒドロチォピラニル基」；テトラヒドロフラン 2—ィル、テトラヒドロチオフラン 2 —ィルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；メトキシメチル、 1, 1 ジメチルー 1ーメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ シメチル、ブトキシメチル、 t—ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、 2—メト キシエトキシメチルのような低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシメチル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル、ビス（2—クロ口エトキシ）メチルのようなハロゲノ低 級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」； 1 エトキシェチル、 1 （イソプロボ キシ）ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチルのような ハロゲン原子化工チル基等の「置換ェチル基」；ベンジル、 α—ナフチルメチル、 β ナフチルメチル、ジフヱニルメチル、トリフエニルメチル、 α ナフチルジフエニルメ チル、 9 アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキ ル基、 4 メチルベンジル、 2, 4, 6 トリメチルベンジル、 3, 4, 5 トリメチルベンジ ル、 4—メトキシベンジル、 4—メトキシフエニルジフエニルメチル、 2 ニトロべンジル 、 4一二トロべンジノレ、 4—クロ口べンジノレ、 4—ブロモベンジル、 4—シァノベンジルの ような低級アルキル基、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、シァノ基でァリ—ル環 が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基等の「ァラルキル 基」；メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 t ブトキシカルボ-ル、イソブトキシカ ルポ-ルのような低級アルコキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ- ル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボ-ルのようなハロゲン原子又はトリ低級アルキ ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボ-ル基等の「アルコキシカルボ-ル基 」；ビ -ルォキシカルボ-ル、ァリルォキシカルボ-ルのような「ァルケ-ルォキシカル ボ-ル基」；ベンジルォキシカルボ-ル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボ-ル、 3, 4ージメトキシベンジルォキシカルボニル、 2 二トロべンジルォキシカルボニル、 4 ニトロべンジルォキシカルボ-ルのような、 1又は 2個の低級アルコキシ又は-トロ基 でァリール環が置換されて 、てもよ 、「ァラルキルォキシカルボ-ル基」；メチルスル ファニノレ、ェチノレスノレファニノレ、 n—プロピノレスノレファニノレ、イソプロピノレスノレファニノレ 、 n—ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、 s ブチルスルファニル、 tーブ チルスルファ -ル、 n—ペンチルスルファ -ル、イソペンチルスルファ -ル、 2—メチル ブチノレスノレファ-ノレ、ネオペンチノレスノレファ-ノレ、 1ーェチノレプロピノレスノレファ-ノレ、 n—へキシルスルファ -ル、 4 メチルペンチルスルファ -ル、 3—メチルペンチルス ルファニル、 2—メチルペンチルスルファ -ル、 1—メチルペンチルスルファ -ル、 3, 3 ジメチルブチルスルファニル、 2, 2 ジメチルブチルスルファニル、 1, 1 ジメチ ルブチルスルファニル、 1, 2 ジメチルブチルスルファニル、 1, 3 ジメチルブチル スルファニル、 2, 3 ジメチルブチルスルファニル、 2 ェチルブチルスルファニルの ような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルファ-ル基;フエ-ルァラニン のような「ひ-アミノ酸のアミノアシル基」等である。これらのうち好適には、「脂肪族ァ シル基」、「芳香族ァシル基」のような薬理学上許容されるエステルを形成する基又は メチノレスノレファニノレ、ェチノレスノレファニノレ、 n—プロピノレスノレファニノレ、イソプロピノレス ルファニル、 n—ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、 s ブチルスルファ二 ル、 tーブチルスルファ-ルのような「C1-C6アルキルスルファ-ル基」であり、更に好 適には、薬理学上許容されるエステルを形成する基であり、更により好適には、ホルミ ル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィルのよう な「C1-C6アルカノィル基」又はベンゾィルのような「ァリールカルボ-ル基」であり、 特に好適には、「C1-C3アルカノィル基」又はベンゾィル基であり、最も好適にはァセ チル基である。
本発明の化合物（I)のカルボキシ基にぉ 、て、プロドラッグを形成する基としては下 記の基を挙げることができる。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n ーブチル、イソブチル、 s ブチル、 tert ブチル、 n ペンチル、イソペンチル、 2— メチルブチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、 n キシル、 4 メチルペンチ ル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチル ブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチル、 1, 3 ジメチルブチル、 2, 3 ジメチルブチル、 2 ェチルブチルのような「低級アルキ ル基」（好適には C1-C6アルキル基）；メトキシメチル、 1 エトキシェチル、 1 メチル —1—メトキシェチル、 1— (イソプロポキシ）ェチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシ ェチル、 1, 1 ジメチルー 1ーメトキシメチル、エトキシメチル、 n プロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 n—ブトキシメチル、 tert ブトキシメチルのような低級アルコキ シ低級アルキル基、 2—メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコ キシ低級アルキル基、フエノキシメチルのような「ァリール」ォキシ「低級アルキル基」、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル、ビス（2—クロ口エトキシ）メチルのようなハロゲン化 低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」：メトキシカルボ- ルメチルのような「低級アルコキシ」カルボ-ル「低級アルキル基」；シァノメチル、 2— シァノエチルのようなシァノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、ェチルチオメチル のような「低級アルキル」チオメチル基；フエ-ルチオメチル、ナフチルチオメチルのよ うな「ァリール」チオメチル基； 2—メタンスルホ -ルェチル、 2—トリフルォロメタンスル ホ-ルェチルのようなハロゲンで置換されてもよい「低級アルキル」スルホ-ル「低級 アルキル基」； 2—ベンゼンスルホ -ルェチル、 2—トルエンスルホ-ルェチルのような 「ァリール」スルホ-ル「低級アルキル基」；ホルミルォキシメチル、ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、ブチリルォキシメチル、ビバロイルォキシメチル、バレリル ォキシメチル、イソバレリルォキシメチル、へキサノィルォキシメチル、 1 ホルミルォ キシェチル、 1ーァセトキシェチル、 1 プロピオニルォキシェチル、 1ーブチリルォキ シェチノレ、 1ーピバロィルォキシェチル、 1 バレリルォキシェチル、 1 イソパレリノレ ォキシェチル、 1一へキサノィルォキシェチル、 2—ホルミルォキシェチル、 2—ァセト キシェチノレ、 2—プロピオニルォキシェチル、 2—ブチリルォキシェチル、 2—ピバロ ィルォキシェチル、 2—バレリルォキシェチル、 2—イソバレリルォキシェチル、 2—へ キサノィルォキシェチル、 1 ホルミルォキシプロピル、 1ーァセトキシプロピル、 1 プロピオニルォキシプロピル、 1ーブチリノレオキシプロピノレ、 1ーピバロィルォキシプロ ピル、 1 バレリルォキシプロピル、 1 イソバレリルォキシプロピル、 1一へキサノィル ォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1 プロピオニルォキシブチル、 1ーブチリル ォキシブチル、 1ーピバロィルォキシブチル、 1ーァセトキシペンチル、 1 プロピオ二 ルォキシペンチル、 1ーブチリルォキシペンチル、 1ーピバロィルォキシペンチル、 1 -ビバロイルォキシへキシルのような「脂肪族ァシル」ォキシ「低級アルキル基」、シク 口ペンタノィルォキシメチル、シクロへキサノィルォキシメチル、 1ーシクロペンタノィル ォキシェチル、 1ーシクロへキサノィルォキシェチル、 1ーシクロペンタノィルォキシプ 口ピル、 1ーシクロへキサノィルォキシプロピル、 1ーシクロペンタノィルォキシブチル 級アルキル基」、ベンゾィルォキシメチルのような「芳香族ァシル」ォキシ「低級アルキ ル基」等のァシルォキシ「低級アルキル基」；メトキシカルボ-ルォキシメチル、ェトキ シカルボニルォキシメチル、プロポキシカルボ-ルォキシメチル、イソプロポキシカル ボニルォキシメチル、ブトキシカルボニルォキシメチル、イソブトキシカルボ二ルォキ シメチル、ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、へキシルォキシカルボ二ルォキ シメチル、シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル、シクロへキシルォキシカル ボ-ルォキシ（シクロへキシル）メチル、 1—(メトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1一（ エトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 プロポキシカルボニルォキシェチル、 1 （ィ ソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 ブトキシカルボニルォキシェチル、 1ーィ ソブトキシカルボニルォキシェチル、 1一（tert ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 ペンチルォキシカルボニルォキシェチル、 1 へキシルォキシカルボニルォキシ ェチル、 1ーシクロペンチルォキシカルボニルォキシェチル、 1ーシクロペンチルォキ シカルボニルォキシプロピル、 1ーシクロへキシルォキシカルボニルォキシプロピル、 1 シクロペンチルォキシカルボニルォキシブチル、 1 シクロへキシルォキシカルボ ニルォキシブチル、 1 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 （エト キシカルボニルォキシ）プロピル、 2—メトキシカルボニルォキシェチル、 2—エトキシ カルボニルォキシェチル、 2—プロポキシカルボニルォキシェチル、 2—イソプロポキ シカルボニルォキシェチル、 2—ブトキシカルボニルォキシェチル、 2—イソブトキシ カルボニルォキシェチル、 2—ペンチルォキシカルボニルォキシェチル、 2—へキシ ルォキシカルボニルォキシェチル、 1ーメトキシカルボニルォキシプロピル、 1 エト キシカルボニルォキシプロピル、 1 プロポキシカルボニルォキシプロピル、 1 イソ プロポキシカルボニルォキシプロピル、 1 ブトキシカルボニルォキシプロピル、 1 イソブトキシカルボニルォキシプロピル、 1 ペンチルォキシカルボニルォキシプロピ ル、 1一へキシルォキシカルボニルォキシプロピル、 1ーメトキシカルボニルォキシブ チル、 1 エトキシカルボニルォキシブチル、 1 プロポキシカルボニルォキシブチル 、 1 イソプロポキシカルボニルォキシブチル、 1 ブトキシカルボニルォキシブチル 、 1 イソブトキシカルボニルォキシブチル、 1ーメトキシカルボニルォキシペンチル、 1 エトキシカルボニルォキシペンチル、 1ーメトキシカルボ二ルォキシへキシル、 1 エトキシカルボ-ルォキシへキシルのような「（アルコキシカルボ-ルォキシ）アルキル 基」；（5 フエ-ルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メチル、 [5— (4— メチルフエ-ル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル]メチル、 [5— (4—メト キシフエ-ル） 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル]メチル、 [5— (4 フル オロフェニノレ） 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4ーィノレ]メチノレ、 [5— (4 クロ口 フエ-ノレ）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル]メチル、（2—ォキソ 1, 3 —ジォキソレン一 4—ィル)メチル、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル、（5 ェチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル、 (5 プロピル一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル、（5—イソプロピ ルー 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル、（5 ブチル 2—ォキソ一 1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチルのようなォキソジォキソレニルメチル基等の「力 ルポ-ルォキシアルキル基」；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルの ような「フタリジル基」；フエ-ル、インダニルのような「ァリール基」；カルボキシメチルの ような「カルボキシアルキル基」；及び、フエ-ルァラニンのような「アミノ酸のアミド形成 残基」等である。これらのうち好適には、「アルキル基」、「アルコキシアルキル基」、「力 ルポ-ルォキシアルキル基」、（アルコキシカルボ-ルォキシ）アルキル基のような薬 理学上許容されるエステルを形成する基であり、更に好適には、メチル、ェチル、 n— プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 s ブチル、 tert ブチル、 n ペン チル、イソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、 n キ シル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペン チルのような「C1_C6アルキル基」であり、特に好適には、メチル又はェチル基である 本発明の化合物（I)の水酸基において、プロドラッグを形成する基としては下記の 基を挙げることができる。例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソ ブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、バレリル、イソバレリル、オタタノィル、ノナノィル 、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルオタタノィル、 3 , 7—ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデカノ ィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、 1ーメチルペンタデカノィル、 14 メチル ペンタデカノィル、 13, 13 ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィル、 15—メチ ルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1 メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィル、 アイコサノィル及びへナイコサノィルのようなアルキルカルボ-ル基、スクシノィル、グ ルタロイル、アジボイルのようなカルボキシ化アルキルカルボ-ル基、クロロアセチル 、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルォロアセチルのようなハロゲノ低級ァ ルキルカルボ-ル基、メトキシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボ
-ル基、（E)— 2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽和アルキルカルボ-ル基等 の「脂肪族ァシル基」（好適には C1-C6アルカノィル基）；ベンゾィル、 α ナフトイル 、 β ナフトイルのようなァリールカルボ-ル基、 2 ブロモベンゾィル、 4 クロ口べ ンゾィルのようなハロゲノアリールカルボ-ル基、 2, 4, 6 トリメチルベンゾィル、 4 トルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボ-ル基、 4ーァ-ソィルのような低 級アルコキシ化ァリールカルボ-ル基、 2 カルボキシベンゾィル、 3 カルボキシべ ンゾィル、 4 カルボキシベンゾィルのようなカルボキシ化ァリールカルボ-ル基、 4 -トロベンゾィル、 2— -トロベンゾィルのような-トロ化ァリールカルボ-ル基、 2— (メトキシカルボ-ル）ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ-ル化ァリールカルボ -ル基、 4 フエ-ルペンゾィルのようなァリール化ァリールカルボ-ル基等の「芳香 族ァシル基」；ェチルカルボニルォキシメチル、ビバロイルォキシメチル、ジメチルアミ ノアセチルキシメチル、 1ーァセトキシェチルのようなァシルォキシアルキル基； 1一（ メトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、エトキシ カルボ-ルォキシメチル、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1一（tーブ トキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1 （シ クロへキシルォキシカルボ-ルォキシ）ェチルのような 1 （アルコキシカルボ-ルォ キシ）アルキル基；フタリジル基； 4 メチル ォキソジォキソレ -ルメチル、 4 フエ- ルーォキソジォキソレニルメチル、ォキソジォキソレニルメチルのようなォキソジォキソ レニルメチル基等の「カルボ-ルォキシアルキル基」；「コハク酸のハーフエステル塩 残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基； 1又は 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基；及び、ビバロイルォキシメ チルォキシカルボ-ルのような「カルボ-ルォキシアルキルォキシカルボ-ル基」等 である。これらのうち好適には、「脂肪族ァシル基」、「芳香族ァシル基」のような薬理 学上許容されるエステルを形成する基であり、更に好適には、ァセチル、プロピオ- ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ビバロイルのような「C1-C6アルカノィル基 」であり、特に好適には、ァセチル基である。
本発明の化合物（I)のァミノ基において、プロドラッグを形成する基としては下記の 基を挙げることができる。例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソ ブチリノレ、ペンタノィル、ピバロィル、ノ レリノレ、イソバレリル、オタタノィル、ラウロイノレ 、 ノルミトイル、ステアロイルのようなアルカノィル基、クロロアセチル、ジクロロアセチ ル、トリクロロアセチル、トリフルォロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボ- ル基、メトキシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボ-ル基、（E)— 2 ーメチルー 2—ブテノィルのような不飽和アルキルカルボ-ル基等の脂肪族ァシル基 (好適には C1-C6アルカノィル基）；ベンゾィル、 α—ナフトイル、 j8—ナフトイルのよ うなァリールカルボ-ル基、 2 ブロモベンゾィル、 4 クロ口ベンゾィルのようなハロ ゲノアリールカルボ-ル基、 2, 4, 6 トリメチルベンゾィル、 4 トルオイルのような低 級アルキル化ァリールカルボ-ル基、 4ーァ-ソィルのような低級アルコキシ化ァリー ルカルボ-ル基、 4 -トロべンゾィル、 2 -トロベンゾィルのような-トロ化ァリール カルボ-ル基、 2—（メトキシカルボ-ル）ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ- ル化ァリールカルボ-ル基、 4ーフヱ-ルペンゾィルのようなァリール化ァリールカル ボニル基等の芳香族ァシル基;メトキシカルボニル、エトキシカルボ-ル、 t—ブトキシ カルボ-ル、イソブトキシカルボ-ルのような低級アルコキシカルボ-ル基、 2, 2, 2 トリクロ口エトキシカルボ-ル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボ-ルのようなハロ ゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボ-ル基等のァ ルコキシカルボ-ル基、ビュルォキシカルボ-ル、ァリルォキシカルボ-ルのようなァ ルケ-ルォキシカルボ-ル基又はフエノキシカルボ-ル、 4ーメトキシフエノキシカル ボニル、 3, 4 ジメトキシフエノキシカルボニル、 2 二トロフエノキシカルボニル、 4 ニトロフエノキシカルボ-ル、 4 フルオロフエノキシカルボ-ルのような、 1又は 2個の 、低級アルコキシ、ニトロ基又はハロゲン原子でァリール環が置換されていてもよいァ リールォキシカルボ-ル基等である。これらのうち好適には C 1-C6アルカノィル基で ある。 [0045] 式（I)で表される化合物の「プロドラッグ」は、好適には、スルファ-ル基、カルボキシ 基又は水酸基における薬理学上許容されるエステルである。
[0046] 「その薬理学上許容される塩」とは、本発明の化合物（I)は、塩にすることができるの で、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム 塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属 塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アン モ -ゥム塩のような無機塩、 tーォクチルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩 、ダルコサミン塩、フエ-ルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メ チルダルカミン塩、グァ-ジン塩、ジェチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへ キシルァミン塩、 N, N，一ジベンジルエチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力 イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—べンジルーフエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テ トラメチルアンモ -ゥム塩、トリス（ヒドロキシメチル)ァミノメタン塩のような有機塩等の アミン塩;弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原 子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホ ン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンス ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホ ン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、蓚 酸塩、マレイン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、 アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を 挙げることができ、更に好適には、無機酸塩又は有機酸塩である。
[0047] なお、本発明の化合物 (I)は、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。
[0048] 一般式 (I)における好適な化合物として、以下の表 1乃至表 6に示すィ匕合物を具体 的に例示する。但し、本発明の化合物は、これらに限定されるものではない。
[0049] なお、表中の略号は以下のとおりである。
A ァセチル基
Me :メチル基
Et :ェチル基
iPr:イソプロピル基 1-Pyza：ピラゾール -1-ィル基
3- Pyza：ピラゾール _3_ィル基
4- Pyza：ピラゾール -4-ィル基
5- Pyza：ピラゾール _5_ィル基
1- Triz : 1,2,3-トリァゾール- 1-ィル基
2- Triz： 1,2,3-トリァゾール- 2-イノレ基
4- Triz： 1,2,3-トリァゾール- 4-ィル基
5- Triz： 1，2,3-トリァゾール- 5-イノレ基
1- Tez：テトラゾール -1-ィル基
2- Tez：テトラゾール -2-ィル基
5-Tez：テトラゾール -5-ィル基
1-Pyrd:ピロリジノ基
1-Pip :ピペリジノ基
4-Pip：ピぺリジン- 4-ィル基
Mor:モルホリノ基
Thim:チオモルホリノ基
1- Piz:ピペラジノ基
2,5-dioxo-l-Pip： 2,5-ジォキソ- 1-ピペリジノ基,
[0050] (表 1)
[0051] [化 2]
Figure imgf000030_0001
[0052]
化合物番号 P1 R2 R3 X1 X2 X' - - 1 H H CH -1.-Pyza 2- -F H H
2
- -2 Ac H CH -: l-Pyza 2- -F H H
2
- -3 H H CH一] .-Pyza 2- -F 4- F H
2
- -4 Ac H CH— l-Pyza 2- -F 4- -F H
2
- -5 H H CH - ( 3 - CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -6 Ac H CH一 ( :3 - CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -7 H H CH - ( 3 - CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -8 Ac H CH一 ( :3 - CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -9 H H CH - ( 3 - CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -10 Ac H CH - (3-CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -11 H H CH 一 (3-CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -12 Ac H CH - (3-CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -13 H H CH 一 (3—C〇2Et— 1— Pyza) 2-F H H
2
- -14 Ac H CH - (3- C〇2Et- 1- Pyza) 2-F H H
2
- -15 H H CH 一 (3- C〇2Et- 1- Pyza) 2-F 4-F H
2
- -16 Ac H CH - (3-C02Et- l-Pyza) 2-F 4-F H
2
- -17 H H CH 一 (4- C02H- 1- Pyza) 2-F H H
2
- -18 Ac H CH - (4— C02H— 1— Pyza) 2-F H H
2
- -19 H H CH 一 (4— C02H— 1— Pyza) 2-F 4-F H
2
- -20 Ac H CH - (4-CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -21 H H CH - (4-CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -22 Ac H CH - (4-CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -23 H H CH - (4-CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -24 Ac H CH - (4-CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -25 H H CH— (4-CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -26 Ac H CH - (4-CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -27 H H CH - (4-CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -28 Ac H CH - (4-CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H - -29 H H CH 一 (5- CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -30 Ac H CH - (5- -CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -31 H H CH 一 (5- CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -32 Ac H CH - (5- -CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -33 H H CH 一 (5- CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -34 Ac H CH - (5- -CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -35 H H CH 一 (5- CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -36 Ac H CH - (5- -CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -37 H H CH 一 (5- CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -38 Ac H CH - (5- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -39 H H CH 一 (5- CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -40 Ac H CH - (5- -CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2
- -41 H H CH 一 (3- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -42 Ac H CH - (3- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -43 H H CH 一 (3- -CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -44 Ac H CH - (3- - CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -45 H H CH 一 (3- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -46 Ac H CH - (3- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -47 H H CH 一 (3- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -48 Ac H CH - (3- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -49 H H CH 一 (3- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -50 Ac H CH - (3- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -51 H H CH 一 (3- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -52 Ac H CH - (3- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -53 H H CH 一 (4- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -54 Ac H CH - (4- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -55 H H CH 一 (4- -CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -56 Ac H CH - (4- - CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H - -57 H H CH 一 (4- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -58 Ac H CH - (4- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -59 H H CH 一 (4- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -60 Ac H CH - (4- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -61 H H CH 一 (4- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -62 Ac H CH - (4- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -63 H H CH 一 (4- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -64 Ac H CH - (4- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -65 H H CH 一 (5- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -66 Ac H CH - (5- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -67 H H CH 一 (5- -CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -68 Ac H CH - (5- - CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -69 H H CH 一 (5- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -70 Ac H CH - (5- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -71 H H CH 一 (5- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -72 Ac H CH - (5- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -73 H H CH 一 (5- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -74 Ac H CH - (5- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -75 H H CH 一 (5- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -76 Ac H CH - (5- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -77 H H CH 一 (3- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -78 Ac H CH - (3- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -79 H H CH 一 (3- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -80 Ac H CH - (3- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -81 H H CH 一 (3- -CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -82 Ac H CH - (3- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -83 H H CH 一 (4- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -84 Ac H CH - (4- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H - -85 H H CH 一' (4- CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -86 Ac H CH - (4- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -87 H H CH 一' (4- CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -88 Ac H CH - (4- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F ] H H
2 2 2 2
- -89 H H CH 一' (5- CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -90 Ac H CH - (5- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -91 H H CH 一' (5- CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -92 Ac H CH - (5- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -93 H H CH 一' (5- CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -94 Ac H CH - (5- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F ] H H
2 2 2 2
- -95 H H CH 一' (3- CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -96 Ac H CH - (3- - CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -97 H H CH 一' (3- CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -98 Ac H CH - (3- - CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -99 H H CH 一' (3- CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -100 Ac H CH - (3 - CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -101 H H CH - (4- -CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -102 Ac H CH -
2 (4 - CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -103 H H CH - (4- -CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -104 Ac H CH - (4 - CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -105 H H CH - (4- -CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -106 Ac H CH - (4 - CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -107 H H CH - (5- -CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -108 Ac H CH - (5 - CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -109 H H CH - (5- -CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -110 Ac H CH - (5 - CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -111 H H CH - (5- -CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -112 Ac H CH - (5 - CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H - -113 H H CH CH 一 1- Pyza 2-F H H
2 2
- -114 Ac H CH CH - 1- Pyza 2-F H H
2 2
- -115 H H CH CH 〔3- -CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -116 Ac H CH CH - (3- -CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -117 H H CH CH 〔3- -CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -118 Ac H CH CH - (3- -CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -119 H H CH CH 〔3- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -120 Ac H CH CH - (3- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -121 H H CH CH (4- -CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -122 Ac H CH CH - (4- -CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -123 H H CH CH (4- -CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -124 Ac H CH CH - (4- -CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -125 H H CH CH (4- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -126 Ac H CH CH - (4- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -127 H H CH CH 〔5- -CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -128 Ac H CH CH - (5- -CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -129 H H CH CH 〔5- -CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -130 Ac H CH CH - (5- -CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -131 H H CH CH 〔5- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -132 Ac H CH CH - (5- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -133 H H CH CH 〔3- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -134 Ac H CH CH - (3- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -135 H H CH CH 〔3- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -136 Ac H CH CH - (3- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -137 H H CH CH 〔3- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -138 Ac H CH CH - (3- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -139 H H CH CH (4- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -140 Ac H CH CH - (4- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H - -141 H H CH CH 一 (4- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -142 Ac H CH CH - (4- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -143 H H CH CH 一 (4- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -144 Ac H CH CH - (4- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -145 H H CH CH 一 (5- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -146 Ac H CH CH - (5- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -147 H H CH CH 一 (5- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -148 Ac H CH CH - (5- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -149 H H CH CH 一 (5- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -150 Ac H CH CH - (5- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -151 H H CH CH 一 (3- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -152 Ac H CH CH - (3- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -153 H H CH CH 一 (3- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -154 Ac H CH CH - (3- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -155 H H CH CH 一 (3- -CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -156 Ac H CH CH - (3- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -157 H H CH CH 一 (4- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -158 Ac H CH CH - (4- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -159 H H CH CH 一 (4- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -160 Ac H CH CH - (4- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -161 H H CH CH 一 (4- -CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -162 Ac H CH CH - (4- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -163 H H CH CH 一 (5- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -164 Ac H CH CH - (5- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -165 H H CH CH 一 (5- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -166 Ac H CH CH - (5- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -167 H H CH CH 一 (5- -CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -168 Ac H CH CH - (5- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H - -169 H H CH CH— (3— CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -170 Ac H CH CH— (3— CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
- -171 H H CH CH— (3— CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
- -172 Ac H CH CH— (3— CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
- -173 H H CH CH— (3— CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -174 Ac H CH CH— (3— CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -175 H H CH CH -(4-CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -176 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
- -177 H H CH CH -(4-CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
- -178 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
- -179 H H CH CH -(4-CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -180 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -181 H H CH CH— (5— CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -182 Ac H CH CH— (5— CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
- -183 H H CH CH— (5— CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
- -184 Ac H CH CH— (5— CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
- -185 H H CH CH— (5— CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -186 Ac H CH CH— (5— CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -187 H H CH—3— Pyza 2— F H H
2
- -188 Ac H CH—3— Pyza 2— F H H
2
- -189 H H CH—3— Pyza 2— F 4-F H
2
- -190 Ac H CH—3— Pyza 2— F 4-F H
2
- -191 H H CH— (1— CO Me— 3— Pyza) 2— F H H
2 2
- -192 Ac H CH— (1— CO Me— 3— Pyza) 2— F H H
2 2
- -193 H H CH— (1— CO Et— 3— Pyza) 2— F H H
2 2
- -194 Ac H CH - (1- CO Et- 3- Pyza) 2- F H H
2 2
- -195 H H CH—(4— CO Η-3-Pyza) 2— F H H
2 2
- -196 Ac H CH -(4- CO Η-3-Pyza) 2- F H H H H ά-Ζ
Figure imgf000038_0001
00 HO- - HO H 3V fZZ- ΐ
z
H H ά-Ζ (^^ά-Ζ-ΎΆ ΟΟ Ο- -e) - HD H H zzz- ΐ
z
H H ά-Ζ (^^d-£- OD HD- e) - HD H °V zzz- ΐ
z
H H ά-Ζ (ΒΖΑ^— ε - OD HD- -s) - HD H H \zz- ΐ
Figure imgf000038_0002
H H ά-Ζ
Figure imgf000038_0003
H H 612- ΐ
z
H H ά-Ζ (^^d-£- OD HD- -n - HD H 3V 812- I
z
H H ά-Ζ -f) - HD H H l\Z- - ΐ
z
H H ά-Ζ -f) - HO H 3V 912- - ΐ
z
H H ά-Ζ (^d-£-m OD HD- -f) - HD H H 1Z- ΐ
z
H H ά-Ζ (BzAd-e-HZOD HO- -f) - HD H °V z- ΐ
z
H H ά-Ζ (raAd-e_HZODZHD- - ) '- HD H H ziz- -ΐ
z n
H H ά-Ζ (^d-£- OD HD- I) - HD H °V z\z- -ΐ
H H ά-Ζ
Figure imgf000038_0004
ΐ
z
H H ά-Ζ (^d-£- OD HD- -ΐ) - HD H °V 012- - ΐ
z
H H ά-Ζ (^d-£- OD HD- -I)ト HD H H 602- - ΐ
z
H H ά-Ζ -I) - HO H 3V 802- - ΐ
H H ά-Ζ H H LOZ- -I
H H [ ά-Ζ
Figure imgf000038_0005
HD H °V 902- - ΐ
H H ά-Ζ -s; H H 902- -ΐ
z
H H ά-Ζ - s) - HD H °V - ΐ
z
H H ά-Ζ (BZAJ- ， つ- - s: )- HD H H zoz- - ΐ
z
H H ά-Ζ (BZAJ— ε- HS。つ- - s) - HD H °V zoz- -ΐ
Figure imgf000038_0006
z
H [ ά-Ζ (ΒΖΛ^— ε— つ- -f) - HO H 3V 002- -ΐ
z
H H ά-Ζ (BZAJ— ε- 。つ- - ] )- HD H H 661- -I
z
H H ά-Ζ -f) 1 - HD H °V 861- - ΐ
z
H H ά-Ζ - ] HD H H 61- - ΐ SS0l£/900Zdf/X3d 9ε 9Ζ.99Ζΐ/900ί OAV g g 2 g
H H d-Z OD HD HD HD- > - HD H °V f Z- -l
g g ^ g z
H H d-Z (BzAj-g-a^ OD HD HO HD- -f) - HD H H -I
H H ή-Ζ
Figure imgf000039_0001
HD H °V Z Z- -I
z
H H ή-Ζ -f) - HD H H 1 Z- -I
g g ^ g z
H H ά-Ζ (BZ7¾-g- g OD HD HO HD- I) - HD H °V 0 Z- -I
ε z
H H ά-Ζ (BZAJ ε— ;3 OD HD HD HD- -i) - HD H H 6fZ- ΐ g g g g z
H H ή-Ζ OD HD HD HD- I) - HD H °V SfZ- - ΐ g g g g z
H H ή-Ζ (Bzy¾- S -， OD HD HD HD- -I) - HD H H LfZ- - ΐ g g ^ g z
H H d-Z (BzXd-g-H OD HD HO HO- I) - HD H 3V 9fZ- - ΐ
z
H H ή-Ζ -I) '- HD H H fZ- ΐ
z
H H d-Z (BZA^— s— 〇っ つ HD- -e) - HD H °V ZfZ- ΐ
z
H H d-Z — 0っ っ つ- - s) '- HD H H IfZ- ΐ
H H d-Z
Figure imgf000039_0002
HD H °V OfZ- -ΐ
z
H H d-Z (^d-£- OD HD HD- -e) \- HD H H 6 Z- -ΐ
Figure imgf000039_0003
z
H H -s) i- HD H H LZZ- -ΐ
z
H H d-Z HD- -f) - HD H °V 9 Z- -ΐ
z
H H (BZA^-S 0っ っ つ- -f) I- HD H H - ΐ
z
H H d-Z HD- -f) - HD H °V nz- - ΐ
H H
Figure imgf000039_0004
HD H H zzz- - ΐ
Figure imgf000039_0005
z
H H (^ -£-^ZOD HD Hつ- -I) - HD H °V QZZ- - ΐ
H H d-Z
Figure imgf000039_0006
HD H H 6ZZ- -ΐ
z
H H (^^d-£- OD HD HD- -I) - HD H °V szz- - ΐ
z
H H -1： )- HD H H LZZ- - ΐ
z
H H ά-Ζ (BzAd-ε-Η OD HD HO -T) '- HD H 。V 9ZZ- - ΐ
H H
Figure imgf000039_0007
H H ZZ- -ΐ SS0l£/900Zdf/X3d ζε 9Z.99JI/900Z OAV H H ά-Ζ
Figure imgf000040_0001
OD-S)- HD HO H °V 282- l
H H d-Z (BZAJ ε - CO- S)- H H 182- -I
H H d-Z (^d-Z-m OD-S)- HD HD H °V 082- -I
H H d-Z
Figure imgf000040_0002
03-S)- HD HO H H 6LZ- -I
H H d-Z (^ -Z-H OD- )- HD HD H °V SLZ- -I
H H d-Z
Figure imgf000040_0003
H H LLZ- -I
H H d-Z H °V 9LZ- -I
H H d-Z (^ -Z-^OD- )- HD HD H H LZ- -I
H H d-Z OD- )- HD HD H °V fLZ- -I
H H d-2
Figure imgf000040_0004
soつ- 」 HC H H H ZLZ- -I
H H d-Z (^d-Z-H O - )- H HD H °V ZLZ- -I
H H d-Z
Figure imgf000040_0005
I
H H d-2 (BzAd-g-¾Z03-I)- HC H H 3V 0LZ- -I
H H ή-Ζ
Figure imgf000040_0006
03-1)-¾3¾3 H H 692- -I
Figure imgf000040_0007
H H d-Z (BzAj-g-a^ 00-1)-¾3¾0 H H L9Z- -I
H H- d- Z H °V 992- -I
H d - H- -z H H 392- -I
H H Z H °V -I
H H H- -z H H Z9Z- -I
H H d-Z
Figure imgf000040_0008
HD H °V Z9Z- -I
^ ^ ^ ^ ^
H H d-Z (BZAJ— ;3 OD HD HD HD-S)- HD H H 192- -I
H H
Figure imgf000040_0009
HD H °V 092- -I g g ^ g
H H d-Z (^d-£- OD HD HD HD-S)- HO H H 632- -I
^ ^ z z z
H H d-Z (BzAj-g-H OD HD HD HD-9)- HD H °V 832- -ΐ g g g g g
H H (BzAj-g-H OD HD HD HD-S)- HD H H L Z- -ΐ
H H d-Z
Figure imgf000040_0010
HO H °V 9 Z- -ΐ
1 S δ δ Z
H H (BZAJ- ε- ;3 OD HD HD HD- )- HD H H Z- - ΐ S≤0l£/900Zdf/13d 8ε 9/.99ZI/900J OAV H H tl- -z (BzAj-g-s^ OD HD HD- f) - HD HD H °V οιε- ΐ
g g g z z
H H d -z (BzAj-g-s^ OD HD HD- -f) - HD HD H H 602- ΐ
z z
H H ή -z f) - HD HD H °V 8οε- ΐ
g g g z z
H H ή -z (BzAj-g-H OD HD HD- -f) - HD HD H H ζοε- ΐ
g g g z z
H H d -z (BzAd-g- g OD HD HD- -I) - HD HD H °V 9οε- ΐ
^ z z z z
H H d-Z (BzAd- ε- Ή OD HD HO- -I) - HD HD H H soe- ΐ
g g g z z
H H ή- -z OD HD HD- -I) - HD HD H °V oe- - ΐ
g g g z z
H H ή -z (BzAj-g-s^ OD HD HD- -I) - HD HD H H εοε- - ΐ
g g g z z
H H d -Z (BzAj-g-H OD HD HO- -I) - HD HD H °V zoz- - ΐ
z z
H H d -z -I) - HD HD H H τοε- I
H H ή-Ζ (BZA^-S 。つ つ— z z
-e) - HD HD H °V οοε- ΐ z z
H H ά-Ζ (ΏΖλ^— s— 〇っ つ- -e) - HD HD H H 662- ΐ
z z
H H ά-Ζ OD HD- -9) - HD HD H 。V 862- -ΐ
z z
H H ή-Ζ (^d-£- OD HD- -e) - HD HD H H L6Z- -ΐ
Figure imgf000041_0001
z z
H H ά-Ζ -9) - HD HD H H 6Ζ- -ΐ
z z
H H ή-Ζ - ) - HD HD H °V f6Z- - ΐ
H H ή-Ζ
Figure imgf000041_0002
HD H H Ζ6Ζ- - ΐ
δ Z z z
H H ά-Ζ (^^d-Z- OD HO- - ) - HD HD H °V Ζ6Ζ- - ΐ
Z z z
H H ά-Ζ (^ -Z-m OD HD- -f) - HD HD H H 16Ζ- -I
z z
H H ή-Ζ -f) - HD HD H °V 062- - ΐ
z z
H H ή-Ζ -f) - HD HD H H 682- - ΐ
z z
H H ά-Ζ (BZAJ ε— ¾ OD HO- -I) - HD HD H °V ssz- -ΐ
z z
H H ή-Ζ -I] )- HD HD H H L8Z- - ΐ
z z
H H ή-Ζ -I) - HD HD H °V 982- - ΐ
H H ά-Ζ
Figure imgf000041_0003
HD H H SZ- - ΐ
Figure imgf000041_0004
z z
H H ή-Ζ -I: )一 HD HD H H zsz- -ΐ SS0TC/900idf/X3d 6ε 9Z,99il/900Z OAV H H ά-Ζ ΒΖΛ^-ト HD H °V 8εε- -ΐ
Figure imgf000042_0001
z z
H H ή-Ζ - HD HD H °V 9εε- -ΐ
H H ή-Ζ HD H H ess- -ΐ
H H ή-Ζ
Figure imgf000042_0002
HD H °V εε_ -ΐ z z
-Ζ HD HD-9 ) - HD HD H H εεε- -ΐ
Figure imgf000042_0003
z z
-Ζ \- HD HD H °V οεε- -ΐ
Figure imgf000042_0004
z z
H H ή-Ζ \- HD HD H °V -ΐ z z
H H ή-Ζ HD HD-f ) - HD HD H H LZZ- -ΐ z z
H H ή-Ζ \- HD HD H °V -ΐ z z
-Ζ (^i^d-Z-H O H HD HD-f ) - HD HD H H ess- -ΐ
Figure imgf000042_0005
z z
H H ή-Ζ (BZAJ S— 〇っ つ HD HD-l ) - HD HD H H ζζζ- -ΐ z z
H H ' -Ζ - HD HD H °V ζζζ- -ΐ z z
H H ή-Ζ H H \ζζ- -ΐ
-Ζ
Figure imgf000042_0006
H °V οεε- -ΐ
Figure imgf000042_0007
H H ή-Ζ HD H °V 8ΐε- -ΐ
H H . ή-Ζ
Figure imgf000042_0008
ζ- -ΐ z z
H H ή-Ζ - HD HD H °V 9ΐε- -ΐ
H H ή-Ζ H H 3ΐε- -ΐ
H H ή-Ζ H °V ιε_ -ΐ
-Ζ
Figure imgf000042_0009
HD H H ετε- -ΐ
Figure imgf000042_0010
H H . ή-Ζ HD H H πε- -ΐ
9SS0TC/900Zdf/X3d 017 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -339 H H CH - 4-Pyza 2-F 4-F H
2
- -340 Ac H CH - -4-Pyza 2-F 4-F H
2
- -341 H H CH - (1— CO Me-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -342 Ac H CH - (1-CO Me-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -343 H H CH - (1-CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -344 Ac H CH - (1-CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -345 H H CH - (3— CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -346 Ac H CH - (3— CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -347 H H CH - (3— CO Me-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -348 Ac H CH - -(3— CO Me-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -349 H H CH - (3- CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -350 Ac H CH - -(3- C〇2Et- 4- Pyza) 2-F H H
2
- -351 H H CH - (1-CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -352 Ac H CH - (1-CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -353 H H CH - (1-CH CO Me— 4— Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -354 Ac H CH - (1-CH CO Me— 4— Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -355 H H CH - (1-CH CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -356 Ac H CH - (1-CH CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -357 H H CH - (3-CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -358 Ac H CH - (3-CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -359 H H CH - (3-CH CO Me— 4— Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -360 Ac H CH - (3-CH CO Me— 4— Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -361 H H CH - (3-CH CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -362 Ac H CH - (3-CH CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -363 H H CH - (1-CH CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -364 Ac H CH - (1-CH CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -365 H H CH - (1-CH CH CO Me— 4— Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -366 Ac H CH - (1-CH CH CO Me— 4— Pyza) 2-F H H H H d-Z (BzAd— — 1303-ΐ)- HD HO H °V f6£ - ΐ
H H ή-Ζ (BzAd— — OD-D- HD HD H H C6S- -ΐ
H H d-Z (^ -f- OD-l)- HD HD H °V -ΐ
H H d-Z
Figure imgf000044_0001
OD-D- RD HD H H T6S- -ΐ
H d- d- Z H °V 06S- -ΐ
H d- d- -z H H 68ε- -ΐ
H H H- Z H °V 88ε- -ΐ
H H H- -z H H 8ε- - ΐ
^ ^ z z z
H H ή-Ζ (BZAJ— — ;3 OD HD HD HD-S)- HD H °V 98ε- - ΐ
^ z z z z
H H ά-Ζ (BZAJ— H3 OD HD HO Hつ- S)- HO H H 98ε- - ΐ
H H d-Z D H °V 8ε_ -ΐ
H H d-Z
Figure imgf000044_0002
HD H H -ΐ
H H d-2
Figure imgf000044_0003
OD HD HC Hつ— H 3V -ΐ
H H d-Z (BZAJ-^-H OD HD HD HD-£)- HD H H ΐ8ε- -ΐ
^ ^ z z z
H H d-Z (BZA^U OD HD HD HD-ΐ)- HD H °V 08ε- -ΐ
^ z z z z
H H d - Z (BZAJ— 00 H HO HO- 1)- HO H H 6 ε- -ΐ
H H d-Z D H °V 8ζε- - ΐ
H H
Figure imgf000044_0004
HD H H LLZ- - ΐ
^ z z z z
H H d-Z (BzAj-ト H OD HD HD HD-ΐ)- HD H 3V 9ζε- - ΐ
^ ^ z z z
H H d-Z (^^d- -H OD HD HD HD-ΐ)- HD H H 3ζε- - ΐ
Figure imgf000044_0005
H H
Figure imgf000044_0006
HD H °V εζε- - ΐ
H H d-Z (^^d-f- OD YlD HD-£)- HD H H τζε- - ΐ
Figure imgf000044_0007
H H (^ -f-H OD HD HD-£)- HD H H 69ε- -ΐ
H H d-Z (^^d-f-^OD UD HD-D- D H °V 89ε- -ΐ
Figure imgf000044_0008
SS0lC/900idf/X3d ζν 9Ζ.99Ζΐ/900ί OAV H H ή-Ζ
Figure imgf000045_0001
OD HD HD- ε) - HD HO H °V ZZf- ΐ
H H d-Z
Figure imgf000045_0002
HD H H IZf- -ΐ
^ ^ z z z
H H d-Z (BZAJ—ト H OD HD HD- ε) - HD HD H °V OZf- -ΐ
^ ^ z z z
H H d-Z (BZAJ—ト H OD HD HD- -ε) - HD HO H H 6lf- -ΐ
^ ^ z z z
H H d-Z (BzAd - —;3 OD HD HD- ΐ) - HD HD H °V Slf- -ΐ
^ ^ z z z
H H d-Z (BzAd— ; 3 OD HD HD- -ΐ) - HD HD H H Llf- -ΐ
^ ^ z z z
H H d-Z (BZA^一 — aj^ OD HD HO- ΐ) - HD HO H °V 9lf- -ΐ
H H d-Z
Figure imgf000045_0003
HD H H lf- - ΐ
g g g z z
H H d-Z (BZAJ-ト H OD HD HD- -ΐ) - HD HD H °V flf- - ΐ
z z
H H -ΐ) - HD HO H H Zlf- - ΐ
H H d-Z
Figure imgf000045_0004
HD H °V Zlf- -ΐ
z z
H H d-Z (ΒΖλ^- — 〇っ つ— -ε) - HD HD H H llf- -ΐ
H H
Figure imgf000045_0005
HO H 3V Olf- -ΐ
z z
H H d-Z (BZAJ—ト， OD HD- - ε) - HD HD H H 60，- -ΐ
z z
H H (BZAJ— — H OJ UD- - ε) - HD HD H °V 80，- -ΐ
z z
H H d-Z -ε) - HO HO H H LO - -ΐ
z z
H H d-Z (BZA^— ; 〇つ HD- -ΐ) - HD HD H °V 90，- - ΐ
H H
Figure imgf000045_0006
HD H H SO - ΐ
z z
H H d-Z (BZAJ—ト OD HO- -I) -HD HD H °V - - ΐ
z z
H H -ι) - HD HD H H εο - - ΐ
z z
H H d-Z (^ - -H OD HD- -ΐ) - HD HD H °V - ΐ
z z z
H H d-Z (BzAj-^-H OD HD- -1： - HD HD H H - -I
z z
H H (BzAd- - つ- - ε) - HD HD H °V 00 - ΐ
z z
H H d-Z (BzAd- 0つ- -ε: - HD HO H H 66ε- - ΐ
H H
Figure imgf000045_0007
HD H 3V 86ε- -I
z z
H H d-Z _ε: )- HD HD H H 6ε- -ΐ
z z
H H d-Z -ε) - HD HO H °V 96ε- -ΐ
z z
H H (BzAd- -H つ - ε: )一 HD HD H H S6S- - ΐ SS0l£/900idf/X3d 9Z.99ZI/900J OAV H H tl- Ζ (BzAj-g-H OD HD HD-I)- HD H °V OSト -l g g g δ
H H ή- -Z (BzAj-g-H OD HD HO— ΐ)— HD H H 6 ト -I
H H d-Z (BZ7¾-g-g〇つ Hつ— ΐ)— HO H °V 8 ト -I
H H ύ-Ζ (BZAJ— S— ;3 OD HD-ΐ)- HD H H Lff- ΐ
H H d -Z OD HD-ΐ)- HD H °V 9f - -ΐ
H H Δ \-Z S- っ つ - ΐ)」Ηつ H H ff- -ΐ
H H ά-Ζ (BzAj-g-H OD Hつ— I)— HD H °V fff- -ΐ
H H ά-Ζ (BzAd-g-H OD HD-ΐ)- HD H H - -ΐ
H H ή-Ζ ( d-S- 。っ- ΐ)- つ H °V Zff- - ΐ
H Η ή-Ζ (BzAd-S— ; 〇っ— ΐ)— つ H H Iff- - ΐ
H H d -Ζ
Figure imgf000046_0001
0つ— ΐ)— HD H °V Off- - ΐ
H Η d-Z H H 6Zf- - ΐ
H tl-f ή -Z
Figure imgf000046_0002
CO- 1)- HD H °V SZf- -ΐ
H tl-f ή-Ζ (^^d- - OD-l)- HD H H LZ - -ΐ
H H ή-Ζ (BzAd— ; 3 OD HD HD HD-£)- HD HD H °V 9Sト -ΐ
H H ά-Ζ (^ -f-l^ OD YlD HD HD-£)- HD HD H H Zf- -ΐ
H H ά-Ζ (^ezA^-f-dyi 03 H3 H3 Y{D-Z)- H3 H3 H 3V nf- -ΐ
^ ^ g g δ
H H ά-Ζ (BzAd—ト OD HD HD HD-S)- HD HD H H εεト -ΐ
^ g g g g g
H H ή-Ζ ( —ト H OD HD HD HD-S)- HD HD H °V ZZf- -ΐ
^ g g g δ δ
H H ά-Ζ (^^d-f-H 03 HD HD HD-S)- HO HD H H - -ΐ
z z z z z z
H H ά-Ζ (BZAJ—ト 1303 HO HD HO- 1)- HO HO H °V OZf- -ΐ
^ ^ g g δ
H H ά-Ζ (BzAd—ト >3 OD HD HD HD-ΐ)- HD HD H H 6Zf- -I
^ g g g δ
H H ά-Ζ (BzAd—ト OD HD HD HO- 1)- HD HD H °V SZf- - ΐ
H H ά-Ζ
Figure imgf000046_0003
HD H H LZf- - ΐ
z z z z z z
H H ή-Ζ (BzAd—ト H 03 HD HD HO- 1)- HO HO H °V 9Zf- - ΐ ε ε ε ε ζ ζ
H H ά-Ζ (ΒΖΛ^-—Η OD HD HD HD-ΐ)- HD HD H H Zf- - ΐ
H H ή-Ζ D H °V fZ - - ΐ
H Η ή-Ζ
Figure imgf000046_0004
HD H H ZZf- - ΐ S£0Tf/900ldf/X3d 9-99ΖΙ/900Ζ ΟΛ H H d-Z (BzAd-S-;3 OD HD Hつ- 1) - HD HD H 3V SLf- l
g ^ ^
H H d-Z (BzAj-g-^ OD HD Hつ- 1)- HD HD H H LLf- -I
g g g g g
H H ή-Ζ (BzAj-S-S OD HD HO— I) - HD HD H つ V 9Lf- -I
z z z z z
H H ή-Ζ ( d- S - OD HD HD-D- HD HD H H Lf- -I
z z z z z
H H d-Z (BzAj-g-H 00 HO H — ΐ)— HO HD H 3V fLf- -I
g g g g g
H H d-Z (BzA^-S-H OD HD HD-D- HD HD H H ZLf- -I
H H d-Z
Figure imgf000047_0001
OD Hつ— ΐ)— HD HD H ZLf- -I
H H d-Z (BzAd_g- a 03 HD-ΐ)- HO HD H H ILf- -I
H H d-Z (BZAJ S -9 W OD Hつ— ΐ)一 HD HD H つ V OLf- -I
H H (BZAJ— S -31^〇っ つ— ΐ)— HD HD H H 69ト -I
H H d-Z (BzA^-g-H OD HO— ΐ) - HO HD H 89ト -I
H H d-Z (BzAd-9-H2OD2HD-I)- HD¾D H H L9f- -I δ z z
H H (BZ ¾— s— 3 OD-ΐ)- HD HD H 99ト -I δ z z
H H d-Z (BzAj— g— ;3 OD-ΐ)- HD HD H H S9ト -I
H H H-S OD-ΐ)- HD HD H f9f- -I δ z z
H H d-Z (BzAd-S-S OD-ΐ)- HD HD H H Z9f- -I
H d-Z
Figure imgf000047_0002
OD-ΐ)- HD HD H °V Z9f- -I ε z z
H d - H-S (BZAJ s― OD-ΐ)- HD HD H H I9f- -I δ δ δ δ δ
H H d-Z (ΒΖΛ^— S— ;3 OD Ηつ HD HD-ΐ)- HD H °V 09，- -I
S δ δ δ δ
H H (ΒΖΛ^— S— 0つ HD HD Η3-ΐ)- HD H H 6S -I
H H ή-Ζ
Figure imgf000047_0003
HD H 。V 8S - -I δ δ δ δ Ζ
H H ή-Ζ (BzA^-S-sW OD HD HD HO— ΐ)— HD H H L f- -I z z z z z
H H (BzA^-S-H OD HD HD Hつ— ΐ)— HD H °V 9 f- - ΐ z z z z z
H H d-Z (BzAj-g-H 00 HO HO HO- 1)- HO H H SS - ΐ g g ^ δ
H H (BZAJ s— ;3 OD HD HD-ΐ)- HD H °V f f- - ΐ g g g δ
H H d-Z (BZAJ— S— ;3 OD HD ΗΟ-ΐ)- HD H H Z f- - ΐ g g g δ
H H d-Z (BZA s一 OD HD Hつ— ΐ)— HD H °V Z f- - ΐ g g ^ δ
H H (m d- - OD HD HD-l)- HD H H I f- -ΐ SS0l£/900Zdf/X3d 17 9ん99 / 900ϋ OAV H H d-Z (ζμΐ-ΐ-Η OD HD-S)- HD Η 903- -l
H H d-Z
Figure imgf000048_0001
Η Η S0S- -I
H H d-Z (ζμ丄- ΐ- 〇 ：)-)- HD Η °ν 0S_ -I
H H d-Z (ζμ丄- ΐ-； 。つ Ηつ-，)」 Ηつ Η Η S0S- -I
H H d-Z (ζμ丄— ΐ— 3^ OD HD-f)- HD Η °ν 203- -I
H H d-Z (ζμ丄 - ΐ- OD HD-f)- HD Η Η T0S- -I
H H d-Z Η °ν 003- -I
H H d-Z
Figure imgf000048_0002
Η Η 66ト -I
H H d-Z (ζμ丄— ΐ— ; 〇っ— S)— HD Η °ν 86ト -I
H H d-Z (ζ ι-ΐ-Ή OD-S)-2HD Η Η L6f- -I
H H d-Z (ζμ丄— ΐ— 31^〇っ— S)— HD Η °ν 96ト -I
H H d-Z Η Η S6ト -I
H H (ZUX--H^OD-S)- HD Η °ν f6f- -I
H H d-Z (ζμι-ΐ-Η OD-S)-2HD Η Η Z6f- -I
H H d-Z (ζμ丄— ΐ— ;^〇っ— — HD Η °ν Z6f- -I
H H (ζμ丄- ΐ- ;3 OD-f)- HD Η Η I6f- -I
H H d-Z (ζμ丄- ΐ-， つ-，)- HD Η °ν 06ト -I
H H (ζμ丄 - ΐ-， 0つ-，)」 Ηつ Η Η 68ト -I
H H d-Z (ζμ丄 -ΐ— 。つ-，)」 Ηつ Η °ν 88ト -I
H H d-Z (ζμ丄 -ΐ— 。つ-，)」 Ηつ Η Η LSf- -I
H H ζμ丄- ΐ - HD Η °ν 98ト -I
H H d-Z ζμ丄 - ΐ」Η Η Η S8ト -I
Figure imgf000048_0003
H H d-Z (^^d- -^OD HD HD HD-l)- HD HD Η Η - -I
H H (^^d- - OD HD HD HD-l)- HD HD Η °ν ZSf- -I
H Η Η ISf- -I
H H d-Z (^^d- -H OD HD HD HD-l)- HD HD Η °ν 08ト -I
H H (BzAd-S-H^OD^HD^HD^HD-T)- HD HD Η Η 6Lf- -I SS0TC/900Zdf/X3d 917 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -507 H H CH 一 (5- -CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -508 Ac H CH - (5- - CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -509 H H CH 一 (5- -CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -510 Ac H CH - (5- - CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -511 H H CH 一 (4- -CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -512 Ac H CH - (4- - CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -513 H H CH 一 (4- -CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -514 Ac H CH - (4- - CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -515 H H CH 一 (4- -CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -516 Ac H CH - (4- - CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -517 H H CH 一 (5- -CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -518 Ac H CH - (5- - CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -519 H H CH 一 (5- -CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -520 Ac H CH - (5- - CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -521 H H CH 一 (5- -CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -522 Ac H CH - (5- - CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -523 H H CH 一 (4- -CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -524 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -525 H H CH 一 (4- -CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -526 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -527 H H CH 一 (4- -CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -528 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -529 H H CH 一 (5- -CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -530 Ac H CH - (5- - CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -531 H H CH 一 (5- -CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -532 Ac H CH - (5- - CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -533 H H CH 一 (5- -CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -534 Ac H CH - (5- - CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H - -535 H H CH CH 一 1-' Triz 2-F H H
2 2
- -356 Ac H CH CH - 1- Triz 2-F H H
2 2
- -537 H H CH CH (4- -CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -538 Ac H CH CH - (4- -CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -539 H H CH CH (4- -CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -540 Ac H CH CH - (4- -CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -541 H H CH CH (4- CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -542 Ac H CH CH - (4- -CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -543 H H CH CH 〔5- -CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -544 Ac H CH CH - (5- -CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -545 H H CH CH 〔5- -CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -546 Ac H CH CH - (5- -CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -547 H H CH CH 〔5- CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -548 Ac H CH CH - (5- -CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -549 H H CH CH (4- - CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -550 Ac H CH CH - (4- - CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -551 H H CH CH (4- - CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -552 Ac H CH CH - (4- - CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -553 H H CH CH (4- - CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -554 Ac H CH CH - (4- - CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -555 H H CH CH 〔5- - CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -556 Ac H CH CH - (5- - CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -557 H H CH CH 〔5- - CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -558 Ac H CH CH - (5- - CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -559 H H CH CH 〔5- - CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -560 Ac H CH CH - (5- - CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -561 H H CH CH (4- - CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -562 Ac H CH CH - (4- - CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H - -563 H H CH CH -(4-CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -564 Ac H CH CH -(4-CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -565 H H CH CH -(4-CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -566 Ac H CH CH -(4-CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -567 H H CH CH - (5- CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -568 Ac H CH CH - (5- CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -569 H H CH CH— (5— CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -570 Ac H CH CH— (5— CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -571 H H CH CH— (5— CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -572 Ac H CH CH— (5— CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -573 H H CH CH -(4-CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -574 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -575 H H CH CH -(4-CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -576 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -577 H H CH CH -(4-CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -578 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -579 H H CH CH - (5- CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -580 Ac H CH CH - (5- CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -581 H H CH CH— (5— CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -582 Ac H CH CH— (5— CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -583 H H CH CH— (5— CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -584 Ac H CH CH— (5— CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -585 H H CH -2-Triz 2— F H H
2
- -586 Ac H CH -2-Triz 2— F H H
2
- -587 H H CH—(4— CO Η-2-Triz) 2— F H H
2 2
- -588 Ac H CH—(4— CO Η-2-Triz) 2— F H H
2 2
- -589 H H CH—(4— CO Me-2-Triz) 2— F H H
2 2
- -590 Ac H CH—(4— CO Me-2-Triz) 2— F H H
Figure imgf000052_0001
t t
- - - V ¾ v V V ϊ ϊ ϊ ϊ ϊ Ϊ - - - ^
X X ^ ^ χ χ ¾ X X ^ ^ ^ x
^ ^ ^ X X X ^
^ ^ X X X ^ x ^
Figure imgf000053_0001
- - - - -
619 CH H H d-Z (ζμ丄— —3 OD HD HO- S) - HD H °V fL9- ΐ
ζ
H H d-Z (ζμ丄— ^ OD^HD HO- -S) - HD H H SZ9- ΐ
ζ
H H d-Z (^ui- - OD HD HD- S) - HD H °V ZL9- ΐ
z
H H d-Z (ζμ丄— —s^ OD^HD HO- -S) - HO H H IL9- ΐ
z
H H d-Z (ζμ丄―ト 0：) ：) HO- -S) - HO H °V 0Z9- ΐ
z
H H d-Z (z 丄— H ODHD HO- -S) -HD H H 699- ΐ
Figure imgf000054_0001
τ
H H d-Z (ζμ丄— ^ OD HD HD- -ΐ) - HD H H 99- - ΐ
z
H H d-Z (^ui- - OD HD HO- -ΐ) - HD H °V 999- - ΐ
τ
H H (2u - -en OD HD HD- -ΐ) - HO H H 399- - ΐ
z
H H d-Z (ζμ丄―ト 0：) ：) HO- -ΐ) - HO H °V ，99 - - ΐ
z
H H d-Z (ζμ丄―ト H OD HD HD- -ι) - HD H H £99- ΐ
z
H H (ζμ丄— OD HD- -S) - HD H °V 299- I
z
H H d-Z (ζμ丄— OD Hつ- - HD H H Ϊ99- ΐ
z
H H (ζμ丄—ト， OD HO- -S) - HD H °V 099- ΐ
Figure imgf000054_0002
z
H H d-Z zu - -u OJ HO- -s) - HO H °V 8S9- ΐ
H H
Figure imgf000054_0003
H H Ζ99- -ΐ
z
H H d-Z (ζμ丄— 〇つ HD- -ΐ) - HD H °V 939- -ΐ
z
H H (ζμ丄— OD Ηつ- -ι) - HD H H SS9- -ΐ
z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD- -ΐ) - HD H °V S9- -ΐ
H H d-Z
Figure imgf000054_0004
HO H H SS9- -ΐ
z
H H d-2 (ζμ丄— H OD HO- -ΐ) - HO H °V Z 9- -ΐ
H H d-Z
Figure imgf000054_0005
H H TS9- -ΐ
z
H H (ζμ丄— ; 3 OD- -S) - HD H °V 039- - ΐ
z
H H d-Z (ζμ丄— ; 3 OD- -3； )- HD H H 6 9- - ΐ
z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD- -S) - HO H °V 8 9- - ΐ
z
H H (ζμ丄—ト， 03- -5； )一 HO H H Lf9- - ΐ SS0lC/900Zdf/X3d 39 9.99Ζΐ/900ί OAV
) 702 CH CH 1CH CO H4Triz -I-I
) 701 CH CH 1CH CO H4TrizI-I
) 700 CH CH 5CO Et4Triz -IlI
Figure imgf000055_0001
) 699 CH CH 5CO Et4TrizIlI
> x > x > x > x > x > x > x > x > x > x > x > x > x > x o o o o o o o o o o o o o o
) 698 CH CH 5C Me4Triz -IlI
χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ
) 697 CH CH 5CO Me4TrizI-- ) 696 CH CH 58干 4Triz -1I
) 695 CH CH 58干 4Triz1I
) 694 CH CH 1C Et4Triz -IlI
) 693 CH CH 1CO Et4TrizIlI
) 692 CH CH 1CO Me4Triz -I-- ) 691 CH CH 1CO Me4TrizI--
Figure imgf000055_0002
t t
t t t t t t
t t
t
t t t t t
X X t t t t t t
X X
X X X X X X
X X
X X X χ χ X X
X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X
X 686
X X X X X X X X X X X
685
684
683
682
681
680
679
678
677
676
675 H H d-Z (ζμ丄— OD HD HD HO- ΐ) - HD HD H °V οεζ- -ΐ
z z
H H d-Z (zux-^_g2OD HD HD HD- -I) - HD HD H H 6ZL- -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト HD HD HO- ΐ) - HD HD H °V SZL- -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， HD HD HD- -I) - HD HD H H LZL- -ΐ
Figure imgf000056_0001
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト^ GO 3 H - -e) - HD HD H °V fZL- -ΐ
z z
H H d-Z (； ζμ丄— OD HD HD- -3： - HD HD H H zzi- -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD HD- -e) - HD HD H °V zzi- -ΐ
z z
H H (ζμ丄—ト， OD HD HD- -3： - HD HD H H \zi- -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄―ト H OD HD HO- -e) - HD HD H °V OZL- -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄——H OD HD HD- -3： - HD HD H H 61L- -ΐ
H H
Figure imgf000056_0002
H °V 8ΪΖ- -ΐ
z z
H H d-Z (； ζμ丄— OD HD HD- -1： - HD HD H H LIL- -ΐ
z z
H H (2Ul- - OD HD HD- ΐ) - HD HD H °V 91L- -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD HD- -I) - HD HD H H 1L- -ΐ
z z
H H d-Z (^U - -H O H HO- -I) - HD HD H °V flL- -ΐ
z z
H H (ζμ丄——H OD HD HD- -I) - HD HD H H ετζ- -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄— 。つ HD- -e) - HD HD H °V z\i- -ΐ
z z
H H (ζμ丄 H^OC Hつ- -3： - HD HD H H -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， 2。つ HD- -e) - HD HD H °V 01L- -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD- -3： - HD HD H H 60Z- -ΐ
z z
H H (ζμ丄―ト H OD HO- -e) - HD HD H °V 80Z- -ΐ
z z
H H d-Z -3： - HD HD H H oz- -ΐ
z z
H H (ζμ丄— 。つ HD- ΐ) - HD HD H °V 90Z- -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄 H^OC Hつ- -I) - HD HD H H eoz- -ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， 2。つ HD- -I) - HD HD H °V fOL- -ΐ
z z
H H (ζμ丄—ト， OD HD- -I) HD HD H H εοζ- -ΐ SS0TC/900Zdf/X3d 9.99ΖΪ/900Ζ OAV H H d-Z (ζμ丄— s―， OD HD HD HO- 1)- HD H °V 8SZ- -ΐ
H H d-Z (ζμ丄— s— 9^ OD2HD2HD2HD-T)-2HD H H zez- -ΐ
H H d-Z (zux-g-H^OD^HD HD HD-l)- HD H °V 9SZ- -ΐ
H H d-Z (ζμχ-g-H OD HD HD HD-l)- HD H H eez- -ΐ
H H d-Z (ζμ丄 s—； 。つ H: Hつ - ΐ)」Ηつ H °V ^e - -ΐ
Figure imgf000057_0001
H H d-Z (ζμ丄— s— 9^〇つ HD2HD-T)-2HD H °V sez- -ΐ
H H d-Z (ζμ丄— s―， OD HD Hつ- ΐ)- HD H H isz- -ΐ
H H d-Z (zux-g-H^OD H: Hつ - ΐ)」Ηつ H °V oez- -ΐ
H H (ζμ丄— s— 。っ っ っ— ΐ)」Η H H 6^Z- -ΐ
Figure imgf000057_0002
H H d-Z (ζμ丄— s— ;3 OD2HD-T)-2HD H H ^z- -ΐ
Figure imgf000057_0003
H H d-Z OD2HD-T)-2HD H H fL- -ΐ
H H (ζμ丄 -s— 。っ つ ΐ)」Ηつ H °V ffL- -ΐ
H H d-Z (ζμχ-g-H。つ つ - ΐ)」Ηつ H H ZfL- -ΐ
H H d-Z (zux-g-g2OD-T)-2HD H °V ZfL- -ΐ
H H (zux-g-g2OD-T)-2HD H H IfL- -ΐ
H H d-Z (ζμ丄— s—，。つ— — つ H °V OfL- -ΐ
H H OD-ΐ)- HD H H 6SZ- -ΐ
H d-f d-Z OD-ΐ)- HD H °V 8SZ- -ΐ
H d - d-Z OD-ΐ)- HD H H εζ- -ΐ
H H (zux-^_g 03¾3¾3¾3-3)-¾3¾0 H °V 9SZ- -ΐ
H H (ζμ丄 -—; 。っ っ っ つ- S)- H: Hつ H H esz- -ΐ
H H d-Z
Figure imgf000057_0004
H H d-Z (^ l-f- OD HD HD HD- )- HD HD H H εεζ- -ΐ
Figure imgf000057_0005
SS0TC/900Zdf/X3d 99 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -759 H H CH (1-CH CH CH CO Et-5-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -760 Ac H CH - (1-CH CH CH CO Et-5-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -761 H H CH 一 1-Tez 2- -F H H
2
- -762 Ac H CH - 1-Tez 2 -F H H
2
- -763 H H CH 〔5— CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -764 Ac H CH - (5- CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -765 H H CH 〔5— CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -766 Ac H CH - (5— CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -767 H H CH 〔5- CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -768 Ac H CH - (5— CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -769 H H CH (5-CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -770 Ac H CH - (5-CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -771 H H CH (5-CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -772 Ac H CH - (5-CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -773 H H CH (5-CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -774 Ac H CH - (5-CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -775 H H CH (5-CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -776 Ac H CH - (5-CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -777 H H CH (5-CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -778 Ac H CH - (5-CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -779 H H CH (5-CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -780 Ac H CH - (5-CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -781 H H CH (5-CH CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -782 Ac H CH - (5-CH CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -783 H H CH (5-CH CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -784 Ac H CH - (5-CH CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -785 H H CH (5-CH CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -786 Ac H CH - (5-CH CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H - -787 H H CH CH 一 1- Tez 2-F H H
2 2
- -788 Ac H CH CH - 1- Tez 2-F H H
2 2
- -789 H H CH CH 〔5- -CO H-l-Tez) 2- F H H
2 2 2
- -790 Ac H CH CH - (5- -CO H-l-Tez) 2- -F H H
2 2 2
- -791 H H CH CH 〔5- -CO Me-l-Tez) 2 -F H H
2 2 2
- -792 Ac H CH CH - (5- -CO Me-l-Tez) 2 -F H H
2 2 2
- -793 H H CH CH 〔5- -CO Et-l-Tez) 2- F H H
2 2 2
- -794 Ac H CH CH - (5- -CO Et-l-Tez) 2- -F H H
2 2 2
- -795 H H CH CH 〔5- - CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -796 Ac H CH CH - (5- -CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -797 H H CH CH 〔5- - CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -798 Ac H CH CH - (5- -CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -799 H H CH CH 〔5- - CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -800 Ac H CH CH - (5- -CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -801 H H CH CH 〔5- - CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -802 Ac H CH CH - (5- -CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -803 H H CH CH 〔5- - CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -804 Ac H CH CH - (5- -CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -805 H H CH CH 〔5- - CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -806 Ac H CH CH - (5- -CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -807 H H CH CH 〔5- - CH CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -808 Ac H CH CH - (5- -CH CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -809 H H CH CH 〔5- - CH CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -810 Ac H CH CH - (5- -CH CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -811 H H CH CH 〔5- - CH CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -812 Ac H CH CH - (5- -CH CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -813 H H CH -2-Tez 2-F H H
2
- -814 Ac H CH -2-Tez 2-F H H H H ά-Ζ ( 丄— H OD-S)- HD HD H °V 2^8- ΐ
H H d-Z ( 丄— H OD-S)- HO HD H H IfS- ΐ
z
H H ά-Ζ 丄- S - HD HD H °V 0f8- ΐ
z
H H ή-Ζ 丄- S - HD HD H H 6S8- ΐ
Figure imgf000060_0001
H H d-Z H H Z28- ΐ δ δ δ S Ζ
H H d-Z (Ζ9丄 — OD HD HD HD-9)- HD H °V 9C8- - ΐ δ δ δ Ζ
H H d-Z (Ζ9丄— 9^ OD HD HD HD-9)- HD H H SS8- - ΐ
H H d-Z (^l-Z-H OD HD HD HD- )- HD H °V ns- - ΐ
H H H H 228- - ΐ
H H d-Z (Z9丄ー 2— ;3 OD HD HD-Q)- HD H 3V ΐ
H H d-Z H H TS8- ΐ
H H (ΖΘ丄ー — 3^ O H H -^- D H °V 0S8- ΐ
H H d-Z H H 628- ΐ
H H (^l-Z-H OD HD HD-Q)- HD H 3V 828- -ΐ
H H d-Z (^l-Z-H OD HD HD^)- HD H H LZS- -ΐ
H H ή-Ζ Cz31-Z- OD HD-Q)- HD H °V 928- -ΐ
H H (ΖΘ丄— 2— ;3 OD HD-9)- HD H H 928- -ΐ
H H d-Z (zs丄— 2— 3^ OD HD-9)- HD H °V - ΐ
H H (zs丄— 9^ OD HD-9)- HD H H zzs- - ΐ
H H d-Z ( 丄— H OD HD-9)- HD H °V zzs- - ΐ
H H d-Z (za丄— H OD HD-9)- HD H H 128- - ΐ ε z
H H (zs丄— ;3 OD-9)- HD H °V 028- -I δ Z
H H ή-Ζ (Z9丄— ;3 OD-9)- HD H H 618- - ΐ δ Z
H H (ΖΘ丄— 9^ OD-S)- HD H °V 818- - ΐ δ Z
H H ά-Ζ (Z9丄— ， OD-9)- HD H H ΖΪ8- - ΐ ε z
H H ά-Ζ ( 丄— H OD-9)- HD H °V 918- -I δ Z
H H (Z3丄— H OD-9)- HD H H ST8- - ΐ SS0TC/900idf/X3d 89 9Ζ.99ΖΙ/900Ζ OAV H H Η- Z (ΖΘ丄— s— 9i^〇つ— i)— つ Η °V 0Z8- -l
H H Η- z (Z9丄— s— 0 - ΐ) - HD Η H 698- -I
H d-f d -z 丄- S- Η3 Η °V 898- -I
H d-f d -z 丄- S- Η3 Η H 98- -I
H H d -z Ζ3丄- S- Η3 Η °V 998- -I
H H H -z Ζ3丄- s- HD Η H 398- -I
Ζ Ζ
H H d-Z HD HD Η °V ，98- -I
Ζ Ζ
H H d-Z HD HD Η H S98- -I ζ ζ
H H d-Z ( [^l-Z- ODHDHDHD- HD HD Η °V 298- -I ζ ζ
H H d-Z Cze∑-Z- ODHDHDHD- HD Η3 Η H 198- -I ζ ζ
