JPH07304767A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）の化合物その製造法ならびに当該化
合物を含有する医薬組成物。 （式中、例えば、Ｑ¹ は４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジ
ノ、４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）ピペ
リジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ又は
４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピ
ペリジノ；Ｑ² はヒドロキシ；Ｑ³ は水素；Ｑ⁴ はフェ
ニル；Ｔはトリアゾール−５−イル；そしてＱ⁵ はフェ
ニルである。） 【効果】 ニューロキニンＡのアンタゴニストであっ
て、喘息の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、ニューロキニン類と
して知られている１種の内因性神経ペプチドタキキニン
類の薬学的機能に、特にニューロキニン２（ＮＫ２）レ
セプターにおいて拮抗する新規な複素環式化合物に関す
る。この新規な複素環式化合物は、かかる拮抗作用が望
まれるときはいつでも有用である。かくして、かかる化
合物は、ＮＫ２レセプターが関係する疾患の治療におい
て、例えば、喘息及び関連する状態の治療において価値
があるといえる。本発明は、かかる治療に用いるこれら
新規な複素環式化合物を含有する医薬組成物、それらを
用いる方法、及びそれら新規な複素環式化合物を製造す
る方法及び中間体も提供する。

【０００２】

【従来の技術】哺乳動物ニューロキニン類は、抹消及び
中枢神経系に見出されるペプチド神経伝達物質の部類を
含む。３種の主要なニューロキニンは、サブスタンスＰ
（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキ
ニンＢ（ＮＫＢ）である。少なくともＮＫＡのＮ−末端
伸長型もある。少なくとも３種のレセプタータイプが、
これら３種の主要なニューロキニンについて知られてい
る。ニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢ
をそれぞれ好むそれらの相対的選択性に基づいて、これ
らレセプターは、それぞれニューロキニン１（ＮＫ
１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）及びニューロキニン
３（ＮＫ３）レセプターとして分類される。抹消では、
ＳＰ及びＮＫＡは、Ｃ線維として知られている非有髄神
経末端により特徴付けられるＣ求心性感覚ニューロン内
に局在しており、これらニューロンの選択的脱分極、又
はこれらＣ線維の選択的刺激により放出される。Ｃ線維
は気道上皮に局在しており、これらタキキニンが、喘息
において認められる多くの症状に明らかに匹敵する際立
った作用を起こすことが知られている。哺乳動物気道内
でのタキキニンの放出又は導入の作用には、気管支収
縮、微小血管透過性の増加、血管拡張及び肥満細胞の活
性化が含まれる。かくして、これらタキキニンは、喘息
で認められる病態生理及び気道の高応答性に関係してお
り、放出されたタキキニンの機能の遮断は、喘息及び関
連する状態の治療において有用であり得る。ペプチド性
ＮＫ２アンタゴニストが報告されている。例えば、Ｌ−
６５9,８７７として知られている環状ヘキサペプチド
は、選択的ＮＫ２アンタゴニストとして報告されてい
る。非ペプチド性ＮＫ２アンタゴニストも、例えば、ヨ
ーロッパ特許出願、公開番号（ＥＰＡ）４２８４３４、
ＥＰＡ４７４５６１、ＥＰＡ５１２９０１、ＥＰＡ５１
２９０２及びＥＰＡ５１５２４０に、並びにＥＰＡ５５
９５３８、ＥＰＡ６２５５０９及びＥＰＡ６３０８８７
及び国際出願公開番号ＷＯ９４／１４8,１８４に報告さ
れている。本発明者らは、一連の非ペプチド性ＮＫ２ア
ンタゴニストを発見し、そしてこれが本発明の基礎とな
っている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明のよれば、式Ｉの
化合物（式は、ローマ数字が付された他の式と一緒に実
施例の後に示されている）〔式中、Ｑ¹ は、式Ｉａ、Ｉ
ｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ及びＩ
ｋの基の群から選ばれる（Ｚで結合した）基であり：式
Ｉａの基については、Ｚ^a は窒素又は基ＣＲ^ad（Ｒ^adは
水素であるか又はＲ^adはＲ^ac及び存在する炭素−炭素結
合と一緒に二重結合を形成する）であり；Ｒ^aaはＡｒ又
はＨｅｔであり；Ｒ^abは水素であり；そしてＲ^acは水素
若しくはヒドロキシであるか又はＲ^acはＲ^ad及び存在す
る炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成するか、又は
Ｒ^acとＲ^adが一緒に二価基−（ＣＨ₂)_j −（ｊは１〜５
の整数である）を形成するか；又はＲ^abとＲ^acが一緒に
二価基−（ＣＨ₂)_k −（ｋは２〜６の整数である）を形
成するか、又はＲ^abとＲ^acが一緒にオキソ又は式＝Ｎ−
Ｏ−（ＣＨ₂)_q −ＮＲ^aeＲ^af（ｑは２又は３の整数であ
り、Ｒ^ae及びＲ^afは独立して水素又は（１〜４Ｃ）アル
キルであるか、又は基ＮＲ^aeＲ^afがピロリジノ、ピペリ
ジノ又はモルホリノである）のジアルキルアミノアルキ
ルオキシイミノであり；式Ｉｂの基については、Ｚ^b は
置換イミノ基Ｒ^baＮ又はＲ^baＣH₂Ｎ（Ｒ^baは（３〜７
Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又はＨｅｔである）である
か；又はＺ^b は二置換メチレン基Ｒ^bb（ＣＨ₂)_p −Ｃ−
Ｒ^bc｛Ｒ^bbはＡｒ又はＨｅｔであり、ｐは０又は１の整
数であり、そしてＲ^bcは水素、ヒドロキシ、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｃ
ＯＯＲ^bd（Ｒ^bdは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであ
る）、シアノ、ＮＲ^beＲ^bf若しくはＳＲ^bg（Ｒ^be及びＲ
^bfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）ヒドロキシアルキル又は（１〜４Ｃ）アルカノイル
であるか、又は基ＮＲ^beＲ^bfがピロリジノ、ピペリジノ
又はモルホリノである）であり、そしてＲ^bgは水素又は
（１〜４Ｃ）アルキルである）であるか、又はＲ^bcはそ
れが結合している炭素原子及びこのピペリジン環内の隣
接する炭素原子と二重結合を形成する｝であるか；又は
Ｚ^b はスピロ環を形成する二置換メチレン基Ｒ^bhＣＲ^bi
｛Ｒ^bhはオルト置換二価基Ｘ^b によりＲ^biに繋がってい
るフェニルであって、このフェニルＲ^bhはハロ、（１〜
３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキ
シ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキル
スルフィニル及び（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから
選択される置換基を更に有していてもよく、二価基Ｘ^b
はメチレン、カルボニル又はスルホニルであり、そして
Ｒ^biはオキシ又は式−ＮＲ^bj−（Ｒ^bjは水素又は（１〜
３Ｃ）アルキルである）のイミノである｝であり；式Ｉ
ｃの基については、Ｒ^caはＡｒ又はＨｅｔであり；そし
てＺ^c はオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニル又は
式−ＮＲ^cb−｛Ｒ^cbは（１〜３Ｃ）アルキル又はＲ^ccＲ
^cdＮ−（ＣＨ₂)_q −（ｑは２又は３の整数であり、そし
てＲ^cc及びＲ^cdは独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキ
ルであるか又は基Ｒ^ccＲ^cdＮがピロリジノ、ピペリジノ
又はモルホリノである）である｝のイミノであり；式Ｉ
ｄの基については、Ｒ^daは水素、（１〜６Ｃ）アルキ
ル、Ａｒ、Ｈｅｔ、α−ヒドロキシベンジル、スチリ
ル、又はＲ^db−（１〜３Ｃ）アルキル（Ｒ^dbはアリー
ル、ピリジル、ピリジルチオ又は１−メチル−２−イミ
ダゾリルチオである）であって、Ｒ^daの芳香族基又は部
分は１又は２以上のハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）ア
ルキル又は（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有していて
もよく；Ｘ^d はオキシ又は−ＣＨＲ^dc−｛Ｒ^dcは水素、
ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ア
ルカノイルオキシ、ＮＲ^ddＲ^de（Ｒ^dd及びＲ^deは独立し
て水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであるか又は基Ｎ
Ｒ^ddＲ^deがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノであ
る）又は（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノである｝であ
り；ｐは０又は１の整数であり；そしてＺ^d は単結合
（Ｒ^daが水素であるか又はｐが１である場合を除く）、
メチレン又はカルボニルであり；式Ｉｅの基について
は、Ｊ^e は酸素、硫黄又はＮＲ^ea（Ｒ^eaは水素又は（１
〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒ^ebは水素、ヒドロ
キシ置換基及び／又は１〜３のフルオロ置換基を有して
いてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）アルケ
ニル（ビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒド
ロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又は
Ｈｅｔであり；Ｒ^ecは水素、ヒドロキシ置換基及び／又
は１〜３のフルオロ置換基を有していてもよい（１〜６
Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５
Ｃ）アルコキシ（Ｊ^e が酸素である場合に限る）、（３
〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊ^e が酸素である場合に限
る）、又は０〜７の炭素原子を含有する式ＮＲ^edＲ
^ee｛Ｒ^ed及びＲ^eeはそれぞれ独立して水素、（１〜５
Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルである
か、又は基ＮＲ^edＲ^eeがピロリジノ、ピペリジノ、モル
ホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又は
ピペラジニル（このピペラジニル基は４位に（１〜３
Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）である｝のア
ミノ基であり；式Ｉｆの基については、Ｊ^f は酸素、硫
黄又はＮＲ^fa（Ｒ^faは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルで
ある）であり；Ｌ^f は二価の炭化水素基であって、その
１位が基Ｊ^f を有する炭素に結合しており、この二価基
Ｌ^f はトリメチレン、 cis−プロペニレン、テトラメチ
レン、 cis−ブテニレン、 cis−３−ブテニレン、 ci
s,cis−ブタジエニレン、ペンタメチレン、及び cis−
ペンテニレンから選択され、二価基Ｌ^f 自体が１又は２
のメチル置換基を有していてもよく；式Ｉｇの基につい
ては、Ｚ^g は（１〜８Ｃ）アルキル又は（３〜８Ｃ）シ
クロアルキルであって、ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアル
キル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アル
コキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、
ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６Ｃ）アルキ
ル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルカ
ノイル又はアロイル置換基を有していてもよい）、ヒド
ロキシイミノ（酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル又はフェ
ニル置換基を有していてもよい）、式ＮＲ^gaＲ^gbのアミ
ノ基、式ＮＲ^gcＲ^gdのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲ^gg）ＮＲ
^geＲ^gfのアミジノ基、及び式ＣＯＮ（ＯＲ^gh）Ｒ^giのカ
ルバモイル基からなる群から選択される１又は２以上の
置換基（ヒドロキシとオキソ置換基が一緒にカルボキシ
基を形成するあらゆる基を除く）を有していてもよく
｛式ＮＲ^gaＲ^gbのアミノ基は０〜７の炭素原子を含有
し、Ｒ^ga及びＲ^gbはそれぞれ独立して水素、（１〜５
Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであ
るか又は基ＮＲ^gaＲ^gbがピロリジノ、ピペリジノ、モル
ホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又は
ピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）
アルキル置換基を有していてもよい）であり；そしてＲ
^gcは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ^gdは（１
〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル若しくはヘテロアロイ
ルであるか；又はＲ^gdは式Ｃ（＝Ｊ^g ) ＮＲ^geＲ^gfの基
（Ｊ^g は酸素、硫黄、ＮＲ^gg又はＣＨＲ^gjである）であ
り；そしてアミノ基ＮＲ^geＲ^gfは０〜７の炭素原子を含
有し、Ｒ^ge及びＲ^gfはそれぞれ独立して水素、（１〜５
Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであ
るか、又は基ＮＲ^geＲ^gfがピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又
はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３
Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか又は
Ｒ^geが水素又は（１〜４Ｃ）アルキルでありＲ^gfがＲ^gg
と一緒にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒ^ggは
水素、（１〜４Ｃ）アルキルであるか又はＲ^gfと一緒に
エチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒ^gjはシアノ、
ニトロ又はＳO₂Ｒ^gkであってＲ^gkは（１〜４Ｃ）アルキ
ル又はフェニルであり；Ｒ^gh及びＲ^giは独立して（１〜
３Ｃ）アルキルである｝；そしてＺ^g上の置換基である
か又はＺ^g 上の置換によって形成される環状基は、更な
る置換基として炭素上に１又は２以上の（１〜３Ｃ）ア
ルキル基を有していてもよく；そして基Ｚ^g の一部であ
るアリール又はヘテロアリール基は、１又は２以上のハ
ロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
シアノ、トリフルオロメチル又はニトロ置換基を有して
いてもよく；式Ｉｈの基については、Ｇ^h は単結合、二
重結合又は二価の炭化水素基を表し；Ｊ^h はＧ^h が二重
結合を表す場合には単結合によりこの環に結合する基を
表すが他の場合には二重結合により結合する基を表し；
Ｍ^h はヘテロ原子、置換ヘテロ原子、又は単結合を表
し；そしてＬ^h は１位がＭ^h に結合している炭化水素基
を表し；Ｇ^h 、Ｊ^h 、Ｍ^h 及びＬ^h の意義は下記の (a)
〜(h) ： (a) Ｇ^h が単結合であり；Ｊ^h がオキソ又はチオキソで
あり；Ｍ^h がオキシ、チオ又はＮＲ^haであり；そしてＬ
^h がＬ^haである； (b) Ｇ^h が単結合であり；Ｊ^h がＮＲ^hbであり；Ｍ^h が
ＮＲ^haであり；そしてＬ^h がＬ^haである； (c) Ｇ^h が二重結合であり；Ｊ^h がＯＲ^ha、ＳＲ^ha又は
ＮＲ^hcＲ^hdであり；Ｍ^h が窒素であり；そしてＬ^h がＬ
^haである； (d) Ｇ^h が１又は２のメチル置換基を有していてもよい
メチレンであり；Ｊ^h がオキシ、チオ又はＮＲ^heであ
り；Ｍ^h がオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又
はＮＲ^haであり；そしてＬ^h がＬ^hbである； (e) Ｇ^h が単結合であり；Ｊ^h がオキソ、チオキソ又は
ＮＲ^heであり；Ｍ^hが窒素であり；そしてＬ^h がＬ^hcで
ある； (f) Ｇ^h が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していても
よいメチンであり；Ｊ^h がオキソ、チオキソ又はＮＲ^he
であり；Ｍ^h が窒素であり；そしてＬ^h がＬ^hdである； (g) Ｇ^h が１又は２のメチル置換基を有していてもよい
cis−ビニレンであり；Ｊ^h がオキソ、チオキソ又はＮ
Ｒ^heであり；Ｍ^h が窒素であり；そしてＬ^hがＬ^heであ
る；及び (h) Ｇ^h が単結合であり；Ｊ^h がオキソ又はチオキソで
あり；Ｍ^h が単結合であり；そしてＬ^h がＬ^hfである；
｛Ｒ^haは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒ^hbは
水素、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜３Ｃ）ア
ルキルスルホニル又はニトロであり；Ｒ^hc及びＲ^hdは独
立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は基Ｎ
Ｒ^hcＲ^hdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル
（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換
基を有していてもよい）であり；Ｒ^heは水素又は（１〜
３Ｃ）アルキルであり；Ｌ^haはエチレン、 cis−ビニレ
ン、トリメチレン又はテトラメチレンであって、基Ｌ^ha
自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌ
^hbはエチレン又はトリメチレンであって、基Ｌ^hb自体が
１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌ^hcは２
−プロペン−１−イリデン−３−イルであって、基Ｌ^hc
自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌ
^hdは cis−ビニレンであって、基Ｌ^hd自体が１又は２の
メチル置換基を有していてもよく；Ｌ^heはメチンであっ
て、基Ｌ^he自体が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有して
いてもよく；そしてＬ^hfは４−オキサブタン−1,４−ジ
イルである｝から選択されるものであり；式Ｉｊの基に
ついては、Ｘ^j は（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣH₂Ｏ
Ｒ^ja、−ＣH₂ＳＲ^ja、−ＣH₂Ｓ（Ｏ）Ｒ^jg、−ＣH₂Ｓ
（Ｏ)₂Ｒ^jg、−ＣＯＲ^ja、−ＣＯＯＲ^ja、−Ｃ（＝
Ｊ^ja）ＮＲ^jbＲ^jc、−Ｃ（Ｒ^ja）（ＯＲ^jd）（Ｏ
Ｒ^je）、−ＣH₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ^ja）Ｒ^jf、−ＣH₂Ｎ
（Ｒ^ja）ＣＯＯＲ^jg又は−ＣH₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ^ja）
ＮＲ^jbＲ^jcであり；Ｂ^j は直接結合でＬ^j は１位がＢ^j
に結合している炭化水素鎖であって、Ｌ^j がトリメチレ
ン、テトラメチレン、 cis−１−ブテニレン及び cis,c
is−ブタジエニレンから選択されるか；又はＢ^j はＮ
（Ｒ^jh）でＬ^j がエチレン、トリメチレン及び cis−ビ
ニレンから選択される炭化水素鎖であるか；又はＢ^j は
ＮでＬ^j は１位がＢ^j に結合している炭化水素鎖であっ
て、Ｌ^j が cis,cis−２−プロペン−１−イリデン−３
−イルであり；Ｊ^j 及びＪ^jaは独立して酸素又は硫黄で
あり；Ｒ^ja、Ｒ^jf及びＲ^jhは独立して水素又は（１〜６
Ｃ）アルキルであり；Ｒ^jb及びＲ^jcは独立して水素又は
（１〜６Ｃ）アルキルであるか；又は基ＮＲ^jbＲ^jcがピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペ
ラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有して
いてもよい）であり；Ｒ^jd及びＲ^jeは独立して（１〜３
Ｃ）アルキルであるか又は一緒になってエチレン及びト
リメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；
Ｒ^jgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；そして式Ｉｋの基
については、Ｚ^k は式IIの窒素連結基〔式中、Ｅ¹ 、Ｅ
² 、Ｅ³ 及びＥ⁴ は、Ｅ¹ 、Ｅ² 、Ｅ³ 及びＥ⁴ それぞ
れがメチンであるか又はＥ¹ 、Ｅ²、Ｅ³ 及びＥ⁴ の１
又は２が窒素であって残りのＥ¹ 、Ｅ² 、Ｅ³ 及びＥ⁴
がメチンである二価の４員鎖（−E¹＝E²−E³＝E⁴−）を
形成し；更にメチンである１又は２以上のＥ¹ 、Ｅ² 、
Ｅ³ 及びＥ⁴ がハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、ヒドロキ
シ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチ
オ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル又は（１〜３
Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有していてもよく；そ
して、基Ｆ^k 、Ｇ^k 及びＩ^k （Ｘ^k ）は下記の (a)〜
(d) ： (a) Ｇ^k が直接結合であり、Ｉ^k （Ｘ^k ）が式＝Ｃ（Ｍ
^k ）−を有する基であり、そしてＦ^k が−ＣＨ＝及び−
Ｎ＝から選択される基である； (b) Ｇ^k が直接結合であり、Ｉ^k （Ｘ^k ）が式−Ｃ（＝
Ｊ^k ）−を有する基であり、そしてＦ^k が−Ｎ（Ｒ^kf）
−、−ＣH₂−ＣH₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣH₂−Ｎ（Ｒ
^kf）−及び−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； (c) Ｇ^k が式−ＣH₂−を有する基であり、Ｉ^k （Ｘ^k ）
が式−Ｃ（＝Ｊ^k ）−を有する基であり、そしてＦ^k が
−ＣH₂−及び−Ｎ（Ｒ^kf）−から選択される；及び (d) Ｇ^k が−ＣH₂−、−ＣH₂−ＣH₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−
及び−Ｎ＝ＣＨ−から選択され、Ｉ^k （Ｘ^k ）が式−Ｃ
（＝Ｊ^k ）−を有する基であり、そしてＦ^kが直接結合
である；｛Ｊ^k は酸素又は硫黄であり；Ｍ^k は−Ｏ
Ｒ^ka、−ＳＲ^ka、−ＣＯＲ^ka、−ＣＯＯＲ^ka、−Ｃ（＝
Ｊ^ka）ＮＲ^kbＲ^kc又は−Ｃ（Ｒ^ka）（ＯＲ^kd）（Ｏ
Ｒ^ke）であり；Ｊ^kaは酸素又は硫黄であり；Ｒ^ka及びＲ
^kfは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒ
^kb及びＲ^kcは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルで
あるか；又は基ＮＲ^kbＲ^kcがピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）
又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３
Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒ^kd
及びＲ^keは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は
Ｒ^kdとＲ^keが一緒にエチレン又はトリメチレンを形成す
る｝から選択される。〕であるか；又はＺ^k はフタルイ
ミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド、
及び３−オキサグルタルイミド、３−チアグルタルイミ
ド及び３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基
であって、１又は２以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基
を有していてもよく、加えて、フタルイミドの芳香族部
分が１又は２以上のハロ、ヒドロキシ又は（１〜３Ｃ）
アルコキシ置換基を有していてもよい基であり；そして
Ｑ¹ 基については、Ａｒは、フェニル基又は少なくとも
１の環が芳香族である９〜１０の環員原子のオルト縮合
二環式炭素環基であって、Ａｒ基は無置換であっても、
ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アル
キル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ^xa、（１〜５
Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、
ニトロ、ＮＲ^xbＲ^xc、ＮＲ^xdＲ^xe、Ｃ（＝ＮＲ^xf）ＮＲ
^xgＲ^xh、ＣＯＮＲ^xbＲ^xc及びＣＯＯＲ^xj｛ｎは０、１又
は２の整数であり；Ｒ^xaは（１〜６Ｃ）アルキル、（３
〜６Ｃ）シクロアルキル又はフェニル（このフェニルは
ハロ、トリフルオロメチル、（１〜３Ｃ）アルキル又は
（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよい）で
あり、基ＮＲ^xbＲ^xcは０〜７の炭素を含有し、そしてＲ
^xb及びＲ^xcそれぞれは独立して水素、（１〜５Ｃ）アル
キル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基
ＮＲ^xbＲ^xcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニ
ル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置
換基を有していてもよい）であり；そしてＲ^xdは水素又
は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ^xeは（１〜５Ｃ）ア
ルカノイル、ベンゾイル、又は式Ｃ（＝Ｊ^x ）ＮＲ^xgＲ
^xhの基（Ｊ^x は酸素、硫黄、ＮＲ^xf又はＣＨＲ^xiであ
る）であり；Ｒ^xfは水素、（１〜５Ｃ）アルキル又はＲ
^xgと一緒にエチレン又はトリメチレン二価基を形成し、
基ＮＲ^xgＲ^xhは０〜７の炭素を含有して、Ｒ^xg及びＲ^xh
それぞれは独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は
（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲ^xgＲ
^xhがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（この
ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有
していてもよい）であるか；又はＲ^xgがＲ^xfと一緒にエ
チレン又はトリメチレン二価基を形成してＲ^xhが水素又
は（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒ^xiはシアノ、ニト
ロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル又はフェニルスル
ホニルであり；そしてＲ^xjは水素、（１〜５Ｃ）アルキ
ル又はベンジルである｝から選択される１又は２以上の
置換基を有していてもよく；そしてＨｅｔは、酸素、硫
黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子と炭素か
らなる５又は６の環員原子を含有する単環式芳香環の環
員炭素を介して結合した基（又はその安定なＮ−オキシ
ド）であるか、又はプロペニレン、トリメチレン、テト
ラメチレン又はベンズ二価基を縮合させることによって
それから誘導されるオルト縮合二環式複素環であって、
このＨｅｔ基は無置換であっても、Ａｒについて上で定
義した１又は２以上の置換基により炭素上で置換されて
いても（１〜３Ｃ）アルキルにより窒素上で置換されて
いてもよく；Ｑ² は、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコ
キシ、−ＳＲ⁵ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶ 及び−ＯＣ（＝
Ｏ）ＮＲ⁷ Ｒ⁸ から選択される一価基であるか；又はチ
オキソ及びオキソから選択される二価基であり；Ｒ⁵
は、水素、（１〜３Ｃ）アルカノイル、（１〜３Ｃ）ア
ルキル、フェニル、又はフェニル（１〜３Ｃ）アルキル
であって、いずれのフェニルも、ハロ、（１〜３Ｃ）ア
ルキル及び（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１〜
３の置換基によって任意に置換されていてもよく；Ｒ⁶
は、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、又はフェニル
（１〜３Ｃ）アルキルであって、いずれのフェニルも、
ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、及び（１〜３Ｃ）アルコ
キシから選択される１〜３の置換基によって任意に置換
されていてもよく；Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は独立して、水素、
（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、又はフェニル（１〜
３Ｃ）アルキルであって、いずれのフェニルも、ハロ、
（１〜３Ｃ）アルキル、及び（１〜３Ｃ）アルコキシか
ら選択される１〜３の置換基によって任意に置換されて
いてもよく；Ｑ³ は、水素又は（１〜３Ｃ）アルキルで
あり；Ｑ⁴ は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル及
びメチレンジオキシから独立に選択される１又は２の置
換基を有していてもよいフェニルであるか；又はＱ⁴
は、ハロ置換基を有していてもよいチエニル、イミダゾ
リル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル又はナフチルである
か；又はＱ⁴ は、ビフェニリルあるか；又はＱ⁴ は、１
位にベンジル置換基を有していてもよい炭素連結インド
リルであり；Ｔは、２〜３の窒素を含有する炭素連結５
員芳香環であって、連結炭素に隣接する環の位置で基Ｑ
⁵ により置換されており；そしてＱ⁵ は、（１〜６Ｃ）
アルキル（二重又は三重結合を含有していてもよい）、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（二重を含有していてもよ
い）、（３〜６Ｃ）オキサシクロアルキル（二重を含有
していてもよい）、アリール、アリール（１〜３Ｃ）ア
ルキル、又は酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４
のヘテロ原子と炭素からなる５員又は６員ヘテロアリー
ル（又はそのＮ−オキシド）であって、アリール若しく
はヘテロアリール基又は基の部分が（１〜３Ｃ）アルキ
ル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ
ゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アシルオキシ及びＮＲ
^A Ｒ^B （Ｒ^A 及びＲ^B は独立して、水素又は（１〜３
Ｃ）アルキルであるか、又はＲ^A が水素又は（１〜３
Ｃ）アルキルであってＲ^B が（１〜４Ｃ）アシルであ
る）から選択される１又は２以上の置換基を炭素上に有
していてもよい。〕 又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素
である場合はＱ¹ のいずれかの塩基性ピペラジニル窒
素）のそのＮ−オキシド；又は薬学的に許容できるその
塩；又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示
されるピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素である場合はＱ
¹ のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアン
モニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ¹ が
（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合して
いる対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである
塩、である本発明のコンパウンドが提供される。

【０００４】本発明のサブグループは、Ｑ² がヒドロキ
シ、アセトキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ及びオキソか
ら選択される一価又は二価の基であり、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｔ
及びＱ⁵ が式Ｉの化合物について上で与えられたいずれ
かの意義を有する式Ｉの化合物；又はΔにより示される
ピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素である場合はＱ¹ のい
ずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシ
ド；又は薬学的に許容できるその塩；又はその４級アン
モニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素
（又はＺ^a が窒素である場合はＱ¹ のいずれかの塩基性
ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、
その窒素上の４番目の基Ｒ¹ が（１〜４Ｃ）アルキル又
はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的
に許容できるアニオンである塩である。

【０００５】本発明のもう１つのサブグループは、Ｑ^1a
が、式Ｉの化合物について上で定義したＺが窒素を表す
式Ｑ¹ の基であり、Ｑ² 、Ｔ及びＱ⁵ が式Ｉの化合物に
ついて上で与えられたいずれかの意義を有する式III の
化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。

【０００６】式Ｉ（又は III）の化合物は、１又は２以
上の不斉置換炭素原子を含有するので、そのような化合
物は、光学活性体、ラセミ体及び／又はジアステレオマ
ー体で単離され得ることが分かるであろう。化合物は互
変異性を示し得る。化合物は多形現象を示し得る。本発
明が、ＮＫ２アンタゴニスト特性を有する、あらゆるラ
セミ体、光学活性体、ジアステレオマー体、互変異性
体、多形体若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を
包含することが理解されるべきであり、如何にして光学
活性体を調製するか（例えば、ラセミ体の分割により又
は光学活性な出発原料からの合成により）及び以下に説
明する標準試験によって如何にしてＮＫ２アンタゴニス
ト特性を測定するかは、当該技術分野においてよく知ら
れている。例えば、少なくとも９５％、９８％又は９９
％で特定の鏡像体を過剰に含有するとして特徴付けられ
る光学的に純粋な形の式Ｉ（又は III）の化合物を用い
ることが好ましいといえる。例えば、少なくとも９５
％、９８％又は９９％で、式において星印（＊）で示さ
れる不斉中心において（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有する形
の鏡像体を過剰に含有するとして特徴付けられる形の式
Ｉ（又は III）の化合物又はその特定のジアステレオマ
ー体を用いることが好ましいといえる。

