BRPI0610311A2 - derivado de amina cìclica tendo grupo alquila substituìdo - Google Patents

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BRPI0610311A2
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Tomio Kimura
Naoki Tanaka
Hiroyuki Kobayashi
Atsuhiro Sugidachi
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

proposto um composto representado pela fórmula geral (I) abaixo, um sal seu farmaceutícamente aceitável, ou um pró-medicamento seu. [Fórmula química 1] (I) (na fórmula, R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquíla C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo cícloalquíla C3-C6 opcionalmente substituído ou semelhante; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carbóxi, um grupo alcóxi C2-C7-carboníla, um grupo carbamoila, um grupo cíano, um grupo alquila C1-C6, um grupo halo-alquila C1-C6, um grupo alquila C1-C6 substituido com um grupo heteroarila ou semelhantes; R3 representa um grupo alquíla C1-C6, um grupo heterociclila, ou um grupo heterocíclíla mono ou penta-substítuído; X1 , X2 , X3 , X4 e X5 representam indepen- dentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupo carbamoila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila C1-C6, ou semelhante; e n representa um número inteiro de 0-2).

Description

"DERIVADO DE AMINA CÍCLICA TENDO GRUPO ALQUILASUBSTITUÍDO"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a compostos queapresentam atividade na inibição de agregação de plaquetas,sais seus farmacologicamente aceitáveis e seuspromedicamentos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Recentemente aumentou consideravelmente o númerode pacientes com doenças cardiovasculares associadas com oenvelhecimento da população e alterações de hábitosalimentares e estilo de vida. Como doenças trombóticas taiscomo infarto cerebral, infarto do miocárdio e distúrbioscirculatórios periféricos têm não somente um alto grau demorbidez, mas também resultam em um mau prognóstico e nalimitação das atividades da vida cotidiana, um paciente comestes distúrbios tem uma carga considerável de incapacidadepessoal e social. É fato bem conhecido que as causas diretasdestas doenças são angiostenose causada por trombo induzidopela ativação de plaquetas (adesão a áreas danificadas devasos sangüíneos, liberação de substâncias fisiologicamenteativas, formação de coágulos e assim por diante) e isquemiaassociada com angiostenose. Portanto, os agentesantitrombóticos que inibem a ativação de plaquetasrepresentam papéis importantes na prevenção da ocorrência erecorrência destas doenças assim como no seu tratamento.
Além disso, estes agentes são considerados como se tornandocada vez mais importantes no futuro à medida que aumenta onúmero de pacientes com doenças trombóticas.
São conhecidas diversas substâncias biológicasrelacionadas com a agregação de plaquetas, tais comoadenosina 5'-difosfato (ADP), tromboxano A2 (TXA2) , colágeno,serotonina (5-hidróxi-triptamina, 5-HT) e semelhantes. Alémdisso, os receptores P2Y1 e P2Y12 são conhecidos comoreceptores de ADP. Alguns agentes antitrombóticos existentesatuam exercendo uma ação antagonistica contra estes recep-tores. Exemplos de tais agentes antitrombóticos são ticlopi-dina e clopidogrel, que têm estruturas de tienopiridina.
Além disso, os compostos descritos nos Documentosde Patentes 1 e 2 são conhecidos como compostos que têmestruturas distintas da de tienopiridina e uma ação antago-nista contra receptores de ADP. No entanto, há determinadosproblemas, uma vez que estes compostos são quimicamenteinstáveis o somente ligeiramente ativo.
Documento de Patente 1: WO098/08811Documento de Patente 2: W099/43648
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Problemas a Serem Solucionados pela Invenção
Os inventores da presente invenção, para criaragentes antitrombóticos inéditos, exploraram diligentementecompostos quimicamente estáveis que têm estruturas distintasda de tienopiridina e uma atividade na inibição de agregaçãode plaquetas e descobriram que os compostos que têm afórmula geral (i) da presente invenção, seus sais farmacolo-gicamente aceitáveis e seus promedicamentos têm caracteris-ticas desejáveis e completaram, portanto, a presenteinvenção.