H H d-Z (^l-Z-U OD UD HD HD- S)- HD Η3 Η °V 098 - -I ζ ζ
H H d-Z (^l-Z-H 03 HD HD HD- -S)- HD HD Η H 698- -I
Figure imgf000061_0001
ζ ζ
H H d-Z Cze∑-Z- ODHDHD- HD HD Η °V 938- -I ζ ζ
H H d-Z (ze -Z-an OD HD HD- HD Η3 Η H SS8- -I
H H
Figure imgf000061_0002
Η °V S8- -I ζ ζ
H H d-Z (^l-Z-H OD HD HD- -S)- HD HD Η H S98- -I ζ ζ
H H (zs丄— 303 U3- HD HD Η °V 238- -I ζ ζ
H H d-Z HD HD Η H TS8- -I ζ ζ
H H d-Z (ΖΘ丄— ， O H - HD HD Η °V 038- -I ζ ζ
H H (^ai-Z- ODHD- HD Η3 Η H 6 8- -I ζ ζ
H H d-Z (za丄- H OD HD- -S)- HD Η3 Η °V 8 8- -I ζ ζ
H H H-S (^l-Z-H OD HD- -S)- HD HD Η H LfS- -I ζ ζ
H H d-Z (Z9丄— ;3〇つ— HD HD Η °V 9fS- -I ζ ζ
H H d-Z (ΖΘ丄— つ- HD HD Η H fS- -I ζ ζ
H H (Z9丄— ，。つ— HD HD Η °V ffS- -I ζ ζ
H H d-Z (Ζ9丄— 9 〇つ- HD Η3 Η H ZfS- -I SS0lC/900Zdf/X3d 69 9.99H/900J ΟΛ\
Figure imgf000062_0001
t t
t t t t t t t t
t t t t t t
t t t
t t t
t t t t
X X X X
X X X X X X X X X
X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
/v: 9sss£90sfcl>d
x x
x x ^ X X X x x χ χ
[1 [1 [1
[1 [1 x x
[1 [1
CM
IX IX IX CSI DO CSI
CSI CM CM
Figure imgf000063_0001
千 S
Figure imgf000064_0001
H H d-Z
Figure imgf000065_0001
OD HD-Z)- HD ， °V 286- ΐ
H H d-Z (^d-l- OD HD-£)-HD ， H Ϊ86- ΐ
H H d-Z (^^d-l-H OD HD-£)-HD ， °V 086- ΐ
H H d-Z (^^d-l-H OD HD-£)-HD ， H 6Z6- ΐ
H H d-Z (BzAd-ΐ-； 〇っ- - つ ， °V 8Z6- ΐ
H H d-Z (BzAd— ΐ—； 〇っ— つ ， H ZZ6- ΐ
H H d-Z (^^d-l- OD- )-HD ， °V 9Z6- ΐ
H H d-Z
Figure imgf000065_0002
OD-f)- HD ， H SZ6- ΐ
H H d-Z (^d-l-H OD-f)-HD ， °V fL6- ΐ
H H d-Z (BzAd— ΐ— t oつ—，)— HD ， H SZ6- ΐ
H H d-Z (BzAd-ΐ- ; 〇っ- S)- つ ， °V ZL6- ΐ
H H d-Z (BzAd— ΐ— ; 〇っ— S)— HD ， H IL6- ΐ
H H d-Z (^^d-l- OD-£)-HD ， °V 0Z6- ΐ
H H d-Z
Figure imgf000065_0003
， H 696- ΐ
H H d-Z (^d-l-H OD-£)-HD ， °V 896- ΐ
H H d-Z
Figure imgf000065_0004
， H Z96- ΐ
H H d-Z ^^d-l-HD ， °V 996- ΐ
H H d-Z
Figure imgf000065_0005
HD ， H 396- ΐ
H H d-Z (Z3丄— S— ;^〇: Hつ HD HD-Z)- HD HD H °V ，96- ΐ
H H d-Z 丄— s— ;3 OD HD HD HD-Z)- HD HD H H S96- ΐ
H H d-Z HD HD-Z)- HD HD H °V 296- ΐ
H H d-Z (zs丄— s―， O H H H -Z W H H H Ϊ96- ΐ
H H d-Z 丄— s— t oc Hつ HD HD-Z)- HD HD H °V 096- ΐ
H H d-Z (ζθχ-g-H OD HD HD HD-Z)- HD HD H H 636- ΐ
H H d-Z (Z3丄— S— ;^〇: Hつ HD HD-D- HD HD H °V 836- ΐ
H H d-Z (Z3丄— s— ;3 OD HD HD HD-D- HD HD H H ZS6- ΐ
H H d-Z (Z3丄— s— 3^〇: Ηつ HD HD-D- HD HD H °V 936- ΐ
H H d-Z (Z9丄— s— 9^ OD2HD2HD2HD-T)-2HD2HD H H SS6- ΐ SS0TC/900Zdf/X3d 89 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -983 H Me CH -(3-CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -984 Ac Me CH -(3-CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -985 H Me CH -(4-CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -986 Ac Me CH -(4-CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -987 H Me CH -(4-CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -988 Ac Me CH -(4-CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -989 H Me CH -(4-CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -990 Ac Me CH -(4-CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -991 H Me CH -(3-CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -992 Ac Me CH -(3-CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -993 H Me CH -(3-CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -994 Ac Me CH -(3-CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -995 H Me CH -(3-CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -996 Ac Me CH -(3-CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -997 H Me CH -(4-CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -998 Ac Me CH -(4-CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -999 H Me CH -(4-CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1000 Ac Me CH -(4-CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1001 H Me CH -(4-CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1002 Ac Me CH -(4-CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1003 H Me CH CH -1-Pyza 2-F H H
2 2
- -1004 Ac Me CH CH -1-Pyza 2-F H H
2 2
- -1005 H Me CH CH—(3— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1006 Ac Me CH CH—(3— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1007 H Me CH CH—(3— CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1008 Ac Me CH CH—(3— CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1009 H Me CH CH—(3— CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1010 Ac Me CH CH -(3- CO Et-l-Pyza) 2-F H H - -1011 H Me CH CH 一 (4- CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1012 Ac Me CH CH - (4- -CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1013 H Me CH CH 一 (4- CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1014 Ac Me CH CH - (4- -CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1015 H Me CH CH 一 (4- CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1016 Ac Me CH CH - (4- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1017 H Me CH CH 一 (3- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1018 Ac Me CH CH - (3- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1019 H Me CH CH 一 (3- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1020 Ac Me CH CH - (3- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1021 H Me CH CH 一 (3- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1022 Ac Me CH CH - (3- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1023 H Me CH CH 一 (4- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1024 Ac Me CH CH - (4- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1025 H Me CH CH 一 (4- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1026 Ac Me CH CH - (4- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1027 H Me CH CH 一 (4- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1028 Ac Me CH CH - (4- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1029 H Me CH CH 一 (3- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -1030 Ac Me CH CH - (3- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -1031 H Me CH CH 一 (3- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -1032 Ac Me CH CH - (3- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -1033 H Me CH CH 一 (3- -CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -1034 Ac Me CH CH - (3- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -1035 H Me CH CH 一 (4- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -1036 Ac Me CH CH - (4- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -1037 H Me CH CH 一 (4- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -1038 Ac Me CH CH - (4- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H H H ή-Ζ (ζμ丄— ^ 03-Z)- HD HD H °V 9901- -ΐ
H H d-Z (zux-^_g20D-2)- HD¾D H H S90T- -ΐ
H H d-Z (2ul-f- OD-Z)-HDHD H °V ，901- -ΐ
H H d-Z (^ui- - OD-Z)- HDHD H H S90T- -ΐ
H H d-Z ( l- - ODHDHDHD-Z)-HD H °V 2901- -ΐ
H H ά-Ζ ( L- - 03 UDHD HD-Z)- H3 H H T90T- -τ
H H d-Z ( l- - ODHDHDHD-Z)-HD H °V 0901- -ΐ
H H d-Z ( l- - ODHDHDHD-Z)-HD H H 630Ϊ- - ΐ
H H d-Z ( l-f-H ODHDHDHD-Z)-HD H °V 830Ϊ- - ΐ
H H ( l- -H ODHDHDHD-Z)-HD H H SOI- - ΐ
H H d-Z H °V 9S0T- - ΐ
H H d-Z (2 ∑- -^Z03U3UD-Z)-HD H H 9S0I- - ΐ
H H H °V f 0l- - ΐ
H H d-Z (zui- -enOD HDHD-Z)-HD H H seoi- - ΐ
H H H °V Z 01- - ΐ
H H d-Z (2u - -H 0D HDHD-Z)- D H H 1901- - ΐ
H H d-Z (ζμ丄 -— 。っ つ— H °V osoi- - ΐ
H H H H 6兩- -ΐ
H H d-Z (2ul-f- ODHD-Z)-HD H °V 8雨- - ΐ
H H (2ul-f- ODHD-Z)-HD H H 雨- - ΐ
H H d-Z (ζμ丄―ト H OD HD-Z)- HO H °V 9雨- - ΐ
H H d-Z Czu - -yi ODHD-Z)- D H H S雨- - ΐ
H H d-2 H °V 雨- -ΐ
H H d-Z
Figure imgf000068_0001
H H ε雨- -ΐ
H H (2ul- - OD-Z)-HD H °V S雨- -ΐ
H H d-Z (2ul- - OD-Z)-HD H H ΐ雨- -ΐ
H H d-Z
Figure imgf000068_0002
， °V 0雨- -ΐ
H H H 6εοτ- -ΐ SS0ie/900Zdf/X3d 99 9.99Ζΐ/900ί OAV εχ ζχ τχ εΗ ^ Td 粱呦
[ 00]
Figure imgf000069_0001
剛 [seoo]
z z
H H d-Z (ζμ丄— —^CO HD HD HD-Z) -HD HD H °V
z z ，801- - ΐ
H H d-Z (T- - -rio H H H -Z) -HD HD H H S80T- - ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト，cO HD HD HD-Z) -HD HD H °V 280Ϊ- - ΐ
z z
H H d-Z (2ul- - OD HD HD HD-Z) -HD HD H H Ϊ80Ϊ- - ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄— —i^CO HD HD HD-Z) -HD HD H °V 0801- - ΐ
z z
H H (ζμ丄— I^OC HC HC H - -HD HD H H 6Ζ0Ϊ- - ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄 。つ つ H -Z) -HD HD H °V 8Ζ0Ϊ- - ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄— OD HD HD-Z) -HD HD H H ΖΟΐ- - ΐ
z z
H H (^ui- - OD HD HD-Z) -HD HD H °V 9Ζ0ΐ- - ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD HD-Z) -HD HD H H ezoi- - ΐ
z z
H H (ζμ丄- 。っ つ HD-Z) -HD HD H °V fLOl- - ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄―ト H OD HD HD-Z) -HD HD H H εζοτ- - ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄— ; 3 OD HD-Z) -HD HD H °V 2Ζ0ΐ- - ΐ
z z
H H (ζμ丄 OD HD-Z) -HD HD H H ΐΖΟΐ- - ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD-Z) -HD HD H °V ΟΖΟΐ- - ΐ
z z
H H (ζμ丄—ト， OD HD-Z) -HD HD H H 6901- - ΐ
H H d-Z
Figure imgf000069_0002
HD H °V 8901- - ΐ
z z
H H d-Z (ζμ丄 OD HD-Z) -HD HD H H Ζ90ΐ- - ΐ SS0TC/900Zdf/X3d Ζ9 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - 1 H H CH一] .-Pyza 2- -F H H
2
- -2 Ac H CH -: l-Pyza 2- -F H H
2
- -3 H H CH一] .-Pyza 2- -F 4- F H
2
- -4 Ac H CH— l-Pyza 2- -F 4- -F H
2
- -5 H H CH - ( 3— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -6 Ac H CH一 ( :3— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -7 H H CH - ( 3— CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -8 Ac H CH一 ( :3- CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -9 H H CH - ( 3 - CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -10 Ac H CH - (3— CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -11 H H CH 一 (3— CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -12 Ac H CH - (3— CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -13 H H CH 一 (3 - CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -14 Ac H CH - (3- CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -15 H H CH 一 (3— CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -16 Ac H CH - (3— CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -17 H H CH 一 (4— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -18 Ac H CH - (4-CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -19 H H CH 一 (4-CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -20 Ac H CH - (4-CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -21 H H CH 一 (4-CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -22 Ac H CH - (4-CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -23 H H CH 一 (4-CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -24 Ac H CH - (4-CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -25 H H CH - (4-CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -26 Ac H CH - (4-CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -27 H H CH - (4-CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H - -28 Ac H CH - (4- - CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -29 H H CH 一 (5- CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -30 Ac H CH - (5- -CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -31 H H CH 一 (5- CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -32 Ac H CH - (5- -CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -33 H H CH 一 (5- CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -34 Ac H CH - (5- -CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -35 H H CH 一 (5- CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -36 Ac H CH - (5- -CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -37 H H CH 一 (5- CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -38 Ac H CH - (5- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- -39 H H CH 一 (5- CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2
- -40 Ac H CH - (5- -CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2
- -41 H H CH 一 (3- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -42 Ac H CH - (3- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -43 H H CH 一 (3- -CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -44 Ac H CH - (3- - CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -45 H H CH 一 (3- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -46 Ac H CH - (3- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -47 H H CH 一 (3- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -48 Ac H CH - (3- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -49 H H CH 一 (3- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -50 Ac H CH - (3- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -51 H H CH 一 (3- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -52 Ac H CH - (3- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -53 H H CH 一 (4- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -54 Ac H CH - (4- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -55 H H CH 一 (4- -CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H - -56 Ac H CH - (4- - CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -57 H H CH 一 (4- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -58 Ac H CH - (4- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -59 H H CH 一 (4- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -60 Ac H CH - (4- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -61 H H CH 一 (4- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -62 Ac H CH - (4- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -63 H H CH 一 (4- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -64 Ac H CH - (4- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -65 H H CH 一 (5- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -66 Ac H CH - (5- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -67 H H CH 一 (5- -CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -68 Ac H CH - (5- - CH CO H-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -69 H H CH 一 (5- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -70 Ac H CH - (5- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -71 H H CH 一 (5- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -72 Ac H CH - (5- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -73 H H CH 一 (5- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -74 Ac H CH - (5- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -75 H H CH 一 (5- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -76 Ac H CH - (5- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F 4-F H
2 2 2
- -77 H H CH 一 (3- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -78 Ac H CH - (3- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -79 H H CH 一 (3- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -80 Ac H CH - (3- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -81 H H CH 一 (3- -CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -82 Ac H CH - (3- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -83 H H CH 一 (4- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H - -84 Ac H CH - (4- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -85 H H CH 一' (4- CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -86 Ac H CH - (4- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -87 H H CH 一' (4- CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -88 Ac H CH - (4- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F ： H H
2 2 2 2
- -89 H H CH 一' (5- CH CH CO H-l-Pyza) 2-F ] H H
2 2 2 2
- -90 Ac H CH - (5- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -91 H H CH 一' (5- CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -92 Ac H CH - (5- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -93 H H CH 一' (5- CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -94 Ac H CH - (5- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F ： H H
2 2 2 2
- -95 H H CH 一' (3- CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -96 Ac H CH - (3- - CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -97 H H CH 一' (3- CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -98 Ac H CH - (3- - CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -99 H H CH 一' (3- CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -100 Ac H CH - (3 - CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -101 H H CH - (4- -CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -102 Ac H CH -
2 (4 - CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -103 H H CH - (4- -CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -104 Ac H CH - (4 - CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F ' H H
2 2 2 2 2
- -105 H H CH - (4- -CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -106 Ac H CH - (4 - CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -107 H H CH - (5- -CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -108 Ac H CH - (5 - CH CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -109 H H CH - (5- -CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -110 Ac H CH - (5 - CH CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F ' H H
2 2 2 2 2
- -111 H H CH - (5- -CH CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H - -112 Ac H CH -(5-CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 113 H H CH CH 一 1-Pyza 2-F H H
2 2
- -114 Ac H CH CH - 1— Pyza 2-F H H
2 2
- 115 H H CH CH 〔3— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 116 Ac H CH CH - (3— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -117 H H CH CH 〔3— CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 118 Ac H CH CH - (3— CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 119 H H CH CH (3-CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 120 Ac H CH CH - (3-CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -121 H H CH CH 〔4— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -122 Ac H CH CH - (4— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 123 H H CH CH 〔4- C。2Me- 1- Pyza) 2-F H H
2 2
- -124 Ac H CH CH - (4— C〇2Me— 1— Pyza) 2-F H H
2 2
- -125 H H CH CH 〔4-C〇2Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2
- 126 Ac H CH CH - (4— C〇2Et— 1— Pyza) 2-F H H
2 2
- -127 H H CH CH 〔5- C02H- 1- Pyza) 2-F H H
2 2
- -128 Ac H CH CH - (5— C02H— 1— Pyza) 2-F H H
2 2
- 129 H H CH CH 〔5— C〇2Me— 1— Pyza) 2-F H H
2 2
- 130 Ac H CH CH - (5— C〇2Me— 1— Pyza) 2-F H H
2 2
- 131 H H CH CH (5-CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 132 Ac H CH CH - (5-CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 133 H H CH CH (3-CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 134 Ac H CH CH - (3-CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 135 H H CH CH (3-CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 136 Ac H CH CH - (3-CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 137 H H CH CH (3-CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 138 Ac H CH CH - (3-CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 139 H H CH CH (4-CH CO H-l-Pyza) 2-F H H - 140 Ac H CH CH - (4- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -141 H H CH CH 一 (4- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -142 Ac H CH CH - (4- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 143 H H CH CH 一 (4- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -144 Ac H CH CH - (4- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -145 H H CH CH 一 (5- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 146 Ac H CH CH - (5- - CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -147 H H CH CH 一 (5- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -148 Ac H CH CH - (5- - CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 149 H H CH CH 一 (5- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 150 Ac H CH CH - (5- - CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 151 H H CH CH 一 (3- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -152 Ac H CH CH - (3- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 153 H H CH CH 一 (3- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -154 Ac H CH CH - (3- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -155 H H CH CH 一 (3- -CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 156 Ac H CH CH - (3- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -157 H H CH CH 一 (4- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 158 Ac H CH CH - (4- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 159 H H CH CH 一 (4- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 160 Ac H CH CH - (4- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 161 H H CH CH 一 (4- -CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 162 Ac H CH CH - (4- - CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 163 H H CH CH 一 (5- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 164 Ac H CH CH - (5- - CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 165 H H CH CH 一 (5- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 166 Ac H CH CH - (5- - CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 167 H H CH CH 一 (5- -CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H - 168 Ac H CH CH— (5— CH CH CO Et— 1— Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 169 H H CH CH— (3— CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- 170 Ac H CH CH— (3— CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
- -171 H H CH CH— (3— CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
- -172 Ac H CH CH— (3— CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
- 173 H H CH CH— (3— CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -174 Ac H CH CH— (3— CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -175 H H CH CH -(4-CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- 176 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
- -177 H H CH CH -(4-CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
- -178 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
- 179 H H CH CH -(4-CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- 180 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- 181 H H CH CH— (5— CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -182 Ac H CH CH— (5— CH CH CH CO H— 1— Pyza) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
- 183 H H CH CH— (5— CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
- -184 Ac H CH CH— (5— CH CH CH CO Me— 1— Pyza) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
- 185 H H CH CH— (5— CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- 186 Ac H CH CH— (5— CH CH CH CO Et— 1— Pyza) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
- -187 H H CH—3— Pyza 2— F H H
2
- 188 Ac H CH—3— Pyza 2— F H H
2
- 189 H H CH—3— Pyza 2— F 4-F H
2
- 190 Ac H CH—3— Pyza 2— F 4-F H
2
- 191 H H CH— (1— CO Me— 3— Pyza) 2— F H H
2 2
- 192 Ac H CH— (1— CO Me— 3— Pyza) 2— F H H
2 2
- 193 H H CH— (1— CO Et— 3— Pyza) 2— F H H
2 2
- 194 Ac H CH - (1- CO Et- 3- Pyza) 2- F H H
2 2
- 195 H H CH -(4- CO Η-3-Pyza) 2- F H H H H ά-Ζ
Figure imgf000077_0001
03 HD- - s) - HO H H zzz- Z
z
H H , ή-Ζ (^^d-£-m OD HD- e) - HD H °V zzz- -z
z
H H ά-Ζ (^^d-£- OD HD- -e) - HD H H \zz- Z
z
H H ά-Ζ (ΒΖΛ^— Η 03 HD- -s) -HD H °V ozz- -z
Figure imgf000077_0002
z
H H ά-Ζ 13 っ つ- -f) - HD H °V 812- -z
z
H H ά-Ζ (BzAj— 0っ つ— -f) - HD H H l\Z- -z
z
H H ά-Ζ (^^d-£- OD HD- -f) - HD H °V 912- -z
z
H H ά-Ζ -f) - HO H H 1Z- -z
Figure imgf000077_0003
H H ά-Ζ D H つ V ziz- -z
H H ά-Ζ
Figure imgf000077_0004
HD H H ΠΖ- -z
z
H H ά-Ζ (^d-£-m OD HD- I) - HD H 3V 012- -z
z
H H ά-Ζ (^d-£-m OD HD- -ΐ) 1 - HD H H 602- -z
Figure imgf000077_0005
z
H H ά-Ζ (BzAd-g-HZ032HD- -I) 1 - HO H H LOZ- -z
z
H H ά-Ζ ( d- ε- ;3。つ- -s) - HD H °V 902- -z
z
H H ά-Ζ - s〕 1 - HD H H 302- -z
z
H H ά-Ζ -s) -HD H °V -z
H H ά-Ζ
Figure imgf000077_0006
HD H H zoz- -z
Figure imgf000077_0007
z
H H [ ά-Ζ (BzAj-e-H OD - s: > - HD H H 102- -z
z
H H [ ά-Ζ ( d- ε- 。つ- -f) - HD H °V 002- -z
H H ά-Ζ
Figure imgf000077_0008
HO H H 66Ϊ- -z
z
H H ά-Ζ -f) '- HD H °V 861- -z
z
H H ά-Ζ -f] )- HD H H 61- -z
z
H H ά-Ζ (BZAJ一 Η OD- - ) 1一 HD H °V 961 -z SS0l£/900Zdf/X3d 91 9ん 99ΖΪ/900 OAV H H d-Z ( ε -， OD HD HD HD- -，) - HD H H £ Z- Z
^ z z z z
H H d-Z (BzXj-g-H OD HD HO HD- Ϋ) - HD H °V Z Z- Z
H H ή-Ζ
Figure imgf000078_0001
HD H H 1 Z- Z
z
H H ή-Ζ (BzAd-g- g2OD HD HD HD- ΐ) - HD H °V 0 Z- Z
g g ^ g τ
H H ά-Ζ (BZ7¾-g- g OD HD HD HD- -ΐ) - HD H H 6fZ- Z
H H ά-Ζ
Figure imgf000078_0002
HD H °V SfZ- -z
^ ^ z z τ
H H ή-Ζ (Bz d- ε -， OD HD HD HO- -ΐ) - HD H H LfZ- -z
Figure imgf000078_0003
^ z z z τ
H H ά-Ζ (BzXd-g-H OD HD HO HO- -ΐ) - HD H H fZ- -z
Figure imgf000078_0004
H H d-Z -S) - HD H H IfZ- -z
z
H H d-Z (^d-£- OD HD HD- S) - HD H °V OfZ- -z
H H d-Z H H 6 Z- -z
H H d-Z H °V S Z- -z
H H
Figure imgf000078_0005
H H LZZ- -z
Figure imgf000078_0006
z
H H -f) - HD H H Z- -z
z
H H d-Z (^^d-£- OD HD HD- -f) - HD H °V nz- -z
z
H H -f) - HD H H zzz- -z
H H
Figure imgf000078_0007
HD H °V zzz- -z
Figure imgf000078_0008
z
H H -ΐ) - HD H °V ozz- -z
z
H H d-Z (^ -£-^Z 03 HD HD- -ΐ) - HD H H 6ZZ- -z
z z z z
H H (^ -Z-m OD HD HO- -ΐ) - HD H °V szz- -z
z
H H -I) - HD H H LZZ- -z
H H d-Z
Figure imgf000078_0009
H °V 9ZZ- -z
z z z z
H H (^zR^-Z-W 00 HD HD- - ΐ; -HD H H ZZ- -z
z
H H ή-Ζ (BZA^-S— 〇っ つ- -e)一 HD H °V fZZ- -z SS0l£/900Zdf/X3d 9Z 9Z.99JI/900Z OAV H H d-Z
Figure imgf000079_0001
OD-S)- HD HD H H 182- Z
H H ή-Ζ (^d-Z-m OD-S)- HD HD H °V 082- Z
H H d-Z
Figure imgf000079_0002
03-S)- HD HO H H 6LZ- Z
H H d-Z (^ -Z-H OD- )- YiD HD H °V SLZ- Z
H H ή-Ζ
Figure imgf000079_0003
H H LLZ- Z
Figure imgf000079_0004
H H d-Z (^ -Z-^OD- )- HD HD H H LZ- -z
H H d-Z ( d- ε- z〇つ-，)」 Hつ HD H °V fLZ- -z
H H d-Z
Figure imgf000079_0005
OD- )-Y[D HD H H ZLZ- -z
Figure imgf000079_0006
H H d-Z H H \iz- -z
H H d-Z (^ - - OD-l)- HD HD H °V OLZ- -z
H H (BZAJ— S— 3 OD-D- HD HD H H 692- -z
H H d-Z (^ -Z-m OD-l)- YID HD H °V 892- -z
H H (BZAJ- ε - OD-D- HD HD H H L9Z- -z
H d-f d- Z H °V 992- -z
H d - d- -z H H 9Z- -z
H H d- Z — ε」Η H °V f9Z- -z
H H H- -z H H Z9Z- -z
H H d-Z
Figure imgf000079_0007
HO H 3V Z9Z- -z g g ^ g δ
H H H-S (BZAJ— ε— ;3 OD HD HD HD-S)- HD H H 192- -z g g g g g
H H d-Z (^d-£- OD HD HD HD-S)- HD H °V 092- -z g ^ ^ g ^
H H H-S (^d-Z- OD HD HD HD-S)- HD H H 6 Z- -z
H H d-Z D H °V 832- -z
H H d-Z
Figure imgf000079_0008
HD H H L Z- -z
^ ^ ^ ^ g
H H H-S (BzAd一 ;3 OD HD HD HD-f)- HD H °V 932- -z g ^ g ^
H H d-Z (BZACI— ε— ;3 OD HD HD HD-f)- HD H H ees- -z
H H
Figure imgf000079_0009
HO H °V f Z- -z SS0TC/900Zdf/X3d LL 9.99ΖΪ/900Ζ OAV H H ' d-Z (BzAj-g-s^ OD HD HD-f) - HD HD H H 60S- Z
z z
H H ή-Ζ (^^d-£-H 03 Yl3 H3- f) - HD HD H °V 802- Z
ε ε ε z z
H H ά-Ζ (BzAd-e-H OD HD HO- - ) - HD HD H H ζοε- Z
z z
H H ή-Ζ 。つ っ つ— I) - HD HD H °V 9οε- Z
z z
H H ά-Ζ (BzAd- ε- 3 OD HD HD- -I) - HD HD H H soe- Z
H H d-Z
Figure imgf000080_0001
HO H 3V ¾)ε- Z
g g g z z
H H ά-Ζ OD HD HD- -ΐ) - HD HD H H εοε- -z
z z
H H ή-Ζ (BzAd-g-H^OD HD HD- ΐ) - HD HD H °V zoz- -z
g g g z z
H H ά-Ζ (BzAj-g-H OD HD HO- -ΐ) - HD HD H H τοε- -z
H H ά-Ζ
Figure imgf000080_0002
HD H °V οοε- -Z
z z
H H ή-Ζ -e) - HD HD H H 662- -z
z z
H H ά-Ζ (^d-£- OD HD- -e) - HD HD H °V 862- -z
H H ά-Ζ HD H H L6Z- -z
H H ή-Ζ
Figure imgf000080_0003
D H °V 962- -z
Figure imgf000080_0004
H H ά-Ζ
Figure imgf000080_0005
HD H °V f6Z- -z
z z
H H ή-Ζ (BzAd-e- gSOD2HD- -f) - HD HD H H £62- -z
z z
H H ή-Ζ (^^d-£- OD HD- -f) - HD HD H °V 262- -z z z
H H ά-Ζ -f) - HD HD H H 16Ζ- -z ε Z z z
H H ά-Ζ OD HD- - ) - HD HD H °V 062- -z
Figure imgf000080_0006
z z
H H ή-Ζ -l) - HD HD H °V 882- -z
z z
H H ά-Ζ - ΐ: )- HO HO H H m- -z
z z
H H ή-Ζ -ΐ) - HD HD H °V 982- -z z z
H H ή-Ζ -ι] )- HD HD H H -z
H H ά-Ζ
Figure imgf000080_0007
H °V f Z- -z
Figure imgf000080_0008
z z
H Η ή-Ζ -e)一 HD HD H °V 282- -z SS0lf/900Zdf/X3d 8Z 9Z.9911/9001 OAV H H d-Z ΒΖΛ^-ト HD H H LZZ- -ζ z z
H H ή-Ζ - HD HD H °V 9εε- -ζ
H H ή-Ζ HD H H ess- -ζ
H H ή-Ζ
Figure imgf000081_0001
HD H °V εε- -ζ z z
-Ζ HD HD-9 ) - HD HD H H εεε- -ζ
Figure imgf000081_0002
z z
-Ζ \- HD HD H °V οεε- -ζ
Figure imgf000081_0003
z z
H H ή-Ζ \- HD HD H °V -ζ z z
H H ή-Ζ HD HD-f ) - HD HD H H LZZ- -ζ z z
H H ή-Ζ \- HD HD H °V -ζ z z
-Ζ (^i^d-Z-H O H HD HD-f ) - HD HD H H ess- -ζ
Figure imgf000081_0004
z z
H H ή-Ζ (BZAJ— S— 〇っ つ HD HD-l ) - HD HD H H ζζζ- -ζ z z
H H d-Z - HD HD H °V ζζζ- -ζ z z
H H , ή-Ζ H H \ζζ- -ζ
-Ζ
Figure imgf000081_0005
H °V οεε- -ζ
Figure imgf000081_0006
H H ή-Ζ HD H °V 8ΐε- -ζ
H H ή-Ζ
Figure imgf000081_0007
HD H H
z z
H H ή-Ζ - HD HD H °V 9ΐε- -ζ
H H ή-Ζ H H 3ΐε- -ζ
H H ή-Ζ H °V ιε- -ζ
-Ζ
Figure imgf000081_0008
HD H H ετε- -ζ
Figure imgf000081_0009
H H ή-Ζ HD H H πε- -ζ z z
H H ή-Ζ - HD HD H °V οτε- -ζ
9SS0TC/900Zdf/X3d 6Ζ 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -338 Ac H CH - -4-Pyza 2-F H H
2
- -339 H H CH - -Pyza 2-F 4-F H
2
- -340 Ac H CH - -4-Pyza 2-F 4-F H
2
- -341 H H CH - (1— CO Me-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -342 Ac H CH - - (1— CO Me-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -343 H H CH - (1- CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -344 Ac H CH - - (1- CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -345 H H CH - (3— CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -346 Ac H CH - -(3— CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -347 H H CH - (3— CO Me-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -348 Ac H CH - -(3— CO Me-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -349 H H CH - (3- CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2
- -350 Ac H CH - - (3- C〇2Et- 4- Pyza) 2-F H H
2
- -351 H H CH - (1-CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -352 Ac H CH - -(1-CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -353 H H CH - (1-CH CO Me— 4— Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -354 Ac H CH - -(1-CH CO Me— 4— Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -355 H H CH - (1-CH CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -356 Ac H CH - -(1-CH CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -357 H H CH - (3-CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -358 Ac H CH - -(3-CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -359 H H CH - (3-CH CO Me— 4— Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -360 Ac H CH - -(3-CH CO Me— 4— Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -361 H H CH - (3-CH CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -362 Ac H CH - -(3-CH CO Et-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -363 H H CH - (1-CH CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -364 Ac H CH - -(1-CH CH CO Η-4-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -365 H H CH - (1-CH CH CO Me- 4- Pyza) 2-F H H H H d-Z (BZ J—ト 00-D- HO HO H H 26S- -ζ
δ z z
H H ή-Ζ {^d- - OD-ΐ)- HD HD H °V Z6Z- -ζ
H H d-Z (BzAd—ト OD-ΐ)- HD HD H H T6S- -ζ
ε z
H d-f ή- Z m ^- - HD HD H °V 06ε- -ζ
H d-f d- -z H H 68ε- -ζ
H H H- Z H °V 88ε- -ζ
H H -z -ト HD HD H H Z8S- -ζ
g g g g
H H d-Z (BZA^— OD HD HD HD-S)- HD H °V 98ε- -ζ
g g g ^
H H d-Z (BZAJ一 H3 00 HO HO HO— S)— HO H H S8S- -ζ
g g ^ g g
H H d-Z (BZA^—— OD HD HD HD-S)- HD H °V 8ε- -ζ
H H d-Z
Figure imgf000083_0001
HD H H -ζ
^ ^ ^ ^ g
H H d-Z (BzAd -— H OD HD HD HD-£)- HD H °V ZS£- -ζ
g g ^ g δ
H H (BZAJ - — H OD HD HD HD-S)- HD H H ΐ8ε- -ζ
g g ^ g ^
H H d-Z (BZ ¾— OD HD HD Hつ- ΐ)- HD H °V 08ε- -ζ
H H d-Z (BZAJ— ; 3 OD HD HD HO— ΐ)— HD H H 6ζε- -ζ
H H D H °V 8ζε- -ζ
H H d-Z
Figure imgf000083_0002
HO H H LLZ- -ζ
g g ^ g δ
H H H-S (^d- -H OD HD HD HO— I)— HD H °V 9ζε- -ζ g g g g g
H H d-Z (BzAd—— H OD HO HD HO— ΐ) - HD H H 3ζε- -ζ
z z z z
H H d-Z (BZAJ—— (3 03 HO HD-S)- HO H 3V ε- -ζ g ^ g δ
H H (BzAd— ; 3 OD HD HD-Zh HD H H εζε- -ζ
2
H H d-Z OD HD HD-S)- HD H °V ZLZ- -ζ ε S
H H (BZAJ—ト， OD HD Hつ- S) - HD H H τζε- -ζ g g g δ
H H d-Z (BZAJ— — H OD HD HD-S)- HD H °V οζε- -ζ g ^ g ^
H H d-Z (BzXj— — H OD HD HD-Zh HD H H 69ε- -ζ
^ ^ g δ
H H (BZAJ— ; 3 OD HD HD-!)- HD H °V 89ε- -ζ g g g δ
H H d-Z ( — ; 3 OD HD HD-ΐ)- HD H H Z9S- -ζ
z z z z
H H d-2 (BzAj+s M 00 HO HO- 1)- HO H 3V 99ε- -ζ SS0l£/900Zdf/X3d 1-8 9Z.99ZI/900J OAV H H d-Z ( d- ， 03 HD HO- - ε) - HD HD H H IZf- -ζ
ζ ζ
H H ή-Ζ (^ - -H OD HD HD- ε) - HD HD H °V OZf- -ζ
z z
H H ή-Ζ (^ - -H OD HD HD- -ε) - HD HD H H 6lf- -ζ
z z
H H ά-Ζ ΐ) - HO HD H °V Slf- -ζ
z z
H H ή-Ζ (BZA^— —;3 cO HD HD- -ΐ) - HD HD H H Llf- -ζ
z z
H H ή-Ζ ΐ) - HD HD H °V 9lf- -ζ
z z
H H ά-Ζ (^d- -m OD HD UD- -ΐ) - HO HD H H lf- -ζ
z z
H H ή-Ζ (^ - -H OD HD HD- -ΐ) - HD HD H °V flf- -ζ
z z
H H ή-Ζ -ΐ) - HD HD H H Zlf- -ζ
H H
Figure imgf000084_0001
H °V Zlf- -ζ
z z
H H ή-Ζ - ε) - HD HD H H llf- -ζ
z z
H H ή-Ζ -ε) - HD HD H °V Olf- -ζ
z z
H H - ε) - HO HO H H 60 -ζ
z z
H H ή-Ζ - ε) - HD HD H °V SOf- -ζ
z z
H H -ε) - HD HD H H LOf- -ζ
z z
H H ή-Ζ (BZAJ— 一 0っ っ_ -ΐ) -HO HO H °V 90 - -ζ
z z
H H ή-Ζ -ι) - HD HD H H sot- -ζ z z
H H -τ) - HD HD H °V - -ζ z z
H H ή-Ζ - ΐ; -HO HO H H εο - -ζ z z
H H -τ) - HD HD H °V ZOf- -ζ z z
H H ή-Ζ - ΐ: - HD HD H H lOf- -ζ z z
H H d-Z -ε) -HD HD H 3V oo - -ζ z z
H H - ε: )- HD HD H H 66ε- -ζ z z
H H d-Z (BZAJ—ト， 2。つ— - ε) - HD HD H °V 86ε- -ζ z z
H H H-S (BZAJ—ト s 〇つ- - ε: )- HD HD H H Z6S- -ζ z z
H H d-Z (TazAd-f-H OD- - ε) - HD HD H °V 96ε- -ζ z z
H H d-Z -ε ) - HD HD H H S6S- -ζ z z
H H H-S -ΐ)一 HD HD H °V 6ε- -ζ SS0l£/900Zdf/X3d 38 9.99ΖΙ/900Ζ OAV H H d-Z (BzAj-g-H OD HD HD -D- HD H H 6 f- -z
H H d- -Z - ΐ)」Ηつ H °V Sff- -z
H H -Z (BzAd-S— 0っ つ -D- HD H H Lff- -z
H H d- -D- HD H °V 9 f- -z
H H d- -D- HD H H S ト -z
H H d- - ΐ)」Ηつ H °V fff- -z
H H d- -D- HD H H - -z
Figure imgf000085_0001
H H d -Z (BzAd- S- ; 〇っ -D- HD H H - -z
H H d- -D- HD H °V O f- -z
H H d- -Z ( — S-， つ - ΐ)」Ηつ H H 6Zf- -z
H d-f ti- -D- HD H °V SZf- -z
H ti-f d- -Z
Figure imgf000085_0002
OD -D- HD H H LZf- -z
z z
H H ά-Ζ HD HD H °V 9£ - -z
Figure imgf000085_0003
z z
H H ά-Ζ (^ -f- OD YlD HD HD-£)- HO HD H °V nf- -z
z z
H H ά-Ζ (^ -f-m 03 HD HD HD-ε)- HD HD H H -z
z z
H H ά-Ζ (BzAd-—H OD HD HD^HD-S)- HD HD H °V ZZf- -z
z z
H H ή-Ζ HD HD H H - -z
z z
H H ά-Ζ (^ -f^OD HD HD HD-l)- HO HD H °V OZf- -z
H H ά-Ζ
Figure imgf000085_0004
H H 6Zf- -z
z z
H H ά-Ζ (^ - -m OD HD HD HD-l)- HD HD H °V SZf- -z
z z
H H ά-Ζ (^ -f- OD HD HD Hつ- ΐ)- HD HD H H LZ - -z
z z
H H ά-Ζ (^d- - OD HD HD HD-D- HD HD H °V 9Zf- -z
z z
H H ά-Ζ (^^d-f-H OD HD HD HD-D- HO HD H H Zf- -z
H H ή- Z
Figure imgf000085_0005
H 3V fZf- -z
z z
H Η ή- -z (BZAJ—一^ 0っ つ HD-S)- HD HD H H ZZf- -z
H H ή-Ζ
Figure imgf000085_0006
HD H °V ZZf- -z SS0l£/900Zdf/X3d S8 9Z.99ZI/900Z OSS. H H d-Z (BzAd-S-;3 OD HD HD-ΐ)- HD HD H H LLf- Z
z z z z z
H H ή-Ζ ( — s - OD HD Hつ- ΐ) - HD HD H
g g g つ V 9Lf- Z g g
H H ή-Ζ (BzA^-S-s^ OD HD HO— I)— HD HD H H Lf- Z
z z z z z
H H ή-Ζ (BzA^-S-H OD HD HO- ΐ) - HD HD H fLf- Z
z z z z z
H H ή-Ζ (BzAj-g-H 00 HO H - 1)- HO HD H H Uf- Z
H H d-Z (BZAJ S— ;3 OD HD-!)- HD HD H つ V ZLf- Z
H H d-Z
Figure imgf000086_0001
OD HD-ΐ)- HD HD H H ILf- Z
H H d-Z (BZAJ s - 03 HO- ΐ) - HO HD H OLf- Z
H H d-Z (BZAJ S -9 W OD HD-ΐ)- HD HD H H 69ト -z
H H (BzA^-g-H OD2HD-T)-2HD2HD H 89ト -z
H H d-Z (BzAd-g-H^OD^HD-I)- H3¾D H H - -z
δ z z
H H d-Z (BZAJ s— ;3 OD-ΐ)- HD HD H 99ト -z
H H H H S9 - -z
δ z z
H H d-Z (BzAj-g-e^ 0つ— I)— HD HD H f9f- -z
H H H-S (BZAJ s― OD-ΐ)- HD HD H H Z9f- -z δ z z
H d-f d-Z (BzAj-S-e^ 0つ— ΐ)— HD HD H 3V Z9f- -z δ z z
H d-Z
Figure imgf000086_0002
OD-ΐ)- HD HD H H I9f- -z
z z z z z
H H H-S (BzAd-9-¾ OD HD HD H - ΐ)- HD H °V 09，- -z δ δ δ δ Ζ
H H d-Z (ΒΖΛ^— S— ;3 0つ HD HD HD-ΐ)- HD H H 6S - -z
z z z z z
H H (BZAJ- s― OD HD HD H - ΐ)- HD H °V 8S - -z
H H ή-Ζ
Figure imgf000086_0003
HD H H s - -z ε δ ε ε ζ
H H ή-Ζ (BzA^-S-H OD HD HD HO— ΐ)— HD H °V -z
z z z z z
H H (BzA^-S-H OD HD HD HO— ΐ)— HD H H ss - -z
z z z z
H H d-Z (¾zAd-g- g 00 HO H — I)— HO H °V - -z g g ^ δ
H H (BzAd_9- g OD HD H — ΐ)— HD H H Z f- -z g g g δ
H H d-Z (BzAd-S-s^ OD HD HD-ΐ)- HD H °V Z f- -z g g ^ δ
H H d-Z (BZA s—a^ OD HD HO— ΐ)— HD H H I f- -z
^ g ^ δ
H H Η-ζ (BzAd-9-Η OD HD HD-I)- HD H °V 0 f- -z SS0l£/900Zdf/X3d ャ 8 9ん99 / 900ϋ OAV H H ή-Ζ (ζμΐ-ΐ-Η OD HD-S)- HD Η Η SOS- -z
H H d-Z
Figure imgf000087_0001
Η 0S_ -z
H H d-Z (ζμ丄- ΐ-； 。つ HD-^)-2H3 Η Η SOS- -z
H H d-Z (ζμ丄 - ΐ-， OD HD-f)- HO Η SOS- -z
H H d-Z
Figure imgf000087_0002
Η Η TOS- -z
H H d-Z (ζμ丄- ΐ- t cO Hつ-，)」 HO Η ooe- -z
H H d-Z (^ l-l-H OD HD- )- HD Η Η 66ト -z
H H d-Z (zux- - g20D-S)-2HD Η 86ト -z
H H d-Z (ζ ΐ-ΐ-Ή OD- )- HD Η Η L6f- -z
H H d-Z (ζμ丄- ΐ-， つ- S)」H Η 96f- -z
H H d-Z
Figure imgf000087_0003
◦つ— S)」Hつ Η Η 6f- -z
H H d-Z (ζμ丄 -ΐ- H CO- S)- っ Η - -z
H H d-Z (ζμ丄- ΐ- H OD-S)-¾D Η Η -z
H H (ζμ丄- ΐ- ;30つ-，)」 Ηつ Η -z
H H d-Z (ζμ丄- ΐ- ;3 OD-f)- HD Η Η I6f- -z
H H (ζμ丄 - ΐ-， 0つ-，)」 H Η 06，- -z
H H d-Z (ζμ丄 - ΐ-，◦つ-，)」 H Η Η 68，- -z
H H d-Z (ζμ丄- ΐ- H OD-f)- HD Η 88，- -z
H H (^ l-l-H OD-f)- HD Η Η LSf- -z
H H d-Z ζμ丄 - ΐ」Η Η 98，- -z
H H ζμ丄 - ΐ」Η Η Η S8 - -z
H H ή-Ζ (^ - - OD HD HD HD-l)- HD ¥[D Η fSf- -z
H Η Η - -z
H H
Figure imgf000087_0004
Η ZSf- -z
H H ή-Ζ (^^d- - OD HD HD HD-l)- HD HD Η Η ISf- -z
H Η 08，- -z
H H ή-Ζ (^ - -H OD HD HD HD-l)- HD HD Η Η 6Lf- -z
H H d-Z
Figure imgf000087_0005
〇っ HD HD-D- HD HD Η °ν SLf- -z SS0lC/900Zdf/13d 98 9ん 99Π/900 ΟΛ\ - -506 Ac H CH - (5- - CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -507 H H CH 一 (5- -CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -508 Ac H CH - (5- - CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -509 H H CH 一 (5- -CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -510 Ac H CH - (5- - CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -511 H H CH 一 (4- -CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -512 Ac H CH - (4- - CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -513 H H CH 一 (4- -CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -514 Ac H CH - (4- - CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -515 H H CH 一 (4- -CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -516 Ac H CH - (4- - CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -517 H H CH 一 (5- -CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -518 Ac H CH - (5- - CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -519 H H CH 一 (5- -CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -520 Ac H CH - (5- - CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -521 H H CH 一 (5- -CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -522 Ac H CH - (5- - CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -523 H H CH 一 (4- -CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -524 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -525 H H CH 一 (4- -CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -526 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -527 H H CH 一 (4- -CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -528 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -529 H H CH 一 (5- -CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -530 Ac H CH - (5- - CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -531 H H CH 一 (5- -CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -532 Ac H CH - (5- - CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -533 H H CH 一 (5- -CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H - -534 Ac H CH -(5-CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -535 H H CH CH 一 1- Triz 2-F H H
2 2
- -356 Ac H CH CH - 1- Triz 2-F H H
2 2
- -537 H H CH CH 〔4— CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -538 Ac H CH CH - (4— CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -539 H H CH CH 〔4— CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -540 Ac H CH CH - (4— CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -541 H H CH CH 〔4- CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -542 Ac H CH CH - (4- CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -543 H H CH CH 〔5— CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -544 Ac H CH CH - (5— CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -545 H H CH CH 〔5— CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -546 Ac H CH CH - (5— CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -547 H H CH CH 〔5- CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -548 Ac H CH CH - (5- CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2
- -549 H H CH CH (4-CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -550 Ac H CH CH - (4-CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -551 H H CH CH (4-CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -552 Ac H CH CH - (4-CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -553 H H CH CH (4-CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -554 Ac H CH CH - (4-CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -555 H H CH CH (5-CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -556 Ac H CH CH - (5-CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -557 H H CH CH (5-CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -558 Ac H CH CH - (5-CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -559 H H CH CH (5-CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -560 Ac H CH CH - (5-CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2
- -561 H H CH CH (4-CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H - -562 Ac H CH CH -(4-CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -563 H H CH CH -(4-CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -564 Ac H CH CH -(4-CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -565 H H CH CH -(4-CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -566 Ac H CH CH -(4-CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -567 H H CH CH - (5- CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -568 Ac H CH CH - (5- CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -569 H H CH CH— (5— CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -570 Ac H CH CH— (5— CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -571 H H CH CH— (5— CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -572 Ac H CH CH— (5— CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -573 H H CH CH -(4-CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -574 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -575 H H CH CH -(4-CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -576 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -577 H H CH CH -(4-CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -578 Ac H CH CH -(4-CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -579 H H CH CH - (5- CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -580 Ac H CH CH - (5- CH CH CH CO H-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -581 H H CH CH— (5— CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -582 Ac H CH CH— (5— CH CH CH CO Me-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -583 H H CH CH— (5— CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -584 Ac H CH CH— (5— CH CH CH CO Et-l-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -585 H H CH -2-Triz 2— F H H
2
- -586 Ac H CH -2-Triz 2— F H H
2
- -587 H H CH—(4— CO Η-2-Triz) 2— F H H
2 2
- -588 Ac H CH—(4— CO Η-2-Triz) 2— F H H
2 2
- -589 H H CH—(4— CO Me-2-Triz) 2— F H H () 617 CH CH4CO Et2Triz --lI
() 616 CH CH4CO Me2Triz --lI
Figure imgf000091_0001
χ > χ > χ > χ > χ > χ > χ > χ > χ > χ > χ > χ > χ > χ > ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ
η η η η η η η η η η η η η η η η η η η η η ι χ χ χ χ χ χ χ χ χ X X
CH CH 2TrizI
)CH CH CH CO Et2Triz -lI
) 4CH CH CH CO Et2TrizIlI
)ャ CH CH CH no Me2TrizlI
) 4CH CH CH CO Me2TrizIlI
Figure imgf000091_0002
) 4CH CH CH no H2TrizIII
) 4CH CH CH no H2TrizIII
)ャ CH CH CO Et2TrizlI
) 4CH CH CO Et2TrizIlI
) 4CH CH CO Me2TrizIlI
) 4CH CH CO Me2TrizIlI
Figure imgf000091_0003
)ャ CH CH no H2TrizII
) 4CH CH CO H2TrizI-I
)ャ CH CO Et2TrizlI
) 4CH CO Et2TrizIlI
)ャ CH CO Me2TrizlI
) 4CH CO Me2TrizIlI
)ャ CH CO H2TrizII
) 4CH CO H2TrizIII
)ャ CO Et2Triz-I
) 4CO Et2TrizI-I ) 4CO Me2TrizI-- 9ssi/:9002Tl£ϋ 9/-99 OAV
ο
χ χ ο 一 < χ
Figure imgf000092_0001
()μι 8ΐ。寸≤ Hζ--ι
()μι寸 03oHs Hζι Ill H H d-Z (ζμ丄— 3 OD HD HO- -s) - HD H H 19- -z
τ
H H d-Z (zui- - OD HD HD- -e) - HD H °V ZL9- -z
H H d-Z (ζμ丄— —s^ OJZUD HD- -e) - HD H H IL9- -z
H H d-Z
Figure imgf000093_0001
H °V 0Z9- -z
τ
H H d-Z (ζμ丄— —H OD HD HO- -s) - HO H H 699- -z
z
H H d-Z (ζμ丄— GO つ HD- I) - HD H °V 899- -z
τ
H H d-Z (ζμ丄— 3 OD HD HD- -ΐ) - HD H H 99- -z
z
H H d-Z (ζμ丄— —s^ OD HD HO- -ΐ) - HD H °V 999- -z
H H d-Z (ζμ丄— —s^ 03 U3 U3- -ΐ) - HD H H 399- -z
H H
Figure imgf000093_0002
H °V ，99- -z
z
H H d-Z (ζμ丄―ト H OD HD HD- -ΐ) - HO H H S99- -z
z
H H d-Z (ζμ丄— 〇っ HD- -s) - HD H °V 299- -z
z
H H (ζμ丄— OD Hつ- - HD H H 199- -z
z
H H d-Z (ζμ丄—ト， 2。つ HD- -e) - HD H °V 099- -z
z
H H (ζμ丄—ト OD HD- - HD H H 639- -z
z
H H d-Z (ζμ丄―ト H OD HD- -s) - HO H °V 839- -z
z
H H d-Z (ζμ丄 H OD HD- - HO H H ZS9- -z
z
H H H-S (ζμ丄 -Η3 OD HD- -ΐ) - HD H °V 999- -z
z
H H d-Z (ζμ丄— OD Ηつ- -I) - HD H H SS9- -z
z
H H (ζμ丄—ト， OD HD- -ΐ) - HD H °V S9- -z
z
H H d-Z (ζμ丄—ト OD HD- -1： - HD H H SS9- -z
z
H H d-Z (ζμ丄―ト H OD HD- -ΐ) - HO H °V 239- -z
z
H H (ζμ丄 H OD HD- -I) - HO H H TS9- -z
z
H H d-Z (ζμ丄— ^〇つ- -s) - HD H °V 099- -z
z
H H (ζμ丄— ; 3 0D- -s; )- HD H H 6 9- -z
z
H H d-Z (ζμ丄—ト， 0D- -e) - HD H °V 8 9- -z
z
H H d-Z (ζμ丄—ト， CO- -e; )- HD H H Lf9- -z
z
H H (ζμ丄 +H CO- -s)一 HO H °V 9f9- -z SS0lC/900Zdf/X3d 1-6 9 .99Ζΐ/900ί ΟΛ\ H H ή-Ζ
Figure imgf000094_0001
0D HD-ΐ)- HD HD H H Ϊ0Ζ- -z
H H d- -ζ (2ul- - 03-q)-H3HD H °V ooz- -z
H H d -ζ (ζμ丄 - — ; 〇つ— s)— つ つ H H 669- -z
H H d- Ζ Cz i- - OD- )-YlDHD H °V 869- -z
H H d- Ζ (ζμ丄— — si^cO— S)」Hつ つ H H Z69- -z
H H d- -ζ (ζμ丄- — Η つ— S)— H °V 969- -z
H H d- -ζ
Figure imgf000094_0002
OD-S)- HD HD H H 369- -z
H H d- -ζ (2ul- - 03-l)-H3HD H °V ，69- -z
Figure imgf000094_0003
H H d- Ζ Cz i- - OD-D-YlDHD H °V 269- -z
H H d- Ζ Czu - -enOD-D-HDHD H H 169- -z
H ή-f ή- Ζ ζμ丄- H H H °V 069- -z
H ή-f ή- -ζ ^ l-f-HDHD H H 689- -z
H H ή- Ζ ζμ丄 - 」 HC H H °V 889- -z
H H ή- -ζ ζμ丄 - 」 Η H H 89- -z
H H ή-Ζ (ζμ丄— — CO HDHDHD- )-HD H °V 989- -z
H H ή-Ζ ( l- - ODHDHDHD- )-HD H H 389- -z
H H ή-Ζ ( l- - ODHDHDHD-^)-HD H °V ，89- -z
H H ή-Ζ ( l- - ODHDHDHD-^)-HD H H S89- -z
H H ή-Ζ (ζμ丄— — H〇: H: H: H:)— S)— H H °V 289- -z
H H ή-Ζ ( l-f-H ODHDHDHD- )-HD H H 189- -z
H H ή-Ζ ( l- - ODHDHDHD-l)-HD H °V 089- -z
H H ή-Ζ ( l- - ODHDHDHD-l)-HD H H 6Z9- -z
H H ή-Ζ ( l- - ODHDHDHD-l)-HD H °V 8Z9- -z
H H ή-Ζ ( l- - ODHDHDHD-l)-HD H H ZZ9- -z
H H ή-Ζ (ζμ丄— — H〇: H: H: H:)— ΐ)—H H °V 9Z9- -z
H H ή-Ζ ( l-f-H ODHDHDHD-l)-HD H H SZ9- -z
H H d-Z zu - -^ 03¾3¾3-5)-¾3 H °V fL9- -z SS0lC/900Zdf/X3d 36 9.99Ζΐ/900ί ΟΛ\ H H d-Z (ζμ丄— OD HD HD HD- -I) - HD HD H H 6ZL- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト HD HD HO- -I) - HD HD H °V SZL- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， HD HD HD- -I) - HD HD H H LZL- -z
Figure imgf000095_0001
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト^ GO 3 H - -e) - HD HD H °V fZL- -z
z z
H H d-Z (； ζμ丄— OD HD HD- -3： - HD HD H H zzi- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD HD- -e) - HD HD H °V zzi- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD HD- -3： - HD HD H H \zi- -z
z z
H H (ζμ丄―ト H OD HD HO- -e) - HD HD H °V OZL- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄——H OD HD HD- -3： - HD HD H H 61L- -z
H H d-Z
Figure imgf000095_0002
H °V 8ΪΖ- -z
z z
H H (； ζμ丄— OD HD HD- -I) - HD HD H H LIL- -z
z z
H H d-Z (2Ul- - OD HD HD- -I) - HD HD H °V 91L- -z
z z
H H (ζμ丄—ト， OD HD HD- -I) - HD HD H H 1L- -z
z z
H H d-Z (^U - -H O H HO- -I) - HD HD H °V flL- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄——H OD HD HD- -I) - HD HD H H ετζ- -z
z z
H H (ζμ丄— 。つ HD- -e) - HD HD H °V z\i- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄 H^OC Hつ- -3： - HD HD H H -z
z z
H H (ζμ丄—ト， 2。つ HD- -e) - HD HD H °V 01L- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD- -3： - HD HD H H 60Z- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄―ト H OD HO- -e) - HD HD H °V 80Z- -z
z z
H H -3： - HD HD H H oz- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄— 。つ HD- ΐ) - HD HD H °V 90Z- -z
z z
H H (ζμ丄 H^OC Hつ- -I) - HD HD H H eoz- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， 2。つ HD- -I) - HD HD H °V fOL- -z
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD- -I) - HD HD H H εοζ- -z
z z
H H (ζμ丄 OD HO- -I) HD HD H °V ZOL- -z SS0TC/900Zdf/X3d 86 9.99ΖΪ/900Ζ OAV H H d-Z (ζμ丄— S— 3^〇 HO HO HO— ΐ)— HO H H zez- -ζ
H H d-Z (^ l- -H OD HD HD HD-l)- HD H °V 9SZ- -ζ
H H d-Z (^ l- -H OD HD HD HD-l)- HD H H eez- -ζ
H H d-Z (ζμ丄 -S- 。っ っ つ - ΐ)」Ηつ H °V -ζ
Η Η d-Z (ζμ丄 。っ っ つ - ΐ)」Ηつ H H sez- -ζ
H H d-Z (^ l- - OD HD HD-l)- HD H °V Z L- -ζ
H H d-Z (ζμ丄- S -， CO HO HO- 1)- HO H H -ζ
H H d-Z (^ l- -H OD HD HD-l)- HD H °V oez- -ζ
H H d-Z (^ l- -H OD HD HD-l)- HD H H 6fL- -ζ
H H d-Z (^ l- - OD HD-l)- HD H °V SfL- -ζ
H H d-Z (ζμ丄 -S- ; 〇っ つ- ΐ)- つ H H LfL- -ζ
Η Η d-Z (^ l- - OD HD-l)- HD H °V 9fL- -ζ
Η Η d-Z (^ l- - OD HD-l)- HD H H fL- -ζ
Η Η d-Z (^ l- -H OD HD-l)- HD H °V ffL- -ζ
Η Η d-Z (ζμ丄- S- 1^。っ っ- ΐ)」Η H H ZfL- -ζ
Η Η d-Z (zux-g-g2OD-T)-2HD H °V ZfL- -ζ
Η Η d-Z (zux-g-g2OD-T)-2HD H H IfL- -ζ
Η Η d-Z (ζμ丄- S-，。つ - ΐ)」Ηつ H °V OfL- -ζ
Η Η d-Z (ζμ丄- S-，。つ - ΐ)」Ηつ H H 6SZ- -ζ
Η d-f d-Z (ζμ丄- S-，。つ - ΐ)」Ηつ H °V 8SZ- -ζ
Η d-f d-Z (ζμ丄- S-，。つ - ΐ)」Ηつ H H LZL- -ζ
Η Η d-Z (zux-^-g 03¾3¾3¾3-3)-¾3¾0 H °V 9SZ- -ζ
H H d-Z HD HD H H esz- -ζ
H H d-Z (^ l- - OD HD HD HD- )- HD HD H °V ε -ζ
H H d-Z (^ l-f- OD HD HD HD- )- HD HD H H εεζ- -ζ
H H d-Z
Figure imgf000096_0001
OD HD HD HD-9)- HD HD H °V ζζι- -ζ
H H d-Z
Figure imgf000096_0002
H H d-Z (zux-^-g 03¾3¾3¾3-1)-¾3¾3 H οεζ- -ζ SS0TC/900Zdf/X3d ャ6 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -758 Ac H CH - (1-CH CH CH CO Me-5-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -759 H H CH (1-CH CH CH CO Et-5-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -760 Ac H CH - (1-CH CH CH CO Et-5-Triz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -761 H H CH 一 1-Tez 2- -F H H
2
- -762 Ac H CH - 1-Tez 2 -F H H
2
- -763 H H CH 〔5— CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -764 Ac H CH - (5- CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -765 H H CH 〔5— CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -766 Ac H CH - (5— CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -767 H H CH 〔5- CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -768 Ac H CH - (5— CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2
- -769 H H CH (5-CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -770 Ac H CH - (5-CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -771 H H CH (5-CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -772 Ac H CH - (5-CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -773 H H CH (5-CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -774 Ac H CH - (5-CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2
- -775 H H CH (5-CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -776 Ac H CH - (5-CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -777 H H CH (5-CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -778 Ac H CH - (5-CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -779 H H CH (5-CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -780 Ac H CH - (5-CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -781 H H CH (5-CH CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -782 Ac H CH - (5-CH CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -783 H H CH (5-CH CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -784 Ac H CH - (5-CH CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -785 H H CH (5-CH CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H - -786 Ac H CH -(5-CH CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -787 H H CH CH 一 1-Tez 2-F H H
2 2
- -788 Ac H CH CH - 1-Tez 2-F H H
2 2
- -789 H H CH CH 〔5— CO H-l-Tez) 2- -F H H
2 2 2
- -790 Ac H CH CH - (5— CO H-l-Tez) 2- -F H H
2 2 2
- -791 H H CH CH 〔5— CO Me-l-Tez) 2 -F H H
2 2 2
- -792 Ac H CH CH - (5— CO Me-l-Tez) 2 -F H H
2 2 2
- -793 H H CH CH 〔5- CO Et-l-Tez) 2- F H H
2 2 2
- -794 Ac H CH CH - (5-CO Et-l-Tez) 2- -F H H
2 2 2
- -795 H H CH CH (5-CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -796 Ac H CH CH - (5-CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -797 H H CH CH (5-CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -798 Ac H CH CH - (5-CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -799 H H CH CH (5-CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -800 Ac H CH CH - (5-CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2
- -801 H H CH CH (5-CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -802 Ac H CH CH - (5-CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -803 H H CH CH (5-CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -804 Ac H CH CH - (5-CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -805 H H CH CH (5-CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -806 Ac H CH CH - (5-CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -807 H H CH CH (5-CH CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -808 Ac H CH CH - (5-CH CH CH CO H-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -809 H H CH CH (5-CH CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -810 Ac H CH CH - (5-CH CH CH CO Me-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -811 H H CH CH (5-CH CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -812 Ac H CH CH - (5-CH CH CH CO Et-l-Tez) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -813 H H CH -2-Tez 2-F H H H H ή-Ζ (Z3丄— H OD-S)- HD HD H H 8- Z
δ Z
H ή- Z 丄- S - HD HD H °V 0 8- Z H ή- -z 丄+ HO HD H H 628- Z
z
H H ή-Ζ (zs丄— 2— HC HC H -S) -HO H 3V 828- -z
z
H H ά-Ζ - HD H H ZC8- -z
z
H H d-Z Cze∑-Z- OD HD HD HD- ) - HD H °V 9S8- -z
z
H H d-Z Cze∑-Z-m OD HD HD HD- ) - HD H H 928- -z
z
H H d-Z (^l-Z-U OD UD YlD HD- ) - HO H °V S8- -z
z
H H ή-Ζ - HD H H -z
z
H H d-Z (ΖΘ丄— 2— ;3 OD HD HD-ζ) - HD H °V zzs- -z
z
H H d-Z - HD H H -z
z
H H d-Z (Z3丄ー — OD2HD¾D-9) - HO H °V 028- -z
z
H H - HD H H 628- -z z
H H d-Z (Z9丄— H OD HD HD- ) - HD H °V ■ -z z
H H d-Z (^l-Z-H OD HD HD- ) - HD H H LZS- -z z
H H (za丄— ;^〇っ つ— - HD H °V 928- -z z
H H ά-Ζ (z8x_2- gS0DSHD-9) - HD H H 928- -z z
H H (ΖΘ丄— 91^〇っ つ- - HD H °V -z z
H H ή-Ζ Czei-Z- OD HD-Q) - HD H H zzs- -z z
H H ά-Ζ (za丄— 1^〇っ つ- - HD H °V zzs- -z z
H H ( 丄 -S- I^O^Hつ- S) '- HD H H 128- -z z
H H H- Z (Z9丄— ;3 つ— - HD H °V 028- -z z
H H H- -z (Z9丄— ^ oつ— s) '- HD H H 618- -z z
H H ή- I (ΖΘ丄— ，。つ— - HD H °V ■ -z z
H H d- z (za丄 — つ— s)ト HO H H 18- -z z
H H H- z (Z3丄— 〇っ— - HD H °V 918- -z z
H H H- -z (Z3丄— t cO— S〕 \- HD H H SI8- -z z
H H H- -z Z3丄ー S - HD H °V 8- -z SS0TC/900idT/X3d Z6 9Z.99ZI/900Z OAV H H Z (Z9丄— s— 9^ OD-D- HD H H 698- -z
H d-f d- -z Z3丄- s- HD H °V 898- -z
H d-f d- -z Z3丄— s」H H H Z98- -z
H H H- -z Z3丄- s- HO H °V 998- -z
H H d -z Z3丄— s」H H H 398- -z
H H d-Z S)- つ HD H °V ，98- -z
H H d-Z - )- HD HD H H S98- -z
H H d-Z (^l-Z-m OD HD HD HD- - )- HD HD H °V 298- -z
H H d-Z ( {^l-Z-aH OD HD HD HD- _S)」Hつ H H 198- -z
H H d-Z (^l-Z-U OD HD HD HD- - )- RD HO H °V 098- -z
H H d-Z _S)」Hつ l H H 638- -z
H H d-Z (2 -Z- OD HD HD- -S)-¾D HD H °V 898- -z
Figure imgf000100_0001
H H Cze -Z- OD HD HD- - )- HD HD H °V 938- -z
H H d-Z (zd -Z-en OD HD HD- - S)」Hつ つ H H SS8- -z
H H d-Z H °V S8- -z
H H
Figure imgf000100_0002
H H SS8- -z
H H d-Z (zs丄— 2— ;3 OD HD- -S)-¾D HD H °V 298- -z
H H - )- HD HD H H TS8- -z
H H d-Z (Z9丄— 9^ 03 U3- - )- HD HD H °V 038- -z
H H d-Z - )- HD HD H H 6 8- -z
H H (za丄- H OD HD- - )- HD HO H °V 8 8- -z
H H d-Z - )- HD HD H H LfS- -z
H H H-S (zs丄—2— ;3S〇つ- -S)-SHD HD H °V 9fS- -z
H H d-Z (ΖΘ丄— つ- - )- HD HD H H fS- -z
H H d-Z (Z9丄— ，。つ— - )- HD HD H °V ffS- -z
H H (Ζ9丄— 9 〇つ- - )- HD HD H H ZfS- -z
H H d-Z (Z3丄— t cO- - )- HD HD H °V ZfS- -z SS0lC/900Zdf/X3d 86 9.99H/900J ΟΛ\
Figure imgf000101_0001
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H H d-Z
Figure imgf000104_0001
0つ HD-Z)- HD m H 186- -z
H H d-Z (^^d-l-H ODHD-£)-HD °V 086- -z
H H ή-Ζ (^^d-l-H ODHD-£)-HD H 6Z6- -z
H H ή- -Z
Figure imgf000104_0002
OD-f)-HD °V 8Z6- -z
H H ή- -Z ( - 1—； 。つ—，)— つ H ZZ6- -z
H H ή- Z
Figure imgf000104_0003
OD-f)-HD °V 9Z6- -z
H H ή- Z (^^d-l- OD- )-HD H SZ6- -z
H H ή- Z
Figure imgf000104_0004
OD-f)-HD °V fL6- -z
H H ή- -Z (^^d-l-H OD-f)-HD H SZ6- -z
H H ή- -Z
Figure imgf000104_0005
OD-£)-HD °V ZL6- -z
H H ή- -Z (BzAd-ΐ— ;32〇っ— ε)— つ H IL6- -z
H H ή- Z
Figure imgf000104_0006
OD-£)-HD °V 0Z6- -z
H H ή- Z (^^d-l- OD-£)-HD H 696- -z
H H ή- Z
Figure imgf000104_0007
OD-£)-HD °V 896- -z
H H ή- -Z (BzAd-ΐ- t oつ- ε)- つ H 96- -z
H H ή -Z ^^d-l-HD °V 996- -z
H H ή -Z ^^d-l-HD H 396- -z
H H ή-Ζ (Z9丄— s— 3ε〇3 UDHD HD-Z)-HDHD H °V ，96- -z
H H ή-Ζ H H S96- -z
H H ά-Ζ (Z9丄— s— Θ^^Ο UDHD HD-Z)-HDHD H °V 296- -z
H H ή-Ζ H H Ϊ96- -z
H H ή-Ζ (Z9丄— s— Ηε〇 HDHD HD-Z)-HDHD H °V 096- -z
H H ή-Ζ (^l- -HODHDHDHD-Z)-HDHD H H 636- -z
H H ή-Ζ (Z9丄— s— 3ε〇3 UDHD HD-D-HDHD H °V 836- -z
H H ή-Ζ H H ZS6- -z
H H ά-Ζ (Z9丄— s— Θ^^Ο UDHD HD-D-HDHD H °V 936- -z
H H ή-Ζ (^-q-en OD HD HD HD-D- HD HD H H SS6- -z