【０００７】この明細書において、Ｒ^aa、Ｒ^ab、Ｒ¹ 、
Ｒ² 等は、一般基を表し他の意義を持たない。一般用語
“（１〜６Ｃ）アルキル”には、直鎖及び分枝鎖アルキ
ル基のいずれも含まれるが、“プロピル”の如き個々の
アルキル基への言及は、直鎖（“ノルマル”）基だけを
包含し、“イソプロピル”の如き分枝鎖異性体は、具体
的に言及するものと理解されるべきである。同様な取り
決めが他の一般基、例えば、アルコキシ、アルカノイル
等に適用される。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又
はヨードである。アリール（より具体的に定義れる場合
を除く）は、フェニル基又は約９〜１０の環員原子を有
するオルト縮合二環式炭素環基であって、少なくとも１
つの環が芳香族である環基を表す。ヘテロアリール（よ
り具体的に定義れる場合を除く）は、酸素、硫黄及び窒
素から選択される１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５
の環員原子を含有するか又は１若しくは２の窒素と炭素
からなる６の環員原子を含有する単環式芳香環の環員炭
素を介して結合した基、並びにそれから誘導される約８
〜１０原子のオルト縮合二環式複素環の基、特にベンズ
誘導体、又はプロペニレン、トリメチレン又はテトラメ
チレン二価基をそれに縮合させることによって誘導され
る誘導体、並びにその安定なＮ−オキシドを包含する。
アロイルはアリールカルボニルであり、ヘテロアロイル
はヘテロアリールカルボニルである。

【０００８】薬学的に許容できる塩は、生理学的に許容
できるアニオンを提供する酸で作られる塩である。

【０００９】上記した基又は部分（例えば、（１〜３
Ｃ）アルキルについての特定的な意義は、（１〜３Ｃ）
アルコキシ又は（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルのア
ルキル部分についての特定的な意義を与える）、置換基
及び式Ｉ又は式III の化合物の範囲についての特定的な
意義を説明のためにのみ以下に挙げる。それらは、他の
定義した意義又は基若しくは置換基について定義した範
囲内の他の意義を排除するものではない。

【００１０】Ａｒについての特定的な意義は、無置換で
あっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ又は
メチルスルフィニル置換基を有していてもよいフェニル
基である。Ｈｅｔについての特定的な意義は、無置換で
あっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、メ
チルスルフィニル、メトキシカルボニル又はエトキシカ
ルボニル置換基を有していてもよいフリル、チエニル、
２−イミダゾリル、1,3,４−オキサジアゾール−２−イ
ル、ピリジル又はピリミジニルである。アリールについ
ての特定的な意義は、フェニルである。ヘテロアリール
についての特定的な意義は、フリル、ピリジル又はピリ
ミジニルである。ハロについての特定的な意義は、クロ
ロ又はブロモである。（１〜３Ｃ）アルキルについての
特定的な意義は、メチル、エチル、プロピル又はイソプ
ロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル又はｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルにつ
いては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はイソペン
チルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル
又はイソヘキシルであり；（１〜８Ｃ）アルキルについ
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソ
ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、１−プロピルブチル、又はオクチルである。（３〜
６Ｃ）シクロアルキルについての特定的な意義は、シク
ロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであ
り；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘ
プチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルにつ
いては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。（３
〜６Ｃ）アルケニルについての特定的な意義は、アリ
ル、２−ブテニル又は３−メチル−２−ブテニルであ
る。（１〜４Ｃ）アルカノイルについての特定的な意義
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又は
イソブチリルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイル
については、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル又はピバ
ロイルである。

【００１１】Ａｒについてのより特定的な意義は、無置
換であっても、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフ
ィニル置換基を有していてもよいフェニル基である。Ｈ
ｅｔについてのより特定的な意義は、無置換であって
も、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換
基を有していてもよいピリジル又はピリミジニルであ
る。ヘテロアリールについてのより特定的な意義は、ピ
リジルである。ハロについてのより特定的な意義は、ク
ロロである。（１〜３Ｃ）アルキルについてのより特定
的な意義は、メチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルにつ
いては、メチル又はエチルであり；（１〜５Ｃ）アルキ
ルについては、メチル、エチル、プロピル又はイソプロ
ピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル又はｔ−ブチルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキ
ルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、１−エチルプロピル又は１−プロピルブチルであ
る。（３〜６Ｃ）シクロアルキルについてのより特定的
な意義は、シクロプロピル又はシクロペンチルであり；
（３〜７Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピ
ル又はシクロペンチルであり；そして（３〜８Ｃ）シク
ロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。（３〜
６Ｃ）アルケニルについてのより特定的な意義は、アリ
ルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルについてのより特
定的な意義は、ホルミル又はアセチルであり；そして
（１〜５Ｃ）アルカノイルについては、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル又はイソブチリルであ
る。

【００１２】Ｑ¹ についての特定的な意義は、４−ベン
ジルピペリジノ、４−（３−メトキシフェニル）ピペリ
ジノ、４−（２−メチルスルフィニル）フェニルピペリ
ジノ、４−（２−ピリジル）ピペリジノ、４−（３−ピ
リジル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルピ
リド−３−イルピペリジノ、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペ
リジノ、４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジ
ノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、４−
（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）ピペリジノ、
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジノ、
４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−
チオキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−オキソパ
ーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−エト
キシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
ジノ、４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソパー
ヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−（１−
オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ、４−
（２−オキソ−2,３−ジヒドロベンズイミダゾール−１
−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−1,2,3,４−テ
トラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジノ又は４−
メチルアミノカルボニル−４−（２−オキソパーヒドロ
ピリミジン−１−イル）ピペリジノである。

【００１３】Ｑ² についての特定的な意義は、ヒドロキ
シである。

【００１４】Ｑ³ についての特定的な意義は、水素であ
る。

【００１５】Ｑ⁴ についての特定的な意義は、3,４−ジ
クロロフェニル又は3,４−メチレンジオキシフェニルで
ある。

【００１６】Ｔについての特定的な意義は、イミダゾー
ル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−３
−イル、ピラゾール−５−イル、トリアゾール−４−イ
ル、又はトリアゾール−５−イルである。

【００１７】Ｑ⁵ についての特定的な意義は、フェニル
である。

【００１８】Ｒ¹ についての特定的な意義は、メチル又
はベンジルであり、Ａについては、例えば、クロリド、
ブロミド又はメタンスルホネートである。

【００１９】Ｑ¹ についてのより特定的な意義は、４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミ
ド−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−
（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（１−エチ
ル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジノ、４−（２−
オキソピペリジノ）ピペリジノ、又は４−（２−オキソ
パーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノである。

【００２０】Ｔについてのより特定的な意義は、トリア
ゾール−５−イルである。

【００２１】式III の化合物の特定的なグループは、Ｑ
^1aが式Ｉｆ、Ｉｈ又はＩｇの基である化合物であって、
Ｊが酸素でありそして基及び置換基が上に定義したいず
れの意義、特定的な意義又はより特定的な意義を有して
もよい化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。

【００２２】式Ｉの化合物の特定的なグループは、Ｊ
^e 、Ｊ^f 、Ｊ^g 、Ｊ^j 、Ｊ^ja、Ｊ^k 及びＪ^kaが酸素であ
りＪ^h がオキソであり；Ｑ² がヒドロキシであり；Ｑ³
が水素であり；Ｑ⁴ がハロ、トリフルオロメチル及びメ
チレンジオキシから選択される１又は２の置換基を有し
ていてもよいフェニルであり；そしてＱ⁵ がフェニルで
ある化合物である。

【００２３】式Ｉの化合物のより特定的なグループは、
Ｑ¹ が式Ｉｆ、Ｉｈ又はＩｊの基である化合物であっ
て、Ｊが酸素でありそして基及び置換基が上に定義した
いずれの意義、特定的な意義又はより特定的な意義を有
してもよい化合物、又は薬学的に許容できるその塩であ
る。

【００２４】式Ｉ及び式III において★で示される不斉
中心が（Ｓ）配置のものであること、及びＱ² が一価基
である場合は、Ｑ² が結合している炭素における絶対配
置が（Ｒ）のものであることが好ましい。一般に、式Ｉ
又は式III の化合物については、その立体化学が上で特
定したものと一致することが好ましいが、（Ｒ）−又は
（Ｓ）のような不斉中心の指定は、命名法の順序の規則
に基づいて分子ごとに変動し得る。

【００２５】式Ｉ（及び式 III）の具体的化合物は、実
施例に記載されている。

【００２６】式Ｉ（又は式 III）の化合物の薬学的に許
容できる塩には、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸の如き、生理
学的に許容できるアニオンを付与する無機又は有機の強
酸で作った塩が含まれる。

【００２７】式Ｉ（又は式 III）の化合物は、構造的に
類似する複素環式化合物の製造について化学技術分野で
知られている方法を包含する方法により作ることができ
る。式Ｉ（又は式 III）の化合物の製造についてのかか
る方法及び中間体が、本発明の更なる特徴として提供さ
れ、次の操作により示される。この際、一般基の意義
は、特に示さない限り、上で定義した通りである。

【００２８】(a) Ｚが窒素を表す式Ｉの化合物について
（又は式III の化合物について）は、式 IIIａ（式中、
Ｑ^1aは、式Ｉの化合物について上に定義したＺが窒素を
表す式Ｑ¹ の基である）のピペリジンを、式IV（又は式
IVａ）のアルデヒドで、還元的アルキル化によってアル
キル化する。このアルキル化は、好ましくは、例えば実
施例１に記載したような慣用の還元的アルキル化によっ
て、in situ でイミニウム塩を酸触媒で生成させた後、
アルコール性溶媒中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムで
還元することによって行う。又は (b) 式 IIIａのピペリジンを、式Ｖ（又は式Ｖａ）（式
中、Ｙは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化す
る。Ｙの典型的な意義には、例えば、ヨージド、ブロミ
ド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、
トリフルオロメタンスルホネート、及びそれらに類した
ものが含まれる。この反応は、標準的条件下、例えば、
適する溶媒中で−２０〜＋１００℃、好ましくは０〜５
０℃の温度で行うことができる。

【００２９】(c) 式Ｉ（又は式 III）の化合物のΔによ
り示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシドについては、
式Ｉの化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素を、例
えば、メタノール中で過酸化水素を用いるか、不活性溶
媒（ジクロロメタンの如きもの）中で過酢酸又は３−ク
ロロ過安息香酸を用いるか、又はアセトン中でジオキシ
ランを用いる如き慣用的操作を用いて酸化する。

【００３０】(d) 式Ｉ（又は式 III）の化合物のΔによ
り示されるピペリジノ窒素の４級アンモニウム塩につい
ては、式Ｉ（又は式 III）の化合物のΔにより示される
ピペリジノ窒素を式Ｒ¹ Ｙのアルキル化剤でアルキル化
するか又は式 IIIｂのピペリジンを式Ｖ（Ｙは脱離基で
ある）のアルキル化剤でアルキル化した後に、必要な
ら、対イオンＹを慣用的方法により異なる対イオンに交
換する。Ｙについての典型的意義には、上に掲げたもの
が含まれる。対イオンの交換は“Ａ”型の塩基性イオン
交換樹脂を用いて慣用的に行うことができる。

【００３１】(e) Ｑ¹ が式Ｉｄの基である式Ｉの化合物
については、式VIの対応する出発原料の二重結合を慣用
的方法を用いて還元する。

【００３２】(f) Ｑ¹ が式Ｉｄの基である式Ｉの化合物
については、式VIａの化合物の窒素を式Ｒ^da−（Ｘ^d ）
_p −Ｚ^d −の基で慣用的方法を用いて置換する。

【００３３】(g) スルフィニル基を有する式Ｉ（又は式
III）の化合物については、スルフィド基を有する式Ｉ
（又は式 III）の対応する化合物の硫黄を慣用的方法を
用いて酸化する。

【００３４】(h) スルホニル基を有する式Ｉ（又は式 I
II）の化合物については、式Ｉ（又は式 III）の対応す
る化合物のスルフィド基又はスルフィニル基を慣用的方
法を用いて酸化する。

【００３５】(i) 芳香族水酸基を有する式Ｉ（又は式 I
II）の化合物については、芳香族アルコキシ基を有する
式Ｉ（又は式 III）の対応する化合物のエーテルを慣用
的方法を用いて開裂する。

【００３６】(j) Ｑ² がオキソである式Ｉの化合物につ
いては、式 VII（式中、Ｒ² とＲ³ は独立して（１〜３
Ｃ）アルキルである）のアミドを、例えば、実施例１に
記載したような適するカルバニオンと反応させる。

【００３７】(k) Ｑ² がヒドロキシである式Ｉの化合物
については、Ｑ² がオキソである式Ｉの対応する化合物
を、例えば、実施例２に記載ように水素化ホウ素ナトリ
ウムの如き適する還元剤で還元する。この方法は、Ｑ²
がヒドロキシでありＱ³ が水素でありそしてＱ² とＱ⁴
が syn−配置にある式Ｉの化合物の調製に好ましいとい
える。というのは、この syn−生成物は、この還元で有
利に生成できるからである。又は(l) 式VIIIのアルキン
を適する双極性試薬、例えば、ジアゾメタン又はアジド
と慣用的方法を用いて反応させて、ヘテロ芳香族基Ｔを
生成させる。例えば、適する条件は、実施例３及び４に
記載されている。

【００３８】(m) Ｑ² がヒドロキシである式Ｉの化合物
については、式Ｉの対応するアセトキシ化合物を慣用的
方法を用いて加水分解する。例えば、実施例１０に記載
したような塩基性水性条件下で加水分解を行うことがで
きる。

【００３９】(n) Ｑ² がアセトキシ又は（１〜３Ｃ）ア
ルコキシである式Ｉの化合物については、Ｑ² がヒドロ
キシである式Ｉの対応する化合物を慣用的条件下で処理
して、アセトキシ又は（１〜３Ｃ）アルコキシ基を形成
する。

【００４０】上記の方法の全部又は一部の間、保護基を
随意に用い、次いで最終化合物を生成させようとすると
きに除去するのが望ましいといえる。

【００４１】その後に、上記操作のいずれかについて、
式Ｉの化合物の薬学的に許容が必要な場合は、式Ｉの化
合物を生理学的に許容できる対イオンを付与する酸と反
応させることにより又は他の何らかの慣用操作によりそ
れを得ることができる。

【００４２】本発明の化合物中の種々の任意の置換基の
うち一定のものを、上の方法の前又は直後のいずれか
に、標準的芳香族置換反応により導入しても、又は慣用
的な官能基修飾によって生成させてもよく、そしてそう
いうものも本発明の方法側面に包含されることも分かる
であろう。かかる反応及び修飾には、例えば、ニトロ又
はハロゲノの導入及びニトロの還元が含まれる。かかる
操作のための試薬及び反応条件は、化学技術分野でよく
知られている。

【００４３】市販されていない場合には、上の操作に必
要な出発原料を、複素環化学の標準的技術、既知の構造
的類似化合物の合成法に類似する技術（特に上記のＥＰ
Ａ公報及びそれらの同一内容物に記載されたもの）、及
び上記操作若しくは実施例に記載した操作に類似する技
術から選ばれる操作により作ることができる。出発原料
及びそれらの調製操作は、本発明の追加の側面である。

【００４４】出発原料の調製の一般的合成ルートの概略
をスキームＩ〜IVに示す。スキームＩに概略を示すよう
に、Ｑ² がアセトキシである式IVの中間体は、Ｒ⁴ が例
えば（１〜３Ｃ）アルキルである式IXのエステルを適す
る塩基で処理した後に臭化アリルで処理してエステルＸ
を得ることにより調製することができる。エステルＸの
酸XIへの加水分解後にアミドを生成させて、式XII のア
ミドを得る。式XII のアミドを式XVIII の化合物のアニ
オンのランタン又はセリウム塩で処理すると、ケトンXI
IIが生成する。このケトンXIIIをアルコールXIV に還元
して、これをアセトキシ化合物XVに転化することができ
る。Ｑ² がアセトキシである出発原料のアルデヒドIV
は、XVから、このオレフィンを、例えば、実施例７のｆ
に記載したような慣用的操作を用いて酸化的に開裂する
ことにより調製することができる。この合成ルートは、
Ｑ² がアセトキシであり、Ｑ³ が水素であり、そしてＱ
² とＱ⁴ が syn−配置にある式IVの化合物の調製に好ま
しいといえる。というのは、この syn−生成物は、アル
コールXIV へのケトンXIIIの転化で有利に生成できるか
らである。

【００４５】スキームIIに概略を示すように、Ｑ² がア
セトキシである式IVの中間体は、Ｒ⁴ が例えば（１〜３
Ｃ）アルキルである式XIX のエステルから、アルコール
XXへの還元及びアルデヒドXXI への転化により調製する
ことができる。式XXI のアルデヒドを式XVIII の化合物
のアニオンのランタン又はセリウム塩で処理すると、式
XXIIのアルコールが生成する。Ｑ² がアセトキシである
出発原料のアルデヒドIVは、XXIIから、アセトキシ化合
物XVへ転化した後に、このオレフィンを、例えば、実施
例７のｆに記載したような慣用的操作を用いて酸化的に
開裂することにより調製することができる。この合成ル
ートは、Ｑ² がアセトキシであり、Ｑ³が水素であり、
そしてＱ² とＱ⁴ が anti-配置にある式IVの化合物の調
製に好ましいといえる。というのは、この anti-生成物
は、アルコールXXIIへのアルデヒドXXI の転化で有利に
生成できるからである。

【００４６】スキームIII に概略を示すように、Ｚが窒
素である式VII の中間体は、式XIIのアミドから調製す
ることができる。XII を式XVI のアルデヒドへ転化した
後に式 IIIａの化合物と還元的にカップリングすると、
Ｚが窒素である式VII の出発原料が生成する。

【００４７】スキームIVに概略を示すように、Ｑ² がオ
キソである式VIIIの出発原料は、式VII のアミドとＭが
適当な対イオンを表す式XVIIのアニオンとの反応により
調製することができる。例えば、式VIIIの中間体の調製
に適する条件は、実施例３のａに記載されている。

【００４８】式 IIIａの出発原料ピペリジンは、市販原
料、例えば、１位が保護された４−ピペリドン又は１位
が保護された４−アミノピペリジンから、慣用的方法を
用いて調製することができる。式 IIIａの化合物は、以
下の実施例に記載した方法と類似の方法を用いて調製す
ることもできる。チオカルボニル基を含有する式 IIIａ
の化合物が必要なときは、カルボニル基酸素を含有する
１位が保護された対応するピペリジン中間体から、五硫
化リン又は Lawesson 試薬、つまり2,４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−1,３−ジチア−2,４−ジホスホエタ
ン−2,４−ジスルフィドで処理した後にピペリジノ窒素
を脱保護することにより、都合よくそれを得ることがで
きる。

【００４９】式 IIIｂの出発原料ピペリジンは、式 III
ａのピペリジンを還元的にアルキル化して置換基Ｒ¹ を
導入しても、式 IIIａのピペリジンの調製と類似のやり
方で調製してもよい。

【００５０】式VIの出発原料ピペリジンは、式VIｂの対
応するケトンから、慣用的方法により、例えば、Ｒ^dxと
Ｒ^dyが一緒になってトリフェニルホスホラニリデン基を
形成する式VIｃの化合物との縮合又はＲ^dxがジメチルホ
スホノ基でありＲ^dyが水素である式VIｃの化合物の脱プ
ロトンにより得られるアニオンとの縮合により調製する
ことができる。式VIｃの化合物は、慣用的方法を用いて
式Ｖの化合物から得ることができる。式VIａの出発原料
は、１位が保護された４−ピリドンから、同じようにし
た後、還元及び脱保護することにより調製することがで
きる。

【００５１】当業者には明白であろうが、これら出発原
料の調製には種々の順序が可能であり、本発明の出発原
料及び生成物を導く順序は、合成方法及び存在する基に
関する適切な考慮が伴うならば、変更してもよい。

【００５２】本発明の化合物又は薬学的に許容できるそ
の塩（以下“コンパウンド”と総称する）の有用性は、
上記のＥＰＡ４２８４３４又はＥＰＡ４７４５６１（又
は米国特許第5,２３6,９２１号）の如きＥＰＡ公報に開
示されたもの及び以下に記載するものを含む、標準的試
験及び臨床的研究によって更に証明することができる。

【００５３】ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）レセプター結
合アッセイ（試験Ａ） ＮＫ２レセプターにおけるＮＫＡの結合に拮抗する本発
明のコンパウンドの能力は、Aharony, D., Little, J.,
Thomas, C., Powell, S., Berry, D.及び Graham, A.
Isolation and Pharmacological Characterization of
a Hampster Neurokinin A Recepter cDNA, Molecular P
harmacology, 1994, 45, 9-19 に記載された通りに、マ
ウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞内で発現されたヒトＮＫ２
レセプターを用いるアッセイを用いて証明することがで
きる。このアッセイを最初に用いるに際し、標準化合物
Ｌ−６５9,８７７について測定したＩＣ₅₀が、ＭＥＬに
結合する³H−ＮＫＡに対して３０ｎＭであることが分か
った。

【００５４】ＮＫ２レセプターでの結合についてのコン
パウンドの選択性は、標準的アッセイ、例えば、ＮＫ１
レセプターに対して選択的な組織試料中のＳＰのトリチ
ウム標識誘導体を用いるアッセイ又はＮＫ３レセプター
に対して選択的な組織試料中のＮＫＢのトリチウム標識
誘導体を用いるアッセイを用いて、他のレセプターでの
その結合性を測定することにより示すことができる。

【００５５】モルモットアッセイ（試験Ｂ） 肺組織内でのＮＫＡ又は〔β−ａｌａ⁸ 〕−ＮＫＡ（４
−１０）のいずれかのアゴニストの機能に拮抗する本発
明のコンパウンドの能力は、次のようにして行われるモ
ルモット気管内での機能性アッセイを用いて証明するこ
とができる。選んだアゴニストは、この記載を通してＡ
Ｇと言う。

【００５６】後頭部を一撃することにより雄モルモット
を殺す。その気管を切除し、余分な組織を切り取って２
片に分割する。次の組成（ｍＭ）（ＮａＣｌ，１１９；
ＫＣｌ，4.６；ＣａＣｌ₂ ，1.８；ＭｇＣｌ₂ ，0.５；
ＮａH₂ＰＯ₄ ，１；ＮａＨＣＯ₃ ，２５；グルコース，
１１；チオルファン，0.００１；及びインドメタシン，
0.００５）の生理的塩類溶液を含有する水ジャケット
（３7.５℃）付き組織浴中のステンレススチール製あぶ
み金の間に、各片をリングにして吊るして、９５％Ｏ₂
−５％ＣＯ₂ を継続的に吹き込む。各組織にかける初期
張力は１ｇであり、他の薬品を添加する前の0.５〜1.５
時間の平衡時間全体にわたって維持する。グラースＦＴ
−０３力変換器 (Grass FT-03 force transducer) を介
するグラースポリグラフ(Grass polygraph) で収縮応答
を測定する。

【００５７】３０分の間隔を介在させ、その間に洗浄し
て張力をベースラインレベルに戻しながら、組織を単一
濃度のＡＧ（１０ｎＭ）で繰り返し攻撃する。ＡＧに対
する収縮の大きさは、２回攻撃した後に一定レベルに達
するので、アゴニストに３回又は続けて曝す１５分前に
組織浴に各コンパウンドを添加することにより、ＡＧに
対する応答の阻害について試験する。コンパウンド存在
下でのＡＧに対する収縮応答を（コンパウンド不存在下
での）２回目のＡＧ攻撃で得られた応答と比較する。コ
ンパウンドが満足のゆく有意な収縮低下（ｐ＜0.０５）
をもたらしたときは阻害量を測定して、２回目収縮応答
を１００％として用い阻害率（％）を計算する。

【００５８】選択したコンパウンドの効力は、試験した
各濃度についての見掛け解離定数（Ｋ_B ）を標準式： Ｋ_B ＝〔アンタゴニスト〕／（用量比−１） を用いて計算することにより評価する。ここで、用量比
＝真数〔（ＡＧ− log（コンパウンドなしのモルＥ
Ｃ₅₀））−（ＡＧ− log（コンパウンド有りのモルＥＣ
₅₀））〕である。これらＫ_B 値を負の対数に変換して−
log モルＫ_B （即ち、ｐＫ_B ）として表してもよい。こ
の評価のために、対の気管リングを用いて、ＡＧについ
ての完全な濃度−応答曲線をコンパウンドの存在下及び
不存在下（インキュベーション時間３０分）で得る。Ａ
Ｇの効力は、各曲線におけるそれ自体の最大応答レベル
の５０％で測定する。ＥＣ₅₀値を負の対数に変換して−
log モルＥＣ₅₀として表す。ＡＧに対する最大応答を開
始平衡時間後に加えたカルバコール（３０μＭ）により
起こる収縮のパーセンテージとして表すことにより、Ａ
Ｇに対する最大収縮応答を定める。ＡＧに対する最大応
答の満足のゆく有意な低下（ｐ＜0.０５）がコンパウン
ドによりもたらされたときは、その阻害率（％）を、用
いた未処理の対の組織におけるカルバコール収縮を１０
０％として計算する。

【００５９】モルモット窮迫複式呼吸（呼吸困難）アッ
セイ（試験Ｃ） ＮＫ２レセプターにおけるＮＫＡのアンタゴニストとし
ての本発明のコンパウンドの活性は、例えば、Snyderら
（Snyder, D.W., Liberati, N.J.と McCarthy,M.M., Co
nscious guinea-pig aerosol model for evaluation of
peptide leukotriene antagonists. J. Pharmacol. Me
th. (1988) 19, 219 ）によりロイコトリエンアンタゴ
ニストの評価のために記載された定型的モルモットエア
ロゾル試験を適応することによって、実験動物で in vi
vo で証明できる。気管支収縮薬アゴニストに頭部だけ
をエアロゾルで曝すためにモルモットを固定する、以前
にSnyder らにより記載された透明プラスチック室を用
いて、６匹の意識あるモルモットにアゴニストをエアロ
ゾルにより各操作の間同時に投与する。タキキニンＮＫ
２選択性アゴニスト、つまり〔β−ａｌａ⁸ 〕−ＮＫＡ
（４−１０），３×１０^-5Ｍを、２Ｌ／分の速度でこの
室内に入ってゆく空気流中に Devilbiss Model 25 超音
波ネブライザからエアロゾル化する。

【００６０】モルモット（２７５〜４００ｇ）を実験の
約１６時間前に固定する。〔β−ａｌａ⁸ 〕−ＮＫＡ
（４−１０）の作用の遮断について評価しようとするコ
ンパウンド又はそれらの媒質（生理食塩水中の１０％Ｐ
ＥＧ４００）を、エアロゾルアゴニストで攻撃する前の
種々の時点で経口又は静脈内投与する。全ての動物をア
トロピン（１０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，４５分前処理）、
インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，３０分前処
理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，３０
分前処理）、及びチオルファン（５分間の１ｍｇ／ｍｌ
のエアロゾル，１５分前処理）で前処理する。

【００６１】アゴニストでのエアロゾル攻撃で、最初に
呼吸速度が上昇した後、腹筋が僅かに連動する初期の徴
候を伴って低下する。曝し続けるにつれて、呼吸速度は
更に低下して、腹筋のより大きな連動を伴って呼吸はよ
り窮迫する。明確に認識できる終点は、モルモットの呼
吸パターンが一定してゆるやかになり深くかつ落ち着い
て、顕著な腹筋の連動が見られる時点である。エアロゾ
ル攻撃の開始からこの終点までの時間（秒）を、ストッ
プウォッチを用いて各動物について測定する。動物達は
終点に達した後は一般に虚脱状態になってアゴニスト誘
発呼吸困難から回復することはない。アンタゴニスト
は、終点に達する時間を長くする。動物達は、最大時間
で７８０秒の間、アゴニストのエアロゾル投与を受け
る。

【００６２】薬品処理グループと対応する媒質処理コン
トロールグループ間の差を、スチューデントｔ検定を用
いて、対ではない観察について比較する。

【００６３】本発明のコンパウンドの効力を証明する臨
床研究を、標準的方法を用いて行うことができる。例え
ば、喘息又は喘息様状態の症状を予防又は治療するコン
パウンドの能力は、吸入冷気又はアレルゲンの攻撃及び
統計分析の標準的方法により分析される標準的肺測定、
例えば、ＦＥＶ₁ （１秒量）及びＦＶＣ（努力性肺活
量）による評価を用いて証明することができる。