A presente invenção propõe compostos que têm afórmula geral (I), sais seus farmacologicamente aceitáveisou promedicamentos seus; composições farmacêuticas compreen-dendo compostos que têm a fórmula geral (I), sais seusfarmacologicamente aceitáveis o promedicamentos, como ingre-dientes ativos (especialmente composições farmacêuticas paraagentes profiláticos ou terapêuticos para doenças relacio-nadas com a formação de trombos ou êmbolos); uso do compostoque tem a fórmula geral (I), sais seus f armacologicamenteaceitáveis ou promedicamentos seus para a fabricação decomposições farmacêuticas (especialmente composições farma-cêuticas para agentes profiláticos ou terapêuticos paradoenças relacionadas com a formação de trombo ou embolo);uso de compostos que têm a fórmula geral I), sais seusfarmacologicamente aceitáveis ou promedicamentos seus paraagentes profiláticos ou terapêuticos para doenças relacio-nadas com a formação de trombo ou embolo; e métodos profilá-ticos ou terapêuticos para doenças (especialmente paradoenças relacionadas com a formação de trombo ou embolo) poradministração de dose farmacologicamente efetiva decompostos que têm a fórmula geral (I), sais seusfarmacologicamente aceitáveis o promedicamentos seus aanimais de sangue quente (especialmente seres humanos).
Meios para a Solução dos Problemas
A presente invenção se refere a composto que em afórmula geral (I) apresentada abaixo<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um
grupo alquila Ci-Cç que pode ser substituído (representandoo grupo substituinte um átomo de halogênio ou um grupoalcóxi Ci-Cõ) / um grupo cicloalquila C3-C6 que pode sersubstituído (representando o grupo substituinte um átomo dehalogênio, ou um grupo alcóxi Ci-C6) , um grupo alcóxi Ci-C6que pode ser substituído (representando o grupo substituinteum átomo de halogênio ou um grupo alcóxi Ci-C6) , ou um grupoarila C6-C10 que pode ser substituído (representando o gruposubstituinte um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-C6,um grupo alcóxi Ci-Cô, um grupo ciano ou um grupo nitro);
halogênio, um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C7, um grupo carbamoila, um grupo ciano, um grupo alquilaCi-Cê, um grupo halo-alquila Ci-C6, um grupo alquila Ci-C6substituído por um grupo heteroarila, um grupo alcóxi Ci-C6,um grupo halo-alcóxi Ci-C6, um grupo hidróxi-alquila Ci-C6,um grupo alcóxi-alquila C2-C12, um grupo formila, um grupoalcanoila C2-C7, um grupo cicloalquil-carbonila C4-C7, umgrupo alquil-carbamoila C2-C7, um grupo di (alquil Ci-C6) -carbamoila, um grupo da fórmula R4-CO-CR5R6- (CH2) m (em que R4
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo derepresenta um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupoalquila Ci-Cs, um grupo alquilamino Ci-C6, um grupo di(alquilCi-C6) amino, um grupo hidróxi-amino, um grupo alcóxi-aminoCi-Ce ou um grupo alcóxi Ci-C6; R5 e R6 são iguais oudiferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila Ci-Cô; e m representa um número inteiro de 0 a5}, um grupo da fórmula R7-CO- (CH2) i-N (R8) {em que R7representa um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupoalquila C^-Cs, um grupo alquilamino C1-C5, um grupo di(alquilCi-C6 )amino, um grupo hidróxi-amino, um grupo alcóxi-aminoCi-Cô ou um grupo alcóxi Ci~C6; R8 representa um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila C1-C6; e 1 representa umnúmero inteiro de 0 a 5} ou um grupo sulf amoil-alquila Ci~C6;
R3 representa um grupo alquila Ci-C& {representando0 grupo substituinte um grupo arila Cô-Cio ou um grupo arilaC6-Cio substituído com 1 a 5 substituintes selecionados do<Grupo de substituintes oí>; um grupo heterociclila ou umgrupo heterociclila substituído com 1 a 5 substituintesselecionados de <Grupo de substituintes oí> (podendo osgrupos heterociclila ser substituídos por 1 a 4 grupos oxo);