H H ή-Ζ (Z9丄— s— Ηε〇 HDHD HD-D-HDHD H °V S6- -zSS0TC/900Zdf/X3d 301- 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -982 Ac Me CH— (3— CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -983 H Me CH— (3— CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -984 Ac Me CH— (3— CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -985 H Me CH -(4-CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -986 Ac Me CH -(4-CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -987 H Me CH -(4-CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -988 Ac Me CH -(4-CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -989 H Me CH -(4-CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -990 Ac Me CH -(4-CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -991 H Me CH— (3— CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -992 Ac Me CH— (3— CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -993 H Me CH— (3— CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -994 Ac Me CH— (3— CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -995 H Me CH— (3— CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -996 Ac Me CH— (3— CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -997 H Me CH -(4-CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -998 Ac Me CH -(4-CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -999 H Me CH -(4-CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1000 Ac Me CH -(4-CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1001 H Me CH -(4-CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1002 Ac Me CH -(4-CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- -1003 H Me CH CH -1-Pyza 2-F H H
2 2
- -1004 Ac Me CH CH -1-Pyza 2-F H H
2 2
- -1005 H Me CH CH—(3— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1006 Ac Me CH CH—(3— CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1007 H Me CH CH—(3— CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1008 Ac Me CH CH—(3— CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- -1009 H Me CH CH—(3— CO Et-l-Pyza) 2-F H H - 1010 Ac Me CH CH - (3- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 1011 H Me CH CH 一 (4- CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 1012 Ac Me CH CH - (4- -CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 1013 H Me CH CH 一 (4- CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 1014 Ac Me CH CH - (4- -CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 1015 H Me CH CH 一 (4- CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 1016 Ac Me CH CH - (4- -CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2
- 1017 H Me CH CH 一 (3- CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1018 Ac Me CH CH - (3- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1019 H Me CH CH 一 (3- CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1020 Ac Me CH CH - (3- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1021 H Me CH CH 一 (3- CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1022 Ac Me CH CH - (3- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1023 H Me CH CH 一 (4- CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1024 Ac Me CH CH - (4- -CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1025 H Me CH CH 一 (4- CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1026 Ac Me CH CH - (4- -CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1027 H Me CH CH 一 (4- CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1028 Ac Me CH CH - (4- -CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2
- 1029 H Me CH CH 一 (3- CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 1030 Ac Me CH CH - (3- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 1031 H Me CH CH 一 (3- CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 1032 Ac Me CH CH - (3- -CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 1033 H Me CH CH 一 (3- CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 1034 Ac Me CH CH - (3- -CH CH CO Et-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 1035 H Me CH CH 一 (4- CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 1036 Ac Me CH CH - (4- -CH CH CO H-l-Pyza) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 1037 H Me CH CH 一 (4- CH CH CO Me-l-Pyza) 2-F H H H H ή-Ζ OD-Z)- HD HD H H 990Ϊ- -ζ
H H d-Z (ζμ丄— — 9^〇; s)— つ Hつ H °V ，901- -ζ
H H d-Z (ζμ丄— — 9^〇; S)— つ H H S90T- -ζ
H H d-Z ( l- -^ZOD HD HD HD-Z)- HD H °V 290Ϊ- -ζ
H H d-Z ( l- - OD HD HD HD-Z)- D H H Ϊ90Ϊ- -ζ
H H d-Z (ζμ丄-ト 03 HD HD HD-Z)- HO H °V 0901- -ζ
H H d-Z (2ul- - OD HD HD HD-Z)- HD H H 6S0T- -ζ
H H d-Z (ζμ丄一— t o HD HD HD-Z)- HD H °V 8S0I- -ζ
H H d-Z ( l-f-H OD HD HD HD-Z)- HD H H zeoi- -ζ
Figure imgf000107_0001
H H d-Z (ζμ丄— 1303 H3 Y13-Z)- D H H eeoT- -ζ
H H d-Z (ζμ丄— s^oつ つ HD-Z)- HD H °V soi- -ζ
H H (ζμ丄——s^ O H Y[ -Z)- O H H seoi- -ζ
H H d-Z (ζμ丄— H OD HD HD-Z)- HD H °V seoi- -ζ
H H (ζμ丄——H OD HD HD-Z)- ¥[D H H TSOT- -ζ
H H d-Z (ζμ丄 。つ HD-Z)- HD H °V oeoi- -ζ
H H d-Z (ζμ丄 -— 0っ つ— H H 6爾- -ζ
H H OD HD-Z)- HD H °V 8兩- -ζ
H H d-Z
Figure imgf000107_0002
OD HD-Z)- HD H H 雨- -ζ
H H
Figure imgf000107_0003
H °V 9雨- -ζ
H H d-Z (2ul-f-H 03 H3-Z)- HD H H S雨- -ζ
H H d-Z (ζμ丄— ^ OD-Z)- D H °V ，雨- -ζ
H H H-S H H ε兩- -ζ
H H d-Z (ζμ丄— — 9^ 03-Z)- HD H °V s雨- -ζ
H H (2Ul- - OD-Z)- HD H H ΐ雨- -ζ
H H d-Z ， °V 0雨- -ζ
H H d-Z (BZA ト 0っ っ つ-，)」 Hつ HO ， H 6εοΐ- -ζ
H H
Figure imgf000107_0004
03 HD HD-f)- HD HO 3V βεοΐ- -ζS£0lC/900Zdf/X3d 901- 9.99Ζΐ/900ί OAV [9S00]
Figure imgf000108_0001
[f^ [eeoo] (ε挲）
H H d-Z (ζμ丄— OD HD HD HO- -z) -HD HD H °V ，801- -ζ
z z
H H d-Z -z) -HD HD H H S80T- -ζ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト，cO HD HD HO- -z) -HD HD H °V 280Ϊ- -ζ
z z
H H d-Z (2ul- - OD HD HD HD- -z) -HD HD H H Ϊ80Ϊ- -ζ
z z
H H d-Z (ζμ丄——i^CO HD HD HO- -z) -HD HD H °V 0801- -ζ
H H d-Z
Figure imgf000108_0002
H H 6Ζ0Ϊ- -ζ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト^0：) ：) HO- -z) -HD HD H °V 8Ζ0Ϊ- -ζ
z z
H H d-Z (ζμ丄— OD HD HD- -z) -HD HD H H ΖΟΐ- -ζ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， H - -z) -HD HD H °V 9Ζ0ΐ- -ζ
z z
H H (； ζμ丄—ト， OD HD HD- -z) -HD HD H H ezoi- -ζ
z z
H H d-Z (T- - -H O H HO- -z) -HD HD H °V fLOl- -ζ
z z
H H (ζμ丄——H OD HD HD- -z) -HD HD H H εζοτ- -ζ
z z
H H d-Z (ζμ丄— ; 3 つ HD- -z) -HD HD H °V 2Ζ0ΐ- -ζ
z z
H H d-Z -z) -HD HD H H ΐΖΟΐ- -ζ
z z
H H (ζμ丄—ト， 2。つ HD- -z) -HD HD H °V ΟΖΟΐ- -ζ
z z
H H d-Z (ζμ丄—ト， OD HD- -z) -HD HD H H 6901- -ζ
H H
Figure imgf000108_0003
HD H °V 8901- -ζ
z z
H H d-Z (ζμ丄―ト H OD HD- -z) -HD HD H H Ζ90ΐ- -ζ
z z
H H d- Z (ζμ丄- CO- -z) -HD HD H °V 9901- -ζ SS0TC/900Zdf/X3d 901· 9.99ΖΪ/900Ζ OAV 化合物番号 P1 R2 R: x1 x2 x:
3- - 1 H H CH OH 2-F H H
2
3- -2 Ac H CH OH 2-F H H
2
3- -3 H H CH CH OH 2-F H H
2 2
3- -4 Ac H CH CH OH 2-F H H
2 2
3- -5 H H CH OMe 2-F H H
2
3- -6 Ac H CH OMe 2-F H H
2
3- -7 H H CH CH OMe 2-F H H
2 2
3- -8 Ac H CH CH OMe 2-F H H
2 2
3- -9 H H CH OEt 2-F H H
2
3- -10 Ac H CH OEt 2-F H H
2
3- -11 H H CH CH OEt 2-F H H
2 2
3- -12 Ac H CH CH OEt 2-F H H
2 2
3- -13 H H CH CO H 2-F H H
2 2
3- -14 Ac H CH CO H 2-F H H
2 2
3- -15 H H CH CO Me 2-F H H
2 2
3- -16 Ac H CH CO Me 2-F H H
2 2
3- -17 H H CH CO Et 2-F H H
2 2
3- -18 Ac H CH CO Et 2-F H H
2 2
3- -19 H H 4- Pip 2-F H H
3- -20 Ac H 4- Pip 2-F H H
3- -21 H H 4- Pip 2-F 4-F H
3- -22 Ac H 4- Pip 2-F 4-F H
3- -23 H H 1— CO Me— 4— Pip 2-F H H
2
3- -24 Ac H 1— CO Me— 4— Pip 2-F H H
2
3- -25 H H 1— CO Et— 4— Pip 2-F H H
2
3- -26 Ac H 1- CO Et- 4- Pip 2-F H H - -27 H H 1-CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2
- -28 Ac H 1-CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2
- -29 H H 1-CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2
- -30 Ac H 1-CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2
- -31 H H 1-CH CO Et- 4- Pip 2-F H H
2 2
- -32 Ac H 1-CH CO Et— 4— Pip 2-F H H
2 2
- -33 H H 1-CH CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2 2
- -34 Ac H 1-CH CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2 2
- -35 H H 1-CH CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2 2
- -36 Ac H 1-CH CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2 2
- -37 H H 1-CH CH CO Et— 4— Pip 2-F H H
2 2 2
- -38 Ac H 1-CH CH CO Et— 4— Pip 2-F H H
2 2 2
- -39 Ac H 1-CH CH CO Et— 4— Pip 2-F 4-F H
2 2 2
- -40 H H 1-CH CH CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -41 Ac H 1-CH CH CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -42 H H 1-CH CH CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -43 Ac H 1-CH CH CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -44 H H 1-CH CH CH CO Et— 4— Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -45 Ac H 1-CH CH CH CO Et— 4— Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -46 H H CH CN 2-F H H
2
- -47 Ac H CH CN 2-F H H
2
- -48 H H CH CH CN 2-F H H
2 2
- -49 Ac H CH CH CN 2-F H H
2 2
- -50 H H CH N(Me)CH CO H 2-F H H
2 2 2
- -51 Ac H CH N(Me)CH CO H 2-F H H
2 2 2
- -52 H H CH N(Me)CH CO Me 2-F H H
2 2 2
- -53 Ac H CH N(Me)CH CO Me 2-F H H
2 2 2
- -54 H H CH N(Me)CH CO Et 2-F H H
2 2 2 ivDH O 9SSosId 9/-99AV
( ουυυ>υ 9 Η Η ΗΝ Η Η Η33| X X ^
x x ^ x x
X X X ^ x x ^ x x x x X X
X
X X ^ x x
[1 X X X x X X X X X
X
Figure imgf000111_0001
uoos
Figure imgf000112_0001
化合物番号 P1 R2 R X1 x2 x:
4-1 H H CH OH 2-F H H
2
4-2 Ac H CH OH 2-F H H
2
4-3 H H CH CH OH 2-F H H
2 2
4-4 Ac H CH CH OH 2-F H H
2 2
4-5 H H CH OMe 2-F H H
2
4-6 Ac H CH OMe 2-F H H
2
4-7 H H CH CH OMe 2-F H H
2 2
4-8 Ac H CH CH OMe 2-F H H
2 2
4-9 H H CH OEt 2-F H H
2
4-10 Ac H CH OEt 2-F H H
2
4-11 H H CH CH OEt 2-F H H
2 2
4-12 Ac H CH CH OEt 2-F H H
2 2
4-13 H H CH CO H 2-F H H
2 2
4-14 Ac H CH CO H 2-F H H
2 2
4-15 H H CH CO Me 2-F H H
2 2
4-16 Ac H CH CO Me 2-F H H
2 2
4-17 H H CH CO Et 2-F H H
2 2
4-18 Ac H CH CO Et 2-F H H
2 2
4-19 H H 4- Pip 2-F H H
4-20 Ac H 4— Pip 2-F H H - -21 H H 4- Pip 2-F 4-F H- -22 Ac H 4- Pip 2-F 4-F H- -23 H H 1— CO Me— 4— Pip 2-F H H
2
- -24 Ac H 1— CO Me— 4— Pip 2-F H H
2
- -25 H H 1— CO Et-4-Pip 2-F H H
2
- -26 Ac H 1- CO Et-4-Pip 2-F H H
2
- -27 H H 1-CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2
- -28 Ac H 1-CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2
- -29 H H 1-CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2
- -30 Ac H 1-CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2
- -31 H H 1-CH CO Et-4-Pip 2-F H H
2 2
- -32 Ac H 1-CH CO Et-4-Pip 2-F H H
2 2
- -33 H H 1-CH CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2 2
- -34 Ac H 1-CH CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2 2
- -35 H H 1-CH CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2 2
- -36 Ac H 1-CH CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2 2
- -37 H H 1-CH CH CO Et-4-Pip 2-F H H
2 2 2
- -38 Ac H 1-CH CH CO Et-4-Pip 2-F H H
2 2 2
- -39 Ac H 1-CH CH CO Et-4-Pip 2-F 4-F H
2 2 2
- -40 H H 1-CH CH CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -41 Ac H 1-CH CH CH CO Η-4-Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -42 H H 1-CH CH CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -43 Ac H 1-CH CH CH CO Me— 4— Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -44 H H 1-CH CH CH CO Et-4-Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -45 Ac H 1-CH CH CH CO Et-4-Pip 2-F H H
2 2 2 2
- -46 H H CH CN 2-F H H
2
- -47 Ac H CH CN 2-F H H
2
- -48 H H CH CH CN 2-F H H
2 2 ivDH OミosId/-99AV OOO< 6寸 NHH H 0
(さ〇：}3o O H H N H H HS3 ^
x x ^ x x
x (さ ου3o< N H H x H H30 ^ X X ^
X X ^ x x x x ^
x x
x x S寸S ^ H HI X X ^
< S寸 H OI
寸 Η Η s 9寸 Η ΗSI
<寸 Ηg Οl
8寸 Η ΗSI
< 6寸 ΗS ΟI
09 Η Η
Figure imgf000114_0001
< S Η 0
S Η Η
< S Η Ο
寸 9 H H 99 H H 89 Η Η
< 69寸 Η Ο1
ο Η Η卜
< H O
H H Xo〇：}Co H HdN H H HJ
Xo ουCo< H HdN H H g卜J 0 Xo〇：}Co2 HdN H H HJ 3 4-77 Ac H CH N(iPr)CH CO Me 2-F H H
2 2 2
4-78 H H CH N(iPr)CH CO Et 2-F H H
2 2 2
4-79 Ac H CH N(iPr)CH CO Et 2-F H H
(表 5)
[0059] [化 6]
Figure imgf000115_0001
[0060]
化合物 P1 R2 R: x χ· X' 番号
5- - 1 H H CH -ト Pip 2-F H H
2
5- -2 Ac H CH - -1-Pip 2-F H H
2
5- -3 H H CH - (4— CO H-l-Pip) 2- F H H
2 2
5- -4 Ac H CH - -(4— CO H-l-Pip) 2- -F H H
2 2
5- -5 H H CH - (4— CO Me— 1— Pip) 2- -F H H
2 2
5- -6 Ac H CH - -(4— CO Me— 1— Pip) 2 -F H H
2 2
5- -7 H H CH - (4-CO Et-l-Pip) 2- F H H
2 2
5- -8 Ac H CH - -(4-CO Et-l-Pip) 2- F H H
2 2
5- -9 H H CH - (4-CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
5- -10 Ac H CH -(4-CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
5- -11 H H CH - -(4-CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2
5- -12 Ac H CH -(4-CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2
5- -13 H H CH - -(4-CH CO Et-l-Pip) 2-F H H (zid-ΐ-Η OD HD-f)- -HD H H lf- -S z
(z!d- ΐ- 。つ-，)- - HD H °V Of- -S
z
(z!d- ΐ - 。つ-，)- -HD H H 6S- -S
z
-l- OD-f)- - HD H °V 8ε- -S
Figure imgf000116_0001
z
(z!d- ΐ-。V-)- - HD H °V 9ε- -S
z
(z!d- ΐ-。V- -HD H H es- -S
z
(z!d- ΐ-。V-)- - HD H °V ε- -S
z
(z!d- 1-。V- -HD H H εε- -S
z
zid-ΐ- - HD H °V ζζ- -S z
z!d- 1- -HD H H ιε- -S z
ra!q丄- - HD H °V οε- -S z
丄- -HD H H 62- -S z
- HD H °V 82- -S z
-HD H H LZ- -S z
(d!d- ΐ- 。っ つ HDHD-f)- - HD H °V 92- -S
z
(¾-ΐ-Ή OD HD HD HD-f)- -HD H H 32- -S
z
(d]d-l- ODHD HDHD-f)- - HD H °V fZ- -S
z
( —ト， ODHD HDHD-f)- -HD H H ζζ- -S
z
(¾-1-^03¾3 HDHD-f)- - HD H °V ζζ- -S
z
(did-ΐ-Η ODHD HDHD-f)- -HD H H \ζ- -S
z
(d!d- ΐ- 。つ HDHD-f)- - HD H °V 02- -S
z
- ΐ- ^CO HDHD-f)- -HD H H 6ΐ- -S
Figure imgf000116_0002
z
(¾-ΐ-Η ODHD HD-f)- - HD H °V 9ΐ- -S
z
(^]d-l-H ODHD HD-f )- -HD H H 3ΐ- -S
z
(d!d- ΐ - 。っ つ-，)- - HD H °V η- -S
ャ 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -42 Ac H CH - (4- -CH CO H-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -43 H H CH - (4- CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -44 Ac H CH - (4- -CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -45 H H CH - (4- CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -46 Ac H CH - (4- -CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -47 H H CH - (4- CH CH CO H-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -48 Ac H CH - (4- -CH CH CO H-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -49 H H CH - (4- CH CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -50 Ac H CH - (4- -CH CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -51 H H CH - (4- CH CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -52 Ac H CH - (4- -CH CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -53 H H CH - (4- CH CH CH CO H-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -54 Ac H CH - (4- -CH CH CH CO H-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -55 H H CH - (4- CH CH CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -56 Ac H CH - (4- -CH CH CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -57 H H CH - (4- CH CH CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -58 Ac H CH - (4- -CH CH CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -59 H H CH - (2- -oxo— 1— Pizノ 2-F H H
2
- -60 Ac H CH - (2- _oxo- 1- Piz) 2-F H H
2
- -61 H H CH - (4- -Ac- 2- oxo-ト Piz) 2-F H H
2
- -62 Ac H CH - (4- -Ac- 2- oxo-ト Piz) 2-F H H
2
- -63 H H CH - (4- -Ac- 2- oxo-ト Piz) 2-F 4-F H
2
- -64 Ac H CH - (4- -Ac- 2- oxo-ト Piz) 2-F 4-F H
2
- -65 H H CH - (4- CO Me— 2— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2
- -66 Ac H CH - (4- -CO Me— 2—oxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2
- -67 H H CH - (4- CO Et-2-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2
- -68 Ac H CH - (4- -CO Et-2-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2
- -69 H H CH - (4- CH CO Η-2-oxo-l-Piz) 2-F H H - -70 Ac H CH - - (4- - CH CO Η-2-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -71 H H CH - (4- CH CO Me— 2—oxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2 2
- -72 Ac H CH - - (4- - CH CO Me- 2-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2
- -73 H H CH - (4- CH CO Et— 2— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2
- -74 Ac H CH - _(4- - CH CO Et-2-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -75 H H CH - - (4- CH CH CO Η-2-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -76 Ac H CH - _(4- - CH CH CO H- 2-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -77 H H CH - -(4- CH CH CO Me-2-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -78 Ac H CH - - (4- -CH CH CO Me— 2— oxo -ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -79 H H CH - -(4- - CH CH CO Et- 2- oxo -ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -80 Ac H CH - - (4- - CH CH CO Et— 2— oxo -ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -81 H H CH - -(4- - CH CH CH CO H— 2—oxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -82 Ac H CH - - (4- -CH CH CH CO Η-2-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -83 H H CH - -(4- CH CH CH CO Me— 2 - oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -84 Ac H CH - -(4- -CH CH CH CO Me— 2 - oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -85 H H CH - -(4- CH CH CH CO Et— 2—oxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -86 Ac H CH - - (4- -CH CH CH CO Et— 2—oxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -87 H H CH - - (3- -oxo-1 -Piz) 2- F H H
2
- -88 Ac H CH - _(3- -oxo-1 -Piz) 2- F H H
2
- -89 H H CH - - (4- -Ac - 3 - oxo -ト Piz) 2 -F H H
2
- -90 Ac H CH _(4- -Ac- 3-oxo- 1- Piz) 2 -F H H
2
- -91 H H CH - - (4- -Ac- 3- oxo-ト Piz) 2 - F 4-F H
2
- -92 Ac H CH -(4- -Ac- 3- oxo-ト Piz) 2 - F 4-F H
2
- -93 H H CH - - (4- CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2
- -94 Ac H CH - (4- -CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2
- -95 H H CH - -(4- -CO Et— 3—oxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2
- -96 Ac H CH - (4- -CO Et— 3—oxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2
- -97 H H CH - - (4- - CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 - -98 Ac H CH 一 (4- - CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2
- -99 H H CH一 ( 4- CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2
- 100 Ac H CH - (4- - CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2
- 101 H H CH - (4- -CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- 102 Ac H CH - (4- - CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- 103 H H CH - (4- -CH CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- 104 Ac H CH - (4- - CH CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- 105 H H CH - (4- -CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- 106 Ac H CH - (4- - CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- 107 H H CH - (4- -CH CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- 108 Ac H CH - (4- - CH CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- 109 H H CH - (4- -CH CH CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 110 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 111 H H CH - (4- -CH CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -112 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 113 H H CH - (4- -CH CH CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -114 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- 115 H H CH - (2,5— dioxo— 1— Piz) 2- F H H
2
- 116 Ac H CH - (2 5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2
- -117 H H CH - (4- -Ac- 2,5- dioxo-ト Piz) 2 -F H H
2
- 118 Ac H CH - (4- -Ac— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2 -F H H
2
- 119 H H CH - (4- -Ac- 2,5- dioxo-ト Piz) 2 -F 4-F H
2
- 120 Ac H CH - (4- -Ac— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2 -F 4-F H
2
- -121 H H CH - (4- CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2
- -122 Ac H CH - (4- -CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2
- 123 H H CH - (4- CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2
- -124 Ac H CH - (4- -CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2
- -125 H H CH - (4- -CH CO H— 2,5— dioxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 - -126 Ac H CH - -(4- -CH CO H- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2
- -127 H H CH - -(4- CH CO Me- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2
- -128 Ac H CH - -(4- _CH CO Me- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2
- -129 H H CH - -(4- CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2
- -130 Ac H CH - -(4- -CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2
- -131 H H CH - -(4- CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -132 Ac H CH - -(4- -CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -133 H H CH - -(4- CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -134 Ac H CH - -(4- _CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -135 H H CH - -(4- CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -136 Ac H CH - -(4- -CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -137 H H CH - -(4- CH CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -138 Ac H CH - -(4- _CH CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -139 H H CH - -(4- CH CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -140 Ac H CH - -(4- _CH CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -141 H H CH - -(4- CH CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -142 Ac H CH - -(4- _CH CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -143 H H CH - -1-Pyrd 2- F H H
2
- -144 Ac H CH - -1-Pyrd 2- F H H
2
- -145 H H CH - -(2- CO H-l-Pyrd) 2— F H H
2 2
- -146 Ac H CH - - (2- -CO H-l-Pyrd) 2— F H H
2 2
- -147 H H CH - -(2- CO Me-l-Pyrd) 2— F H H
2 2
- -148 Ac H CH - - (2- -CO Me-l-Pyrd) 2— F H H
2 2
- -149 H H CH - -(2- CO Et-l-Pyrd) 2- F H H
2 2
- -150 Ac H CH - - (2- -CO Et-l-Pyrd) 2- F H H
2 2
- -151 H H CH - -(2- CH CO H-l-Pyrd) 2- F H H
2 2 2
- -152 Ac H CH - - (2- -CH CO H-l-Pyrd) 2- F H H
2 2 2
- -153 H H CH - -(2- CH CO Me-l-Pyrd) 2— F H H
2 2 2 H H d-Z (¾-ΐ-Ή OD HD- )- HD HD H H Ϊ8Ι- -S
H H d-Z ((¾-ト， OD HD-f)- HD HD H °V 081- -S
H H d-Z ((¾-ト， OD HD-f)- HD HD H H 6ΖΪ- -S
H H d-Z (¾-ΐ-Η OD HO- )- HO HD H °V 8ΖΪ- -S
H H d-Z (¾-ΐ-Η OD HO-)- HO HO H H LLl- -S
H H ή-Ζ (dld-Τ-ΐΗ OD-f)- HD HD H 。V 9LI- -S
H H d-Z (¾-ΐ-Ή 00-，)- HD HD H H LI- -S
H H d-Z ( -ト， OD-f)- HD HD H °V fLl- -S
H H d-Z ( -ト， CO- )- HD HD H H εζτ- -S
H H (d!d-ΐ- t oつ-，) つ H °V
Figure imgf000121_0001
H H d-Z (^A-l-H OD-f)- HD HD H H -S
H H d-Z ^d-l-HD HD H °V ΟΖΐ- -S
H H ^d-l- HD HD H H 691- -9
H H d-Z H °V 891- -S
H H (p^-l-^ZOD HD HD HD-Z)-HD H H Ζ9ΐ- -S
H H d-Z (p^-l- OD HD HD HD-Zh HD H °V 99ΐ- -S
H H d-Z
Figure imgf000121_0002
OD HD HD HD-ZhHD H H S9T- -S δ δ S S Ζ
H H (pjAj-ΐ-Η OD HD HD HD-Z)- HD H °V 9ΐ- -S δ δ δ Ζ
H H d-Z ( αλ^-Τ-Η OD HD HD HD-Z)- HD H H S9I- -S
H H ( jAd-I-g2OD∑:HD∑:HD-S)-∑:HD H °V Ζ91- -S
H H d-Z ( jAd-I-g2OD∑:HD∑:HD-2)-∑:HD H H ΐ9ΐ- -S g g g ^
H H d-Z (pjXd- ΐ-， OD HD HD-S)- HO H °V 09ΐ- -S
^ z z z
H H d-2 (pjXd- 1-， OD HD HD-Z)- HO H H 6ST- -S g ^ ^ δ
H H d-Z ( jAj-T-H OD HD HD-Z)- HD H °V 8SI- -S
Figure imgf000121_0003
H H d-Z ( jAd-I-g2OD∑:HD-S)-∑:HD H °V 93ΐ- -S
H H d-Z ( jAd-I- g2OD∑:HD-2)-∑:HD H H 33ΐ- -S
Figure imgf000121_0004
SS0lC/900Zdf/X3d 6 9.99Ζΐ/900ί OAV H H d- Z (z!d- 1- H OD HD-f)- - HD HD H H 602- -S z z
H H d -z (z!d- ΐ - 。つ-，)- HD HD H °V 802- -S z z
H H d-Z (z!d- ΐ - 。つ-，)- - HD HD H H L0Z- -S z z
H H d- -z (^A-l- OD-f)- HD HD H °V 902- -S z z
H H d- -z (^A-l- OD-f)- - HD HD H H 302- -S z z
H d-f d- Z (z!d- ΐ-。V- )_ HD HD H °V -S z z
H d-f d- Z (z!d- ΐ-。V- - HD HD H H zoz- -S z z
H H d- Z (z!d- ΐ-。V- )_ HD HD H °V zoz- -S z z
H H d- Z (z!d- 1-。V- - HD HD H H 102- -S z z
H H d- -z zid-ΐ- HD HD H °V 002- -S z z
H H d- -z zid-ΐ- - HD HD H H 661- -S z z
H H d- Z ra!q丄- HD HD H °V 861- -S z z
H H d- -z 丄- - HD HD H H 61- -S z z
H H d- Z HD HD H °V 961- -S z z
H H d- -z - HD HD H H S6T- -S z z
H H d-Z (d!d-ΐ- 。っ つ HD HD-f)- HD HD H °V f6l- -S z z
H H d-Z (d!d- ΐ- ;3 OD HD HD HD-f)- - HD HD H H S6T- -S z z
H H d-Z (d]d-l- OD HD HD HD-f)- HD HD H °V 261- -S z z
H H d-Z ( —ト， OD HD HD HD-f)- - HD HD H H 161- -S z z
H H d-Z (¾-1-^03¾3 HD HD-f)- HD HD H °V 061- -S z z
H H d-Z (¾-ΐ-Η OD HD HD HD-f)- - HD HD H H 681- -S z z
H H d-Z (d!d- ΐ- ^CO HD HD-f)- HD HD H °V 881- -S z z
H H d-Z (d]d-l-^OD HD HD-f)- - HD HD H H 服 -S
Figure imgf000122_0001
z z
H H d-Z (d]d-l- OD HD HD-f)- - HD HD H H 38ΐ- -S z z
H H d-Z (^]d-l-H OD HD HD-f)- HD HD H °V 8ΐ- -S z z
H H d-Z (^d-l-H OD HD HD-f)- - HD HD H H S8I- -S z z
H H d-Z (d!d-ΐ - 。っ つ-，)- HD HD H °V ZSI- -S SS0TC/900Zdf/X3d 031- 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -210 Ac H CH CH— (4- -CH CO H-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -211 H H CH CH 一 (4- CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -212 Ac H CH CH— (4- -CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -213 H H CH CH 一 (4- CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -214 Ac H CH CH— (4- -CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2
- -215 H H CH CH 一 (4- CH CH CO H-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -216 Ac H CH CH— (4- -CH CH CO H-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -217 H H CH CH 一 (4- CH CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -218 Ac H CH CH— (4- -CH CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -219 H H CH CH 一 (4- CH CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -220 Ac H CH CH— (4- -CH CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -221 H H CH CH 一 (4- CH CH CH CO H-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -222 Ac H CH CH— (4- -CH CH CH CO H-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -223 H H CH CH 一 (4- CH CH CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -224 Ac H CH CH— (4- -CH CH CH CO Me-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -225 H H CH CH 一 (4- CH CH CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -226 Ac H CH CH— (4- -CH CH CH CO Et-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -227 H H CH CH 一 (2- -oxo— 1— Pizノ 2-F H H
2 2
- -228 Ac H CH CH— (2- _oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2
- -229 H H CH CH 一 (4- -Ac- 2- oxo-ト Piz) 2-F H H
2 2
- -230 Ac H CH CH— (4- -Ac- 2- oxo-ト Piz) 2-F H H
2 2
- -231 H H CH CH 一 (4- -Ac- 2- oxo-ト Piz) 2-F 4-F H
2 2
- -232 Ac H CH CH— (4- -Ac- 2- oxo-ト Piz) 2-F 4-F H
2 2
- -233 H H CH CH 一 (4- CO Me— 2— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2
- -234 Ac H CH CH— (4- -CO Me— 2— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2
- -235 H H CH CH 一 (4- CO Et-2-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -236 Ac H CH CH— (4- -CO Et-2-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -237 H H CH CH 一 (4- CH CO Η-2-oxo-l-Piz) 2-F H H
Figure imgf000124_0001
- -266 Ac H CH CH - - (4- - CH CO Η-3-oxo-l-Piz) 2- -F H H
2 2 2 2
- -267 H H CH CH - - (4- CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2 -F H H
2 2 2 2
- -268 Ac H CH CH - - (4- - CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2 -F H H
2 2 2 2
- -269 H H CH CH - - (4- CH CO Et- 3-oxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2 2
- -270 Ac H CH CH - - (4- - CH CO Et— 3— oxo—ト Piz) 2- F H H
2 2 2 2
- -271 H H CH CH - - (4- CH CH CO H-3—OXO - 1-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -272 Ac H CH CH - -(4- - CH CH CO Η-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -273 H H CH CH - - (4- - CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -274 Ac H CH CH - _(4- - CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -275 H H CH CH - - (4- - CH CH CO Et- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -276 Ac H CH CH - _(4- - CH CH CO Et- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -277 H H CH CH - -(4- CH CH CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -278 Ac H CH CH -(4- -CH CH CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -279 H H CH CH - -(4- CH CH CH CO Me— 3—oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -280 Ac H CH CH -(4- -CH CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -281 H H CH CH - -(4- CH CH CH CO Et— 3 - oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -282 Ac H CH CH - (4- -CH CH CH CO Et- 3 - oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -283 H H CH CH - - (2,5-dioxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2
- -284 Ac H CH CH -(2, ,5- dioxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2
- -285 H H CH CH - _(4- -Ac- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2
- -286 Ac H CH CH - (4- -Ac- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2
- -287 H H CH CH - _(4- -Ac— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2-F 4-F H
2 2
- -288 Ac H CH CH - (4- -Ac- 2 , 5- dioxo- 1 -Piz) 2-F 4-F H
2 2
- -289 H H CH CH - - (4- CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2- F H H
2 2 2
- -290 Ac H CH CH -(4- -CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2- F H H
2 2 2
- -291 H H CH CH - - (4- CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2 2
- -292 Ac H CH CH -(4- -CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2-F H H
2 2 2
- -293 H H CH CH - - (4- - CH CO H- 2,5- dioxo -ト Piz) 2一 F H H - -294 Ac H CH CH - - (4- - CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -295 H H CH CH - (4- CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -296 Ac H CH CH - - (4- - CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -297 H H CH CH - (4- CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -298 Ac H CH CH - - (4- - CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -299 H H CH CH - - (4- - CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -300 Ac H CH CH - - (4- - CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -301 H H CH CH - - (4- - CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -302 Ac H CH CH - - (4- - CH CH CO Me— 2，5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -303 H H CH CH - -(4- CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -304 Ac H CH CH - -(4- _CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -305 H H CH CH - -(4- CH CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1 - Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -306 Ac H CH CH - -(4- -CH CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1 - Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -307 H H CH CH - -(4- CH CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -308 Ac H CH CH - - (4- -CH CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -309 H H CH CH - -(4- -CH CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1 - Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -310 Ac H CH CH - - (4- - CH CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -311 H H CH CH - -1-Pyrd 2- F H H
2 2
- -312 Ac H CH CH - -1-Pyrd 2- F H H
2 2
- -313 H H CH CH - - (2- -CO H-l-Pyrd) 2 - F H H
2 2 2
- -314 Ac H CH CH - - (2- - CO H— 1-Pyrd) 2— F H H
2 2 2
- -315 H H CH CH - - (2- -CO Me-l-Pyrd) 2— F H H
2 2 2
- -316 Ac H CH CH - - (2- -CO Me-l-Pyrd) 2— F H H
2 2 2
- -317 H H CH CH - - (2- -CO Et-l-Pyrd) 2 - F H H
2 2 2
- -318 Ac H CH CH - _(2- - CO Et- 1-Pyrd) 2- F H H
2 2 2
- -319 H H CH CH - - (2- - CH CO H-l-Pyrd) 2-F H H
2 2 2 2
- -320 Ac H CH CH - _(2- -CH CO H-l-Pyrd) 2-F H H
2 2 2 2
- -321 H H CH CH - - (2- - CH CO Me-l-Pyrd) 2— F H H
2 2 2 2 H H d-Z (¾-ΐ-Η OD HD HD-Z)- HD H H 6 ε- e
H H d-Z (¾-ΐ-Ή OD H3-2)- HD H 3V 8 ε- e
H H ά-Ζ (d!d-ΐ-Ή OD HD-0-
Figure imgf000127_0001
H H d-Z ( -ト， OD HD-Z)- HD H °V 9 ε_ -S
H H d-Z ( -ト， OD HD-S)- HD H H - -S
H H d-Z (did-ΐ-Η OD HD-Z)- HD H 3V fn- -S
H H ά-Ζ (¾-ΐ-Η OD HD-0- HD H H zu- -S
z
H H ή-Ζ (did-ΐ-Ή OD-S)- HD H °V ζη- -S
δ Z
H H ή-Ζ (¾-ΐ-Ή OD-S)- HD H H ιη- -S
H H H-Z ( —ト， c - ε)」Ηつ H 3V οη- -S
H H ά-Ζ (d]d-l- OD-Z)-HD H H 6εε- -S
H H ή-Ζ (d!d-ΐ- H。つ- S)」Hつ H °V 8εε- -S
Figure imgf000127_0002
H H d-Z (p^-l-l^ OD HD HD RD-ZhHD HD H 3V 9εε- -S
H H H-S (p^d-l-^ 03 HD HD HD-Z)- HD HD H H 9εε- -S
H H d-Z (p^-l-m OD HD HD HD-Z)-HD HD H °V εε- -S
H H d-Z (p^-l-m OD HD HD HD-Z)- HD HD H H εεε- -S
H H ( jAj-I-H OD HD HD HD-ZhHD HD H 3V ζεε- -S
H H d-Z (p^-i- [ oj UD HD HD-Z)- HD HD H H τεε- -S
H H ( jAd-I- g2OD HD HD-Z)-HD HD H °V οεε- -S
H H d-Z (p^l-^ZOD HD HD-Z)- HD HD H H 62ε- -S
H H d-Z D H 3V -S
H H
Figure imgf000127_0003
HD H H LZZ- -S
H H d-Z H °V -S
H H (p^d-l-H OD HD HD-Z)- HD HD H H ess- -S
H H d-Z ( jy¾-I-g OD HD-S)- HD HD H 3V ζζ- -S
H H d-Z (pjAd-l-3 OD HD-2)- HD HD H H ζζζ- -S
H H
Figure imgf000127_0004
OD HD-S)- HD HD H °V ζζζ- -S
9SS0TC/900idf/X3d 931- 9/.99ΖΙ/900Ζ OAV - -350 Ac H CH -(3-CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -351 H H CH -(3-CH CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -352 Ac H CH -(3-CH CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -353 H H CH -(3-CH CH CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -354 Ac H CH -(3-CH CH CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -355 H H CH -(3-CH CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -356 Ac H CH -(3-CH CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -357 H H CH -(3-CH CH CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -358 Ac H CH -(3-CH CH CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -359 H H CH -(3-CH CH CH CO Et- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -360 Ac H CH -(3-CH CH CH CO Et- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -361 H H CH CH—(3— CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -362 Ac H CH CH—(3— CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -363 H H CH CH—(3— CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2
- -364 Ac H CH CH—(3— CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2
- -365 H H CH CH -(3- CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -366 Ac H CH CH -(3- CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -367 H H CH CH -(3-CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -368 Ac H CH CH -(3-CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -369 H H CH CH -(3-CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -370 Ac H CH CH -(3-CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -371 H H CH CH -(3-CH CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -372 Ac H CH CH -(3-CH CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -373 H H CH CH -(3-CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -374 Ac H CH CH -(3-CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -375 H H CH CH -(3-CH CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -376 Ac H CH CH -(3-CH CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -377 H H CH CH -(3-CH CH CO Et- 1- Pip) 2-F H H 5- -378 Ac H CH CH -(3-CH CH CO Et- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
5- -379 H H CH CH -(3-CH CH CH CO H-l-Pip) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
5- -380 Ac H CH CH -(3-CH CH CH CO H-l-Pip) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
5- -381 H H CH CH -(3-CH CH CH CO Me— 1— Pip) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
5- -382 Ac H CH CH -(3-CH CH CH CO Me— 1— Pip) 2 -F H H
2 2 2 2 2 2
5- -383 H H CH CH -(3-CH CH CH CO Et- 1- Pip) 2- F H H
2 2 2 2 2 2
5- -384 Ac H CH CH -(3-CH CH CH CO Et- 1- Pip) 2- -F H H
2 2 2 2 2 2
5- -385 H H CH -(4-OH-2-CO H-l-Pyrd) 2- -F H H
2 2
5- -386 Ac H CH -(4-OH-2-CO H-l-Pyrd) 2- -F H H
2 2
5- -387 H H CH -(4-OH-2-CO Me-l-Pyrd) 2 -F H H
2 2
5- -388 Ac H CH -(4-OH-2-CO Me-l-Pyrd) 2 -F H H
2 2
5- -389 H H CH -(4-OH-2-CO Et-l-Pyrd) 2- F H H
2 2
5- -390 Ac H CH -(4-OH-2-CO Et-l-Pyrd) 2- -F H H
(表 6)
[0061] [化 7]
Figure imgf000129_0001
[0062]
化合物 P1 R2 R: x1 x2 x:
番号
CH— 1— Pip
2
CH— 1— Pip
2
CH -(4- CO H-l-Pip) z!d- ΐ- - HO H H ιε- -9 z
丄- HD H °V οε- -9 z
丄- -HD H H 62- -9 z
HD H °V 82- -9 z
•10 -HD H H LZ- -9 z
(d!d- ΐ- 。っ つ HDHD-f)- HD H °V 92- -9
z
(¾-ΐ-Ή OD HD HD HD-f)- -HD H H 32- -9
z
(d]d-l- ODHD HDHD-f)- HD H °V -9
z
( —ト， ODHD HDHD-f)- -HD H H -9
z
(¾-1-^03¾3 HDHD-f)- HD H °V zz- -9
z
(did-ΐ-Η ODHD HDHD-f)- -HD H H \z- -9
z
(d!d- ΐ- 。つ HDHD-f)- HD H °V 02- -9
z
- ΐ- ^CO HDHD-f)- -HD H H 61- -9
Figure imgf000130_0001
z
(¾-ΐ-Η ODHD HD-f)- HD H °V 91- -9
z
(¾-ΐ-Η2032Η32Η3-^)- -HD H H SI- -9
τ
(d!d- ΐ- 。っ つ-，)- HD H °V fl- -9
τ
(d!d- ΐ- ;3 ODHD-f)- -HD H H ει- -9
τ
(d]d-l- ODHD-f)- HD H °V z\- -9
τ
( —ト， ODHD-f)- -HD H H \\- -9
τ
(d!d- ΐ- H。つ HD-f)- HD H °V 01- -9
τ
(did-ΐ-Η ODHD-f) - HD H H 6- -9
τ
(d!d- ΐ- 。つ-，)- - HD H °V 8- -9
τ
(d!d- ΐ- 。つ-，) - HD H H z- -9
τ
(d]d-l- OD-f)- - HD H °V 9- -9
τ
(d]d-l- OD-f) - HD H H e- -9
τ
(^d-l-H OD-f)- - HD H °V f- -9
831- 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -32 Ac H CH - -1- Piz
2
- -33 H H CH - -(4- -Ac-l-Piz)
2
- -34 Ac H CH - - (4- -Ac-l-Piz)
2
- -35 H H CH - -(4- -Ac-l-Piz)
2
- -36 Ac H CH - - (4- -Ac-l-Piz)
2
- -37 H H CH - -(4- CO Me-l-Piz)
2 2
- -38 Ac H CH - - (4- -CO Me-l-Piz)
2 2
- -39 H H CH - -(4- CO Et-l-Piz)
2 2
- -40 Ac H CH - - (4- -CO Et-l-Piz)
2 2
- -41 H H CH - -(4- -CH CO H-l-Piz)
2 2 2- -42 Ac H CH - - (4- - CH CO H-l-Piz)
2 2 2- -43 H H CH - -(4- -CH CO Me-l-Piz)
2 2 2- -44 Ac H CH - - (4- - CH CO Me-l-Piz)
2 2 2- -45 H H CH - -(4- -CH CO Et-l-Piz)
2 2 2- -46 Ac H CH - - (4- - CH CO Et-l-Piz)
2 2 2- -47 H H CH - -(4- -CH CH CO H-l-Piz)
2 2 2 2
- -48 Ac H CH - - (4- - CH CH CO H-l-Piz)
2 2 2 2
- -49 H H CH - -(4- -CH CH CO Me-l-Piz)
2 2 2 2
- -50 Ac H CH - - (4- - CH CH CO Me-l-Piz)
2 2 2 2
- -51 H H CH - -(4- -CH CH CO Et-l-Piz)
2 2 2 2
- -52 Ac H CH - - (4- - CH CH CO Et-l-Piz)
2 2 2 2
- -53 H H CH - -(4- -CH CH CH CO H-l-Piz)
2 2 2 2 2
- -54 Ac H CH - - (4- - CH CH CH CO H-l-Piz)
2 2 2 2 2
- -55 H H CH - -(4- -CH CH CH CO Me-l-Piz)
2 2 2 2 2
- -56 Ac H CH - - (4- - CH CH CH CO Me-l-Piz)
2 2 2 2 2
- -57 H H CH - -(4- -CH CH CH CO Et-l-Piz)
2 2 2 2 2
- -58 Ac H CH - - (4- - CH CH CH CO Et-l-Piz)
2 2 2 2 2
- -59 H H CH - -(2- -oxo— 1— Pizノ CH人οχο 2? Η Η-1- () CH4CH CH CH CO Et2oxoTpiz 2? Η Η --l--1- () CH4CH CH CH CO Et2oxolpiz 2? Η Η -Illll1-
Figure imgf000132_0001
x > o x ()>o CH4CH CH CH CO Me2oxolpiz 2? Η Η --llll1- x >o x >o x >o x >o x >o x >o x >o x >o x >o x >o x >o x >o
() CH4CH CH CH COe2oxolpiz F Η Η -I-l--- () CH4CH CH CH CO H2oxoTpiz 2? Η Η --I--1- () CH4CH CH CH CO H2OXOTPiz 2? Η Η -IIII1- () CH4CH CH CO Et2OXOTPiz 2? Η Η --lII1- () CH4CH CH CO Et2OXOTPiz 2? Η Η -I-II1- ()4CH CH CO se2ox Mlpizo 2? Η Η ----l---
Figure imgf000132_0002
()4CH CH CO s Me2oxolpiz 2? Η Η -I-lll1- () CH4CH CH CO H2oxolpiz 2? Η Η --Illl1- () CH4CH CH CO H2oxolpiz 2? Η Η -IIlll1- () CH4CH CO Et2oxolpiz 2 Η Η -----l
()4CH CO Et2 soxolpiz Η Η -I---l
Figure imgf000132_0003
() CH4CH CO Me2oxolpiz 2? Η Η lIl-ll1- () CH4CH CO Me2oxolpiz 2? Η Η lI—lll1- () CH4CH CO Η2oxolpiz 2? Η Η ----ll1- () CH4CH CO Η2oxolpiz 2 Η Η -I---- () CH4CO Et2oxoTpiz Η Η --l-- () CH4CO Et2oxolpiz 2? Η Η -Illll-- () CH4CO Me2oxolpiz 2? Η Η --llll1- () CH4CO Me2oxolpiz 2 Η Η lI---l
() CH4AC2OXORZ 4? Η ------- () CH4AC2oxolpiz 2? 4? Η lIIl-—1--- () CH4AC2OXOTPiz 2？ Η Η lIIII—- () CH4AC2oxolpiz Η Η lIIl-—
() CH2oxo Tpiz Η Η ---
Figure imgf000133_0001
- -116 Ac H CH - (2 5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2
- -117 H H CH - (4- -Ac— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2
- -118 Ac H CH - (4- -Ac- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2
- -119 H H CH - (4- -Ac— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F 4— F H
2
- -120 Ac H CH - (4- -Ac- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F 4- F H
2
- -121 H H CH - (4- -CO Me- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2
- -122 Ac H CH - (4- -CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2
- -123 H H CH - (4- -CO Et- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2
- -124 Ac H CH - (4- -CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2
- -125 H H CH - (4- -CH CO H- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2
- -126 Ac H CH - (4- - CH CO H- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2
- -127 H H CH - (4- -CH CO Me- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2
- -128 Ac H CH - (4- -CH CO Me- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2
- -129 H H CH - (4- -CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2
- 130 Ac H CH - (4- - CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2
- -131 H H CH - (4- -CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -132 Ac H CH - (4- - CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -133 H H CH - (4- -CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -134 Ac H CH - (4- - CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -135 H H CH - (4- -CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- 136 Ac H CH - (4- - CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -137 H H CH - (4- -CH CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -138 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO H— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -139 H H CH - (4- -CH CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -140 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -141 H H CH - (4- -CH CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -142 Ac H CH - (4- - CH CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -143 H H CH - Pyrd 2-F H H
2 H H d-Z (d!d-ΐ- H。つ-，) - っ つ H H ΐ ΐ- -9
H H d-Z d!d-ΐ- っ っ H °V ΟΖΐ- -9
H H d-Z H H 69ΐ- -9
z
H H d-Z (^^d-l-^OD HD HD HD-Z) - HD H °V 89ΐ- -9
z
H H d-Z ( jAd-I- g2OD HD^HD^HD-S^ I- HD H H 服 -9
H H d-Z
Figure imgf000135_0001
H °V 99ΐ- -9
Figure imgf000135_0002
z
H H d-Z ( αλ^-Τ-Η^ΟΟ HC HC H - I- HD H H S9I- -9
H H (^^d-l-^OD HD HD-Z) - HD H °V Ζ91- -9
z
H H d-Z ( jAd-I- g。つ っ つ— I- HD H H ΐ9ΐ- -9
z
H H d-Z (pH—，2。っ つ HD-Z) - HD H °V 09ΐ- -9
H H (pH -， OD HD HD-Z) I- HD H H 63ΐ- -9
z
H H d-Z (^^d-l-H OD HD HD-Z) - HD H °V 83ΐ- -9
H H ( jAj-I-H OD HD HD-Z) I- HD H H Ζ3ΐ- -9
z
H H d-Z (PH-3 OD HD-Z) - HD H °V 93ΐ- -9
z
H H d-Z (pH— 。つ つ— I- HD H H 33ΐ- -9
H H
Figure imgf000135_0003
H °V SI- -9
τ
H H d-Z (^^d-l- OD HD-Z) I- HD H H SSI- -9
τ
H H ( jAj-I-H OD HD-Z) - HD H °V SSI- -9
τ
H H d-Z (p^-l-H OD HD-Z) I- HD H H ΐ3ΐ- -9
τ
H H d-Z (pH— 。つ— - HD H °V 03ΐ- -9
τ
H H (pH— 。つ— 1- HD H H 6fl- -9
τ
H H d-Z (^^d-l- OD-Z) - HD H °V Sfl- -9
Figure imgf000135_0004
τ
H H d-Z (p^-l-H OD-Z) - HD H °V 9fl- -9
τ
H H d-Z (p^-l-H OD-Z) 1- HD H H - -9
τ
H H - HD H °V ffl- -9 SS0TC/900Zdf/X3d εεΐ· 9.99ΖΪ/900Ζ OAV - -172 Ac H CH CH - -(4— CO H-l-Pip)
2 2 2
- 173 H H CH CH - (4— CO Me— 1— Pip)
2 2 2
- -174 Ac H CH CH - -(4— CO Me— 1— Pip)
2 2 2
- -175 H H CH CH - (4-CO Et-l-Pip)
2 2 2
- 176 Ac H CH CH - -(4-CO Et-l-Pip)
2 2 2
- -177 H H CH CH - (4-CH CO H-l-Pip)
2 2 2 2- -178 Ac H CH CH - -(4-CH CO H-l-Pip)
2 2 2 2- 179 H H CH CH - (4-CH CO Me— 1— Pip)
2 2 2 2- 180 Ac H CH CH - -(4-CH CO Me— 1— Pip)
2 2 2 2- 181 H H CH CH - (4-CH CO Et-l-Pip)
2 2 2 2- -182 Ac H CH CH - -(4-CH CO Et-l-Pip)
2 2 2 2- 183 H H CH CH - (4-CH CH CO H-l-Pip)
2 2 2 2 2
- -184 Ac H CH CH - -(4-CH CH CO H-l-Pip)
2 2 2 2 2
- 185 H H CH CH - (4-CH CH CO Me— 1— Pip)
2 2 2 2 2
- 186 Ac H CH CH - -(4-CH CH CO Me— 1— Pip)
2 2 2 2 2
- -187 H H CH CH - (4-CH CH CO Et-l-Pip)
2 2 2 2 2
- 188 Ac H CH CH - -(4-CH CH CO Et-l-Pip)
2 2 2 2 2
- 189 H H CH CH - (4-CH CH CH CO H-l-Pip)
2 2 2 2 2 2
- 190 Ac H CH CH - -(4-CH CH CH CO H-l-Pip)
2 2 2 2 2 2
- 191 H H CH CH - (4-CH CH CH CO Me-l-Pip)
2 2 2 2 2 2
- 192 Ac H CH CH - -(4-CH CH CH CO Me-l-Pip)
2 2 2 2 2 2
- 193 H H CH CH - (4-CH CH CH CO Et-l-Pip)
2 2 2 2 2 2
- 194 Ac H CH CH - -(4-CH CH CH CO Et-l-Pip)
2 2 2 2 2 2
- 195 H H CH CH - Mor
2 2
- 196 Ac H CH CH - -Mor
2 2
- 197 H H CH CH - Thim
2 2
- 198 Ac H CH CH - - Thim
2 2
- 199 H H CH CH - 1-Piz
} 227 CH CHoxoiplz■ll
) 226 CH CH CH CH CH CO Etlpiz-ll
) 225 CH CH CH CH CH CO Etlpizll
Figure imgf000137_0001
x > x ) 224> CH CH CH CH CH no Melpiz-ll x > x > x > x > x > x > x > x > x > x > x > x > o o o o o o o o o o o o o o
) 223 CH CH CH CH CH CO MeTpizl
) 222 CH CH CH CH CH CO Hlpiz-ll
) 221 CH CH CH CH CH CO Hlpizll
220
219
218
217
216
Figure imgf000137_0002
215 t
t
t " t
213
t t t — l ^
t t .. Μ t t x x
I 1 ^ ^ I I — -i- 21 „ X X ^
」 2
„ ^ I I I -r I „ X X ^ X
^ ^ X X X ^ 1 x x 211x x x x ^ ^ ^
210
209
) 206 CH CH no Melpiz-ll
) 205 CH CH no Melpizll
) 204 CH CHAclpiz- -l- ) 203 CH CHAclpiz -ll
) 202 CH CHAclpiz- -l-
() 201 CH CH4AClpizIIl
200 CH CHlpiz- -l z z
H H ή-Ζ (zy-^-oxo- -ε)- - HD HD H H 99S- -9
H H d-Z (z!d- ΐ_ -οχο— 2— 0っ っ つ HD- -)- z z
-HD HD H °V f Z- -9
H H d-Z (z!d- ΐ- -o o-2- g2OD HD HD HD- -)- z z
- HD HD H H -9 z z
- -9
Figure imgf000138_0001
H H ά-Ζ HO H °V 052- -9
z z
H -9
Figure imgf000138_0002
z z
H H d-Z (^d-l-o^o-Z- OD HD HD- -f)- -HO HD H °V 9fZ- -9
z z
H H ή-Ζ (z!d—ト oxo— —，2。っ っ つ- -f> - HO HO H H fZ- -9
z z
H H d-Z (z}d-l-0^°-Z-H 0D YiD HD- -f)- -HD HD H °V ffZ- -9
z z
H H Cz] -l-°^°-Z-H 0D HD HD- -f> - HD HD H H z z- -9
z z
H H H- -z (zid_ -o o-2- g2OD Hつ- -f)- -HD HD H °V ZfZ- -9
z z
H H H -z (zy- -o o-^-^g^oD^HD- -f> - HD HD H H IfZ- -9
z
H H H- Z (z!d - ΐ-圆- ， ：) z
HO- — )— -HO HD H °V OfZ- -9
H H H- Z (z!d - ΐ- oxo- ，2。っ つ- -)- z z
- HO HO H H 6ZZ- -9 z z
H H H- -z (zy-i-o o-2_H2OD Hつ- -f)- -HD HD H °V S Z- -9
z z
H H H- -z (zy-i-o o-^-H^OD^HD- - > - HD HD H H izz- -9
z z
H H ά-Ζ (zid-T-oxo-2- g2OD- -f)- -HD HD H °V 9ZZ- -9
z z
H H ή-Ζ -T-oxo-2- g2OD- -f> - HO HD H H -9
H H d-Z
Figure imgf000138_0003
HO H °V nz- -9
z z
H H d-Z (z!d- ΐ- oxo+ 00 -f> -HO HO H H zzz- -9
z z
H d-f ή-Ζ (zy- -o o-2-0 v- -f)- -HD HD H °V zzz- -9
z z
H d-f ή-Ζ (zy- -o o-2-0 v- -f> - HD HD H H \zz- -9
z z
H H ή-Ζ (zy- -o o-2-0 v- -f)- -HD HD H °V ozz- -9
z z
H H ή-Ζ (zy- -o o-2-0 v- -f> - HD HD H H 6ZZ- -9
z z
H H ή-Ζ (zy— "[— oxo- -z -HO HO H °V szz- -9
9SS0ie/900Zdf/X3d 981- 9.99Zl/900i OAV - -256 Ac H CH CH - -(3- -oxo-ト Piz) 2-F H H
2 2
- -257 H H CH CH - - (4- Ac- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2
- -258 Ac H CH CH - _(4- -Ac- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2
- -259 H H CH CH - - (4- Ac- 3-oxo- 1- Piz) 2-F 4-F H
2 2
- -260 Ac H CH CH - _(4- -Ac- 3-oxo- 1- Piz) 2-F 4-F H
2 2
- -261 H H CH CH - -(4- CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2— F H H
2 2 2
- -262 Ac H CH CH - (4- -CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2
- -263 H H CH CH - - (4- -CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -264 Ac H CH CH - (4- -CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2
- -265 H H CH CH - - (4- - CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2 2
- -266 Ac H CH CH - (4- - CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2- -F H H
2 2 2 2
- -267 H H CH CH - -(4- CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2- -F H H
2 2 2 2
- -268 Ac H CH CH -(4- -CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2 -F H H
2 2 2 2
- -269 H H CH CH - -(4- CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2- F H H
2 2 2 2
- -270 Ac H CH CH -(4- -CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2_ F H H
2 2 2 2
- -271 H H CH CH - _(4_ CH CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -272 Ac H CH CH - (4- -CH CH CO H- 3- oxo-l- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -273 H H CH CH - - (4- CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -274 Ac H CH CH - (4- - CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -275 H H CH CH - - (4- -CH CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -276 Ac H CH CH - (4- - CH CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -277 H H CH CH - - (4- -CH CH CH CO H- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -278 Ac H CH CH - (4- - CH CH CH CO H— 3 - oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -279 H H CH CH - - (4- -CH CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -280 Ac H CH CH -(4- - CH CH CH CO Me— 3— oxo—ト Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -281 H H CH CH - - (4- - CH CH CH CO Et-3-oxo-l-Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -282 Ac H CH CH -(4- - CH CH CH CO Et- 3-oxo- 1- Piz) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
- -283 H H CH CH - - (2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H - -284 Ac H CH CH - "(2, 5-dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2
- -285 H H CH CH - -(4- -Ac- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2
- -286 Ac H CH CH - - (4- -Ac— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2
- -287 H H CH CH - - (4- -Ac- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F 4- F H
2 2
- -288 Ac H CH CH - - (4- -Ac- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F 4- F H
2 2
- -289 H H CH CH - - (4- CO Me— 2，5— dioxo— 1 - Piz) 2— F H H
2 2 2
- -290 Ac H CH CH - -(4- -CO Me— 2,5— dioxo— 1 - Piz) 2— F H H
2 2 2
- -291 H H CH CH - -(4- CO Et- 2,5- dioxo- 1-Piz) 2- F H H
2 2 2
- -292 Ac H CH CH - -(4- -CO Et- 2,5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2
- -293 H H CH CH - -(4- CH CO H— 2,5— dioxo - 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -294 Ac H CH CH - _(4- -CH CO H- 2，5- dioxo- 1- Piz) 2- F H H
2 2 2 2
- -295 H H CH CH - -(4- -CH CO Me— 2，5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -296 Ac H CH CH - (4- -CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -297 H H CH CH - - (4- -CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -298 Ac H CH CH - (4- - CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2
- -299 H H CH CH - - (4- -CH CH CO H—2，5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -300 Ac H CH CH - (4- - CH CH CO H—2，5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -301 H H CH CH - - (4- -CH CH CO Me— 2，5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -302 Ac H CH CH -(4- - CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -303 H H CH CH - _(4- - CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -304 Ac H CH CH -(4- - CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2
- -305 H H CH CH - _(4- - CH CH CH CO H— 2，5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -306 Ac H CH CH - (4- -CH CH CH CO H— 2,5— dioxo—ト Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -307 H H CH CH - - (4- - CH CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -308 Ac H CH CH - (4- -CH CH CH CO Me— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -309 H H CH CH - - (4- - CH CH CH CO Et— 2,5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -310 Ac H CH CH - (4- -CH CH CH CO Et—2'5— dioxo— 1— Piz) 2— F H H
2 2 2 2 2 2
- -311 H H CH CH - -1-Pyrd 2— F H H H H Η- -z ( -ト， OD-S)- HD H H 6εε- -9
H H H -z (d!d-ΐ- H O - S)」Hつ H 3V 8εε- -9
H H d -z (d!d— ΐ— HS〇 — £)— HD H H ζεε- -9
H H d-Z (p^-l- OD HD HD HD-Z)- HD HD H °V 9εε- -9
H H d-Z ( oAd-T-^g^OD HD HD HD-Z)- HD HD H H ess- -9
H H d-Z 00 HD HD HD-Z)- HD HD H 3V εε- -9
ε ε ε
Figure imgf000141_0001
- HD HD H H εεε- -9
Figure imgf000141_0002
H H d-Z (p^-l- OD HD YlD-Z)- HD HD H οεε- -9
H H d-Z (pjAj一 I— ;303 H3 HD-Z)- HD HD H H -9
H H d-Z (p^-l- OD HD HD-Z)- HD HD H -9
H H d-Z
Figure imgf000141_0003
OD HD HD-Z)- HD HD H H LZZ- -9
H H d-Z (p^l-H OD HD RD-Zh HD HD H -9
H H (pjAd - ΐ— H OD HD HD-Z)- HD HD H H -9
H H d-Z (pjAd-I- g2OD HD-Z)-HD HD H ζζ- -9
H H (pH— 。つ つ— — っ つ H H ζζζ- -9
H H d-Z (p^ -l-m OD HD-Z)- HD HD H ζζζ- -9
H H d-Z OD HD-Z)- HD HD H H \ζζ- -9
H H (pjAj-I-H OD HD-Z)- HD HD H οεε- -9
H H d-Z H H 6ΐε- -9
H H H- -z (pH—； 。つ— — っ つ H 8ΐε- -9
H H d -z ( jAd-I- g 0つ - - HD HD H H ζιε- -9
H H H- Z 03-Ζ)- HD HD H 9ΐε- -9
H H H- Z
Figure imgf000141_0004
O -Z)- D D H H 3ΐε- -9
H H H- Z (V^-l-H OD-ZyUD HD H ε- -9
Figure imgf000141_0005
9SS0l£/900idf/X3d 6ε ΐ- 9Ζ.99ΖΙ/900Ζ OAV - -340 Ac H CH—(3— CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2
- -341 H H CH -(3- CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2
- -342 Ac H CH -(3- CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2
- -343 H H CH -(3-CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -344 Ac H CH -(3-CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -345 H H CH -(3-CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2
- -346 Ac H CH -(3-CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2
- -347 H H CH -(3-CH CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -348 Ac H CH -(3-CH CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -349 H H CH -(3-CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -350 Ac H CH -(3-CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -351 H H CH -(3-CH CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -352 Ac H CH -(3-CH CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -353 H H CH -(3-CH CH CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -354 Ac H CH -(3-CH CH CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
- -355 H H CH -(3-CH CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -356 Ac H CH -(3-CH CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -357 H H CH -(3-CH CH CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -358 Ac H CH -(3-CH CH CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -359 H H CH -(3-CH CH CH CO Et- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -360 Ac H CH -(3-CH CH CH CO Et- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
- -361 H H CH CH—(3— CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -362 Ac H CH CH—(3— CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -363 H H CH CH—(3— CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2
- -364 Ac H CH CH—(3— CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2
- -365 H H CH CH -(3- CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -366 Ac H CH CH -(3- CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2
- -367 H H CH CH -(3-CH CO H-l-Pip) 2-F H H 6- -368 Ac H CH CH— (3— CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
6- -369 H H CH CH— (3— CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2
6- -370 Ac H CH CH— (3— CH CO Me— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2
6- -371 H H CH CH - (3- CH CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
6- -372 Ac H CH CH— (3— CH CO Et-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2
6- -373 H H CH CH 一 (3— CH CH CO H— 1— Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
6- -374 Ac H CH CH 一 (3— CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
6- -375 H H CH CH - (3- CH CH CO Me- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
6- -376 Ac H CH CH - (3- CH CH CO Me- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
6- -377 H H CH CH - (3- CH CH CO Et- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
6- -378 Ac H CH CH - (3- CH CH CO Et- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2
6- -379 H H CH CH - (3- CH CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
6- -380 Ac H CH CH - (3- CH CH CH CO H-l-Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
6- -381 H H CH CH - (3- CH CH CH CO Me- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
6- -382 Ac H CH CH - (3- CH CH CH CO Me- 1- Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
6- -383 H H CH CH - (3- CH CH CH CO Et- 1 - Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
6- -384 Ac H CH CH— (3— CH CH CH CO Et— 1 - Pip) 2-F H H
2 2 2 2 2 2
6- -385 H H CH -(4-OH-2-CO H-l-Pyrd) 2-F H H
2 2
6- -386 Ac H CH -(4-OH-2-CO H-l-Pyrd) 2-F H H
2 2
6- -387 H H CH -(4-OH-2-CO Me-l-Pyrd) 2-F H H
2 2
6- -388 Ac H CH -(4-OH-2-CO Me-l-Pyrd) 2-F H H
2 2
6- -389 H H CH -(4-OH-2-CO Et-l-Pyrd) 2-F H H
2 2
6- -390 Ac H CH -(4-OH-2-CO Et-l-Pyrd) 2-F H H また、表 1〜6において、例示化合物番号 1-1〜1- 1084、 2-1〜2-1084、 3-1〜3 - 79 、 4-1〜4-79、 5-1〜5-390及び6-1〜6-390の化合物のシクロプロピル基をメトキシ基 で置き換えた化合物の例示化合物番号を、それぞれ 7-1〜7-1084、 8-1〜8-1084、 9 -1〜9-79、 10-1〜10-79、 11_1〜11_390及び 12-1〜12-390とする。例えば、表 7の 例示化合物番号 5-103の化合物のシクロプロピル基をメトキシ基で置き換えたィヒ合物 は、例示化合物番号 11-103の化合物である。
上記化合物の内、好適な化合物は例示化合物番号 1-1、 1-2、 1-5、 1-6、 1-9、 1-1 0、 1-13、 1-14、 1-17、 1-18、 1-21、 1-22、 1-25、 1-26、 1-29、 1-30、 1-33、 1-34、 1-3 7、 1-38、 1-41、 1-42、 1-45、 1-46、 1-49、 1-50、 1-53、 1-54、 1-57、 1-58、 1-61、 1-6 2、 1—87、 1—88、 1—115、 1—116、 1—121、 1—122、 1—127、 1—128、 1—133、 1—134、 1—139
、 1- -140、 1- -187、 1- -188、 1- -207、 1- -208、 1- -209、 1- -210、 1- -211、 1- -212、 1- -337、 1- -338
、 1- -351、 1- -352、 1- -353、 1- -354、 1- -355、 1- -356、 1- -443、 1- -444、 1- -445、 1- -446、 1- -447
、 1- -448、 1- -485、 1- -486、 1- -487、 1- -488、 1- -489、 1- -490、 1- -491、 1- -492、 1- -493、 1- -494
、 1- -495、 1- -496、 1- -497、 1- -498、 1- -499、 1- -500、 1- -501、 1- -502、 1- -503、 1- -504、 1- -537
、 1- -538、 1- -549、 1- -550、 1- -585、 1- -586、 1- -587、 1- -588、 1- -589、 1- -590、 1- -591、 1- -592
、 1- -593、 1- -594、 1- -595、 1- -596、 1- -597、 1- -598、 1- -613、 1- -614、 1- -619、 1- -620、 1- -637
、 1- -638、 1- -651、 1- -652、 1- -653、 1- -654、 1- -655、 1- -656、 1- -663、 1- -664、 1- -665、 1- -666
、 1- -667、 1- -668、 1- -743、 1- -744、 1- -745、 1- -746、 1- -747、 1- -748、 1- -749、 1- -750、 1- -751
、 1- -752、 1- -753、 1- -754、 1- -761、 1- -762、 1- -763、 1- -764、 1- -765、 1- -766、 1- -767、 1- -768
、 1- -789、 1- -790、 1- -813、 1- -814、 1- -815、 1- -816、 1- -817、 1- -818、 1- -819、 1- -820、 1- -841
、 1- -842、 1- -865、 1- -866、 1- -879、 1- -880、 1- -881、 1- -882、 1- -883、 1- -884、 1- -885、 1- -886
、 1- -887、 1- -888、 1- -889、 1- -890、 1- -965、 1- -966、 1- -967、 1- -968、 1- -969、 1- -970、 1- -971
、 1- -972、 1- -973、 1- -974、 1- -975、 1- -976、 1- -977、 1- -978、 1- -979、 1- -980、 1- -981、 1- -982
、 1- -983、 1- -984、 1- -985、 1- -986、 1- -987、 1- -988、 1- -989、 1- -990、 1- -1005、 1 -1006、 1-1
011、 1-1012、 1-1017、 1-1018、 1-1023、 1-1024、 1-1045、 1-1046、 1-1047、 1-1048 、 1-1049、 1-1050、 2-1、 2-2、 2-5、 2-6、 2-9、 2-10、 2-13、 2-14、 2-17、 2-18、 2-21、 2-22、 2-25、 2-26、 2-29、 2-30、 2-33、 2-34、 2-37、 2-38、 2-41、 2-42、 2-45、 2-46、 2-49、 2-50、 2-53、 2-54、 2-57、 2-58、 2-61、 2-62、 2-87、 2-88、 2-115、 2-116、 2-1 21、 2—122、 2—127、 2—128、 2—133、 2—134、 2—139、 2—140、 2—187、 2—188、 2—207、 2-2 08、 2-209、 2-210、 2-211、 2-212、 2-337、 2-338、 2-351、 2-352、 2-353、 2-354、 2-3 55、 2-356、 2-443、 2-444、 2-445、 2-446、 2-447、 2-448、 2-485、 2-486、 2-487、 2-4 88、 2-489、 2-490、 2-491、 2-492、 2-493、 2-494、 2-495、 2-496、 2-497、 2-498、 2-4 ivDH OミosId/-99AV εη S∞6寸 Sss S sI- , .