【００６４】試験Ａ又は試験Ｂにおけるコンパウンドの
活性は、喘息との関係に限定されず、むしろ、この試験
は、ＮＫＡの一般的アンタゴニストの証拠を提供するこ
とが分かるであろう。一般に、試験した本発明のコンパ
ウンドは、試験Ａにおいて１μＭ又はそれより大いに低
いＫ_i の統計的に有意な活性を示した。例えば、実施例
２に記載した化合物は、典型的には、３４ｎＭのＫ_i を
有することが見出された。試験Ｂにおいては、本発明の
コンパウンドについて、５又はそれより大きいｐＫ_B が
一般に測定された。例えば、6.６のｐＫ_B が実施例３に
記載した化合物について測定された。試験ＡにおいてＫ
_i 値として測定されたコンパウンドの活性と試験Ｂにお
いて測定されたｐＫ_B の如き他のアッセイにおいて測定
された値の間の直接の相互関係が常にあるとは限らない
ことに留意すべきである。

【００６５】上で説明したように、式Ｉの化合物又は薬
学的に許容できるその塩は、ＮＫＡアンタゴニスト特性
を有している。従って、それは、気管支収縮、微小血管
透過性の増加、血管拡張及び肥満細胞の活性化を含むこ
とが知られているＮＫＡの機能の少なくとも１種と拮抗
する。従って、本発明の１つの特徴は、式Ｉの化合物又
は薬学的に許容できるその塩を、ＮＫＡが関係している
ためにその機能の拮抗作用が望まれる疾患の治療に、例
えば、喘息又は関連障害の治療に、それを必要とするヒ
ト又は他の動物において用いることである。加えて、本
発明のもう１つの特徴は、式Ｉの化合物又はその塩を、
ＮＫＡが関係する疾患を治療するための又はそれらの診
断用アッセイのための新たな治療剤の開発に用いるため
の新たな疾患モデル又はアッセイの開発及び標準化のた
めの薬学的スタンダードとしての使用により提供され
る。

【００６６】そのような疾患の治療に用いる場合、本発
明の化合物は、一般に、先に定義した式Ｉの化合物又は
薬学的に許容できるその塩及び薬学的に許容できる希釈
剤又はキャリヤーを含む適当な医薬組成物として投与さ
れ、その組成物を選ばれる特定の投与ルートに適応させ
る。そのような組成物は、本発明の更なる特徴として提
供される。それは、慣用操作及び賦形剤及び結合剤を用
いて得ることができ、そして種々の投与形態をとること
ができる。そのような形態には、例えば、経口投与用の
錠剤、カプセル剤、溶液剤又は懸濁剤；直腸投与用の坐
剤；静脈内若しくは筋肉内輸注又は注射により投与する
ための滅菌溶液剤又は懸濁剤；吸入により投与するため
のエアロゾル又はネブライザ溶液剤又は懸濁剤；又ガス
注入により投与するためのラクトースの如き薬学的に許
容できる固体希釈剤を伴った散剤が含まれる。

【００６７】経口投与用には、２５０ｍｇまで（典型的
には５〜１００ｍｇ）の式Ｉの化合物を含有する錠剤又
はカプセル剤が好都合に用いられる。吸入による投与に
ついては、式Ｉの化合物を例えば５〜１００ｍｇの１日
量で、１回分量で又は２〜４回に分割した１日量でヒト
に投与する。同じく、静脈内若しくは筋肉内注射又は輸
注については、１０％ｗ／ｗまで（典型的には0.０５〜
５％ｗ／ｗ）の式Ｉの化合物を含有する滅菌溶液剤又は
懸濁剤が好都合に用いられる。

【００６８】投与すべき式Ｉの化合物の用量は、投与ル
ート及び状態の重さ及び治療される患者の大きさや年齢
を考慮し、当該技術分野で周知の原則に従って、必然的
に変動する。しかしながら、一般に、式Ｉの化合物が
（ヒトの如き）温血動物に、例えば、0.０１〜２５ｍｇ
／ｋｇ（通常は0.１〜５ｍｇ／ｋｇ）の用量で与えられ
るように投与される。概して等量の薬学的に許容できる
式Ｉの化合物の塩を用い得ることが理解されるであろ
う。

【００６９】以下の非限定的実施例により本発明を説明
する。この際、特に断らない限り、 (i) 温度は摂氏（℃）で示している；操作は、室温又は
周囲温度、即ち、１８〜２５℃の温度で行った； (ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した；
溶媒の留去は、減圧下（６００〜４０００パスカル；4.
５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを用い
て６０℃までの浴温で行った； (iii) クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーを意味する；逆相クロマトグラフ
ィーは、“ＰＲＥＰ−４０−ＯＤＳ”（米国ペンシルバ
ニア州アストンの Bodman Chemicals からの商品７３１
７４０−１００）として知られている３２〜７４μの粒
径を有するオクタデシルシラン（ＯＤＳ）被覆支持体で
のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行
った；ラジアルクロマトグラフィーは、Harrison Resea
rch Model 8924 Chromatotron での円形薄層シリカゲル
プレート（Analtech）上でのクロマトグラフィーを意味
する； (iv) 一般に、反応経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は
説明のためにのみ示している； (v) 融点は無補正のものであり、(dec) は分解を示して
いる；示した融点は、記載した通りに調製した物質につ
いて得られたものである；多形性により幾つかの試料に
おいて異なる融点を有する物質が単離されることがあ
る； (vi) 最終生成物は、満足のゆくプロトン核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトルを有した； (vii) 収率は説明のためにのみ示したものであり、必ず
しも究めた方法により得ることができるものではない；
より多くの物質が必要な場合には調製を繰り返した； (viii) 示される場合には、ＮＭＲデータは、主要な特
性プロトンについてのδ値の形であって、内部標準とし
てのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較した１００万
当たりの部（ｐｐｍ）で示されており、重水素化ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ−d₆）を溶媒に用いて３００
ＭＨｚで測定したものである；シグナルの形については
慣用的略号を用いている；ＡＢスペクトルについては、
直接に認められたシフトを報告している；カップリング
定数（Ｊ）はＨｚで示している；Ａｒは、そのような帰
属がなされるときには芳香族プロトンを示している； (ix) 化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単
位及び記号を用いている； (x) 減圧度はパスカル（Ｐａ）での絶対圧として示して
いる；高圧度はゲージ圧としてバールで示している； (xi) 溶媒比率は容量：容量（ｖ／ｖ）表示で示してい
る；そして (xii) マススペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブ(d
irect exposure probe) を用いる電子衝撃（ＥＩ）式で
７０電子ボルトの電子エネルギーで運転した；示される
場合には、イオン化を化学イオン化法（ＣＩ）又は高速
原子衝撃法（ＦＡＢ）により行った；ｍ／ｚについての
値を示している；一般に、ペアレントマスを示すイオン
だけを報告している。

【００７０】

【実施例】実施例１ ２−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロ
イル〕−１−フェニルイミダゾール・塩酸塩 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム
（0.９１ｍＬの2.４４Ｍヘキサン溶液）の溶液を−７８
℃に冷却して、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−
フェニルイミダゾール（0.３２０ｇ）の溶液を滴下し
た。滴下が完了するとすぐに、得られた黄色溶液を−７
８℃で３０分間攪拌してから、テトラヒドロフラン（５
ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−〔（3,４−
ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ）〕ブチルアミド（0.５０ｇ）の溶液を
滴下した。得られた混合液を室温まで温めてから１６時
間攪拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を
添加することによって停止させて、ジクロロメタンで抽
出した。この有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液
及び食塩水で続けて洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶
媒を留去すると、橙色オイルが残った。クロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：アセトン：メタノール＝６５：
３５：１０）により精製すると、純粋なケトン（0.１０
７ｇ）が得られ、これをジエチルエーテル中で塩化水素
ガスで処理することにより塩酸塩に転化した。この塩酸
塩は白色粉末として得られた；m.p.１２８〜１３１℃；
ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：7.59 (d, 1), 7.59-7.27 (m, 1
2), 7.21 (m, 2), 5.13 (t, 1), 3.44 (m, 4), 3.15-2.
95 (m, 2), 2.60 (m, 1), 2.24 (m, 3), 1.95 (m, 2)；
ＭＳ： m/z＝536 ((M + H), ³⁷Cl), 534 ((M + H), ³⁵C
l)。 C₃₀H₂₉Cl₂N₃O₂・1.0 HCl ・0.5 H₂O の分析：計算
値：C, 62.13；H, 5.39 ；N, 7.25 ；測定値：C, 62.0
5；H, 5.10 ；N, 7.22 。

【００７１】出発原料の２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミドは、次の
ようにして調製した。

【００７２】ａ． ２−（3,４−ジクロロフェニル）
−４−ペンテン酸メチル。テトラヒドロフラン中のジイ
ソプロピルアミン（１2.７５ｇ）の溶液を−１０℃に冷
却してヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（５０ｍ
Ｌの2.４４Ｍ溶液）を滴下した。得られた溶液を−７８
℃に冷却し、3,４−ジクロロフェニル酢酸メチル（２5.
０ｇ）を滴下して濃黄色溶液を得た。この溶液に1,３−
ジメチル−3,4,5,６−テトラヒドロ−２（Ｈ）−ピリミ
ジノン（１6.１５ｇ）を添加し、続けて臭化アリル（１
5.２４ｇ）を添加した。この反応混合液を室温まで温
め、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによっ
て反応を停止させて、酢酸エチルで抽出した。この有機
抽出液を洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水）
し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、黄褐色オイルが
残った。分留により精製して、このペンテン酸エステル
体を透明液体（２3.０８ｇ）として得た；b.p.１２５〜
１３０℃，1.１Ｐａ；ＮＭＲ：7.41 (d, 1), 7.39 (d,
1), 7.15 (dd, 1), 5.65 (m, 1), 5.10-5.00 (m, 3),
3.67 (s, 3), 3.59 (m, 1), 2.77 (m, 1), 2.48 (m,
1)。

【００７３】ｂ． ２−（3,４−ジクロロフェニル）
−４−ペンテン酸。メタノール（１００ｍＬ）及びテト
ラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロ
ロフェニル）−４−ペンテン酸メチル（5.０ｇ）の溶液
を、水（１００ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物
（4.０５ｇ）の溶液で処理した。この反応液を１８時間
攪拌してから、溶媒を留去し、そして残渣を水に溶解さ
せた。この溶液に１Ｎ塩酸を添加することによって約ｐ
Ｈ２の酸性にしてジクロロメタンで抽出した。この有機
抽出液を食塩水で洗浄し、合わせて乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を留去して、この酸を無色シロップ（4.６１
ｇ）として得た；ＮＭＲ：7.42 (d, 1), 7.40(d, 1),
7.12 (dd, 1), 5.66 (m, 1), 5.12-5.03 (m, 2), 3.61
(t, 1), 2.78 (m, 1), 2.50 (m, 1)；ＭＳ： m/z＝247
((M + H), ³⁷Cl), 245 ((M + H), ³⁵Cl)。

【００７４】ｃ． ２−（3,４−ジクロロフェニル）
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペンテン酸アミド。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のN,Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン・塩酸塩（2.１８ｇ）の溶液をトリエチル
アミン（5.６５ｇ）、２−（3,４−ジクロロフェニル）
−４−ペンテン酸（4.５６ｇ）、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩
（7.１１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（0.２２
７ｇ）で処理した。得られた混合液を１８時間攪拌し、
酢酸エチルで希釈し、そして洗浄（水、２Ｎ塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム及び食塩水）した。この有機抽出液
を乾燥し、そして溶媒を留去すると、黄色シロップ（5.
３１ｇ）が残った。ジクロロメタン：メタノール（９
５：５）で溶離するクロマトグラフィーに付して、この
アミド体を無色シロップ（4.１８ｇ）として得た；ＮＭ
Ｒ：7.46-7.16 (m, 3), 5.68 (m, 1), 5.09-4.98 (m,
2), 4.03(broad t, 1), 3.55 (s, 3), 3.16 (s, 3), 2.
78 (m, 1), 2.42 (m, 1)；ＭＳ：m/z＝290 ((M + H),
³⁷Cl), 288 ((M + H), ³⁵Cl)。

【００７５】ｄ． ２−（3,４−ジクロロフェニル）
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブチルアミ
ド。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及
びテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の２−（3,４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペ
ンテン酸アミド（4.００ｇ）の溶液に、四酸化オスミウ
ム（1.０５ｍＬの0.２Ｍ水溶液）及び過ヨウ素酸ナトリ
ウム（6.５３ｇ）を２０分間かけて分割添加した。この
混合液を1.５時間激しく攪拌すると、ヨウ素酸ナトリウ
ムの白色沈殿が生成した。この混合液を水で希釈して酢
酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（水、食塩
水）し、乾燥し、珪藻土及びシリカゲルで濾過し、そし
て溶媒を留去すると、このアルデヒド体が暗黄褐色シロ
ップが残った。これをそれ以上精製しなかった；ＮＭ
Ｒ：9.77 (s, 1), 7.41-7.13 (m, 3), 4.50 (m, 1), 3.
65 (s, 3), 3.49 (dd, 1), 2.69 (dd, 1) ；ＭＳ： m/z
＝292 ((M + H), ³⁷Cl), 290 ((M + H), ³⁵Cl)。

【００７６】ｅ． ２−（3,４−ジクロロフェニル）
−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド。メタノール
（１００ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブチルアミド
（3.５１ｇ）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ン（2.５７ｇ）及び氷酢酸（３ｍＬ）の溶液を０℃に冷
却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.０６ｇ）を３
等分して添加した。この反応液を室温まで温めて１８時
間攪拌した。溶媒を留去し、その残渣をジクロロメタン
中に溶解し、洗浄（１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水）
し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、褐色泡状物（4.
４１ｇ）が残った。ジクロロメタン：メタノール：アン
モニア水（９５０：５０：１）で溶離するクロマトグラ
フィーに付して、このアルコール体を淡黄褐色シロップ
（2.７６ｇ）として得た；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：7.54-
7.19 (m, 8), 4.19 (broad, 1), 3.65 (s, 3), 2.80 (b
road s, 3), 2.78 (m, 2), 2.54-2.29 (m, 5), 2.11
(m, 2), 1.91 (m, 1), 1.73 (m, 2) ；ＭＳ： m/z＝453
((M +H), ³⁷Cl), 451 ((M + H), ³⁵Cl)。この生成物の
一部をエーテル性塩化水素で処理してこのピペリジノブ
チルアミド体の塩酸塩を白色粉末として得た，m.p.１０
８〜１１０℃； C₂₃H₂₈Cl₂N₂O₃・1.00 HCl・0.5 H₂O の
分析：計算値：C, 55.60；H, 6.09 ；N, 5.64 ；測定
値：C, 55.60；H, 6.02 ；N, 5.59 。

【００７７】実施例２ ２−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕
−１−フェニルイミダゾール・塩酸塩 実施例１に記載した通りに調製した、メタノール（５ｍ
Ｌ）中の２−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイ
ル〕−１−フェニルイミダゾール（0.１９１ｇ）の溶液
を０℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）
で処理した。この反応混合液を室温まで温めて４時間攪
拌した。溶媒を留去して残渣を酢酸エチルに溶解し、洗
浄（水、食塩水）し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を留
去すると、白色泡状物（0.１６７ｇ）が残った。ジクロ
ロメタン：メタノール：アンモニア水（９３０：７０：
１）で溶離するクロマトグラフィーに付して、表題の化
合物を白色泡状物（0.１２１ｇ）として得た。この生成
物をジエチルエーテル中で塩化水素ガスで処理して、塩
酸塩を白色粉末（0.１１５ｇ）として得た；m.p.１６１
〜１６3.５℃；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：7.60-7.24 (14),
6.93 (d, 1), 5.24 (broad s, 1), 3.44-3.20 (m, 4),
3.19 (m, 1), 3.02 (m, 1), 2.85 (m, 1), 2.40-2.19
(m, 4), 1.95(m, 2)；ＭＳ： m/z＝538 ((M + H), ³⁵C
l), 536 ((M + H), ³⁵Cl)。 C₃₀H₃₁Cl₂N₃O₂・1.00 HCl
・2.00 H₂Oの分析：計算値：C, 59.17；H, 5.96 ；N,
6.90 ；測定値：C, 59.10；H, 5.90 ；N, 6.86 。

【００７８】実施例３ ４−〔２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）ブチロイル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の４−（3,４−ジクロ
ロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピ
ペリジノ）−１−フェニル−１−ヘキシン−３−オン
（0.３０ｇ）の溶液を０℃に冷却してジアゾメタン（Ｎ
−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド
のエーテル性溶液とエタノール性水酸化カリウムとの反
応により生成させた (Anal. Chem., 45, 2302, 1973)）
で処理した。得られた混合液を室温まで温めて３日間攪
拌した。溶媒を留去した。ジクロロメタン：メタノール
（勾配；９7.５：2.５，９５：５）で溶離するラジアル
クロマトグラフィーに付して、表題の化合物（５０ｍ
ｇ）を白色粉末として得た；m.p.１１２〜１１４℃；Ｎ
ＭＲ：8.13 (s, 1), 7.56-7.26 (m, 12), 7.08 (d, 1),
4.33 (broad s, 1), 2.68 (m, 2), 2.37 (m, 3), 2.05
(broad s, 1), 1.86 (broad s, 1), 1.73-1.43 (m,
5)；ＭＳ： m/z＝534 (M + 1) 。 C₃₀H₂₉Cl₂N₃O₂・0.75
H₂Oの分析：計算値：C, 65.75；H, 5.61 ；N, 7.67 ；
測定値：C, 65.71；H, 5.60 ；N, 7.83 。

【００７９】出発原料のケトンは、次のようにして調製
した。

【００８０】ａ． ４−（3,４−ジクロロフェニル）
−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−
１−フェニル−１−ヘキシン−３−オン。テトラヒドロ
フラン（８ｍＬ）中のフェニルアセチレン（0.４５４
ｇ）の溶液を−２０℃に冷却してヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの溶液（1.９１ｍＬの2.４４Ｍ溶液）で処理
した。得られた暗色溶液を−２０℃で１５分間攪拌して
から−７８℃に冷却し、実施例１ｅに記載した通りに調
製した、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（3,
４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチ
ルアミド（1.００ｇ）の溶液で処理した。この混合液を
−７８℃で２時間攪拌し、−３０℃に温め、そして飽和
塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。この混合
物を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（食
塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、淡緑色シ
ロップが残った。ヘキサン：酢酸エチル（２０：８０）
で溶離するクロマトグラフィーに付して、このケトン体
を淡黄褐色泡状物（0.７０３ｇ）として得た。性質を明
らかにするため、この生成物の一部をエーテル性塩化水
素で処理することによって対応する塩酸塩に転化して白
色粉末を得た；m.p.９９〜１０１℃；C₂₉H₂₇Cl₂NO₂・0.
5 H₂O ・1.0 HCl の分析：計算値：C, 64.75；H, 5.43
；N, 2.60 ；測定値：C, 64.73；H, 5.32 ；N, 2.56
。

【００８１】実施例４ ３−〔２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）ブチロイル〕−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール 実施例３で単離した粗製物質をラジアルクロマトグラフ
ィーにより精製して、表題の化合物を白色粉末として得
た；m.p.１０８〜１１０℃；ＮＭＲ：7.63 (s,1), 7.50
-7.25 (m, 12), 7.08 (broad d, 1), 4.71 (broad s,
1), 2.76 (m, 2), 2.54-2.44 (m, 4), 2.15-1.72 (m,
3), 1.53 (m, 2), 1.43 (broad s, 1) ；ＭＳ： m/z＝5
34 (M + 1) 。 C₃₀H₂₉Cl₂N₃O₂・0.50 H₂Oの分析：計算
値：C, 66.30；H, 5.56 ；N, 7.73 ；測定値：C, 66.3
1；H, 5.55 ；N, 7.74 。

【００８２】実施例５ ４−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕
−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール 実施例３に記載した通りに調製した、メタノール（３ｍ
Ｌ）中の４−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイ
ル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（９５ｍｇ）の
溶液を０℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム（９ｍ
ｇ）で処理した。この混合液を室温まで温めて１時間攪
拌した。溶媒を留去して残渣を水及び酢酸エチルに分配
した。この有機抽出液を洗浄（水、食塩水）して合わ
せ、乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して、白色泡状
物を得た。エーテル：ヘキサン（１：２）で磨り潰し
て、表題の化合物を白色固体（６２ｍｇ）として得た；
m.p.１３３〜１３５℃；ＮＭＲ：7.57-7.23 (m, 13),
7.03 (m, 1), 5.11 (d, 1), 3.04 (m, 1), 2.86 (m,
2), 2.51 (m, 2), 2.37 (m, 2), 2.23 (m, 2), 1.95
(m, 1), 1.81-1.60 (m, 3) ；MS： m/z＝536 (M + 1)
。 C₃₀H₃₁Cl₂N₃O₂・1.00 H₂Oの分析：計算値：C, 64.9
8；H, 5.82 ；N, 7.83 ；測定値：C, 64.91；H, 5.74
；N, 7.53 。

【００８３】実施例６ ３−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕
−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール ５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−４
−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを用いたこと以外は、実
施例５に記載した操作と同様の操作により、表題の化合
物を白色粉末として得た；m.p.１２２〜１２４℃；ＮＭ
Ｒ：7.52 (m, 2), 7.43-7.18 (m, 8), 7.10 (m, 2), 6.
88 (d, 1), 5.40 (m, 1), 3.10 (m, 1), 2.95 (m, 2),
2.70-2.48 (broad m, 2), 2.43 (m, 2), 2.24 (m, 2),
1.98-1.78 (broad m, 3), 1.55 (m, 1) ；ＭＳ： m/z＝
536 (M + 1) 。 C₃₀H₃₁Cl₂N₃O₂・0.25 H₂Oの分析：計算
値：C, 66.60；H, 5.87 ；N, 7.77 ；測定値：C, 66.3
9；H, 5.86 ；N, 7.67 。

【００８４】実施例７ ５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセ
トキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−
フェニルピラゾール・クエン酸塩 メタノール中の５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−
２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕
−１−フェニルピラゾール（８９ｍｇ）及び４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジン（４１ｍｇ）の溶液を、
氷酢酸を添加することによりｐＨ＝5.５に調節した。得
られた混合液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍ
ｇ）で処理して３時間攪拌した。溶媒を留去し、その残
渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分
配した。その有機抽出液を洗浄（食塩水）し、乾燥し、
濾過し、そして溶媒を留去すると、くすんだ白色泡状物
（１１０ｍｇ）が残った。クロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール／アンモニア水＝１００：2.５：0.
１）により精製して、表題の化合物（７7.５ｍｇ）を白
色泡状物として得た。この物質をジエチルエーテル／メ
タノール（１０：１）中でクエン酸で処理することによ
ってクエン酸塩を調製した。m.p.１１２〜１１７℃；Ｎ
ＭＲ：7.66 (d, 1, J=1.7), 7.50-7.22 (m, 12), 7.04
(dd, 1, J=1.7, 8.4), 6.41 (d, 1, J=1.7), 6.03 (d,
1, J=6.6), 5.18 (broad, 1), 3.34 (broad m), 2.60
(q, J=14.0 Hz, クエン酸), 2.00 (broad m), 1.94 (s,
3), 1.71 (m, 2) ；ＭＳ： m/z＝606 ((M + 1 + 28),
13%), 582 (12), 581 (15), 580((M + 1), ³⁷Cl, 58),
579 (24), 578 ((M + 1), ³⁵Cl, 86), 562 (25), 560
(36), 520 (38), 518 (54) 。 C₃₂H₃₃Cl₂N₃O₃・1.00 C₆
H₈O₇ ・0.7 H₂O の分析：計算値：C, 58.27；H, 5.46
；N, 5.36 ；測定値：C, 58.36；H, 5.60 ；N, 5.23
。

【００８５】出発原料の５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセ
トキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソ
ブチル〕−１−フェニルピラゾールは、次のようにして
調製した。

【００８６】ａ． （Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−ペンテン酸。酢酸エチル（１００ｍＬ）
中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸
（２4.２ｇ）の溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）中の
（Ｓ）−（α）−メチルベンジルアミン（１2.１ｇ）の
溶液で処理した。生成した結晶性の豊富な方のジアステ
レオマー塩を濾過により単離した。この富化ジアステレ
オマー塩を酢酸エチルから５回再結晶（１５０ｍＬ，１
５０ｍＬ，１００ｍＬ，１００ｍＬ，７５ｍＬ）して高
度に富化された塩を得た（6.１３ｇ，１７％，ＨＰＬＣ
により測定したジアステレオマー比９５：５）。この塩
を水（２５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を2.５Ｎ塩酸
でｐＨ２〜３の酸性にしてから酢酸エチル（２×１００
ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液を洗浄（水）し、乾
燥し、濾過し、そして溶媒を留去して、光学的に富化さ
れた酸を透明オイル（3.８７ｇ）として得た；〔α〕_D
＝＋５4.１°（Ｃ＝3.４３，メタノール）。

【００８７】ＨＰＬＣ分析：カラム：Ultron Ovomucoid
(ES-OVM) １５ｃｍ×６ｍｍ；溶離液：３０％アセトニ
トリル／１Ｍ水酸化カリウムでｐＨ5.５に調節した７０
％ＫH₂ＰＯ₄ 水性緩衝液（１０ｍＭ）；流速：１ｍＬ／
分；波長：２３０ｍｍ；保持時間：（Ｓ）鏡像体4.１１
分，（Ｒ）鏡像体5.９１分。

【００８８】ｂ． （Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペンテン酸
アミド。（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４
−ペンテン酸を用いたこと以外は、実施例１ｃに記載し
た操作と同様の操作を用いてこのアミド体を淡黄褐色オ
イル（７５％）として調製した；ＮＭＲ：7.43 (d, 1),
7.37 (d, 1), 7.17 (dd, 1), 5.68 (m, 1), 5.02 (m,
2), 4.03 (broad t, 1),2.77 (m, 1), 2.40 (m, 1) 。

【００８９】ｃ． ５−〔（Ｓ）−２−（3,４−ジク
ロロフェニル）−４−ペンテノイル〕−１−フェニルピ
ラゾール。塩化ランタン (III)・７水和物（８３０ｍ
ｇ）を２時間減圧乾燥（１４０℃；0.２ｍｍＨｇ）し
て、窒素気流下で室温に冷やして乾燥テトラヒドロフラ
ン（５ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液を室温で２４
時間攪拌した。別のフラスコで、テトラヒドロフラン
（４ｍＬ）中の１−フェニルピラゾールの溶液を−３０
℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（0.８４ｍＬの2.４
８Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた黄褐色懸濁液
を室温まで温めて0.５時間攪拌した。塩化ランタン／テ
トラヒドロフラン懸濁液を−７８℃に冷却し、この５−
リチオール−１−フェニルピラゾール溶液をカニューレ
を介して添加した。得られた懸濁液を−７８℃で0.２５
時間攪拌し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｓ）
−２−（3,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−４−ペンテン酸アミド（４５０ｍｇ）の溶液
で処理した。この反応混合液を−７８℃で１時間攪拌
し、０℃にゆっくり温めて酢酸水溶液（５ｍＬ，１％）
を添加して反応を停止させた。この混合液を酢酸水溶液
（５０ｍＬ，１％）中に注ぎ込んで酢酸エチルで抽出し
た。この有機抽出液を洗浄（食塩水）し、乾燥し、そし
て溶媒を留去すると、黄褐色オイル（６４０ｍｇ）が残
った。このオイルをラジアルクロマトグラフィー（２ｍ
ｍ ＳｉＯ₂ ，ヘキサン／酢酸エチル＝８：１，ヘキサ
ン／酢酸エチル＝４：１，ヘキサン／酢酸エチル＝１：
１）により精製して、表題の化合物を無色オイル（３１
０ｍｇ）として得た；ＮＭＲ：7.66 (d, 1), 7.47-7.21
(m, 7), 7.11 (dd, 1), 6.96 (d, 1), 5.65 (m, 1),
5.02 (m, 2), 4.30 (t, 1), 2.83 (m, 1), 2.46 (m, 1)
。