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5— 385、 5—386、 5—387、 5—388、 6—1、 6—2、 6—3、 6—4、 6—5、 6—6、 6—7、 6—8、 6—9、 6—10、
6- 11、 6-12、 6-13、 6-14、 6-27、 6-28、 6-29、 6-30、 6-31、 6-32、 6-33、 6-34、 6-41、 6-42、 6-43、 6-44、 6-45、 6-46、 6-59、 6-60、 6-61、 6-62、 6-69、 6-70、 6-71、 6-72、 6-73、 6-74、 6-75、 6-76、 6-77、 6-78、 6-79、 6-80、 6-81、 6-82、 6-85、 6-86、 6-87、 6—88、 6—89、 6—90、 6—93、 6—94、 6—95、 6—96、 6—97、 6—98、 6—99、 6-100、 6—101、 6—1
02、 6- 103、 6- -104、 6- -105、 6- -106、 6- -107、 6- -108、 6- -115、 6- -116、 6- -117、 6- -118、 6-1
25、 6- -126、 6- -127、 6- -128、 6- -129、 6- -130、 6- -131、 6- -132、 6- -133、 6- -134、 6- -135、 6-1
36、 6- -143、 6- -144、 6- -145、 6- -146、 6- -147、 6- -148、 6- -149、 6- -150、 6- -151、 6- -152、 6-1
53、 6- -154、 6- -155、 6- -156、 6- -171、 6- -172、 6- -177、 6- -178、 6- -209、 6- -210、 6- -237、 6-2
38、 6- -265、 6- -266、 6- -293、 6- -294、 6- -313、 6- -314、 6- -319、 6- -320、 6- -337、 6- -338、 6-3
39、 6- -340、 6- -341、 6- -342、 6- -343、 6- -344、 6- -345、 6- -346、 6- -347、 6- -348、 6- -361、 6-3
62、 6-367、 6-368、 6-385、 6-386、 6- 387又は 6- 388番の化合物であり、
更に好適な化合物は例示化合物番号 1-1、 1-2、 1-5、 1-6、 1-17、ト 18、ト 21、 1-2 2、 1-25、 1-26、 1-53、 1-54、 1-207、 1-208、 1-351、 1-352、 1-443、 1-444、 1-485、 1 —486、 1—487、 1—488、 1—489、 1—490、 1—491、 1—492、 1—493、 1—494、 1—587、 1—588、 1 -589、 1-590、 1-591、 1-592、 1-651、 1-652、 1-743、 1-744、 1-763、 1-764、 1-815、 1 -816、 1-967、 1-968、 1-973、 1-974、 1-975、 1-976、 1-977、 1-978、 2-1、 2-2、 2-5、 2-6、 2-17、 2-18、 2-21、 2-22、 2-25、 2-26、 2-53、 2-54、 2-207、 2-208、 2-351、 2-3 52、 2-443、 2-444、 2-485、 2-486、 2-487、 2-488、 2-489、 2-490、 2-491、 2-492、 2-4 93、 2-494、 2-587、 2-588、 2-589、 2-590、 2-591、 2-592、 2-651、 2-652、 2-743、 2-7 44、 2-763、 2-764、 2-815、 2-816、 2-967、 2-968、 2-973、 2-974、 2-975、 2-976、 2-9 77、 2-978、 3-1、 3-2、 3-13、 3-14、 3-15、 3-16、 3-17、 3-18、 3-27、 3-28、 3-29、 3-3 0、 3-31、 3-32、 3-50、 3-51、 3-54、 3-55、 3-62、 3-63、 3-66、 3-67、 4-1、 4-2、 4-13、 4-14、 4-15、 4-16、 4-17、 4-18、 4-27、 4-28、 4-29、 4-30、 4-31、 4-32、 4-50、 4-51、 4-54、 4-55、 4-62、 4-63、 4-66、 4-67、 5-3、 5-4、 5-5、 5-6、 5-7、 5-8、 5-9、 5-10、 5- 11、 5-12、 5-13、 5-14、 5-27, 5-28、 5-29、 5-30、 5-33、 5-34、 5-69、 5-70, 5-71, 5- 72、 5-73、 5-74、 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-85, 5-86, 5 - 87、 5-88、 5-89、 5-90, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100、 5-101、 5-102、 5-103、 5-104、 5-105、 5-106、 5-107、 5-108、 5-145、 5-146、 5-147、 5-148、 5-149、 5-150、 5-151、 5-152、 5-153、 5-154、 5-155、 5-156、 5-337、 5-338、 5-339、
5- 340、 5-341、 5-342、 5-343、 5-344、 5-345、 5-346、 5-347、 5-348、 5-387、 5-388、
6- 3、 6-4、 6-5、 6-6、 6-7、 6-8、 6-9、 6-10、 6-11、 6-12、 6-13、 6-14、 6-27、 6-28、 6- 29、 6-30、 6-33、 6-34、 6-69、 6-70, 6-71, 6-72, 6-73, 6-74, 6-75, 6-76, 6-77, 6- 78、 6-79、 6-80、 6-81、 6-82、 6-85、 6-86、 6-87、 6-88、 6-89、 6-90、 6-93、 6-94、 6- 95、 6-96、 6-97、 6-98、 6-99、 6-100、 6-101、 6-102、 6-103、 6-104、 6-105、 6-106、 6—107、 6—108、 6—145、 6—146、 6—147、 6—148、 6—149、 6—150、 6—151、 6—152、 6—153、 6—154、 6—155、 6—156、 6—337、 6—338、 6—339、 6—340、 6—341、 6—342、 6—343、 6—344、 6-345、 6-346、 6-347、 6-348、 6- 387又は 6- 388番の化合物であり、
更により好適な化合物は例示化合物番号 1-17、 1-18、 1-53、 1-54、 1-487、 1-488、 1—489、 1—490、 1—491、 1—492、 1—587、 1—588、 1—589、 1—590、 1—591、 1—592、 1—973、 1-974、 2-17、 2-18、 2-53、 2-54、 2-487、 2-488、 2-489、 2-490、 2-491、 2-492、 2-58 7、 2-588、 2-589、 2-590、 2-591、 2-592、 2-973、 2-974、 3-1、 3-2、 3-13、 3-14、 3-3
1、 3-32、 3-50、 3-51、 3-54、 3-55、 3-62、 3-63、 3-66、 3-67、 4-1、 4-2、 4-13、 4-14、
4- 31、 4-32、 4-50、 4-51、 4-54、 4-55、 4-62、 4-63、 4-66、 4-67、 5-3、 5-4、 5-5、 5-6 ゝ 5-7、 5-8、 5-75、 5-76、 5-77、 5-78、 5-79、 5-80、 5-81、 5-82、 5-89、 5-90、 5-93、 5 -94、 5-95、 5-96、 5-97, 5-98, 5-99, 5-100、 5-101、 5-102、 5-103、 5-104、 5-105、
5- 106、 5-107、 5-108、 5-145、 5-146、 5-147、 5-148、 5-149、 5-150、 5-151、 5-152、 5-153、 5-154、 5-155、 5-156、 5-337、 5-338、 5-339、 5-340、 5-341、 5-342、 5-387、
5 - 388、 6-3、 6-4、 6_5、 6_6、 6-7, 6_8、 6-75, 6-76, 6-77, 6-78, 6-79, 6-80, 6 - 81、
6- 82、 6-89、 6-90、 6-93、 6-94、 6-95、 6-96、 6-97、 6-98、 6-99、 6-100、 6-101、 6-1
02、 6-103、 6-104、 6-105、 6-106、 6-107、 6-108、 6-145、 6-146、 6-147、 6-148、 6-1 49、 6—150、 6—151、 6—152、 6—153、 6—154、 6—155、 6—156、 6—337、 6—338、 6—339、 6—3 40、 6-341、 6-342、 6-387又は 6-388番の化合物であり、 特に好適な化合物は、
例示化合物番号 1-17番の化合物： (E) 3— [2—（4 カルボキシー 1H ピラゾ 一ルー 1 ィル）ェチリデン]— 1— [2—シクロプロピル— 1 - (2—フルオロフェ -ル） —2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 1-53番の化合物：（E)— 3— { 2— [4 （カルボキシメチル） 1H— ピラゾールー 1—ィル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル一 1 - (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 1-487番の化合物：（E)— 3— [2—（4 カルボキシー 1H— 1, 2, 3 -トリァゾールー 1—ィル）ェチリデン]— 1— [2—シクロプロピル— 1 - (2—フルォロ フエ-ル）—2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 1-587番の化合物：（E)— 3— [2—（4 カルボキシー 2H— 1, 2, 3
-トリァゾール— 2—ィル）ェチリデン]— 1— [2—シクロプロピル— 1 - (2—フルォロ フエ-ル）—2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 1-973番の化合物：（E)— 3— { [2—（4 カルボキシー 1H ピラゾ 一ルー 1—ィル） - 1—メチル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル一 1 - (2—フル オロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 3-1番の化合物： (E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォロ フエ-ル） 2—ォキソェチル ] 3— (2 ヒドロキシェチリデン） 4—スルファ-ルビ ペリジン、
例示化合物番号 3-13番の化合物： (E) 3—（2 カルボキシェチリデン） 1 [2 —シクロプロピル一 1— (2 フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル]—4—スルファ- ノレピぺリジン、
例示化合物番号 3-31番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— { [1 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジン 4 ィル]メチリデン }ー4ースルファ-ルビペリジン、
例示化合物番号 3-50番の化合物：（E)— 3— {2— [N （カルボキシメチル） N—メ チルァミノ]ェチリデン}—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2 ーォキソェチル]ー4ースルファニルピペリジン、 例示化合物番号 3-54番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメチル） N— メチルァミノ]ェチリデン }—4—スルファ-ルビペリジン、
例示化合物番号 3-62番の化合物：（E)— 3—（2— {N— [3 （カルボキシ）プロピル ]— N メチルアミノ }ェチリデン）— 1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 3-66番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル）—2—ォキソェチル ]—3— (2— {N— [3— (エトキシカルボ-ル）プロピ ル] N—メチルアミノ}ェチリデン）—4—スルファ-ルビペリジン、
例示化合物番号 5-3番の化合物：（E) 3— { 2— [4 （カルボキシピペリジン） 1 ィル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）— 2—ォキ ソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 5-7番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォロ フエ-ル） 2—ォキソェチル ]—3— {2— [4— (エトキシカルボ-ル）ピぺリジン一 1 ィル]ェチリデン}ー4ースルファ-ルビペリジン、
例示化合物番号 5-75番の化合物：（E) 3—（2— {4 [2 （カルボキシェチル）] — 2—ォキソピペラジン一 1—ィル }ェチリデン） 1— [2—シクロプロピル一 1— (2— フルオロフェニル） 2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 5-79番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2—{4 [2 （エトキシカルボ-ル）ェチル] — 2 ォキソピペラジン 1 ィル }ェチリデン） 4 スルファ-ルビペリジン、 例示化合物番号 5-81番の化合物：（E)— 3—（2— {4 [3 （カルボキシプロピル）] — 2—ォキソピペラジン一 1—ィル }ェチリデン） 1— [2—シクロプロピル一 1— (2— フルオロフェニル） 2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 5-97番の化合物：（E) 3— {2— [4 （カルボキシメチル） 3—ォ キソピペラジン一 1—ィル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル一 1 - (2—フルォロ フエ-ル）—2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 5-101番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [4— (エトキシカルボ-ルメチル）—3— ォキソピペラジン 1 ィル]ェチリデン }ー4ースルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 5-103番の化合物：（E)— 3—（2— {4 [2 （カルボキシェチル）]
— 3—ォキソピペラジン一 1—ィル }ェチリデン） 1— [2—シクロプロピル一 1— (2— フルオロフェニル） 2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 5-105番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル） 2—ォキソェチル] 3—（2— {4 [2 （メトキシカルボ-ル）ェチル]
— 3 ォキソピペラジン 1 ィル }ェチリデン） 4 スルファ-ルビペリジン、 例示化合物番号 5-107番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2—{4 [2 （エトキシカルボ-ル）ェチル]
— 3 ォキソピペラジン 1 ィル }ェチリデン） 4 スルファ-ルビペリジン、 例示化合物番号 5-147番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル）ー2 ォキソェチル ]—3—{2—[ (2S) （メトキシカルボ-ル）ピロリジン 1 ィル]ェチリデン }ー4ースルファ-ルビペリジン、
例示化合物番号 5-151番の化合物： (E) - 3- {2- [ (2S) （カルボキシメチル)ピ 口リジン一 1—ィル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル一 1 - (2—フルオロフェ- ル）—2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 5-153番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル）ー2 ォキソェチル ]—3—{2—[ (2S) （メトキシカルボ-ルメチル）ピロ リジン 1 ィル]ェチリデン }ー4ースルファ-ルビペリジン、
例示化合物番号 5-337番の化合物： (E) - 3- {2- [3- (カルボキシピペリジン） 1 —ィル]ェチリデン}—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン、
例示化合物番号 5-387番の化合物：（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル） 2—ォキソェチル ] 3— {2— [ (2S, 4R)—4 ヒドロキシ一 2— (メトキ シカルボ-ル）ピロリジン— 1—ィル]ェチリデン}—4—スルファ-ルビペリジン、 これらの S ァセチル体（ィヒ合物番号： 1-18、 1-54、 1-488、 1-588、 1-974、 3-2、 3-14 、 3-32、 3-51、 3-55、 3-63、 3-67, 5-4、 5-8、 5-76, 5-80、 5-82, 5-98、 5-102、 5-104 、 5-106、 5-108、 5-148、 5-152、 5-154、 5- 338又は 5- 388番）、又は、これらの幾何異 性体（（Z)体。化合物番号： 2-17、 2-18、 2-53、 2-54、 2-487、 2-488、 2-587、 2-588、 2-973、 2-974、 4-1、 4-2、 4-13、 4-14、 4-31、 4-32、 4-50、 4-51、 4-54、 4-55、 4-62、 4-63、 4-66、 4-67、 6-3、 6-4、 6-7、 6-8、 6-75、 6-76、 6-79、 6-80、 6-81、 6-82、 6-97 、 6-98、 6-101、 6-102、 6-103、 6-104、 6-105、 6-106、 6-107、 6-108、 6-147、 6-148 、 6-151、 6-152、 6-153、 6-154、 6-337、 6-338、 6- 387又は 6- 388番）である。
発明の効果
[0064] 本発明の化合物は、化学的に安定かつ優れた血小板活性化抑制作用及び血栓 形成抑制作用を有し、し力もその作用発現が早ぐ毒性が弱いため、血栓塞栓形成 疾患または血小板凝集あるいは血小板放出反応などの血小板の活性ィヒによって誘 発される疾患、例えば、経皮的冠動脈インターペンション (PCI)、血管形成術、血管 内膜切除術もしくはステント留置後の再狭窄、急性冠症候群、安定もしくは不安定狭 心症、心筋梗塞、心房性細動、脳虚血発作、脳梗塞、ァテローム性動脈硬化症また は糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患、末梢 動脈疾患、へパリン起因性血小板減少症（HIT)、血栓性血小板減少性紫斑病 (TT P)、抗リン脂質抗体症候群、静脈血栓症、敗血症の発症予防、再発防止あるいは治 療薬 (特に治療薬)として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0065] 本発明の化合物 (I)は、以下に述べる A法又は B法によって得ることができる。
[0066] [化 8]
Figure imgf000152_0001
[0067] 上記にぉ 、て、 R1乃至 R3、 X1乃至 X5は前述と同意義を示し、 R2a及び R3aは、前述の R 2若しくは R3か、又は、 R2若しくは R3上にアミノ基又は水酸基が存在する場合、必要に 応じてアミノ基又は水酸基の保護基で保護された基を示し、 Pro1はスルファニル基の 保護基を示し、 Lvは脱離基を示す。
[0068] Pro1おけるスルファ-ル基の保護基とは、前述の「プロドラッグ」におけるスルファ- ル基の保護基と同様の基を挙げることができ、好適には、ァセチル基である。
[0069] R2a及び R3aにおけるァミノ基の保護基とは、反応の際に安定してアミノ基を保護し得 るものであれば、特に限定はないが、具体的には、加水素分解、加水分解、電気分 解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、前記「脂 肪族ァシル基」；前記「芳香族ァシル基」；前記「アルコキシカルボニル基」；前記「ァラ ルキルォキシカルボ-ル基」；前記「シリル基」；前記「ァラルキル基」； Ν,Ν-ジメチルァ ミノメチレン、ベンジリデン、 4-メトキシベンジリデン、 4-ニトロべンジリデン、サリシリデ ン、 5-クロロサリシリデン、ジフエ-ルメチレン又は（5-クロ口- 2-ヒドロキシフエ-ル）フ ェ -ルメチレンのようなシッフ塩基を形成する「置換されたメチレン基」；ベンゼンスル ホ-ルのようなァリールスルホ-ル基、 ρ-トルエンスルホ -ル、ペンタメチルベンゼン スルホニル、 ρ-メトキシベンゼンスルホニル、 2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホニル又 は 3-メトキシ- 4-t-ブチルベンゼンスルホ-ルのような低級アルキル、低級アルコキシ で置換されたァリールスルホ -ル基等の「芳香族スルホニル基」；メタンスルホ -ル又 は t-ブチルスルホ -ルのようなアルキルスルホ-ル基、トリフルォロメチルスルホ-ル 、トリシリルエタンスルホ-ル又はべンジルスルホ -ルのようなハロゲン原子、シリル基 、ァリール基で置換されたアルキルスルホ-ル等の「脂肪族スルホ-ル基」を挙げる 事ができる。
[0070] R2a及び R3aにおける水酸基の保護基とは、反応の際に安定して水酸基を保護し得る ものであれば、特に限定はないが、具体的には、加水素分解、加水分解、電気分解 及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、前記「脂肪 族ァシル基」；「芳香族ァシル基」；「カルボ-ルォキシアルキル基」；「コハク酸のハー フェステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；カル バモイル基； 1又は 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基；「カルボ-ル ォキシアルキルォキシカルボ-ル基」；及び、「シリル基」等である。これらのうち好適 には、「脂肪族ァシル基」、「芳香族ァシル基」のような薬理学上許容されるエステル を形成する基又は「シリル基」であり、更に好適には、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリ ル、イソブチリル、ペンタノィル、ビバロイルのような「C1-C6アルカノィル基」；又は、 t ーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ルシリル基のような「シリル基」であり、 特に好適には、ァセチル基、 tーブチルジメチルシリル基又は tーブチルジフエ-ルシ リル基である。
[0071] Lvにおける脱離基とは、求核置換基と反応して置換反応をするような官能基であれ ば特に限定はないが、そのような基としては、例えば、前記「ハロゲン原子」；メタンス ルホ-ルォキシ又はエタンスルホ-ルォキシのような「低級アルキルスルホ-ルォキ シ基」；トリフルォロメタンスルホ-ルォキシのような、「ハロゲン置換低級アルキルスル ホ-ルォキシ基」；ベンゼンスルホ-ルォキシのようなァリールスルホ-ルォキシ基、 p トルエンスルホ-ルォキシのような低級アルキル置換ァリールスルホ -ルォキシ基
、 p-クロ口べゼンスルホ-ルォキシのようなハロゲン置換ァリールスルホ -ルォキシ基 、 ρ-ニトロベンゼンスルホ-ルォキシのような-トロ置換ァリールスルホ -ルォキシ基 等の「芳香族スルホ-ルォキシ基」を挙げる事ができる。
[0072] 以下 A法及び B法の各工程にっ 、て詳述する。 [0073] (A法）
A法は、後に述べる C法で得られる化合物（II)と公知であるか又は公知の化合物よ り容易に得られる化合物 (ΠΙ)とを、塩基の存在下求核置換反応により化合物 (I)を製 造する工程 (A-1)である。又、所望に応じてスルファニル基の保護基の脱保護 (A-2) 、スルファ-ル基への置換基導入 (A-3)、エステルの加水分解反応（A-4)、カルボキ シ基のアミド基への変換反応（A-5)、カルボキシ基のエステル基への変換反応（A-6 )、アミノ基の保護基の脱保護反応 (A-7)、カルボキシ基のヒドロキシァミノ基への変 換反応 (A-8)、及び、水酸基を含む R3aを R3基に変換する反応 (A-9)を行うこともでき る。 A-2乃至 A-9工程は A-1工程の前後何れに行っても良ぐ当業者であれば容易に その順番を適宜選択することが出来る。
[0074] (A-1)
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケ トン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ァセトニトリル、イソブチ口-トリル のような-トリル類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセ トアミド、 N—メチル 2—ピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類 ；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適 には、ハロゲンィ匕炭化水素類、二トリル類又はアミド類であり、更に好適には N, N— ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ァセトニトリル又はジクロロメタン である。
[0075] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウ ムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金 属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ シド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金 属アルコキシド類;メチルメルカプタンナトリウム、ェチルメルカプタンナトリウムのよう なメルカプタンアルカリ金属類； N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピル ァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メ チルピペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルアミ ノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァ 二リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（D BN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5 . 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適に は、アルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、更に好適には、炭酸カリウム又は トリェチルァミンである。
[0076] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 -50°C乃至 100°Cで行なわ れ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0077] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分乃至 48時間で、好適には、 1時間乃至 24時間である。
[0078] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0079] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0080] (A-2)
本工程は、スルファニル基の保護基を脱保護する工程であり、当業者周知の方法（ [列 ば、 Protective uroups in Organic Syntnesis Third edition, T. W. Green et al., J ohn Wiley & Sons, Inc. (1999)記載の方法）に従って容易に行われる力 好適には、 酸の存在下脱保護する方法 (A-2a)、又は、塩基の存在下脱保護する方法 (A-2b) である。
[0081] (A-2a) 使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコ ール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、 2—メトキ シエタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミ ドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類及びこれ らの混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類又はハロゲン化炭化水素 類とアルコール類との混合溶媒であり、更に好適には、メタノール、エタノール、又は ジクロロメタンとメタノール若しくはエタノールとの混合溶媒である。
[0082] 使用される酸としては、通常の反応において使用されるものであれば特に限定はな いが、好適には塩酸、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機 酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、カンファースル ホン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸を挙げることが でき、好適には無機酸であり、更に好適には塩ィ匕水素又は塩酸である。
[0083] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 -50°C乃至 100°Cで行なわ れ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0084] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分乃至 48時間で、好適には、 1時間乃至 24時間である。
[0085] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0086] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。 [0087] (A- 2b)
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプ ロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、 2—メトキシェタ ノールのようなアルコール類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのよう なアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水及びこれらの 混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類又はアルコール類と水との混 合溶媒であり、更に好適には、メタノール、エタノール、含水メタノール、含水エタノー ルである。
[0088] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウ ムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金 属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ シド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金 属アルコキシド類;メチルメルカプタンナトリウム、ェチルメルカプタンナトリウムのよう なメルカプタンアルカリ金属類； N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピル ァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メ チルピペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルアミ ノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァ 二リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（D BN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5 . 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適に はアルカリ金属炭酸塩類又はアルカリ金属水酸ィ匕物であり、更に好適には炭酸力リウ ム又は水酸ィ匕ナトリウムである。
[0089] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 -50°C乃至 100°Cで行なわ れ、好適には、 20°C乃至 50°Cである。
[0090] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1分乃至 24時間で、好適には、 5分乃至 5時間である。
[0091] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0092] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0093] (A-3)
本工程は塩基などの存在下、スルファニル基に置換基を導入する工程であり、より 詳細には導入する試薬が酸クロリド、酸無水物、スルホニルハライド、活性エステル類 の場合は塩基の存在下 (A-3a)、カルボン酸類の場合は縮合剤の存在下 (A-3b)、チ オール類の場合はヨウ素又は塩基の存在下 (A-3c)行われる。
[0094] (A-3a)
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブ チルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、 N, N ジメ チルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリジノン、へキサ メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなス ルホキシド類を挙げることができ、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類、ケトン類又はァ ミド類であり、更に好適には、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトァ ミド、ジクロロメタン又はアセトンである。
[0095] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウ ムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金 属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ シド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金 属アルコキシド類;メチルメルカプタンナトリウム、ェチルメルカプタンナトリウムのよう なメルカプタンアルカリ金属類； N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピル ァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メ チルピペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルアミ ノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァ 二リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（D BN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5 . 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適に は、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水素化物類及び有機塩基類であり、更に 好適には水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミンである。
[0096] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 30°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、—10°C乃至 50°Cである。
[0097] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 5分乃至 24時間で、好適には、 15分乃至 10時間である。
[0098] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0099] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。 (A- 3b)
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブ チルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、 N, N ジメ チルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリジノン、へキサ メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなス ルホキシド類を挙げることができ、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類又はアミド類であ り、更に好適には、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド又はジ クロロメタンである。
使用される「縮合剤」としては、
(i)ジェチルホスホリルシア-ド、ジフエ-ルホスホリルアジド、シァノ燐酸ジェチルの ような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ；
(ii) 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1, 3 ジイソプロピルカルボジィ ミド、 1— (3 ジメチルァミノプロピル）—3 ェチルカルボジイミド（WSC)等のカルボ ジイミド類；前記カルポジイミド類と下記塩基の組合せ；前記カルポジイミド類と N ヒ ドロキシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N ヒドロキシ一 5 ノルボ ルネン 2, 3 ジカルボキシイミドのような N ヒドロキシイミド類の組合せ；前記カル ポジイミド類、前記 N-ヒドロキシイミド類及び下記塩基類の組み合わせ；
(iii) 2, 2，一ジピリジル ジサルファイド、 2, 2，一ジベンゾチアゾリル ジサルファイド のようなジサルファイド類とトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフ イン類の組合せ；
(iv) N, N，一ジスクシンィミジルカーボネート、ジェチルピロカーボネート（DEPC)、 ジ— 2 ピリジル カーボネート、 S、 S，—ビス（1—フエ-ルー 1H—テトラゾールー 5 ィル）ジチォカーボネートのようなカーボネート類； (v) N, N，一ビス（2 ォキソー3 ォキサゾリジ-ル）ホスフィニッククロライドのような ホスフィニッククロライド類；
(vi) N, N，一ジスクシンィミジルォキザレート、 N, N，一ジフタルイミドォキザレート、 N, N，一ビス（5 ノルボルネン一 2, 3 ジカルボキシィミジル）ォキザレート、 1, 1， —ビス（ベンゾトリァゾリル）ォキザレート、 1, 1，一ビス（6 クロ口べンゾトリァゾリル） ォキザレート、 1, 1，—ビス（6 トリフルォロメチルベンゾトリアゾリル）ォキザレートの ようなォキザレート類；
(vii)前記ホスフィン類とァゾジカルボン酸ジェチル、 1, 1 '—(ァゾジカルボ-ル）ジピ ペリジンのようなァゾジカルボン酸エステル又はァゾジカルボキシアミド類の組合せ；
(viii) N -ェチル 5—フエ-ルイソォキサゾリゥム一 3，一スルホナートのような N - 低級アルキル— 5—ァリールイソォキサゾリゥム 3，—スルホナート類；
(ix)ジー2—ピリジルジセレニドのようなジヘテロァリールジセレニド類；
(x) p 二トロベンゼンスルホ -ルトリアゾリドのようなァリールスルホ -ルトリアゾリド類；
(xi) 2—クロル 1 メチルピリジ-ゥム ョーダイドのような 2—ハロー 1 低級アルキ ノレピリジ -ゥム ハライド類；
(xii) l, 1，一ォキザリルジイミダゾール、 N, N，一カルボ-ルジイミダゾール（CDI)の ようなイミダゾール類；
(xiii) 3 ェチルー 2 クロローべンゾチアゾリゥム フルォロボレートのような 3 低級 アルキル 2—ハロゲン一べンゾチアゾリゥム フルォロボレート類；
(xiv) 3 メチル -ベンゾチアゾール 2 セロンのような 3—低級アルキル ベンゾ チアゾールー 2—セロン類；
(XV)フエ-ルジクロ口ホスフェート、ポリホスフェートエステノレのようなホスフェート類；
(xvi)クロロスルホ-ルイソシァネートのようなハロゲノスルホ-ルイソシァネート類；
(xvii)トリメチルシリルクロリド、トリェチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；
(xviii)メタンスルホユルクロリドのような低級アルカンスルホ-ルハライドと下記塩基の 組合せ；
(xix) N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルクロ口ホルマミジゥムクロリドのような Ν, Ν, Ν' , Ν ，ーテトラ低級アルキルハロゲノホルマミジゥムクロリド類； (xx) 1—メチル 2 クロ口ピリジ -ゥムクロリド、 1—ェチル 2 ブロモピリジ-ゥムク ロリドのようなピリジ-ゥム塩（向山試薬）と下記塩基の組み合わせであり、 好適には、カルボジイミド類であり、更に好適には 1一（3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミドである。
[0101] 使用される塩基としては、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、 N—メチルモ ルホリン、トリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへ キシルァミン、 N—メチルビペリジン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4一 ( N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ (t ブチル）一4—メチルピリジン、キノリン 、 N, N ジメチルァ-リン、 N, N ジェチルァ-リンのような有機塩基類を挙げるこ とがでさる。
[0102] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 30°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、—10°C乃至 50°Cである。
[0103] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 5分乃至 24時間で、好適には、 30分乃至 10時間である。
[0104] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0105] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0106] (A-3c)
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブ チルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、 N, N ジメ チルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリジノン、へキサ メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなス ルホキシド類を挙げることができ、好適には、エーテル類であり、更に好適には、テト ラヒドロフランである。
[0107] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、— 30°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、—10°C乃至 50°Cである。
[0108] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1分乃至 5時間で、好適には、 5分乃至 1時間である。
[0109] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0110] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0111] (A-4)
本工程は、エステル基を加水分解 (A-4)することにより行われる。
[0112] 本工程は前述の (A-2)と同様にして行われる。
[0113] (A-5)
本工程は A-4工程で得られたカルボキシ基を活性エステル化した後、所望のァミノ 化合物を反応させることによって行われる。
[0114] 使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブ チルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリジノン、へキサ メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなス ルホキシド類を挙げることができ、好適にはハロゲンィ匕炭化水素類又はアミド類であり 、更に好適には、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、又は、 ジクロロメタンである。
[0115] 使用される試薬としては、活性エステル形成に使用されるものであれば特に限定は 無いが、例えば、クロ口蟻酸イソブチルを挙げることが出来る。
[0116] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウ ムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金 属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ シド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金 属アルコキシド類;メチルメルカプタンナトリウム、ェチルメルカプタンナトリウムのよう なメルカプタンアルカリ金属類； N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピル ァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メ チルピペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルアミ ノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァ 二リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（D BN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5 . 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適に はアルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、更に好適には炭酸カリウム又はトリ ェチノレアミンである。
[0117] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 30°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、—10°C乃至 50°Cである。
[0118] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間で、好適には、 30分乃至 10時間である。
[0119] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。 [0120] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0121] (A-6)
本工程は、 A-4工程で得たカルボン酸と、アルコールと脱水縮合 (A-6a)するか、 A- 4工程を経ずにエステルを用いて酸又は塩基の存在下エステル交換反応を行う（A-6 b)ことにより行われる。
[0122] (A-6a)
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプ ロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、 2—メトキシェタ ノールのようなアルコール類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのよう なアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；及びアルコール 類と上記の混合溶媒を挙げることができる。なお、アルコール類が溶媒として用いら れた場合には、試薬としてアルコールを添加する必要は無 、。
[0123] 使用される酸としてはとしては、例えば、塩酸、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩 素酸、燐酸のような無機酸;メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、カンファース ルホン酸等のスルホン酸類を挙げることができ、好適には無機酸であり、更に好適に は塩ィ匕水素である。
[0124] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 30°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、—10°C乃至 50°Cである。
[0125] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間で、好適には、 30分乃至 10時間である。
[0126] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0127] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0128] 本工程は上記の他 (A-3b)と同様にしても行われる。
[0129] (A-6b)
本反応にぉ ヽては、所望のアルコキシ基に対応するアルコール類が溶媒として用 いられる。酸が用いられる場合、使用される酸としてはとしては、例えば、塩酸、塩ィ匕 水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸;メタンスルホン酸、 p—ト ルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類を挙げることができ、好適 には無機酸であり、更に好適には塩ィ匕水素である。
[0130] 塩基が用いられる場合、使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ ゥム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化 ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸 化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;弗化ナトリウム、弗化力 リウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類を挙げることができ、好適には アルカリ金属炭酸塩類であり、更に好適には炭酸力リゥムである。
[0131] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、— 30°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、—10°C乃至 50°Cである。
[0132] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間で、好適には、 30分乃至 10時間である。
[0133] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0134] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0135] (A-7) 本工程は、前述の A-2と同様にして行われる。なお、酸が用いられる場合は特に好 適な試薬としてトリフルォロ酢酸又は塩ィ匕水素が用いられる。
[0136] なお、目的化合物が得られたィ匕合物と幾何異性体である化合物である場合には、 下記の光異性ィ匕反応を行うことにより得ることができる。
[0137] 即ち、使用される溶媒としては、例えば、蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、 酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチ ルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロ パノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール、ジ エチレングリコーノレ、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブ のようなアルコール類；ァセトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；ホルムアミ ド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロ リドン、 N—メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；これらの混合溶媒を挙げるこ とができ、好適には、水、アルコール類、二トリル類或いはこれらの混合溶媒である。
[0138] 使用される光源は低圧水銀ランプ（20W乃至 100W、好適には 32W)である。
[0139] 使用される増感剤としては、例えばべンゾフエノン、フルォレノン及びアントラキノン を挙げることができる。
[0140] 又、反応を促進する目的で、ジメチルジスルフイド、ジェチルジスルフイド、ジフエ- ルジスルフイドのような有機硫黄ィ匕合物をカ卩えて本反応を行うこともできる。
[0141] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 20°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0142] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 5分乃至 8時間で、好適には、 10分乃至 3時間である。
[0143] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0144] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0145] (A-8)
本工程は、カルボキシ基をヒドロキシァミノ基に変換する工程であり、当業者周知の 方法 (例 は、 A. bekar Reddy, M. buresh Kumar and G. Rabindra Reday Tetrahedr on Letters, 41 (2000) 6285- 6288記載の方法）に従って容易に行われる。
[0146] (A-9)
本工程は、不活性溶媒中、アミン等を用いて光延反応を用いる力 又は、水酸基を 脱離基へと変換した後アミン等を用いて置換反応を行なうことにより行なわれ、後述 の（c-2e)と同様にして行なわれる。
[0147] (B法）
B法は、公知であるか、又は、公知の化合物から容易に得られる化合物（III)及び後 に述べる C法で得られる化合物 (IV)とを、塩基の存在下求核置換反応により化合物（ V)を製造し (B-1)、化合物 (V)の水酸基を変換して化合物 (I)を製造する（B-2)工程 である。又、所望に応じてスルファニル基の保護基の脱保護 (B-3)、スルファニル基 への置換基導入 (B-4)、エステル基の加水分解反応 (B-5)、カルボキシ基のアミド基 への変換反応（B-6)、カルボキシ基のエステル基への変換反応（B-7)、ァミノ基の保 護基の脱保護反応 (B-8)、及び、カルボキシ基のヒドロキシァミノ基への変換反応 (B -9)を行うこともできる。 B-3乃至 B-9工程は B-1工程乃至 B-2工程の前後何れに行つ ても良ぐ当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
[0148] (B-1)
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブ チルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリジノン、へキサ メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなス ルホキシド類を挙げることができ、好適にはハロゲンィ匕炭化水素類又はアミド類であり 、更に好適には N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド又はジクロ ロメタンである。
[0149] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウ ムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金 属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ シド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金 属アルコキシド類;メチルメルカプタンナトリウム、ェチルメルカプタンナトリウムのよう なメルカプタンアルカリ金属類； N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピル ァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メ チルピペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルアミ ノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァ 二リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（D BN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5 . 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適に は、アルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、更に好適には、炭酸カリウム又は トリェチルァミンである。
[0150] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 - 30°C乃至 100°Cで行なわ れ、好適には、 - 10°C乃至 50°Cである。
[0151] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 48時間で、好適には、 30分乃至 24時間である。
[0152] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。 [0153] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0154] (B-2)
本工程は、不活性溶媒中、光延反応を用いる（B_2a)か、アミドアセタール試薬存 在下行う（B_2b)か、水酸基を脱離基へと変換した後 Pi -S KMはアルカリ金属であ り、好適にはカリウムである。）を用いて置換反応を行なう（B-2c)か、又は、水酸基を 脱離基へと変換した後 Prc^-SMを用いてパラジウム触媒及びホスフィン類存在下置 換反応を行なう (B-2d)ことにより行われる。
[0155] (B-2a)
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水 素類又はェ一テル類であり、更に好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフランである。
[0156] 光延反応に使用される試薬としては、通常、光延反応に使用できる試薬であれば、 特に限定はないが、好適には、ジェチルァゾジカルボキシレート、ジイソプロピルァゾ ジカルボキシレートのようなジ低級アルキルァゾジカルボキシレート類又は 1, 1 '一（ ァゾジカルボ-ル）ジピペリジンのようなヘテロシクリルァゾジカルボ-ル類等のァゾ 化合物とトリフエ-ルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリ n—ブチルホス フィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せであり、更に好 適には、ジ低級アルキルァゾジカルボキシレート類とトリアリールホスフィン類の組合 せであり、最も好適には、ジェチルァゾジカルボキシレート又はジイソプロピルァゾジ カルボキシレートとトリフエニルホスフィンの組合せである。
[0157] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 - 50°C乃至 100°Cで行なわ れ、好適には、—10°C乃至 60°Cである。
[0158] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 48時間で、好適には、 30分乃至 24時間である。 [0159] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0160] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0161] (B-2b)
使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロべ ンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエ一 テルのようなエーテル類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチ ルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのような アミド類を挙げることができ、好適には芳香族炭化水素類であり、更に好適にはトル ェンである。
[0162] 使用されるアミドアセタール試薬としては、例えば一般式 (CH ) NCH(OR') (式中、
3 2 2
R'は C1-C6アルキル基又は C7-C15ァラルキル基を表す。）を挙げることができ、好 適には、 N, N ジメチルホルムアミドジネオペンチルァセタールである。
[0163] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 50°C乃至 150°Cで行な われ、好適には、— 10°C乃至 120°Cである。
[0164] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1分乃至 24時間で、好適には、 5分乃至 5時間である。
[0165] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0166] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0167] (B-2c)
水酸基を脱離基に変換する反応に用いられる溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロ 口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロ ゲンィ匕炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ ル類を挙げることができ、好適にはハロゲンィ匕炭化水素類であり、更に好適にはジク ロロメタンである。
[0168] 用いられる塩基は、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、 N—メチルモルホリ ン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン 、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、ピ コリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t ブチル）—4—メチルピリ ジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1, 5 ジァザビ シクロ [4. 3. 0]ノナー5—ェン（0 ? 、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（D ABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン（DBU)のような有機 塩基類を挙げることができ、好適には、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ーェン（DBU)である。
[0169] 使用される試薬は、水酸基と反応して脱離基を形成するものであれば特に限定は 無いが、例えば、ハロゲン化剤、スルホ -ル化剤又はァシル化剤をカ卩えることにより 行われる。使用されるハロゲン化剤としては例えば、四臭化炭素、四塩ィ匕炭素のよう な四ハロゲンィ匕炭素を挙げることができ、この場合には、ホスフィン類が試薬として用 いられる。そのようなホスフィン類としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリェチルホ スフイン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はトリ へキシルホスフィン等のトリ C— Cアルキルホスフィン；トリフエ-ルホスフィン、トリイン
1 6
デュルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリ C— C ァリールホスフィン；或は
6 10
トリルジフエニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフエ
-ルホスフィン又はトリ— 6 ェチル—2 ナフチルホスフィン等の、 C— Cアルキル
1 4 を置換基として有してもよいトリ C— C ァリールホスフィンを挙げることができ、好適
6 10
にはトリ C— Cアルキルホスフィン類（特にトリメチルホスフィン、トリェチルホスフィン
1 6
、トリプロピルホスフィン又はトリブチルホスフィン）又はトリ C— C ァリールホスフィン（
6 10
特にトリフエニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン）であ り、更に好適には、トリ c— C ァリールホスフィン（特にトリフエ-ルホスフィン）である
6 10
。使用されるスルホ -ル化剤としては例えばメタンスルホ-ルクロリド、エタンスルホ- ルクロリド、トシルクロリドなどのスルホ-ルハライドを挙げることができ、好適には、メタ ンスルホ-ルクロリドである。使用されるァシル化剤としては、例えば塩化ァセチル、 無水酢酸、無水トリフルォロ酢酸が挙げられる。
[0170] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 50°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、 20°C乃至 80°Cである。
[0171] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分乃至 24時間で、好適には、 1時間乃至 10時間である。
[0172] Pi -SMによる置換反応に使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジク ロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類； ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキ シェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチ ルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン 類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのような-トロ化合物類；ァセトニトリル、イソブチ口-ト リルのような-トリル類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチル ァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好 適にはハロゲンィ匕炭化水素類、アミド類、又はスルホキシド類であり、更に好適には、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジクロロメタン、ジメチル スノレホキシドである。
[0173] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 - 50°C乃至 100°Cで行なわ れ、好適には、 20°C乃至 80°Cである。
[0174] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分乃至 24時間で、好適には、 1時間乃至 10時間である。
[0175] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0176] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0177] (B-2d)
水酸基を脱離基に変換する反応は、 (B-2c)と同様に行なうことができる。
[0178] その後の置換反応に使用される溶媒としては、へキサン、シクロへキサン、ヘプタン 、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ ン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエー テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェ チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、イソブチ口-ト リルのような-トリル類及び水と上記溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、 水とジォキサンの混合溶媒である。
[0179] 使用されるパラジウム触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリス (ジベン ジリデンアセトン）ジパラジウム 'クロ口ホルム錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ ラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、パイァリルパラジウムクロリド 2量 体、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ） フエ口センパラジウムジクロリド、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムクロリド、ビス（ トリフエ-ルホスフィン）パラジウムアセテート、ジクロロ（1, 5—シクロォクタジェン）パ ラジウム、ジクロロビス（ァセトニトリル）パラジウム、ビス（トリシクロへキシルホスフィン） パラジウムジクロリド、ビス（トリシクロへキシルホスフィン)パラジウム、ビス（トリ一 O—ト リルホスフィン)パラジウムジクロリド等を挙げることができ、好適には、塩ィ匕パラジウム 、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 'クロ口ホルム錯体、トリ ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。
[0180] 使用されるホスフィン類としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリェチルホスフィン 、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はトリへキシ ルホスフィン等のトリ C— Cアルキルホスフィン；トリフエ-ルホスフィン、トリインデニ ルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリ C— C ァリールホスフィン；或はトリ
6 10
ルジフエニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフエ二 ルホスフィン又はトリ— 6 ェチル—2 ナフチルホスフィン等の C— Cアルキルを
1 4
置換基として有してもよいトリ C— C ァリールホスフィン、ビス（ジフエ-ルホスフイノ）
6 10
メタン、 1, 2 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ェタン、 1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ） プロパン、 1, 4 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ブタン、 1, 5 ビス（ジフエ-ルホスフイノ )ペンタン又は 1, 6 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）へキサン等のビス（ジフエ-ルホスフ イノ） C— Cアルカン、ビス（ジフエ-ルホスフイノ）アセチレン、 1, 2—ビス（ジフエ-
1 6
ルホスフイノ）ベンゼン、 （R)— ( + )—2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ） 1, 1，一 ビナフチル、 2, 2，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ） 1, 1，ービナフチル、 （S)—(—） — 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ） 1 , 1，一ビナフチル、 1, 1—ビス（ジフエ二ノレ ホスフイノ）フエ口セン、 1, 1—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）エチレン、 4, 5—ビス（ジフ ェ-ルホスフイノ）一 9, 9 ジメチルキサンテン等を挙げることができ、好適には 1, 1 —ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン、 （R)— ( + )— 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホス フイノ）一 1, 1 '—ビナフチル、 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1 '—ビナフチ ル、又は（S)— (—）—2, 2，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）— 1, 1である。
[0181] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 0°C乃至 150°Cで行なわ れ、好適には、 50°C乃至 120°Cである。
[0182] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1時間乃至 48時間で、好適には、 6時間乃至 20時間である。
[0183] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0184] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0185] (B-3)乃至（B-9)
本各工程は、各々（A-2)乃至 (A-8)と同様に行われる。
[0186] [化 9]
Figure imgf000176_0001
(ll) (IX) (IV)
2a
[0187] 上記にぉ 、て、 Pro1, R2 R3a及び nは前述と同意義を示し、 R2b及び R3bは前述の R: 及び R3aと同様の基を示し、 Pro2はァミノ基の保護基を示す。
[0188] Pro2におけるァミノ基の保護基とは、 R2a及び R3aにおけるものと同様である。
[0189] 以下 C法について詳述する。
[0190] (C-1)
本工程は、公知であるか或いは公知の化合物力 容易に得られる化合物 (VI)に対 して公知であるか或 、は公知の化合物から容易に得られる化合物 R2b-C(=0)-R3bを 反応させて化合物 (VII)を得る工程であり、ェナミノ化を経由する（C-la)力 交差ァ ルドール反応（C-lb)により行われる。
[0191] (C-la)
使用される塩基としては、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、 N—メチルモ ルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジ ン、ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル）—4—メチ ルビリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1, 5 ジ ァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5—ェン（0 ? 、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オタ タン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン（DBU)のよう な有機塩基類を挙げることができ、好適にはピロリジン、ピぺリジン若しくはモルホリン である。 [0192] 使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール、 n—プロパ ノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミル アルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、 2 ーメトキシエタノールのようなアルコール類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはベンゼン、トルエン又はエタ ノールである。
[0193] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 0°C乃至 200°Cで行なわ れ、好適には、 50°C乃至 150°Cである。
[0194] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分乃至 24時間で、好適には、 1時間乃至 10時間である。
[0195] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0196] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0197] なお、反応中間体である水酸基を有する化合物が残り、反応が終了しない場合に は、更に塩基の存在下、脱水反応を行うことにより目的物を得ることができる。
[0198] 即ち、用いられる溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロ 口エタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチル ェ一テル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適 にはハロゲンィ匕炭化水素類であり、更に好適にはジクロロメタンである。
[0199] 用いられる塩基は、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、 N—メチルモルホリ ン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン 、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、ピ コリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t ブチル）—4—メチルピリ ジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1, 5 ジァザビ シクロ [4. 3. 0]ノナー5—ェン（0 ? 、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（D ABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン（DBU)のような有機 塩基類を挙げることができ、好適には、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ーェン（DBU)である。
[0200] 使用される試薬は、水酸基と反応して脱離基を形成するものであれば特に限定は 無いが、例えば、ハロゲン化剤、スルホ -ル化剤又はァシル化剤をカ卩えることにより 行われる。使用されるハロゲン化剤としては例えば、四臭化炭素、四塩ィ匕炭素のよう な四ハロゲンィ匕炭素を挙げることができ、この場合には、ホスフィン類が試薬として用 いられる。そのようなホスフィン類としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリェチルホ スフイン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はトリ へキシルホスフィン等のトリ C— Cアルキルホスフィン；トリフエ-ルホスフィン、トリイン
1 6
デュルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリ C— C ァリールホスフィン；或は
6 10
トリルジフエニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフエ
-ルホスフィン又はトリ— 6 ェチル—2 ナフチルホスフィン等の、 C— Cアルキル
1 4 を置換基として有してもよいトリ C— C ァリールホスフィンを挙げることができ、好適
6 10
にはトリ C— Cアルキルホスフィン類（特にトリメチルホスフィン、トリェチルホスフィン
1 6
、トリプロピルホスフィン又はトリブチルホスフィン）又はトリ C— C ァリールホスフィン（
6 10
特にトリフエ-ルホスフィン、トリインデュルホスフィン又はトリナフチルホスフィン）であ り、更に好適には、トリ C— C ァリールホスフィン（特にトリフエ-ルホスフィン）である
6 10
。使用されるスルホ -ル化剤としては例えばメタンスルホ-ルクロリド、エタンスルホ- ルクロリド、トシルクロリドなどのスルホ-ルハライドを挙げることができ、好適には、メタ ンスルホ-ルクロリドである。使用されるァシル化剤としては、例えば塩化ァセチル、 無水酢酸、無水トリフルォロ酢酸が挙げられる。
[0201] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 50°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、 20°C乃至 80°Cである。
[0202] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分乃至 24時間で、好適には、 1時間乃至 10時間である。
[0203] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0204] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0205] (C-lb)
使用される塩基としては、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、 N—メチルモ ルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジ ン、ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル）—4—メチ ルビリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1, 5 ジ ァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5—ェン（0 ? 、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オタ タン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン（DBU)のよう な有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメ チルシリル）アミド、ソジゥムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル )アミドのような有機金属塩基類を挙げることができ、好適にはリチウムジイソプロピル
[0206] 使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール、 n—プロパ ノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミル アルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、 2 ーメトキシエタノールのようなアルコール類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなェ一テル類を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフランである。
[0207] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 - 100°C乃至 20°Cで行な われ、好適には、 78°C乃至 0°Cである。
[0208] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分乃至 24時間で、好適には、 1時間乃至 5時間である。
[0209] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0210] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0211] なお、反応中間体である水酸基を有する化合物が残る場合には更に C-laと同様に して脱水反応を行うことができる。
[0212] (C-2)
本工程は、 C-1で得られた化合物 (VII)のカルボ二ル基を水酸基へと還元する工程 (C-2a)である。又、 R2bが水素原子であり、 R2aが水素原子でない場合、 R3bがアルコキ シカルボニル基である場合に、 R2a基を導入する反応 (C-2b)を行うことができる。さら に、 R3b基がエステル基を含む場合は、所望により水酸基に所望の保護基を導入する 反応 (C-2c)、エステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換する反応 (C-2d)、水 酸基を含む R3b基を R3a基に変換する反応 (C-2e)及び保護された水酸基の保護基を 除去する反応（C-2f)を行なうことができる。 C- 2c乃至 C-2f 程は C- 2a乃至 C- 2bェ 程の前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択すること が出来る。
[0213] (C-2a)
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプ ロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、 2—メトキシェタ ノールのようなアルコール類及びアルコール類とハロゲン化炭化水素類との混合溶 媒を挙げることができ、好適にはアルコール類、アルコール類とハロゲン化炭化水素 類との混合溶媒、又は、エーテル類であり、更に好適にはメタノール、エタノール、テ トラヒドロフラン、又は、上記アルコールとジクロロメタンの混合溶媒である。
[0214] 使用される試薬としては、カルボニル基の水酸基への還元反応に用いられる試薬 であれば特に限定は無いが、例えば水素化アルミニウム試薬、水素化ホウ素ナトリウ ム、ジボランのような含ホウ素化合物を挙げることができ、好適には、水素化ホウ素ナ トリウムである。
[0215] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、— 78°C乃至 100°Cで行な われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0216] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 12時間で、好適には、 30分乃至 5時間である。
[0217] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0218] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0219] なお、 R3bが R3aと異なる場合は、所望によりアミノ基に置換基を導入することもでき、 そのような場合は、（A-7)と同様にしてァミノ基の保護基を除去後、以下のように行わ れる。
[0220] 使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブ チルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ホルムアミド、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリジノン、へキサ メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなス ルホキシド類を挙げることができ、好適にはハロゲンィ匕炭化水素類又はアミド類であり 、更に好適には N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジクロロ メタンである。
[0221] 使用される試薬はァミノ基による置換反応に用いられるものであれば限定は無いが 、例えば所望の官能基にハロゲンゃスルホニル基などの脱離基が結合したものを挙 げることができる。
[0222] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウ ムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金 属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ シド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金 属アルコキシド類;メチルメルカプタンナトリウム、ェチルメルカプタンナトリウムのよう なメルカプタンアルカリ金属類； N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピル ァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メ チルピペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルアミ ノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァ 二リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（D BN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5 . 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン (DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適に は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又は DBUである。
[0223] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 30°C乃至 150°Cで行な われ、好適には、 0°C乃至 100°Cである。
[0224] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 5分乃至 48時間で、好適には、 10分乃至 15時間である。
[0225] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0226] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0227] (C-2b)
本工程は、一般式 (VII)を有する化合物を不活性溶媒中、塩基存在下、 R2a— Lvま たは R2a基を生成するようなアルデヒド若しくはケトンを用いることにより達成される。
[0228] 使用される溶媒としては、例えば、へキサン、シクロへキサン、ヘプタン、リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香 族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベン ゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類及びァセトニトリル、イソブチ口-トリルのよう な-トリル類を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフランである。
[0229] 使用される塩基としては、例えば、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ベンジ ル（トリメチルシリル)アミド、リチウム ジメチルアミド、リチウム ジェチルアミド、リチウ ム ビス（トリメチルシリル)アミド、リチウム ジシクロへキシルアミド等を挙げることがで き、好適にはリチウム ジイソプロピルアミドである。
[0230] 使用される試薬類としては、例えば、メチルョージド、ェチルョージド、プロピルョー ジド等の C— Cアルキルハライド； C— Cアルキルメシレート； C— Cアルキルトシ
1 6 1 6 1 6
レート；ベンジルブ口ミド、 1 ナフチルメチルブ口ミド、 2—ナフチルメチルブ口ミド、フ エネチルブロミド等の C C ァラルキルハライド； C—C ァラルキルメシレート； C
7 15 7 15 7
C ァラルキルトシレート；ホルムアルデヒド、ァセトアルデヒド等の C Cアルキルァ
15 1 6 ルデヒド；アセトン等の C— Cアルキルケトン等を挙げることができる。
1 6
[0231] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 - 100°C乃至 150°Cで行 なわれ、好適には、 80°C乃至 50°Cである。
[0232] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1時間乃至 48時間で、好適には、 1時間乃至 10時間である。 [0233] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0234] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0235] (C-2c)
本工程は、本工程は、水酸基を保護する工程であり、当業者周知の方法 (例えば、 Protective Groups in Organic synthesis Third Edition, T. W. ureen et al., John Wil ey & Sons, Inc. (1999)記載の方法）に従って容易に達成され、好適には、シリル保護 (特に tーブチルジメチルシリル基)である。
[0236] (C-2d)
本工程は、化合物 (VII)を、不活性溶媒中、還元剤存在下、還元することにより達 成される。
[0237] 使用される溶媒としては、例えば、へキサン、シクロへキサン、ヘプタン、リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香 族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベン ゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソ ブタノールのようなアルコール類を挙げることができ、還元剤が水素化リチウムアルミ ユウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボランの場合には、脂肪族炭化水素類（ 特にへキサン、シクロへキサン）、芳香族炭化水素類 (特にベンゼン、トルエン）、ハロ ゲンィ匕炭化水素類 (特にジクロロメタン）、エーテル類 (特にジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン)であり、還元剤が水素化ホウ素化ナトリウムの場合には、アルコール類（ 特にメタノール、エタノール)である。
[0238] 使用される還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化ジィ ソブチルアルミニウム等のような水素化アルミニウム化合物、水素化ホウ素化ナトリウ ム又はジボラン等を挙げることができ、好適には、水素化ジイソブチルアルミニウムで ある。
[0239] 反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 - 100°C乃至 100°Cで行 なわれ、好適には、 80°C乃至 50°Cである。
[0240] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分間乃至 24時間で、好適には、 30分間乃至 5時間である。
[0241] 反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ヱ チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0242] 得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラム クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
[0243] (C-2e)
本工程は、不活性溶媒中、アミン等を用いて光延反応を用いる（C-2el)か、又は、 水酸基を脱離基へと変換した後アミン等を用いて置換反応を行なう（C-2e2)ことによ り行われる。（C- 2el)は、 Pro^SMの代わりにアミン等を用いる以外は（B-2a)と同様 にして行なうことができる。（C-2e2)は、 Pro^SMの代わりにアミン等を用いる以外は（ B-2c)と同様にして行なうことができる。
[0244] (C-2f)
本工程は、水酸基の保護基を脱保護する工程であり、当業者周知の方法 (例えば 、 Protective uroups in Organic Synthesis Third Edition, T. W. Green et al., John W iley & Sons, Inc. (1999)記載の方法）に従って容易に達成される。
[0245] (C-3)
本工程は、 A-7と同様にして、最も好適にはトリフルォロ酢酸又は酢酸を用いて行 われる。
[0246] (C-4)
本工程は、 B-2と同様にして行われる。
[0247] (C-5)
本工程は、 C-3と同様にして行われる。
[0248] 本発明の化合物 (I)、その薬理学上許容される塩又はそのプロドラッグは、血小板 凝集抑制作用を示す。又、本発明の化合物 (I)その薬理学上許容される塩又はその プロドラッグは、吸収、体内分布、血中半減期などの体内動態に優れ、腎臓、肝臓等 の臓器に対する毒性も低い。従って、本発明の化合物 (I)その薬理学上許容される 塩又はそのプロドラッグは、例えば医薬として有用であり、特に種々の血栓性疾患を 治療若しくは予防する医薬として有用である。
[0249] 本発明の化合物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、前記 一般式 (I)を有する化合物、又は、その薬理学上許容される塩又はそのプロドラッグ を、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠 剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤、 坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により非経口的に投与することができる。
[0250] これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリンの ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;プルランのような有機系賦形剤;及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素力 ルシゥムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫 酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸、ステ アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コ ロイドシリカ；ビーズワックス、ゲィ蝌のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウ ムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；ラウリル硫 酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和 物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤 (例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ ドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊 剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリ ゥムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスター チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン 'セルロース 類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性 粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸 ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩ィ匕ベンザルコユウ ムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオ キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面 活性剤を挙げることができる。）、安定剤 (メチルパラベン、プロピルパラベンのような パラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエニルェ チルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、クレゾ一 ルのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることが できる。）、矯味矯臭剤 (例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げる ことができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
[0251] その使用量は症状、年齢等により異なる力 ヒト成人に対する経口投与の場合には 、 1回当り下限 0.016mg/kg (好適には、 0.5mg/kg)、上限 33.3mg/kg (好適には、 25mg /kg)を、静脈内投与の場合には、 1回当り下限 0.008mg/kg (好適には、 0.08mg/kg)、 上限 8.3mg/kg (好適には、 4.2mg/kg)を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じ て投与することが望ましい。
実施例
[0252] 以下に実施例、試験例、製剤例を示し本発明をより詳細に説明する。
[0253] なお、実施例中、塩酸塩ィ匕合物について CDC1を測定溶媒に用いている場合の N
3
MRデータは、対応する遊離塩基の NMRデータを示してある。当該遊離塩基は、塩 酸塩ィ匕合物少量を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸ェチル又はジクロロメタ ンで抽出して得ることができる。
[0254] (実施例 1) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2 （モルホリン— 4 ィル）ェチリ デン]ピぺリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-28番の化合物の塩酸塩）
[0255] [化 10]
Figure imgf000188_0001
[0256] (a) (E) 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3—[ (エトキシカルボ-ル)メ チリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
(E)—3 [ (エトキシカルボ-ル)メチリデン]—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン —4—オール（14. 97g)を N, N ジメチルホルムアミド（130ml)に溶解し、氷冷下 、 tーブチルジメチルシリルクロリド（6. 86g)、イミダゾール（3. 34g)及び 4—ジメチル アミノビリジン (0. 43g)を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希 釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z19)で精製することにより、標記化合物（16. 38g、収率 86%)を無色無定形 固体として得た。
[0257] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.01 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.12 (
3
3H, t, J=7.0), 1.59-1.74 (IH, m), 1.83—2.01 (3H, m), 3.00—3.12 (IH, m), 3.90 (IH, t, J=9.0), 3.96-4.15 (2H, m), 4.73 (IH, m), 6.06 (IH, s), 7.11-7.18 (3H, m), 7.20-7. 28 (6H, m), 7.36-7.54 (6H, m)。
[0258] (b) (E)—4— (t—ブチルジメチルシリルォキシ）—3— (2 ヒドロキシェチリデン） — 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (a)で得られた (E)— 4— (t プチルジメチルシリルォキシ）— 3— [ (エトキシ カルボ-ル)メチリデン] 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（15. 14g)をジクロロメ タン（110ml)に溶解し、 70°Cで水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 01Nトルェ ン溶液 (66. 40ml)を滴下した後、同温で 3時間攪拌した。反応液に塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z3)で精製することにより、標記化合 物（13. 22g、収率 95%)を無色無定形固体として得た。
[0259] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.01 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.62—2.00 (4H, m), 2.88-3.05 (IH, m), 3.51—3.71 (IH, m), 3.86 (IH, m), 4.07-4.24 (2H, m), 5.79 (IH, t , J=7.0), 7.11-7.33 (9H, m), 7.36-7.58 (6H, m)。
[0260] (c) (E)— 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— [2 （トシルォキシ）ェチリ デン]— 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (b)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ） 3— (2—ヒドロ キシェチリデン） 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（1. l lg)及び無水トシル酸（0 . 90g)をジクロロメタン（25ml)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（0. 37ml)をカロえ た後、室温で 2. 5時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽 出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（1. 64g、収率定量的)を淡黄色油 状物質として得た。
[0261] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.04 (3H, s),—0.01 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.6
3
0-1.92 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.96 (IH, bs), 3.47 (IH, m), 3.79 (IH, m), 4.61 (2H, m), 5.65 (IH, t, J=7.5), 7.13—7.48 (17H, m), 7.73 (2H, d, J=9.0)。
[0262] (d) (E)—4一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— [2 （モルホリン— 4ーィ ル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (c)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— [2— (トシル ォキシ）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（1. 64g)及びモルホリン（0 . 29ml)を N, N ジメチルホルムアミド（25ml)及びジクロロメタン（5ml)の混合溶媒 に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム (0. 34g)を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液 に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した 後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン =2Z3)で精製することにより、標 記化合物（1. 01g、収率 80%)を無色油状物質として得た。
[0263] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.03 (3H, s),—0.02 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.7
3
4-2.06 (4H, m), 2.42 (4H, bs), 2.77-2.93 (IH, m), 2.99 (IH, dd, J=13.5, 6.5), 3.07 ( IH, dd, J=13.5, 6.5), 3.38—3.56 (IH, m), 3.71 (4H, t, J=4.5), 3.87 (IH, m), 5.62 (IH , t, J=6.5), 7.11-7.30 (9H, m), 7.38-7.55 (6H, m)。 [0264] (e) (E)— 4 ヒドロキシ— 3— [2— (モルホリン— 4—ィル）ェチリデン]—1— (トリ フエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (d)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— [2— (モル ホリン— 4—ィル）ェチリデン]—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（1. OOg)をテトラ ヒドロフラン（20ml)に溶解し、氷冷下、テトラプチルアンモ -ゥムフロリド（0. 99g)を 加えた後、室温で 14時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール Zジクロロ メタン = 9Z91)で精製することにより、標記化合物（0. 80g、収率定量的）を無色油 状物質として得た。
[0265] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.74—1.86 (IH, m), 1.96—2.14 (2H, m), 2.45 (5
3
H, bs), 2.59-2.69 (IH, m), 3.01 (2H, m), 3.10-3.34 (IH, m), 3.72 (4H, t, J=4.5), 3.9 8 (IH, m), 5.61 (IH, t, J=6.5), 7.11-7.32 (9H, m), 7.39-7.57 (6H, m)。
[0266] (f) (E) 4ーヒドロキシ—3— [2 （モルホリン— 4 ィル）ェチリデン]ピぺリジン
2塩酸塩
上記（e)で得られた (E)—4 ヒドロキシ一 3— [2— (モルホリン一 4—ィル)ェチリ デン]—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（1. 08g)をジォキサン（9ml)に溶解し、 氷冷下、 4N塩化水素ジォキサン溶液 (3ml)を加えた後、室温で 15分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、水および酢酸ェチルを用いて分液した後、水層を減圧下濃 縮することにより、標記化合物 (0. 69g、収率定量的）を淡黄色無定形固体として得 た。
[0267] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ppm : 1.66—1.77 (IH, m), 1.95—2.07 (IH, m), 3.1
6
0 (4H, m), 3.21-3.65 (3H, m), 3.73-4.02 (6H, m), 4.06 (IH, d, J=13.5), 4.19 (IH, m ), 5.90 (IH, t, J=8.0)。
[0268] (g) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォキソェチ ル ]ー4ーヒドロキシー3— [2 （モルホリン— 4 ィル）ェチリデン]ピぺリジン
上記 (f)で得られた (E)—4ーヒドロキシー3—[2 （モルホリン一 4 ィル)ェチリデ ン]ピぺリジン 2塩酸塩（0. 65g)及び 2 ブロモ—2— (2 フルオロフェ-ル）—1 —シクロプロピルエタノン（0. 73g)を N, N ジメチルホルムアミド（12ml)に溶解し、 氷冷下、トリェチルァミン（1. 16ml)を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を酢 酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (メタノー ル Zジクロロメタン = 3Z17)で精製することにより、標記化合物（0. 65g、収率 74% )を淡黄色無定形固体として得た。
[0269] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.78—0.90 (2H, m), 0.96—1.09 (2H, m), 1.66—1
3
.78 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.42 (4H, bs), 2.45—2.55 (1H, m), 2.78及び 3.00 (計 1H,各 d, J=12.5), 2.79-2.88 (1H, m), 2.95 (2H, d, J=6.5), 3.31 及び 3.45 (計 1H,各 d, J=12.5), 3.70 (4H, t, J=4.5), 4.09及び 4.13 (計 1H,各 m), 4.69 及び 4.71 (計 1H,各 s), 5.59及び 5.61 (計 1H,各 t, J=6.5), 7.11 (1H, m), 7.17 (1H, m) , 7.29-7.36 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m)。
[0270] (h) (E) -4- (ァセチルスルファ-ル）—1— [2 シクロプロピル 1— (2 フル オロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2 （モルホリン— 4 ィル）ェチリデン]ピ ペリジン 2塩酸塩
上記（g)で得られた（E)— 1 [2—シクロプロピル 1 （2—フルオロフェ -ル） 2 -ォキソェチル] 4 ヒドロキシ— 3— [2 (モルホリン— 4 ィル）ェチリデン]ピ ペリジン（890mg)をトルエン（15ml)に溶解し、氷冷下、チォ酢酸（0. 33ml)及び N , N—ジメチルホルムアミド ジネオペンチルァセタール（1. 92ml)をカ卩えた後、室温 で 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (メタノール Zジクロロメタン = 1Z19)で精製することにより、標記化合 物のフリー体（393mg、収率 38%)を無色無定形固体として得た。この一部（88mg) をジォキサン (4ml)に溶解し、室温で 4N塩化水素ジォキサン溶液 (0. 25ml)をカロ えた後、反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（l l lmg、収率定量的）を 無色無定形固体として得た。
[0271] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—0.90 (2H, m), 0.95—1.10 (2H, m), 1.74—1
3
.85 (1H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.28及び 2.29 (計 3H,各 s), 2.38 (4H, bs), 2.47-2.7 9 (2H, m), 2.80及び 3.06 (計 IH,各 d, J=12.5), 2.88及び 2.94 (計 2H,各 d, J=6.5), 3.2 9及び 3.37 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.69 (4H, m), 4.30及び 4.33 (計 IH,各 t, J=4.5), 4.6 8及び 4.70 (計 IH,各 s), 5.64 (IH, t, J=6.5), 7.07-7.20 (2H, m), 7.29-7.43 (2H, m); IR (KBr, cm"1)： 1700, 1494。
[0272] (実施例 2) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル ]ー3— [2 （モルホリン— 4 ィル）ェチリデン]ー4ースルファ-ルビペリ ジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-27番の化合物の塩酸塩）
[0273] [化 11]
Figure imgf000192_0001
[0274] 実施例 1 (h)で得られた (E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— [2— (モルホリン— 4—ィ ル)ェチリデン]ピぺリジン（180mg)をメタノール (4ml)に溶解し、氷冷下、炭酸カリ ゥム (48mg)を加えた後、室温で 15分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去した後、残渣を分取 HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：ァセトニトリ ル Ζθ. 024N塩酸 = 15Z85)で精製することにより、標記化合物（83mg、収率 50 %)を無色無定形固体として得た。
[0275] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.77-0.91 (2H, m), 0.95-1.10 (2H, m), 1.67—1
3
.77 (IH, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.39 (4H, bs), 2.46—2.95 (3H, m), 2.88及び 3.20 ( 計 2H,各 d, J=7.0), 3.13及び 3.37 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.69 (4H, m), 3.80 (IH, m), 4.71及び 4.73 (計 IH,各 s), 5.59及び 5.62 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.07-7.21 (2H, m), 7.2 8-7.37 (IH, m), 7.39-7.45 (IH, m);
IR (KBr, cm"1)： 2556, 1712, 1494。
[0276] (実施例 3) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1— (2 —フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— [2— (ピペリジン— 1—ィル）ェチリ デン]ピぺリジン (化合物番号 5-2番の化合物） [0277] [化 12]
Figure imgf000193_0001
[0278] (a) (E) 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— [2 （ピペリジンー1ーィ ル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
モルホリンの代わりに、ピぺリジンを用いて、実施例 1 (d)と同様の反応を行い、標 記化合物（収率 67%)を無色油状物質として得た。
[0279] JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ ppm：—0.01 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.37—1.61 (8H, m)
3
, 1.74-1.93 (2H, m), 2.31—2.39 (4H, m), 2.75-3.07 (4H, m), 3.86 (IH, m), 5.63 (IH, t, J=6.5), 7.11-7.18 (3H, m), 7.21-7.28 (6H, m), 7.41-7.51 (6H, m)。
[0280] (b) (E)— 4 ヒドロキシ一 3— [2— (ピペリジン一 1—ィル）ェチリデン]—1— (トリ フエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (a)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— [2— (ピペリ ジン— 1—ィル)ェチリデン]—1— (トリフエ-ルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率定量的)を無色油状物質として得た。
[0281] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm： 1.48—2.11 (14H, m), 2.69—3.46 (4H, m), 4.01 (
3
IH, m), 5.89 (IH, t, J=5.0), 7.15-7.21 (3H, m), 7.24-7.31 (6H, m), 7.40-7.51 (6H, m)。
[0282] (c) (E)—4ーヒドロキシ 3— [2—(ピペリジン 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン
2トリフルォロ酢酸塩
上記 (b)で得られた (E)—4 ヒドロキシ— 3— [2— (ピペリジン— 1—ィル)ェチリデ ン]— 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（412mg)をジクロロメタン（10ml)に溶解し 、氷冷下、トリフルォロ酢酸 (0. 21ml)をカ卩えた後、室温で 3時間攪拌した。トリフル ォロ酢酸 (0. 21ml)を加えた後、さらに室温で 1時間攪拌した。反応液にメタノール（ 5ml)を加えた後、減圧下濃縮し、水及びエーテルを用いて分液した後、水層を減圧 下濃縮することにより、標記化合物 (403mg、収率定量的)を淡黄色無定形固体とし て得た。 [0283] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm : 1.35—1.49 (2H, m), 1.82-2.21 (6H, m), 2.73-2
3
.82 (2H, m), 3.45-3.88 (7H, m), 4.12 (1H, d, J=13.0), 4.31—4.36 (1H, m), 6.01 (1H, t, J=8.0)o
[0284] (d) (E)—l— [2 シクロプロピル—1一（2 フルオロフェ-ル）ー2—ォキソェチ ル]— 4 ヒドロキシ一 3— [2 (ピペリジン一 1—ィル）ェチリデン]ピぺリジン
上記 (c)で得られた (E)—4 ヒドロキシ— 3— [2— (ピペリジン— 1—ィル)ェチリデ ン]ピぺリジン 2トリフルォロ酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標 記化合物 (収率 60%)を淡黄色油状物質として得た。
[0285] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.79—1.10 (4H, m), 1.38—1.84 (8H, m), 1.93—2
3
.03 (1H, m), 2.21-2.55 (6H, m), 2.78-3.01 (3H, m), 3.32及び 3.41 (計 1H,各 d, J=12 .5), 4.08-4.14 (1H, m), 4.67及び 4.69 (計 1H,各 s), 5.63及び 5.64 (計 1H,各 t, J=7.0) , 7.07-7.19 (2H, m), 7.28-7.46 (2H, m)。
[0286] (e) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2 （ピペリジン 1 ィル）ェチリデン]ピ ペリジン
窒素気流下、トリフ -ルホスフィン（290mg)をテトラヒドロフラン (4. 5ml)に溶解 し、—10°Cでジイソプロピルァゾジカルボキシラートの 40%トルエン溶液（0. 59ml) を加え、同温で 1時間攪拌した後、上記 (d)で得られた (E)— 1 [2—シクロプロピル —1— (2 フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル ]—4 ヒドロキシ一 3— [2— (ピぺ リジン 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン（21 lmg)及びチォ酢酸（0. 14ml)のテトラ ヒドロフラン溶液（1. 5ml)を滴下し、さらに室温で 22時間攪拌した。反応液を減圧下 濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (メタノール Zジクロロメタン = 1Z49 )で精製することにより、標記化合物（138mg、収率 57%)を淡黄色油状物質として 得た。
[0287] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.78—0.90 (2H, m), 0.96—1.08 (2H, m), 1.41—1
3
.50 (2H, m), 1.59-1.71 (4H, m), 1.75—1.84 (1H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.28及び 2.2 9 (計 3H,各 s), 2.40-3.10 (9H, m), 3.16-3.39 (1H, m), 4.29及び 4.33 (計 1H,各 t, J= 4.5), 4.68及び 4.72 (1H,各 s), 5.69 (1H, t, J=6.5), 7.08-7.21 (2H, m), 7.29-7.41 (2 H, m);
IR (liquid film, cm"1)： 1696, 1488。
[0288] (実施例 4) (E)— 1 [2 シクロプロピル 1 （2 フルオロフェ -ル） 2—ォ キソェチル ]ー3— [2 （ピペリジン 1 ィル）ェチリデン]ー4ースルファ-ルビペリ ジン 2トリフルォロ酢酸塩 (化合物番号 5-1番の化合物のトリフルォロ酢酸塩）
[0289] [化 13]
Figure imgf000195_0001
[0290] 実施例 3 (e)で得られた (E) 4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2 （ピペリジン 1ーィ ル)ェチリデン]ピぺリジンを用いて、実施例 2と同様の反応を行い、標記化合物（収 率 11 %)を無色油状物質として得た。
[0291] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—0.93 (2H, m), 0.99—1.10 (2H, m), 1.31—1
3
.47 (2H, m), 1.63-2.07 (7H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.56—3.87 (10H, m), 4.93及び 4.
98 (1H, s), 5.74 (1H, t, J=6.5), 7.15—7.31 (3H, m), 7.36-7.46 (1H, m);
MS (FAB) m/z： 403 (M+H)+。
[0292] (実施例 5) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— [2 （チオモルホリン— 4 ィル）ェ チリデン]ピぺリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-30番の化合物の塩酸塩）
[0293] [化 14]
Figure imgf000195_0002
(a) (E) 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— [2 （チオモルホリン— 4 ィル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
モルホリンの代わりに、チオモルホリンを用いて、実施例 1 (d)と同様の反応を行い 、標記化合物（収率 62%)を無色油状物質として得た。 [0295] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm :—0.03 (3H, s),—0.02 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.7
3
6-1.95 (4H, m), 2.61-2.72 (7H, m), 2.77-2.91 (1H, m), 2.98—3.10 (2H, m), 3.31—3.6 6 (2H, m), 3.87 (1H, m), 5.56—5.63 (1H, m), 7.10-7.19 (3H, m), 7.21-7.35 (6H ,m), 7.38-7.53 (6H, m)。
[0296] (b) (E)—4ーヒドロキシ—3— [2—(チオモルホリン— 4 ィル）ェチリデン]—1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (a)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— [2— (チォ モルホリンー4 ィル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジンを用いて、実 施例 1 (e)と同様の反応を行!、、標記化合物 (収率 99%)を淡黄色無定形固体として 得た。
[0297] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.61—1.87 (2H, m), 1.98—2.14 (2H, m), 2.60—2
3
.80 (8H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 3.93—4.02 (1H, m), 5.58 (1H, t, J=6.0), 7.12-7.20 (3H, m), 7.22-7.32 (6H, m), 7.38-7.56 (6H, m)。
[0298] (c) (E)— 4 ヒドロキシ— 3— [2— (チオモルホリン— 4—ィル）ェチリデン]ピペリ ジン 2酢酸塩
上記（b)で得られた (E)—4ーヒドロキシー3—[2 （チオモルホリン— 4 ィル）ェ チリデン]—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（4. 9 lg)をジクロロメタン（100ml)に 溶解し、室温で酢酸 (44ml)を加えた後、 1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮 した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (メタノール Zジクロロメタン = 1Z4)で精 製することにより、標記化合物（3. 56g、収率 98%)を淡褐色結晶として得た。
[0299] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.61—1.70 (1H, m), 1.97—2.02 (1H, m), 2.62—2
3
.77 (8H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.02—3.08 (2H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 3.74-3.78 ( 1H, m), 4.15-4.20 (1H, m), 5.58 (1H, t, J=6.0)。
[0300] (d) (E)—l— [2 シクロプロピル—1一（2 フルオロフェ-ル）ー2—ォキソェチ ル ] 4ーヒドロキシ 3— [ 2 （チオモルホリン 4 ィル）ェチリデン]ピぺリジン 上記（c)で得られた (E)—4ーヒドロキシー3—[2 （チオモルホリン— 4 ィル）ェ チリデン]ピぺリジン 2酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標記化 合物 (収率 65%)を淡褐色無定形固体として得た。 [0301] H NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm : 0.76—1.12 (4H, m), 1.61—1.82 (IH, m), 1.94—2
3
.04 (IH, m), 2.14-2.24 (IH, m), 2.44-2.54 (IH, m), 2.59-2.73 (8H, m), 2.76及び 2.9 8 (計 IH,各 d, J=12.5), 2.77-2.89 (IH, m), 2.96 (2H, d, J=7.0), 3.30及び 3.45 (計 IH ,各 d, J=12.5), 4.05-4.16 (IH, m), 4.69及び 4.70 (計 IH,各 s), 5.54-5.62 (IH, m), 7. 06-7.22 (2H, m), 7.28-7.46 (2H, m)。
[0302] (e) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2 （チオモルホリン— 4 ィル）ェチリデ ン]ピぺリジン 2塩酸塩
上記（d)で得られた（E)— 1 [2—シクロプロピル 1一 （2—フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ]ー4ーヒドロキシー3— [2—(チオモルホリン— 4 ィル）ェチリデン ]ピペリジンを用いて、実施例 1 (h)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 26%)を 淡黄色粉末結晶として得た。
[0303] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.74-1.12 (4H, m), 1.50—1.62 (IH, m), 1.74—1
3
.85 (IH, m), 2.06-2.27 (2H, m), 2.29及び 2.30 (計 3H,各 s), 2.44-2.72 (9H, m), 2.77 及び 3.04 (計 IH,各 d, J=12.5), 2.84-2.98 (2H, m), 3.27及び 3.35 (計 IH,各 d, J=12.5 ), 4.26-4.36 (IH, m), 4.67及び 4.70 (計 IH,各 s), 5.57-5.64 (IH, m), 7.07-7.22 (2H, m), 7.28-2.45 (2H, m)；
MS (FAB) m/z： 463 (M+H)+。
[0304] (実施例 6) (E)—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォ キソェチル]—4—スルファニル—3— [2— (チオモルホリン— 4—ィル）ェチリデン]ピ ペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-29番の化合物の塩酸塩）
[0305] [化 15]
Figure imgf000197_0001
実施例 5 (e)で得られた (E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1一 （2 フルオロフェ -ル）一 2 ォキソェチル ]一 3— [2 （チオモルホリン— 4 —ィル)ェチリデン]ピぺリジンを用いて、実施例 2と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 94%)を淡黄色粉末結晶として得た。
[0307] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.77-1.12 (4H, m), 1.68-1.77 (IH, m), 2.11—2
3
.27 (2H, m), 2.55-2.71 (9H, m), 2.72-2.85 (IH, m), 2.86-2.97 (2H, m), 3.13—3.24 ( IH, m), 3.11及び 3.36 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.70-3.82 (IH, m), 4.72及び 4.70 (計 IH ,各 s), 5.51-5.63 (IH, m), 7.07-7.21 (2H, m), 7.29-7.45 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 418 (M+H)+。
[0308] (実施例 7) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）— 1 [2—シクロプロピル— 1 (2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— [2—（3—ォキソピペラジン 1ーィ ル）ェチリデン]ピぺリジン (化合物番号 5-88番の化合物）
[0309] [化 16]
Figure imgf000198_0001
[0310] (a) (E)— 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— [2—（3—ォキソピペラジ ン 1 ィル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
モルホリンの代わりに、 2—ォキソピペラジンを用いて、実施例 1 (d)と同様の反応を 行 、、標記化合物 (収率 66%)を淡褐色油状物質として得た。
[0311] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.02 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.72—1.95 (4H, m),
3
2.60-2.66 (2H, m), 2.80—3.19 (5H, m), 3.25-3.47 (3H, m), 3.82—3.90 (IH, m), 5.57— 5.64 (IH, m), 7.13-7.21 (3H, m), 7.22-7.32 (6H, m), 7.39-7.57 (6H, m)。
[0312] (b) (E)—4ーヒドロキシ 3— [2— (3—ォキソピペラジン 1 ィル）ェチリデン] — 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (a)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— [2— (3— ォキソピペラジン 1 ィル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジンを用い て、実施例 1 (e)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 96%)を淡黄色油状物質と して得た。
[0313] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.75-2.12 (4H, m), 2.62—2.69 (2H, m), 3.02—3 .16 (2H, m), 3.32-3.42 (6H, m), 3.92—4.01 (IH, m), 5.57—5.62 (IH, m), 7.12-7.20 (
3H, m), 7.22-7.31 (6H, m), 7.38-7.56 (6H, m)。
[0314] (c) (E)— 4—ヒドロキシ一 3— [2— (3—ォキソピペラジン一 1—ィル）ェチリデン] ピぺリジン 2酢酸塩
上記 (b)で得られた (E)—4 ヒドロキシ一 3— [2— (3—ォキソピペラジン一 1—ィ ル)ェチリデン]—1— (トリフエ-ルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 5 (c)と同様の 反応を行 、、標記化合物 (収率 85%)を淡褐色結晶として得た。
[0315] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.59—1.73 (2H, m), 2.57-2.61 (IH, m), 2.64—2
3
.70 (2H, m), 3.08-3.25 (5H, m), 3.29-3.39 (3H, m), 3.73-3.78 (IH, m), 4.16-4.22 ( IH, m), 5.56-5.63 (IH, m)。
[0316] (d) (E)—l— [2 シクロプロピル—1一（2 フルオロフェ-ル）ー2—ォキソェチ ル]— 4 ヒドロキシ一 3— [ 2— ( 3 ォキソピペラジン 1 ィル）ェチリデン]ピペリ ジン
上記（c)で得られた (E)—4 ヒドロキシ一 3— [2— (3—ォキソピペラジン一 1 ィ ル)ェチリデン]ピぺリジン 2酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標 記化合物 (収率 63%)を淡褐色無定形固体として得た。
[0317] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—1.10 (4H, m), 1.62—1.80 (2H, m), 1.94—2
3
.05 (IH, m), 2.12-2.23 (IH, m), 2.43-2.53 (IH, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.73及び 2.9 8 (計 IH,各 d, J=12.5), 2.78-2.92 (IH, m), 2.94—3.08 (2H, m), 3.28—3.42 (3H, m), 3. 45-3.52 (IH, m), 4.05—4.19 (IH, m), 4.67-4.74 (IH, m), 5.53—5.65 (IH, m), 7.06—7. 23 (2H, m), 7.28-7.48 (2H, m)。
[0318] (e) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— [2—（3—ォキソピペラジン 1 ィル）ェチ リデン]ピぺリジン
上記（d)で得られた（E)— 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル]ー4ーヒドロキシ 3— [2— (3 ォキソピペラジン 1 ィル）ェチ リデン]ピぺリジンを用いて、実施例 1 (h)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 22 %)を淡黄色無定形固体として得た。 [0319] H NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm : 0.69—1.10 (4H, m), 1.73—1.86 (IH, m), 2.06—2
3
.26 (2H, m), 2.29及び 2.30 (3H,各 s), 2.44-2.72 (4H, m), 2.74-2.85 (IH, m), 2.95及 び 3.01 (計 2H,各 d, J=7.0), 3.03-3.10 (2H, m), 3.28及び 3.38 (計 IH,各 d, J=12.5), 3 .29-3.38 (2H, m), 4.26-4.36 (IH, m), 4.69及び 4.71 (計 IH,各 s), 5.62 (IH, t, J=7.0) , 5.78 (IH, bs), 7.07-7.24 (2H, m), 7.28-7.48 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 460 (M+H)+。
[0320] (実施例 8) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル ]ー3— [2—（3—ォキソピペラジン 1 ィル）ェチリデン] 4ースルファ 二ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-87番の化合物の塩酸塩）
[0321] [化 17]
Figure imgf000200_0001
[0322] 実施例 7 (e)で得られた（E)—4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1一 （2 フルオロフェ -ル）一 2 ォキソェチル ]一 3— [2—（3—ォキソピペラジ ン— 1—ィル)ェチリデン]ピぺリジンを用いて、実施例 2と同様の反応を行い、標記化 合物 (収率 91%)を淡黄色粉末結晶として得た。
[0323] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm： 0.75—1.10 (4H, m), 1.69—1.78 (IH, m), 2.11—2
3
.28 (2H, m), 2.53-2.70 (3H, m), 2.73-2.86 (IH, m), 2.92-3.22 (4H, m), 3.30-3.45 ( 3H, m), 3.66-3.82 (IH, m), 4.72及び 4.73 (計 IH,各 s), 5.52—5.64 (IH, m), 7.07-7.2 2 (2H, m), 7.29-7.44 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 418 (M+H)+。
[0324] (実施例 9) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2 （ピペラジン 1 ィル）ェチリ デン]ピぺリジン 3塩酸塩 (化合物番号 5-32番の化合物の塩酸塩）
[0325] [化 18]
Figure imgf000201_0001
[0326] (a) ）ー3—{2—[4ー（1;ーブトキシカルボ-ル）ピぺラジンー1ーィル]ェチリデ ン} -4- (tーブチルジメチルシリルォキシ） 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン モルホリンの代わりに、 1一（t ブトキシカルボ-ル）ピぺラジンを用いて、実施例 1 (d)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 61%)を無色無定形固体として得た。
[0327] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.03 (3H, s),—0.02 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.4
3
6 (9H, s), 1.73-1.96 (3H, m), 2.30—2.41 (4H, m), 2.74-3.12 (4H, m), 3.36—3.46 (4H
, m), 3.47-3.52 (IH, m), 3.81—3.92 (IH, m), 5.66 (IH, t, J=6.0), 7.10-7.19 (3H, m),
7.20-7.32 (6H, m), 7.34-7.57 (6H, m)。
[0328] (b) (E)—3— {2— [4— (t—ブトキシカルボ-ル）ピぺラジン—1 ィル]ェチリデ ン } 4 ヒドロキシ 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記（a)で得られた (E) 3— { 2— [4 (t ブトキシカルボ-ル）ピぺラジン 1— ィル]ェチリデン} 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ） 1 （トリフエ-ルメチル） ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 99%)を 無色無定形固体として得た。
[0329] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.47 (9H, s), 1.57—1.84 (4H, m), 2.32—2.45 (4
3
H, m), 2.92-3.08 (2H, m), 3.36—3.52 (6H, m), 3.93—4.03 (IH, m), 5.61 (IH, t, J=6.0
), 7.11-7.20 (3H, m), 7.21-7.33 (6H, m), 7.40-7.55 (6H, m)。
[0330] (c) (E)—3— {2— [4— (t—ブトキシカルボ-ル）ピぺラジン—1 ィル]ェチリデ ン} 4ーヒドロキシピペリジン 2酢酸塩
上記（b)で得られた (E) 3— { 2— [4 (t ブトキシカルボ-ル）ピぺラジン 1— ィル]ェチリデン }ー4ーヒドロキシ 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジンを用いて、実 施例 5 (c)と同様の反応を行!、、標記化合物 (収率 99%)を淡褐色結晶として得た。
[0331] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.45 (9H, s), 1.56—1.73 (IH, m), 1.86—2.04 (1
3
H, m), 2.32-2.46 (4H, m), 2.80—2.91 (IH, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.17-3.29 (2H, m ), 3.35-3.46 (4H, m), 3.51及び 3.74 (計 IH,各 d, J=13.5), 4.03-4.11 (IH, m), 5.57—5 .66 (IH, m)。
[0332] (d) (E)—3— {2— [4— (t—ブトキシカルボ-ル）ピぺラジン—1 ィル]ェチリデ ン } 1— [ 2 シクロプロピル 1— ( 2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル] 4 ーヒドロキシピペリジン
上記（c)で得られた (E)—3— {2— [4— (t—ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン— 1— ィル]ェチリデン}—4 ヒドロキシピペリジン 2酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様 の反応を行!、、標記化合物 (収率 64%)を淡褐色無定形固体として得た。
[0333] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—1.11 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.64—1.81 (2
3
H, m), 1.93-2.04 (IH, m), 2.13-2.25 (IH, m), 2.28-2.40 (4H, m), 2.44-2.55 (IH, m ), 2.76及び 2.99 (計 IH,各 d, J=13.0), 2.78-2.90 (IH, m), 2.90—2.98 (IH, m), 3.31及 び 3.45 (計 IH,各 d, J=13.0), 3.37-3.45 (4H, m), 4.04-4.18 (IH, m), 4.69及び 4.70 ( 計 IH,各 s), 5.55-5.64 (IH, m), 7.06-7.21 (2H, m), 7.27-7.36 (IH, m), 7.37-7.45 (1 H, m)。
[0334] (e) (E)— 4 （ァセチルスルファ -ル）ー3— {2— [4一（t—ブトキシカルボ-ル） ピぺラジン 1 ィル]ェチリデン } 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル]ピぺリジン
上記（d)で得られた (E) 3— { 2— [4 (t ブトキシカルボ-ル）ピぺラジン 1— ィル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）— 2—ォキ ソェチル]ー4ーヒドロキシピペリジンを用いて、実施例 1 (h)と同様の反応を行い、標 記化合物（収率 36%)を褐色油状物質として得た。
[0335] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76-1.10 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.75-1.84 (1
3
H, m), 2.07-2.28 (2H, m), 2.22-2.37 (4H, m), 2.28及び 2.29 (計 3H,各 s), 2.47-2.62 (IH, m), 2.65-2.80 (IH, m), 2.79及び 3.05 (計 IH,各 d, J=13.0), 2.84—2.90 (IH, m), 2.91-2.96 (IH, m), 3.29及び 3.36 (計 IH,各 d, J=13.0), 3.36-3.45 (4H, m), 4.27-4.
36 (IH, m), 4.67及び 4.69 (計 IH,各 s), 5.63 (IH, t, J=6.5), 7.08-7.20 (2H, m), 7.28
-7.36 (IH, m), 7.40 (IH, m)。
[0336] (f) (E)— 4 （ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル） 2—ォキソェチル ] 3— [2—（ピペラジン 1 ィル）ェチリデン]ピ ペリジン 3塩酸塩
上記（e)で得られた（E) 4 （ァセチルスルファ -ル） 3— {2— [4一（tーブトキ シカルボ-ル）ピぺラジン一 1—ィル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル一 1— (2 —フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]ピぺリジン（1. 06g)をジォキサン（21ml) に溶解し、氷冷下、 4N塩ィ匕水素ジォキサン溶液（24ml)をカ卩えた後、室温で 3時間 攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（1. 25g、収率定量的） を淡黄色結晶として得た。
[0337] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—1.10 (4H, m), 1.62—1.85 (2H, m), 2.09—2
3
.25 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.31—2.45 (4H, m), 2.47-2.62 (IH, m), 2.64—2.81 (IH, m) , 2.80及び 3.05 (計 IH,各 d, J=12.5), 2.84-2.97 (4H, m), 3.29及び 3.35 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.40-3.67 (IH, m), 4.26—4.36 (IH, m), 4.67及び 4.69 (計 IH,各 s), 5.64 (IH , t, J=7.0), 7.07-7.21 (2H, m), 7.28-7.45 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 446 (M+H)+。
[0338] (実施例 10) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル ]ー3— [2 （ピペラジン 1 ィル）ェチリデン]ー4ースルファ-ルビペリ ジン（ィ匕合物番号 5-31番の化合物）及び（E)— 3— [2—（4 ァセチルビペラジン 1—ィル）ェチリデン]— 1— [2—シクロプロピル一 1 - (2—フルオロフェ -ル） 2— ォキソェチル] 4ースルファ-ルビペリジン（ィヒ合物番号 5-33番の化合物）
[0339] [化 19]
Figure imgf000203_0001
[0340] 実施例 9 (f)で得られた（E)— 4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1一 （2 フルオロフェ -ル）一 2 ォキソェチル ]一 3— [2 （ピペラジン一 1ーィ ル)ェチリデン]ピぺリジンを用いて、実施例 2と同様の反応を行い、標記 2化合物を 得た。
[0341] 極性の高い化合物（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフヱ-ル） 2 ォキソェチル ] 3— [2 （ピペラジン 1 ィル）ェチリデン] 4 スルファ-ル ピペリジン:淡黄色油状物質、収率 12%。
[0342] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm： 0.77-1.09 (4H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 2.12-2
3
.26 (2H, m), 2.29-2.43 (4H, m), 2.55-2.67 (IH, m), 2.70-2.82 (IH, m), 2.83—2.89 ( 4H, m), 2.90-2.95 (IH, m), 3.14及び 3.35 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.43—3.68 (IH, m), 3.72-3.83 (IH, m), 4.70及び 4.71 (計 IH,各 s), 5.56-5.66 (IH, m), 7.06-7.21 (2H, m ), 7.27-7.46 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 404 (M+H)+。
[0343] 極性の低い化合物（E)— 3— [2—（4 ァセチルビペラジン 1 ィル）ェチリデン
1— 1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4— スルファ-ルビペリジン：無色油状物質、収率 46%。
[0344] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm： 0.75—1.09 (4H, m), 1.69-1.77 (IH, m), 2.08 (3
3
H, s), 2.12-2.26 (2H, m), 2.27-2.43 (4H, m), 2.54—2.69 (IH, m), 2.73-2.85 (IH, m) , 2.87-2.97 (2H, m), 3.08及び 3.37 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.13—3.24 (IH, m), 3.41—3. 67 (4H, m), 3.69-3.82 (IH, m), 4.71及び 4.73 (計 IH,各 s), 5.53-5.64 (IH, m), 7.08 -7.20 (2H, m), 7.28-7.44 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 446 (M+H)+。
[0345] (実施例 11) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2—シクロプロピル— 1— (
2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチ ル）ピぺラジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン (ィ匕合物番号 5-46番の化合物）
[0346] [化 20]
Figure imgf000204_0001
(a) (E)—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフヱ-ル）—2—ォキソェチ ル ]ー4ーヒドロキシー3—[2 （ピペラジン 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン 3塩酸 塩
実施例 9 (d)で得られた (E)—3— {2— [4— (t—ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン— 1—ィル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ-ル）— 2— ォキソェチル]—4—ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例 9 (f)と同様の反応を行い 、標記化合物 (収率 99%)を淡黄色粉末結晶として得た。
[0348] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ppm： 0.89—1.15 (4H, m), 1.74—1.96 (2H, m), 2.0
6
0-2.15 (1H, m), 2.82-4.25 (15H, m), 5.94-6.19 (2H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 7.64-7. 84 (2H, m)。
[0349] (b) (E)—l— [2 シクロプロピル—1一（2 フルオロフェ-ル）ー2—ォキソェチ ル ] 3— { 2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺラジン 1 ィル]ェチリデン} 4 ヒドロキシピペリジン
上記（a)で得られた（E)— 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2 -ォキソェチル] 4 ヒドロキシ一 3— [2 (ピペラジン 1 ィル）ェチリデン]ピ ペリジン 3塩酸塩（1. 14g)をァセトニトリル（35ml)に懸濁し、氷冷下、ブロモ酢酸 ェチル (0. 31ml)及びトリェチルァミン（1. 92ml)を加えた後、室温で 1時間攪拌し た。反応液を減圧下溶媒を留去した後、水を注ぎ、ジクロロメタン及びイソプロパノー ルの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (メタノール Zジクロロメタン = 1Z9)で精製することにより、標記化合物（0. 71 g、収率 66%)を淡黄色油状物質として得た。
[0350] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.77-0.90 (2H, m), 0.95—1.08 (2H, m), 1.28 (3
3
H, t, J=7.0), 1.65-1.80 (2H, m), 1.94—2.03 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.41-2.70 ( 8H, m), 2.75-2.88 (2H, m), 2.96—3.02 (2H, m), 3.20 (2H, s), 3.30及び 3.44 (計 1H, 各 d, J=12.5), 4.06-4.15 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.68及び 4.70 (計 1H,各 s), 5. 58-5.66 (1H, m), 7.07-7.21 (2H, m), 7.28-7.45 (2H, m)。
[0351] (c) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺ ラジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン
上記（b)で得られた（E)— 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル] 3— { 2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺラジン 1ーィル ]ェチリデン }—4—ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例 1 (h)と同様の反応を行い、 標記化合物 (収率 23%)を淡褐色油状物質として得た。
[0352] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.77-1.09 (4H, m), 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.75—1
3
.83 (IH, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.37-2.64 (8H, m), 2.65-2.81 (2H, m) , 2.79及び 3.03 (計 IH,各 d, J=12.5), 2.85—2.90 (IH, m), 2.92-2.98 (IH, m), 3.19 (2 H, s), 3.28及び 3.34 (計 IH,各 d, J=12.5), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.26-4.35 (IH, m), 4. 66及び 4.68 (計 IH,各 s), 5.61-5.67 (IH, m), 7.06-7.20 (2H, m), 7.29-7.43 (2H, m); MS (FAB) m/z： 532 (M+H)+。
[0353] (実施例 12) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル] 3— { 2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺラジン 1 ィル]ェチ リデン } 4ースルファ-ルビペリジン（化合物番号 5-45番の化合物）
[0354] [化 21]
Figure imgf000206_0001
[0355] 実施例 11 (c)で得られた (E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロ ピル一 1一 （2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2— [4一（エトキシカ ルポ-ルメチル）ピぺラジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン（11 lmg)をエタノール (3ml)に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（289mg)を加えた後、室温で 2時間攪拌した 。反応液に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（77mg、収率 75%)を淡黄色 油状物質として得た。
[0356] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.75—1.09 (4H, m), 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.66—1
3
.76 (IH, m), 2.09-2.26 (2H, m), 2.35-2.67 (8H, m), 2.69—2.84 (IH, m), 2.86—2.91 ( IH, m), 2.91-2.98 (IH, m), 3.11及び 3.35 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.18 (2H, s), 3.48 (2 H, s), 3.68-3.81 (IH, m), 4.17 (2H, q, J=7.0), 4.68及び 4.69 (計 IH,各 s), 5.52-5.64 (IH, m), 7.02-7.19 (2H, m), 7.23-7.43 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 490 (M+H)+。
[0357] (実施例 13) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチ ル） 3—ォキソピペラジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン（化合物番号 5-102番 の化合物）
[0358] [化 22]
Figure imgf000207_0001
[0359] (a) (E)— 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— {2— [4 （エトキシカルボ -ルメチル） 3—ォキソピペラジン一 1—ィル]ェチリデン}—1— (トリフエ-ルメチル )ピペリジン
モルホリンの代わりに、 1 （エトキシカルボ-ルメチル） 2—ォキソピペラジン 塩 酸塩を用いて、実施例 1 (d)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 13%)を淡黄色 無定形固体として得た。
[0360] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm：—0.01 (3H, s),—0.02 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.2
3
8 (3H, t, J=7.0), 1.69-2.08 (2H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 3.00—3.20 (2H, m), 3.17 (2 H, s), 3.34-3.42 (2H, m), 3.61—3.67 (2H, m), 3.73—3.81 (2H, m), 3.82—3.91 (IH, m) , 4.11 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.0), 5.56—5.65 (IH, m), 7.11-7.20 (3H, m), 7.21-7.3 2 (6H, m), 7.36-7.56 (6H, m)。
[0361] (b) (E)—3— {2— [4—（エトキシカルボ-ルメチル）ー3—ォキソピペラジン 1 —ィル]ェチリデン}—4 ヒドロキシ一 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (a)で得られた (E)— 4— (t プチルジメチルシリルォキシ） 3— { 2— [4— ( エトキシカルボ-ルメチル） 3—ォキソピペラジン 1 ィル]ェチリデン } 1ー（トリ フエニルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 80%)を淡黄色無定形固体として得た。
[0362] JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ ppm： 1.28 (3H, t, J=7.0), 1.76—1.86 (IH, m), 2.02—2
3
.12 (IH, m), 2.70-2.78 (2H, m), 3.02—3.14 (2H, m), 3.20 (2H, s), 3.37-3.44 (2H, m) , 3.60-3.68 (2H, m), 3.73—3.81 (2H, m), 3.93—4.02 (IH, m), 4.12 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.0), 5.60 (IH, t, J=7.0), 7.11-7.20 (3H, m), 7.21-7.31 (6H, m), 7.38—7.53 (6H , m)。
[0363] (c) (E)— 3— {2— [4— (エトキシカルボ-ルメチル）一 3—ォキソピペラジン一 1 ィル]ェチリデン} 4ーヒドロキシピペリジン 2酢酸塩
上記（b)で得られた (E)—3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル） 3 ォキソ ピぺラジン一 1—ィル]ェチリデン}—4 ヒドロキシ一 1 （トリフエ-ルメチル）ピペリ ジンを用いて、実施例 5 (c)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 99%)を淡褐色 結晶として得た。
[0364] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.28 (3H, t, J=7.0), 1.56-1.69 (IH, m), 1.94-2
3
.06 (2H, m), 2.70-2.88 (4H, m), 3.20 (2H, s), 3.37-3.49 (2H, m), 3.70-3.79 (2H, m) , 4.10 (2H, s), 4.14-4.20 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 5.60 (IH, t, J=7.0)o
[0365] (d) (E)—l [2 シクロプロピル一1一（2 フルオロフェ-ル）ー2—ォキソェチ ル]— 3— {2— [4— (エトキシカルボ-ルメチル）—3—ォキソピペラジン— 1—ィル] ェチリデン }ー4ーヒドロキシピペリジン
上記（c)で得られた (E)—3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル） 3 ォキソ ピぺラジン 1 ィル]ェチリデン } 4ーヒドロキシピペリジン 2酢酸塩を用いて、実 施例 1 (g)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 68%)を淡褐色無定形固体として 得た。
[0366] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—1.09 (4H, m), 1.28 (3H, t, J=7.0), 1.60—1
3
.77 (2H, m), 1.94-2.04 (IH, m), 2.13—2.23 (IH, m), 2.43—2.53 (IH, m), 2.65-2.77 ( 2H, m), 2.79-2.90 (IH, m), 2.93—3.07 (2H, m), 3.16 (2H, s), 3.33及び 3.47 (計 IH, 各 d, J=12.5), 3.35-3.42 (2H, m), 4.04-4.14 (IH, m), 4.11 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7. 0), 4.70及び 4.71 (計 IH,各 s), 5.54-5.63 (IH, m), 7.05-7.21 (2H, m), 7.28-7.36 (1 H, m), 7.37-7.45 (IH, m)。
[0367] (e) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [4— (エトキシカルボ-ルメチル）—3 ォキソピペラジン 1 ィル]ェチリデン }ピぺリジン
上記（d)で得られた（E)— 1 [2—シクロプロピル 1 2—フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ]ー3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル） 3—ォキソピペラジ ン 1 ィル]ェチリデン }ー4ーヒドロキシピペリジンを用いて、実施例 1 (h)と同様の 反応を行!、、標記化合物 (収率 34%)を黄色油状物質として得た。
[0368] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—1.09 (4H, m), 1.28 (3H, t, J=7.0), 1.75—1
3
.84 (IH, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.29及び 2.30 (計 3H,各 s), 2.48-2.59 (IH, m), 2.60 -2.74 (2H, m), 2.75-2.83 (IH, m), 2.92-2.97 (IH, m), 2.99—3.03 (IH, m), 3.07及び 3.28 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.09—3.17 (2H, m), 3.34—3.41 (2H, m), 3.46—3.52 (IH, m) , 4.11 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.26-4.34 (IH, m), 4.69及び 4.70 (計 IH,各 s), 5 .61 (IH, t, J=7.0), 7.07-7.21 (2H, m), 7.29-7.44 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 546 (M+H)+。
[0369] (実施例 14) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル ]ー3— {2— [4 （メトキシカルボ-ルメチル） 3—ォキソピペラジン 1 ィル]ェチリデン } 4ースルファ-ルビペリジン（ィ匕合物番号 5-99番の化合物）
[0370] [化 23]
Figure imgf000209_0001
[0371] 実施例 13 (e)で得られた（E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2— [4 （エトキシカ ルポ-ルメチル）ー3—ォキソピペラジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジンを用いて、 実施例 2と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 93%)を黄色油状物質として得た。
[0372] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—1.09 (4H, m), 1.69—1.77 (IH, m), 2.12—2
3
.26 (2H, m), 2.53-2.73 (3H, m), 2.74-2.85 (IH, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.07及び 3.3 8 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.12-3.22 (3H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.68—3.81 (IH, m), 3. 75 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.72及び 4.73 (計 IH,各 s), 5.57及び 5.61 (計 IH,各 t, J=7.0 ), 7.07-7.21 (2H, m), 7.29-7.44 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 490 (M+H)+。 [0373] (実施例 15) (E)— 3— {2— [4— (カルボキシメチル）—3—ォキソピペラジン— 1 —ィル]ェチリデン}—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル] 4ースルファニルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 5-97番の化合物の 塩酸塩）
[0374] [化 24]
Figure imgf000210_0001
[0375] 実施例 14で得られた（E)— 1一 [2 シクロプロピル一 1一（2 フルオロフェ -ル）
2—ォキソェチル]ー3—{2— [4 （メトキシカルボ-ルメチル） 3—ォキソピペラ ジン 1 ィル]ェチリデン}ー4ースルファ-ルビペリジン（280mg)を水（1ml)に溶 解し、室温で 3N塩酸（5ml)を加えた後、 50°Cで 2. 5時間攪拌した。反応液を減圧 下濃縮した後、残渣を分取 HPLC (YMC- Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:ァセトニト リル ΖΟ. 024N塩酸 = 15Z85)で精製することにより、標記化合物（203mg、収率 65%)を無色粉末結晶として得た。
[0376] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.78—0.88 (2H, m), 0.94—1.18 (2H, m), 1.
5
74-1.86 (IH, m), 2.14-2.28 (IH, m), 2.40-2.60 (IH, m), 2.60-2.80 (3H, m), 2.86—3. 02 (IH, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.30-3.46 (3H, m), 3.50-3.66 (3H, m), 3.88 (IH, bs ), 4.50 (2H, s), 4.94 (IH, s), 5.80 (IH, t, J=7.0), 7.18-7.36 (3H, m), 7.70-7.78 (IH, m);
MS (FAB) m/z ： 476 (M+H)+。
[0377] (実施例 16) (E)— 4 （ァセチルスルファ -ル）ー3— {2— [4 （カルボキシメチ ル） 3 ォキソピペラジン一 1—ィル]ェチリデン} 1— [2 シクロプロピル一 1 - ( 2 フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル]ピぺリジン 2塩酸塩（化合物番号 5-98番 の化合物の塩酸塩）
[0378] [化 25]
Figure imgf000211_0001
[0379] 実施例 15で得られた (E) - 3- {2- [4- (カルボキシメチル） 3—ォキソピペラ ジン 1—ィル]ェチリデン }— 1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル） —2—ォキソェチル]—4—スルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（lOOmg)をジクロ口メタ ン（5ml)に懸濁し、氷冷下、無水酢酸（259 1)及びピリジン（514 1)をカ卩えた後、 室温で 4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (メタノール Zジクロロメタン =3Z17)で精製することにより、標記化合物のフリー 体（85mg、収率 90%)を褐色固体として得た。これをジクロロメタン（3ml)に溶解し、 室温で 4N塩ィ匕水素ジォキサン溶液 (82 1)を加えた後、反応液を減圧下濃縮しェ 一テルを用いて結晶化することにより、標記化合物 (44mg、収率 45%)を淡黄色無 定形固体として得た。
[0380] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.72—0.85 (2H, m), 0.98—1.05 (1H, m), 1.
5
06-1.16 (1H, m), 1.79-1.90 (1H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.23及び 2.24 (計 3H,各 s), 2.35-2.49 (1H, m), 2.53-2.75 (3H, m), 2.75-2.91 (1H, m), 2.97-3.22 (3H, m), 3.30 -3.38 (2H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 3.56—3.65 (1H, m), 4.44-4.47 (2H, m), 4.51—4.55 (1H, m), 4.93及び 4.94 (計 1H,各 s), 5.81及び 5.83 (計 1H,各 t, J=7.0), 7.16-7.36 (3 H, m), 7.64-7.72 (1H, m);
MS (FAB) m/z： 518 (M+H)+。
[0381] (実施例 17) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— ( 2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ- ル）ェチル] 3—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン）ピぺリジン（化合物番号 5- 108番の化合物）
[0382] [化 26]
Figure imgf000212_0001
[0383] (a) (E) 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3—（2— {4 [2 （エトキシカ ルポ-ル）ェチル ] 3—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン） 1 （トリフエ-ル メチル）ピぺリジン
モルホリンの代わりに、 1 [2—（エトキシカルボ-ル）ェチル ] 2—ォキソピペラジ ン 塩酸塩を用いて、実施例 1 (d)と同様の反応を行!、、標記化合物（収率 44%)を 淡黄色油状物質として得た。
[0384] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm：—0.01 (3H, s),—0.02 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.2
3
7 (3H, t, J=7.0), 1.70-1.95 (4H, m), 2.59-2.67 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=7.0), 2.84-2.
97 (2H, m), 2.99-3.17 (2H, m), 3.11 (2H, s), 3.34—3.42 (2H, m), 3.64 (2H, t, J=7.0),
3.83-3.92 (IH, m), 4.14 (2H, q, J=7.0), 5.57—5.64 (IH, m), 7.10-7.21 (3H, m), 7.2
2-7.33 (6H, m), 7.37-7.57 (6H, m)。
[0385] (b) (E)—3— (2— {4— [2 （エトキシカルボ-ル）ェチル ]ー3—ォキソピペラジ ン— 1—ィル }ェチリデン）—4 ヒドロキシ— 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン 上記 (a)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— (2— {4— [
2- (エトキシカルボ-ル）ェチル ]ー3—ォキソピペラジンー1ーィル }ェチリデン）ー1
- (トリフエニルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反応を行い、標記 化合物 (収率 96%)を淡黄色無定形固体として得た。
[0386] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.64—1.87 (4H, m), 2.62 (2
3
H, t, J=7.0), 2.64-2.71 (2H, m), 2.98—3.17 (2H, m), 3.12 (2H, s), 3.35-3.43 (4H, m) , 3.63 (2H, t, J=7.0), 3.91-4.01 (IH, m), 4.14 (2H, q, J=7.0), 5.58 (IH, t, J=7.0), 7. 10-7.20 (3H, m), 7.21-7.33 (6H, m), 7.37-7.57 (6H, m)。
[0387] (c) (E)— 3— (2— {4— [2 （エトキシカルボ-ル）ェチル ]ー3—ォキソピペラジ ン 1ーィル }ェチリデン）ー4ーヒドロキシピペリジン 2酢酸塩
上記（b)で得られた（E) 3—（2— {4 [2 （エトキシカルボ-ル）ェチル] 3— ォキソピペラジン一 1—ィル }ェチリデン） 4 ヒドロキシ一 1— (トリフエ-ルメチル） ピぺリジンを用いて、実施例 5 (c)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 98%)を 淡褐色油状物質として得た。
[0388] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.63—1.73 (2H, m), 2.61 (2
3
H, t, J=7.0), 2.65-2.72 (2H, m), 3.07—3.15 (4H, m), 3.17-3.41 (6H, m), 3.62 (2H, t, J=7.0), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.17-4.22 (IH, m), 5.61 (IH, t, J=7.0)o
[0389] (d) (E)—l— [2 シクロプロピル—1一（2 フルオロフェ-ル）ー2—ォキソェチ ル]ー3—（2—{4 [2—（エトキシカルボ-ル）ェチル ] 3—ォキソピペラジン 1 ーィル }ェチリデン）ー4ーヒドロキシピペリジン
上記（c)で得られた（E) 3—（2— {4 [2 （エトキシカルボ-ル）ェチル] 3— ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン）ー4ーヒドロキシピペリジン 2酢酸塩を用い て、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 77%)を淡褐色油状物質と して得た。
[0390] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.78—0.90 (2H, m),0.95— 1.09 (2H,m), 1.26 (3H
3
, t, J=7.0), 1.52-1.65 (2H, m), 1.67-1.78 (IH, m), 1.95—2.04 (IH, m), 2.13-2.22 (1 H, m), 2.44-2.52 (IH, m), 2.56—2.68 (4H, m), 2.72及び 2.96 (計 IH,各 d, J=13.0), 2. 79-2.90 (IH, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.32及び 3.47 (計 IH,各 d, J=13.0), 3.35-3.41 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=7.0), 4.05-4.12 (IH, m), 4.14 (2H, q, J=7.0), 4.70及び 4.71 ( 計 IH,各 s), 5.53-5.60 (IH, m), 7.08-7.21 (2H, m), 7.29-7.44 (2H, m)。
[0391] (e) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ-ル）ェチ ル] 3—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン）ピぺリジン
上記（d)で得られた（E)— 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2— {4— [2 （エトキシカルボ-ル）ェチル ] 3 ォキソ ピぺラジン一 1—ィル }ェチリデン） 4 ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例 1 (h) と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 22%)を淡褐色油状物質として得た。
[0392] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.77—1.08 (4H, m), 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.76—1
3
.84 (IH, m), 2.08-2.24 (2H, m), 2.29及び 2.30 (計 3H,各 s), 2.46-2.72 (6H, m), 2.74 -2.82 (IH, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.05及び 3.27 (計 IH,各 d, J= 13.0), 3.33-3.40 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=7.0), 4.14 (2H, q, J=7.0), 4.26—4.35 (IH, m ), 4.68及び 4.70 (計 IH,各 s), 5.60 (IH, t, J=7.0), 7.08-7.20 (2H, m), 7.29-7.43 (2H , m);
MS (FAB) m/z： 560 (M+H)+。
[0393] (実施例 18) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル ]ー3— (2- {4- [2- (メトキシカルボ-ル）ェチル ] 3—ォキソピペラジ ンー1ーィル }ェチリデン）ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 5-10 5番の化合物の塩酸塩）
[0394] [化 27]
Figure imgf000214_0001
[0395] 実施例 17 (e)で得られた（E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2— {4— [2—(ェトキ シカルボ-ル）ェチル] 3—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン）ピぺリジンを用 いて、実施例 2と同様の反応を行い、標記化合物（収率 71%)を白色粉末結晶として 得た。
[0396] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm： 0.78—0.90 (2H, m),0.96— 1.08 (2H,m), 1.68—1.7
3
8 (IH, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.53—2.68 (5H, m), 2.74-2.85 (IH, m), 2.90—3.01 (2 H, m), 3.03-3.10 (3H, m), 3.19 (IH, s), 3.34—3.43 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=7.0), 3.67 -3.81 (IH, m), 3.69 (3H, s), 4.71及び 4.73 (計 IH,各 s), 5.55及び 5.59 (計 IH,各 t, J =7.0), 7.08-7.21 (2H, m), 7.30-7.36 (IH, m), 7.38-7.43 (IH, m);
MS (FAB) m/z： 504 (M+H)+。
[0397] (実施例 19) (E)— 3— (2— {4— [2— (カルボキシェチル） ]—3—ォキソピペラジ ン— 1—ィル }ェチリデン）—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル] 4ースルファニルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 5-103番の化 合物の塩酸塩)
[0398] [化 28]
Figure imgf000215_0001
[0399] 実施例 18で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）
2 ォキソェチル ] 3— (2- {4- [2- (メトキシカルボ-ル）ェチル ] 3 ォキソ ピぺラジン 1ーィル }ェチリデン）ー4ースルファ-ルビペリジンを用いて、実施例 15 と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 48%)を白色粉末結晶として得た。
[0400] JH NMR (400 MHz, C D Ν) δ ppm： 0.77—1.11 (4H, m), 1.76—1.87 (IH, m), 2.14—2
5 5
.27 (lH,m), 2.40-2.48 (IH, m), 2.64-2.73 (3H, m), 2.87-2.99 (3H, m), 3.04—3.13 (2 H, m), 3.28-3.34 (3H, m), 3.44-3.47 (2H, m), 3.50及び 3.59 (計 IH,各 d, J=12.5), 3. 85-3.93 (3H, m), 4.95 (IH, s), 5.77-5.82 (IH, m), 7.21-7.37 (3H, m), 7.69-7.75 (1 H, m);
MS (FAB) m/z ： 490 (M+H)+。
[0401] (実施例 20) (E) -4- (ァセチルスルファニル）ー3—（2— {4 [2 （カルボキ シェチル）] 3—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン） 1 [2 シクロプロピル 一 1一（2—フルオロフェ -ル）一 2—ォキソェチル]ピぺリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-104番の化合物の塩酸塩）
[0402] [化 29]
Figure imgf000215_0002
実施例 19で得られた (E) - 3- (2- {4- [2- (カルボキシェチル) ]—3—ォキソ ピぺラジン 1ーィル }ェチリデン） 1 [2—シクロプロピル 1 （2—フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 16と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 35%)を淡黄色粉末結晶として得た。 [0404] H NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm : 0.78-1.17 (4H, m), 1.84—1.90 (1H, m), 2.21-2
3
.29 (1H, m), 2.25及び 2.26 (計 3H,各 s), 2.39-2.46 (1H, m), 2.57-2.88 (3H, m), 2.90 -2.94 (3H, m), 2.98—3.01 (2H, m), 3.19—3.28 (2H, m), 3.33—3.38 (2H, m), 3.41—3.44 (2H, m), 3.88-3.93 (2H, m), 4.54-4.55 (1H, m), 4.95及び 4.96 (計 1H,各 s), 5.82-5. 86 (1H, m), 7.21-7.38 (3H, m), 7.66-7.73 (1H, m).
MS (FAB) m/z： 532 (M+H)+。
[0405] (実施例 21) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ- ル）ェチル ] 2—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン）ピぺリジン 2塩酸塩 (ィ匕 合物番号 5-80番の化合物の塩酸塩）
[0406] [化 30]
Figure imgf000216_0001
[0407] (a) (E) -4- (tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3—（2— {4 [2 （エトキシカ ルポ-ル）ェチル ] 2—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン） 1 （トリフエ-ル メチル）ピぺリジン
水素化ナトリウム（1. 94g)を N, N—ジメチルホルムアミド (430ml)に溶解し、氷冷 下、実施例 1 (c)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ） 3— [2— (トシルォキシ）ェチリデン] 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（27. 37g)及び 1 [2— (エトキシカルボ-ル）ェチル ]—3—ォキソピペラジン（9. 70g)の N, N ジメ チルホルムアミド溶液（100ml)をカ卩えた後、室温で 3時間攪拌した。反応液に飽和 食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 2Z3〜lZl)で精製することにより、標記 化合物（14. 79g、収率 54%)を淡黄色無定形固体として得た。
[0408] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.05 (3H, s),—0.02 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.2
3
6 (3H, t, J=7.5), 1.73-1.94 (2H, m), 2.48 (2H, t, J=7.5), 2.65-2.76 (4H, m), 2.84—2. ()()(() srΐδεΐso εεεοεε 9ΐεΐ ε6HzΗ ss ζΗssSs ιlι - - - - - - -......
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[0415] (e) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）— 1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フル オロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ-ル）ェチ ル ]ー2—ォキソピペラジンー1ーィル }ェチリデン）ピぺリジン 2塩酸塩
上記（d)で得られた（E)— 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2— {4— [2 （エトキシカルボ-ル）ェチル ] 2 ォキソ ピぺラジン一 1—ィル }ェチリデン） 4 ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例 1 (h) と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 4%)を淡黄色粉末結晶として得た。
[0416] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.75—1.09 (4H, m), 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.72—1
3
.84 (IH, m), 2.05-2.32 (6H, m), 2.43—2.83 (7H, m), 3.04—3.42 (6H, m), 3.77-4.35 ( 5H, m), 4.71及び 4.74 (計 IH,各 s), 5.43-5.52 (IH, m), 7.06-7.22 (2H, m), 7.29-7.4 1 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 560 (M+H)+。
[0417] (実施例 22) (E)—l [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル ]ー3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ-ル）ェチル ] 2—ォキソピペラ ジン 1ーィル }ェチリデン）ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-7 9番の化合物の塩酸塩）
[0418] [化 31]
Figure imgf000218_0001
実施例 21 (e)で得られた (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）— 1— [2—シクロプロ ピル一 1一 （2 フルオロフェ -ル）一 2 ォキソェチル ]一 3—（2— {4— [2—(ェトキ シカルボ-ル）ェチル]— 2—ォキソピペラジン一 1—ィル }ェチリデン）ピぺリジンを用 いて、実施例 12と同様の反応を行い、標記化合物（収率 80%)を白色粉末結晶とし て得た。
[0420] H NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.76—0.89 (2H, m), 0.99—1.08 (2H, m), 1.
5
13 (3H, t, J=7.5), 1.72-1.85 (IH, m), 2.12-2.26 (IH, m), 2.38—3.00 (9H, m), 3.21—3 .42 (5H, m), 3.51-3.68 (IH, m), 3.81 (IH, bs), 4.06—4.21 (4H, m), 4.96 (IH, s), 5.6 2-5.71 (IH, m), 7.19-7.40 (3H, m), 7.66-7.76 (IH, m);
MS (FAB) m/z ： 518 (M+H)+。
[0421] (実施例 23) (E)—3— (2— {4— [2 （カルボキシェチル）]— 2—ォキソピペラジ ン— 1—ィル }ェチリデン）—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル] 4ースルファニルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 5-75番の化 合物の塩酸塩）
[0422] [化 32]
Figure imgf000219_0001
[0423] 実施例 22で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）
2 ォキソェチル ] 3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ-ル）ェチル ] 2—ォキ ソピペラジン 1ーィル }ェチリデン）ー4ースルファ-ルビペリジンを用いて、実施例 15と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 88%)を白色粉末結晶として得た。
[0424] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.77—0.89 (2H, m), 0.98—1.19 (2H, m), 1.
5
71-1.84 (IH, m), 2.10—2.28 (IH, m), 2.38—3.01 (9H, m), 3.23—3.69 (6H, m), 3.81 (1 H, bs), 4.05-4.29 (2H, m), 4.96 (IH, s), 5.63—5.72 (IH, m), 7.16-7.40 (3H, m), 7.6 7-7.78 (IH, m);
MS (FAB) m/z ： 490 (M+H)+。
[0425] (実施例 24) (E) -4- (ァセチルスルファニル）ー3—（2— {4 [2 （カルボキ シェチル）] 2—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン） 1 [2—シクロプロピル 一 1一（2—フルオロフェ -ル）一 2—ォキソェチル]ピぺリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-76番の化合物の塩酸塩）
[0426] [化 33]
Figure imgf000220_0001
[0427] 実施例 23で得られた（E) - 3- (2— {4— [2— (カルボキシェチル） ]—2—ォキソ ピぺラジン 1ーィル }ェチリデン） 1 [2—シクロプロピル 1 （2—フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 16と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 44%)を淡黄色粉末結晶として得た。
[0428] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.76—0.91 (2H, m), 1.01—1.20 (2H, m), 1.
5
81-1.90 (IH, m), 2.14-2.29 (4H, m), 2.34-2.48 (IH, m), 2.53-2.92 (8H, m), 3.17-3.
72 (6H, m), 4.00-4.31 (2H, m), 4.46-4.56 (IH, m), 4.95及び 4.97 (計 IH,各 s), 5.69
-5.80 (IH, m), 7.18-7.40 (3H, m), 7.62-7.75 (IH, m);
MS (FAB) m/z： 532 (M+H)+。
[0429] (実施例 25) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - (
2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3— {2—[ (23) （メトキシカルボ-ル
)ピロリジン 1 ィル]ェチリデン }ピぺリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-148番の化合 物の塩酸塩）
[0430] [化 34]
Figure imgf000220_0002
[0431] (a) (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ） 3— {2— [ (2S) - (メトキシカ ルポ-ル）ピロリジン 1 ィル]ェチリデン} 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン 実施例 1 (c)で得られた (E)—4— (t
Figure imgf000220_0003
3— [2 （ト シルォキシ）ェチリデン] 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（4. 50g)を N, N ジメ チルホルムアミド（60ml)に溶解し、氷冷下、（2S) - (メトキシカルボ-ル）ピロリジン 塩酸塩（1. 14g)及びトリェチルァミン（2. 11ml)をカ卩えた後、室温で一晩攪拌した 。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で 洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1/9)で精製することに より、標記化合物（1. 46g、収率 35%)を無色無定形固体として得た。
[0432] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.04 (3H, s),—0.02 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.6
3
9-1.98 (7H, m), 2.03—2.13 (IH, m), 2.31—2.54 (IH, m), 2.71-2.98 (IH, m), 3.03-3.2 9 (3H, m), 3.37-3.48 (2H, m), 3.59及び 3.62 (計 3H,各 s), 3.80—3.93 (IH, m), 5.63— 5.73 (IH, m), 7.08-7.19 (3H, m), 7.20-7.30 (6H, m), 7.36-7.56 (6H, m)。
[0433] (b) (E)—4ーヒドロキシ—3— {2— [ (2S) (メトキシカルボ-ル）ピロリジン—1 ィル]ェチリデン} 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (a)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ） 3— {2— [ (2S) （メトキシカルボ-ル）ピロリジン 1 ィル]ェチリデン} 1 （トリフエ-ルメチル） ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 99%)を 淡黄色無定形固体として得た。
[0434] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.73—1.85 (2H, m), 1.87—1.98 (2H, m), 2.01—2
3
.18 (3H, m), 2.33-2.43 (2H, m), 2.53-2.75 (IH, m), 3.05-3.23 (4H, m), 3.26—3.37 ( IH, m), 3.64及び 3.66 (計 3H,各 s), 3.92-4.04 (IH, m), 5.60-5.70 (IH, m), 7.10-7.2 0 (3H, m), 7.21-7.32 (6H, m), 7.37-7.57 (6H, m)。
[0435] (c) (E)—4ーヒドロキシ—3— {2— [ (2S) (メトキシカルボ-ル）ピロリジン—1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 2酢酸塩
上記（b)で得られた (E)— 4ーヒドロキシー 3— {2— [ (2S) （メトキシカルボ-ル） ピロリジン 1 ィル]ェチリデン } 1ー（トリフエ-ルメチル）ピぺリジンを用いて、実 施例 5 (c)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率定量的)を淡褐色油状物質として 得た。
[0436] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.71—1.81 (2H, m), 1.87—2.05 (3H, m), 2.09—2
3
.19 (2H, m), 2.34-2.43 (IH, m), 2.90—2.98 (IH, m), 3.09—3.33 (4H, m), 3.37-3.45 ( IH, m), 3.73及び 3.74 (計 3H,各 s), 3.78 (IH, d, J=14.0), 4.18-4.25 (IH, m), 5.70 (1 H, t, J=7.5)0
[0437] (d) (E)—l— [2 シクロプロピル—1一（2 フルオロフヱ-ル） 2—ォキソェチ ル]ー4ーヒドロキシー3— {2— [ (2S) （メトキシカルボ-ル）ピロリジン 1 ィル] ェチリデン }ピペリジン
上記 (c)で得られた (E)— 4 ヒドロキシ— 3— {2— [ (2S) - (メトキシカルボ-ル） ピロリジン— 1—ィル]ェチリデン }ピペリジン 2酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様 の反応を行!、、標記化合物 (収率 54%)を淡褐色油状物質として得た。
[0438] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.79—0.90 (2H, m), 0.96—1.09 (2H, m), 1.66—1
3
.84 (2H, m), 1.87-2.02 (3H, m), 2.06—2.16 (IH, m), 2.20-2.29 (IH, m), 2.31—2.39 ( IH, m), 2.42-2.56 (IH, m), 2.74-2.86 (IH, m), 2.85及び 2.95 (計 IH,各 d, J=12.5), 2.98及び 3.06 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.08-3.19 (2H, m), 3.21-3.45 (2H, m), 3.70及び 3.71 (計 3H,各 s), 4.06-4.16 (IH, m), 4.68及び 4.69及び 4.70 (計 IH,各 s), 5.61-5.7 0 (IH, m), 7.06-7.21 (2H, m), 7.28-7.35 (IH, m), 7.39-7.47 (IH, m)。
[0439] (e) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]—3—{2—[ (2S) （メトキシカルボ-ル）ピロリジ ンー 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩
上記（d)で得られた（E)— 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル]ー4ーヒドロキシー3—{2—[ (23) （メトキシカルボ-ル）ピロリジ ン— 1—ィル]ェチリデン }ピペリジンを用いて、実施例 1 (h)と同様の反応を行い、標 記化合物 (収率 22%)を淡褐色粉末結晶として得た。
[0440] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.78—0.90 (2H, m), 0.95—1.09 (2H, m), 1.72—1
3
.82 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.04-2.40 (4H, m), 2.28及び 2.29 (計 3H,各 s), 2.43 -2.63 (IH, m), 2.65-2.78 (IH, m), 2.81-3.35 (6H, m), 3.69及び 3.70及び 3.71及び 3. 72 (計 3H,各 s), 4.26-4.32 (IH, m), 4.65及び 4.67及び 4.68及び 4.69 (計 1H,各 s), 5. 67-5.73 (IH, m), 7.07-7.19 (2H, m), 7.29-7.35 (IH, m), 7.39-7.45 (IH, m);
MS (FAB) m/z： 489 (M+H)+。
[0441] (実施例 26) (E)—l [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル]ー3—{2—[ (23) （メトキシカルボ-ル）ピロリジン 1 ィル]ェチリデ ン} 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-147番の化合物の塩酸塩 )
[0442] [化 35]
Figure imgf000223_0001
[0443] 実施例 25 (e)で得られた (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフヱ-ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2—[ (23) （メトキシ カルボニル)ピロリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジンを用いて、実施例 2と同様の 反応を行!ゝ、標記化合物 (収率 46%)を淡桃色粉末結晶として得た。
[0444] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm： 0.78—0.90 (2H, m), 0.95—1.08 (2H, m), 1.66—1
3
.99 (4H, m), 2.05-2.38 (4H, m), 2.53—2.66 (IH, m), 2.67-2.86 (IH, m), 3.01—3.39 ( 6H, m), 3.65-3.79 (IH, m), 3.71及び 3.72 (計 3H,各 s), 4.69及び 4.71 (計 IH,各 s), 5 .63-5.71 (IH, m), 7.07-7.19 (2H, m), 7.28-7.35 (IH, m), 7.40-7.46 (IH, m);
MS (FAB )m/z： 447 (M+H)+。
[0445] (実施例 27) (E) - 3- {2- [ (2S)—カルボキシピロリジン— 1—ィル]ェチリデン
[2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4— スルファニルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-145番の化合物の塩酸塩）
[0446]
Figure imgf000223_0002
[0447] 実施例 26で得られた（E)— 1一 [2 シクロプロピル一 1一 （2 フルオロフェ -ル）
2 ォキソェチル ]ー3—{2— [ (2S) （メトキシカルボ-ル）ピロリジン 1 ィル] ェチリデン}ー4ースルファ-ルビペリジンを用いて、実施例 15と同様の反応を行い、 標記化合物 (収率 76%)を淡黄色粉末結晶として得た。
[0448] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.72—0.90 (2H, m), 0.95—1.20 (2H, m), 1.