【００９０】ｄ． ５−〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニ
ル〕−１−フェニルピラゾール。メタノール（５ｍＬ）
中の５−〔（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−
４−ペンテノイル〕−１−フェニルピラゾール（１３０
ｍｇ）の溶液を０℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム
（２０ｍｇ）で処理した。得られた混合液を0.２５時間
攪拌し溶媒を留去した。この残渣を水と酢酸エチル（２
×）に分配した。この有機抽出液を洗浄（食塩水）して
合わせ、濾過し、そして溶媒を留去すると、このアルコ
ール体が白色泡状物（１１８ｍｇ）として残った。ＮＭ
Ｒにより、この物質は約９５％の（１S,２Ｓ）ジアステ
レオマーであることが分かった；ＮＭＲ：7.61 (d, 1),
7.53-7.15(m, 7), 6.90 (dd, 1), 6.28 (d, 1), 5.36
(m, 1), 4.85 (m, 3), 2.90 (m, 1), 2.38-2.04 (m, 2)
。キラルな固定相でのＨＰＬＣによりこの物質を分析
したところ、次の組成を有することが分かった：８6.５
％（１S,２Ｓ），保持時間＝１8.１分、7.５％（１R,２
Ｓ），保持時間＝１3.７分、5.４％（１R,２Ｒ），保持
時間＝１6.８分、0.５％（１S,２Ｒ），保持時間＝１5.
３分。分析条件：カラム：4.６ｍｍ×２５ｃｍ Chiralc
el OD ；溶離液：ヘキサン：イソプロパノール＝９０：
１０；流速：0.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ２１５ｎｍ，0.
２ＡＵＦＳ。

【００９１】ｅ． ５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニ
ル〕−１−フェニルピラゾール。ジクロロメタン（２ｍ
Ｌ）中の５−〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フ
ェニルピラゾール（１１０ｍｇ）の溶液をトリエチルア
ミン（３５ｍｇ）、無水酢酸（３６ｍｇ）及び４−N,Ｎ
−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）で処理した。得ら
れた混合液を室温で0.５時間攪拌して１Ｎ塩酸（１０ｍ
Ｌ）中に注ぎ込んで、酢酸エチル（２×）で抽出した。
この有機抽出液を１０％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウム
水溶液及び食塩水で洗浄して合わせ、乾燥し、濾過し、
そして溶媒を留去して、このアセトキシ化合物を透明オ
イル（９２ｍｇ）として得た。これは精製しないで用い
た；ＭＳ： m/z＝417 ((M + 1), ³⁷Cl), 415 ((M + 1),
³⁵Cl)。

【００９２】ｆ． ５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブ
チル〕−１−フェニルピラゾール。テトラヒドロフラン
（１ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）及び水（２ｍ
Ｌ）中の５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−
フェニルピラゾール（９０ｍｇ）の溶液を四酸化オスミ
ウム（0.０７ｍＬの0.２Ｍ水溶液）及び過ヨウ素酸ナト
リウム（１００ｍｇ）で処理した。得られた２相混合液
を室温で４時間激しく攪拌した。この混合液を水で希釈
して酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（食
塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して、表題の化合
物を淡黄褐色泡状物（８９ｍｇ）として得た。この物質
はすぐに用いた；ＮＭＲ：9.57 (s, 1), 7.62 (d, 1),
7.45-7.21 (m, 6), 6.99 (d, 1), 6.72 (dd, 1), 6.31
(d, 1), 6.15 (d, 1), 3.63 (m, 1), 2.77 (m, 2), 2.0
3 (s,3)；ＭＳ： m/z＝419 ((M + 1), ³⁷Cl), 417 ((M
+ 1), ³⁵Cl)。

【００９３】実施例８ ４−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕
−５−フェニル−（１Ｈ）−1,2,３−トリアゾール・二
塩酸塩 ５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−４
−フェニル−（１Ｈ）−1,2,３−トリアゾールを用いた
こと以外は、実施例２に記載した操作と同様の操作によ
り、表題の塩酸塩を白色粉末として得た；m.p.１５３〜
１５５℃；ＮＭＲ（ｄ₄-ＭｅＯＨ）：7.50-7.20 (broad
m, 12), 6.99 (m, 1), 5.24 (d, 1), 5.07 (d, 1), 3.
52-3.20(broad m, 6), 2.91 (m, 1), 2.32-2.02 (broad
m, 4), 1.96 (m, 2)；ＭＳ： m/z＝539 ((M + 1), ³⁷C
l), 537 ((M + 1), ³⁵Cl)。 C₂₉H₃₀Cl₂N₄O₂・2.00 HCl
・2.5 H₂O の分析：計算値：C, 53.14；H, 5.68 ；N,
8.54 ；測定値：C, 53.14；H, 5.40 ；N, 8.52 。

【００９４】出発原料の５−〔２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）ブチロイル〕−４−フェニル−（１Ｈ）−1,2,３
−トリアゾールは、次のようにして調製した。

【００９５】ａ． ４−（3,４−ジクロロフェニル）
−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−
１−フェニル−１−ヘキシン−３−オン。テトラヒドロ
フラン（８ｍＬ）中のフェニルアセチレン（４５４ｍ
ｇ）の溶液を−２０℃に冷却してｎ−ブチルリチウム
（1.９１ｍＬの2.４４Ｍヘキサン溶液）で処理した。こ
の混合液を−２０℃で0.２５時間攪拌し、−７８℃に冷
却し、そして実施例１ｅに記載した通りに調製した、テ
トラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロ
ロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピ
ペリジノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド
（1.００ｇ）の溶液で処理した。この反応混合液を−７
８℃で２時間攪拌し、−３０℃に温め、そして飽和塩化
アンモニウム水溶液で反応を停止させて、酢酸エチルで
抽出した。この有機抽出液を洗浄（飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去する
と、緑色シロップ（1.１２ｇ）が残った。ヘキサン：酢
酸エチル（８０：２０）で溶離するクロマトグラフィー
に付して、このアセチレン体（７０３ｍｇ）を黄褐色泡
状物として得た。この生成物のサンプル（１００ｍｇ）
をジエチルエーテル中の塩化水素ガスで塩酸塩に転化し
て、黄褐色粉末として単離した；m.p.９９〜１００℃；
ＮＭＲ（ｄ₄-ＭｅＯＨ）：7.65-7.25 (m, 13), 4.11
(5, 1), 3.64-3.31 (m,5), 3.07 (m, 1), 2.68 (m, 1),
2.30 (m, 3), 1.98 (m, 2)；ＭＳ： m/z＝494((M +
1), ³⁷Cl), 492 ((M + 1), ³⁵Cl)。C₂₉H₂₇Cl₂NO₂・1.0
HCl ・0.5 H₂O の分析：計算値：C, 64.75；H, 5.43 ；
N, 2.60 ；測定値：C, 64.72；H, 5.32 ；N,2.56 。

【００９６】ｂ． ５−〔２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）ブチロイル〕−４−フェニル−（１Ｈ）−1,2,３−
トリアゾール。N,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）
中のアジ化ナトリウム（３８ｍｇ）の懸濁液に、N,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−（3,４−ジク
ロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジノ）−１−フェニル−１−ヘキシン−３−オン
（２８７ｍｇ）の溶液を滴下した。この反応混合液を３
５℃まで温めて３時間攪拌した。水を添加することによ
ってこの反応を停止させ酢酸エチルで抽出した。有機抽
出液を合わせて、洗浄（水、食塩水）し溶媒を留去し
て、橙色シロップを得た。このシロップをジクロロメタ
ンで磨り潰してこのトリアゾール体を淡黄褐色粉末（２
６０ｍｇ，８３％）として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
d₆）：7.89 (m, 2), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1), 7.57 (d,
J=8.3 Hz, 1), 7.45-7.17 (m, 9), 5.24 (t, J=7.3 H
z, 1H, H-C(2')), 4.91 (broad s,1H, O), 2.86-2.50
(m, 7), 1.95-1.49 (m, 5H)。

【００９７】実施例９ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−
アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕
−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩 還元的アルキル化のアルデヒド成分として５−〔（１Ｒ
S,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾー
ルを用いたこと以外は、実施例７に記載した操作と同様
の操作を用いて表題の化合物のクエン酸塩を白色粉末と
して調製した（４３％）；m.p.９３〜９５℃；ＮＭＲ
（ｄ₄-ＭｅＯＨ）：7.60 (d, 1), 7.50-7.32 (m, 6),
7.24 (m, 3), 7.15 (m, 2), 7.10 (s, 1), 6.73 (d,
1), 6.60 (d, 1), 5.88 (d, 1), 3.36(m, 2), 3.20 (m,
2), 3.07 (m, 1), 2.86-2.71 (q, クエン酸), 2.45
(m, 1),2.32 (m, 2), 2.18 (s, 3), 1.86 (broad d, 2)
；ＭＳ： m/z＝580 ((M + 1),³⁷Cl), 578 ((M + 1),
³⁵Cl)。 C₃₂H₃₂Cl₂N₃O₃・1.0 C₆H₈O₇・1.5 H₂O の分
析：計算値：C, 57.22；H, 5.56; N, 5.27；測定値：C,
57.22；H, 5.41 ；N, 4.91。

【００９８】出発原料のアルデヒド体は、次のようにし
て調製した。

【００９９】ａ． ２−（3,４−ジクロロフェニル）
−４−ペンテノール。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中
の水素化リチウムアルミニウム（1.６５ｇ）の懸濁液を
０℃に冷却して、実施例１ａに記載した通りに調製し
た、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）中の２−（3,４−ジ
クロロフェニル）−４−ペンテン酸メチル（7.５０ｇ）
の溶液を滴下した。この反応混合液を０℃で２時間攪拌
し、室温に温めて１時間攪拌した。この混合液を０℃に
冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加
することによって反応を停止させた。この混合液を水と
ジエチルエーテル（３×）に分配した。その有機抽出液
を合わせて、洗浄（水、食塩水）し、乾燥し、そして溶
媒を留去して、表題の化合物を透明オイル（6.６９ｇ，
９４％）として得た；ＮＭＲ：7.40 (d, 1), 7.32 (d,
1), 7.05 (dd, 1), 5.65 (m, 1), 4.99 (m, 1), 3.87-
3.71 (m, 3), 2.84 (m, 1), 2.51-2.31 (broad m, 2)
。

【０１００】ｂ． ２−（3,４−ジクロロフェニル）
−４−ペンテナール。ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の
塩化オキサリル（6.８５ｇ）の溶液を−７８℃に冷却し
てジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシ
ド（4.６４ｇ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で
0.５時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−
（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノール（6.２
４ｇ）の溶液で処理した。この混合液を−７８℃で２時
間攪拌し、トリエチルアミン（１3.６６ｇ）で処理し
た。この混合液を室温まで温めて１時間攪拌した。この
混合液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、洗浄
（水、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して、こ
のアルデヒド体を淡黄色オイル（6.３５ｇ）として得
て、精製せずに次工程に用いた；ＭＳ： m/z＝231 ((M
+ 1), ³⁷Cl), 229 ((M + 1), ³⁵Cl)。

【０１０１】ｃ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペ
ンテニル〕−１−フェニルピラゾール。塩化セリウム
(III)・７水和物（9.７０ｇ）を１４０℃で0.２ｍｍＨ
ｇで２時間乾燥し、室温まで冷やして乾燥テトラヒドロ
フラン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液を室
温で２４時間攪拌した。別のフラスコで、テトラヒドロ
フラン（４０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（9.１４ｍ
Ｌの2.４４Ｍヘキサン溶液）の溶液を−３０℃に冷却し
て、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−フェニル
ピラゾール（3.２２ｇ）の溶液で処理した。得られた橙
色溶液を室温に温め、0.５時間攪拌し、そして冷却（−
７８℃）した塩化セリウム／テトラヒドロフラン懸濁液
に添加した。得られた橙色懸濁液を−７８℃で0.５時間
攪拌し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−（3,
４−ジクロロフェニル）−４−ペンテナール（4.２６
ｇ）の溶液で処理した。この反応混合液を０℃に温めて
１時間攪拌し、そして酢酸水溶液（１％）の添加により
反応を停止させた。この混合液を酢酸水溶液（１００ｍ
Ｌ，１％）中に注ぎ込んで酢酸エチルで抽出した。この
有機抽出液を洗浄（酢酸水溶液（１％）、食塩水）し、
乾燥し、そして溶媒を留去すると、橙色オイル（8.４５
ｇ）が残った。ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）で
溶離するクロマトグラフィーに付して、表題の化合物
（2.３５ｇ）を淡黄褐色オイルとして得ると共に、（１
ＲS,２ＲＳ）ジアステレオマーが混ざった表題の化合物
を含有する画分（2.２０ｇ）を得た。これら混合画分を
ラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍ ＳｉＯ₂ ，ジク
ロロメタン／メタノール＝９７：３）により更に精製し
て、追加の（１ＲS,２ＳＲ）化合物（0.２２ｇ）を淡黄
褐色オイルとして得た；ＮＭＲ：7.54 (d, 1), 7.49-7.
15 (m, 6), 6.86 (d, 1), 6.62 (dd, 1), 6.27 (d, 1),
5.45 (m, 1), 4.93-4.81 (m, 3), 2.91 (m, 1), 2.71
(m, 1), 2.33 (m, 1) 。

【０１０２】ｄ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−ア
セトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペン
テニル〕−１−フェニルピラゾール。５−〔（１ＲS,２
ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロ
キシ−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾールを用
いたこと以外は、実施例７ｅに記載した操作と同様の操
作を用いて、表題の化合物を白色泡状物（７３％）とし
て得た；ＮＭＲ：7.56 (d, 1), 7.46-7.02 (m, 6), 6.7
5 (d, 1), 6.48 (dd, 1), 6.40 (d, 1), 5.96 (d, 1),
5.39 (m, 1), 4.89 (m, 2), 2.96 (m, 1), 2.60 (m,
1), 2.32 (m, 1), 2.14 (s, 3)。

【０１０３】ｅ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−ア
セトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキ
ソブチル〕−１−フェニルピラゾール。５−〔（１ＲS,
２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾールを
用いたこと以外は、実施例７ｆに記載した操作と同様の
操作を用いて、このアルデヒド体を白色泡状物（８９
％）として調製した；ＭＳ： m/z＝419 ((M + 1), ³⁷C
l), 417 ((M + 1), ³⁵Cl)。

【０１０４】実施例１０ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕
−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩 実施例９に記載した通りに調製した、メタノール（５ｍ
Ｌ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピ
ラゾール（１５０ｍｇ）の溶液を、水（0.６ｍＬ）中の
水酸化リチウム・１水和物（２２ｍｇ）の溶液で処理し
た。得られた混合液を室温で１６時間攪拌し、１Ｎ塩酸
を添加することによってｐＨ＝３に調節した。溶媒を留
去し、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア
水（９５：５：0.１）で溶離するクロマトグラフィーに
付すると、くすんだ白色泡状物（１１５ｍｇ）が残っ
た。この生成物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）中に溶
解してクエン酸の溶液（メタノール中0.５Ｎ）で処理
し、表題の化合物（９８ｍｇ）を白色粉末として得た；
m.p.１２７〜１３０℃；ＮＭＲ（ｄ₄-ＭｅＯＨ）：7.55
-7.24 (broad m, 11), 7.12 (d, 1), 6.81 (s, 1), 6.6
0 (d, 1), 6.39 (s, 1), 4.84 (d, 1), 3.06-2.83 (bro
ad m, 3), 2.78 (m, 1), 2.53 (m, 3), 2.39-2.18 (bro
ad m, 2), 2.10 (m, 1), 1.85 (m, 3)；ＭＳ： m/z＝53
8 ((M + 1), ³⁷Cl), 536 ((M + 1), ³⁵Cl)。 C₃₀H₃₁Cl₂
N₃O₂・1.00C₆H₈O₇ の分析：計算値：C, 59.34；H, 5.40
；N, 5.77 ；測定値：C, 59.70；H, 5.47 ；N, 5.83
。

【０１０５】実施例１１ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１
−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチ
ル〕−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩 ピペリジン成分として４−アセトアミド−４−フェニル
ピペリジンを用い、アルデヒド成分として５−〔（１Ｒ
S,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾー
ルを用いたこと以外は、実施例７に記載した操作と同様
の操作を用いて、表題の化合物をクエン酸塩として調製
した（５８％）；m.p.１１２〜１１５℃；ＮＭＲ（ｄ₄-
ＭｅＯＨ）：8.19 (s, 1), 7.61 (d, 1), 7.44-7.36
(m, 6), 7.25 (m, 3), 7.12 (m, 2), 7.00 (s, 1), 6.7
4 (d, 1), 6.62 (d, 1), 5.90 (d, 1), 3.34 (m, 2),
3.19(m, 1), 2.89-2.73 (m, 2), 2.89 (q, 4), 2.64
(m, 3), 2.45 (m, 1), 2.19 (s,3), 2.38-2.08 (m, 4),
1.98 (s, 3) ；ＭＳ： m/z＝621 ((M + 1), ³⁷Cl), 61
9 ((M + 1), ³⁵Cl)。 C₃₄H₃₆Cl₂N₄O₃・1.25 C₆H₈O₇ ・
1.0 H₂O の分析：計算値：C, 56.78；H, 5.51 ； N, 6.
38；測定値：C, 57.13；H, 5.55 ； N, 5.98。

【０１０６】出発原料の４−アセトアミド−４−フェニ
ルピペリジンは、次のようにして調製した。

【０１０７】ａ． ４−ヒドロキシ−４−フェニル−
１−トリフルオロアセチルピペリジン。ジクロロメタン
（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジン（２０ｇ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸エチル
（１4.８ｍＬ）を添加した。アセトニトリル（５０ｍ
Ｌ）を補助溶媒として添加し、この溶液を一晩攪拌し
た。この混合液を洗浄（炭酸水素ナトリウム水溶液）
し、そして分液した有機相を乾燥し溶媒を留去して、こ
のトリフルオロアセチル化合物を黄色固体として得た；
ＭＳ： m/z＝274 (M + 1) 。

【０１０８】ｂ． ４−アジド−４−フェニル−１−
トリフルオロアセチルピペリジン。０℃に冷却したクロ
ロホルム（１００ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１１５
ｍＬ）中のナトリウムアジド（9.５ｇ）の懸濁液に、ク
ロロホルム（１００ｍＬ）中の上記のピペリジン体（２
０ｇ）を１時間かけて滴下した。この混合液を周囲温度
まで徐々に温めて一晩攪拌した。クロロホルム及びトリ
フルオロ酢酸を留去した後、得られた混合液を炭酸水素
ナトリウム水溶液で希釈してジクロロメタンで抽出し
た。この有機抽出液を乾燥し溶媒を留去して、このアジ
ドピペリジン体を粘稠オイル（２０ｇ）として得た；Ｎ
ＭＲ：7.41 (m, 5), 4.51 (m, 1), 3.97 (m,1), 3.61
(m, 1), 3.26 (m, 1), 2.10 (m, 4)；ＭＳ： m/z＝299
(M + 1) 。

【０１０９】ｃ． ４−アミノ−４−フェニル−１−
トリフルオロアセチルピペリジン及びＮ−〔４−フェニ
ル−１−（2,2,２−トリフルオロアセチル）ピペリジン
−４−イル〕アセトアミド。エタノール（１５０ｍＬ）
中の上記アジド（１５ｇ）と２０％パラジウム担持炭素
（1.５ｇ）の溶液を１バールの水素圧下で一晩攪拌し
た。この反応混合液を珪藻土で濾過して濾液を減圧濃縮
した。得られたオイルをジクロロメタン中に溶解させて
薄い塩酸で抽出した。この酸性水相をジクロロメタンで
２回抽出し（このジクロロメタンは捨てた）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和し、そしてジクロロメタン
で抽出した。この有機抽出液を乾燥し溶媒を留去して、
このアミン体を得た；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：7.34 (m,
5), 3.17 (m,1), 3.04 (m, 1), 2.64 (m, 1), 2.15 (m,
1) 。

【０１１０】ｄ． ４−アセトアミド−４−フェニル
−１−トリフルオロアセチルピペリジン。ジクロロメタ
ン（８０ｍＬ）中の上記アミン体に、無水酢酸（1.６ｍ
Ｌ）とトリエチルアミン（2.５ｍＬ）を添加した。この
混合液を一晩攪拌し、洗浄（薄い塩酸、薄い炭酸水素ナ
トリウム水溶液）し、乾燥し、溶媒を留去して、このア
セトアミド体を白色固体（１3.０ｇ）として得た；ＮＭ
Ｒ：7.30 (m, 5), 6.08(s, 1), 4.24 (m, 1), 3.82 (m,
1), 3.48 (m, 1), 3.23 (m, 1), 2.65 (m, 1),2.42
(m, 1), 2.09 (m, 2), 2.00 (s, 3)；ＭＳ： m/z＝315
(M + 1) 。

【０１１１】ｅ． ４−アセトアミド−４−フェニル
ピペリジン。メタノール（１２０ｍＬ）中の上記アセト
アミド体（１3.０ｇ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中の水
酸化リチウム・１水和物（5.２ｇ）を添加した。３時間
攪拌した後、この混合液の溶媒を留去し、水で希釈し、
そしてジクロロメタンで抽出した。この水相を塩化ナト
リウムで飽和させて酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機抽出液を乾燥し溶媒を留去して、アセトニトリルから
の析出によりこの脱保護ピペリジン体を白色固体（2.５
ｇ）として得た；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：7.29 (m, 5),
2.98 (m, 4), 2.44(m, 2), 1.97 (m, 5)；ＮＭＲ（ＣD₃
ＯＤ／ＣF₃ＣＯＯＨ）：7.31 (m, 5), 3.28 (m, 4), 2.
68 (m, 2), 2.18 (m, 2), 2.02 (s, 3) ；ＭＳ： m/z＝
219 (M + 1) 。

【０１１２】実施例１２ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（４−（Ｎ−アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジ
ノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾー
ルを用いたこと以外は、実施例１０に記載した操作と同
様の操作により表題の化合物を白色粉末として得た（５
４％）；m.p.１１５〜１１８℃；ＮＭＲ：7.51 (s, 1),
7.45-7.32 (broad m, 6), 7.27 (m, 4), 7.21 (d, 1),
6.80 (s, 1), 6.58 (d, 1), 6.37 (s, 1), 5.49 (s,
1), 4.82 (d, 1), 2.94 (m, 2), 2.81 (m, 1), 2.54-2.
41 (broad m, 5), 2.28 (broad m, 3), 2.01 (broad s,
4), 1.85 (m, 1) ；ＭＳ： m/z＝579 ((M + 1), ³⁷C
l), 577 ((M + 1), ³⁵Cl)。

【０１１３】実施例１３ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１
−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
（４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリ
ジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩 アミン成分として４−（１−エチル−１−ヒドロキシプ
ロピル）ピペリジンを用い、アルデヒド成分として５−
〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジ
クロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル
ピラゾールを用いたこと以外は、実施例７に記載した操
作と同様の操作を用いて、表題の化合物をクエン酸塩と
して調製した（５３％）；m.p.７６〜７９℃；ＮＭＲ
（ｄ₄-ＭｅＯＨ）：7.61 (d, 1), 7.61-7.36 (m, 3),
7.21 (d, 1), 7.12 (m, 2), 6.97 (s, 1), 6.71 (d,
1), 6.61 (d, ), 5.89 (d, 1), 3.47 (m, 2), 3.25
(m, 1), 2.91-2.72 (m, 4), 2.91 (m, 4), 2.55-2.45
(broad m, 2), 2.19 (s, 3), 1.85(broad s, 2), 1.56
(broad s, 3), 1.51 (m, 4)；ＭＳ： m/z＝574 ((M +
1),³⁷Cl), 572 ((M + 1), ³⁵Cl)。 C₃₁H₃₉Cl₂N₃O₃・1.0
0 C₆H₈O₇ ・1.5 H₂O の分析：計算値：C, 56.13；H, 6.
37 ；N, 5.31 ；測定値：C, 56.44；H, 6.24 ；N, 4.94
。

【０１１４】出発原料の４−（１−エチル−１−ヒドロ
キシプロピル）ピペリジンは、次のようにして調製し
た。

【０１１５】ａ． １−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル。クロロホルム
（２００ｍＬ）中の４−ピペリジンカルボン酸エチル
（１4.７１ｇ）及びトリエチルアミン（１2.０４ｇ）の
溶液を０℃に冷却してクロルギ酸ベンジル（１7.９１
ｇ）を滴下した。得られた混合液を０℃で１時間攪拌
し、室温に温めて１２時間攪拌した。この混合液を洗浄
（食塩水、１Ｎ塩酸）し、乾燥し、そして溶媒を留去し
て、淡黄色オイル（２6.４ｇ）を得た。ジクロロメタ
ン：メタノール（９５：５）で溶離するクロマトグラフ
ィーに付して、このベンジル化合物を無色シロップ（２
2.１５ｇ）をとして得た；ＮＭＲ：7.35 (m, 5), 5.07
(s, 2), 4.06 (q, 2), 3.91 (broad d, 2), 2.95 (broa
d, 2), 2.53 (m, 1),1.82 (broad d, 2), 1.41 (m, 2),
1.18 (t, 3) 。

【０１１６】ｂ． １−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピ
ペリジン。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の塩化エ
チルマグネシウム（１0.７ｍＬの２Ｍテトラヒドロフラ
ン溶液）の溶液を−６０℃に冷却してテトラヒドロフラ
ン（１０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−ピペリジンカルボン酸エチル（2.５０ｇ）の溶液
を滴下した。得られた溶液を−６０℃で１時間攪拌し、
０℃に温めて１時間攪拌し、１Ｎ塩酸を添加することに
よって反応を停止し、水で希釈し、そして酢酸エチルで
抽出した。この有機抽出液を洗浄（食塩水、１Ｎ塩酸）
し、乾燥し、そして溶媒を留去して、表題の化合物を無
色オイル（2.４９ｇ）をとして得た。この物質は、精製
することなく次工程で使用した；ＮＭＲ：7.35 (m, 5),
5.12 (s, 2), 4.27 (m, 2), 2.71 (broad, 2), 1.67-
1.29 (m, 10), 0.86 (t, 6)。

【０１１７】ｃ． ４−（１−エチル−１−ヒドロキ
シプロピル）ピペリジン。エタノール（５０ｍＬ）中の
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１−エチル
−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン（2.４４ｇ）の
溶液を１０％パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）で４時
間水素化した（3.４５バール）。この混合液を濾過し溶
媒を留去して、このピペリジン体を無色オイルとして得
た。これは、放置すると固体化した（1.３７ｇ）；ＮＭ
Ｒ：3.26 (broad d, 2), 2.69 (m, 2), 1.71 (broad d,
2), 1.60-1.39 (m, 7), 0.86 (t, 6)。

【０１１８】実施例１４ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリ
ジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩 ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−４−（４−（１−エチル−１−
ヒドロキシプロピル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェ
ニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例１０に記載
した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉
末として調製した（５４％）；m.p.８０〜８３℃；ＮＭ
Ｒ（ｄ₄-ＭｅＯＨ）：7.57 (s, 1), 7.47 (m, 3), 7.22
(d, 1),7.08 (m, 2), 7.01 (s, 1), 6.78 (d, 1), 6.6
0 (s, 1), 4.75 (d, 1), 3.50 (m, 2), 2.95 (m, 3),
2.83-2.59 (broad m, 4), 2.00 (broad s, 1), 1.86 (b
road s, 2), 1.58 (broad s, 2), 1.48 (m, 4), 0.85
(t, 6) ；ＭＳ： m/z＝532((M + 1), ³⁷Cl), 530 ((M +
1), ³⁵Cl)。 C₂₉H₃₇Cl₂N₃O₂・1.00 C₆H₈O₇ ・0.75H₂O
の分析：計算値：C, 57.10；H, 6.37 ；N, 5.71 ；測定
値：C, 57.14；H, 6.28 ；N, 5.48 。

【０１１９】実施例１５ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３
−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと以外は、実施例
１０に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合
物を淡黄褐色粉末として調製した（７８％）；m.p.１２
５〜１２８℃；ＮＭＲ：7.72 (s, 1), 7.50-7.23 (broa
d m, 10), 7.12 (d, 1), 6.80 (s, 1), 6.56 (d, 1),
5.57 (s, 1), 4.85 (d, 1), 2.93-2.66 (broad m, 3),
2.60-2.22 (broad m, 8), 2.02 (s, 4), 1.86 (broad
d, 1) ；ＭＳ： m/z＝580 ((M + 1), ³⁷Cl), 578 ((M +
1), ³⁵Cl)。 C₃₁H₃₃Cl₂N₅O₂・0.5 H₂O の分析：計算
値：C, 63.37；H, 5.83 ；N, 11.92；測定値：C, 63.5
1；H, 5.76 ；N, 11.56。

【０１２０】出発原料の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−
アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
は、次のようにして調製した。