5
67-2.26 (4H, m), 2.28-2.53 (3H, m), 2.55-3.21 (3H, m), 3.37-4.38 (7H, m), 4.94-5. 09 (IH, m), 6.10-6.31 (IH, m), 7.11-7.37 (3H, m), 7.62-7.83 (IH, m);
MS (FAB) m/z： 433 (M+H)+。
[0449] (実施例 28) (E) -4- (ァセチルスルファニル）ー3— {2— [ (2S) カルボキシピ 口リジン一 1—ィル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル一 1 - (2—フルオロフェ- ル） 2—ォキソェチル]ピぺリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-146番の化合物の塩酸 塩）
[0450] [化 37]
Figure imgf000224_0001
[0451] 実施例 27で得られた（E) - 3- {2- [ (2S) カルボキシピロリジン 1 ィル]ェ チリデン } 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチ ル]ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（lOOmg)をジクロロメタン（5ml)に懸濁 し、氷冷下、無水酢酸（28 1)及びトリェチルァミン（97 1)を加えた後、室温で 2時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取 HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:ァセトニトリル Zトリェチルァミン (0. 2%)及び酢酸 (0. 2%)を含有 する水 = 3Z7)で精製することにより、標記化合物のフリー体（57mg、収率 61%)を 淡褐色油状物質として得た。これをジクロロメタン（lml)に溶解し、室温で 4N塩ィ匕 水素ジォキサン溶液 (60 μ 1)を加えた後、反応液を減圧下濃縮しエーテルを用いて 結晶化することにより、標記化合物 (41mg、収率 62%)を淡褐色粉末結晶として得 た。
[0452] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.72-0.92 (2H, m), 0.99—1.21 (2H, m), 1.
5
71-2.00 (3H, m), 2.12-2.35 (2H, m), 2.25及び 2.26及び 2.27 (計 3H,各 s), 2.38-2.89 (4H, m), 3.17-3.50 (3H, m), 3.55-4.06 (4H, m), 4.53 (1H, m), 4.94及び 4.97及び 4. 99 (計 1H,各 s), 6.10-6.21 (1H, m), 7.16-7.39 (3H, m), 7.63-7.77 (1H, m);
MS (FAB) m/z： 475 (M+H)+。
[0453] (実施例 29) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [4— (エトキシカルボ-ル）ピ ペリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-8番の化合物の 塩酸塩）
[0454] [化 38]
Figure imgf000225_0001
[0455] (a) (E) 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— {2— [4 （エトキシカルボ -ル）ピぺリジン 1 ィル]ェチリデン} 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
モルホリンの代わりに、 4 （エトキシカルボ-ル）ピぺリジンを用いて、実施例 1 (d) と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 37%)を無色無定形固体として得た。
[0456] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm：—0.04 (3H, s),—0.02 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.2
3
5 (3H, t, J=7.0), 1.68-2.07 (10H, m), 2.20-2.30 (IH, m), 2.77-2.91 (3H, m), 2.93—3 .10 (2H, m), 3.27-3.65 (IH, m), 3.82—3.92 (IH, m), 4.13 (2H, q, J=7.0), 5.57—5.66 ( IH, m), 7.06-7.19 (3H, m), 7.20-7.30 (6H, m), 7.36-7.58 (6H, m)。
[0457] (b) (E)—3— {2— [4—（エトキシカルボ-ル）ピぺリジン—1 ィル]ェチリデン} —4 ヒドロキシ一 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (a)で得られた (E)— 4— (t プチルジメチルシリルォキシ） 3— { 2— [4— ( エトキシカルボ-ル）ピぺリジン 1 ィル]ェチリデン} 1 （トリフエ-ルメチル）ピ ペリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 99%)を無 色油状物質として得た。
[0458] JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ ppm： 1.25 (3H, t, J=7.0), 1.64—2.11 (10H, m), 2.24—
3
2.35 (IH, m), 2.83—2.94 (2H, m), 2.94—3.07 (2H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.95—4.01 (IH, m), 4.14 (2H, q, J=7.0), 5.62 (IH, t, J=6.0), 7.13—7.21 (3H, m), 7.23—7.33 (6H, m), 7.41-7.55 (6H, m)。
[0459] (c) (E)— 3— {2— [4—（エトキシカルボ-ル）ピぺリジン—1 ィル]ェチリデン}
4ーヒドロキシピペリジン 2酢酸塩
上記 (b)で得られた (E)—3—{2—[4 （エトキシカルボ-ル)ピぺリジン 1ーィ ル]ェチリデン }ー4ーヒドロキシー 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジンを用いて、実施 例 5 (c)と同様の反応を行!、、標記化合物 (収率 99%)を褐色結晶として得た。
[0460] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm： 1.25 (3H, t, J=7.0), 1.41—1.50 (IH, m), 1.60—2
3
.12 (6H, m), 2.23-2.34 (IH, m), 2.83—3.09 (5H, m), 3.30 (2H, q, J=7.0), 3.39—3.51 ( IH, m), 3.75-3.82 (IH, m), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.19—4.25 (IH, m), 5.58—5.75 (IH, m)。
[0461] (d) (E)—l— [2 シクロプロピル—1一（2 フルオロフェ-ル）ー2—ォキソェチ ル ]ー3— {2—[4 （エトキシカルボ-ル）ピぺリジンー1 ィル]ェチリデン }ー4ーヒ ドロキシピペリジン
上記（c)で得られた (E) 3— {2— [4 （エトキシカルボ-ル）ピぺリジン 1ーィル ]ェチリデン }—4 ヒドロキシピペリジン 2酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様の反 応を行 、、標記化合物 (収率 63%)を淡褐色油状物質として得た。
[0462] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm： 0.76—1.10 (4H, m), 1.25 (3H, t, J=7.0), 1.42—1
3
.51 (IH, m), 1.65-2.04 (8H, m), 2.08-2.23 (2H, m), 2.27-2.37 (IH, m), 2.42-2.53 ( IH, m), 2.76及び 2.96 (計 IH,各 d, J=12.5), 2.77-2.95 (IH, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.32及び 3.45 (計 IH,各 d, J=12.5), 4.06-4.11 (IH, m), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.69及 び 4.72 (計 IH,各 s), 5.61-5.70 (IH, m), 7.07-7.21 (2H, m), 7.28-7.45 (2H, m)。
[0463] (e) (E) 4 （ァセチルスルファ-ル）—1— [2 シクロプロピル 1— (2 フル オロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— {2— [4 （エトキシカルボ-ル）ピぺリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩
上記（d)で得られた（E)— 1一 [2—シクロプロピル一 1一 （2—フルオロフェ -ル）一 2 ォキソェチル] 3— { 2— [4 （エトキシカルボ-ル）ピぺリジン 1 ィル]ェチ リデン }— 4 ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例 1 (h)と同様の反応を行い、標記 化合物 (収率 17%)を黄色粉末結晶として得た。
[0464] JH NMR (500 MHz, CDCl ) δ ppm： 0.77—1.11 (4H, m), 1.25 (3H, t, J=7.0), 1.67—1
3
.98 (7H, m), 2.07-2.29 (3H, m), 2.28及び 2.29 (計 3H,各 s), 2.47-2.62 (IH, m), 2.65 -2.96 (5H, m), 2.81及び 3.02 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.26-3.39 (IH, m), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.27-4.36 (IH, m), 4.66及び 4.69 (計 IH,各 s), 5.64 (IH, t, J=7.0), 7.07-7.2 0 (2H, m), 7.28-7.45 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 517 (M+H)+。
[0465] (実施例 30) (E)—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォ キソェチル] 3— { 2— [4 （エトキシカルボ-ル）ピぺリジン 1 ィル]ェチリデン} 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-7番の化合物の塩酸塩)
[0466] [化 39]
Figure imgf000227_0001
[0467] 実施例 29 (e)で得られた (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2— [4 （エトキシカ ルポ-ル）ピぺリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジンを用いて、実施例 12と同様の 反応を行!、、標記化合物 (収率 97%)を淡黄色粉末結晶として得た。
[0468] lH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.75—1.10 (4H, m), 1.25 (3H, t, J=7.0), 1.67—1
3
.80 (3H, m), 1.82-1.99 (4H, m), 2.10—2.31 (3H, m), 2.54—2.68 (IH, m), 2.69-2.97 ( 5H, m), 3.14及び 3.35 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.16-3.23 (IH, m), 3.72-3.83 (IH, m), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.69及び 4.71 (計 IH,各 s), 5.61 (IH, m), 7.05-7.21 (2H, m), 7. 23-7.46 (2H, m);
MS (FAB) m/z： 475 (M+H)+。
[0469] (実施例 31) (E) - 3- {2- [4- (カルボキシピペリジン）— 1—ィル]ェチリデン} —1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4— スルファニルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-3番の化合物の塩酸塩）
[0470]
Figure imgf000227_0002
[0471] 実施例 30で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）
2 ォキソェチル] 3— { 2— [4 （エトキシカルボ-ル）ピぺリジン 1 ィル]ェ チリデン } 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 15と同様の反応 を行 、、標記化合物 (収率 90%)を淡黄色粉末結晶として得た。
[0472] lH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.73—0.83 (2H, m), 1.03—1.13 (2H, m), 1.
5
73-1.81 (IH, m), 2.13—2.31 (2H, m), 2.47 (2H, br), 2.59—2.98 (7H, m), 3.04-3.27 (1 H, m), 3.39及び 3.45 (計 1H,各 d, J=12.0), 3.51-3.68 (2H, m), 3.80-3.89 (3H, m), 5.
00及び 5.01 (計 1H,各 s), 6.41 (1H, t, J=7.5), 7.22-7.25 (2H, m), 7.27-7.35 (1H, m),
7.58-7.60 (1H, m);
MS (FAB) m/z： 447 (M+H)+。
[0473] (実施例 32) (E)-4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル 1一（2
—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル ] 3— (2 ヒドロキシェチリデン）ピぺリジン
(化合物番号 3-2番の化合物）
[0474] [化 41]
Figure imgf000228_0001
[0475] (a) (E)— 4 （ァセチルスルファ -ル）ー3—[ (エトキシカルボ-ル)メチリデン] — 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
(E)—3 [ (エトキシカルボ-ル)メチリデン]—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン 4 オール（23. 06g)をジクロロメタン（200ml)に溶解し、氷冷下、メシルクロリド（ 4. 60ml)及びトリェチルァミン（9. 77ml)をカ卩えた後、室温で 1時間攪拌した。反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、（E)— 3— [ (エト キシカルボ-ル)メチリデン]—4—メシルォキシ一 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン の粗生成物を淡黄色無定形固体として得た。これをエタノール（250ml)に溶解し、 室温でチォ酢酸カリウム（12. 32g)を加えた後、 70°Cで 1時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮した後、酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z5)で精製することにより、標記化 合物（18. 35g、収率 70%)を淡黄色無定形固体として得た。
[0476] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm : 1.11(3H, t, J=7.0), 1.89—1.99 (1H, m), 2.10—2.
3
24 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.30—2.40 (2H, m), 2.51—2.65 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.98 -4.08 (2H, m), 4.30-4.37 (1H, m), 5.98 (1H, s), 7.12-7.51 (15H, m)。 [0477] (b) (E)— 3— (2—ヒドロキシェチリデン）—4—スルファ-ル—1— (トリフエ-ルメ チル）ピぺリジン
上記（a)で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 3— [ (エトキシカルボ-ル )メチリデン]—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（18. 35g)をジクロロメタン（300ml )に溶解し、—78°Cで水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 01Nトルエン溶液（151 ml)を滴下した後、同温で 1時間攪拌した。反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム 4 水和物水溶液を加え、室温で 3時間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水 及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン Zジク ロロメタン = 1Z2ZDで精製することにより、標記化合物（10. 00g、収率 66%)を淡 黄色無定形固体として得た。
[0478] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.75—1.92 (1H, m), 2.25-2.57 (3H, m), 2.74-3
3
.13 (2H, m), 3.53-3.72 (1H, m), 4.03-4.22 (2H, m), 5.71—5.85 (1H, m), 7.10-7.60 ( 15H, m)。
[0479] (c) (E)— 3— [2—（tーブチルジメチルシリルォキシ）ェチリデン] 4ースルファ- ル— 1― (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記（b)で得られた（E)—3—（2 ヒドロキシェチリデン）ー4ースルファニルー 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（10. OOg)をジクロロメタン（100ml)に溶解し、氷冷 下、 tーブチルジメチルシリルクロリド（5. 63g)、トリエチルァミン（5. 23ml)及び 4 ジメチルァミノピリジン (0. 15g)を加えた後、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧 下濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z10)で精製することにより、標記化 合物（10. 66g、収率 83%)を無色無定形固体として得た。
[0480] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.01—0.05 (6H, m), 0.85—0.90 (9H, m), 1.73—1
3
.85 (1H, m), 2.20-2.51 (3H, m), 2.86—3.20 (2H, m), 3.60—3.64 (1H, m), 4.11—4.19 ( 2H, m), 5.64-5.71 (1H, m), 7.12-7.53 (15H, m)。
[0481] (d) (E)-4- (ァセチルスルファ -ル）ー3— [2—（tーブチルジメチルシリルォキ シ）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (c)で得られた (E) 3— [2— (t—プチルジメチルシリルォキシ)ェチリデン] - 4—スルファ-ル 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（10. 66g)をジクロロメタン（10 Oml)に溶解し、氷冷下、無水酢酸（2. 93ml)、ピリジン（5. 00ml)及び 4ージメチル アミノビリジン (0. 13g)を加えた後、室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し た後、酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1/10)で精製することにより、標記化合物（10. 95g、収率 95%)を無色無定形固体として得た。
[0482] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.04—0.07 (6H, m), 0.83—0.92 (9H, m), 1.75—1
3
.92 (1H, m), 2.19-2.34 (5H, m), 2.41-2.70 (1H, m), 2.90—3.13 (2H, m), 4.06—4.21 ( 2H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 5.66 (1H, t, J=6.0), 7.11-7.54 (15H, m)。
[0483] (e) (E)—4—(ァセチルスルファ-ル）— 3— (2 ヒドロキシェチリデン）ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩
上記（d)で得られた (E)— 4— (ァセチルスルファ -ル）—3— [2— (t—ブチルジメチ ルシリルォキシ）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（10. 95g)をジクロ ロメタン（10ml)に溶解し、氷冷下、トリフルォロ酢酸（15ml)をカ卩えた後、室温で 1時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ メタノール Zジクロロメタン = 1Z10〜1Z1)で精製することにより、標記化合物（6. 9 Og、収率定量的）を茶色油状物質として得た。
[0484] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.96-2.10 (1H, m), 2.26-2.43 (4H, m), 3.13-3
3
.28 (1H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 3.57-3.67 (1H, m), 4.02—4.11 (1H, m), 4.14-4.28 ( 2H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 6.04—6.11 (1H, m)。
[0485] (f) (E)—4—(ァセチルスルファ-ル）一 1 [2 シクロプロピル一 1一 （2 フルォ 口フエ-ル） 2—ォキソェチル ] 3— (2 ヒドロキシェチリデン）ピぺリジン
上記（e)で得られた (E)— 4— (ァセチルスルファ -ル）—3 (2—ヒドロキシェチリ デン)ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩 (6. 90g)を用いて、実施例 1 (g)と同様の反応 を行 、、標記化合物 (収率 74%)を黄色油状物質として得た。 [0486] H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm : 0.75—0.92 (2H, m), 0.96—1.11 (2H, m), 1.59—1
3
.87 (2H, m), 2.07-2.19 (IH, m), 2.19—2.34 (3H, m), 2.44-2.63 (IH, m), 2.64-2.79 ( IH, m), 2.82及び 3.09 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.26及び 3.41 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.97 -4.18 (2H, m), 4.23-4.37 (IH, m), 4.73及び 4.78 (計 IH,各 s), 5.75-5.87 (IH, m), 7. 70-7.24 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m)。
[0487] (実施例 33) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチ ル）ピぺリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン (ィ匕合物番号 5-14番の化合物）
[0488] [化 42]
Figure imgf000231_0001
[0489] 実施例 32 (f)で得られた (E)—4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ] 3— (2 ヒドロキシェチリデン )ピぺリジン（500mg)及び無水トシル酸（580mg)をァセトニトリル（5ml)に溶解し、 氷冷下、トリェチルァミン (0. 22ml)をカ卩えた後、室温で 5. 5時間攪拌した。反応液 に 4— (エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジン（450mg)及びトリェチルァミン（0. 37 ml)を加え、室温で 3時間攪拌した後、 3晚放置した。反応液を酢酸ェチルで希釈し 、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール Zジクロロメタン = 1Z10)で粗精製した後、分取 HPLC (YMC- Pack ODS- A; YMC、溶出溶媒：ァセト 二トリル Zトリェチルァミン (0. 2%)及び酢酸 (0. 2%)を含有する水 = 13Z7)で精 製した。溶出フラクションを酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後 、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標 記化合物（204mg、収率 29%)を黄色油状物質として得た。
[0490] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.77-0.92 (2H, m), 0.94—1.10 (2H, m), 1.26 (3
3
H, t, J=7.0), 1.55-1.89 (7H, m), 2.08—2.19 (2H, m), 2.21-2.26 (2H, m), 2.27-2.32 ( 3H, m), 2.48-2.61 (IH, m), 2.62-2.72 (IH, m), 2.72-3.40 (7H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.24-4.36 (IH, m), 4.65-4.75 (IH, m), 5.69 (IH, bs), 7.08-7.22 (2H, m), 7.29- 7.42 (2H, m)。
[0491] (実施例 34) (E)—l [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル] 3— { 2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジン 1 ィル]ェチ リデン } 4ースルファニルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-13番の化合物の塩酸 塩）
[0492] [化 43]
Figure imgf000232_0001
[0493] 実施例 33で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル
1 （2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2— [4 （エトキシカルボ -ルメチル）ピぺリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン（204mg)をエタノール（10 ml)に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で一晩撹拌した。反応 液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（201mg、収率 93%)を無色無定形固 体として得た。
[0494] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.71—0.86 (2H, m), 1.03—1.12 (2H, m), 1.14 (3
3
H, t, J=7.0), 1.71-1.82 (IH, m), 1.94—2.08 (2H, m), 2.09—2.49 (6H, m), 2.57-3.02 ( 4H, m), 3.33-3.48 (IH, m), 3.49-3.71 (4H,m), 3.76-3.83 (2H, m), 3.83-3.92 (IH, m ), 4.11 (2H, q, J=7.0), 5.03および 5.04 (計 IH,各 s), 6.31—6.43 (IH, m), 7.13—7.31 (2 H, m), 7.31-7.42 (IH, m), 7.54-7.65 (IH, m)。
[0495] (実施例 35) (E) - 3- [2- (4 カルボキシメチルピペリジン 1 ィル）ェチリデ ン]— 1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4 ースルファニルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-9番の化合物の塩酸塩）
Figure imgf000232_0002
[0496] 実施例 34で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル) - 2-ォキソェチル] 3— { 2— [4 (エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジン 1 ィ ル]ェチリデン }ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 15と同様 の反応を行 、、標記化合物（収率 57%)を無色無定形固体として得た。
[0497] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.72—0.88 (2H, m), 1.04—1.17 (2H, m), 1.71—1
3
.83 (IH, m), 1.94-2.11 (2H, m), 2.11—2.34 (5H, m), 2.46 (2H, bs), 2.65-2.76 (IH, m), 2.76-3.07 (4H, m), 3.46 (IH, d, J=12.5), 3.59 (IH, d, J=12.5), 3.62—3.75 (2H, m ), 3.83-3.96 (2H, m), 5.08 (IH, s), 6.40 (IH, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.34-7.41 (IH, m), 7.61-7.67 (IH, m);
IR (KBr, cm"1) :2556, 1714, 1493。
[0498] (実施例 36) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— { [1— (エトキシカルボ-ルメチル） ピぺリジン 4 ィル]メチリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 3-32番の化合物 の塩酸塩）
[0499] [化 45]
Figure imgf000233_0001
[0500] (a) 3—{ [1 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンー4 ィル]ヒドロキシメチル } — 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン一 4—オン
1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン一 4—オン（22. 99g)をテトラヒドロフラン（250m 1)に溶解し、 78°Cでナトリウム ビス（トリメチルシリル)アミドの 1. ONテトラヒドロフ ラン溶液 (68ml)を滴下し、同温で 20分攪拌した後、 1— (エトキシカルボ-ルメチル )ピぺリジン 4 カルバルデヒド（ 13. 43g)のテトラヒドロフラン溶液（35ml)を一 78 °Cで滴下し、同温で 2時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え た後、酢酸ェチル及びジェチルエーテルの混合溶媒で抽出し、抽出液を水及び飽 和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z4〜： LZ 0)で精製することにより、標記化合物（12. 32g、収率 34%)を淡黄色無定形固体と して得た。
[0501] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.41—2.18 (8H, m), 2.30—2
3
.51 (1H, m), 2.67-3.25 (8H, m), 3.45-3.71 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 7.11—7.60 ( 15H, m)。
[0502] (b) (E) - 3 - { [1 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンー4 ィル]メチリデン }— 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン一 4—オン
上記（a)で得られた 3— { [1 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンー4 ィル]ヒ ドロキシメチル (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン一 4—オン（9. 87g)をテトラヒド 口フラン（150ml)に溶解し、氷冷下、メタンスルホユルクロリド（7. Oml)、 1, 8 ジァ ザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン（19ml)及び 4 ジメチルァミノピリジン（0. 2 3g)を加えた後、室温で 17時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル及びジェチルエーテ ルの混合溶媒で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zへキサン = 1Z4〜4Z1)で精製することにより、標記化合物（3. 92g、 収率 41%)を黄色無定形固体として得た。
[0503] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.50—1.66 (4H, m), 1.89—2
3
.01 (1H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.50-2.69 (4H, m), 2.83—2.93 (2H, m), 3.08—3.23 ( 4H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 6.49 (1H, d, J=10.0), 7.14-7.33 (9H, m), 7.46-7.56 (6H , m)。
[0504] (c) (E) 3— { [1— (エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジン— 4—ィル]メチリデン }一 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジンー4 オール
上記 (b)で得られた (E) 3— { [1— (エトキシカルボ-ルメチル)ピぺリジン— 4— ィル]メチリデン}—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン一 4—オン（6. 14g)をエタノー ル (40ml)及びジクロロメタン (40ml)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素 ナトリウム (0. 55g)を加えた後、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈 し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル Zへキサン =2Z3)で精製することにより、標記化合物 (4. 17g 、収率 68%)を無色無定形固体として得た。
[0505] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.29 (3H, t, J=7.5), 1.44—2.18 (7H, m), 2.77-3
3
.22 (10H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.5), 5.31 (1H, d, J=10.0), 7.09-7. 30 (9H, m), 7.38-7.56 (6H, m)。
[0506] (d) (E) 4 （ァセチルスルファ -ル） 3— { [ 1 （エトキシカルボ-ルメチル） ピぺリジンー4 ィル]メチリデン }ピペリジン 2トリフルォロ酢酸塩
上記（c)で得られた (E) 3— { [1— (エトキシカルボ-ルメチル)ピぺリジン— 4— ィル]メチリデン } 1ー（トリフエ-ルメチル）ピぺリジンー4 オール（2. 98g)をトル ェン（50ml)に溶解し、氷冷下、チォ酢酸（1. 20ml)および N, N ジメチルホルム アミド ジネオペンチルァセタール (4. 80ml)をカ卩えた後、室温で 1. 5時間攪拌した 。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル Zへキサン =2Z3)で精製することにより、（E)— 4— (ァセチルスル ファ -ル）ー3— { [1 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンー4 ィル]メチリデン} —1— (トリフエニルメチル)ピぺリジン（1. 97g、不純物含有)を淡黄色無定形固体と して得た。
[0507] 上記混合物（1. 97g)をジクロロメタン（30ml)に溶解し、氷冷下、トリフルォロ酢酸（ 0. 60ml)を加えた後、室温で 30分攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（エタノール Zジクロロメタン = 1Z4〜2Z3)で精製する ことにより、標記化合物（1. 53g、収率 48%)を黄色無定形固体として得た。
[0508] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.29 (3H, t, J=7.0), 1.67—2.61 (10H, m), 3.00—
3
4.03 (10H, m), 4.25 (2H, q, J=7.0), 4.39 (1H, t, J=4.5), 5.71 (1H, d, J=10.0)。
[0509] (e) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— { [1 （エトキシカルボ-ルメチル）ピベリジ ン— 4—ィル]メチリデン }ピペリジン 2塩酸塩
上記（d)で得られた (E) 4 - (ァセチルスルファ -ル） 3— { [ 1 (エトキシカル ボ -ルメチル）ピぺリジンー4 ィル]メチリデン }ピペリジン 2トリフルォロ酢酸塩を用 いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 81%)を無色無定形固体 として得た。
[0510] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—0.89 (2H, m), 0.90—1.12 (2H, m), 1.28 (3
3
H, t, J=7.0), 1.39-2.34 (11H, m), 2.41-2.98 (7H, m), 3.18及び 3.19 (計 2H,各 s), 3.2 8-3.39 (1H, m), 4.13-4.33 (3H, m), 4.63及び 4.70 (計 1H,各 s), 5.38 (1H, d, J=9.0), 7.05-7.21 (2H, m), 7.27-7.37 (1H, m), 7.39-7.51 (1H, m);
IR (KBr, cm"1)： 2614, 1697。
[0511] (実施例 37) (E)— 3— { [1— (カルボキシメチル)ピぺリジン— 4—ィル]メチリデン
[2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4— スルファニルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 3-27番の化合物の塩酸塩）
[0512] [化 46]
Figure imgf000236_0001
[0513] 実施例 36 (e)で得られた (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—{ [1 （エトキシカルボ -ルメチル）ピぺリジン 4 ィル]メチリデン }ピぺリジン（ 1. 13g)をエタノール（ 20m 1)に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で 3時間攪拌した。反応 液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を 3N塩酸（20ml)に溶解し、 50°Cで 12. 5 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取 HPLC (YMC-Pack ODS-A ； YMC、溶出溶媒:ァセトニトリル Ζθ. 024Ν塩酸 = 10Ζ90)で精製することにより、 標記化合物（0. 38g、収率 34%)を無色無定形固体として得た。
[0514] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.75-0.87 (2H, m), 0.96—1.19 (2H, m), 1.
5
62-2.54 (8H, m), 2.62-3.19 (4H, m), 3.31-3.87 (5H, m), 4.10及び 4.11 (計 2H,各 s), 4.94及び 4.95 (計 1H,各 s), 5.49及び 5.50 (計 1H,各 d, J=9.0), 7.18-7.39 (3H, m), 7.
70-7.78 (1H, m);
IR (KBr, cm"1)： 2659, 1713, 1494。 [0515] (実施例 38) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル ]ー3— { [1 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンー4 ィル]メチリデ ン} 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 3-31番の化合物の塩酸塩）
[0516] [化 47]
Figure imgf000237_0001
[0517] 実施例 37で得られた (E)— 3— { [1— (カルボキシメチル)ピぺリジン— 4—ィル]メ チリデン } 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチ ル ]ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（0. 17g)をエタノール（4ml)に溶解し、 氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で 7時間攪拌し、 20°Cで 3日間静 置した後、さらに室温で 7時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（エタノール Zジクロロメタン = 1Z99〜1Z4)で精製すること により、標記化合物（0. 16g、収率 89%)を無色無定形固体として得た。
[0518] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.77-1.12 (4H, m), 1.28 (3H, t, J=7.0), 1.41—2
3
.36 (8H, m), 2.55-3.36 (10H, m), 3.68-3.81 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.66及び 4 .72 (計 1H,各 s), 5.32及び 5.34 (計 1H,各 d, J=9.0), 7.03-7.55 (4H, m);
IR (KBr, cm"1)： 2617, 1713, 1494。
[0519] (実施例 39) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 3— { [ (1 カルボキシメチル） ピぺリジンー4 ィル]メチリデン } 1 [2 シクロプロピル 1 （2 フルオロフェ ニル） 2—ォキソェチル]ピぺリジン 2塩酸塩 (化合物番号 3-28番の化合物の塩酸 塩）
[0520] [化 48]
Figure imgf000237_0002
[0521] 実施例 37で得られた (E)— 3— { [1— (カルボキシメチル)ピぺリジン— 4—ィル]メ チリデン } 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチ ル ]ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 28と同様の反応を行 V、、標記化合物（収率 52%)を無色無定形固体として得た。
[0522] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.73—0.89 (2H, m), 0.95—1.07 (2H, m), 1.67—2
3
.34 (11H, m), 2.47-3.42 (10H, m), 4.21及び 4.27 (計 IH,各 t, J=4.5), 4.73及び 4.75 ( 計 IH,各 s), 5.37-5.45 (IH, m), 7.09-7.20 (2H, m), 7.31-7.39 (2H, m);
IR (KBr, cm"1)： 2627, 1698。
[0523] (実施例 40) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - (
2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2—（1H ピラゾールー 1 ィル） ェチリデン]ピぺリジン (ィヒ合物番号 1-2番の化合物）
[0524] [化 39]
Figure imgf000238_0001
[0525] (a) (E)— 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— [2—（1H ピラゾールー 1 ィル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
窒素気流下、実施例 1 (b)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ） —3— (2—ヒドロキシェチリデン）—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（14. 7g)、 1 H ピラゾール（2. Og)及び 1, 1 '—(ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン（8. 9g)をトル ェン（150ml)に溶解し、氷冷下、トリブチルホスフィン（8. 8ml)をカ卩えた後、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル Zへキサン = 1Z6)で精製することにより、標記化合物（9. 78g、収率 5 7%)を無色無定形固体として得た。
[0526] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.04 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.82 (
3
IH, bs), 1.90-2.03 (3H, m), 3.04 (IH, bs), 3.74 (IH, bs), 3.97 (IH, m), 4.78-4.90 ( 2H, m), 5.86 (IH, t, J=7.0), 6.33—6.34 (IH, m), 7.22-7.23 (5H, m), 7.28-7.32 (4H, m), 7.48-7.68 (8H, m)。 °(s 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) 0VL-6Z-L
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9SS0TC/900Zdf/X3d 883 9.99ΖΪ/900Ζ OAV IR (KBr, cm"1)： 1712, 1495。
[0539] (実施例 42) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— [2—（4 エトキシカルボ-ルー 1 H ピラゾール 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-26番の化 合物の塩酸塩）
[0540] [化 50]
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[0541] (a) (E)— 4— (t—ブチルジメチルシリルォキシ）—3— [2— (4 エトキシカルボ- ルー 1H—ピラゾールー 1 ィル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン 実施例 1 (b)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ） 3— (2—ヒド 口キシェチリデン） 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン及び 4 エトキシカルボ-ル 1H ピラゾールを用いて、実施例 40 (a)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 83%)を無色無定形固体として得た。
[0542] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.36-1.49 (2H, m),
3
1.40 (3H, t, J=7.0), 1.71-1.82 (IH, m), 1.90—2.00 (2H, m), 2.40 (IH, bs), 3.93—3.97 (IH, m), 4.34 (2H, q, J=7.0), 4.73-4.86 (2H, m), 5.84 (IH, t, J=7.0), 7.19-7.23 (5H , m), 7.27-7.32 (5H, m), 7.52 (5H, bs), 7.95 (IH, s), 7.97 (IH, s)。
[0543] (b) ）ー3— [2—（4ーェトキシカルボニルー111ーピラゾールー1ーィル）ェチリ デン]—4 ヒドロキシ一 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (a)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— [2— (4 ェ トキシカルボ-ルー 1H—ピラゾールー 1—ィル）ェチリデン]— 1— (トリフエ-ルメチ ル)ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反応を行い、標記化合物（収率定量 的）を無色無定形固体として得た。
[0544] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.81—1.90 (IH, m), 2.07—2
3
.12 (IH, m), 2.87 (2H, bs), 3.46 (2H, bs), 3.98 (IH, bs), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.68-4 .79 (2H, m), 5.76 (IH, t, J=7.0), 7.12-7.15 (3H, m), 7.21-7.25 (6H, m), 7.45 (6H, b s), 7.89 (2H, s)。
[0545] (c) (E)— 4— (ァセチルスルファ -ル）—3— [2— (4—エトキシカルボ-ル— 1H —ピラゾールー 1—ィル）ェチリデン]— 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記（b)で得られた（E)—3— [2—（4 エトキシカルボ-ルー 1H ピラゾールー 1 —ィル）ェチリデン]—4 ヒドロキシ— 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジンを用いて、 実施例 1 (h)と同様の反応を行!、、標記化合物 (収率 88%)を黄色無定形固体として 得た。
[0546] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.86—1.94 (1H, m), 2.21—2
3
.24 (1H, m), 2.24 (3H, s),3.80— 3.83 (1H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0), 4.19-4.27 (6H, m) , 5.77 (1H, t, J=7.0), 7.12-7.17 (5H, m), 7.22-7.26 (5H, m), 7.43-7.45 (5H, m), 7.8 5 (1H, s), 7.91 (1H, s)。
[0547] (d) (E)—4—(ァセチルスルファ-ル）ー3— [2—（4 エトキシカルボ-ルー 1H ーピラゾールー 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩
上記（c)で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3— [2—（4 エトキシカ ルポ-ルー 1H—ピラゾールー 1 ィル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピペリ ジンを用いて、実施例 3 (c)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 23%)を褐色無 定形固体として得た。
[0548] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.33 (3H, t, J=7.0), 2.07—2.10 (1H, m), 2.36 (3
3
H, s), 2.38-2.46 (1H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.73 (1H, d, J=14. 0), 4.11 (1H, d, J=14.0), 4.27 (2H, q, J=7.0), 4.44-4.46 (1H, m), 4.72-4.84 (2H, m), 6.04-6.07 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.88 (1H, s)。
[0549] (e) (E) 4 （ァセチルスルファ-ル） 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フル オロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2—（4 エトキシカルボ-ルー 1H ビラ ゾールー 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン 塩酸塩
上記（d)で得られた (E) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3— [2—（4 エトキシカ ルポ-ルー 1H—ピラゾールー 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩を 用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 74%)を黄色無定形固 体として得た。 [0550] H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm : 0.75—0.88 (2H, m), 1.00—1.07 (2H, m), 1.34 (3
3
H, t, J=7.0), 1.80-1.87 (IH, m), 2.08-2.26 (2H, m), 2.28及び 2.30 (計 3H,各 s), 2.50 -2.60 (IH, m), 2.67- 2.72及び 2.78- 2.82 (計 IH,各 m), 2.87及び 3.18 (計 IH,各 d, J= 12.5), 3.29及び 3.44 (計 IH,各 d, J=12.5), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.33—4.35 (IH, m), 4. 67-4.76 (3H, m), 5.79 (IH, t, J=7.0), 7.08-7.17 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.85-7 .87 (2H, m)。
[0551] (実施例 43) (E)—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフヱ-ル）—2—ォ キソェチル ]ー3— [2—（4 エトキシカルボ-ルー 1H ピラゾールー 1 ィル）ェチ リデン] 4ースルファニルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-25番の化合物の塩酸 塩）
[0552]
Figure imgf000243_0001
[0553] 実施例 42 (e)で得られた (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2—（4 エトキシカル ボ-ルー 1H ピラゾールー 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジンを用いて、実施例 34と 同様の反応を行 ヽ、標記化合物 (収率 46%)を黄色無定形固体として得た。
[0554] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—0.88 (2H, m), 1.00—1.04 (2H, m), 1.35 (3
3
H, t, J=7.0), 1.73-1.79 (IH, m), 2.09—2.12 (IH, m), 2.17-2.28 (IH, m), 2.54—2.60 及び 2.61- 2.67 (計 IH,各 m), 2.78-2.85 (IH, m), 3.04及び 3.24 (計 IH,各 d, J=12.5),
3.31及び 3.54 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.65- 3.70及び 3.73- 3.77 (計 IH,各 m), 4.28 (2 H, q, J=7.0), 4.69-4.77 (3H, m), 5.74-5.82 (IH, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.29-7.38 ( 2H, m), 7.87-7.90 (2H, m);
IR (KBr, cm"1)： 2466, 1712, 1554。
[0555] (実施例 44) (E) - 3- [2- (4 カルボキシ IH ピラゾールー 1 ィル）ェチ リデン ] 1 [2—シクロプロピル 1 （2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル] 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-17番の化合物の塩酸塩） [0556] [化 53]
Figure imgf000244_0001
[0557] 実施例 43で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）
2 ォキソェチル] 3— [ 2—（4 エトキシカルボ-ル 1H ピラゾール 1ーィ ル)ェチリデン]—4—スルファ-ルビペリジンを用いて、実施例 15と同様の反応を行 V、、標記化合物（収率 14%)を無色無定形固体として得た。
[0558] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.79—0.82 (2H, m), 1.01—1.05 (IH, m), 1.
5
09-1.13 (IH, m), 1.75-1.83 (IH, m), 2.16-2.25 (IH, m), 2.41-2.49 (IH, m), 2.62-2.
68 (IH, m), 2.85- 2.91及び 2.92- 2.98 (計 IH,各 m), 3.35及び 3.38 (計 IH,各 d, J=13.
0), 3.63及び 3.70 (計 IH,各 d, J=13.0), 3.79—3.82 (IH, m), 4.91—5.05 (3H, m), 5.99—
6.03 (IH, m), 7.19-7.27 (2H, m), 7.29-7.35 (IH, m), 7.68-7.72 (IH, m), 8.43 (IH, s), 8.53 (IH, d, J=1.5);
IR (KBr, cm"1)： 2546, 1709, 1555。
[0559] (実施例 45) (E)-4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2—メトキシェチリデン）ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩 (化合物番号 3-6番の化合物のトリフルォロ酢酸塩）
[0560] [化 54]
Figure imgf000244_0002
- TFA
[0561] (a) (E)— 4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— (2—メトキシェチリデン）― 1 - (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
実施例 1 (b)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ） 3— (2—ヒド 口キシェチリデン）—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（1. 85g)を N, N ジメチル ホルムアミド（20ml)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（0. 23g)をカ卩え、室温で 15 分間攪拌した後、同温でヨウ化メチル (0. 34ml)を加え、室温でさらに一晩攪拌した
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- (Ή) (Ρ) [Z9S0]
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'ΗΙ) 6ΐ·ε- π·ε '(ω Ήζ) ει - 88·ΐ： ρ ( Ρ— oswa+si aつ 'ζ οο） Η匪 ΗΤ [99SO]
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9SS0TC/900Zdf/X3d ΐ,νζ 9.99ΖΪ/900Ζ OAV 2トリフルォロ酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標記化合物（収 率 78%)を褐色油状物質として得た。
[0568] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.78-1.09 (4H, m), 1.68-1.79 (IH, m), 1.96—2
3
.05 (IH, m), 2.19-2.28 (IH, m), 2.42-2.54 (IH, m), 2.76-3.00 (2H, m), 3.30 (3H, s) , 3.36及び 3.47 (計 IH,各 d, J=12.0), 3.92 (2H, d, J=6.0), 4.07-4.15 (IH, m), 4.69及 び 4.71 (計 IH,各 s), 5.68及び 5.69 (計 IH,各 t, J=6.0), 7.07-7.20 (2H, m), 7.28-7.46 (2H, m)。
[0569] (e) (E)—4—(ァセチルスルファ-ル） 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルォ 口フエ-ル） 2—ォキソェチル ] 3— (2—メトキシェチリデン）ピぺリジン トリフルォ 口酢酸塩
上記（d)で得られた（E)— 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2 -ォキソェチル] 4 ヒドロキシ一 3— ( 2—メトキシェチリデン）ピぺリジンを用 V、て 、実施例 3 (e)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 30%)を淡褐色油状物質とし て得た。
[0570] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.79—0.89 (2H, m), 0.95—1.08 (2H, m), 1.77-1
3
.85 (IH, m), 2.11-2.28 (2H, m), 2.29及び 2.30 (計 3H,各 s), 2.46-3.08 (3H, m), 3.26 及び 3.28 (計 3H,各 s), 3.30-3.56 (IH, m), 3.81-3.92 (2H, m), 4.28-4.36 (IH, m), 4.
68及び 4.71 (計 IH,各 s), 5.72 (IH, t, J=6.5), 7.07-7.20 (2H, m), 7.29-7.35 (IH, m),
7.39-7.45 (IH, m);
IR (liquid film, cm"1)： 1711, 1495。
[0571] (実施例 46) )ー1 [2—シクロプロピルー1ー（2—フルォロフェニル）ー2—ォ キソェチル]—3— (2—メトキシェチリデン） 4—スルファ-ルビペリジン トリフルォ 口酢酸塩 (化合物番号 3-5番の化合物のトリフルォロ酢酸塩）
[0572] [化 55]
Figure imgf000246_0001
[0573] 実施例 45 (e)で得られた (E)— 4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2—メトキシェチリデン） ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩を用いて、実施例 2と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 60%)を無色油状物質として得た。
[0574] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.79—0.90 (2H, m), 0.95—1.09 (2H, m), 1.69—1
3
.78 (1H, m), 2.13-2.32 (2H, m), 2.51-2.87 (2H, m), 3.03-3.57 (2H, m), 3.27及び 3.2 9 (計 3H,各 s), 3.70-3.92 (3H, m), 4.70及び 4.73 (計 1H,各 s), 5.68及び 5.71 (計 1H, 各 t, J=6.5), 7.07-7.20 (2H, m), 7.28-7.46 (2H, m);
IR (liquid film, cm"1)： 2564, 1714, 1495。
[0575] (実施例 47) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— [2—（4 エトキシカルボ-ルー 2 H— 1, 2, 3 トリァゾール— 2—ィル）ェチリデン]ピぺリジン（ィ匕合物番号 1-592番の 化合物）、 (E) -4- (ァセチルスルファ-ル） 1 [2—シクロプロピル 1 （2—フ ルォロフエ-ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2—（4 エトキシカルボ-ルー 1H—1, 2, 3 トリァゾールー 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン（化合物番号 1-492番の化合物 )及び（E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル） 2 ォキソェチル] 3— [2—（5 エトキシカルボ-ル 1H— 1 , 2 , 3 トリァゾールー 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン（化合物番号 1-498番の化合物）
[0576] [化 56]
Figure imgf000247_0001
窒素気流下、実施例 32 (f)で得られた (E)— 4— (ァセチルスルファ二ル）— 1— [2 —シクロプロピル一 1— (2 フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル ] 3— (2 ヒドロ キシェチリデン）ピぺリジン（lOOOmg)及び 4 エトキシカルボ-ルー 1H—1, 2, 3 —トリアゾール（449mg)をトルエン（10ml)に溶解し、氷冷下、 1, 1，—（ァゾジカル ボ -ル）ジピペリジン（802mg)及びトリブチルホスフィン（0. 79ml)をカ卩えた後、室温 で 18時間攪拌した。反応液に 4 エトキシカルボ-ルー 1H—1, 2, 3 トリァゾール (224mg)、 1, 1，—（ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン（802mg)及びトリブチルホスフ イン（0. 79ml)を加え、室温で 4. 5時間攪拌した後、さらに 4 エトキシカルボ-ルー 1H- 1, 2, 3 トリアゾール（112mg)、 1, 1， （ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン（2 OOmg)及びトリブチルホスフィン（0. 20ml)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液 を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1/ 2〜： LZ1)で粗精製した後、分取 HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：ァセ トニトリル Ζθ. 024N塩酸 = 15Z85)で精製することにより、標記 3化合物の塩酸塩 を得た。得られた塩酸塩それぞれを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢 酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記 3化合物を得た。
[0578] 最も極性の高い化合物（E)— 4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— [2—（4 エトキシカルボ 二ルー 1H—1, 2, 3 トリァゾールー 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン：無色油状物質 、収量 120mg、収率； 9%
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.76—0.90 (2H, m), 1.02—1.05 (2H, m), 1.42 (3
3
H, t, J=7.0), 1.80-1.86 (1H, m), 1.98-2.04 (1H, m), 2.09- 2.19及び 2.20- 2.28 (計 1H ,各 m), 2.29及び 2.31 (計 3H,各 s), 2.53-2.59 (1H, m), 2.66- 2.71及び 2.78- 2.84 (計 1H,各 m), 2.90及び 3.51 (計 1H,各 d, J=12.5),
3.28 (1H, bs), 4.25- 4.27及び 4.32- 4.34 (計 1H,各 m), 4.44 (2H, q, J=7.0), 4.80及び 4.81 (計 1H,各 s), 4.98-5.04 (2H, m), 5.80 (1H, t, J=7.5), 7.12-7.21 (2H, m), 7.31- 7.39 (2H, m), 8.19及び 8.22 (計 1H,各 s)。
[0579] 2番目に極性の高い化合物（E)— 4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプ 口ピル 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— [2—（5 エトキシカ ルポ-ル— 1H— 1, 2, 3 トリァゾール— 1—ィル）ェチリデン]ピぺリジン：黄色油状 物質、収量 219mg、収率 17%
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.81—0.91 (2H, m), 1.00—1.11 (2H, m), 1.39及
3
び 1.40 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.77-1.84 (1H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.4 4- 2.51及び 2.57- 2.63 (計 1H,各 m), 2.68-2.77 (1H, m), 3.01及び 3.19 (計 1H,各 d, J =12.5), 3.48及び 3.53 (計 1H,各 d, J=12.5), 4.24-4.29 (1H, m), 4.37及び 4.38 (計 2H, 各 q, J=7.0), 4.76及び 4.78 (計 IH,各 s), 5.27—5.35 (2H, m), 5.72-5.77 (IH, m), 7.0 9-7.20 (2H, m), 7.28-7.44 (2H, m), 8.07 (IH, s)。
[0580] 最も極性の低い化合物（E) -4- (ァセチルスルファ-ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1 2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— [2—（4 エトキシカルボ 二ルー 2H—1, 2, 3 トリァゾールー 2 ィル）ェチリデン]ピぺリジン：無色油状物質 、収量 236mg、収率 18%
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ ppm： 0.82—0.89 (2H, m), 1.00—1.08 (2H, m), 1.41 (3
3
H, t, J=7.0), 1.79-1.86 (IH, m), 2.12-2.30 (2H, m), 2.27及び 2.28 (計 3H,各 s), 2.50 -2.63 (IH, m), 2.68-2.80 (IH, m), 2.95及び 3.22 (計 IH,各 d, J=13.0), 3.34及び 3.68
(計 IH,各 d, J=13.0), 4.28-4.35 (IH, m), 4.43 (2H, q, J=7.0), 4.75及び 4.78 (計 IH, 各 s), 5.05-5.13 (2H, m), 5.86 (IH, t, J=7.0), 7.11-7.22 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m),
8.03 (IH, s)。
[0581] (実施例 48) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル]—3— [2— (4—エトキシカルボ-ルー 2H—1, 2, 3 トリァゾールー 2 ィル）ェチリデン] 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-591番の化 合物の塩酸塩）
[0582] [化 57]
Figure imgf000249_0001
[0583] 実施例 47で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル
1 （2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— [2—（4 エトキシカルボ- ルー 2H—1, 2, 3 トリァゾールー 2 ィル）ェチリデン]ピぺリジンを用いて、実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物 (収率定量的)を淡黄色油状物質として得た。
[0584] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.84—0.91 (2H, m), 1.01—1.07 (IH, m), 1.
5
14-1.18 (IH, m), 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.74-1.84 (IH, m), 2.14-2.24 (IH, m), 2.48-2 .64 (2H, m), 2.84-2.98 (IH, m), 3.35—3.41 (IH, m), 3.69及び 3.75 (計 IH,各 d, J=12 .5), 3.79-3.82 (IH, m), 4.35 (2H, q, J=7.0), 4.95及び 4.96 (計 IH,各 s), 5.30—5.35 (2 H, m), 6.10-6.14 (IH, m), 7.23-7.35 (3H, m), 7.69-7.75 (IH, m), 8.37 (IH, s); IR (KBr, cm"1)： 2914, 1717。
[0585] (実施例 49) (E)— 3— [2— (4—カルボキシ— 2H—1, 2, 3 トリァゾール— 2— ィル）ェチリデン]—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキ ソェチル] 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-587番の化合物の塩 酸塩）
[0586] [化 58]
Figure imgf000250_0001
[0587] 実施例 48で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル） —2—ォキソェチル ]—3— [2— (4—エトキシカルボ-ルー 2H—1, 2, 3 トリァゾ 一ルー 2 ィル）ェチリデン]ー4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩を用いて、実施例 15と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 74%)を無色無定形固体として得た。
[0588] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.80—0.94 (2H, m), 1.01—1.07 (IH, m), 1.
5
14-1.19 (IH, m), 1.74-1.84 (IH, m), 2.14-2.25 (IH, m), 2.52-2.66 (2H, m), 2.84-2.
98 (IH, m), 3.38-3.42 (IH, m), 3.70及び 3.76 (計 IH,各 d, J=13.0), 3.79-3.84 (IH, m), 4.95-4.97 (IH, m), 5.31—5.38 (2H, m), 6.12—6.17 (IH, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7
.71-7.78 (IH, m), 8.51 (IH, s);
IR (KBr, cm"1)： 2927, 1712。
[0589] (実施例 50) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル]—3— [2— (4—エトキシカルボ-ルー 1H—1, 2, 3 トリァゾールー 1 ィル）ェチリデン] 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-491番の化 合物の塩酸塩）
[0590] [化 59]
Figure imgf000250_0002
[0591] 実施例 47で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル 1 （2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— [2—（4 エトキシカルボ- ルー 1H— 1, 2, 3 トリァゾールー 1—ィル）ェチリデン]ピぺリジンを用いて、実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物 (収率定量的)を無色油状物質として得た。
[0592] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.77—0.90 (2H, m), 1.02—1.05 (2H, m), 1.42 (3
3
H, t, J=7.0), 1.54—1.58 (IH, m), 1.73—1.79 (IH, m), 1.99—2.03 (IH, m), 2.15—2.29 ( IH, m), 2.53- 2.58及び 2.62- 2.67 (計 IH,各 m), 2.78-2.85 (IH, m), 3.27-3.35 (IH, m), 3.63— 3.66及び 3.72— 3.76 (計 IH,各 m), 4.44 (2H, q, J=7.0), 4.83 (IH, s), 5.01—5 .06 (2H, m), 5.76-5.85 (IH, m), 7.12-7.26 (3H, m), 7.33-7.36 (IH, m), 8.23及び 8.2 4 (計 IH,各 s);
MS (FAB) m/z： 459 (M+H)+。
[0593] (実施例 51) (E)— 3— [2— (4—カルボキシ— IH— 1, 2, 3 トリァゾール— 1— ィル）ェチリデン]—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキ ソェチル] 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-487番の化合物の塩 酸塩）
[0594] [化 60]
Figure imgf000251_0001
[0595] 実施例 50で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル） —2—ォキソェチル ]—3— [2— (4—エトキシカルボ-ルー 1H—1, 2, 3 トリァゾ 一ルー 1 ィル）ェチリデン]ー4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩を用いて、実施例 15と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 71%)を無色無定形固体として得た。
[0596] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.77—0.81 (2H, m), 0.99—1.11 (2H, m), 1.
5
73-1.81 (IH, m), 2.12-2.23 (IH, m), 2.29-2.36 (IH, m), 2.60-2.63 (IH, m), 2.82-2. 96 (IH, m), 3.34及び 3.40 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.65及び 3.73 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.76-3.83 (IH, m), 4.96及び 4.97 (計 IH,各 s), 5.21-5.27 (2H, m), 5.96-6.01 (IH, m ), 7.20-7.32 (3H, m), 7.64-7.68 (IH, m), 8.88 (IH, s); IR (KBr, cm"1)： 2927, 1711。
[0597] (実施例 52) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル]—3— [2— (5—エトキシカルボ-ルー 1H—1, 2, 3 トリァゾールー 1 ィル）ェチリデン] 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-497番の化 合物の塩酸塩）
[0598] [化 61]
Figure imgf000252_0001
[0599] 実施例 47で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル
1 （2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— [2—（5 エトキシカルボ- ルー 1H— 1, 2, 3 トリァゾールー 1—ィル）ェチリデン]ピぺリジンを用いて、実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 90%)を無色無定形固体として得た。
[0600] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.84—0.91 (2H, m), 1.03—1.09 (IH, m), 1.
5
15-1.22 (IH, m), 1.21 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.83 (IH, m), 2.15-2.25 (IH, m), 2.50-2 .57 (IH, m), 2.60-2.68 (IH, m), 2.84- 2.89及び 2.93- 2.99 (計 IH,各 m), 3.46-3.54 ( IH, m), 3.77-3.81 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.98 (IH, s), 5.52-5.56 (2H, m), 6. 04-6.09 (IH, m), 7.21-7.35 (3H, m), 7.69-7.76 (IH, m), 8.39 (IH, s);
MS (FAB) m/z： 459 (M+H)+。
[0601] (実施例 53) (E)— 3— [2— (5—カルボキシ— IH— 1, 2, 3 トリァゾール— 1— ィル）ェチリデン]—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキ ソェチル] 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-493番の化合物の塩 酸塩）
[0602] [化 62]
Figure imgf000252_0002
[0603] 実施例 52で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル) —2—ォキソェチル ]—3— [2— (5—エトキシカルボ-ルー 1H—1, 2, 3 トリァゾ 一ルー 1 ィル）ェチリデン]ー4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩を用いて、実施例 15と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 68%)を無色無定形固体として得た。
[0604] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.77-0.91 (2H, m), 0.99—1.04 (IH, m), 1.
5
13—1.19 (IH, m), 1.71—1.81 (IH, m), 2.10-2.21 (IH, m), 2.49—2.66 (2H, m), 2.78-2. 96 (IH, m), 3.48- 3.52及び 3.57- 3.60 (計 IH,各 m), 3.77-3.83 (2H, m), 4.95 (IH, s),
5.68-5.72 (2H, m), 6.14—6.22 (IH, m), 7.21-7.33 (3H, m), 7.70-7.78 (IH, m), 8.55
(IH, s);
MS (FAB) m/z： 431 (M+H)+。
[0605] (実施例 54) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3— {2—[ (23) （メトキシカルボ-ル メチル）ピロリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-154番 の化合物の塩酸塩）
[0606] [化 63]
Figure imgf000253_0001
[0607] 実施例 32 (f)で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロ ピル一 1一 （2 フルオロフェ -ル）一 2 ォキソェチル ]一 3—（2 ヒドロキシェチリデ ン）ピぺリジン及び（2S)—（メトキシカルボ-ルメチル）ピロリジン 塩酸塩を用いて、 実施例 33と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 17%)を黄色油状物質として得た
[0608] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.71-0.87 (2H, m), 1.02—1.15 (2H, m), 1.
5
74-1.89 (2H, m), 1.89—2.04 (2H, m), 2.08—2.34 (5H, m), 2.54—2.81 (2H, m), 3.02-3. 50 (5H, m), 3.53-3.69 (4H, m), 3.70-3.79 (IH, m), 3.79—3.99 (2H, m), 4.03—4.19 (1 H, m), 4.42-4.51 (IH, m), 4.99-5.06 (IH, m), 6.29-6.41 (IH, m), 7.20-7.31 (2H, m ), 7.32-7.41 (IH, m), 7.54-7.64 (IH, m);
IR (KBr, cm"1)： 2547, 1700, 1494。 [0609] (実施例 55) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル]ー3—{2—[ (23) （メトキシカルボ-ルメチル）ピロリジン 1 ィル]ェ チリデン } 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 5-153番の化合物の 塩酸塩）
[0610] [化 64]
Figure imgf000254_0001
[0611] 実施例 54で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル
1 （2 フルオロフヱ-ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2—[ (23) （メトキシカル ボ -ルメチル）ピロリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (407mg)をメタ ノール（10ml)に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で一晩撹拌 した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取 HPLC (YMC- Pack ODS-A; YMC、 溶出溶媒:ァセトニトリル Zトリェチルァミン (0. 2%)及び酢酸 (0. 2%)を含有する水 = 1Z1)で精製した。溶出フラクションを酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン（10ml)に溶解し、室温で 4N 塩ィ匕水素ジォキサン溶液 (0. 26ml)を加えた後、減圧下溶媒を留去することにより、 標記化合物（192mg、収率 48%)を淡黄色無定形固体として得た。
[0612] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.73—0.89 (2H, m), 1.02—1.14 (2H, m), 1.
5
69-1.82 (IH, m), 1.82-2.11 (3H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.29-2.43 (IH, m), 2.59-2. 73 (IH, m), 2.74-2.98 (IH, m), 3.11—3.42 (3H ,m), 3.44-3.71 (5H, m), 3.76-4.02 (4 H, m), 4.13-4.28 (IH, m), 5.00—5.07 (IH, m), 6.25—6.36 (IH, m), 7.22-7.32 (2H, m ), 7.34-7.44 (IH, m), 7.58-7.67 (IH, m):
IR (KBr, cm"1)： 2558, 1714, 1493。
[0613] (実施例 56) (E)— 3— {2— [ (2S) (カルボキシメチル）ピロリジン— 1—ィル]ェ チリデン }一 1一 [2—シクロプロピル一 1一 （2—フルオロフェ -ル）一 2—ォキソェチ ル] 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-151番の化合物の塩酸塩 [0614]
Figure imgf000255_0001
[0615] 実施例 55で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）
2 ォキソェチル ]—3—{2—[ (2S) （メトキシカルボ-ルメチル）ピロリジン 1 —ィル]ェチリデン }— 4—スルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 15と同 様の反応を行 、、標記化合物 (収率 46%)を無色無定形固体として得た。
[0616] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.71—0.86 (2H, m), 0.98—1.15 (2H, m), 1.
5
71-1.90 (2H, m), 1.93—2.09 (2H, m), 2.11-2.24 (IH, m), 2.25-2.45 (2H, m), 2.56-2. 75 (2H, m), 2.77-2.99 (IH, m), 3.26-4.05 (8H, m), 4.06-4.23 (IH, m), 4.95-5.02 (1 H, m), 6.25-6.39 (IH, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.30-7.38 (IH ,m), 7.57-7.67 (IH, m )；
IR (KBr, cm"1)： 2562, 1713, 1493。
[0617] (実施例 57) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）— 1— [2—シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— {2—[3 （エトキシカルボ-ル）ピ ペリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-342番の化合物 の塩酸塩）
[0618]
Figure imgf000255_0002
[0619] 実施例 32 (f)で得られた (E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2 ヒドロキシェチリデ ン）ピぺリジン及び 3—（エトキシカルボニル)ピぺリジンを用いて、実施例 33と同様の 反応を行 、、標記化合物 (収率 61%)を茶色無定形固体として得た。
[0620] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.73—0.89 (2H, m), 1.02—1.14 (5H, m), 1. 43-1.56 (IH, m), 1.65-1.76 (IH, m), 1.79-1.89 (IH, m), 1.98-2.09 (IH, m), 2.09-2. 36 (6H, m), 2.54-2.84 (3H, m), 2.88—3.02 (IH, m), 3.17—3.66 (4H, m), 3.67—3.82 (3 H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 4.46-4.54 (IH, m), 4.99-5.05 (IH, m), 6.28-6.37 (IH, m ), 7.18-7.42 (3H, m), 7.58-7.70 (lH,m);
IR (KBr, cm"1)： 2526, 1710, 1493。
[0621] (実施例 58) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル] 3— { 2— [3 （エトキシカルボ-ル）ピぺリジン 1 ィル]ェチリデン} 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-341番の化合物の塩酸塩）
[0622] [化 67]
Figure imgf000256_0001
[0623] 実施例 57で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル
1 （2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2— [3 （エトキシカルボ -ル）ピぺリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 34と 同様の反応を行 ヽ、標記化合物 (収率 49%)を淡黄色無定形固体として得た。
[0624] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.74—0.86 (2H, m), 1.01—1.15 (5H, m), 1.
5
45-1.56 (IH, m), 1.64-1.82 (2H, m), 1.98-2.38 (4H, m), 2.50-3.08 (5H, m), 3.27-3.
92 (7H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.97—5.03 (IH, m), 6.22—6.36 (IH, m), 7.20-7.38 (3
H, m), 7.60-7.72 (IH, m);
IR (KBr, cm"1)： 2533, 1726, 1493。
[0625] (実施例 59) (E)— 3— {2— [3— (カルボキシピペリジン）— 1—ィル]ェチリデン}
—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4— スルファニルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-337番の化合物の塩酸塩）
[0626] [化 68]
Figure imgf000256_0002
[0627] 実施例 58で得られた（E)— 1一 [2 シクロプロピル一 1一 （2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル] 3— { 2— [3 （エトキシカルボ-ル）ピぺリジン 1 ィル]ェ チリデン } 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 15と同様の反応 を行 、、標記化合物（収率 72%)を無色無定形固体として得た。
[0628] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm ： 0.75-0.92 (2H, m), 1.02—1.17 (2H, m), 1.
5
62-1.89 (3H, m), 2.11-2.38 (4H, m), 2.61-2.74 (IH, m), 2.74-3.00 (2H, m), 3.13-3. 32 (IH, m), 3.37-3.54 (IH, m), 3.54—3.69 (3H, m), 3.85—4.10 (4H, m), 5.01—5.08 (1 H, m), 6.27-6.37 (IH, m), 7.22-7.46 (3H, m), 7.65-7.79 (IH, m);
IR (KBr, cm"1) ： 2542, 1713, 1493。
[0629] (実施例 60) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— { [2—（4 エトキシカルボ-ルー 1 H ピラゾールー 1 ィル） 1ーメチル]ェチリデン }ピペリジン（化合物番号 1-978 番の化合物）
[0630] [化 69]
Figure imgf000257_0001
[0631] (a) (E)— 3— [1— (エトキシカルボ-ル）ェチリデン]—4 ヒドロキシ— 1— (トリフ ェ -ルメチル）ピぺリジン
実施例 1 (a)で得られた (E)—4 (t プチルジメチルシリルォキシ） 3 [ (ェトキ シカルボ-ル)メチリデン]—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（1. 67g)をテトラヒド 口フラン（20ml)に溶解し、 78°Cでリチウムジイソプロピルアミドの 2. ONヘプタン /テトラヒドロフラン/ェチルベンゼン溶液（2. 30ml)を滴下した後、同温で 1時間攪 拌した。反応液に— 78°Cでヨウ化メチル (0. 31ml)を滴下した後、徐々に室温まで 昇温しながら 2時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢 酸ェチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン =3Z97)で精製することにより、 (E) -4- (t—プチルジメ チルシリルォキシ） 3— [ (1 エトキシカルボ-ル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメ チル)ピぺリジンとその (Z) 異性体の 1 : 2混合物（1. 18g、収率 69%)を淡黄色無 定形固体として得た。この混合物（0. 97g)をテトラヒドロフラン（15ml)に溶解し、テト ラブチルアンモ -ゥムフロリドの 75%水溶液（1. 40g)をカ卩えた後、 60°Cで 2時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1 Z 19〜： L Z 1 )で精製することにより、標記化 合物（292mg、収率 38%)を淡黄色油状物質として得た。
[0632] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.03 (3H, t, J=7.0), 1.78—2.50 (6H, m), 2.74-2
3
.83 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.84—4.03 (3H, m), 4.79 (1H, bs), 7.08-7.32 (9H, m), 7.37-7.50 (6H, m)。
[0633] (b) (E) -4- (tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— [1 （エトキシカルボ-ル )ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (a)で得られた (E)—3— [1— (エトキシカルボ-ル)ェチリデン]—4 ヒドロキ シ一 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（1. 05g)をジクロロメタン（20ml)に溶解し、 氷冷下、トリフルォロメタンスルホン酸 tーブチルジメチルシリル（0. 60ml)及び 2, 6 —ルチジン (0. 83ml)を滴下した後、同温で 10分攪拌した。反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄 した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン Zへキサン = 1Z9〜1Z4、その後、酢酸ェチ ル Zへキサン = 1Z9〜1Z4)で精製することにより、標記化合物（1. 05g、収率 79 %)を淡黄色油状物質として得た。
[0634] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.16 (3H, s),—0.06 (3H, s), 0.63 (9H, s), 0.9
3
9 (3H, t, J=7.5), 1.64-2.32 (7H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 3.83—4.02 (3H, m), 4.68 (1 H, bs), 7.07-7.34 (9H, m), 7.38-7.52 (6H, m)。
[0635] (c) (E)— 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ） 3— [ (2 ヒドロキシ 1ーメチ ル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン 上記 (b)で得られた (E)—4— (t プチルジメチルシリルォキシ） 3— [1— (ェトキ シカルボ-ル）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（1. 05g)をジクロ口 メタン（15ml)に溶解し、—78°Cで水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 01Nトルェ ン溶液（5. 7ml)を滴下した後、同温で 30分攪拌した。反応液に酒石酸ナトリウムカリ ゥム水溶液を加えた後、室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽 和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z19〜1 Z4)で精製することにより、標記化合物 (0. 72g、収率 74%)を無色無定形固体とし て得た。
[0636] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.20 (3H, s),—0.07 (3H, s), 0.61 (9H, s), 1.6
3
2-2.20 (7H, m), 2.76-2.84 (IH, m), 3.57 (IH, d, J=12.0), 4.03—4.08 (2H, m), 4.70 ( IH, bs), 7.08-7.28 (9H, m), 7.40-7.54 (6H, m)。
[0637] (d) (E) -4- (tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— { [2—（4 エトキシカルボ 二ルー 1H—ピラゾールー 1ーィル） 1ーメチル]ェチリデン } 1 （トリフエ-ルメチ ル）ピぺリジン
上記 (c)で得られた (E)—4— (t プチルジメチルシリルォキシ） 3— [ (2—ヒドロ キシ— 1—メチル)ェチリデン]—1— (トリフエ-ルメチル)ピぺリジンを用いて、実施 例 40 (a)と同様の反応を行!、、標記化合物（収率 94%)を淡黄色無定形固体として 得た。
[0638] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.20 (3H, s),—0.08 (3H, s), 0.62 (9H, s), 1.3
3
4 (3H, t, J=7.5), 1.62-2.08 (6H, m), 2.30—2.36 (IH, m), 2.83—2.90 (IH, m), 3.60—3. 67 (IH, m), 4.22-4.35 (2H, m), 4.67-4.75 (3H, m), 7.07-7.33 (9H, m), 7.43-7.57 (6 H, m), 7.77 (IH, s), 7.92 (IH, s)。
[0639] (e) (E)— 3— { [2— (4 エトキシカルボ-ル— IH ピラゾール— 1—ィル）—1 —メチル]ェチリデン}—4 ヒドロキシ一 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン 上記 (d)で得られた (E)—4— (t プチルジメチルシリルォキシ） 3— { [2— (4— エトキシカルボ-ルー 1H—ピラゾールー 1—ィル） - 1—メチル]ェチリデン}— 1— ( トリフエニルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反応を行い、標記化合
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[0646] [化 70]
Figure imgf000261_0001
[0647] 実施例 60 (g)で得られた (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— { [2—（4 エトキシカ ルポ-ルー 1H—ピラゾールー 1 ィル） 1ーメチル]ェチリデン }ピペリジンを用い て、実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物（収率 64%)を無色無定形固体とし て得た。
[0648] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.69—0.87 (2H, m), 0.96—1.16 (2H, m), 1.
5
22 (3H, t, J=7.0), 1.70-2.80 (7H, m), 2.89-3.00 (IH, m), 3.19及び 3.36 (計 IH,各 d, J=13.5), 4.01-4.48 (4H, m), 4.75-5.04 (3H, m), 7.14-7.37 (3H, m), 7.71-7.81 (IH, m), 8.25 (IH, s), 8.38及び 8.48 (計 IH, s);
IR (KBr, cm"1)： 2611, 1713, 1494。
[0649] (実施例 62) (E)— 3— { [2— (4—カルボキシ— IH ピラゾールー 1—ィル）—1 —メチル]ェチリデン}—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ-ル）—2— ォキソェチル] 4ースルファニルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-973番の化合物 の塩酸塩）
[0650] [化 71]
Figure imgf000261_0002
実施例 61で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル] 3— { [ 2—（4 エトキシカルボ-ル 1H ピラゾール 1 ィル） 1ーメチル]ェチリデン }ー4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩を用いて、実 施例 15と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 75%)を無色無定形固体として得た [0652] H NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.72—0.88 (2H, m), 0.97-1.17 (2H, m), 1.
5
57-3.03 (8H, m), 3.20及び 3.37 (計 IH,各 d, J=12.5), 4.06及び 4.18 (計 IH,各 d, J=l
2.5), 4.37-4.47 (IH, m), 4.77-5.04 (3H, m), 7.16-7.35 (3H, m), 7.74-7.84 (IH, m),
8.41 (IH, s), 8.47及び 8.57 (計 IH,各 s);
IR (KBr, cm"1)： 2630, 1711, 1494。
[0653] (実施例 63) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—3— (2 シァノエチリデン）― 1
[2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ピぺリジン 塩酸塩 (化合物番号 3-47番の化合物の塩酸塩）
[0654] [化 72]
Figure imgf000262_0001
[0655] (a) (E)—4—（tーブチルジメチルシリルォキシ） 3—（2 シァノエチリデン） 1 - (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
シアン化ナトリウム（13. 7g)を N, N ジメチルホルムアミド（250ml)及び水（25ml )の混合溶媒に溶解し、室温で、実施例 1 (c)で得られた (E)—4— (t—ブチルジメチ ルシリルォキシ）ー3— [2 （トシルォキシ）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピ ペリジン（34. 4g)を加えた後、 30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチ ルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（26. 8g、収率定 量的)を褐色油状物質として得た。
[0656] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.01 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.64—
3
1.98 (4H, m), 2.94—3.16 (3H, m), 3.45—3.61 (IH, m), 3.82—3.89 (IH, m), 5.57 (IH, t , J=7.5), 7.12-7.36 (9H, m), 7.39-7.56 (6H, m)。
[0657] (b) (E)— 3— (2 シァノエチリデン） 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン一 4— オール
上記 (a)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ） 3— (2—シァノ ェチリデン） 1 （トリフエニルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反 応を行 、、標記化合物 (収率 65%)を淡黄色無定形固体として得た。
[0658] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.75-2.28 (4H, m), 2.75-2.95 (IH, m), 3.07 (2
3
H, m), 3.19-3.41 (IH, m), 3.91—4.02 (IH, m), 5.58 (IH, t, J=7.5), 7.14-7.35 (9H, m ), 7.39-7.55 (6H, m)。
[0659] (c) (E)— 4— (ァセチルスルファ -ル）—3— (2 シァノエチリデン）ピぺリジン ト リフルォロ酢酸塩
上記 (b)で得られた (E) - 3- (2—シァノエチリデン）—1— (トリフエ-ルメチル)ピ ペリジン— 4—オールを用いて、実施例 36 (d)と同様の反応を行い、標記化合物（収 率 12%)を無色固体として得た。
[0660] JH NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ ppm : 1.82-1.93 (IH, m), 2.11-2.23 (IH, m), 2.3
6
7 (3H, s), 3.05-3.17 (IH, m), 3.25-3.43 (IH, m), 3.47 (2H, d, J=7.0), 3.60—3.68 (1
H, m), 3.90-3.97 (IH, m), 4.40 (IH, m), 5.77 (IH, t, J=7.0)o
[0661] (d) (E) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2 シァノエチリデン） 1 [2— シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル]ピぺリジン 塩酸塩 上記（c)で得られた (E) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2 シァノエチリデン
)ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行 、、標記化 合物（収率 58%)を黄色油状物質として得た。
[0662] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.79—0.92 (2H, m), 0.99—1.09 (2H, m), 1.77-1
3
.85 (IH, m), 2.05-2.27 (2H, m), 2.29及び 2.31 (計 3H,各 s), 2.46-2.58 (IH, m), 2.64 -2.71及び 2.75- 2.81 (計 IH,各 m), 2.76及び 3.08 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.02-3.11 (2 H, m), 3.15及び 3.33 (計 IH,各 d, J=12.5), 4.27及び 4.32 (計 IH,各 m), 4.74及び 4.7 7 (計 IH,各 s), 5.57 (IH, t, J=7.0), 7.11-7.23 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m)。
[0663] (実施例 64) (E)—3—（2 カルボキシェチリデン） 1 [2 シクロプロピル 1
- (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン 塩酸 塩 (化合物番号 3-13番の化合物の塩酸塩）
[0664] [化 73]
Figure imgf000264_0001
[0665] 実施例 63 (d)で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2—シァノエチ リデン）—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル] ピぺリジンを用いて、実施例 37と同様の反応を行い、標記化合物（収率 39%)を無 色無定形固体として得た。
[0666] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.77-0.94 (2H, m), 0.97—1.04 (IH, m), 1.
5
10-1.20 (IH, m), 1.75-1.85 (IH, m), 2.17-2.29 (IH, m), 2.51-2.60 (IH, m), 2.62-2.
69 (IH, m), 2.87及び 2.97 (計 IH,各 m), 3.32-3.44 (3H, m), 3.59 (IH, m), 3.88-3.95
(IH, m), 4.91及び 4.93 (計 IH,各 s), 6.18—6.24 (IH, m), 7.17-7.26 (2H, m), 7.27-7.
34 (IH, m), 7.70-7.75 (IH, m).
MS (FAB) m/z： 364 (M+H)+。
[0667] (実施例 65) (E)—l— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル ]ー3— [2—（エトキシカルボ-ル）ェチリデン]ー4ースルファ-ルビベリジ ン 塩酸塩 (化合物番号 3-17番の化合物の塩酸塩）
[0668] [化 74]
Figure imgf000264_0002
[0669] 実施例 64で得られた（E) - 3- (2—カルボキシェチリデン）—1— [2—シクロプロ ピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル]—4—スルファ -ルピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例 38と同様の反応を行い、標記化合物（収率 81%)を無色 無定形固体として得た。
[0670] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.76—0.88 (2H, m), 0.97—1.04 (IH, m), 1.
5
11-1.17 (IH, m), 1.11 (3H, t, J=7.0), 1.73-1.84 (IH, m), 2.12-2.26 (IH, m), 2.44-2 .53 (IH, m), 2.60-2.69 (IH, m), 2.80—2.99 (IH, m), 3.20— 3.35(3H, m), 3.53 (IH, m) , 3.87 (IH, m), 4.10 (2H, q, J=7.0), 4.91及び 4.92 (計 IH,各 s), 5.98-6.05 (IH, m), 7 .17-7.26 (2H, m), 7.28-7.36 (IH, m), 7.66-7.72 (IH, m). MS (FAB) m/z： 392 (M+H)。
[0671] (実施例 66) (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - (
2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン）ピベリジ ン 塩酸塩 (化合物番号 4-2番の化合物の塩酸塩）
[0672] [化 75]
Figure imgf000265_0001
[0673] (a) (E)— 3— (2 ヒドロキシェチリデン） 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン一 4 オール
実施例 1 (b)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ） 3— (2—ヒド 口キシェチリデン）—1— (トリフエニルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様 の反応を行 、、標記化合物（収率 86%)を無色無定形固体として得た。
[0674] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.75—1.87 (2H, m), 2.02—2.04 (2H, m), 2.78 (1
3
H, bs), 3.33 (IH, bs), 3.97 (IH, bs), 4.10-4.22 (2H, m), 5.74 (IH, t, J=7.0), 7.13-7. 31 (15H, m)。
[0675] (b) (E)— 3— [2 （tーブチルジフエ-ルシリルォキシ）ェチリデン] 1 （トリフ ェ -ルメチル）ピぺリジンー4 オール
上記 (a)で得られた (E)—3— (2—ヒドロキシェチリデン）—1— (トリフエ-ルメチル )ピペリジン— 4—オール（5. 50g)をジクロロメタン（120ml)に溶解し、氷冷下、 t ブチルジフエ-ルシリルクロリド（6. 30g)、トリェチルァミン（4. OOml)及び 4 ジメチ ルァミノピリジン (0. 35g)を加えた後、室温で 24時間攪拌した。反応液を減圧下濃 縮した後、ジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z4)で精製することにより、標記化合物 (7. 54g、収率 85%)を無色無定形固体として得た。
[0676] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.03 (9H, s), 1.68—1.81 (2H, m), 1.97—2.09 (2
3
H, m), 2.64 (IH, bs), 3.03 (IH, bs), 3.89 (IH, bs), 4.22—4.35 (2H, m), 5.66 (IH, t, J =7.0), 7.04-7.50 (20H, m), 7.60-7.75 (5H, m)。
[0677] (c) (E)—4 ァセトキシ— 3— [2— (t ブチルジフエ-ルシリルォキシ）ェチリデ ン]— 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記（b)で得られた (E) 3— [2—（t ブチルジフエ-ルシリルォキシ）ェチリデン ]— 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン一 4—オール（512mg)をジクロロメタン（8ml) に溶解し、氷冷下、無水酢酸 (0. 10ml)、トリエチルァミン（0. 17ml)および 4 ジメ チルァミノピリジン（lOmg)を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチル で希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z19〜3Z17)で精製することにより、標記化合物（527mg、収率 96%)を無色無 定形固体として得た。
[0678] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.03 (9H, s), 1.76—1.89 (IH, m), 1.94—2.10 (4
3
H, m), 2.40-2.76 (2H, m), 2.80—3.18 (IH, m), 3.39—3.64 (IH, m), 4.26 (2H, t, J=6.0 ), 4.99-5.11 (IH, m), 5.61 (IH, t, J=6.0), 7.03-7.48 (21H, m), 7.59-7.70 (4H, m)。
[0679] (d) (Z)—4—(ァセチルスルファ-ル）— 3— (2 ヒドロキシェチリデン）ー1—(ト リフエ-ルメチル）ピぺリジン及び（E) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2 ヒドロ キシェチリデン） 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
窒素気流下、塩化パラジウム（7mg)および 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ 口セン (44mg)を 1, 4 ジォキサン (4ml)に溶解し、室温で 30分攪拌した後、上記（ c)で得られた（E)—4ーァセトキシー 3— [2 （tーブチルジフエ-ルシリルォキシ）ェ チリデン ]ー1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（527mg)の 1, 4 ジォキサン（2ml) 溶液及びチォ酢酸カリウム（283mg)の水（1. 5ml)溶液をカ卩え、 100°Cで 6時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z19〜3Z17)で精製することにより、 (Z)—4— (ァ セチルスルファ -ル） 3— [2—（tーブチルジフエ-ルシリルォキシ）ェチリデン] 1 - (トリフエ-ルメチル)ピぺリジンとその（E)—異性体の 1： 7混合物（479g、収率 89 %)を無色油状物質として得た。 [0680] この 1： 7混合物（374mg)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、室温で、酢酸（0. 12 ml)及びテトラプチルアンモ -ゥムフロリドの 75%水溶液（750mg)をカ卩えた後、同温 で 3時間、さらに 50°Cで 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩 水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z19〜1Z3)で精 製することにより、標記化合物の (Z)体（25mg、収率 11%)を無色無定形固体として 、及びその (E)体（178mg、収率 74%)を白色結晶として得た。
(Z) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2 ヒドロキシェチリデン） 1 （トリフエ- ルメチル）ピぺリジン：
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.60 (IH, dd, J=12.0, 2.0), 1.77—1.83 (IH, m),
3
2.13 (IH, d, J=12.0), 2.20 (3H, s), 2.31—2.42 (IH, m), 3.03—3.10 (IH, m), 3.37 (IH , dd, J=12.0, 2.0), 4.19-4.28 (IH, m), 4.40-4.48 (IH, m), 4.86 (IH, d, J=4.0), 5.51 ( IH, t, J=7.0), 7.11-7.54 (15H, m)。
(E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—3— (2—ヒドロキシェチリデン）—1— (トリフエ- ルメチル）ピぺリジン：
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.83—1.96 (IH, m), 2.21-2.42 (IH, m), 2.37 (3
3
H, s), 2.95-3.16 (2H, m), 3.36—3.48 (IH, m), 3.60—3.79 (3H, m), 4.40 (IH, m), 5.98 (IH, t, J=6.0), 7.19-7.31 (9H, m), 7.36-7.40 (6H, m)。
[0681] (e) (Z) -4- (ァセチルスルファ-ル）—1— [2 シクロプロピル 1— (2 フル オロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン）ピぺリジン 塩酸 塩
上記（d)で得られた (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル）—3 (2—ヒドロキシェチリ デン） 1— (トリフエ-ルメチル)ピぺリジン（130mg)をジクロロメタン（5ml)に溶解し 、氷冷下、トリフルォロ酢酸 (0. 30ml)を加えた後、室温で 1時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール Zジクロロメ タン = 1Z5)で精製することにより、（Z)— 4— (ァセチルスルファ -ル） 3— (2—ヒド 口キシェチリデン)ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩を無色無定形固体として得た。
[0682] 上記無定形固体と 2 ブロモー 2—（2 フルオロフェ-ル） 1ーシクロプロピルェ タノン（150mg)をァセトニトリル（2ml)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（0. 10ml )を加えた後、室温で 15分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和 食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し た後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1/1)で精製す ることにより、標記化合物のフリー体（54mg、収率 49%)を無色無定形固体として得 た。これをジォキサン（3ml)に溶解し、室温で 4N塩ィ匕水素ジォキサン溶液 (0. 11 ml)を加えた後、反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（61mg、収率定 量的）を無色無定形固体として得た。
[0683] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.70—0.84 (2H, m), 0.94—1.13 (2H, m), 1.
5
75-1.89 (1H, m), 2.13-2.61 (3H, m), 2.19 (3H, s), 2.87-3.11 (1H, m), 2.91及び 3.07 (計 1H,各 d, J=12.0), 3.37及び 3.54 (計 1H,各 d, J=12.0), 4.54-4.64 (1H, m), 4.71-4 .81 (1H, m), 4.83及び 4.88 (計 1H,各 s), 5.12 (1H, bs), 5.81及び 5.91 (計 1H,各 t, J =6.5), 7.17-7.24 (2H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.61-7.68 (1H, m).
MS (FAB) m/z： 378 (M+H)+。
[0684] (実施例 67) (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ- ル）ェチル] 3—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン）ピぺリジン（化合物番号 6- 108番の化合物）
[0685] [化 76]
Figure imgf000268_0001
[0686] 実施例 66 (e)で得られた（Z)—4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2 ヒドロキシェチリデ ン）ピぺリジン及び 1 [2—（エトキシカルボ-ル）ェチル] 2—ォキソピペラジン 塩 酸塩を用いて、実施例 33と同様の反応を行い、標記化合物（収率 50%)を無色無定 形固体として得た。
[0687] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.79—0.90 (2H, m), 0.94—1.07 (2H, m), 1.26及 び 1.27 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.71-1.84 (IH, m), 2.06-2.50 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.5 7-2.72 (6H, m), 2.77-3.33 (5H, m), 3.34—3.42 (2H, m), 3.58—3.66 (2H, m), 4.13及 び 4.15 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.63及び 4.67 (計 IH,各 s), 4.78 (IH, bs), 5.27及び 5.36 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.07-7.20 (2H, m), 7.28-7.44 (2H, m).
MS (FAB) m/z： 560 (M+H)+。
[0688] (実施例 68) (Z)— 1— [2 シクロプロピル 1— (2 フルオロフェ-ル） 2—ォ キソェチル ]ー3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ-ル）ェチル ] 3—ォキソピペラ ジン 1ーィル }ェチリデン）ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 6-1 07番の化合物の塩酸塩）
[0689] [化 77]
Figure imgf000269_0001
[0690] 実施例 67で得られた（Z) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル
1 （2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— (2- {4- [2- (エトキシカ ルポ-ル）ェチル] 3—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン）ピぺリジンを用いて 、実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物（収率 66%)を無色無定形固体として 得た。
[0691] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.71—0.83 (2H, m), 0.95—1.02 (IH, m), 1.
5
05-1.11 (4H, m), 1.69-1.80 (IH, m), 2.15-2.30 (IH, m), 2.40-2.48 (IH, m), 2.64-3. 00 (6H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.19-3.51 (6H, m), 3.72-3.78 (2H, m), 4.07及び 4.0 8 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.43 (IH, bs), 4.90及び 4.92 (計 IH,各 s), 5.35及び 5.43 (計 1 H,各 t, J=7.0), 7.16-7.23 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m).
MS (FAB) m/z： 518 (M+H)+。
[0692] (実施例 69) (Z)—3— (2— {4— [2 （カルボキシェチル）]— 3—ォキソピペラジ ン— 1—ィル }ェチリデン）—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル] 4ースルファニルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 6-103番の化 合物の塩酸塩） [0693] [化 78]
Figure imgf000270_0001
[0694] 実施例 68で得られた（Z)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）
2 ォキソェチル ] 3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ-ル）ェチル ] 3—ォキ ソピペラジン一 1—ィル }ェチリデン） 4—スルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用い て、実施例 15と同様の反応を行い、標記化合物（収率 95%)を無色無定形固体とし て得た。
[0695] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.69—0.85 (2H, m), 0.94—1.13 (2H, m), 1.
5
66-1.82 (IH, m), 2.12-2.33 (IH, m), 2.39-2.50 (IH, m), 2.60-3.04 (6H, m), 3.08-3. 43 (6H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.83-3.94 (2H, m), 4.44 (IH, bs), 4.90及び 4.92 (計 IH,各 s), 5.33及び 5.44 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.16-7.33 (3H, m), 7.64-7.72 (IH, m). MS (FAB) m/z： 490 (M+H)+。
[0696] (実施例 70) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— (2- {4- [3- (エトキシカルボ- ル）プロピル]— 2—ォキソピペラジン— 1—ィル }ェチリデン）ピぺリジン 2塩酸塩 (ィ匕 合物番号 5-86番の化合物の塩酸塩）
[0697] [化 79]
Figure imgf000270_0002
[0698] (a) (E) - 4 (t- - 3—（2— {4 [3 （エトキシカ ルボニル）プロピル] 2—ォキソピペラジン ィル }ェチリデン）— 1— (トリフエ- ルメチル）ピぺリジン
実施例 1 (c)で得られた (E)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— [2— (ト シルォキシ）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン及び 1 [3 （エトキシ カルボニル)プロピル]— 3—ォキソピペラジンを用いて、実施例 21 (a)と同様の反応 '(ω Ήε)
Figure imgf000271_0001
Ήζ)
LQ-f-ζβτ '(s's=f 4 Ήζ) οζτ '(s Ήζ) ει·ε '(^ 'HI) εε·ε— 86 '(^ 'Η ) ^UZ-WZ '(
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2) 28"ΐ '(ω 'Ηΐ) 88·ΐ— '(0"Z=f Ήε) 9ΖΊ： ^dd g ( 3Q0 'ZH 003) H N HT [SOZO]
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'ΗΖ) S9 '(0"Ζ=Γ 'ΗΖ) 0VZ '(0"Ζ=Γ 'Η WZ '(ω Ήε) ΐΐ - ΐ6·ΐ '(0"Ζ=Γ 'Η
Ζ) 08· ΐ '(ω 'Ηΐ) 8·ΐ— '(0"Ζ=Γ Ήε) Ζ ： ^dd g ( 3Q3 'ZH 00，） H N Ητ [Ϊ0Ζ0]
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Ήε) e
2"ΐ '(s Ή6) S8 '(s Ήε) 20 - '(s Ήε) 30 -： d g ( 3Q0 'z 。0，) 匪 HT [6690]
9SS0TC/900Zdf/X3d 693 9.99ΖΪ/900Ζ OAV 7.23-7.32 (6H, m), 7.38-7.56 (6H, m)。
[0704] (d) (E) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2— {4 [3 （エトキシカルボ-ル )プロピル]— 2—ォキソピペラジン一 1—ィル }ェチリデン）ピぺリジン 2トリフルォロ 酢酸塩
上記（c)で得られた (E) 4 （ァセチルスルファ -ル） 3—（2— {4 [3 （エト キシカルボ-ル）プロピル]— 2—ォキソピペラジン— 1—ィル }ェチリデン）— 1— (トリ フエニルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 3 (c)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率定量的)を淡橙色無定形固体として得た。
[0705] JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.93—2.05 (3H, m), 2.32—2
3
.44 (IH, m), 2.35 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=7.0), 2.99 (2H, t, J=7.5), 3.16—3.42 (4H, m
), 3.50-3.82 (4H, m), 3.79 (2H, t, J=7.5), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.26—4.36 (2H, m), 4.
42 (IH, m), 5.92 (IH, t, J=7.5)0
[0706] (e) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3— (2- {4- [3- (エトキシカルボ-ル）プロピ ル ]ー2—ォキソピペラジンー1ーィル }ェチリデン）ピぺリジン 2塩酸塩
上記（d)で得られた (E) 4 （ァセチルスルファニル） 3—（2— {4 [3 （エト キシカルボ-ル）プロピル] 2—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン）ピぺリジン 2トリフルォロ酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標記化合物（収 率 70%)を淡褐色無定形固体として得た。
[0707] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.76—0.88 (2H, m), 1.04—1.09 (IH, m), 1.
5
10-1.18 (IH, m), 1.15 (3H, t, J=7.0), 1.77—1.91 (IH, m), 1.81 (2H, t, J=7.0), 2.15-2 .35 (3H, m), 2.24及び 2.26 (計 3H,各 s), 2.38 (2H, t, J=7.0), 2.40-2.47 (IH, m), 2.4 8-2.75 (3H, m), 2.77— 2.83及び 2.85— 2.91 (計 IH,各 m), 3.06—3.32 (3H, m), 3.24 (2H , s), 3.64-3.70 (IH, m), 4.06-4.22 (lH,m), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.24-4.31 (IH, m), 4.52 (IH, m), 4.96及び 4.98 (計 IH,各 s), 5.73—5.81 (IH, m), 7.20-7.39 (3H, m), 7.6 5-7.73 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 1727, 1662, 1495。
[0708] (実施例 71) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ (エトキシカルボ-ル）プロピル]— 2—ォキソピペラ スルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-8
[0709] [化 80]
Figure imgf000273_0001
[0710] 実施例 70 (e)で得られた (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル一 1一 （2 フルオロフェ -ル）一 2 ォキソェチル ]一 3—（2— {4— [3—(ェトキ シカルボ-ル）プロピル]— 2—ォキソピペラジン一 1—ィル }ェチリデン）ピぺリジン 2 塩酸塩を用いて、実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物（収率 35%)を淡黄色 無定形固体として得た。
[0711] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.79—0.88 (2H, m), 1.00—1.08 (IH, m), 1.
5
10-1.19 (IH, m), 1.15 (3H, t, J=7.0), 1.74-1.88 (IH, m), 1.83 (2H, t, J=7.0), 2.14-2 .27 (IH, m), 2.29-2.57 (3H, m), 2.33 (2H, t, J=7.0), 2.39 (2H, t, J=7.0), 2.61-2.74 ( IH, m), 2.85-3.04 (IH, m), 3.24—3.32 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.39 (IH, dd, J=12.0, 3.5), 3.53-3.68 (IH, m), 3.80—3.86 (IH, m), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.17-4.29 (2H, m), 4.97 (IH, s), 5.68-5.75 (IH, m), 7.21-7.42 (3H, m), 7.68-7.75 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2536, 1727, 1661, 1495。
[0712] (実施例 72) (E)— 3— (2— {4— [3— (カルボキシプロピル）]— 2—ォキソピペラ ジン— 1—ィル }ェチリデン）— 1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル]ー4ースルファニルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 5-81番の 化合物の塩酸塩）
[0713] [化 81]
Figure imgf000273_0002
[0714] 実施例 71で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル) f '(ω 'ΗΪ) 86·ε— ε6·ε '(sq 'ΗΪ) 69·ε '(s Ήζ) sex '(sq 'ΗΪ) εο·ε '(^ ' ) w s— 68·ΐ
'(0"Z=f Ήε) 6ΖΊ '(s Ή6) 88 '(s 'Η9) 90 ： ^dd g ( 3Q0 'ZH 00 ) H N Ητ [6ΪΖ0]
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9SS0TC/900Zdf/X3d 3Ζ3 9.99ΖΪ/900Ζ OAV .19 (2H, q, J=7.0), 4.73-4.84 (2H, m), 5.84 (IH, t, J=7.5), 7.17-7.37 (15H, m), 7.44 (IH, s), 7.49 (IH, s)。
[0720] (b) (E)—3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル）—IH ピラゾールー 1ーィ ル]ェチリデン}ー4ーヒドロキシー 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (a)で得られた (E)— 4— (t プチルジメチルシリルォキシ） 3— { 2— [4— ( エトキシカルボ-ルメチル） 1H—ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン} 1 （トリフエ -ルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反応を行!、、標記化合物（収 率 63%)を無色無定形固体として得た。
[0721] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.58—1.61 (IH, m), 1.81—1
3
.89 (IH, m), 2.00 (IH, bs), 2.08-2.14 (IH, m), 2.84 (IH, bs), 3.45 (IH, bs), 3.50 (2 H, s), 4.00 (IH, bs), 4.16 (2H, q, J=7.0), 4.68—4.79 (2H, m), 5.77 (IH, t, J=7.0), 7.1 4-7.18 (3H, m), 7.24-7.28 (12H, m), 7.41 (IH, s), 7.44 (IH, s)。
[0722] (c) (E)— 4 （ァセチルスルファ -ル）ー3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチ ル） 1H—ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン} 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン 上記 (b)で得られた (E) 3— { 2— [4 (エトキシカルボ-ルメチル） 1H—ビラ ゾールー 1—ィル]ェチリデン}—4 ヒドロキシ— 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン を用いて、実施例 1 (h)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 60%)を黄色油状物 質として得た。
[0723] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.25 (3H, t, J=7.0), 1.79—1.92 (IH, m), 2.24 (3
3
H, s), 2.29-2.33 (2H, m), 3.10-3.14 (IH, m), 3.41 (2H, s), 3.98 (IH, bs), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.25-4.36 (2H, m), 4.61—4.73 (2H, m), 5.78 (IH, t, J=7.0), 7.12-7.20 (3H , m), 7.21-7.31 (6H, m), 7.40-7.56 (8H, m)。
[0724] (d) (E) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチ ル） 1H—ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン トリフルォロ酢酸塩
上記（c)で得られた (E) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3— {2— [4 （エトキシカ ルポ-ルメチル） - 1H—ピラゾールー 1—ィル]ェチリデン}— 1— (トリフエ-ルメチ ル)ピぺリジンを用いて、実施例 3 (c)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 20%) を無色油状物質として得た。 [0725] H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm : 1.28 (3H, t, J=7.0), 2.03—2.08 (1H, m), 2.36 (3
3
H, s), 2.37-2.41 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.39-3.44 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.73 (1H, d, J=14.0), 4.10 (1H, d, J=14.0), 4.16 (2H, q, J=7.0), 4.44 (1H, t, J=4.0), 4.63— 4.68 (1H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 6.05 (1H, t, J=7.0), 7.41 (2H, s)。
[0726] (e) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [4— (エトキシカルボ-ルメチル）— 1 H ピラゾール 1 ィル]ェチリデン }ピぺリジン
上記（d)で得られた (E) 4 （ァセチルスルファ -ル） 3— {2— [4 （エトキシカ ルポ-ルメチル） - 1H—ピラゾールー 1—ィル]ェチリデン }ピペリジン トリフルォロ 酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 57%)を淡黄 色油状物質として得た。
[0727] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.75—0.88 (2H, m), 0.97-1.07 (2H, m), 1.27 (3
3
H, t, J=7.0), 1.78-1.86 (1H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.28及び 2.29 (計 3H,各 s), 2.49 -2.62 (1H, m), 2.68- 2.73及び 2.76- 2.81 (計 1H,各 m), 2.88及び 3.15 (計 1H,各 d, J= 12.5), 3.30及び 3.41 (計 1H,各 d, J=12.5), 3.46 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0), 4.28-4. 34 (1H, m), 4.62- 4.64及び 4.67- 4.70 (計 2H,各 m), 4.71及び 4.74 (計 1H,各 s), 5.78 (1H, t, J=7.0), 7.07-7.17 (2H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.28-7.37 (1H, m), 7.33及び 7.34 (計 1H,各 s), 7.39 (1H, s)。
[0728] (実施例 74) (E)— 3— {2— [4— (カルボキシメチル）—1H ピラゾール— 1—ィ ル]ェチリデン }— 1— [2—シクロプロピル 1— (2—フルオロフェ -ル） - 2-ォキソ ェチル] 4ースルファニルビペリジン 塩酸塩（化合物番号 1-53番の化合物の塩酸 塩）
[0729] [化 83]
Figure imgf000276_0001
[0730] 実施例 73 (e)で得られた（E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル一 1一 （2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2— [4一（エトキシカ ルポ-ルメチル） IH ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン }ピペリジンを用いて、実 施例 15と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 28%)を無色無定形固体として得た
[0731] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.78—0.83 (2H, m), 0.98—1.04 (IH, m), 1.
5
09-1.15 (IH, m), 1.74-1.83 (IH, m), 2.14-2.24 (IH, m), 2.46-2.55 (IH, m), 2.61-2. 67 (IH, m), 2.82-2.98 (IH, m), 3.36及び 3.67 (計 2H,各 d, J=12.5), 3.79 (3H, bs), 4. 85-4.93 (3H, m), 5.98 (IH, t, J=7.0), 7.23-7.26 (2H, m), 7.29-7.35 (IH, m), 7.69-7 .74 (IH, m), 7.81 (IH, s), 7.84 (IH, s).
MS (FAB) m/z： 444 (M+H)+.
(実施例 75) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）— 1— [2—シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2—（3 エトキシカルボ-ルー 1 H ピラゾールー 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン（化合物番号 1-14番の化合物） [0732] [化 84]
Figure imgf000277_0001
[0733] 実施例 32 (f)で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2 ヒドロキシェチリデ ン）ピぺリジン及び 4 エトキシカルボ-ルー 1H—1, 2, 3 トリァゾールの代わりに 3 —エトキシカルボ二ルー 1H ピラゾールを用いて、実施例 47と同様の反応を行い、 標記化合物 (収率 12%)を黄色油状物質として得た。
[0734] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.80—0.91 (2H, m), 0.99—1.11 (2H, m), 1.37 (3
3
H, t, J=7.0), 1.76-1.84 (IH, m), 2.12-2.35 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.47及び 2.62 (計 IH,各 m), 2.73 (IH, m), 3.01及び 3.11 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.48及び 3.51 (計 IH, 各 d, J=12.5), 4.28-4.36 (3H, m), 4.75及び 4.77 (計 IH,各 s), 5.13—5.21 (2H, m), 5.7 0-5.74 (IH, m), 6.81—6.82 (IH, m), 7.09-7.21 (2H, m), 7.33 (IH, m), 7.43-7.49 (2 H, m)。
[0735] (実施例 76) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル ]ー3— [2—（3 エトキシカルボ-ルー 1H ピラゾールー 1 ィル）ェチ リデン] 4ースルファニルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-13番の化合物の塩酸 塩）
[0736] [化 85]
Figure imgf000278_0001
[0737] 実施例 75で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル
1 （2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— [2—（3 エトキシカルボ- ルー 1H—ピラゾールー 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジンを用いて、実施例 34と同様 の反応を行 、、標記化合物（収率 39%)を無色無定形固体として得た。
[0738] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.84—0.92 (2H, m), 1.03—1.09 (IH, m), 1.
5
16-1.24 (IH, m), 1.20及び 1.21 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.74-1.82 (IH, m), 2.14-2.24 (1 H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.83- 2.90及び 2.93- 2.99 (計 IH,各 m), 3.46及び 3.54 (計 IH,各 t, d=12.0), 3.69-3.82 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7.0), 4.97 (IH, s), 5.43-5.46 (2 H, m), 6.08 (IH, m), 6.99—7.00 (IH, m), 7.23-7.36 (3H, m), 7.68-7.69 (IH, m), 7.7 4-7.80 (IH, m).
MS (FAB) m/z： 458 (M+H)+。
[0739] (実施例 77) (E)— 3— [2— (3—カルボキシ— IH ピラゾール— 1—ィル）ェチ リデン ]— 1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル] 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-5番の化合物の塩酸塩）
[0740] [化 86]
Figure imgf000278_0002
実施例 76で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル） - 2-ォキソェチル] 3— [ 2— ( 3 エトキシカルボ-ル 1 H ピラゾール 1 ィ ル）ェチリデン]ー4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩を用いて、実施例 15と同様の 反応を行 、、標記化合物 (収率 34%)を無色無定形固体として得た。
[0742] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.81—0.95 (2H, m), 1.02—1.06 (IH, m), 1.
5
16-1.21 (IH, m), 1.74-1.81 (IH, m), 2.14-2.22 (IH, m), 2.59-2.67 (2H, m), 2.85及 び 2.95 (計 IH,各 m), 3.50及び 3.61 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.77-3.84 (2H, m), 4.96 (1 H, s), 5.59-5.63 (2H, m), 6.17-6.21 (IH, m), 7.19-7.34 (4H, m), 7.73 (IH, s), 7.75 -7.81 (IH, m).
MS (FAB) m/z： 430 (M+H)+。
[0743] (実施例 78) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 -フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル] 3— { 2— [ (2S, 4R)— 4 ヒドロキシ 2- (メトキシカルボ-ル）ピロリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (ィ匕 合物番号 5-388番の化合物の塩酸塩）
[0744] [化 87]
Figure imgf000279_0001
[0745] 実施例 32 (f)で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2 ヒドロキシェチリデ ン）ピぺリジン及び 4— (エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンの代わりに（2S, 4R) - 4 ヒドロキシ— 2— (メトキシカルボ-ル)ピロリジンを用いて、実施例 33と同様の反 応を行 、、標記化合物 (収率 57%)を黄色無定形固体として得た。
[0746] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.79—0.88 (2H, m), 1.00—1.07 (IH, m), 1.
5
10-1.21 (IH, m), 1.82-1.93 (IH, m), 2.17-2.27 (IH, m), 2.25及び 2.26 (計 3H,各 s), 2.31-2.60 (4H, m), 2.67-2.92 (3H, m), 3.14-3.25 (IH, m), 3.36—3.53 (2H, m), 3.58
-3.75 (IH, m), 3.69及び 3.71 (計 3H,各 s), 3.80—3.90 (IH, m), 4.53—4.58 (IH, m), 4.
71-4.77 (IH, m), 4.92及び 4.95 (計 IH,各 s), 6.01-6.08 (IH, m), 7.20-7.34 (3H, m), 7.67-7.78 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 1747, 1702, 1494。 [0747] (実施例 79) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル]—3— {2— [ (2S, 4R)—4 ヒドロキシ— 2— (メトキシカルボ-ル）ピロリ ジン 1 ィル]ェチリデン } 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 5-3 87番の化合物の塩酸塩）
[0748] [化 88]
Figure imgf000280_0001
[0749] 実施例 78で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル —1— (2 フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル ] 3— {2— [ (2S, 4R)—4 ヒド ロキシー2—（メトキシカルボ-ル）ピロリジン 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 2塩 酸塩を用いて、実施例 55と同様の反応を行い、標記化合物（収率 58%)を淡黄色無 定形固体として得た。
[0750] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.77-0.97 (2H, m), 0.98—1.08 (IH, m), 1.
5
09-1.21 (IH, m), 1.74—1.85 (IH, m), 2.13-2.29 (IH, m), 2.35—2.60 (4H, m), 2.61—2.
71 (IH, m), 2.81-3.04 (2H, m), 3.34—3.61 (3H, m), 3.65—3.80 (IH, m), 3.72及び 3.7
3及び 3.74 (計 3H,各 s), 3.82-4.06 (2H, m), 4.72-4.80 (IH, m), 4.94及び 4.95及び 4.
96 (計 IH,各 s), 5.95-6.06 (IH, m), 7.19-7.37 (3H, m), 7.71-7.81 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2545, 1746, 1712, 1494。
[0751] (実施例 80) (E)— 3— {2— [ (2S, 4R)— 2—カルボキシ— 4—ヒドロキシピロリジ ン— 1—ィル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル— 1 - (2—フルオロフェ -ル）
2—ォキソェチル] 4ースルファニルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 5-385番の化 合物の塩酸塩）
[0752] [化 89]
Figure imgf000280_0002
[0753] 実施例 79で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル] 3— { 2— [ ( 2S , 4R)— 4ーヒドロキシ 2 （メトキシカルボ- ル）ピロリジン 1 ィル]ェチリデン }ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用い て、実施例 15と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 75%)を無色無定形固体とし て得た。
[0754] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.76—0.95 (2H, m), 0.99—1.06 (IH, m), 1.
5
11-1.20 (IH, m), 1.73-1.84 (IH, m), 2.15-2.26 (IH, m), 2.45-2.55 (IH, m), 2.56-2.
86 (3H, m), 2.93-3.03 (IH, m), 3.34—4.03 (4H, m), 4.05—4.35 (3H, m), 4.53—4.66 (1
H, m), 4.84-4.90 (IH, m), 4.97及び 4.99及び 5.00及び 5.02 (計 IH,各 s), 6.18-6.29 (
IH, m), 7.16-7.34 (3H, m), 7.70-7.80 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2559, 1738, 1711, 1494。
[0755] (実施例 81) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - (
2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメ チル） N—メチルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 3-55番の化 合物の塩酸塩）
[0756] [化 90]
Figure imgf000281_0001
[0757] 実施例 32 (f)で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2 ヒドロキシェチリデ ン）ピぺリジン及び 4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンの代わりに N （ェトキ シカルボ二ルメチル）— N—メチルァミン 塩酸塩を用いて、実施例 33と同様の反応 を行 、、標記化合物 (収率 56%)を淡黄色無定形固体として得た。
[0758] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.76—0.92 (2H, m), 0.99—1.06 (IH, m), 1.
5
11-1.22 (IH, m), 1.13及び 1.14 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.81-1.93 (IH, m), 2.16-2.30 (1 H, m), 2.25及び 2.26 (計 3H,各 s), 2.39-2.51 (IH, m), 2.45及び 2.47 (計 3H,各 s), 2. 52- 2.60及び 2.67- 2.75 (計 IH,各 m), 2.77-2.90 (IH, m), 3.13及び 3.22 (計 IH,各 d, J=13.0), 3.27-3.51 (4H, m), 3.56-3.72 (IH, m), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.52-4.58 (IH, m), 4.94及び 4.96 (計 IH,各 s), 5.90—6.00 (IH, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.31-7.39 (1 H, m), 7.66-7.74 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 1745, 1700, 1494。
[0759] (実施例 82) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2—ォ キソェチル]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメチル）—N—メチルァミノ]ェチリ デン } 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 3-54番の化合物の塩酸 塩）
[0760] [化 91]
Figure imgf000282_0001
[0761] 実施例 81で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル —1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ -ルメチル）—N—メチルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 3 4と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 63%)を淡黄色無定形固体として得た。
[0762] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.79—0.88 (2H, m), 1.01—1.07 (IH, m), 1.
5
11-1.20 (IH, m), 1.14及び 1.15 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.74-1.83 (IH, m), 2.16-2.27 (1 H, m), 2.43-2.54 (IH, m), 2.47及び 2.49 (計 3H,各 s), 2.63-2.72 (IH, m), 2.81-2.90 及び 2.93-3.00 (計 IH,各 m), 3.30-3.61 (6H, m), 3.84-3.89 (IH, m), 4.14及び 4.15 ( 計 2H,各 q, J=7.0), 4.94及び 4.95 (計 IH,各 s), 5.86-5.91 (IH, m), 7.21-7.28 (2H, m ), 7.31-7.37 (IH, m), 7.70-7.75 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2536, 1745, 1713, 1494。
[0763] (実施例 83) (E) - 3- {2- [N— (カルボキシメチル）—N—メチルァミノ]ェチリ デン 2—シクロプロピル一 1— (2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル] 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 3-50番の化合物の塩酸塩）
[0764] [化 92]
Figure imgf000283_0001
[0765] 実施例 82で得られた（E)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）
2 ォキソェチル ]ー3— {2— [N- (エトキシカルボ-ルメチル）—N—メチルァミノ ]ェチリデン } 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 15と同様の 反応を行 、、標記化合物 (収率 17%)を無色無定形固体として得た。
[0766] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.79—0.92 (2H, m), 1.00—1.08 (IH, m), 1.
5
12-1.21 (IH, m), 1.74—1.86 (IH, m), 2.15-2.28 (IH, m), 2.44-2.60 (IH, m), 2.63—2.
75 (IH, m), 2.71及び 2.73 (計 3H,各 s), 2.80- 2.89及び 2.93- 3.02 (計 IH,各 m), 3.38
-3.69 (4H, m), 3.72-3.93 (3H, m), 4.94及び 4.96 (計 IH,各 s), 5.99-6.06 (IH, m), 7.
17-7.35 (3H, m), 7.69-7.76 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2630, 1741, 1712, 1494。
[0767] (実施例 84) (Z) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル 1一 (
2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメ チル） N—メチルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 4-55番の化 合物の塩酸塩）
[0768] [化 93]
Figure imgf000283_0002
(a) (Z) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3— {2— [N- (エトキシカルボ-ルメチル )—N—メチルァミノ]ェチリデン}—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
(E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフ ェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン）ピぺリジンの代わりに 実施例 66 (d)で得られた (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル）—3— (2 ヒドロキシェ チリデン） 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン及び 4 （エトキシカルボ-ルメチル） ピぺリジンの代わりに N— (エトキシカルボ-ルメチル）—N—メチルァミン 塩酸塩を 用いて、実施例 33と同様の反応を行い、標記化合物（収率 38%)を無色無定形固 体として得た。
[0770] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.29 (3H, t, J=7.0), 1.73—1.85 (1H, m), 1.94—2
3
.05 (1H, m), 2.15-2.52 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.00-3.47 (4H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.82 (1H, bs), 5.39 (1H, t, J=6.5), 7.03-7.75 (15H, m)。
[0771] (b) (Z) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメチ ル）—N—メチルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2トリフルォロ酢酸塩
上記（a)で得られた（Z)—4 (ァセチルスルファ -ル） 3— {2— [N— (エトキシカ ルポ-ルメチル） N—メチルァミノ]ェチリデン}— 1— (トリフエ-ルメチル）ピベリジ ンを用いて、実施例 3 (c)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 90%)を無色無定 形固体として得た。
[0772] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.30 (3H, t, J=7.0), 1.99—2.10 (1H, m), 2.35 (3
3
H, s), 2.35-2.50 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.07—3.20 (1H, m), 3.36—3.49 (1H, m), 3.65 -3.98 (5H, m), 4.25 (2H, q, J=7.0), 4.28—4.38 (1H, m), 4.78 (1H, bs), 5.78—5.86 (1 H, m)。
[0773] (c) (Z) -4- (ァセチルスルファ-ル）—1— [2 シクロプロピル 1— (2 フル オロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメチル） N ーメチルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩
上記（b)で得られた (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル）—3— {2— [N— (エトキシカ ルポ-ルメチル）—N—メチルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2トリフルォロ酢酸塩を 用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 50%)を無色無定形固 体として得た。
[0774] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.75—0.92 (2H, m), 0.93—1.09 (2H, m), 1.23—1
3
.35 (3H, m), 1.70-1.87 (1H, m), 2.06-2.56 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35及び 2.36 (計 3H,各 s ), 2.65-3.00 (2H, m), 3.08—3.36 (6H, m), 4.14-4.25 (2H, m), 4.62及び 4.67 (計 1H,各 s), 4.79 (1H, bs), 5.35及び 5.45 (計 1H.各 t, J=6.5), 7.04-7.22 (2H, m), 7. 26-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm"1)： 1745, 1699, 1494. (実施例 85) (Z)— 1 [2 シクロプロピル 1 （2 フルオロフヱ-ル） 2—ォ キソェチル]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメチル）—N—メチルァミノ]ェチリ デン } 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 4-54番の化合物の塩酸 塩）
[0775] [化 94]
Figure imgf000285_0001
[0776] 実施例 84で得られた（Z) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル —1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ -ルメチル）—N—メチルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 3 4と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 90%)を無色無定形固体として得た。
[0777] JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ ppm： 0.75—0.91 (2H, m), 0.94—1.09 (2H, m), 1.22—1
3
.33 (3H, m), 1.65-1.79 (IH, m), 2.07-2.28 (2H, m), 2.37及び 2.39 (計 3H,各 s), 2.44 -3.35 (8H, m), 4.12-4.24 (2H, m), 4.30 (IH, bs), 4.68及び 4.73 (計 IH,各 s), 5.23及 び 5.33 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.05-7.21 (2H, m), 7.26-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm"1)： 2626, 2560, 1745, 1712, 1494.
(実施例 86) (Z) - 3- {2- [N— (カルボキシメチル）—N—メチルァミノ]ェチリ デン 2—シクロプロピル一 1— (2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル] 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 4-50番の化合物の塩酸塩） [0778] [化 95]
Figure imgf000285_0002
[0779] 実施例 85で得られた（Z)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）
2 ォキソェチル ]ー3— {2— [N- (エトキシカルボ-ルメチル）—N—メチルァミノ ]ェチリデン } 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 15と同様の 反応を行 、、標記化合物 (収率 50%)を無色無定形固体として得た。
[0780] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.71—0.94 (2H, m), 0.96—1.17 (2H, m), 1. 71-1.87 (IH, m), 2.21-2.42 (IH, m), 2.43-2.56 (IH, m), 2.60-3.07 (2H, m), 2.98及 び 3.02 (計 3H,各 s), 3.25-3.62 (2H, m), 4.00-4.26 (4H, m), 4.71 (IH, bs), 4.90及び 4.96 (計 IH,各 s), 5.76及び 5.87 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.10-7.36 (3H, m), 7.62-7.72 ( IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2558, 1740, 1712, 1494.
(実施例 87) (4S) (Z) -4- (ァセチルスルファニル） 1 [2 シクロプロピル 1 （2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン） ピぺリジン 塩酸塩 (化合物番号 4-2番の化合物の（4S)体の塩酸塩）
[0781] [化 96]
Figure imgf000286_0001
[0782] (a) (4S)—（Z)— 4 （ァセチルスルファニル） 3—（2 ヒドロキシェチリデン） —1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン及び（4R) - (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 3—（2 ヒドロキシェチリデン） 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
実施例 66 (d)で得られた (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル）—3— (2—ヒドロキシ ェチリデン）— 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（102mg)を HPLC (ダイセル（Daic el)、 Chiralcel OD—H、溶出溶媒：へキサン Zエタノール Zジェチルァミン = 90 /10/0. 1)で分離することにより、保持時間の短い (4S) - (Z)—4— (ァセチルス ルファ -ル） 3—（2 ヒドロキシェチリデン） 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（4 lmg)及び保持時間の長い（4R) (Z) -4 - (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2 ヒ ドロキシェチリデン） 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン (43mg)をそれぞれ無色無 定形固体として得た。
[0783] JH NMRは実施例 66 (d)の（Z)—4 （ァセチルスルファ -ル）ー3—（2 ヒドロキシ ェチリデン） 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジンと同一。
[0784] (4S)体の [ a ]D： - 15.2° (c=1.00, MeOH)
(4R)体の [ a ]D： +11.5° (c=0.50, MeOH)
(b) (4S) (Z) -4- (ァセチルスルファニル） 1 [2 シクロプロピル 1一 ( 2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン）ピベリジ ン 塩酸塩
上記（a)で得られた（4S) (Z) 4 （ァセチルスルファ -ル） 3—（2 ヒドロキ シェチリデン）—1— (トリフエニルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 66 (e)と同様の 反応を行 、、標記化合物 (収率 67%)を無色無定形固体として得た。
[0785] JH NMRは実施例 66 (e)と同一。
[0786] IR (KBr, cm"1)： 3345, 1696, 1494。
[0787] (実施例 88) (4R) - (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン )ピぺリジン 塩酸塩 (化合物番号 4-2番の化合物の（4R)体の塩酸塩）
[0788] [化 97]
Figure imgf000287_0001
[0789] 実施例 87 (a)で得られた（4R) - (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル）—3— (2—ヒド 口キシェチリデン）—1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジンを用いて、実施例 66 (e)と同 様の反応を行 、、標記化合物 (収率 70%)を無色無定形固体として得た。
[0790] JH NMRは実施例 66 (e)と同一。
[0791] IR (KBr, cm"1)： 3350, 1696, 1494。
[0792] (実施例 89) (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— (2- {N- [3- (エトキシカルボ- ル）プロピル]—N—メチルアミノ}ェチリデン）ピぺリジン 2塩酸塩 (化合物番号 4-67 番の化合物の塩酸塩）
[0793] [化 98]
Figure imgf000287_0002
- (ァセチルスルファ -ル） 1— [2—シクロプロピル一 1 - (2—フルオロフ 2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン）ピぺリジンの代わりに 実施例 66 (e)で得られた (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン )ピペリジン及び 4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンの代わりに N— [3—（エト キシカルボ-ル）プロピル]—N—メチルァミン 塩酸塩を用いて、実施例 33と同様の 反応を行!ゝ、標記化合物 (収率 43%)を淡橙色無定形固体として得た。
[0795] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.76—0.85 (IH, m), 0.99—1.08 (2H, m), 1.
5
09-1.18 (IH, m), 1.11及び 1.12 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.81-1.89 (IH, m), 2.23-2.42 (3 H, m), 2.25及び 2.26 (計 3H,各 s), 2.47-2.61 (IH, m), 2.51 (2H, t, J=7.0), 2.77及び 2.78 (計 3H,各 s), 2.96-3.13 (2H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.35及び 3.55 (計 IH,各 d, J=12.0), 3.60-3.67 (IH, m), 3.98—4.12 (IH, m), 4.08及び 4.09 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.13-4.23 (IH, m), 4.86及び 4.96 (計 IH,各 s), 4.89-4.94 (IH, m), 6.10及び 6.21 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.19-7.38 (3H, m), 7.57-7.66 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 1725, 1712, 1495。
[0796] (実施例 90) (Z)— 1 [2 シクロプロピル 1 （2 フルオロフェ-ル） 2—ォ キソェチル ]ー3— (2- {N- [3 （エトキシカルボ-ル）プロピル]—N—メチルァミノ }ェチリデン）ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 4-66番の化合物 の塩酸塩）
[0797] [化 99]
Figure imgf000288_0001
[0798] 実施例 89で得られた（Z) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル
1 （2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— (2- {N- [3- (エトキシカ ルボニル）プロピル] N—メチルアミノ}ェチリデン）ピぺリジン 2塩酸塩を用いて、 実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 76%)を黄色無定形固体として得 た。
[0799] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.74—0.85 (IH, m), 0.87—0.96 (IH, m), 0.
5
99-1.06 (IH, m), 1.07-1.15 (IH, m), 1.10及び 1.11 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.74-1.85 (1 H, m), 2.25-2.40 (3H, m), 2.43-2.54 (3H, m), 2.65-2.72 (IH, m), 2.81及び 2.83 (計 3H,各 s), 2.93-2.98 (IH, m), 3.19—3.64 (4H, m), 3.89—4.00 (2H, m), 4.07及び 4.09 ( 計 2H,各 q, J=7.0), 4.54-4.59 (IH, m), 4.89及び 4.95 (計 IH,各 s), 5.85及び 5.96 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.17-7.25 (2H, m), 7.26-7.34 (IH, m), 7.57-7.68 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2550, 1728, 1495。
[0800] (実施例 91) (Z) - 3- (2- {N- [3 （カルボキシ）プロピル]—N—メチルァミノ }ェチリデン）—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキソェ チル] 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 4-62番の化合物の塩酸 塩）
[0801] [化 100]
Figure imgf000289_0001
[0802] 実施例 90で得られた（Z)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）
2 ォキソェチル ] 3— (2- {N- [3- (エトキシカルボ-ル）プロピル]—N—メ チルァミノ }ェチリデン）—4—スルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 15 と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 50%)を無色無定形固体として得た。
[0803] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.73—0.83 (IH, m), 0.86—0.97 (IH, m), 0.
5
98-1.06 (IH, m), 1.07-1.17 (IH, m), 1.71-1.85 (IH, m), 2.25-2.54 (4H, m), 2.58-2. 89 (3H, m), 2.81及び 2.83 (計 3H,各 s), 2.90—3.01 (IH, m), 3.21—3.37 (2H, m), 3.39 -3.48 (IH, m), 3.50-3.56 (IH, m), 3.86—4.00 (2H, m), 4.53-4.60 (IH, m), 4.89及び 4.97 (計 IH,各 s), 5.86及び 5.97 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.16-7.24 (2H, m), 7.25-7.34 ( IH, m), 7.62-7.68 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2553, 1713, 1494。
[0804] (実施例 92) (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメ チル）—N—イソプロピルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 4-79番 の化合物の塩酸塩） [0805] [化 101]
Figure imgf000290_0001
[0806] (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフ ェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン）ピぺリジンの代わりに 実施例 66 (e)で得られた (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン )ピペリジン及び 4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンの代わりに N— (エトキシ カルボニルメチル）—N—イソプロピルアミンを用いて、実施例 33と同様の反応を行 V、、標記化合物 (収率 33%)を茶色無定形固体として得た。
[0807] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.74—0.86 (2H, m), 0.98—1.13 (2H, m), 1.
5
04及び 1.06 (計 3H,各 d, J=6.5), 1.07及び 1.09 (計 3H,各 d ,J=6.5), 1.17及び 1.19 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.85-1.96 (IH, m), 2.28 (3H, s), 2.30-2.41 (IH, m), 2.42-2.52 (IH , m), 2.59-2.68 (IH, m), 2.90—3.01 (IH, m), 3.03—3.12 (IH, m), 3.13—3.22 (IH, m), 3.36-3.70 (5H, m), 4.18及び 4.20 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.87及び 4.92 (計 IH,各 s), 5. 14 (IH, bs), 5.63及び 5.72 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.19-7.27 (2H, m), 7.29-7.36 (IH, m ), 7.64-7.70 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 1745, 1696, 1495。
[0808] (実施例 93) (Z)— 1 [2 シクロプロピル 1 （2 フルオロフェ-ル） 2—ォ キソェチル]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメチル）—N—イソプロピルァミノ] ェチリデン} 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 4-78番の化合物の 塩酸塩）
[0809] [化 102]
Figure imgf000290_0002
[0810] 実施例 92で得られた（Z)— 4 （ァセチルスルファニノ
—1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3 -ルメチル）—N—イソプロピルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実 施例 34と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 41%)を無色無定形固体として得た
[0811] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.75—0.83 (2H, m), 0.97—1.13 (2H, m), 1.
5
03 (3H, d, J=6.5), 1.06 (3H, d, J=6.5), 1.16及び 1.18 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.73-1.85 ( IH, m), 2.22-2.37 (IH, m), 2.45-2.54 (IH, m), 2.66-2.75 (IH, m), 2.81-3.27 (3H, m), 3.36-3.55 (5H, m), 4.17及び 4.18 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.61 (IH, bs), 4.89及び 4. 93 (計 IH,各 s), 5.44及び 5.55 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.18-7.24 (2H, m), 7.27-7.34 (1 H, m), 7.67-7.74 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2545, 1745, 1712, 1494。
[0812] (実施例 94) (Z) - 3- {2- [N— (カルボキシメチル）—N—イソプロピルァミノ] ェチリデン }— 1— [2—シクロプロピノレ 1— (2—フノレオ口フエ-ノレ） - 2-ォキソェ チル] 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 4-74番の化合物の塩酸 塩）
[0813] [化 103]
Figure imgf000291_0001
[0814] 実施例 93で得られた（Z)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル） —2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメチル）—N—イソプロピ ルァミノ]ェチリデン }— 4—スルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 15と 同様の反応を行 、、標記化合物 (収率 40%)を無色無定形固体として得た。
[0815] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.70-0.87 (2H, m), 0.94—1.04 (IH, m), 1.
5
05-1.19 (IH, m), 1.13及び 1.14 (計 3H,各 d, J=6.5), 1.15及び 1.16 (計 3H,各 d, J=6.5 ), 1.71-1.84 (IH, m), 2.22-2.41 (IH, m), 2.48-2.57 (IH, m), 2.64—3.02 (2H, m), 3.2 1-3.44 (2H, m), 3.49-3.69 (5H, m), 4.67 (IH, bs), 4.87及び 4.92 (計 IH,各 s), 5.55 及び 5.67 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.16-7.23 (2H, m), 7.25-7.32 (IH, m), 7.66-7.73 (IH, m). IR (KBr, cm"1) ： 2554, 1740, 1712, 1494。
[0816] (実施例 95) (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - ( 2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメ チル） N ェチルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 4-73番の化 合物の塩酸塩）
[0817] [化 104]
Figure imgf000292_0001
[0818] (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフ ェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン）ピぺリジンの代わりに 実施例 66 (e)で得られた (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン )ピペリジン及び 4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンの代わりに N— (エトキシ カルボニルメチル）—N ェチルァミンを用いて、実施例 33と同様の反応を行い、標 記化合物 (収率 38%)を茶色無定形固体として得た。
[0819] JH NMR (500 MHz, pyridine— d ) δ ppm ： 0.74—0.88 (2H, m), 0.99—1.05 (IH, m), 1.
5
07-1.15 (IH, m), 1.10及び 1.12 (計 3H,各 t, J=7.5), 1.17及び 1.18 (計 3H,各 t, J=7.0 ), 1.84-1.94 (IH, m), 2.27 (3H, s), 2.30-2.68 (3H, m), 2.83及び 2.86 (計 2H,各 d, J= 7.5), 2.92-3.01 (IH, m), 3.05—3.12 (IH, m), 3.40及び 3.55 (計 IH,各 d, J =13.0), 3.5 2-3.67 (3H, m), 3.72-3.81 (IH, m), 4.15-4.22 (2H, m), 4.89及び 4.94 (計 IH,各 s), 5.12 (IH, bs), 5.63及び 5.73 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.20-7.26 (2H, m), 7.30-7.36 (IH, m), 7.64-7.69 (IH, m).
IR (KBr, cm"1) ： 1745, 1697, 1494.
(実施例 96) (Z)— 1 [2 シクロプロピル 1 （2 フルオロフヱ-ル） 2—ォ キソェチル ]ー3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメチル）—N ェチルァミノ]ェチリ デン } 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 4-72番の化合物の塩酸 塩） [0820] [化 105]
Figure imgf000293_0001
[0821] 実施例 95で得られた（Z) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル —1— (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ -ルメチル） N ェチルァミノ]ェチリデン }ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 3 4と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 64%)を無色無定形固体として得た。
[0822] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.71—0.86 (2H, m), 0.96—1.04 (IH, m), 1.
5
06-1.20 (IH, m), 1.09 (3H, t, J=7.0), 1.15及び 1.16 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.70-1.85 ( IH, m), 2.17-2.36 (IH, m), 2.44-2.54 (IH, m), 2.64—3.04 (4H, m), 3.25及び 3.40 ( 計 IH,各 d, J=12.5), 3.37-3.62 (5H, m), 4.16及び 4.17 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.57 (IH, bs), 4.90及び 4.94 (計 IH,各 s), 5.46及び 5.57 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.16-7.26 (2H, m ), 7.27-7.36 (IH, m), 7.64-7.76 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2558, 1744, 1712, 1494.
(実施例 97) (Z) - 3- {2- [N— (カルボキシメチル）—N ェチルァミノ]ェチリ デン 2—シクロプロピル一 1— (2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル] 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 4-68番の化合物の塩酸塩） [0823] [化 106]
Figure imgf000293_0002
[0824] 実施例 96で得られた（Z)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル） —2—ォキソェチル ]—3— {2— [N— (エトキシカルボ-ルメチル）—N—ェチルアミ ノ]ェチリデン }— 4—スルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 15と同様の 反応を行 、、標記化合物 (収率 53%)を無色無定形固体として得た。
[0825] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.72—0.92 (2H, m), 0.97—1.05 (IH, m), 1.
5
06-1.15 (IH, m), 1.33及び 1.35 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.72-1.84 (IH, m), 2.23-2.41 (1 H, m), 2.46-2.56 (IH, m), 2.62—2.98 (2H, m), 3.22—3.58 (4H, m), 3.71-4.12 (4H, m
Figure imgf000294_0001
wm
§ΰ / fHs
Figure imgf000294_0002
( ί—^Λ^^Λ-τ -Ζ →} -Ζ) -S- ( / ^ ）→- (Ή) (q) [0S80]
°(ω Ή9) w -o^" '(ω Ή9) wi-ζτι '(ω Ήε) ss- -sr '(ο"ζ
=Γ 'Ηΐ) 6S"S '(ω 'Ηΐ) Z'f '(0"Z=f 'Η2) Vf '(0"Z=f 'Η S9"S '(0"S=f 'Η2)
8ε·ε '(s Ήζ) 60·ε '(ω Ήε) 90·ε— ε6 '(ω Ή9) 99 -is '(s Ήε) wz '(^ Ήε)
ΐ '(ω 'Ηΐ) ΐ6"ΐ-6Ζ·ΐ '(0"Ζ=Γ Ήε) ΙΖ ： ^dd g ( 3Q3 'ZH 00，） H N HT [6280]
^ ^^ ^ ^ (%
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( ^ / -ェ fH)— τ—(ベ / [一べ έ ^^ ε—[ ^エ（ / ^ / ^^ェ） -Ζ →} -Ζ) -S- ( / ^ ）→- (Ή) (Β) [8280]
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[Ζ0ΐ^ ] [ 80]
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[9280]
° 6 ΐ 'εΐΖΐ Ό^ ΐ '9SS2： (ト 。 ） HI
"(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) ^· -32· '(ω Ή2) fZ'L
-9ΓΖ
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'(sq Ήΐ) 89· '(
9SS0TC/900Zdf/X3d 363 9.99ΖΪ/900Ζ OAV ニルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 3 (c)と同様の反応を行い、標記化合物（ 収率 81%)を茶色油状物質として得た。
[0831] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.0), 2.00—2.09 (IH, m), 2.36 (3
3
H, s), 2.38-2.45 (IH, m), 2.62 (2H, t, J=6.5), 2.86—2.95 (IH, m), 2.97—3.06 (IH, m) , 3.17-3.26 (IH, m), 3.28—3.45 (5H, m), 3.50-3.54 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=7.0), 3.6 7 (IH, d, J=13.0), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.16 (IH, d, J=13.0), 4.43-4.47 (IH, m), 5.5 9 (IH, t, J=7.0)o
[0832] (c) (E) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2— {4 [2 （エトキシカルボ-ル )ェチル] 3 ォキソピペラジン 1—ィル }ェチリデン） 1— [ 1— (2 フルオロフ ェ -ル）ー2—メトキシー2—ォキソェチル]ピぺリジン 2塩酸塩
上記（b)で得られた (E) 4 （ァセチルスルファニル） 3—（2— {4 [2 （エト キシカルボ-ル）ェチル] 3—ォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン）ピぺリジン 2トリフルォロ酢酸塩（0. 76g)及びブロモ（2 フルオロフェ -ル）酢酸メチル（0. 45 g)をァセトニトリル（10ml)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン (0. 51ml)を加えた後 、室温で 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗 浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (メタノール Zジクロロメタン = 1/20)で精製する ことにより、標記化合物のフリー体 (0. 50g、収率 74%)を淡黄色油状物質として得 た。これをジクロロメタン（8ml)に溶解し、室温で 4N塩化水素ジォキサン溶液 (0. 6 9ml)を加えた後、反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（0. 66g、収率 定量的)を淡茶色無定形固体として得た。
[0833] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 1.12 (3H, t, J=7.0), 1.80—1.89 (IH, m), 2.
5
14-2.24 (IH, m), 2.25及び 2.27 (計 3H,各 s), 2.45-2.65 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.0), 2.77-3.02 (5H, m), 3.19及び 3.37 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.23及び 3.25 (計 2H,各 s),
3.29-3.36 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.76 (2H, t, J=7.0), 4.10 (2H, q, J=7.0), 4.50-4.57
(IH, m), 4.95及び 4.97 (計 IH,各 s), 5.81 (IH, t, J=7.0), 7.20-7.28 (2H, m), 7.31-7.
38 (IH, m), 7.73-7.80 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 1752, 1730, 1697, 1664, 1497。 [0834] (実施例 99) ）ー3—（2—{4 [2—（ェトキシカルボニル）ェチル]ー3—ォキソ ピぺラジン— 1—ィル }ェチリデン）— 1— [1— (2—フルオロフェ -ル）—2—メトキシ 2—ォキソェチル]ー4ースルファニルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 11-107番 の化合物の塩酸塩）
[0835] [化 108]
Figure imgf000296_0001
[0836] 実施例 98で得られた（E)— 4 （ァセチルスルファ -ル） 3—（2— {4 [2 （エト キシカルボ-ル）ェチル ]一 3—ォキソピペラジン一 1ーィル }ェチリデン）一 1一 [1一 （ 2—フルオロフェ -ル） 2—メトキシ一 2—ォキソェチル]ピぺリジン 2塩酸塩を用い て、実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物（収率 65%)を無色無定形固体とし て得た。
[0837] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 1.12 (3H, t, J=7.0), 1.71—1.83 (IH, m), 2.
5
11-2.24 (IH, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.67-2.82 (IH, m), 2.74 (2H, t, J=7.0), 2.96-3 .09 (IH, m), 3.01 (2H, t, J=6.5), 3.26 (2H, s), 3.34 (2H, t, J=5.0), 3.37及び 3.48 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.60及び 3.73 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.67 (3H, s), 3.77 (2H, t, J=7. 0), 3.80-3.89 (IH, m), 4.10 (2H, q, J=7.0), 4.94及び 4.95 (計 IH,各 s), 5.69—5.78 (1 H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.30-7.38 (IH, m), 7.75-7.83 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2522, 1752, 1730, 1661, 1496。
[0838] (実施例 100) ）ー3—（2—{4 [2—（カルボキシェチル）]ー3—ォキソピぺラ ジン— 1—ィル }ェチリデン）—1— [1— (2—フルオロフェ -ル）—2—メトキシ— 2— ォキソェチル] 4ースルファニルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 11-103番の化合 物の塩酸塩）
[0839] [化 109]
Figure imgf000297_0001
[0840] 実施例 99で得られた（E)— 3—（2— {4 [2 （エトキシカルボ-ル）ェチル] 3 ーォキソピペラジン 1ーィル }ェチリデン） 1 [1 （2—フルオロフェ -ル） 2— メトキシ 2 ォキソェチル ]ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施 例 15と同様の反応を行い、標記化合物 (収率定量的）を無色無定形固体として得た
[0841] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 1.71—1.83 (IH, m), 2.12-2.24 (IH, m), 2.