【０１２１】ａ． １−フェニル−４−トリメチルシ
リル−1,2,３−トリアゾール。ヘキサン（３５ｍＬ）中
のフェニルアジド（2.１０ｇ，ヘキサン中２０％）及び
トリメチルシリルアセチレン（5.１８ｇ）の溶液を３０
℃に３日間加熱した。この混合液を室温まで冷却し、生
成した結晶を濾過により単離し、そして冷ヘキサンで洗
浄して１−フェニル−４−トリメチルシリル−1,2,３−
トリアゾールを得た（４６％）；ＮＭＲ：7.94 (s, 1),
7.74 (m, 2), 7.54-7.26 (m, 3), 0.38 (s, 9)。

【０１２２】ｂ． １−フェニル−1,2,３−トリアゾ
ール。１０％（ｗ／ｖ）水酸化カリウム水溶液中の１−
フェニル−４−トリメチルシリル−1,2,３−トリアゾー
ル（1.７６ｇ）の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウ
ム（２ｍｇ）で５０℃で１５時間処理した。追加量（１
０ｍｇ）のフッ化テトラブチルアンモニウムを添加して
この反応を更に５０℃で２４時間継続した。冷却した反
応混合液をジエチルエーテルと水に分配した。この有機
抽出液を洗浄（水、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を
留去すると、白色泡状物が残った。ジエチルエーテル：
ヘキサン（１：２）から再結晶して、表題の化合物をく
すんだ白色固体（９７０ｍｇ）として得た；ＮＭＲ：8.
00 (d, 1), 7.86 (d, 1), 7.74 (m, 2), 7.57-7.26 (m,
3) 。

【０１２３】ｃ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペ
ンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリア
ゾール。１−フェニル−1,2,３−トリアゾールを−５０
℃でのリチウム化に用いたこと以外は、実施例９ｃに記
載した操作と同様の操作を用いて、このアルコール体を
淡黄褐色シロップとして調製した（１７％）；ＮＭＲ：
7.71 (s, 1), 7.54-7.50 (m, 3), 7.26-7.17 (m, 3),
6.85 (d, 1), 6.62 (dd, 1), 5.44 (m, 1), 4.94-4.90
(m, 3), 2.92 (m, 2), 2.74 (m, 1), 2.38 (m, 1)。

【０１２４】ｄ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−ア
セトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペン
テニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾ
ール。５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロ
フェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−
フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこ
と及びラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ ＳｉＯ
₂ ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５）により精製し
たこと以外は、実施例７ｅに記載した操作と同様の操作
を用いて、このアセテート体を無色ガラス状物として調
製した（６１％）；ＮＭＲ：7.75 (s, 1), 7.47 (m,
3), 7.18 (m, 2), 7.09 (d, 1), 6.76 (d, 1),6.49 (d
d, 1), 5.92 (d, 1), 5.38 (m, 1), 4.91 (m, 2), 3.00
(m, 1), 2.70(m, 1), 2.32 (m, 1), 2.16 (s, 3)。

【０１２５】ｅ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−ア
セトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキ
ソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリア
ゾール。５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１
−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いた
こと以外は、実施例７ｆに記載した操作と同様の操作を
用いて、このアルデヒド体を白色泡状物として調製し
た。これを精製することなく次工程に用いた；ＭＳ： m
/z＝420 ((M + 1), ³⁷Cl), 418 ((M + 1), ³⁵Cl)。

【０１２６】ｆ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−ア
セトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４
−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−
１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。アミ
ン成分として４−アセトアミド−４−フェニルピペリジ
ンを用い、アルデヒド成分として５−〔（１ＲS,２Ｓ
Ｒ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−
（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと以外は、実施例７
に記載した操作と同様の操作を用いて、このカップリン
グ生成物を白色泡状物として調製した（６１％）；ＮＭ
Ｒ：7.75 (s, 1), 7.50-7.01 (m, 10), 6.79 (d,1), 6.
53 (dd, 1), 5.94 (d, 1), 5.41 (s, H), 3.03 (m, 1),
2.65-2.45 (m,2), 2.33 (m, 2), 2.16 (s, 3), 2.10-
1.98 (m, 6), 1.97 (s, 3), 1.65 (broadm, 2)。

【０１２７】実施例１５ｆの化合物も本発明の化合物で
ある。

【０１２８】実施例１６ ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチ
ル〕−１−フェニルピラゾール ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−アセトキシ−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾー
ルを用いたこと以外は、実施例１０に記載した操作と同
様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉末として調製
した（７７％）；m.p.１２８〜１３０℃；ＮＭＲ：7.55
(s, 1), 7.45-7.20 (broad m, 12), 6.94 (d, 1), 6.1
7 (s, 1), 5.47 (s, 1), 5.03 (d, 1), 3.00 (m, 1),
2.82 (m, 1), 2.66 (m, 1), 2.47-2.16 (broad m, 8),
2.02 (s, 3), 1.95 (m, 1), 1.78-1.52 (broad m, 2)
；ＭＳ： m/z＝579 ((M + 1), ³⁷Cl), 577 ((M + 1),
³⁵Cl)。 C₃₂H₃₄Cl₂N₄O₂・0.25H₂Oの分析：計算値：C, 6
6.03；H, 5.97 ；N, 9.63 ；測定値：C, 66.01；H, 6.0
4 ；N, 9.37 。

【０１２９】出発原料の５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−
アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチ
ル〕−１−フェニルピラゾールは、次のようにして調製
した。

【０１３０】ａ． ５−〔２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−４−ペンテノイル〕−１−フェニルピラゾー
ル。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（６
３３ｍｇ）の溶液を−７８℃に冷却してジクロロメタン
（２ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（４４２ｍｇ）を
滴下した。得られた溶液を−７８℃で0.５時間攪拌し、
実施例９ｃに記載した通りに調製した、ジクロロメタン
（５ｍＬ）中の５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）
−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニルピ
ラゾール（anti／syn ＝７０：３０）（９６０ｍｇ）の
溶液と処理した。この混合液を−７８℃で２時間攪拌
し、トリエチルアミン（1.３０ｇ）で処理し、室温まで
温めて１時間攪拌した。この混合液を水中に注ぎ入れて
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を洗浄（水、食
塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して、このケトン
体を黄色オイル（８８０ｍｇ）として得た；ＮＭＲ：7.
66 (d, 1), 7.46-7.36 (m, 5), 7.25-7.22 (m, 2), 7.1
1 (dd, 1), 6.96 (d, 1), 5.64 (m, 1), 5.02 (m, 2),
4.30 (t, 1), 2.82 (m, 1), 2.49 (m, 1) 。

【０１３１】ｂ． ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペ
ンテニル〕−１−フェニルピラゾール。５−〔（２Ｒ
Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノ
イル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、
実施例２に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の
アルコール体を透明ガラス状物として得た（８７％）；
ＮＭＲ：7.55 (d, 1), 7.46-7.36 (m, 5), 7.27 (d,
1), 7.12 (d, 1), 6.84 (dd, 1), 6.21 (d, 1), 5.31
(m, 1), 4.81 (m, 3), 2.85 (m, 1), 2.28 (m, 1), 2.1
4 (m, 1) 。

【０１３２】ｃ． ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−ア
セトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペン
テニル〕−１−フェニルピラゾール。５−〔（１ＲS,２
ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロ
キシ−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾールを用
いたこと以外は、実施例７ｅに記載した操作と同様の操
作を用いて、このアセテート体を透明シロップとして得
た（８５％）；ＮＭＲ：7.58 (d, 1), 7.50-7.38 (m,
5), 7.23 (d, 1), 7.02 (d, 1), 6.74 (dd, 1), 6.20
(d, 1), 6.09 (d, 1), 5.33 (m, 1), 4.84 (m, 2), 2.9
0 (m, 1), 2.29 (m,2), 1.99 (s, 3)。

【０１３３】ｄ． ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−ア
セトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキ
ソブチル〕−１−フェニルピラゾール。５−〔（１ＲS,
２ＲＳ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾールを
用いたこと以外は、実施例７ｆに記載した操作と同様の
操作を用いて、このアルデヒド体を黄褐色オイルとして
調製した（９７％）；ＭＳ： m/z＝419 ((M + 1), ³⁷C
l), 417 ((M + 1), ³⁵Cl)。

【０１３４】ｅ． ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−ア
セトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４
−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−
１−フェニルピラゾール。アミン成分として４−アセト
アミド−４−フェニルピペリジンを用い、アルデヒド成
分として５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−アセトキシ−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−
１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例７
に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を
白色泡状物として得た（６５％）；ＮＭＲ：7.58 (d,
1), 7.48-7.21 (m,11), 7.09 (d, 1), 6.81 (dd, 1),
6.22 (d, 1), 6.09 (d, 1), 5.39 (s, 1),3.06 (m, 1),
2.51 (m, 2), 2.31 (m, 2), 2.15-2.00 (m, 7), 1.98
(s, 3), 1.96 (s, 3), 1.75 (m, 1), 1.43 (m, 1) 。

【０１３５】実施例１６ｅの化合物も本発明の化合物で
ある。

【０１３６】実施例１７ ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）
ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール アミン成分として４−（２−オキソパーヒドロピリミジ
ン−１−イル）ピペリジンを用いたこと以外は、実施例
７に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物
を白色粉末として調製した；m.p.１７4.５〜１７６℃；
ＮＭＲ：7.55 (s, 1), 7.44-7.22 (broad m, 6), 7.15
(s, 1), 6.88 (d, 1), 6.17 (s, 1), 5.06 (d, 1), 4.5
7 (broad s, 1), 4.40 (m, 1), 3.28 (m, 2), 3.20 (m,
2), 3.08 (broad d, 1), 2.98-2.78 (broad m, 2), 2.
32-2.11 (broad m, 4), 1.93 (m,3), 1.78-1.52 (broad
m, 7) ；ＭＳ： m/z＝544 ((M + 1), ³⁷Cl), 542 ((M
+1), ³⁵Cl)。 C₂₈H₃₂Cl₂N₅O₂・0.25 H₂Oの分析：計算
値：C, 61.59；H, 6.00 ；N, 12.83；測定値：C, 61.6
6；H, 6.10 ；N, 12.33。

【０１３７】出発原料の４−（２−オキソパーヒドロピ
リミジン−１−イル）ピペリジンは、次のようにして調
製した。

【０１３８】ａ． ８−ベンジルオキシカルボニル−
1,４−ジオキサ−８−アザスピロ〔4.５〕デカン。クロ
ルギ酸ベンジル（５7.０ｇ）を、ジクロロメタン（３０
０ｍＬ）中の1,４−ジオキサ−８−アザスピロ〔4.５〕
デカン（５0.２ｇ）及びピリジン（５4.０ｍＬ）の溶液
に−５℃で滴下した。この混合液を周囲温度まで温めて
一晩攪拌した。この混合液を洗浄（１Ｎ塩酸、炭酸水素
ナトリウム水溶液）し、乾燥し、そして溶媒を留去し
て、このベンジルオキシカルボニル化合物をオイル（９
2.９ｇ）として得た。これを精製せずに次工程に用い
た；ＮＭＲ：7.35 (m,5), 5.13 (s, 2), 3.96 (s, 4),
3.59 (m, 4), 1.67 (m, 4) ；ＭＳ： m/z＝278 (M + 1)
。

【０１３９】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−
４−オキソピペリジン。トリフルオロ酢酸（１００ｍ
Ｌ）及び水（２０ｍＬ）中の上記のベンジルオキシカル
ボニル化合物（９2.９ｇ）の溶液を５０℃に1.５時間加
熱した後、２分間還流した。この混合液の溶媒を留去
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水で希釈
し、そしてジクロロメタンで抽出した。この有機抽出液
を乾燥し、溶媒を留去し、そして蒸留（１５６〜１６４
℃；１1.３３〜１2.００Ｐａ）してこのケトン体を無色
液体（５９ｇ）として得た；ＮＭＲ：7.37 (m, 5), 5.1
8 (s, 2), 3.80 (m, 4), 2.46 (m, 4)；ＭＳ： m/z＝23
4 (M + 1) 。

【０１４０】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−
４−（３−アミノプロピルアミノ）ピペリジン。メタノ
ール（２５０ｍＬ）中の上記ケトン体（３2.０ｇ）を、
メタノール（２５０ｍＬ）中の1,３−ジアミノプロパン
（１7.２ｍＬ）及び酢酸（２3.６ｍＬ）の溶液に添加し
た。３０分後、メタノール（２５０ｍＬ）中のシアノ水
素化ホウ素ナトリウム（２5.９ｇ）を一度に添加した。
一晩攪拌した後、この混合液の溶媒を留去して得られた
残渣を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に溶解した。濃塩酸を滴
下してガス発生が静まるまで攪拌し続けた。この酸性水
性混合液をジクロロメタンで抽出し（このジクロロメタ
ンは捨てた）、１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０の塩
基性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。この後者
のジクロロメタン抽出液を乾燥し溶媒を留去して、この
ジアミン体を粘稠な淡黄色オイル（２5.４ｇ）として得
た；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：7.33 (m, 5), 5.10 (s, 2),
4.13(m, 2), 2.86 (m, 2), 2.65 (m, 5), 1.90 (m, 2),
1.65 (m, 2), 1.23 (m, 2)；ＭＳ： m/z＝292 (M + 1)
。

【０１４１】ｄ． １−ベンジルオキシカルボニル−
４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）
ピペリジン。クロロホルム（２５０ｍＬ）中の上記ジア
ミン体（１0.１ｇ）及び1,1'−カルボニルジイミダゾー
ル（6.２ｇ）の攪拌した溶液を加熱して２時間還流し
た。この混合液を水で洗浄し、分液した有機相を乾燥
し、溶媒を留去し、そしてジクロロメタン：メタノール
（９０：１０）を溶離液とするクロマトグラフィーに付
して、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキ
ソテトラヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを白
色固体（7.４ｇ）として得た；ＮＭＲ：7.35 (m, 5),
5.12 (s, 2), 4.75 (m, 1), 4.50 (m, 1), 4.26(m, 2),
3.27 (m, 2), 3.13 (m, 2), 1.89 (m, 2), 1.63 (m,
4) ；ＭＳ： m/z＝318 (M + 1) 。

【０１４２】ｅ． ４−（２−オキソパーヒドロピリ
ミジン−１−イル）ピペリジン。エタノール（１００ｍ
Ｌ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オ
キソテトラヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン
（3.０ｇ）と２０％パラジウム担持炭素（0.４１０ｇ）
の溶液を１気圧の水素圧下で3.５時間攪拌した。この反
応混合液を珪藻土で濾過し、濾液の溶媒を留去して、こ
のピリミドン体を白色固体（1.６ｇ）として得た；ＮＭ
Ｒ（ＣD₃ＯＤ）：4.25 (m, 1), 3.22 (m, 4), 3.08(m,
2), 2.63 (m, 2), 1.87 (m, 2), 1.60 (m, 4)；ＭＳ：
m/z＝184 (M + 1)。

【０１４３】実施例１８ ５−〔（１S,２Ｓ）−４−
（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル〕
−１−フェニルトリアゾール 実施例１０で用いたアセトキシ化合物を５−〔（１S,２
Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）ブチル〕−１−フェニルトリアゾールに置き換えた
こと以外は、実施例１０に記載した操作と同様の操作を
用いて、表題の化合物を白色粉末として調製した；m.p.
１２４〜１２６℃；ＮＭＲ：7.49-7.23 (broad m, 12),
7.19 (s,1), 6.93 (d, 1), 5.57 (s, 1), 5.10 (d,
1), 3.03 (s, 1), 2.92 (m, 1), 2.79(m, 1), 2.58-2.2
5 (broad m, 5), 2.21 (m, 2), 2.02 (broad s, 4), 1.
86 (m, 1), 1.47 (m, 2)；ＭＳ： m/z＝580 ((M + 1),
³⁷Cl), 58), 578 ((M + 1),³⁵Cl) 。 C₃₁H₃₃Cl₂N₅O₂・
1.00 H₂Oの分析：計算値：C, 62.42；H, 5.91 ； N,11.
74 ；測定値：C, 62.39；H, 5.81 ； N, 11.59 。

【０１４４】やはり本発明の化合物である出発原料の５
−〔（１S,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェ
ニルピペリジノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジク
ロロフェニル）ブチル〕−１−フェニルトリアゾール
は、７ｃで用いた１−フェニルピラゾールを１−フェニ
ル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールに置き換えたこと
及び還元的アミノ化に用いた４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジンを４−アセトアミド−４−フェニルピペ
リジンに置き換えたこと以外は、実施例７及びその分節
に記載したのと同様の手順を用いて調製した。

【０１４５】実施例１９ ５−〔（１S,２Ｓ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジノ）ブチル〕−１−フェニルトリアゾール 実施例１０で用いたアセトキシ化合物を５−〔（１S,２
Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）ブチル〕−１−フェニルトリアゾールに置き換えた
こと以外は、実施例１０に記載した操作と同様の操作を
用いて、表題の化合物を白色粉末として調製した；m.p.
１３０〜１３２℃；ＮＭＲ：7.52 (s, 1), 7.47 (m,
3), 7.26 (m,2), 7.20 (d, 1), 7.11 (s, 1), 6.86 (d,
1), 5.10 (d, 1), 4.57 (s, 1), 4.48 (m, 1), 3.28
(m, 2), 3.18 (m, 2), 3.08 (broad d, 1), 2.98 (m,
1), 2.48-2.07 (broad m, 4), 2.02-1.51 (broad m, 1
1)；ＭＳ： m/z＝545 ((M + 1),^{3 7}Cl), 543 ((M + 1),
³⁵Cl)。 C₂₈H₃₂Cl₂N₅O₂・0.25 H₂Oの分析：計算値：C,
61.59；H, 6.00 ； N, 12.83 ；測定値：C, 61.66；H,
6.10 ； N, 12.33 。

【０１４６】やはり本発明の化合物である出発原料の５
−〔（１S,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェ
ニルピペリジノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジク
ロロフェニル）ブチル〕−１−フェニルトリアゾール
は、７ｃで用いた１−フェニルピラゾールを１−フェニ
ル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールに置き換えたこと
及び還元的アミノ化に用いた４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジンを４−（２−オキソパーヒドロピリミジ
ン−１−イル）ピペリジンに置き換えたこと以外は、実
施例７及びその分節に記載したのと同様の手順を用いて
調製した。

【０１４７】実施例２０ ５−〔（１R,２Ｓ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−ト
リアゾール ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジ
クロロフェニル）−４−（２−オキソパーヒドロピリミ
ジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル
トリアゾールを用いたこと以外は、実施例１０に記載し
た操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉末
として調製した（７３％）；m.p.１１６〜１１８℃；Ｎ
ＭＲ：7.75 (s, 1), 7.47 (m, 3), 7.25 (m, 2), 7.11
(d, 1),6.77 (s, 1), 6.55 (d, 1), 4.85 (d, 1), 4.59
(s, 1), 4.44 (broad s, 1), 3.31-3.17 (broad m,
4), 3.00 (broad d, 1), 2.86 (broad t, 1), 2.50-2.4
0 (broad m, 3), 2.12-1.53 (broad m, 12)；ＭＳ： m/
z＝545 ((M + 1), ³⁷Cl), 543 ((M + 1), ³⁵Cl)。 C₂₇H
₃₂Cl₂N₆O₂・0.75 H₂Oの分析：計算値：C, 58.22；H,6.0
6 ； N, 15.09 ；測定値：C, 58.31；H, 5.89 ； N, 1
5.09 。

【０１４８】出発原料の５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセ
トキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−
オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）
ブチル〕−１−フェニルトリアゾールは、次のようにし
て調製した。

【０１４９】ａ． （Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−ペンテノール。（Ｓ）−２−（3,４−ジ
クロロフェニル）−４−ペンテン酸を用いたこと及び球
間蒸留(bulb to bulb distillation) により精製したこ
と以外は、実施例９ａに記載した操作と同様の操作を用
いて、このアルコール体を透明オイルとして調製した。
これは放置すると結晶化してろう状固体になった（８６
％）；m.p.３３〜３4.５℃；〔α〕_D ＝＋１0.１°（ｃ
＝3.４７５，メタノール）；ＮＭＲ：7.38 (d, 1), 7.3
1 (d, 1), 7.05 (dd, 1), 5.65 (m, 1), 4.99 (m, 2),
3.77 (m, 2), 2.83 (m, 1), 2.51-2.28 (m, 2)；C₁₁H₁₂
Cl₂Oの分析：計算値：C, 57.17；H, 5.23；測定値：C,
57.17；H, 5.26 。

【０１５０】ｂ． （Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−ペンテナール。（Ｓ）−２−（3,４−ジ
クロロフェニル）−４−ペンテノールを用いたこと以外
は、実施例９ｂに記載した操作と同様の操作を用いて、
このアルデヒド体を淡黄色シロップ（９９％）として調
製した。これはすぐに次工程に用い、放置するとラセミ
化することが分かった；ＭＳ： m/z＝231 ((M + 1), ³⁷
Cl), 229 ((M + 1), ³⁵Cl)。

【０１５１】ｃ． ５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ル。塩化ランタン (III)（3.２４ｇ）を2.５時間乾燥
（１４０℃；0.２ｍｍＨｇ）し、窒素気流下で室温に冷
やしてテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に懸濁させ
た。この懸濁液を１６時間攪拌した。別のフラスコで、
ｎ−ブチルリチウム（2.２７ｍＬの2.４４Ｍヘキサン溶
液）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を−５０
℃に冷却して、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１
−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（７６０
ｍｇ）の溶液を滴下した。得られた溶液を−５０℃で１
時間攪拌し、カニューレを介して冷（−７８℃）塩化ラ
ンタン／テトラヒドロフラン懸濁液に入れ、−５０℃で
１時間攪拌し、そしてテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）
中の（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペ
ンテナール（1.００ｇ）の溶液と処理した。この混合液
を−５０℃で１時間攪拌し、０℃に温め、１％酢酸水溶
液（５０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。この混
合液を１％酢酸水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出し
た。この有機抽出液を洗浄（食塩水、１％酢酸水溶液）
し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、黄色シロップが
残った。ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ ＳｉＯ
₂ ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０，ヘキサン／酢
酸エチル＝５０：５０，２回流し，各回で粗製物質を１
／２ずつ）により精製して、このアルコール体を淡黄色
泡状物（５０２ｍｇ）として得た；ＮＭＲ：7.70 (s,
1), 7.57-7.48 (m, 3), 7.23-7.16 (m, 3),6.86 (d,
1), 6.62 (dd, 1), 5.45 (m, 1), 4.92 (m, 3), 2.90
(m, 1), 2.74(m, 1), 2.38 (m, 1) 。

【０１５２】クロマトグラフィー精製から（１S,２Ｓ）
ジアステレオマーも淡黄色オイル（４２０ｍｇ）として
単離した；ＮＭＲ：7.56 (s, 1), 7.56-7.16 (m, 7),
6.84(dd, 1), 5.38 (m, 1), 5.08 (m, 1), 4.85 (m,
2), 2.88 (m, 1), 2.44-2.21 (m, 2) 。

【０１５３】ｄ． ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ル。５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニ
ル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと以外
は、実施例７ｅに記載した操作と同様の操作を用いて、
このアセトキシ化合物を透明シロップとして調製した
（８４％）；ＮＭＲ：7.76 (s, 1), 7.49-7.45 (m, 3),
7.19-7.08 (m, 2), 6.75 (d, 1), 6.49 (dd, 1), 5.92
(d, 1), 5.36 (m, 1), 4.91 (m, 2), 3.00 (m, 1), 2.
74 (m, 1), 2.32 (m, 1)。

【０１５４】ｅ． ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブ
チル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ル。５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニ
ル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと以外
は、実施例７ｆに記載した操作と同様の操作を用いて、
このアルデヒド体を白色泡状物として調製した（９８
％）；ＮＭＲ：9.63 (s, 1), 7.81 (s, 1), 7.52-7.45
(m, 5), 7.18-7.12 (m, 3), 6.80 (d, 1), 6.56 (dd,
1), 5.89 (d, 1), 3.63 (m, 1), 2.98-2.73 (m, 2) 。

【０１５５】ｆ． ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オ
キソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブ
チル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ル。４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イ
ル）ピペリジン及び５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキ
シ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
を用いたこと以外は、実施例７に記載した操作と同様の
操作を用いて、表題の化合物を白色泡状物として調製し
た（３４％）；ＭＳ： m/z＝587 ((M + 1), ³⁷Cl), 585
((M + H), ³⁵Cl)。

【０１５６】実施例２０ｆの化合物も本発明の化合物で
ある。

【０１５７】この表題の化合物は、また、次のようにし
て調製することができる。

【０１５８】ｇ． メタノール４０ｍＬ中の実施例２
２の化合物0.７０９ｇの溶液を2.７ｍＬの0.９Ｎ水酸化
リチウムで処理した。１時間攪拌した後、この反応混合
液の溶媒を留去し、得られた生成物をクロロホルム：メ
タノール＝３９：１を用いるロータリークロマトグラフ
ィーにより精製して、所期の生成物を得た；m.p.１１５
〜１１７℃；ＭＳ： m/z＝542 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD₃
ＯＤ）：2.0 (m, 12), 3.0 (m, 3), 3.5 (m, 4), 4.17
(m, 1), 4.91 (m, 1), 6.82 (dd, 1, J=2, 8), 7.05
(d, 1, J=2), 7.27 (m, 3), 7.61 (m, 3), 7.88 (s,
1)；C₂₇H₃₂N₆O₂Cl₂ の分析：計算値：C, 59.66；H, 5.9
3 ；N, 15.46；測定値：C, 58.75；H, 5.95 ；N, 14.7
8。

【０１５９】実施例２１ ５−〔（１R,２Ｓ）−４−
（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル〕
−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール 実施例１０で用いたアセトキシ化合物を５−〔（１R,２
Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリ
アゾールに置き換えたこと以外は、実施例１０に記載し
た操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉末
として調製した；m.p.１２9.５〜１３1.５℃；ＮＭＲ：
7.73 (s, 1), 7.48 (broad m, 3), 7.35 (m, 3), 7.26
(m, 4), 7.12 (d, 1), 6.80 (s, 1), 6.56 (d, 1), 5.5
4 (s, 1), 4.86 (d, 1), 3.01-2.75 (m, 3), 2.59-2.18
(broad m, 9), 2.03 (broad s, 4), 1.78 (m, 1) ；Ｍ
Ｓ： m/z＝580 ((M + 1), ³⁷Cl), 578 ((M + 1), ³⁵C
l)。 C₃₁H₃₃Cl₂N₅O₂・0.25 H₂Oの分析：計算値：C, 63.
86；H, 5.79 ； N, 12.01 ；測定値：C, 63.76；H, 5.7
7 ； N, 11.53 。

【０１６０】やはり本発明の化合物である出発原料の５
−〔（１R,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェ
ニルピペリジノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジク
ロロフェニル）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１
Ｈ）−トリアゾールは、実施例２０ｆで用いた４−（２
−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン
を４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンに置き換
えたこと以外は、実施例２０ｆに記載した操作と同様の
操作を用いて調製した。

【０１６１】実施例２２ ５−〔（１R,２Ｓ）−１−ア
セトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２
−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジ
ノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリ
アゾール・クエン酸塩 メタノール２０ｍＬ中の0.４１７ｇの５−〔（１S,２
Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−
（１Ｈ）−トリアゾールの溶液を、0.１８３ｇの４−
（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジンで処理し、氷酢酸を添加することによってこの反応
混合液のｐＨを5.５に調節した。この反応混合液を１５
分間攪拌した後、0.９３６ｇのシアノ水素化ホウ素ナト
リウムを添加し、得られた混合液を１８時間攪拌した。
この時間の終わりに、この反応混合液を３ｍＬの水で希
釈して減圧濃縮した。残渣を塩化ナトリウム溶液で希釈
してクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られたオ
イルをシリカゲルでのロートクロマトグラフィーにより
精製して、0.２７ｇの所期の物質を得た。この生成物を
エーテル中に溶解させてメタノール中のクエン酸溶液で
処理することによりクエン酸塩に転化した。得られた溶
液を減圧濃縮して残渣をエーテルで磨り潰した。こうし
て得られたオイル状物質を減圧乾燥して、0.２５４ｇの
所期の生成物を得た；m.p.７５〜７７℃；ＭＳ： m/z＝
585 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：3.2 (m, 5), 3.62
(s, 3), 4.3 (m, 1), 5.9 (d, 1, J=10), 6.74 (dd,
1, J=2, 8), 7.04 (m, 1), 7.17 (m, 2), 7.52 (m, 3),
7.94 (s,1) ； C₂₉H₃₄N₆O₃Cl₂・1.15 C₆H₈O₇ ・0.05 H
₂Oの分析：計算値：C, 53.41；H,5.41 ；N, 10.41；測
定値：C, 53.77；H, 5.66 ；N, 9.75 。

【０１６２】中間体の５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブ
チル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ルは、次のようにして調製した。

【０１６３】ａ． ５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ル。無水テトラヒドロフラン８０ｍＬ中の５−〔（Ｓ）
−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノイ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
（3.１１ｇ，実施例７ｃで用いた１−フェニルピラゾー
ルを１−フェニルトリアゾールに置き換えた以外は、実
施例７ｃに記載した操作と同様の操作を用いて調製した
もの）の溶液を無水三塩化ランタン（7.９６ｇの三塩化
ランタン・７水和物を減圧下で１６時間加熱することに
より調製したもの）に添加して、得られた懸濁液を2.５
時間攪拌した。この時間の終わりに、この反応混合液を
−７８℃に冷却し、0.４０２ｇの水素化ホウ素ナトリウ
ムで処理して１時間攪拌した。室温に温めて、この反応
混合液を追加の水素化ホウ素ナトリウム0.４ｇで処理し
て１６時間攪拌した。この時間の終わりに、５０ｍＬの
水と２０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムをこの反応混合液
に添加してクロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で
洗浄して水層をクロロホルムで２回抽出した。この有機
層を乾燥して溶媒を留去し、粗製物質を得た。この生成
物を、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０を溶離液とす
るクロマトグラフィーにより精製して、0.５２ｇの（１
S,２Ｓ）異性体；m.p.５０〜５１℃；〔α〕_D ＝−８9.
４７°（Ｃ＝0.５７，ＥｔＯＨ）；ＭＳ： m/z＝372 (M
+ 1) ；ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.22 (m, 1), 2.35 (m,
1), 2.86 (m,1), 4.85 (m, 2), 4.99 (d, 1, J=6.6),
6.87 (dd, 1, J=2, 8), 7.18 (d, 1,J=2), 7.26 (m,
1), 7.37 (m, 2), 7.5 (m, 4)、異性体４：m.p.１１６
〜１１７℃；〔α〕_D ＝５２°（Ｃ＝0.６１，ＥｔＯ
Ｈ）；ＭＳ： m/z＝372 (M + 1) ；及び0.５２ｇの所期
の（１R,２Ｓ）異性体；ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.4 (m,
1),2.6 (m, 1), 2.7 (m, 1), 4.93 (m, 3), 5.46 (m,
1), 6.65 (dd, 1, J=2.1, 8.4), 6.87 (d, 1, J=2), 7.
23 (m, 3), 7.53 (m, 3), 7.73 (s, 1) を得た。

【０１６４】ｂ． ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ル。ジクロロメタン２０ｍＬ中のａからの化合物1.１４
ｇの溶液を、0.３４４ｍＬの無水酢酸及び0.４７ｍＬの
トリエチルアミンで処理してから、0.０３７ｇのジメチ
ルアミノピリジンで処理した。１６時間攪拌して、この
反応混合液をジクロロメタンで希釈し１Ｎ塩酸で洗浄し
た。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を
乾燥し溶媒を留去して、1.２８ｇのこのアセテート体を
得た。これは以下のｆにおける物質と類似のマススペク
トル及びＮＭＲデータを有した。

【０１６５】ｃ． ５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブ
チル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ル。５ｍＬのテトラヒドロフランを含有する１０ｍＬの
エーテル中のｂからの化合物1.２８ｇの溶液及び１０ｍ
Ｌの水を、0.３ｍＬの0.１６Ｍ四酸化オスミウム溶液で
処理してから、1.４４９ｇの過ヨウ素酸カリウムを３分
割して添加した。この反応混合液を３時間攪拌して水で
希釈した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去して、
1.１ｇのこのアルデヒド体を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣ
l₃）：2.14 (s, 3), 2.81 (m, 2), 3.59 (m, 1), 5.90
(d, J=10Hz, 1), 6.57 (d, d, J₁=2Hz, J₂=8Hz, 1), 7.
1 (m, 3), 7.45(m, 3), 7.80 (s, 1), 9.62 (t, J=1)
。

【０１６６】ａに記載した（１R,２Ｓ）アルコール体
は、以下に記載する手順を用いて、ａでも単離された
（１S,２Ｓ）アルコール体から調製することができる。

【０１６７】ｄ． ５−〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−１−メシルオキシ−４−ペンテ
ニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ル。無水ピリジン２５ｍＬ中のａからの（１S,２Ｓ）ア
ルコール体1.７４ｇの０℃の溶液を、5.５９ｍＬの塩化
メタンスルホニルで処理した。得られた反応混合液を０
℃で４５分間攪拌して1.５時間で室温に温めた。この反
応混合液を氷水中に注いでジクロロメタンで４回抽出し
た。有機層を水層が中性になるまで水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去して、2.３ｇ
のメシレート体を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.37 (m,
2), 2.79 (s, 3), 2.93 (m, 1), 4.96 (m, 2), 5.35
(m, 1), 5.93 (d, 1, J=6), 6.75 (dd, 1, J=2, J=8),
7.04 (d, 1,J=2), 7.40 (m, 3), 7.58 (m, 3), 7.83
(m, 1)。

【０１６８】ｅ． ５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ル。ジメチルスルホキシド１６ｍＬとジメチルホルムア
ミド２４ｍＬ中のｄからの化合物0.５６ｇの溶液を、0.
３２７ｇの１８−クラウン−６（1,4,7,１0,１3,１６−
ヘキサオキサシクロオクタデカン）で処理した。０℃に
冷却して、この反応混合液を0.３０８ｇの超酸化カリウ
ムで処理して１０分間攪拌した。この反応混合液を水で
希釈し、チオ硫酸ナトリウムで処理し、そしてエーテル
で４回抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去し
て粗生成物を得た。この物質をヘキサン：酢酸エチル＝
６：４を溶離液とするクロマトグラフィーにより精製し
て、このアルコール体を得た。これは、ａにおける（１
R,２Ｓ）異性体について記載したのと類似のマススペク
トル及びＮＭＲデータを有した。

【０１６９】ｆ． ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ル。ジクロロメタン１０ｍＬ中のｅの化合物0.６５２ｇ
の溶液を、0.１９６ｍＬの無水酢酸、0.２８９ｍＬのト
リエチルアミンで処理してから、0.０２１ｇのジメチル
アミノピリジンで処理した。1.５時間攪拌して、この反
応混合液をジクロロメタンで希釈して１Ｎ塩酸で洗浄し
た。その水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機
層を乾燥し溶媒を留去して、0.６８ｇのこのアセトキシ
化合物を得た；ＭＳ： m/z＝416 (M + 1) ；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣl₃）：2.03 (s, 3), 2.31 (m, 1), 2.62(m, 1), 3.
02 (td, 1, J=10, 4), 4.9 (m, 2), 5.4 (m, 1), 5.9
(d, 1, J=10), 6.50 (dd, 1, J₁=2, 8), 6.76 (d, 1, J
=2), 7.16 (d, 1, J=8), 7.18 (m, 2), 7.48 (m, 3),
7.76 (s, 1)。

【０１７０】実施例２３ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１
−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−ト
リアゾール・クエン酸塩 実施例２２のａで用いた５−〔（Ｓ）−２−（3,４−ジ
クロロフェニル）−４−ペンテノイル〕−１−フェニル
−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールをラセミ体の５−
〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノイ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
と置き換えたこと以外は、実施例２２及びその分節に記
載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を調製
した；m.p.１３５〜１４０℃；ＭＳ及びＮＭＲは、実施
例２２の化合物について記載したものと類似していた。

【０１７１】実施例２４ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−ト
リアゾール 実施例２３の化合物を実施例２０ｆに記載した操作と同
様の操作に付して、表題の化合物を得た；m.p.１１０〜
１１５℃；ＭＳ及びＮＭＲは、実施例２０の化合物につ
いて記載したのと類似していた。

【０１７２】実施例２５ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１
−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
〔４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ〕ブチル〕
−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール 実施例２３で用いた４−（２−オキソパーヒドロピリミ
ジン−１−イル）ピペリジンを４−（２−オキソピペリ
ジノ）ピペリジンと置き換えたこと、１８時間の代わり
に２時間攪拌したこと、及びクエン酸塩への転化を省い
たこと以外は、実施例２３に記載したのと同様の操作を
用いて、表題の化合物を調製した；m.p.６５〜６７℃；
ＭＳ： m/z＝588 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：1.7
(m, 12),2.13 (s, 3), 2.35 (m, 2), 2.85 (m, 2), 3.1
3 (m, 3), 4.29 (m, 1), 5.92 (d, 1, J=10), 6.7 (dd,
1, J=2, 8), 6.98 (d, 1, J=2), 7.22 (m, 3), 7.50
(m, 3), 7.9 (s, 1)。 C₃₀H₃₅N₅O₃Cl₂・2.0 H₂O の分
析：計算値：C, 58.06；H, 6.33 ；N, 11.28；測定値：
C, 57.54；H, 5.61 ；N, 11.13。

【０１７３】中間体の４−（２−オキソピペリジノ）ピ
ペリジンは、国際出願公開番号ＷＯ／１４8,１８４の実
施例８のａ〜ｃに記載された通りに調製することができ
る。実施例２６ ５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロ
ロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペ
リジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３
−（１Ｈ）−トリアゾール 実施例２０ｇで用いた５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オ
キソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブ
チル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾー
ルを５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソピペリジノ）
ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１
Ｈ）−トリアゾールと置き換えたこと以外は、実施例２
０ｇに記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合
物を調製した；m.p.７５〜８０℃；ＭＳ： m/z＝546 (M
+ 1) ；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：1.57 (m, 2), 1.77 (m,
7), 2.09 (m, 3), 2.27 (m,4), 2.92 (m, 3), 3.21 (m,
2), 4.34 (m, 1), 6.7 (d, d, J₁=2Hz, J₂=8Hz, 1),7.
01 (d, J=2Hz, 1), 7.22 (m, 3), 7.50 (m, 3), 7.9
(s, 1)。 C₂₈H₃₃N₅O₂Cl₂・1.0 H₂O の分析：計算値：C,
59.50；H, 5.93 ；N, 12.21；測定値：C, 59.90；H,
6.29 ；N, 12.49。

【０１７４】中間体の５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オ
キソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル
−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールは、実施例２２で用
いた４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イ
ル）ピペリジンを４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
ジンと置き換えたこと、反応液を１８時間の代わりに２
時間攪拌したこと、及びクエン酸塩への転化を行わなか
ったこと以外は、実施例２２に記載した操作と同様の操
作を用いて調製した。

【０１７５】実施例２７ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
〔４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕
−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−４−〔４−（２−オキソピペリ
ジノ）ピペリジノ〕ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−
（１Ｈ）−トリアゾールを実施例２０ｇに記載した操作
と同様の操作に付して、表題の化合物を得た；m.p.８５
〜９０℃；マススペクトル及びＮＭＲは、実施例２６の
化合物について記載したものと類似していた。 C₂₈H₃₃N
₅O₂Cl₂・1.0 H₂O の分析：計算値：C, 59.50；H, 5.93
；N, 12.21；測定値：C, 59.67；H, 5.93 ；N, 12.3
1。

【０１７６】実施例２８ ５−〔（１R,２Ｓ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−
〔４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソ
ピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,
2,３−（１Ｈ）−トリアゾール ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジ
クロロフェニル）−４−〔４−（メチルアミノカルボニ
ル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
を、その生成物をクエン酸塩に転化したこと以外は、実
施例２０ｇに記載した操作と同様の操作に付した；m.p.
９５〜９７℃；ＭＳ： m/z＝599 (M + 1) ；ＮＭＲ（Ｃ
D₃ＯＤ）：1.7 (m, 4), 2.3 (m, 6), 2.35 (m, 2), 2.8
5 (m, 16), 3.43 (m, 2), 6.7 (dd, 1, J=2, 8), 7.06
(d, 1, J=2), 7.16 (m, 3), 7.57 (m, 3), 7.9 (s, 1)
。C₃₀H₃₆N₆O₃Cl₂・0.8 H₂O の分析：計算値：C, 52.9
；H, 5.63 ；N, 9.95 ；測定値：C, 53.29；H, 5.74
；N, 9.07 。

【０１７７】中間体の５−〔（１S,２Ｒ）−１−アセト
キシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−〔４−
（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリ
ジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−
（１Ｈ）−トリアゾールは、実施例２２で用いた４−
（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジンを４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オ
キソピペリジノ）ピペリジンと置き換えたこと、及び反
応液を１１日間攪拌したこと以外は、実施例２２に記載
した操作と同様の操作を用いて調製した。

【０１７８】中間体の４−（メチルアミノカルボニル）
−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンは、次のよ
うにして調製した。

【０１７９】ａ． ８−ベンジル−1,3,８−トリアザ
スピロ〔4.５〕デカン−2,４−ジオン。１−ベンジル−
４−ピペリドン（１００ｇ）を、水（７００ｍＬ）及び
エタノール（７００ｍＬ）中の炭酸アンモニウム（４８
8.５ｇ）とシアン化ナトリウム（７0.０ｇ）の懸濁液中
に一度に添加した。この反応混合液を６０℃で１２時間
攪拌した。これら無機塩はこの溶液中に徐々に溶解して
スピロヒダントイン体の結晶が生成した。室温まで冷却
して、その固体を濾取し、温水（２Ｌ）で洗浄し、８０
％エタノール（２Ｌ）から再結晶し、エタノールで洗浄
し、そして５０℃の真空オーブン内で乾燥して、このヒ
ダントイン体（１２２ｇ）を白色固体として得た；Ｍ
Ｓ： m/z＝260 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：1
0.64 (bs, 1),8.45 (broad s, 1), 7.29 (m, 5), 3.48
(s, 2), 2.69 (m, 2), 2.28 (m, 2),1.81 (m, 2), 1.51
(m, 2)。

【０１８０】ｂ． ４−アミノ−１−ベンジル−４−
カルボキシピペリジン。水（５００ｍＬ）中のヒダント
イン体（４0.０ｇ）と水酸化リチウム・１水和物（３2.
４ｇ）の攪拌した溶液を加熱して４０時間還流した。こ
の混合液を室温に冷却し、濾過して白色析出物を除去
し、そして濾液の溶媒を留去した。この濃縮液のｐＨを
濃塩酸で１２から５に調節し、そしてこの溶液を乾固し
た。残渣をメタノール中に懸濁すると白色析出物が生成
し、これを濾取し、メタノールで洗浄し、そして風乾し
てこのアミン体（３2.７ｇ）を白色固体として得た；Ｍ
Ｓ： m/z＝235 (M +1) ；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：7.4
0 (m, 5), 3.89 (m, 2), 2.92 (m, 4), 2.12 (m, 2),
1.84 (m, 2) 。

【０１８１】ｃ． ４−アミノ−１−ベンジル−４−
エトキシカルボニルピペリジン。塩化チオニル（４3.０
ｍＬ）をエタノール（４００ｍＬ）中のこのアミノ酸
（２3.０ｇ）の懸濁液中に０℃で滴下して透明溶液を得
た。この反応混合液を室温に温め、５時間還流し、そし
て室温で一晩攪拌した。この混合液の溶媒を留去してト
ルエンで２回ストリッピングした。得られたオイルを水
に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ３に調節し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そしてジクロ
ロメタンで抽出した。この有機抽出液を乾燥し溶媒を留
去して、このエステル体（２1.５ｇ）をオイルとして得
た；ＭＳ： m/z＝263 (M + 1) ；ＮＭＲ：7.28 (m, 5),
4.17 (q, 2, J=7.1), 3.52 (s, 2), 2.50 (m, 4), 2.1
3 (m, 2), 1.54 (m, 4), 1.27 (t, 3, J=7.1) 。

【０１８２】ｄ． １−ベンジル−４−（５−クロロ
バレルアミド）−４−エトキシカルボニルピペリジン。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化５−クロロバレリ
ル（１3.２ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の上
記アミノエステル体（２0.３ｇ）とピリジン（１3.１ｍ
Ｌ）の溶液に０℃で滴下すると、２０分以内に粘稠なス
ラリーが生成した。一晩で室温に温めた後、このスラリ
ーを炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、透明な二相
溶液を得た。これを更にジクロロメタンで抽出した。こ
の有機抽出液を乾燥し溶媒を留去して淡褐色半固体を得
た。この物質をエーテル中に懸濁して濾過し、このアミ
ド体（１6.８ｇ）を白色固体として得た；ＭＳ： m/z＝
381 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：7.28 (m, 5), 4.1
1 (q, 2, J=7.1), 3.55 (m, 4), 2.68 (m, 2), 2.26
(m, 4), 2.05 (m, 4), 1.75 (m, 4),1.21 (t, 3, J=7.
1)。

【０１８３】ｅ． １−ベンジル−４−エトキシカル
ボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。テ
トラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の上記アミド体（１6.
８ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中
の水素化ナトリウム（2.１ｇ）の懸濁液中にカニューレ
で入れた。一晩攪拌した後、この反応混合液の反応を水
で停止し、濃縮（テトラヒドロフランの除去）し、水で
希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有
機抽出液を乾燥して溶媒を留去した。この粗生成物を、
ジクロロメタン：メタノール（勾配９７：３，９５：
５）を溶離液とするクロマトグラフィーに付して、１−
ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソ
ピペリジノ）ピペリジン（１3.２ｇ）を固体として得
た；ＭＳ： m/z＝345 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：
7.30 (m, 5), 4.11 (q, 2, J=7.1), 3.54 (s, 2), 3.44
(m, 2), 2.66 (m, 2), 2.52 (m, 2), 2.32 (m, 2), 2.
20 (m, 2), 2.01 (m, 2), 1.85 (m, 2), 1.74 (m, 2),
1.20 (t, 3, J=7.1)。

【０１８４】ｆ． ４−エトキシカルボニル−４−
（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。エタノール（１
５０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−エトキシカルボニル
−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（１2.４
ｇ）及び２０％水酸化パラジウム担持炭素（2.０ｇ）の
溶液を水素圧下（１バール）で一晩攪拌した。この反応
混合液を珪藻土で濾過し、そして濾液の溶媒を留去し
て、４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリ
ジノ）ピペリジン（9.１ｇ）を粘稠オイルとして得た；
ＭＳ： m/z＝255 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：4.13
(q, 2, J=7.1), 3.44 (m, 2), 2.95 (m, 4), 2.32 (m,
2), 2.19 (m, 2), 1.88 (m, 4), 1.74 (m, 2),1.23
(t, 3, J=7.1)。

【０１８５】ｇ． １−ベンジルオキシカルボニル−
４−（エトキシカルボニル）−４−（２−オキソピペリ
ジノ）ピペリジン。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４
−（エトキシカルボニル）−４−（２−オキソピペリジ
ノ）ピペリジン（9.０ｇ）を、ジクロロメタン（１５０
ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）ス
クシンイミド（8.８ｇ）とトリエチルアミン（5.４ｍ
Ｌ）の溶液に添加した。1.５時間後、この反応混合液を
1.０Ｎ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で続けて
洗浄した。分液した有機層を乾燥し溶媒を留去して、表
題の化合物（１1.６ｇ）を淡黄色固体として得た；Ｍ
Ｓ： m/z＝389 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣＤＣl₃／ＣF₃ＣＯ
ＯＨ）：7.37 (m, 5), 5.16 (s, 2), 4.28 (q, 2, J=7.
1), 4.09 (m, 2), 3.40 (m, 2), 3.28 (m, 2), 2.53
(m, 2), 2.34 (m, 2), 1.83 (m, 6), 1.30(t, 3, J=7.
1)。

【０１８６】ｈ． １−ベンジルオキシカルボニル−
４−カルボキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
ジン。テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、1.０Ｎ水酸
化ナトリウム（５０ｍＬ）、及びメタノール（透明溶液
を得るために必要な容量）中の１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピ
ペリジノ）ピペリジン（１1.４ｇ）の溶液を加熱して１
０時間還流した。この反応混合液の溶媒を留去し、得ら
れた水溶液を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出
して未反応出発原料（3.７ｇ）を回収した。水相を1.０
Ｎ塩酸でｐＨ３の酸性にしてジクロロメタンで抽出し
た。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を
留去して淡黄色固体を得た。この物質をエーテル中に懸
濁させて濾過し、表題の化合物（6.３ｇ）を白色固体と
して得た；ＭＳ： m/z＝361 (M + 1)；ＮＭＲ（ＣＤＣl
₃／ＣF₃ＣＯＯＨ）：7.37 (m, 5), 5.17 (s, 2), 4.11
(m, 2), 3.45-3.32 (m, 4), 2.55 (m, 2), 2.37 (m,
2), 1.94-1.78 (m, 6) 。

【０１８７】ｉ． １−ベンジルオキシカルボニル−
４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピ
ペリジノ）ピペリジン。ジクロロメタン中の１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−（２−オキ
ソピペリジノ）ピペリジン、塩酸メチルアミン、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、及び
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドの溶液を一晩攪拌した。この反応混合液
をジクロロメタンで希釈して、1.０Ｎ塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、及び水で続けて洗浄した。分液し
た有機層を乾燥し溶媒を留去して、このアミド体を吸湿
性白色固体として得た；ＮＭＲ：7.35 (m, 5), 6.72
(m, 1), 5.12 (s, 2), 3.56 (m, 4), 3.30 (m, 2), 2.7
8 (d, 3, J=4.8), 2.43 (m, 2), 2.27 (m, 2), 2.20
(m, 2), 1.76 (m, 4) 。

【０１８８】ｊ． ４−（メチルアミノカルボニル）
−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−（メチルアミノカルボニ
ル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンを２０
％水酸化パラジウム担持炭素でエタノール中で一晩水素
化した。この混合液を珪藻土で濾過し、そして濾液の溶
媒を留去して、このピペリジン体を得た；ＭＳ： m/z＝
240 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：3.45 (m, 2), 3.1
0 (m, 2), 2.96 (m, 2), 2.68 (m, 3), 2.32 (m, 2),
2.22 (m, 2), 1.90 (m, 4), 1.75 (m, 2)。

【０１８９】実施例２９ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メトキシ−４−
（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−ト
リアゾール 実施例２２で用いた５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキ
シ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
を５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−１−メトキシ−４−オキソブチル〕−１−フェ
ニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールに置き換えたこ
と以外は、実施例２２に記載した操作と同様の操作を用
いて、表題の化合物を調製した；m.p.６８〜７０℃；Ｍ
Ｓ： m/z＝535 (M + 1) 。ＮＭＲ（ＣD₃ＯＤ）：1.28
(m, 4), 2.0 (m, 12), 2.3 (m, 1), 2.85 (m, 3), 3.2
(m,4), 3.36 (s, 3), 4.09 (m, 1), 4.58 (d, 1, J=9),
6.77 (dd, 1, J=2, 8), 7.00 (d, 1, J=2), 7.21 (m,
3), 7.55 (m, 3), 7.89 (s, 1)； C₂₈H₃₄N₆O₂Cl₂・0.7
H₂O の分析：計算値：C, 58.80；H, 6.27 ；N, 14.69；
測定値：C, 58.86；H, 6.53 ；N, 13.11。

【０１９０】中間体の５−〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４
−ジクロロフェニル）−１−メトキシ−４−オキソブチ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
は、次のようにして調製した。

【０１９１】ａ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−メトキシ−４−ペン
テニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾ
ール。テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の５−〔（１ＲS,
２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒド
ロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−
（１Ｈ）−トリアゾール（0.８５７ｇ）の溶液を、テト
ラヒドロフラン１０ｍＬ中の0.０５４９ｇの水素化ナト
リウムの懸濁液に０℃で添加した。0.５時間攪拌した
後、この反応混合液をテトラヒドロフラン３ｍＬ中の0.
７１２ｍＬのヨウ化メチルの溶液で処理して2.５時間攪
拌した。この時間の終わりに、この反応混合液を塩化ナ
トリウム溶液で処理して酢酸エチルで２回抽出した。こ
の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去して
粗生成物を得た。これをロータリークロマトグラフィー
により精製して、0.５２５ｇの所期の生成物を得た；Ｍ
Ｓ： m/z＝388 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.29
(m, 1), 2.78 (m, 2), 3.32 (s, 3),4.4 (d, 1), 4.9
(m, 2), 5.43 (m, 1), 6.57 (dd, 1, J=2, 8), 6.87
(d, 1,J=2), 7.1 (m, 2), 7.49 (m, 3), 7.75 (s, 1)。

【０１９２】ｂ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−メトキシ−４−オキ
ソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリア
ゾール。実施例２２ｃで用いた５−〔（１R,２Ｓ）−１
−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリ
アゾールを５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジク
ロロフェニル）−１−メトキシ−４−ペンテニル〕−１
−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールに置き換
えたこと以外は、実施例２２ｃに記載した操作と同様の
操作を用いて、このアルデヒド体を調製した；ＭＳ： m
/z＝326 (M + 1) 。ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.68 (m, 1),
3.0 (m, 1), 3.0 (s, 3), 3.43 (m, 1), 4.4 (d, 1, J
=9), 6.61 (dd, 1, J=2), 6.83 (d, 1, J=2), 7.06 (m,
2), 7.53 (m, 3), 7.78 (s, 1) 。

【０１９３】実施例３０〜３５ 実施例７で用いた５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ
−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチ
ル〕−１−フェニルピラゾール及び４−ヒドロキシ−４
−フェニルピペリジンを、所要のアルデヒド成分及びピ
ペリジン成分に置き換えたこと以外は、実施例７に記載
したカップリング操作と同様の操作を用いて、次の化合
物を調製した。

【０１９４】実施例３０ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ピバロイルオキシ
−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）
ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１
Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩；ＮＭＲ（選択したシ
グナル）：7.68 (s, 1), 7.44 (m, 2), 7.27 (m, 2),
7.10 (d, 1), 6.79 (m, 1), 6.50 (d, 1), 5.88 (d,
1), 4.60 (m, 1), 4.24 (m, 1) 。 C₃₂H₄₀Cl₂N₆O₃・1.1
C₆H₈O₇・0.5 H₂O の分析：計算値：C, 54.68；H, 5.92
； N, 9.91；測定値：C, 54.93；H, 6.07 ； N, 9.6
8。

【０１９５】実施例３１ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ピバロイルオキシ
−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕
−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・ク
エン酸塩；ＮＭＲ（選択したシグナル）：7.68 (s, 1),
7.47 (m, 2), 7.27 (m, 2), 7.08 (d, 1), 6.78 (d,
1), 6.48 (dd, 1), 5.85 (d, 1), 4.45 (m, 1) ； C₃₃H
₄₁Cl₂N₅O₃・C₆H₈O₇・H₂Oの分析：計算値：C, 55.98；H,
6.14 ； N, 8.37；測定値：C, 56.23；H, 6.00； N,
8.26。

【０１９６】実施例３２ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾイルオキシ
−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）
ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１
Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩；ＮＭＲ（選択したシ
グナル）：8.07 (d, 1), 7.77 (s, 1), 7.63 (m, 1),
7.49 (m, 3H), 7.15 (d, 1), 6.61 (dd, 1), 6.21 (d,
1) ； C₃₅H₃₇Cl₂N₅O₃・1.2C₆H₈O₇の分析：計算値：C, 5
6.35；H, 5.23 ； N, 9.57；測定値：C, 56.25；H,5.57
； N, 9.32。

【０１９７】実施例３３ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾイルオキシ
−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕
−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・ク
エン酸塩；ＮＭＲ（選択したシグナル）：8.08 (d, 1),
7.54 (m, 1), 7.49 (m, 3H), 7.32 (m, 1), 7.12 (d,
1), 6.61 (dd, 1), 6.21 (d, 1), 4.45 (m, 1)； C₃₅H
₃₇Cl₂N₅O₃・C₆H₈O₇・H₂Oの分析：計算値：C, 57.48；H,
5.53 ； N, 8.17；測定値：C, 57.215 ；H, 5.35； N,
8.09。

【０１９８】実施例３４ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシベ
ンゾイルオキシ）−４−（２−オキソパーヒドロピリミ
ジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル
−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩；ＮＭ
Ｒ（選択したシグナル）：8.03 (d, 1), 7.50 (m, 2),
7.31 (m, 1), 7.14 (d, 2), 6.99 (d, 1), 6.85 (d,
1), 6.60 (dd, 1), 6.18 (d, 1), 4.55 (s, 1), 4.23
(m, 1), 3.90 (s, 3)； C₃₅H₃₈Cl₂N₆O₄・1.1 C₆H₈O₇・
0.5 H₂O の分析：計算値：C, 55.35；H, 5.37 ； N, 9.
16；測定値：C, 55.64；H, 5.36 ； N, 9.36。