5
53-2.64 (2H, m), 2.67-2.84 (IH, m), 2.92 (2H, t, J=7.0), 2.95—3.09 (IH, m), 2.99 (2 H, t, J=6.5), 3.26及び 3.27 (計 2H,各 s), 3.34-3.46 (2H, m), 3.37及び 3.47 (計 IH, 各 d, J=12.5), 3.60及び 3.72 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.67 (3H, s), 3.80—3.88 (IH, m), 3 .91 (2H, t, J=7.0), 4.94及び 4.95 (計 IH,各 s), 5.69-5.78 (IH, m), 7.18-7.26 (2H, m) , 7.29-7.36 (IH, m), 7.75-7.82 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 2570, 1750, 1659, 1496。
[0842] (実施例 101) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - (2-フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル] 3— {3— [1H ピラゾール 3 (5)— ィル]プロピリデン }ピペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 1-264番の化合物の塩酸塩）
[0843] [化 110]
Figure imgf000297_0002
[0844] (a) (E)— 3— {3— [1— (t—ブトキシカルボ-ル）— 1H ピラゾールー 3—ィル]
- 1 ヒドロキシプロピル } 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン一 4—オン
1 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンー4 カルバルデヒドの代わりに 3— [1 一（t—ブトキシカルボ-ル） 1H ピラゾールー 3 ィル]プロピナールを用いて、 実施例 36 (a)と同様の反応を行!、、標記化合物 (収率 45%)を無色無定形固体とし て得た。
[0845] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm : 1.63 (9H, s), 1.66—1.80 (2H, m), 1.84—2.01 (1
3
H, m), 2.37-2.45 (IH, m), 2.68—2.95 (4H, m), 3.11—3.32 (2H, m), 3.73—3.84 (2H, m ), 6.16 (IH, d, J=2.5), 7.14-7.21 (3H, m), 7.23-7.34 (6H, m), 7.41-7.59 (6H, m), 7. 94 (IH, d, J=2.5)0
[0846] (b) (E)—3— {3— [l—(t—ブトキシカルボ-ル）—IH ピラゾールー 3 ィル] プロピリデン } 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン— 4—オン
上記（a)で得られた (E) 3— { 3— [ 1 (t ブトキシカルボ-ル） 1H ピラゾー ル一 3—ィル] - 1 ヒドロキシプロピル } 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン一 4— オン（1. 92g)をジクロロメタン（45ml)に溶解し、氷冷下、メタンスルホユルクロリド（0 . 29ml)及びトリェチルァミン (0. 61ml)を加えた後、同温で 2. 5時間攪拌した。反 応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、メシル体 (2. 14g)を無色無定形固 体として得た。これをテトラヒドロフラン（50ml)に溶解し、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4 . 0]ゥンデ力— 7 ェン (0. 98ml)をカ卩えた後、 2時間加熱還流した。反応液を酢酸 ェチルで希釈し、飽和アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（酢酸ェチル Zへキサン =7Z 13)で精製することにより、標記化合物（1. 20g、収率 65%)を無色無定形固体として得た。
[0847] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.64 (9H, s), 2.28—2.35 (2H, m), 2.58 (2H, bs)
3
, 2.66 (2H, t, J=6.0), 2.79 (2H, t, J=7.5), 3.12 (2H, bs), 6.12 (IH, d, J=2.5), 6.68 (1 H, t, J=7.5), 7.12-7.21 (3H, m), 7.22-7.32 (6H, m), 7.41-7.56 (6H, m), 7.94 (IH, d, J=2.5)。
[0848] (c) (E)— 3— {3— [1— (t—ブトキシカルボ-ル）— IH ピラゾールー 3—ィル] プロピリデン }—4 ヒドロキシ一 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記（b)で得られた (E) 3— { 3— [ 1 (t ブトキシカルボ-ル） 1H ピラゾー ルー 3 ィル]プロピリデン }— 1 (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン— 4—オンを用いて 、実施例 36 (c)と同様の反応を行!、、標記化合物（収率 68%)を無色固体として得た [0849] H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm : 1.63 (9H, s), 1.72—1.83 (IH, m), 2.01—2.25 (2
3
H, m), 2.31-2.42 (2H, m), 2.59 (2H, bs), 2.78 (2H, t, J=7.5), 3.06 (IH, bs), 3.98 (1 H, bs), 5.52 (IH, t, J=7.5), 6.15 (IH, d, J=2.5), 7.09—7.19 (3H, m), 7.20-7.31 (6H, m), 7.36-7.56 (6H, m), 7.97 (IH, d, J=2.5)。
[0850] (d) (E)—3— {3— [l—(t—ブトキシカルボ-ル）—IH ピラゾールー 3 ィル] プロピリデン } 4ーヒドロキシピペリジン トリフルォロ酢酸塩
上記（c)で得られた (E) 3— { 3— [ 1 (t ブトキシカルボ-ル） 1H ピラゾー ル— 3—ィル]プロピリデン }— 4 ヒドロキシ— 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジンを 用いて、実施例 3 (c)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 65%)を無色油状物質 として得た。
[0851] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.60 (9H, s), 1.91—2.05 (2H, m), 2.39—2.50 (1
3
H, m), 2.53-2.65 (IH, m), 2.75-2.92 (2H, m), 3.27-3.38 (IH, m), 3.58-3.70 (IH, m ), 3.88-3.96 (IH, m), 3.97—4.06 (IH, m), 4.37 (IH, m), 5.73 (IH, t, J=8.0), 6.18 (1
H, d, J=2.5), 7.85 (IH, d, J=2.5)。
[0852] (e) (E)— 3— {3— [1— (t—ブトキシカルボ-ル）— IH ピラゾールー 3—ィル] プロピリデン [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキソェ チル]—4—ヒドロキシピペリジン
上記（d)で得られた (E) 3— { 3— [ 1 (t ブトキシカルボ-ル） 1H ピラゾー ルー 3—ィル]プロピリデン }ー4ーヒドロキシピペリジン トリフルォロ酢酸塩を用いて 、実施例 1 (g)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 93%)を無色無定形固体とし て得た。
[0853] JH NMR (400 MHz, CDC1 + D O) δ ppm： 0.77—0.89 (2H, m), 0.92—1.08 (2H, m),
3 2
I.64 (9H, s), 1.66-1.77 (IH, m), 1.89-2.10 (IH, m), 2.17-2.27 (IH, m), 2.29-2.39 ( 2H, m), 2.41-2.55 (IH, m), 2.69—2.82 (3H, m), 2.84及び 2.93 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.16及び 3.26 (計 IH,各 d, J=12.5), 4.08 (IH, m), 4.67及び 4.68 (計 IH,各 s), 5.52 (1 H, m), 6.18及び 6.19 (計 IH,各 d, J=2.5), 7.06-7.22 (2H, m), 7.25-7.34 (IH, m), 7.3 8-7.46 (IH, m), 7.95及び 7.96 (計 IH,各 d, J=2.5)。 [0854] (f) (E)— 4 （ァセチルスルファ -ル）ー3— {3— [1— (t—ブトキシカルボ-ル） — 1H ピラゾール 3 ィル]プロピリデン } 1— [ 2 シクロプロピル 1— ( 2 フ ルォロフエ-ル） 2—ォキソェチル]ピぺリジン
上記（e)で得られた（E) 3— { 3— [ 1 (t ブトキシカルボ-ル） 1H ピラゾー ルー 3—ィル]プロピリデン [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル]ー4ーヒドロキシピペリジンを用いて、実施例 1 (h)と同様の反応 を行!、、標記化合物（収率 17%)を無色油状物質として得た。
[0855] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.77—0.91 (2H, m), 0.92—1.09 (2H, m), 1.65 (9
3
H, s), 1.71-1.84 (IH, m), 2.06-2.62 (5H, m), 2.28及び 2.29 (計 3H,各 s), 2.65-2.92 (4H, m), 3.28-3.39 (IH, m), 4.32 (IH, m), 4.63及び 4.69 (計 IH,各 s), 5.59 (IH, m), 6.15及び 6.19 (計 IH,各 d, J=2.5), 7.06-7.22 (2H, m), 7.25-7.47 (2H, m), 7.95及び 7.96 (計 IH,各 d, J=2.5)。
[0856] (g) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フル オロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{3—[111ーピラゾールー3 (5)—ィル]プロ ピリデン }ピペリジン 2塩酸塩
上記（f)で得られた (E) 4 （ァセチルスルファ -ル） 3— {3— [1一（tーブトキ シカルボ-ル） - 1H-ピラゾールー 3 ィル]プロピリデン } 1— [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ピぺリジンを用いて、実施例 9 ( f)と同様の反応を行い、標記化合物 (収率定量的)を無色無定形固体として得た。
[0857] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.75-0.90 (2H, m), 0.95—1.05 (IH, m), 1.
5
08-1.17 (IH, m), 1.81-1.92 (IH, m), 2.17-2.32 (IH, m), 2.25及び 2.27 (計 3H,各 s), 2.42-2.74 (4H, m), 2.76-2.95 (3H, m), 3.00及び 3.07 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.58及 び 3.67 (計 IH,各 d, J=12.5), 4.56 (IH, m), 4.87及び 4.92 (計 IH,各 s), 5.85 (IH, m), 6.30及び 6.31 (計 IH,各 d, J=2.0), 7.18-7.36 (3H, m), 7.64-7.74 (IH, m), 7.81及び
7.82 (計 IH,各 d, J=2.0).
MS (FAB) m/z： 442 (M+H)+。
[0858] (実施例 102) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2— ォキソェチル]—3—{3—[1Η ピラゾール 3 ( 5) ィル]プロピリデン } 4 スル ファニルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 1-263番の化合物の塩酸塩)
[0859] [化 111]
Figure imgf000301_0001
[0860] 実施例 101 (g)で得られた (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプ 口ピル— 1— (2 フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチル ]—3— {3— [1H ピラゾー ルー 3 (5) ィル]プロピリデン }ピペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 34と同様の反 応を行 、、標記化合物 (収率 82%)を無色無定形固体として得た。
[0861] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.73—0.89 (2H, m), 0.94—1.04 (IH, m), 1.
5
06-1.17 (IH, m), 1.71-1.82 (IH, m), 2.13-2.28 (IH, m), 2.44-2.61 (3H, m), 2.62-2. 72 (IH, m), 2.79-3.01 (IH, m), 2.91及び 2.92 (計 2H,各 t, J=7.5), 3.32及び 3.41 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.48及び 3.49 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.85 (IH, m), 4.90及び 4.92 ( 計 IH,各 s), 5.75及び 5.76 (計 IH,各 t, J=7.5), 6.31及び 6.32 (計 IH,各 d, J=2.0), 7.1 6-7.35 (3H, m), 7.69-7.76 (IH, m), 7.82及び 7.83 (計 IH,各 d, J=2.0).
MS (FAB) m/z： 400 (M+H)+。
[0862] (実施例 103) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 - (2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— (2- {N- [2- (エトキシカルボ -ル）ェチル]—N—メチルアミノ}ェチリデン）ピぺリジン 2塩酸塩 (化合物番号 3-61 番の化合物の塩酸塩）
[0863] [化 112]
Figure imgf000301_0002
実施例 32 (f)で得られた (E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2 ヒドロキシェチリデ ン）ピぺリジン及び 4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンの代わりに N— [2 （ェ トキシカルボ-ル)ェチル]—N—メチルァミンを用いて、実施例 33と同様の反応を行 V、、標記化合物（収率 35%)を無色無定形固体として得た。
[0865] JH NMR (500 MHz, pyridine— d + D O) δ ppm： 0.79—0.96 (2H, m), 1.06—1.16 (2H,
5 2
m), 1.16 (3H, t, J=7.0), 1.81-1.90 (1H, m), 2.17-2.37 (2H, m), 2.31及び 2.34 (計 3 H,各 s), 2.50- 2.57及び 2.67- 2.74 (計 1H,各 m), 2.73及び 2.75 (計 3H,各 s), 2.79-2.8 9 (1H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.11及び 3.24 (計 1H,各 d, J=12.5), 3.26-3.41 (2H, m ), 3.62-3.68 (2H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 4.14 (2H, q, J=7.0), 4.46—4.51 (1H, m), 5. 03及び 5.04 (計 1H,各 s), 6.07及び 6.09 (計 1H,各 t, J=7.5), 7.28-7.40 (2H, m), 7.45 -7.52 (1H, m), 7.67-7.73 (1H, m).
IR (KBr, cm"1)： 1730, 1709, 1495。
[0866] (実施例 104) (E)—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル）—2— ォキソェチル ]ー3— (2- {N- [2- (エトキシカルボ-ル）ェチル] N—メチルアミ ノ}ェチリデン）ー4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 3-60番の化合物 の塩酸塩）
[0867] [化 113]
Figure imgf000302_0001
[0868] 実施例 103で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— (2- {N- [2- (エトキシ カルボ-ル）ェチル]—N—メチルアミノ}ェチリデン）ピぺリジン 2塩酸塩を用いて、 実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 31%)を無色無定形固体として得 た。
[0869] JH NMR (400 MHz, pyridine— d + D O) δ ppm : 0.79—0.98 (2H, m), 1.05—1.17 (2H,
5 2
m), 1.17 (3H, t, J=7.0), 1.75—1.86 (1H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.80及び 2.83 (計 3H,各 s), 2.76- 2.84及び 2.89- 2.97 (計 1H,各 m), 3.01及び 3.03 (計 2H,各 t, J=7.0), 3.35-3.47 (3H, m), 3.52及び 3.60 (計 1H,各 d, J=12.5), 3.66—3.80 ( 2H, m), 3.89-3.95 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0), 5.01及び 5.03 (計 1H,各 s), 6.05—6. 12 (IH, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.53 (IH, m), 7.67-7.73 (IH, m). IR (KBr, cm"1)： 2463, 1730, 1495。
[0870] (実施例 105) (E)— 3— (2— {N— [2— (カルボキシ）ェチル]— N—メチルァミノ }ェチリデン）—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキソェ チル] 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 3-56番の化合物の塩酸 塩）
[0871] [化 114]
Figure imgf000303_0001
[0872] 実施例 103で得られた（E) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3— (2- {N- [2- (エトキシ カルボ-ル）ェチル] N—メチルアミノ}ェチリデン）ピぺリジン（365mg)を 3N塩酸 (10ml)に溶解した後、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を 分取 HPLC (YMC- Pack ODS- A; YMC、溶出溶媒：ァセトニトリル Ζθ. 012N塩酸 = 15Z85)で精製することにより、標記化合物（271mg、収率 74%)を無色無定形 固体として得た。
[0873] JH NMR (500 MHz, pyridine— d + D O) δ ppm： 0.77-0.86 (IH, m), 0.87—0.94 (IH,
5 2
m), 1.07-1.15 (2H, m), 1.75—1.84 (IH, m), 2.20-2.31 (2H, m), 2.64-2.71 (IH, m), 2.76- 2.83及び 2.89- 2.96 (計 IH,各 m), 2.98及び 2.99 (計 3H,各 s), 3.21及び 3.22 (計 2H,各 t, J=7.0), 3.44及び 3.45 (計 1H,各 d, J=12.0), 3.55及び 3.62 (計 1H,各 d, J=12 .0), 3.59-3.68 (2H, m), 3.88—3.94 (2H, m), 3.93—4.02 (IH, m), 5.03及び 5.05 (計 IH, 各 s), 6.15 (IH, t, J=7.5), 7.27-7.38 (2H, m), 7.43-7.50 (IH, m), 7.66-7.72 (IH, m)
IR (KBr, cm"1)： 2553, 1713, 1494。
[0874] (実施例 106) (Z) -4- (ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピル 1
(2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— (2- {N- [2- (エトキシカルボ -ル）ェチル]—N—メチルアミノ}ェチリデン）ピぺリジン 2塩酸塩 (化合物番号 4-61 番の化合物の塩酸塩)
[0875] [化 115]
Figure imgf000304_0001
[0876] (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフ ェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン）ピぺリジンの代わりに 実施例 66 (e)で得られた (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—（2 ヒドロキシェチリデン )ピペリジン及び 4 （エトキシカルボ-ルメチル）ピぺリジンの代わりに N— [2 （エト キシカルボニル)ェチル]—N—メチルァミンを用いて、実施例 33と同様の反応を行 V、、標記化合物（収率 36%)を無色無定形固体として得た。
[0877] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.76—0.84 (IH, m), 0.96—1.18 (3H, m), 1.
5
07及び 1.08 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.80-1.91 (IH, m), 2.23-2.42 (IH, m), 2.26及び 2.2 7 (計 3H,各 s), 2.46-2.65 (2H, m), 2.77及び 2.79 (計 3H,各 s), 2.95-3.13 (2H, m), 3. 22-3.32 (2H, m), 3.40-3.57 (3H, m), 3.93-4.20 (2H, m), 4.07及び 4.08 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.87及び 4.95 (計 IH,各 s), 4.93-4.99 (IH, m), 6.02及び 6.13 (計 IH,各 t, J= 7.0), 7.20-7.39 (3H, m), 7.58-7.67 (IH, m).
IR (KBr, cm"1)： 1731, 1711, 1494。
[0878] (実施例 107) (Z)— 1 [2 シクロプロピル 1 （2 フルオロフェ-ル） 2— ォキソェチル ]ー3— (2- {N- [2- (エトキシカルボ-ル）ェチル] N—メチルアミ ノ}ェチリデン）—4—スルファ-ルビペリジン 2塩酸塩 (化合物番号 4-60番の化合物 の塩酸塩）
[0879] [化 116]
Figure imgf000304_0002
[0880] 実施例 106で得られた（Z)— 4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1一（2 フルオロフェ -ル）一 2 ォキソェチル ]一 3— (2- {N- [2- (エトキシ カルボ-ル）ェチル]—N—メチルアミノ}ェチリデン）ピぺリジン 2塩酸塩を用いて、 実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物（収率 60%)を無色無定形固体として得 た。
[0881] JH NMR (400 MHz, pyridine— d + D O) δ ppm： 0.77-0.89 (1H, m), 0.90—0.98 (1H,
5 2
m), 0.99-1.06 (1H, m), 1.07—1.15 (1H, m), 1.12及び 1.13 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.75— 1.88 (1H, m), 2.25-2.50 (2H, m), 2.58—3.01 (2H, m), 2.86及び 2.90 (計 3H,各 s), 3.0 8-3.18 (2H, m), 3.31及び 3.37 (計 1H,各 d, J=12.5), 3.42-3.57 (3H, m), 3.86—4.02 ( 2H, m), 4.10及び 4.12 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.61-4.66 (1H, m), 4.87及び 4.94 (計 1H, 各 s), 5.71及び 5.84 (計 1H,各 t, J=7.5), 7.22-7.30 (2H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.63 -7.70 (1H, m).
IR (KBr, cm"1)： 2550, 1730, 1714, 1494。
[0882] (実施例 108) (Z)— 3—（2— {N— [2 （カルボキシ）ェチル] N—メチルァミノ }ェチリデン）—1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）—2—ォキソェ チル] 4ースルファ-ルビペリジン 2塩酸塩（化合物番号 4-56番の化合物の塩酸 塩）
[0883] [化 117]
Figure imgf000305_0001
[0884] 実施例 107で得られた（Z)— 1 [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル)
2 ォキソェチル ] 3— (2- {N- [2- (エトキシカルボ-ル）ェチル]—N—メチ ルァミノ }ェチリデン）—4—スルファ-ルビペリジン 2塩酸塩を用いて、実施例 15と 同様の反応を行 、、標記化合物 (収率 42%)を無色無定形固体として得た。
[0885] JH NMR (500 MHz, pyridine— d + D O) δ ppm : 0.79—0.96 (2H, m), 0.99—1.05 (1H,
5 2
m), 1.06—1.13 (1H, m), 1.76—1.87 (1H, m), 2.28—2.48 (2H, m), 2.60—2.99 (2H, m), 2.83及び 2.87 (計 3H,各 s), 3.13及び 3.16 (計 2H,各 t, J=7.0), 3.30及び 3.36 (計 1H, 各 d, J=12.0), 3.42-3.56 (3H, m), 3.80-3.97 (2H, m), 4.60-4.64 (1H, m), 4.87及び 4. 93 (計 1H,各 s), 5.65及び 5.78 (計 1H,各 t, J=7.0), 7.23-7.30 (2H, m), 7.36-7.44 (1 H, m), 7.64-7.70 (IH, m).
MS (FAB) m/z： 421 (M+H)+。
[0886] (実施例 109) (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロピル— 1 -
(2 フルオロフェ -ル）ー2 ォキソェチル ]ー3—[2—（4 エトキシカルボ-ルー 1
H ピラゾール 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン 塩酸塩 (化合物番号 2-26番の化 合物の塩酸塩）
[0887] [化 118]
Figure imgf000306_0001
[0888] 実施例 66 (e)で得られた（Z)—4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2 ヒドロキシェチリデ ン）ピぺリジン及び 4 エトキシカルボ-ルー 1H ピラゾールを用いて、実施例 40 (a )と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 11%)を淡黄色無定形固体として得た。
[0889] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.77—0.89 (2H, m), 0.96—1.06 (2H, m), 1.33及
3
び 1.34 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.81-1.89 (IH, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.30-2.38 (IH, m ), 2.32 (3H, s), 2.79及び 2.97 (計 IH,各 d, J=12.0), 2.83- 2.85及び 2.98- 3.00 (計 IH, 各 m), 3.15及び 3.30 (計 IH,各 d, J=12.0), 4.28及び 4.29 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.67及 び 4.71 (計 1H,各 s), 4.83 (IH, bs), 4.90-5.05 (2H, m), 5.47及び 5.56 (計 IH,各 t, J= 7.0), 7.09-7.18 (2H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.86及び 7.87 (計 IH,各 s), 7.88及び 7. 90 (計 IH,各 s).
IR (KBr, cm"1)： 1713, 1495。
[0890] (実施例 110) (Z)— 1 [2 シクロプロピル 1 （2 フルオロフェ-ル） 2— ォキソェチル ]ー3— [2—（4 エトキシカルボ-ルー 1H ピラゾールー 1 ィル）ェ チリデン] 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 2-25番の化合物の塩 酸塩）
[0891] [化 119]
Figure imgf000307_0001
[0892] 実施例 109で得られた（Z)— 4 （ァセチルスルファ -ル） 1 [2 シクロプロピ ルー 1一 （2 フルオロフェ -ル）一 2 ォキソェチル ]一 3— [2—（4一エトキシカルボ 二ルー 1H—ピラゾールー 1 ィル）ェチリデン]ピぺリジン 塩酸塩を用いて、実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 88%)を無色無定形固体として得た。
[0893] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.73—0.83 (2H, m), 0.97—1.04 (IH, m), 1.
5
06-1.13 (IH, m), 1.18-1.25 (3H, m), 1.75-1.84 (IH, m), 2.20-2.36 (IH, m), 2.65-2. 71及び 2.97- 3.01 (計 IH,各 m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.23及び 3.40 (計 IH,各 d, J=12. 0), 3.37及び 3.53 (計 IH,各 d, J=12.0), 4.25-4.34 (2H, m), 4.68 (IH, bs), 4.91及び 4 .93 (計 IH,各 s), 5.02及び 5.05 (計 2H,各 d, J=7.0), 5.52及び 5.63 (計 IH,各 t, J=7.0) , 7.17-7.25 (2H, m), 7.29-7.34 (IH, m), 7.64-7.68 (IH, m), 8.28及び 8.29 (計 IH, 各 s), 8.41及び 8.44 (計 IH,各 s).
IR (KBr, cm"1)： 2541, 1713, 1494。
[0894] (実施例 111) (Z)—3— [2— (4—カルボキシ—IH ピラゾールー 1 ィル）ェ チリデン ] 1 [2—シクロプロピル 1 （2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチ ル 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 2-17番の化合物の塩酸塩）
[0895] [化 120]
Figure imgf000307_0002
[0896] 実施例 110で得られた（Z)—1— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ -ル)
2 ォキソェチル] 3— [ 2—（4 エトキシカルボ-ル 1H ピラゾール 1ーィ ル）ェチリデン]ー4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩を用いて、実施例 15と同様の 反応を行 、、標記化合物 (収率 49%)を無色無定形固体として得た。
[0897] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.71—0.84 (2H, m), 0.96—1.04 (IH, m), 1.
5
06-1.15 (IH, m), 1.72-1.89 (IH, m), 2.17-2.36 (IH, m), 2.62-3.02 (3H, m), 3.22及 び 3.39 (計 IH,各 d, J=12.0), 3.37及び 3.53 (計 IH,各 d, J=12.5), 4.68 (IH, bs), 4.90 及び 4.92 (計 IH,各 s), 4.98-5.09 (2H, m), 5.52及び 5.63 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.16-7.
35 (3H, m), 7.66 (IH, m), 8.43及び 8.45 (計 IH,各 s), 8.52及び 8.55 (計 IH,各 s). IR (KBr, cm"1)： 3399, 2547, 1710, 1494。
[0898] (実施例 112) (Z) -4- (ァセチルスルファ-ル）—1— [2 シクロプロピル 1
(2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— { 2— [4— (エトキシカルボ-ルメ チル） 1H—ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 塩酸塩 (化合物番号 2-
62番の化合物の塩酸塩）
[0899] [化 121]
Figure imgf000308_0001
[0900] (a) (Z) 4ーァセトキシー 3— [2 （tーブチルジフエ-ルシリルォキシ）ェチリデ ン]— 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
実施例 66 (c)で得られた (E)—4 ァセトキシ— 3— [2— (t—ブチルジフエ-ルシ リルォキシ）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（200mg)及び 1, 1， 一 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（33mg)をトルエン（2ml)に溶解し、室温で酢 酸カリウム（147mg)の水（1ml)溶液をカ卩えた後、 50°Cで酢酸パラジウム（7mg)をカロ え、同温で 1. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で 洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z19〜1Z9)で精製 することにより、標記化合物及びその (E) 異性体の 1 : 11混合物（143mg)を無色 無定形固体として得た。さらにこれを分取 HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶 媒:ァセトニトリル Z水 = 19Zl)で精製することにより、標記化合物（3mg、収率 2%) 及びその (E)体 (73mg、収率 37%)をそれぞれ無色無定形固体として得た。
[0901] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.10 (9H, s), 1.67-1.80 (IH, m), 1.77 (3H, s),
3
1.84-1.96 (2H, m), 2.25-2.37 (IH, m), 2.69—2.81 (IH, m), 3.07—3.16 (IH, m), 4.38 (IH, dd, J=14.0, 4.5), 4.54 (IH, dd, J=14.0, 7.0), 5.42 (IH, bs), 5.55 (IH, dd, J=7.0 , 4.5), 7.14-7.20 (3H, m), 7.23-7.30 (6H, m), 7.37-7.50 (12H, m), 7.71-7.77 (4H, m)。
[0902] (b) (Z)— 3— [2 （tーブチルジフエ-ルシリルォキシ）ェチリデン] 1 （トリフ ェ -ルメチル）ピぺリジンー4 オール
上記（a)で得られた（Z)—4ーァセトキシー 3— [2 （tーブチルジフエ-ルシリルォ キシ）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（3. OOg)をメタノール (60ml) に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（2. OOg)を加えた後、室温で 4時間攪拌した。反応 液の不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチルで希 釈し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z1 0)で精製することにより、標記化合物（2. 02g、収率 72%)を無色無定形固体として 得た。
[0903] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.06 (9H, s), 1.72—1.83 (IH, m), 1.89—2.01 (1
3
H, m), 2.06-2.27 (IH, m), 2.40-2.65 (2H, m), 2.77-2.95 (IH, m), 4.30-4.41 (3H, m ), 5.50 (IH, t, J=6.5), 7.12-7.20 (3H, m), 7.22-7.31 (6H, m), 7.34-7.53 (12H, m), 7 .64-7.77 (4H, m)。
[0904] (c) (Z)—3— (2—ヒドロキシェチリデン）ー1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン—4 オール
上記（b)で得られた (Z) 3— [2 （tーブチルジフエ-ルシリルォキシ）ェチリデン ]— 1— (トリフエ-ルメチル)ピぺリジン一 4—オールを用いて、実施例 1 (e)と同様の 反応を行 、、標記化合物（収率 96%)を無色無定形固体として得た。
[0905] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.78—1.89 (IH, m), 1.97—2.09 (IH, m), 2.11—2
3
.67 (3H, m), 2.79-2.95 (IH, m), 4.21 (IH, dd, J=12.5, 6.5), 4.31 (IH, dd, J=12.5, 7. 5), 4.55 (IH, bs), 5.52 (IH, dd, J=7.5, 6.5), 7.11—7.18 (3H, m), 7.21-7.30 (6H, m), 7.41-7.55 (6H, m)。
[0906] (d) (Z)—3— (2 ァセトキシェチリデン）ー1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン 4 オール
上記 (c)で得られた (Z)—3— (2—ヒドロキシェチリデン）—1— (トリフエ-ルメチル )ピペリジンー4 オール（33. Og)をジクロロメタン（500ml)に懸濁し、氷冷下、無水 酢酸（8. Oml)のジクロロメタン (60ml)溶液及びトリェチルァミン（24. Oml)を加えた 後、室温で 20時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で 洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1/2)で精製することに より、標記化合物（30. 9g、収率 84%)を無色無定形固体として得た。
[0907] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.85—2.17 (5H, m), 2.36—2.45 (1H, m), 2.50—2
3
.59 (1H, m), 2.62-2.74 (1H, m), 2.97—3.09 (1H, m), 4.53 (1H, dd, J=12.0, 6.0), 4.74
(1H, bs), 5.05 (1H, dd, J=12.0, 9.0), 5.35 (1H, dd, J=9.0, 6.0), 7.11-7.19 (3H, m),
7.21-7.29 (6H, m), 7.40-7.52 (6H, m)。
[0908] (e) (Z) 4一（tーブチルジメチルシリルォキシ） 3—（2 ァセトキシェチリデン
)— 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (d)で得られた (Z)—3— (2—ァセトキシェチリデン）—1— (トリフエ-ルメチル
)ピペリジン 4 オールを用いて、実施例 1 (a)と同様の反応を行い、標記化合物（ 収率 68%)を無色無定形固体として得た。
[0909] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.13 (3H, s),—0.05 (3H, s), 0.67 (9H, s), 1.6
3
9-1.78 (1H, m), 1.84—1.93 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.12—2.30 (1H, m), 2.43—2.68 (2H , m), 2.79-2.98 (1H, m), 4.40 (1H, bs), 4.66—4.85 (2H, m), 5.35 (1H, t, J=7.5), 7.08 -7.18 (3H, m), 7.20-7.29 (6H, m), 7.39-7.54 (6H, m)。
[0910] (f) (Z)—4— (t—ブチルジメチルシリルォキシ）— 3— (2 ヒドロキシェチリデン） — 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (e)で得られた (Z)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— (2—ァセト キシェチリデン） 1— (トリフエ-ルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 112 (b)と同 様の反応を行 、、標記化合物 (収率 94%)を無色無定形固体として得た。
[0911] JH NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.09 (3H, s),—0.03 (3H, s), 0.72 (9H, s), 1.7
3
1—1.94 (2H, m), 2.21—2.85 (4H, m), 4.16—4.36 (2H, m), 4.46 (1H, bs), 5.50 (1H, t, J =7.0), 7.09-7.18 (3H, m), 7.20-7.29 (6H, m), 7.39-7.56 (6H, m)。
[0912] (g) (Z) -4- (tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— {2— [4 （エトキシカルボ -ルメチル） - 1H—ピラゾールー 1—ィル]ェチリデン}— 1— (トリフエ-ルメチル）ピ ペリジン
上記 (f)で得られた (Z)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ） - 3- (2—ヒドロキ シェチリデン） 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン（5. 80g)及び無水トシル酸（3. 8 Og)をァセトニトリル（60ml)に溶解し、室温でトリェチルァミン（1. 94ml)を加えた後 、同温で 2. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗 浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより 、 (Z) -4- (tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3— [2—（トシルォキシ）ェチリデン] —1— (トリフエニルメチル)ピぺリジン（9. 08g、収率定量的）を褐色油状物質として 得た。
[0913] 4 - (エトキシカルボ-ルメチル） 1H ピラゾール（ 1. 80g)を N, N -ジメチルホ ルムアミド (40ml)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (0. 56g)をカ卩えた後、同温で 20分間攪拌した。反応液に上記で得られた (Z) -4- (t プチルジメチルシリルォ キシ）ー3— [2 （トシルォキシ）ェチリデン] 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジンの N, N ジメチルホルムアミド溶液（10ml)を加えた後、室温で 1. 5時間、さらに 60°C で 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した 後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z5〜1Z4)で精製することに より、標記化合物（3. 83g、収率 52%)を黄色油状物質として得た。
[0914] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm：—0.11 (3H, s),—0.04 (3H, s), 0.70 (9H, s), 1.2
3
2-1.31 (3H, m), 1.72—1.99 (4H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.53-2.79 (1H, m), 3.51 (2 H, s), 4.16 (2H, q, J=7.5), 4.51—4.57 (1H, m), 4.88—4.98 (2H, m), 5.46 (1H, t, J=7.0 ), 7.09-7.28 (15H, m), 7.42 (1H, s), 7.45 (1H, s)。
[0915] (h) (Z)—3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル）—1H ピラゾールー 1ーィ ル]ェチリデン}ー4ーヒドロキシー 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジン
上記 (g)で得られた (Z)—4— (t—プチルジメチルシリルォキシ）—3— {2— [4— ( エトキシカルボ-ルメチル） 1H—ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン} 1 （トリフエ -ルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 1 (e)と同様の反応を行!、、標記化合物（収 率 67%)を無色無定形固体として得た。 [0916] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm : 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.92—2.00 (IH, m), 2.08—2
3
.23 (2H, m), 2.57-2.69 (2H, m), 2.91—3.03 (IH, m), 3.44 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7.0 ), 4.59-4.68 (IH, m), 4.75 (IH, m), 4.97—5.06 (IH, m), 5.48 (IH, t, J=8.0), 7.10-7. 29 (15H, m), 7.36 (IH, s), 7.37 (IH, s)。
[0917] (i) (Z) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル ) - 1H—ピラゾールー 1—ィル]ェチリデン}— 1— (トリフエ-ルメチル）ピぺリジン 上記 (h)で得られた (Z) 3— { 2— [4 (エトキシカルボ-ルメチル） 1H ピラゾ 一ルー 1—ィル]ェチリデン}—4 ヒドロキシ— 1 （トリフエ-ルメチル）ピぺリジンを 用いて、実施例 1 (h)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 88%)を褐色無定形 固体として得た。
[0918] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.62-1.69 (IH, m), 1.80—1
3
.87 (IH, m), 2.06-2.12 (IH, m), 2.23 (3H, s), 2.36—2.49 (IH, m), 3.06—3.14 (IH, m) , 3.38-3.44 (IH, m), 3.47 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0), 4.85—4.89 (IH, m), 4.95 (2H, d, J=6.5), 5.50 (IH, t, J=6.5), 7.12-7.30 (15H, m), 7.37 (IH, s), 7.42 (IH, s)。
[0919] (j) (Z) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル )一 1H—ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン トリフルォロ酢酸塩
上記（i)で得られた (Z) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3— {2— [4 （エトキシカ ルポ-ルメチル） - 1H—ピラゾールー 1—ィル]ェチリデン}— 1— (トリフエ-ルメチ ル)ピぺリジンを用いて、実施例 3 (c)と同様の反応を行い、標記化合物（収率 87%) を褐色油状物質として得た。
[0920] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.0), 2.06—2.10 (IH, m), 2.39 (3
3
H, s), 2.39-2.51 (IH, m), 3.10-3.21 (IH, m), 3.38-3.46 (IH, m), 3.47 (2H, s), 3.62 -3.77 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.0), 4.86 (IH, m), 4.89—5.04 (2H, m), 5.80 (IH, t, J= 6.5), 7.42 (IH, s), 7.43 (IH, s)。
[0921] (k) (Z) -4- (ァセチルスルファ-ル）—1— [2 シクロプロピル 1— (2 フル オロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— {2— [4— (エトキシカルボ-ルメチル）— 1 H ピラゾール 1 ィル]ェチリデン }ピぺリジン 塩酸塩
上記 (j)で得られた (Z)—4— (ァセチルスルファ -ル）—3— {2— [4— (エトキシカ ルポ-ルメチル） - 1H—ピラゾールー 1—ィル]ェチリデン }ピペリジン トリフルォロ 酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行 、、標記化合物（収率 80%)を淡黄 色無定形固体として得た。
[0922] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.70—0.83 (2H, m), 0.96—1.12 (2H, m), 1.
5
11及び 1.12 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.81-1.93 (IH, m), 2.04-2.15 (IH, m), 2.26-2.44 (2 H, m), 2.26 (3H, s), 2.48-2.59 (IH, m), 2.90- 2.98及び 3.04- 3.12 (計 IH,各 m), 3.31 及び 3.46 (計 IH,各 d, J=12.0), 3.61 (2H, s), 4.11及び 4.12 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.87 及び 4.90 (計 IH,各 s), 5.05-5.23 (3H, m), 5.65及び 5.74 (計 IH,各 t, J=6.5), 7.16-7. 27 (2H, m), 7.28-7.36 (IH, m), 7.57-7.65 (IH, m), 7.69及び 7.72 (計 IH,各 s), 7.73 及び 7.75 (計 IH,各 s).
MS (FAB) m/z： 514 (M+H)+。
[0923] (実施例 113) (Z)— 1— [2 シクロプロピル 1— (2 フルオロフェ-ル） 2— ォキソェチル ]ー3— {2— [4 （エトキシカルボ-ルメチル） 1H ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン} 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 2-61番の化 合物の塩酸塩）
[0924] [化 122]
Figure imgf000313_0001
[0925] 実施例 112 (k)で得られた（Z) -4- (ァセチルスルファ-ル） 1 [2 シクロプロ ピル一 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2— [4一（エトキシカ ルポ-ルメチル） 1H—ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 塩酸塩を用 いて、実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物（収率 45%)を無色無定形固体と して得た。
[0926] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm : 0.71—0.81 (2H, m), 0.95—1.13 (2H, m), 1.
5
11及び 1.12 (計 3H,各 t, J=7.0), 1.71-1.83 (IH, m), 2.16-2.36 (IH, m), 2.38-2.47 (1 H, m), 2.61-3.02 (3H, m), 3.18及び 3.36 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.51及び 3.61 (計 IH, 各 d, J=12.5), 3.64 (2H, s), 4.11及び 4.12 (計 2H,各 q, J=7.0), 4.63 (IH, m), 4.87—4. 97 (2H, m), 5.46及び 5.58 (計 IH,各 t, J=6.5), 7.15-7.35 (3H, m), 7.56-7.78 (3H, m)
MS (FAB) m/z： 472 (M+H)+。
[0927] (実施例 114) (Z)— 3— {2— [4 （カルボキシメチル） IH ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン}— 1— [2—シクロプロピル— 1— (2—フルオロフェ -ル）— 2—ォキ ソェチル] 4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 2-53番の化合物の塩 酸塩）
[0928] [化 123]
Figure imgf000314_0001
[0929] 実施例 112 (k)で得られた（Z)— 4 (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル一 1一 （2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー3—{2— [4一（エトキシカ ルポ-ルメチル） 1H—ピラゾールー 1 ィル]ェチリデン }ピペリジン 塩酸塩を用 いて、実施例 105と同様の反応を行い、標記化合物（収率 23%)を無色無定形固体 として得た。
[0930] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.71—0.83 (2H, m), 0.96—1.12 (2H, m), 1.
5
73-1.82 (IH, m), 2.19-2.35 (IH, m), 2.40-2.48 (IH, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.18及 び 3.35 (計 IH,各 d, J=11.5), 3.35及び 3.51 (計 IH,各 d, J=11.5), 3.79及び 3.80 (計 2 H,各 s), 4.64 (IH, bs), 4.86-5.01 (2H, m), 4.88及び 4.91 (計 IH,各 s), 5.47及び 5.59 (計 IH,各 t, J=7.0), 7.16-7.33 (3H, m), 7.65 (IH, m), 7.78及び 7.81 (計 IH,各 s), 7. 83及び 7.85 (計 IH,各 s).
MS (FAB) m/z： 444 (M+H)+。
[0931] (実施例 115) (E)—4— (ァセチルスルファ -ル）—1— [2 シクロプロピル— 1—
(2 フルオロフェ -ル）—2—ォキソェチル ]—3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ- ル）ェチル] 1H ピラゾールー 1ーィル }ェチリデン）ピぺリジン（化合物番号 1-88 番の化合物）
[0932] [化 124]
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9SS0TC/900Zdf/X3d 9.99ΖΪ/900Ζ OAV -3.18 (計 IH,各 m), 3.26- 3.35及び 3.39- 3.46 (計 IH,各 m), 4.14 (2H, q, J=7.0), 4.28 -4.35 (IH, m), 4.60-4.76 (3H, m), 5.77 (IH, m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.27-7.42 (4H, m)。
[0943] (実施例 116) (E)—l— [2 シクロプロピル— 1— (2 フルオロフェ-ル）—2— ォキソェチル ] 3— (2- {4- [2- (エトキシカルボ-ル）ェチル] 1H ピラゾー ルー 1ーィル }ェチリデン）ー4ースルファ-ルビペリジン 塩酸塩 (化合物番号 1-87 番の化合物の塩酸塩）
[0944] [化 125]
Figure imgf000317_0001
[0945] 実施例 115 (e)で得られた（E)—4— (ァセチルスルファ -ル） 1— [2 シクロプロ ピル 1一（2 フルオロフェ -ル） 2 ォキソェチル ] 3—（2— {4— [2—(ェトキ シカルボ-ル）ェチル] - 1H—ピラゾールー 1—ィル }ェチリデン）ピぺリジンを用い て、実施例 34と同様の反応を行い、標記化合物 (収率 74%)を無色無定形固体とし て得た。
[0946] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.77-0.83 (2H, m), 0.99—1.06 (IH, m), 1.
5
09-1.16 (IH, m), 1.12 (3H, t, J=7.0), 1.74-1.83 (IH, m), 2.14-2.24 (IH, m), 2.47-2 .52 (IH, m), 2.62 (2H, t, J=7.0), 2.65 (IH, m), 2.86 (2H, t, J=7.0), 2.83—2.99 (IH, m), 3.34及び 3.36 (計 IH,各 d, J=12.5), 3.77-3.81 (IH, m), 4.12 (2H, q, J=7.0), 4.84 -4.92 (3H, m), 4.93及び 4.95 (計 IH,各 s), 5.95—5.99 (IH, m), 7.19-7.27 (2H, m), 7. 28-7.36 (IH, m), 7.58 (IH, s), 7.62 (IH, s), 7.66-7.73 (IH, m).
MS (FAB) m/z： 486 (M+H)+。
[0947] (実施例 117) (Z)—4—(ァセチルスルファ-ル）—3— (2—シァノエチリデン） 1 [2—シクロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ピぺリジン 塩酸塩 (化合物番号 4-47番の化合物の塩酸塩）
[0948] [化 126] m ^ ^Μ^^ Μ^ (¾ i m 、ェ、 ¾r¾ 一 一 一べ
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Figure imgf000318_0005
9SS0TC/900Zdf/X3d 9ΐ.ε 9.99ΖΪ/900Ζ OAV 率 83%)を無色無定形固体として得た。
[0954] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.54—1.64 (1H, m), 1.78—1.85 (1H, m), 2.08 (1
3
H, d, J=13.0), 2.22 (3H, s), 2.34-2.45 (1H, m), 3.06—3.13 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J= 18.0, 7.0), 3.41 (1H, d, J=13.0), 3.47 (1H, dd, J=18.0, 7.0), 4.68 (1H, m), 5.24 (1H, t, J=7.0), 7.13-7.32 (7H, m), 7.39-7.53 (8H, m)。
[0955] (d) (Z)—4—(ァセチルスルファ-ル）— 3— (2—シァノエチリデン）ピぺリジン ト リフルォロ酢酸塩
上記（c)で得られた (Z) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2 シァノエチリデン )—1— (トリフエ-ルメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 3 (c)と同様の反応を行い、 標記化合物 (収率 54%)を無色無定形固体として得た。
[0956] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 2.02-2.12 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.39 (3
3
H, s), 3.04-3.17 (1H, m), 3.33-3.77 (5H, m), 4.70 (1H, bs), 5.59 (1H, t, J=7.0)o [0957] (e) (Z) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2 シァノエチリデン） 1 [2 シ クロプロピル 1一（2—フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ピぺリジン 塩酸塩 上記（d)で得られた (Z) -4- (ァセチルスルファ -ル）ー3—（2 シァノエチリデン
)ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩を用いて、実施例 1 (g)と同様の反応を行 、、標記化 合物（収率 80%)を無色無定形固体として得た。
[0958] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm： 0.75—0.88 (2H, m), 0.97-1.07 (2H, m), 1.27 (3
3
H, t, J=7.0), 1.78-1.86 (1H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.28及び 2.29 (計 3H,各 s), 2.49 -2.62 (1H, m), 2.68- 2.73及び 2.76- 2.81 (計 1H,各 m), 2.88及び 3.15 (計 1H,各 d, J= 12.5), 3.30及び 3.41 (計 1H,各 d, J=12.5), 3.46 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0), 4.28-4. 34 (1H, m), 4.62- 4.64及び 4.67- 4.70 (計 2H,各 m), 4.71及び 4.74 (計 1H,各 s), 5.78 (1H, t, J=7.0), 7.07-7.17 (2H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.28-7.37 (1H, m), 7.33及び 7.34 (計 1H,各 s), 7.39 (1H, s).
MS (FAB) m/z： 387 (M+H)+。
[0959] (実施例 118) (Z) - 3- (2 カルボキシェチリデン）—1— [2 シクロプロピル 1一（2 フルオロフェ -ル）ー2—ォキソェチル]ー4ースルファ -ルピペリジン（ィ匕合 物番号 4-13番の化合物） [0960] [化 127]
Figure imgf000320_0001
[0961] 実施例 117 (e)で得られた（Z)—4 （ァセチルスルファ -ル）ー3—（2 シァノエ チリデン） 1 [2—シクロプロピル 1 （2—フルオロフェ -ル） 2—ォキソェチ ル]ピぺリジン 塩酸塩 (48mg)に、室温で 6N塩酸（6ml)を加えた後、 60°Cで 3時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取 HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒:ァセトニトリル Z水 Z酢酸 Zトリェチルァミン = 1Z1Z0. 05/0. 0 5)で精製することにより、標記化合物（22mg、収率 56%)を無色油状物質として得 た。
[0962] JH NMR (400 MHz, pyridine— d ) δ ppm： 0.72—0.86 (2H, m), 0.96—1.04 (IH, m), 1.
5
07-1.15 (IH, m), 1.70—1.84 (IH, m), 2.19—2.38 (IH, m), 2.46-2.54 (IH, m), 2.61—3. 09 (2H, m), 3.30及び 3.39 (計 IH,各 d, J=14.0), 3.41-3.58 (3H, m), 4.55 (IH, bs), 4. 89及び 4.93 (計 IH,各 s), 5.72及び 5.83 (計 IH,各 t, J=7.5), 7.15-7.25 (2H, m), 7.26 -7.34 (IH, m), 7.67-7.73 (IH, m).
MS (FAB) m/z： 364 (M+H)+。
[0963] (試験例 1) in vitro血小板凝集抑制作用確認試験
試験には、雄性 Sprague- Dawleyラット（8週齢、日本エスエルシー株式会社）を 1 群 3〜4匹として用いた。血小板凝集は The Journal of Physiology,第 168卷、第 178 項（1963年）に記載の Bornらの方法を一部修正し、自動血小板凝集能測定装置 (M CMへマトレーサー 313M、ェム 'シ一'メディカル株式会社）を用いて測定した。ペン トバルビタール (40mg/kg)で麻酔したラットの腹部大動脈より血液 6. 3mlを 3. 8% ( w/v)クェン酸ナトリウム液 (0. 7ml)を抗凝固剤として採血した。得られたクェン酸加 血を遠心し（230g、 15分間、室温）、多血小板血漿（platelet- rich plasma,以下、 PR Pと省略する）を分離した。更に PRP分離後の血液を遠心し（2, 000g、 10分間、室 温）、乏血小板血漿（platelet- poor plasma,以下、 PPPと省略する）を分離した。 PRP 中の血小板数を多項目自動血球計数装置 (KX— 21N、シスメッタス株式会社)で測 定した後、 PPPを添カ卩し血小板を 5 X 108/mlに調整した。 PRP (239 μ 1)をキュべッ トに分注した後、ジメチルスルホキシド (DMSO)に溶解させた被験化合物（1 1)を PRPへ添加し、自動血小板凝集能測定装置にセットした。対照群においては、被験 化合物のかわりに DMSO d /z l)を添カ卩した。 1. 5分間の予備加温（37°C)後、 10 1のアデノシン 5，—ジホスフェート (ADP)溶液（終濃度 10 M)を添カ卩し、血小板凝 集を惹起した。血小板凝集を 5分間測定し、最大血小板凝集率を求めた。結果を表 7に示す。
[0964] (表 7) 被検薬物 試験例 1 (%抑制)
10 μ g/ml 実施例 15の化合物 90
実施例 18の化合物 73
実施例 19の化合物 77
実施例 22の化合物 67
実施例 23の化合物 77
実施例 44の化合物 81
実施例 50の化合物 79
実施例 51の化合物 81
実施例 74の化合物 80
実施例 83の化合物 68
実施例 86の化合物 82
実施例 91の化合物 74
実施例 111の化合物 82
[0965] 本発明の化合物は顕著な血小板凝集抑制作用を示した。本発明の化合物は抗血 栓薬として有用である。 [0966] (試験例 2) ex vivo血小板凝集抑制作用確認試験
試験には、雄性 Sprague- Dawleyラット（8週齢、日本エスエルシー株式会社）を 1 群 3〜4匹として用いた。血小板凝集は The Journal of Physiology,第 168卷、第 178 項（1963年）に記載の Bornらの方法を一部修正し、自動血小板凝集能測定装置 (M CMへマトレーサー 313M、ェム 'シ一'メディカル株式会社）を用いて測定した。 5% アラビアゴム溶液または 10%ジメチルァセトアミド /64%ポリエチレングリコール 400/ 16%ツイン 80溶液に懸濁した被験化合物を採血の 4時間前に投与量 lmL/kgの割 合で経口投与した。対照群においては、 Vehicleを採血の 4時間前に lmL/kgの割 合で経口投与した。ペントバルビタール (40mg/kg)で麻酔したラットの腹部大動脈 より血液 6. 3mlを， 3. 8% (w/v)クェン酸ナトリウム液 (0. 7ml)を抗凝固剤として採 血した。得られたクェン酸加血を遠心し（230g、 15分間、室温）、 PRPを分離した。 更に PRP分離後の血液を遠心し（2, 000g、 10分間、室温）、 PPPを分離した。 PRP 中の血小板数を多項目自動血球計数装置 (KX— 21N、シスメッタス株式会社)で測 定した後、 PPPを添カ卩し血小板を 5 X 108/mlに調整した。 PRP (240 μ 1)をキュべッ トに分注した後、自動血小板凝集能測定装置にセットした。 1. 5分間の予備加温 (3 7°C)後、 10 μ 1の ADP溶液 (終濃度 3 μ Μ)を添加し、血小板凝集を惹起した。血小 板凝集を 5分間測定し、最大血小板凝集率を求めた。結果を表 8に示す。
[0967] (表 8) 被検薬物 試験例 2 (%抑制)
3 mg/kg 10 mg/kg 実施例 13の化合物
実施例 17の化合物
実施例 18の化合物
実施例 19の化合物
実施例 21の化合物
実施例 22の化合物 実施例 23の化合物 一 72
実施例 24の化合物 一 85
実施例 25の化合物 一 92
実施例 26の化合物 一 92
実施例 29の化合物 一 89
実施例 30の化合物 一 93
実施例 31の化合物 一 82
実施例 32の化合物 一 86
実施例 36の化合物 一 80
実施例 38の化合物 一 66
実施例 44の化合物 61 一
実施例 62の化合物 一 94
実施例 64の化合物 一 94
実施例 66の化合物 一 87
実施例 72の化合物 一 76
実施例 74の化合物 一 100
実施例 78の化合物 一 75
実施例 81の化合物 一 83
実施例 82の化合物 一 81
実施例 84の化合物 一 82
実施例 85の化合物 一 82
実施例 89の化合物 一 83
実施例 111の化合物 一 82 本発明の化合物は顕著な血小板凝集抑制作用を示した。本発明の化合物は抗血 栓薬として有用である。
(製剤例 1)ハ ドカプセル剤
標準二分式ノヽードゼラチンカプセルの各々に、 100 mgの粉末状の実施例 1の化合 物、 150 mgのラクト—ス、 50 mgのセルロース及び 6 mgのステアリン酸マグネシウムを 充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
[0969] (製剤例 2)ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリーブ油中に入れた、実施例 2の 化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、 100 mgの活性成 分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
[0970] (製剤例 3)錠剤
常法に従って、 100 mgの実施例 3の化合物、 0.2 mgのコロイド性二酸化珪素、 5 mg のステアリン酸マグネシウム、 275 mgの微結晶性セルロース、 11 mgのデンプン及び 98.8 mgのラクト—スを用いて製造する。
[0971] なお、所望により、剤皮を塗布する。
[0972] (製剤例 4)懸濁剤
5ml中に、 100 mgの微粉化した実施例 4の化合物、 100 mgのナトリウムカルボキシ基 メチルセル口—ス、 5 mgの安息香酸ナトリウム、 1.0 gのソルビト—ル溶液（日本薬局 方）及び 0.025 mlのバニリンを含有するように製造する。
[0973] (製剤例 5)クリーム
40%のホワイトペトロラトム、 3%の微結晶性ワックス、 10%のラノリン、 5%のスパン 20、 0. 3%のトウィーン 20及び 41.7%の水からなる 5 gのクリーム中に 100 mgの微粉化した実 施例 5の化合物を混入することにより製造する。
[0974] (製剤例 6)注射剤
1.5重量％の実施例 6の化合物を、 10重量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次い で、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
産業上の利用可能性
[0975] 本発明の化合物は、化学的に安定かつ優れた血小板活性化抑制作用及び血栓 形成抑制作用を有し、し力もその作用発現が早ぐ毒性が弱いため、血栓塞栓形成 疾患または血小板凝集あるいは血小板放出反応などの血小板の活性ィヒによって誘 発される疾患、例えば、経皮的冠動脈インターペンション (PCI)、血管形成術、血管 内膜切除術もしくはステント留置後の再狭窄、急性冠症候群、安定もしくは不安定狭 心症、心筋梗塞、心房性細動、脳虚血発作、脳梗塞、ァテローム性動脈硬化症また は糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患、末梢 動脈疾患、へパリン起因性血小板減少症（HIT)、血栓性血小板減少性紫斑病 (TT P)、抗リン脂質抗体症候群、静脈血栓症、敗血症の発症予防、再発防止あるいは治 療薬 (特に治療薬)として有用である。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)
Figure imgf000326_0001
[式中、 R1は、水素原子、置換されていてもよい C1-C6アルキル基 (該置換基は、ハロ ゲン原子又は C1-C6アルコキシ基である。）、置換されていてもよい C3-C6シクロアル キル基 (該置換基は、ハロゲン原子又は C1-C6アルコキシ基である。）、置換されてい てもよい C1-C6アルコキシ基 (該置換基は、ハロゲン原子又は C1-C6アルコキシ基で ある。）、又は、置換されていてもよい C6-C10ァリール基 (該置換基は、ハロゲン原子 、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、シァノ基、又は、ニトロ基である。）を示し
R2は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカルボ-ル基、力 ルバモイル基、シァノ基、 CI- C6アルキル基、ハロゲノ CI- C6アルキル基、ヘテロァリ ール基で置換された C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロゲノ C1-C6アルコ キシ基、ヒドロキシ C1-C6アルキル基、 C2-C12アルコキシアルキル基、ホルミル基、 C 2-C7アルカノィル基、 C4-C7シクロアルキルカルボ-ル基、 C2-C7アルキルカルバモ ィル基、ジ (C1-C6アルキル)力ルバモイル基、式 R4- CO- CR5R6- (CH ) -基 {式中、 R4
2 m
は水酸基、アミノ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキ ル）アミノ基、ヒドロキシァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ基、又は、 CI- C6アルコキシ 基を示し、 R5及び R6は、同一又は異なって、水素原子、又は、 - C6アルキル基を示 し、 mは 0乃至 5の整数を示す。 }、式 R7-CO- (CH ) -N(R8)-基 {式中、 R7は水酸基、アミ
2 1
ノ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキル）アミノ基、ヒド 口キシァミノ基、 C1-C6アルコキシァミノ基、又は、 C1-C6アルコキシ基を示し、 R8は、 水素原子、又は、 C1-C6アルキル基を示し、 1は 0乃至 5の整数を示す。 }、又は、スル ファモイル C1-C6アルキル基を示し、
R3は、置換された C1-C6アルキル基 {該置換基は、 C6-C10ァリール基若しくはく置 換基群 a；〉力も選択される置換基で 1乃至 5置換された C6-C10ァリール基、ヘテロ シクリル基若しくはく置換基群 a >カゝら選択される置換基で 1乃至 5置換されたへテ ロシクリル基（当該へテロシクリル基は 1乃至 4個のォキソ基で置換されてよい。）、へ テロアリール基若しくはく置換基群 a >力 選択される置換基で 1乃至 5置換された ヘテロァリール基、又は、く置換基群 >力も選択される置換基である。 }、又は、へ テロシクリル基若しくはく置換基群 α >カゝら選択される置換基で 1乃至 5置換された ヘテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 1乃至 4個のォキソ基で置換されてよい。 ) を示し、
X1、 X2、 X3、 X4及び X5は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ 基、力ルバモイル基、シァノ基、ニトロ基、 CI- C6アルキル基、ハロゲノ CI- C6アルキ ル基、 C1-C6アルコキシ基、又は、ハロゲノ C1-C6アルコキシ基を示し、
nは、 0乃至 2の整数を示す。
く置換基群 α >は、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカル ボニル基、力ルバモイル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、ハロゲ ノ C1-C6アルキル基、ヘテロァリール基で置換された C1-C6アルキル基、 CI- C6アル コキシ基、ハロゲノ C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ C1-C6アルキル基、 C2-C12アルコ キシアルキル基、ホルミル基、 C2-C7アルカノィル基、 C4-C7シクロアルキルカルボ- ル基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキル）アミノ基、 C2-C7アルキルカル バモイル基、ジ（CI- C6アルキル）力ルバモイル基、式 R4- CO- CR5R6- (CH ) -基 {式
2 m 中、 R4は水酸基、アミノ基、 CI- C6アルキル基、 CI- C6アルキルアミノ基、ジ（CI- C6 アルキル）アミノ基、ヒドロキシァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ基、又は、 CI- C6アル コキシ基を示し、 R5及び R6は、同一又は異なって、水素原子、又は、 CI- C6アルキル 基を示し、 mは 0乃至 5の整数を示す。 }、及び、スルファモイル C1-C6アルキル基から なる群である。
く置換基群 j8 >は、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカル ボニル基、力ルバモイル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ ゲノ C1-C6アルコキシ基、ホルミル基、 C2-C7アルカノィル基、 C4-C7シクロアルキル カルボ-ル基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキル）アミノ基、 C2-C7アルキ ルカルバモイル基、ジ（C1-C6アルキル）力ルバモイル基、ヒドロキシァミノカルボ-ル 基、（CI- C6アルコキシ）ァミノカルボ-ル基、式 R9- CO- (CH ) - N(R10)-基 {式中、 R9
2 k
は水酸基、アミノ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ（C1-C6アルキ ル）アミノ基、ヒドロキシァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ基、又は、 CI- C6アルコキシ 基を示し、 R1Qは、水素原子、又は、 C1-C6アルキル基を示し、 kは 0乃至 5の整数を示 す。 }、及び、スルファモイル C1-C6アルキル基からなる群である。 ]
で表される化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[2] R1が、 CI- C6アルキル基、ハロゲノ CI- C6アルキル基、 C3- C6シクロアルキル基、ハ ロゲノ C3-C6シクロアルキル基又は C1-C6アルコキシ基である請求項 1に記載の化合 物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[3] R1が、 C3- C6シクロアルキル基、ハロゲノ C3- C6シクロアルキル基又は CI- C6アルコ キシ基である請求項 1に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロ ドラッグ。
[4] R1が、 C3-C6シクロアルキル基又は C1-C6アルコキシ基である請求項 1に記載の化 合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[5] R1が、シクロプロピル基又はメトキシ基である請求項 1に記載の化合物、その薬理学 上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[6] R1が、シクロプロピル基である請求項 1に記載の化合物、その薬理学上許容される 塩、又は、そのプロドラッグ。
[7] R2が、水素原子又は C1-C6アルキル基である請求項 1乃至 6のいずれ力 1項に記 載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[8] R2が、水素原子又はメチル基である請求項 1乃至 6のいずれか 1項に記載の化合 物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[9] R2が、水素原子である請求項 1乃至 6のいずれか 1項に記載の化合物、その薬理学 上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[10] R3が、置換された C1-C6アルキル基 {該置換基は、ヘテロシクリル基若しくはく置換 基群 a >力も選択される置換基で 1又は 2置換されたへテロシクリル基（当該へテロ シクリル基は 1又は 2個のォキソ基で置換されてよい。）、ヘテロァリール基若しくはく 置換基群 α >力 選択される置換基で 1又は 2置換されたへテロァリール基、又は、 く置換基群 ι8 >力も選択される置換基である。 }、又は、ヘテロシクリル基若しくはく 置換基群 a >力 選択される置換基で 1又は 2置換されたへテロシクリル基（当該へ テロシクリル基は 1又は 2個のォキソ基で置換されてよい。）である請求項 1乃至 9のい ずれか 1項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[11] R3が、置換された C1-C6アルキル基 {該置換基は、く置換基群 a 1 >力 選択され る置換基で 1又は 2置換されてよい窒素原子を少なくとも 1つ含む 4乃至 7員へテロシ クリル基（当該へテロシクリル基は 1個のォキソ基で置換されてよい。）、く置換基群 « 1 >力 選択される置換基で 1又は 2置換されてよい窒素原子を少なくとも 1つ含む ヘテロァリール基、カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカルボ-ル基、シァノ基、水酸基 、 CI- C6アルコキシ基、又は、式 R9- CO- (CH ) - N(R1Q)-基 (式中、 R9は水酸基又は C1
2 k
-C6アルコキシ基を示し、 R1Qは、 C1-C6アルキル基を示し、 kは 1乃至 5の整数を示す 。）である。 }、又は、く置換基群 α 1 >から選択される置換基で 1置換されてよぃ窒 素原子を少なくとも 1つ含む 4乃至 7員へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 1個 のォキソ基で置換されてよい。）であり、
く置換基群 α 1 >力 カルボキシ基、 C2-C7アルコキシカルボ-ル基、及び、式 R4- C 0-CR5R6-(CH ) -基 (式中、 R4は水酸基、アミノ基、 C1-C6アルキルアミノ基、ジ (C1-
2 m
C6アルキル）アミノ基、ヒドロキシァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ基、又は、 CI- C6ァ ルコキシ基を示し、 R5及び R6は水素原子を示し、 mは 0乃至 5の整数を示す。）からなる 群である請求項 1乃至 9のいずれか 1項に記載の化合物、その薬理学上許容される 塩、又は、そのプロドラッグ。
[12] R3が、置換された C1-C3アルキル基 {該置換基は、く置換基群 α 2 >力 選択され る置換基で 1又は 2置換されてよい、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、モルホリ -ル、チォ モルホリニル、ピぺラジュル、ピラゾリル、トリァゾリル若しくはテトラゾリル基（当該ピロ リジニル、ピベリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルは 1個の ォキソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、 C2-C4アルコキシカルボ-ル基、水酸 基、又は、式 R9- CO- (CH ) - N(R1Q)-基 (式中、 R9は水酸基又は CI- C3アルコキシ基を
2 k
示し、 R1Qは、 C1-C3アルキル基を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）である。 }、又は、 く置換基群 α 2 >から選択される置換基で 1置換されてよい、ピロリジ -ル、ピベリジ -ル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジ-ル基（当該ピロリジ -ル、ピ ベリジ-ル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジ-ルは 1個のォキソ基で置 換されてよい。）であり、
く置換基群 α 2>力 カルボキシ基、 C2-C4アルコキシカルボ-ル基、及び、式 R4-C 0-CR5R6-(CH ) -基 (式中、 R4は水酸基又は C1-C3アルコキシ基を示し、 R5及び R6は
2 m
水素原子を示し、 mは 0乃至 2の整数を示す。）からなる群である請求項 1乃至 9のい ずれか 1項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[13] R3が、置換された、メチル基若しくはェチル基 {該置換基は、く置換基群 α 3 >カゝら 選択される置換基で 1又は 2置換されてよい、ピロリジニル、ピベリジ-ル、ピぺラジュ ル若しくはピラゾリル基（当該ピロリジニル、ピベリジ-ル又はピペラジニルは 1個のォ キソ基で置換されてよい。）、カルボキシ基、又は、式 R9-CO-(CH ) -N(R1Q)-基 (式中
2 k
、 R9は水酸基、メトキシ基又はエトキシ基を示し、 R1Qは、メチル基、ェチル基又はイソ プロピル基を示し、 kは 1乃至 3の整数を示す。）であり、
く置換基群 α 3 >力 カルボキシ基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 カルボキシメチル基、メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、 2— (カルボキシ）ェチル基、 2—（メトキシカルボ-ル）ェチル基及び 2—（エトキシカルボ -ル)ェチル基力 なる群である請求項 1乃至 9のいずれか 1項に記載の化合物、そ の薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[14] X1、 X2、 X3、 X4及び X5が、独立して、水素原子又はハロゲン原子である請求項 1乃 至 13のいずれか 1項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロ ドラッグ。
[15] X1及び X2が、独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
X3、 X4及び X5が、水素原子である請求項 1乃至 13のいずれか 1項に記載の化合物、 その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[16] X1が、ハロゲン原子であり、 X4及び X5が、水素原子である請求項 1乃至 13のいずれか 1項に記載の化合 物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[17] X1が、弗素原子であり、
X2、 X3、 X4及び X5が、水素原子である請求項 1乃至 13のいずれか 1項に記載の化合 物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[18] nが、 0又は 1である請求項 1乃至 17のいずれか 1項に記載の化合物、その薬理学 上許容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[19] nが 1である請求項 1乃至 17のいずれか 1項に記載の化合物、その薬理学上許容さ れる塩、又は、そのプロドラッグ。
[20] プロドラッグのスルファ-ル部位力 薬理学上許容されるエステルである請求項 1乃 至 19のいずれか 1項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又は、そのプロ ドラッグ。
[21] スルファ-ル基と薬理学上許容されるエステルを形成する官能基が、 - C6アル力 ノィル基又はァリールカルボニル基ある請求項 20に記載の化合物、その薬理学上許 容される塩、又は、そのプロドラッグ。
[22] スルファ-ル基と薬理学上許容されるエステルを形成する官能基が、 - C3アル力 ノィル基又はベンゾィル基である請求項 20に記載の化合物、その薬理学上許容され る塩、又は、そのプロドラッグ。
[23] スルファ-ル基と薬理学上許容されるエステルを形成する官能基が、ァセチル基と 形成するエステルである請求項 20に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、又 は、そのプロドラッグ。
[24] 請求項 1乃至 23のいずれか 1項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、及 び、そのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
[25] 医薬組成物が血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための組成物である請求項 2
4に記載の医薬組成物。
[26] 医薬組成物を製造するための請求項 1乃至 23のいずれか 1項に記載の化合物、そ の薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグの使用。
[27] 医薬組成物が血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための組成物である請求項 2 6に記載の使用。
[28] 血栓塞栓形成疾患の予防又は治療のための、請求項 1乃至 23のいずれか 1項に 記載の化合物、その薬理学上許容される塩、及び、そのプロドラッグの使用。
[29] 請求項 1乃至 23のいずれか 1項に記載の化合物、その薬理学上許容される塩、及 び、そのプロドラッグの薬理学的な有効量を温血動物に投与する疾病の予防又は治 療方法。
[30] 疾病が血栓塞栓形成疾患である請求項 29に記載の方法。
[31] 温血動物がヒトである請求項 29又は 30に記載の方法。
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