【０１９９】実施例３５ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシベ
ンゾイルオキシ）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペ
リジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−
トリアゾール・クエン酸塩；ＮＭＲ（選択したシグナ
ル）：8.03 (d, 1), 7.52 (m, 2), 7.32 (m, 1), 7.14
(d, 1), 6.99 (d, 2), 6.96 (d, 1), 6.60 (dd, 1), 6.
19 (d, 1), 4.45 (m, 1),3.90 (s, 3) ； C₃₆H₃₉Cl₂N₅O
₄・1.1 C₆H₈O₇・0.5 H₂O の分析：計算値：C, 57.04；
H, 5.48 ； N, 7.80；測定値：C, 56.89；H, 5.43 ；
N, 7.88。

【０２００】実施例３０〜３５で用いた中間体アルデヒ
ド体は、次のようにして調製した。

【０２０１】実施例３０ａ〜３５ａ 実施例７ｅで用いた無水酢酸を、所要の酸塩化物に置き
換えたこと以外は、実施例７ｅに記載した操作と同様の
操作を用いて、Ｒ⁹ が示した意義を有する式XXIII の次
の化合物を調製した。

【０２０２】実施例３０ａ及び実施例３１ａ Ｒ⁹ ＝ピ
バロイル；ＭＳ（Cl）458 (M + H)実施例３２ａ及び実施例３３ａ Ｒ⁹ ＝ベンゾイル；Ｍ
Ｓ（Cl）478 (M + H)実施例３４ａ及び実施例３５ａ Ｒ⁹ ＝４−メトキシベ
ンゾイル；ＭＳ（Cl）508 (M + H)実施例３０ｂ〜３５ｂ 実施例７ｆで用いた５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキ
シ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニ
ル〕−１−フェニルピラゾールを、所要のアルケンに置
き換えたこと以外は、実施例７ｆに記載した操作と同様
の操作を用いて、Ｒ¹⁰が示した意義を有する式XXIVの次
のアルデヒドを調製した。

【０２０３】実施例３０ｂ及び実施例３１ｂ Ｒ¹⁰＝ピ
バロイル；ＭＳ（Cl）：460 (M + H)実施例３２ｂ及び実施例３３ｂ Ｒ¹⁰＝ベンゾイル；Ｍ
Ｓ（Cl）：480 (M + H)実施例３４ｂ及び実施例３５ｂ Ｒ¹⁰＝４−メトキシベ
ンゾイル；ＭＳ（Cl）：510 (M + H)実施例３６ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジ
クロロフェニル）−１−アセチルチオ−４−（２−オキ
ソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチ
ル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
・クエン酸塩 メタノール（１３ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−
１−アセチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−
４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）
−トリアゾール（0.４３ｇ）の攪拌した溶液に、４−
（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジン（0.２１８ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸でｐＨ
を約6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷浴）、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（0.０８７ｇ）を一度に添
加した。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室温で一晩
攪拌した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ ＮａＯ
Ｈを用いて塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで抽
出して、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒
を留去して白色固体（0.６０ｇ）を得た。少量のメタノ
ールに溶解させたこの固体に無水クエン酸（0.１８８
ｇ）を添加した。メタノールを減圧留去し、ジエチルエ
ーテル（１０ｍＬ）を添加してメタノールを減圧で除去
した。２回目のジエチルエーテルを添加してこの工程を
繰り返し、表題の化合物（0.６０ｇ）を白色固体として
得た；m.p.１２０〜１２５℃；ＮＭＲ：1.47-3.39 (m,
30), 4.09 (m, 1), 4.77 (d, 1), 6.23 (s, 1), 6.93-
7.94 (m, 9)；ＭＳ（Cl, CH₄)：601 (M + 1) 。C₂₉H₃₄C
l₂N₆O₂S・1.0 C₆H₈O₄・1.0 H₂O の分析：計算値：C, 5
1.79；H, 5.46 ；N, 10.35；測定値：C, 51.97；H, 5.2
6 ；N,9.97 。

【０２０４】中間体の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−ア
セチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オ
キソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリ
アゾールは、次のようにして調製した。

【０２０５】ａ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−ア
セチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペ
ンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリア
ゾール。ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の調製し
たばかりのチオ酢酸セシウム（1.０２ｇ）及び５−
〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１
−メシルオキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,
2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（2.０ｇ）の溶液を室温
で一晩攪拌した。この反応混合液を水と酢酸エチルに分
配し、有機層を分液し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去した。ヘキサン：エ
ーテル＝３：２を溶離液とするクロマトグラフィーに付
して、このチオ化合物（1.２０ｇ）を透明な粘着性固体
として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.17-2.28 (m, 1),
2.38 (s, 3), 2.57-2.65 (m, 1), 2.88-2.96 (m, 1),
4.80-4.95 (m, 3), 5.26-5.39 (m, 1), 6.58 (dd, 1),
7.00 (d,1), 7.18 (d, 1), 7.25 (m, 2), 7.59 (m, 3),
7.63 (s, 1)；ＭＳ（Cl, CH₄)：432 (M + 1) 。

【０２０６】ｂ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−ア
セチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オ
キソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリ
アゾール。ジエチルエーテル（４ｍＬ）、水（４ｍ
Ｌ）、及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５−
〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセチルチオ−２−（3,４−
ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル
−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（1.２ｇ）の攪拌し
た溶液に、0.１Ｍ四酸化オスミウム水溶液（0.２６ｍ
Ｌ）を添加した。５分後に過ヨウ素酸ナトリウム（1.３
ｇ）を分割添加した。室温で２時間してから、殆どの固
体が溶解するまでこの反応混合液に水を添加した。この
混合液を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍＬ）し、合わせ
た有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去した。ジ
クロロメタン：酢酸エチル（９：１）を溶離液とするク
ロマトグラフィーに付して、表題の化合物（1.０ｇ）を
粘着性泡状物として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.39
(s, 3), 2.71-2.97 (m, 2), 3.54-3.62 (m, 1), 4.93
(d, 1), 6.67 (dd, 1), 6.89 (d, 1), 7.17-7.21 (m,
3), 7.52-7.57 (m, 3), 7.70 (s, 1), 9.52 (s, 1) ；
ＭＳ（Cl, CH₄)：434 (M + 1) 。

【０２０７】実施例３７ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−アセチルチオ−４
−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１
−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン
酸塩 メタノール（１３ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−
１−アセチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−
４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−
トリアゾール（0.４３ｇ）の攪拌した溶液に、４−（２
−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン
（0.２１８ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸でｐＨを約
6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷浴）、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（0.０８７ｇ）を一度に添加し
た。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室温で一晩攪拌
した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ ＮａＯＨで
塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで抽出して、合
わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して
白色固体（0.５１ｇ）を得た。少量のメタノールに溶解
させたこの固体に無水クエン酸（0.１６３ｇ）を添加し
た。メタノールを留去して除去し、ジエチルエーテル
（１０ｍＬ）を添加してメタノールを留去により除去し
た。２回目のジエチルエーテルを添加してこの工程を繰
り返し、表題の化合物（0.４５ｇ）を白色固体として得
た；m.p.１２０〜１２５℃；ＮＭＲ：1.48-3.33 (m, 3
2), 4.24 (m, 1), 4.77 (d, 1), 6.93-7.94 (m, 9) ；
ＭＳ（Cl,CH₄)：600 (M + 1) 。C₂₉H₃₄Cl₂N₆O₂S・1.0 C
₆H₈O₄・1.0 H₂O の分析：計算値：C, 53.33；H, 5.59
；N, 8.64 ；測定値：C, 52.93；H, 5.36 ；N, 8.87
。

【０２０８】実施例３８ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモ
イルオキシ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−
１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,
３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩 メタノール（１０ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−
２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバ
モイルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,
2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.３０ｇ）の溶液に、
４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピ
ペリジン（0.１２８ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸で
ｐＨを約6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷
浴）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.０５７ｇ）を
一度に添加した。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室
温で一晩攪拌した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ
ＮａＯＨで塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで
抽出して、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶
媒を留去して黄褐色固体（0.４０ｇ）を得た。少量のメ
タノールに溶解させたこの固体に無水クエン酸（0.１１
６ｇ）を添加した。メタノールを留去し、ジエチルエー
テル（１０ｍＬ）を添加して留去した。２回目のジエチ
ルエーテルを添加してこの工程を繰り返し、表題の化合
物（0.３１ｇ）を黄褐色固体として得た；m.p.１３０〜
１３５℃；ＮＭＲ：1.47-3.41 (m, 27), 4.10 (m, 1),
5.86 (d, 1), 6.21 (s, 1), 6.85-7.98 (m, 14) ；ＭＳ
（Cl, CH₄)：662 (M + 1) 。 C₃₄H₃₆Cl₂N₇O₃・1.0 C₆H₈
O₄・1.0 H₂O の分析：計算値：C, 55.11；H, 5.32 ；N,
11.24；測定値：C, 54.88；H, 5.27 ；N, 10.84。

【０２０９】中間体の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイ
ルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３
−（１Ｈ）−トリアゾールは、次のようにして調製し
た。

【０２１０】ａ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイ
ルオキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−
（１Ｈ）−トリアゾール。ジクロロメタン（１０ｍＬ）
中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フ
ェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（1.０ｇ）の
攪拌した溶液に、フェニルイソシアネート（0.３２ｇ）
及び２滴のトリエチルアミンを添加して、この混合液を
加熱して一晩還流した。ジクロロメタンを溶離液とする
クロマトグラフィーに付して、表題の化合物（1.０ｇ）
を白色固体として得た；m.p.１８０〜１８３℃；ＮＭＲ
（ＣＤＣl₃）：2.34-2.37 (m, 1), 2.68 (m, 1), 2.98-
3.05 (m, 1),4.87-4.92 (m, 2), 5.37-5.43 (m, 1), 6.
01 (d, 1), 6.49 (dd, 1), 6.78 (d,1), 7.08-7.51 (m,
11), 7.79 (s, 1) ；ＭＳ（Cl, CH₄)：493 (M + 1) 。
C₂₆H₂₁Cl₂N₄O₂の分析：計算値：C, 63.42；H, 4.30 ；
N, 11.38；測定値：C, 63.44；H, 4.64 ；N, 11.40。

【０２１１】ｂ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイ
ルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３
−（１Ｈ）−トリアゾール。

【０２１２】ジエチルエーテル（４ｍＬ）、水（４ｍ
Ｌ）、及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５−
〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）
−１−フェニルカルバモイルオキシ−４−ペンテニル〕
−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（1.
０ｇ）の攪拌した溶液に、0.１６Ｍ四酸化オスミウム水
溶液（0.２２ｍＬ）を添加した。５分後に過ヨウ素酸ナ
トリウム（0.９６ｇ）を分割添加した。室温で２時間し
てから、殆どの固体が溶解するまでこの反応混合液に水
を添加した。この混合液を酢酸エチルで抽出（２×５０
ｍＬ）し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶
媒を留去して、粗生成物をオイルとして得た。ジクロロ
メタン：酢酸エチル（９：１）を溶離液とするクロマト
グラフィーに付して、表題の化合物0.６５ｇ（６５％）
を白色固体として得た；ＮＭＲ：3.12 (d, 2), 3.71-3.
75 (m, 1), 5.84 (d, 1), 6.8 (dd, 1), 7.03 (t, 1),
7.17-7.57 (m, 11), 8.01 (s, 1), 9.54 (s, 1) ；ＭＳ
（Cl, CH₄)：495 (M + 1) 。

【０２１３】実施例３９ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモ
イルオキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリ
アゾール・クエン酸塩 メタノール（１０ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−
２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバ
モイルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,
2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.３５ｇ）の溶液に、
４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピ
ペリジン（0.１４８ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸で
ｐＨを約6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷
浴）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.０６２ｇ）を
一度に添加した。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室
温で一晩攪拌した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ
ＮａＯＨで塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで
抽出して、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶
媒を留去して黄褐色固体（0.４７ｇ）を得た。少量のメ
タノールに溶解させたこの固体に無水クエン酸（0.１３
６ｇ）を添加した。メタノールを留去し、ジエチルエー
テル（１０ｍＬ）を添加して留去した。２回目のジエチ
ルエーテルを添加してこの工程を繰り返し、表題の化合
物（0.３０ｇ）を黄褐色固体として得た；m.p.１４５〜
１５０℃ (dec)；ＮＭＲ：1.55-3.33 (m,32), 4.35 (m,
1), 5.85 (d, 1), 6.76-7.99 (m, 14)；ＭＳ（Cl, C
H₄)：661 (M+ 1) 。 C₃₅H₃₈Cl₂N₆O₃・1.2 C₆H₈O₄・2.0
H₂O の分析：計算値：C, 54.61；H,5.60 ；N, 9.05 ；
測定値：C, 54.34；H, 5.24 ；N, 9.07 。

【０２１４】実施例４０ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイ
ルオキシ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１
−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３
−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩 メタノール（１０ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−
２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモ
イルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,
３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.３２ｇ）の溶液に、４
−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペ
リジン（0.１５ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸でｐＨ
を約6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷浴）、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（0.０６５ｇ）を一度に添
加した。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室温で一晩
攪拌した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ ＮａＯ
Ｈで塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで抽出し
て、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留
去して白色固体（0.３５ｇ）を得た。少量のメタノール
に溶解させたこの固体に無水クエン酸（0.１３８ｇ）を
添加した。メタノールを留去し、ジエチルエーテル（１
０ｍＬ）を添加して留去した。２回目のジエチルエーテ
ルを添加してこの工程を繰り返し、表題の化合物（0.３
９ｇ）を白色固体として得た；m.p.１３５〜１４０℃
(dec)；ＮＭＲ：1.49-3.41 (m, 30), 4.10 (m, 1), 5.7
0 (d, 1), 6.22 (s, 1), 6.78-7.87 (m, 9)；ＭＳ（Cl,
CH₄)：600 (M + 1) 。 C₂₉H₃₄Cl₂N₇O₃・1.1 C₆H₈O₄・
1.0 H₂O の分析：計算値：C, 51.59；H, 5.45 ；N, 11.
83；測定値：C, 51.35；H, 5.31 ；N, 11.37。

【０２１５】中間体の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイル
オキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−
（１Ｈ）−トリアゾールは、次のようにして調製した。

【０２１６】ａ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイル
オキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−
（１Ｈ）−トリアゾール。ジクロロメタン（１０ｍＬ）
中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フ
ェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（1.０ｇ）の
攪拌した溶液に、メチルイソシアネート（0.１７ｇ）及
び２滴のトリエチルアミンを添加して、この混合液を一
晩還流下で攪拌した。溶媒を留去して、表題の化合物1.
０ｇ（８７％）を黄色オイルとして得た；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃl₃）：2.22-2.35 (m, 1), 2.61-2.69 (m, 1), 2.85
(d, 3), 2.86-2.98 (m, 1), 4.84-4.90 (m, 2), 5.30-
5.44 (m, 1), 5.89 (d, 1), 6.46 (dd, 1), 6.74 (d,
1), 7.06 (d, 1), 7.22-7.26 (m, 2), 7.43-7.51 (m,
3), 7.73 (s, 1) ；ＭＳ（Cl, CH₄)：431 (M + 1) 。

【０２１７】ｂ． ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−
（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイル
オキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−
（１Ｈ）−トリアゾール。ジエチルエーテル（４ｍ
Ｌ）、水（４ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（２ｍ
Ｌ）中のａ（1.０ｇ）の攪拌した溶液に、0.１６Ｍ四酸
化オスミウム水溶液（0.２２ｍＬ）を添加した。５分後
に過ヨウ素酸ナトリウム（1.１ｇ）を分割添加した。室
温で２時間してから、殆どの固体が溶解するまでこの反
応混合液に水を添加した。この混合液を酢酸エチルで抽
出（２×５０ｍＬ）し、合わせた有機層を乾燥し、濾過
し、そして溶媒を留去した。ジクロロメタン：酢酸エチ
ル（８：２）を溶離液とするクロマトグラフィーに付し
て、表題の化合物0.６５ｇを透明オイルとして得た；Ｎ
ＭＲ：2.56 (d, 3), 2.93-3.02 (m, 2), 3.61-3.69 (m,
1), 5.71 (d, 1), 6.80 (d, 1), 7.15-7.56 (m, 7),
7.90 (s, 1),9.51 (s, 1) ；ＭＳ（Cl, CH₄)：433 (M +
1) 。

【０２１８】実施例４１ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイ
ルオキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）
ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾ
ール・クエン酸塩 メタノール（１０ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−
２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモ
イルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,
３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.３０ｇ）の攪拌した溶
液に、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（0.１
４５ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸でｐＨを約6.０に
調節した。この溶液を冷やして（氷浴）、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（0.０６１ｇ）を一度に添加した。１
０分後に氷浴を外し、この溶液を室温で一晩攪拌した。
水を添加し、この反応混合液を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性
にした。この混合液を酢酸エチルで抽出して、合わせた
有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して白色固
体（0.４２ｇ）を得た。少量のメタノールに溶解させた
この固体に無水クエン酸（0.１３５ｇ）を添加した。メ
タノールを留去し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添
加して留去した。２回目のジエチルエーテルを添加して
この工程を繰り返し、表題の化合物（0.４０ｇ）を白色
固体として得た；m.p.＞１３５℃ (dec)；ＮＭＲ：1.48
-3.41 (m, 32), 4.26 (m, 1), 5.70 (d, 1), 6.76-7.86
(m, 9) ；ＭＳ（Cl, CH₄)：599 (M + 1) 。 C₃₀H₃₅Cl₂
N₆O₃・1.1 C₆H₈O₄・1.0 H₂O の分析：計算値：C, 53.0
3；H, 5.69 ；N, 10.14；測定値：C, 52.86；H, 5.62
；N, 10.08。

【０２１９】実施例４２〜４７ 上記に記載した操作と同様の操作を用いて、次の化合物
を調製した。

【０２２０】実施例４２ ２−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１
−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕
−１−フェニルイミダゾール；m.p.１６６〜１６８℃；
ＭＳ： m/z＝578 (M + 1) 。

【０２２１】実施例４３ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１
−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕
−１−フェニルピラゾール；m.p.９３〜９５℃；ＭＳ：
m/z＝578 (M + 1) 。

【０２２２】実施例４４ ５−〔２−（3,４−ジクロロ
フェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−〔４−
（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジノ〕ブチル〕−１−フェニルピラゾール；m.p.１２５
〜１２7.５℃；ＭＳ： m/z＝556 (M + 1) 。

【０２２３】実施例４５ ５−〔２−（3,４−ジクロロ
フェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−〔４−
（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジノ〕
ブチル〕−１−フェニルピラゾール；m.p.１０9.５〜１
１1.５℃；ＭＳ：544 (M + 1)。

【０２２４】実施例４６ ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−
メチル−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリ
ジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール；m.p.１３３
〜１３５℃；ＭＳ： m/z＝591(M + 1) 。

【０２２５】実施例４７ ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２
−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−
メチル−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリ
ジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール；m.p.１３4.
５〜１３6.５℃；ＭＳ： m/z＝591 (M + 1) 。

【０２２６】実施例４８ 以下は、式Ｉの化合物、Δに
より示されるピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド、又は
薬学的に許容できるその塩、又はその４級アンモニウム
塩（以下“コンパウンドＸ”という）の治療的又は予防
的投与に用いることができる代表的な医薬投与製剤を示
すものである。

【０２２７】 (i) 錠剤１ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＸ １０0.０ ラクトース ７7.５ ポビドン (Povidone) １5.０ クロスカルメロース (croscarmellose) ・ナトリウム １2.０ 微結晶性セルロース ９2.５ ステアリン酸マグネシウム 3.０ ３０0.０ (ii) 錠剤２ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＸ ２0.０ 微結晶性セルロース ４１0.０ スターチ ５0.０ スターチグリコール酸ナトリウム １5.０ ステアリン酸マグネシウム 5.０ ５０0.０ (iii) カプセル剤 ｍｇ／カプセル コンパウンドＸ １0.０ コロイド状二酸化ケイ素 1.５ ラクトース ４６5.５ ゼラチン化前スターチ １２0.０ ステアリン酸マグネシウム 3.０ ６０0.０ (iv) 注射剤１（１ｍｇ／ｍＬ） ｍｇ／ｍＬ コンパウンドＸ（酸フリー体） 1.０ リン酸水素二ナトリウム １2.０ リン酸二水素ナトリウム 0.７ 塩化ナトリウム 4.５ 1.０Ｎ水酸化ナトリウム溶液 所要量 （7.０〜7.５にｐＨ調節） 注射用蒸留水 １ｍＬへの所要量 (v) 注射剤２（１０ｍｇ／ｍＬ） ｍｇ／ｍＬ コンパウンドＸ（酸フリー体） １0.０ リン酸二水素ナトリウム 0.３ リン酸水素二ナトリウム 1.１ ポリエチレングリコール４００ ２０0.０ 0.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 所要量 （7.０〜7.５にｐＨ調節） 注射用蒸留水 １ｍＬへの所要量 (vi) エアロゾル ｍｇ／カン コンパウンドＸ ２0.０ オレイン酸 １0.０ トリクロロモノフルオロメタン 5,００0.０ ジクロロジフルオロメタン １0,００0.０ ジクロロテトラフルオロエタン 5,００0.０ 上記医薬組成物は、異なる量及びタイプの活性成分“コ
ンパウンドＸ”を収容する周知の薬学技術に従って変動
してもよいことが分かるであろう。エアロゾル（vi）
は、標準的な計量された用量のエアロゾルディスペンサ
ーと共に用いることができる。

【０２２８】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３１ ２３３ ２４９ (72)発明者 スコット・カーソン・ミラー アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク・アン ド・ニュー・マーフィー・ロード（番地な し），ゼネカ・インコーポレーテッド内 (72)発明者 アショックマー・ビカッパ・シェンヴィ アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク・アン ド・ニュー・マーフィー・ロード（番地な し），ゼネカ・インコーポレーテッド内 (72)発明者 シラス・ジョン・オーンマクト アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク・アン ド・ニュー・マーフィー・ロード（番地な し），ゼネカ・インコーポレーテッド内 (72)発明者 クリス・アラン・ヴェイル アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク・アン ド・ニュー・マーフィー・ロード（番地な し），ゼネカ・インコーポレーテッド内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式Ｉの化合物 【化１】 〔式中、 Ｑ¹ は、下式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉ
   ｇ、Ｉｈ、Ｉｊ及びＩｋの基の群から選ばれる（Ｚで結
   合した）基であり： 【化２】 【化３】 【化４】 式Ｉａの基については、Ｚ^a は窒素又は基ＣＲ^ad（Ｒ^ad
   は水素であるか又はＲ^adはＲ^ac及び存在する炭素−炭素
   結合と一緒に二重結合を形成する）であり；Ｒ^aaはＡｒ
   又はＨｅｔであり；Ｒ^abは水素であり；そしてＲ^acは水
   素若しくはヒドロキシであるか又はＲ^acはＲ^ad及び存在
   する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成するか、又
   はＲ^acとＲ^adが一緒に二価基−（ＣＨ₂)_j −（ｊは１〜
   ５の整数である）を形成するか；又はＲ^abとＲ^acが一緒
   に二価基−（ＣＨ₂)_k −（ｋは２〜６の整数である）を
   形成するか、又はＲ^abとＲ^acが一緒にオキソ又は式＝Ｎ
   −Ｏ−（ＣＨ₂)_q −ＮＲ^aeＲ^af（ｑは２又は３の整数で
   あり、Ｒ^ae及びＲ^afは独立して水素又は（１〜４Ｃ）ア
   ルキルであるか、又は基ＮＲ^aeＲ^afがピロリジノ、ピペ
   リジノ又はモルホリノである）のジアルキルアミノアル
   キルオキシイミノであり；式Ｉｂの基については、Ｚ^b
   は置換イミノ基Ｒ^baＮ又はＲ^baＣH₂Ｎ（Ｒ^baは（３〜７
   Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又はＨｅｔである）である
   か；又はＺ^b は二置換メチレン基Ｒ^bb（ＣＨ₂)_p −Ｃ−
   Ｒ^bc｛Ｒ^bbはＡｒ又はＨｅｔであり、ｐは０又は１の整
   数であり、そしてＲ^bcは水素、ヒドロキシ、（１〜４
   Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｃ
   ＯＯＲ^bd（Ｒ^bdは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであ
   る）、シアノ、ＮＲ^beＲ^bf若しくはＳＲ^bg（Ｒ^be及びＲ
   ^bfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
   Ｃ）ヒドロキシアルキル又は（１〜４Ｃ）アルカノイル
   であるか、又は基ＮＲ^beＲ^bfがピロリジノ、ピペリジノ
   又はモルホリノである）であり、そしてＲ^bgは水素又は
   （１〜４Ｃ）アルキルである）であるか、又はＲ^bcはそ
   れが結合している炭素原子及びこのピペリジン環内の隣
   接する炭素原子と二重結合を形成する｝であるか；又は
   Ｚ^b はスピロ環を形成する二置換メチレン基Ｒ^bhＣＲ^bi
   ｛Ｒ^bhはオルト置換二価基Ｘ^b によりＲ^biに繋がってい
   るフェニルであって、このフェニルＲ^bhはハロ、（１〜
   ３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキ
   シ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキル
   スルフィニル及び（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから
   選択される置換基を更に有していてもよく、二価基Ｘ^b
   はメチレン、カルボニル又はスルホニルであり、そして
   Ｒ^biはオキシ又は式−ＮＲ^bj−（Ｒ^bjは水素又は（１〜
   ３Ｃ）アルキルである）のイミノである｝であり；式Ｉ
   ｃの基については、Ｒ^caはＡｒ又はＨｅｔであり；そし
   てＺ^c はオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニル又は
   式−ＮＲ^cb−｛Ｒ^cbは（１〜３Ｃ）アルキル又はＲ^ccＲ
   ^cdＮ−（ＣＨ₂)_q −（ｑは２又は３の整数であり、そし
   てＲ^cc及びＲ^cdは独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキ
   ルであるか又は基Ｒ^ccＲ^cdＮがピロリジノ、ピペリジノ
   又はモルホリノである）である｝のイミノであり；式Ｉ
   ｄの基については、Ｒ^daは水素、（１〜６Ｃ）アルキ
   ル、Ａｒ、Ｈｅｔ、α−ヒドロキシベンジル、スチリ
   ル、又はＲ^db−（１〜３Ｃ）アルキル（Ｒ^dbはアリー
   ル、ピリジル、ピリジルチオ又は１−メチル−２−イミ
   ダゾリルチオである）であって、Ｒ^daの芳香族基又は部
   分は１又は２以上のハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）ア
   ルキル又は（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有していて
   もよく；Ｘ^d はオキシ又は−ＣＨＲ^dc−｛Ｒ^dcは水素、
   ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ア
   ルカノイルオキシ、ＮＲ^ddＲ^de（Ｒ^dd及びＲ^deは独立し
   て水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであるか又は基Ｎ
   Ｒ^ddＲ^deがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノであ
   る）又は（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノである｝であ
   り；ｐは０又は１の整数であり；そしてＺ^d は単結合
   （Ｒ^daが水素であるか又はｐが１である場合を除く）、
   メチレン又はカルボニルであり；式Ｉｅの基について
   は、Ｊ^e は酸素、硫黄又はＮＲ^ea（Ｒ^eaは水素又は（１
   〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒ^ebは水素、ヒドロ
   キシ置換基及び／又は１〜３のフルオロ置換基を有して
   いてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）アルケ
   ニル（ビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒド
   ロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又は
   Ｈｅｔであり；Ｒ^ecは水素、ヒドロキシ置換基及び／又
   は１〜３のフルオロ置換基を有していてもよい（１〜６
   Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５
   Ｃ）アルコキシ（Ｊ^e が酸素である場合に限る）、（３
   〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊ^e が酸素である場合に限
   る）、又は０〜７の炭素原子を含有する式ＮＲ^edＲ
   ^ee｛Ｒ^ed及びＲ^eeはそれぞれ独立して水素、（１〜５
   Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルである
   か、又は基ＮＲ^edＲ^eeがピロリジノ、ピペリジノ、モル
   ホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又は
   ピペラジニル（このピペラジニル基は４位に（１〜３
   Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）である｝のア
   ミノ基であり；式Ｉｆの基については、Ｊ^f は酸素、硫
   黄又はＮＲ^fa（Ｒ^faは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルで
   ある）であり；Ｌ^f は二価の炭化水素基であって、その
   １位が基Ｊ^f を有する炭素に結合しており、この二価基
   Ｌ^f はトリメチレン、 cis−プロペニレン、テトラメチ
   レン、 cis−ブテニレン、 cis−３−ブテニレン、 ci
   s,cis−ブタジエニレン、ペンタメチレン、及び cis−
   ペンテニレンから選択され、二価基Ｌ^f 自体が１又は２
   のメチル置換基を有していてもよく；式Ｉｇの基につい
   ては、Ｚ^g は（１〜８Ｃ）アルキル又は（３〜８Ｃ）シ
   クロアルキルであって、ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアル
   キル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アル
   コキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、
   ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６Ｃ）アルキ
   ル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルカ
   ノイル又はアロイル置換基を有していてもよい）、ヒド
   ロキシイミノ（酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル又はフェ
   ニル置換基を有していてもよい）、式ＮＲ^gaＲ^gbのアミ
   ノ基、式ＮＲ^gcＲ^gdのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲ^gg）ＮＲ
   ^geＲ^gfのアミジノ基、及び式ＣＯＮ（ＯＲ^gh）Ｒ^giのカ
   ルバモイル基からなる群から選択される１又は２以上の
   置換基（ヒドロキシとオキソ置換基が一緒にカルボキシ
   基を形成するあらゆる基を除く）を有していてもよく
   ｛式ＮＲ^gaＲ^gbのアミノ基は０〜７の炭素原子を含有
   し、Ｒ^ga及びＲ^gbはそれぞれ独立して水素、（１〜５
   Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであ
   るか又は基ＮＲ^gaＲ^gbがピロリジノ、ピペリジノ、モル
   ホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又は
   ピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）
   アルキル置換基を有していてもよい）であり；そしてＲ
   ^gcは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ^gdは（１
   〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル若しくはヘテロアロイ
   ルであるか；又はＲ^gdは式Ｃ（＝Ｊ^g ) ＮＲ^geＲ^gfの基
   （Ｊ^g は酸素、硫黄、ＮＲ^gg又はＣＨＲ^gjである）であ
   り；そしてアミノ基ＮＲ^geＲ^gfは０〜７の炭素原子を含
   有し、Ｒ^ge及びＲ^gfはそれぞれ独立して水素、（１〜５
   Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであ
   るか、又は基ＮＲ^geＲ^gfがピロリジノ、ピペリジノ、モ
   ルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又
   はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３
   Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか、又
   はＲ^geが水素又は（１〜４Ｃ）アルキルでありＲ^gfがＲ
   ^ggと一緒にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒ^gg
   は水素、（１〜４Ｃ）アルキルであるか又はＲ^gfと一緒
   にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒ^gjはシア
   ノ、ニトロ又はＳO₂Ｒ^gkであってＲ^gkは（１〜４Ｃ）ア
   ルキル又はフェニルであり；Ｒ^gh及びＲ^giは独立して
   （１〜３Ｃ）アルキルである｝；そしてＺ^g 上の置換基
   であるか又はＺ^g 上の置換によって形成される環状基
   は、更なる置換基として炭素上に１又は２以上の（１〜
   ３Ｃ）アルキル基を有していてもよく；そして基Ｚ^g の
   一部であるアリール又はヘテロアリール基は、１又は２
   以上のハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アル
   コキシ、シアノ、トリフルオロメチル又はニトロ置換基
   を有していてもよく；式Ｉｈの基については、Ｇ^h は単
   結合、二重結合又は二価の炭化水素基を表し；Ｊ^h はＧ
   ^h が二重結合を表す場合には単結合によりこの環に結合
   する基を表すが他の場合には二重結合により結合する基
   を表し；Ｍ^h はヘテロ原子、置換ヘテロ原子、又は単結
   合を表し；そしてＬ^h は１位がＭ^h に結合している炭化
   水素基を表し；Ｇ^h 、Ｊ^h 、Ｍ^h 及びＬ^h の意義は下記
   の (a)〜(h) ： (a) Ｇ^h が単結合であり；Ｊ^h がオキソ又はチオキソで
   あり；Ｍ^h がオキシ、チオ又はＮＲ^haであり；そしてＬ
   ^h がＬ^haである； (b) Ｇ^h が単結合であり；Ｊ^h がＮＲ^hbであり；Ｍ^h が
   ＮＲ^haであり；そしてＬ^h がＬ^haである； (c) Ｇ^h が二重結合であり；Ｊ^h がＯＲ^ha、ＳＲ^ha又は
   ＮＲ^hcＲ^hdであり；Ｍ^h が窒素であり；そしてＬ^h がＬ
   ^haである； (d) Ｇ^h が１又は２のメチル置換基を有していてもよい
   メチレンであり；Ｊ^h がオキシ、チオ又はＮＲ^heであ
   り；Ｍ^h がオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又
   はＮＲ^haであり；そしてＬ^h がＬ^hbである； (e) Ｇ^h が単結合であり；Ｊ^h がオキソ、チオキソ又は
   ＮＲ^heであり；Ｍ^hが窒素であり；そしてＬ^h がＬ^hcで
   ある； (f) Ｇ^h が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していても
   よいメチンであり；Ｊ^h がオキソ、チオキソ又はＮＲ^he
   であり；Ｍ^h が窒素であり；そしてＬ^h がＬ^hdである； (g) Ｇ^h が１又は２のメチル置換基を有していてもよい
   cis−ビニレンであり；Ｊ^h がオキソ、チオキソ又はＮ
   Ｒ^heであり；Ｍ^h が窒素であり；そしてＬ^hがＬ^heであ
   る；及び (h) Ｇ^h が単結合であり；Ｊ^h がオキソ又はチオキソで
   あり；Ｍ^h が単結合であり；そしてＬ^h がＬ^hfである；
   ｛Ｒ^haは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒ^hbは
   水素、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜３Ｃ）ア
   ルキルスルホニル又はニトロであり；Ｒ^hc及びＲ^hdは独
   立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は基Ｎ
   Ｒ^hcＲ^hdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
   モルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル
   （このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換
   基を有していてもよい）であり；Ｒ^heは水素又は（１〜
   ３Ｃ）アルキルであり；Ｌ^haはエチレン、 cis−ビニレ
   ン、トリメチレン又はテトラメチレンであって、基Ｌ^ha
   自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌ
   ^hbはエチレン又はトリメチレンであって、基Ｌ^hb自体が
   １又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌ^hcは２
   −プロペン−１−イリデン−３−イルであって、基Ｌ^hc
   自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌ
   ^hdは cis−ビニレンであって、基Ｌ^hd自体が１又は２の
   メチル置換基を有していてもよく；Ｌ^heはメチンであっ
   て、基Ｌ^he自体が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有して
   いてもよく；そしてＬ^hfは４−オキサブタン−1,４−ジ
   イルである｝から選択されるものであり；式Ｉｊの基に
   ついては、Ｘ^j は（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣH₂Ｏ
   Ｒ^ja、−ＣH₂ＳＲ^ja、−ＣH₂Ｓ（Ｏ）Ｒ^jg、−ＣH₂Ｓ
   （Ｏ)₂Ｒ^jg、−ＣＯＲ^ja、−ＣＯＯＲ^ja、−Ｃ（＝
   Ｊ^ja）ＮＲ^jbＲ^jc、−Ｃ（Ｒ^ja）（ＯＲ^jd）（Ｏ
   Ｒ^je）、−ＣH₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ^ja）Ｒ^jf、−ＣH₂Ｎ
   （Ｒ^ja）ＣＯＯＲ^jg又は−ＣH₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ^ja）
   ＮＲ^jbＲ^jcであり；Ｂ^j は直接結合でＬ^j は１位がＢ^j
   に結合している炭化水素鎖であって、Ｌ^j がトリメチレ
   ン、テトラメチレン、 cis−１−ブテニレン及び cis,c
   is−ブタジエニレンから選択されるか；又はＢ^j はＮ
   （Ｒ^jh）でＬ^j がエチレン、トリメチレン及び cis−ビ
   ニレンから選択される炭化水素鎖であるか；又はＢ^j は
   ＮでＬ^j は１位がＢ^j に結合している炭化水素鎖であっ
   て、Ｌ^j が cis,cis−２−プロペン−１−イリデン−３
   −イルであり；Ｊ^j 及びＪ^jaは独立して酸素又は硫黄で
   あり；Ｒ^ja、Ｒ^jf及びＲ^jhは独立して水素又は（１〜６
   Ｃ）アルキルであり；Ｒ^jb及びＲ^jcは独立して水素又は
   （１〜６Ｃ）アルキルであるか；又は基ＮＲ^jbＲ^jcがピ
   ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
   （又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペ
   ラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有して
   いてもよい）であり；Ｒ^jd及びＲ^jeは独立して（１〜３
   Ｃ）アルキルであるか又は一緒になってエチレン及びト
   リメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；
   Ｒ^jgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；そして式Ｉｋの基
   については、Ｚ^k は下式II： 【化５】 〔式中、Ｅ¹ 、Ｅ² 、Ｅ³ 及びＥ⁴ は、Ｅ¹ 、Ｅ² 、Ｅ
   ³ 及びＥ⁴ それぞれがメチンであるか又はＥ¹ 、Ｅ² 、
   Ｅ³ 及びＥ⁴ の１又は２が窒素であって残りのＥ¹ 、Ｅ
   ² 、Ｅ³ 及びＥ⁴ がメチンである二価の４員鎖（−E¹＝
   E²−E³＝E⁴−）を形成し；更にメチンである１又は２以
   上のＥ¹ 、Ｅ² 、Ｅ³ 及びＥ⁴ がハロ、（１〜３Ｃ）ア
   ルキル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜
   ３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニ
   ル又は（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有して
   いてもよく；そして、基Ｆ^k 、Ｇ^k 及びＩ^k （Ｘ^k ）は
   下記の (a)〜(d) ： (a) Ｇ^k が直接結合であり、Ｉ^k （Ｘ^k ）が式＝Ｃ（Ｍ
   ^k ）−を有する基であり、そしてＦ^k が−ＣＨ＝及び−
   Ｎ＝から選択される基である； (b) Ｇ^k が直接結合であり、Ｉ^k （Ｘ^k ）が式−Ｃ（＝
   Ｊ^k ）−を有する基であり、そしてＦ^k が−Ｎ（Ｒ^kf）
   −、−ＣH₂−ＣH₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣH₂−Ｎ（Ｒ
   ^kf）−及び−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； (c) Ｇ^k が式−ＣH₂−を有する基であり、Ｉ^k （Ｘ^k ）
   が式−Ｃ（＝Ｊ^k ）−を有する基であり、そしてＦ^k が
   −ＣH₂−及び−Ｎ（Ｒ^kf）−から選択される；及び (d) Ｇ^k が−ＣH₂−、−ＣH₂−ＣH₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−
   及び−Ｎ＝ＣＨ−から選択され、Ｉ^k （Ｘ^k ）が式−Ｃ
   （＝Ｊ^k ）−を有する基であり、そしてＦ^kが直接結合
   である；｛Ｊ^k は酸素又は硫黄であり；Ｍ^k は−Ｏ
   Ｒ^ka、−ＳＲ^ka、−ＣＯＲ^ka、−ＣＯＯＲ^ka、−Ｃ（＝
   Ｊ^ka）ＮＲ^kbＲ^kc又は−Ｃ（Ｒ^ka）（ＯＲ^kd）（Ｏ
   Ｒ^ke）であり；Ｊ^kaは酸素又は硫黄であり；Ｒ^ka及びＲ
   ^kfは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒ
   ^kb及びＲ^kcは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルで
   あるか；又は基ＮＲ^kbＲ^kcがピロリジノ、ピペリジノ、
   モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）
   又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３
   Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒ^kd
   及びＲ^keは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は
   Ｒ^kdとＲ^keが一緒にエチレン又はトリメチレンを形成す
   る｝から選択される。〕の窒素連結基であるか；又はＺ
   ^k はフタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グル
   タルイミド、及び３−オキサグルタルイミド、３−チア
   グルタルイミド及び３−アザグルタルイミドから選択さ
   れるイミド基であって、１又は２以上の（１〜３Ｃ）ア
   ルキル置換基を有していてもよく、加えて、フタルイミ
   ドの芳香族部分が１又は２以上のハロ、ヒドロキシ又は
   （１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよい基で
   あり；そしてＱ¹ 基については、Ａｒは、フェニル基又
   は少なくとも１の環が芳香族である９〜１０の環員原子
   のオルト縮合二環式炭素環基であって、Ａｒ基は無置換
   であっても、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１
   〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレン
   ジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）_n
   Ｒ^xa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカ
   ノイルオキシ、ニトロ、ＮＲ^xbＲ^xc、ＮＲ^xdＲ^xe、Ｃ
   （＝ＮＲ^xf）ＮＲ^xgＲ^xh、ＣＯＮＲ^xbＲ^xc及びＣＯＯＲ
   ^xj｛ｎは０、１又は２の整数であり、Ｒ^xaは（１〜６
   Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又はフェニ
   ル（このフェニルはハロ、トリフルオロメチル、（１〜
   ３Ｃ）アルキル又は（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有
   していてもよい）であり、基ＮＲ^xbＲ^xcは０〜７の炭素
   を含有し、そしてＲ^xb及びＲ^xcそれぞれは独立して水
   素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアル
   キルであるか、又は基ＮＲ^xbＲ^xcがピロリジノ、ピペリ
   ジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキ
   シド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に
   （１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であ
   り；そしてＲ^xdは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであ
   り；Ｒ^xeは（１〜５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、又
   は式Ｃ（＝Ｊ^x ）ＮＲ^xgＲ^xhの基（Ｊ^x は酸素、硫黄、
   ＮＲ^xf又はＣＨＲ^xiである）であり；Ｒ^xfは水素、（１
   〜５Ｃ）アルキル又はＲ^xgと一緒にエチレン又はトリメ
   チレン二価基を形成し、基ＮＲ^xgＲ^xhは０〜７の炭素を
   含有して、Ｒ^xg及びＲ^xhそれぞれは独立して水素、（１
   〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであ
   るか、又は基ＮＲ^xgＲ^xhがピロリジノ、ピペリジノ、モ
   ルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又
   はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３
   Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか；又
   はＲ^xgがＲ^xfと一緒にエチレン又はトリメチレン二価基
   を形成してＲ^xhが水素又は（１〜５Ｃ）アルキルであ
   り；Ｒ^xiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスル
   ホニル又はフェニルスルホニルであり；そしてＲ^xjは水
   素、（１〜５Ｃ）アルキル又はベンジルである｝から選
   択される１又は２以上の置換基を有していてもよく；そ
   してＨｅｔは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜
   ４のヘテロ原子と炭素からなる５又は６の環員原子を含
   有する単環式芳香環の環員炭素を介して結合した基（又
   はその安定なＮ−オキシド）であるか、又はプロペニレ
   ン、トリメチレン、テトラメチレン又はベンズ二価基を
   縮合させることによってそれから誘導されるオルト縮合
   二環式複素環であって、このＨｅｔ基は無置換であって
   も、Ａｒについて上で定義した１又は２以上の置換基に
   より炭素上で置換されていても（１〜３Ｃ）アルキルに
   より窒素上で置換されていてもよく；Ｑ² は、ヒドロキ
   シ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、−ＳＲ⁵ 、−ＯＣ（＝
   Ｏ）Ｒ⁶ 及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ⁷ Ｒ⁸ から選択される
   一価基であるか；又はチオキソ及びオキソから選択され
   る二価基であり；Ｒ⁵ は、水素、（１〜３Ｃ）アルカノ
   イル、（１〜３Ｃ）アルキル、フェニル、又はフェニル
   （１〜３Ｃ）アルキルであって、いずれのフェニルも、
   ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルコキ
   シから選択される１〜３の置換基によって任意に置換さ
   れていてもよく；Ｒ⁶ は、（１〜４Ｃ）アルキル、フェ
   ニル、又はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであって、い
   ずれのフェニルも、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、及び
   （１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１〜３の置換基
   によって任意に置換されていてもよく；Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は
   独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、又
   はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであって、いずれのフ
   ェニルも、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、及び（１〜３
   Ｃ）アルコキシから選択される１〜３の置換基によって
   任意に置換されていてもよく；Ｑ³ は、水素又は（１〜
   ３Ｃ）アルキルであり；Ｑ⁴ は、ハロ、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３
   Ｃ）アルキル及びメチレンジオキシから独立に選択され
   る１又は２の置換基を有していてもよいフェニルである
   か；又はＱ⁴ は、ハロ置換基を有していてもよいチエニ
   ル、イミダゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル又はナフ
   チルであるか；又はＱ⁴ は、ビフェニリルあるか；又は
   Ｑ⁴ は、１位にベンジル置換基を有していてもよい炭素
   連結インドリルであり；Ｔは、２〜３の窒素を含有する
   炭素連結５員芳香環であって、連結炭素に隣接する環の
   位置で基Ｑ⁵ により置換されており；そしてＱ⁵ は、
   （１〜６Ｃ）アルキル（二重又は三重結合を含有してい
   てもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（二重を含有
   していてもよい）、（３〜６Ｃ）オキサシクロアルキル
   （二重を含有していてもよい）、アリール、アリール
   （１〜３Ｃ）アルキル、又は酸素、硫黄及び窒素から選
   択される１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５員又は６
   員ヘテロアリール（又はそのＮ−オキシド）であって、
   アリール若しくはヘテロアリール基又は基の部分が（１
   〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、メチレン
   ジオキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アシル
   オキシ及びＮＲ^A Ｒ^B （Ｒ^A 及びＲ^B は独立して、水素
   又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか、又はＲ^A が水素又
   は（１〜３Ｃ）アルキルであってＲ^B が（１〜４Ｃ）ア
   シルである）から選択される１又は２以上の置換基を炭
   素上に有していてもよい。〕 又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素
   である場合はＱ¹ のいずれかの塩基性ピペラジニル窒
   素）のそのＮ−オキシド；又は薬学的に許容できるその
   塩；又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示
   されるピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素である場合はＱ
   ¹ のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアン
   モニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ¹ が
   （１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合して
   いる対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである
   塩。
2. 【請求項２】 Ｑ² がヒドロキシ、アセトキシ、（１〜
   ３Ｃ）アルコキシ及びオキソから選択される一価又は二
   価の基である請求項１記載の式Ｉの化合物；又はΔによ
   り示されるピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素である場合
   はＱ¹ のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ
   −オキシド；又は薬学的に許容できるその塩；又はその
   ４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリ
   ジノ窒素（又はＺ^a が窒素である場合はＱ¹ のいずれか
   の塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素
   であり、その窒素上の４番目の基Ｒ¹ が（１〜４Ｃ）ア
   ルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡ
   が薬学的に許容できるアニオンである塩。
3. 【請求項３】 下式III の化合物である、請求項１記載
   の式Ｉの化合物： 【化６】 （式中、Ｑ^1aは、請求項１で定義したＺが窒素を表す式
   Ｑ¹ の基であり；そしてＱ² 、Ｔ及びＱ⁵ は、請求項１
   で与えた定義を有する。） 又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素
   である場合はＱ¹ のいずれかの塩基性ピペラジニル窒
   素）のそのＮ−オキシド；又は薬学的に許容できるその
   塩；又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示
   されるピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素である場合はＱ
   ¹ のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアン
   モニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ¹ が
   （１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合して
   いる対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである
   塩。
4. 【請求項４】 Ａｒが、無置換であっても、クロロ、メ
   チル、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置
   換基を有していてもよいフェニル基であり；Ｈｅｔが、
   無置換であっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロ
   キシ、メチルスルフィニル、メトキシカルボニル又はエ
   トキシカルボニル置換基を有していてもよいフリル、チ
   エニル、２−イミダゾリル、1,3,４−オキサジアゾール
   −２−イル、ピリジル又はピリミジニルであり；アリー
   ルが、フェニルであり；ヘテロアリールが、フリル、ピ
   リジル又はピリミジニルであり；ハロが、クロロ又はブ
   ロモであり；（１〜３Ｃ）アルキルが、メチル、エチ
   ル、プロピル又はイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）ア
   ルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
   ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；（１〜５
   Ｃ）アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
   ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又は
   イソペンチルであり；（１〜６Ｃ）アルキルが、メチ
   ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
   チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル
   又はイソヘキシルであり；（１〜８Ｃ）アルキルが、メ
   チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチ
   ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１
   −プロピルブチル、又はオクチルであり；（３〜６Ｃ）
   シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロペンチル又
   はシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキル
   が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
   又はシクロヘプチルであり；（３〜８Ｃ）シクロアルキ
   ルが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
   ル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり；（３〜
   ６Ｃ）アルケニルが、アリル、２−ブテニル又は３−メ
   チル−２−ブテニルであり；（１〜４Ｃ）アルカノイル
   が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又は
   イソブチリルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイル
   が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
   ソブチリル、バレリル、イソバレリル又はピバロイルで
   ある請求項１記載の式Ｉの化合物；又はΔにより示され
   るピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素である場合はＱ¹ の
   いずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシ
   ド；又は薬学的に許容できるその塩；又はその４級アン
   モニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素
   （又はＺ^a が窒素である場合はＱ¹ のいずれかの塩基性
   ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、
   その窒素上の４番目の基Ｒ¹ が（１〜４Ｃ）アルキル又
   はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的
   に許容できるアニオンである塩。
5. 【請求項５】 Ｑ¹ が、４−ベンジルピペリジノ、４−
   （３−メトキシフェニル）ピペリジノ、４−（２−メチ
   ルスルフィニル）フェニルピペリジノ、４−（２−ピリ
   ジル）ピペリジノ、４−（３−ピリジル）ピペリジノ、
   ４−（２−メチルスルフィニルピリド−３−イルピペリ
   ジノ、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−
   アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（Ｎ−フ
   ェニルアセトアミド）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキ
   シエチル）ピペリジノ、４−（１−ヒドロキシ−１−プ
   ロピルブチル）ピペリジノ、４−（２−オキソピロリジ
   ン−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジ
   ノ）ピペリジノ、４−（２−チオキソピペリジノ）ピペ
   リジノ、４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−
   イル）ピペリジノ、４−エトキシカルボニル−４−（２
   −オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メトキシカルボ
   ニル−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イ
   ル）ピペリジノ、４−（１−オキソイソインドリン−２
   −イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−2,３−ジヒド
   ロベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ、４−
   （２−オキソ−1,2,3,４−テトラヒドロキナゾリン−３
   −イル）ピペリジノ又は４−メチルアミノカルボニル−
   ４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピ
   ペリジノであり；Ｑ² がヒドロキシであり；Ｑ³ が水素
   であり；Ｑ⁴ が、3,４−ジクロロフェニル又は3,４−メ
   チレンジオキシフェニルであり；Ｔが、イミダゾール−
   ２−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−３−イ
   ル、ピラゾール−５−イル、トリアゾール−４−イル、
   又はトリアゾール−５−イルであり；そしてＱ⁵ がフェ
   ニルである請求項１記載の式Ｉの化合物；又はΔにより
   示されるピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；又は薬学
   的に許容できるその塩；又はその４級アンモニウム塩で
   あって、Δにより示されるピペリジノ窒素が四価のアン
   モニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ¹ がメ
   チル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが
   クロリド、ブロミド又はメタンスルホネートである塩。
6. 【請求項６】 Ｑ¹ が、４−ヒドロキシ−４−フェニル
   ピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジ
   ノ、４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）ピペ
   リジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、又
   は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）
   ピペリジノであり；そしてＴがトリアゾール−５−イル
   である請求項１記載の式Ｉの化合物；又はΔにより示さ
   れるピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；又は薬学的に
   許容できるその塩；又はその４級アンモニウム塩であっ
   て、Δにより示されるピペリジノ窒素が四価のアンモニ
   ウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ¹ が（１〜
   ４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対
   イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
7. 【請求項７】 Ｊ^e 、Ｊ^f 、Ｊ^g 、Ｊ^j 、Ｊ^ja、Ｊ^k 及
   びＪ^kaが酸素でＪ^hがオキソであり；Ｑ² がヒドロキシ
   であり；Ｑ³ が水素であり；Ｑ⁴ がハロ、トリフルオロ
   メチル及びメチレンジオキシから選択される１又は２の
   置換基を有していてもよいフェニルであり；そしてＱ⁵
   がフェニルである請求項１記載の式Ｉの化合物；又はΔ
   により示されるピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素である
   場合はＱ¹ のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそ
   のＮ−オキシド；又は薬学的に許容できるその塩；又は
   その４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピ
   ペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素である場合はＱ¹ のいず
   れかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム
   窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ¹ が（１〜４
   Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イ
   オンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
8. 【請求項８】 Ｑ¹ が、４−ヒドロキシ−４−フェニル
   ピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジ
   ノ、４−アセトアミド−４−（２−オキソピペリジノ）
   ピペリジノ、４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピ
   ル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
   ジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１
   −イル）ピペリジノである請求項７記載の式Ｉの化合
   物；又はΔにより示されるピペリジノ窒素のそのＮ−オ
   キシド；又は薬学的に許容できるその塩；又はその４級
   アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ
   窒素が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４
   番目の基Ｒ¹ が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであ
   って、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるア
   ニオンである塩。
9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項に定義した
   式Ｉの化合物；又はΔにより示されるピペリジノ窒素
   （又はＺ^a が窒素である場合はＱ¹ のいずれかの塩基性
   ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド（Ｚ^d がカルボ
   ニルである場合を除く）；又は薬学的に許容できるその
   塩；又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示
   されるピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素である場合はＱ
   ¹ のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアン
   モニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ¹ が
   （１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合して
   いる対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩
   （Ｚ^d がカルボニルである場合を除く）；及び薬学的に
   許容できる希釈剤又はキャリヤーを含む医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか１項に定義し
    た式Ｉの化合物；又はΔにより示されるピペリジノ窒素
    （又はＺ^a が窒素である場合はＱ¹ のいずれかの塩基性
    ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド（Ｚ^d がカルボ
    ニルである場合を除く）；又は薬学的に許容できるその
    塩；又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示
    されるピペリジノ窒素（又はＺ^a が窒素である場合はＱ
    ¹ のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアン
    モニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ¹ が
    （１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合して
    いる対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩
    （Ｚ^d がカルボニルである場合を除く）の製造方法であ
    って、下記工程を特徴とする方法。 (a) Ｚが窒素を表す式Ｉの化合物について（又は式III
    の化合物について）は、下式 IIIａ： 【化７】 （式中、Ｑ^1aは、式Ｉの化合物について上に定義したＺ
    が窒素を表す式Ｑ¹ の基である）のピペリジンを、下式
    IV（又は下式IVａ）： 【化８】 のアルデヒドで、還元的アルキル化によってアルキル化
    するか；又は (b) 式 IIIａのピペリジンを、下式Ｖ（又は下式Ｖ
    ａ）： 【化９】 （式中、Ｙは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル
    化する； (c) 式Ｉの化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素の
    Ｎ−オキシドについては、式Ｉの化合物のΔにより示さ
    れるピペリジノ窒素を酸化する； (d) 式Ｉ（又は式 III）の化合物のΔにより示されるピ
    ペリジノ窒素の４級アンモニウム塩については、式Ｉ
    （又は式 III）の化合物のΔにより示されるピペリジノ
    窒素を式Ｒ¹ Ｙのアルキル化剤でアルキル化するか又は
    下式 IIIｂ： 【化１０】 のピペリジンを式Ｖ（Ｙは脱離基である）のアルキル化
    剤でアルキル化する； (e) Ｑ¹ が式Ｉｄ： 【化１１】 の基である式Ｉの化合物については、式VI： 【化１２】 の対応する出発原料の二重結合を還元するか；又は (f) Ｑ¹ が式Ｉｄの基である式Ｉの化合物については、
    式VIａ： 【化１３】 の化合物の窒素を式Ｒ^da−（Ｘ^d ）_p −Ｚ^d −の基で置
    換する； (g) スルフィニル基を有する式Ｉ（又は式 III）の化合
    物については、スルフィド基を有する式Ｉ（又は式 II
    I）の対応する化合物の硫黄を酸化する； (h) スルホニル基を有する式Ｉ（又は式 III）の化合物
    については、式Ｉ（又は式 III）の対応する化合物のス
    ルフィド基又はスルフィニル基を酸化する； (i) 芳香族水酸基を有する式Ｉ（又は式 III）の化合物
    については、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉ（又は式
    III）の対応する化合物のエーテルを開裂する； (j) Ｑ² がオキソである式Ｉの化合物については、式 V
    II： 【化１４】 （式中、Ｒ² 及びＲ³ は独立して（１〜３Ｃ）アルキル
    である）のアミドを適するカルバニオンと反応させる； (k) Ｑ² がヒドロキシである式Ｉの化合物については、
    Ｑ² がオキソである式Ｉの対応する化合物を還元する
    か；又は (l) 式VIII： 【化１５】 のアルキンを適する双極性試薬と反応させる； (m) Ｑ² がヒドロキシである式Ｉの化合物については、
    式Ｉの対応するアセトキシ化合物を加水分解する； (n) Ｑ² がアセトキシ又は（１〜３Ｃ）アルコキシであ
    る式Ｉの化合物については、Ｑ² がヒドロキシである式
    Ｉの対応する化合物を処理して、アセトキシ又は（１〜
    ３Ｃ）アルコキシ基を形成する。