um grupo heteroarila ou um grupo heteroarila substituído com1 a 5 substituintes selecionados de <Grupo de substituintesa>; ou um substituinte selecionado <Grupo de substituintesP>}, ou um grupo heterociclila ou um grupo heterociclilasubstituído com 1 a 5 substituintes selecionados do <Grupode substituintes a> (podendo os grupos heterociclila sersubstituídos com 1 a 4 grupos oxo);cada um de X1, X2, X3, X4 e X5 representaindependentemente um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupocarbamoila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquilaCi-C6/ um grupo halo-alquila Ci-C6, um grupo alcóxi C±-Cè ouum grupo halo-alcóxi Ci-C6;
n representa um número inteiro de 0 a 2.<Grupo de substituintes a> é definido por um átomode halogênio, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupoalcóxi-carbonila C2-C7, um grupo carbamoila, um grupo ciano,um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo alquila C1-C6,um grupo halo-alquila Ci-Cõ, um grupo alquila C1-C6substituído com grupo(s) heteroarila, um grupo alcóxi Ci-Cõ,um grupo halo-alcóxi Ci-Cé, um grupo hidróxi-alquila Ci-C6,
um grupo alcóxi-alquila C2-C12, um grupo formila, um grupoalcanoila C2-C7, um grupo cicloalquil-carbonila C4-C7, umgrupo alquilamino Ci-Cô, um grupo di (alquil Ci-Cõ) amino, umgrupo alquil-carbamoila C2-C7, um grupo di(alquil Ci-C6) carbamoila, um grupo de fórmula R4-CO-CR5R6-(CH2) m-{ em que
R4 representa um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupoalquila Ci~C$, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo di (alquilCi-Cô) amino, um grupo hidróxi-amino, um grupo alcóxi-aminoC1-C6 ou um grupo alcóxi Ci-C6; R5 e R6 são iguais oudiferentes e cada um deles representa um átomo de hidrogênioou um grupo alquila Ci-C6; e m representa um número inteirode 0 a 5} e um grupo sulfamoil-alquila d-C6; e
<Grupo de substituintes (3> é definido por um átomode halogênio, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupoalcóxi-carbonila C2-C7, um grupo carbamoila, um grupo ciano,um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo alcóxi Ci-C6,um grupo halo-alcóxi Ci-C6, um grupo formila, um grupoalcanoila C2-C7, um grupo cicloalquil-carbonila C4-C7, umgrupo alquilamino Ci-C6, um grupo di(alquil Ci-C6) amino, umgrupo alquil-carbamoila C2-C7, um grupo di(alquil Ci-C6) carbamoila, um grupo hidróxi-amino-carbonila, um grupo(alcóxi Ci-C6) amino-carbonila, um grupo da fórmula R9-CO-(CH2) k~N (R10) - {em que R9 representa um grupo hidroxila, umgrupo amino, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquilamino Ci-C6, um grupo di(alquil Ci-Cç) amino, um grupo hidróxi-amino,um grupo alcóxi-amino Ci-C6 ou um grupo alcóxi d-C6; R10representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci~C&;e k representa um número inteiro de 0 a 5} e um gruposulfamoil-alquila Ci-Cô] , sais seus farmacologicamenteaceitáveis ou promedicamentos seus.
Um composto que tem a fórmula geral (I) mostradaacima, um sal farmacologicamente aceitável seu ou umpromedicamento seu é, de preferência,
(1) um composto em que R1 representa um grupoalquila Ci-Cê, um grupo halo-alquila Ci-Cô, um grupocicloalquila C3-C6, um grupo halo-cicloalquila C3-C6 ou umgrupo alcóxi Ci~Cer sais farmacologicamente aceitáveis seusou promedicamentos seus;
(2) um composto em que R1 representa um grupocicloalquila C3-C6, um grupo halo-cicloalquila C3-C6 ou umgrupo alcóxi Ci-C6, sais seus farmacologicamente aceitáveisou promedicamentos seus;(3) um composto em que R1 representa um grupocicloalquila C3-C6 ou um grupo alcóxi Ci-C6, sais seusfarmacologicamente aceitáveis ou seus promedicamentos;
(4) um composto em que R1 representa um grupociclopropila ou um grupo metóxi, sais seus farmacologicamenteaceitáveis ou promedicamentos seus;
(5) um composto em que R1 é um grupo ciclopro-pila, sais seus farmacologicamente aceitáveis ou promedica-mentos seus;
(6) um composto em que R2 representa um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila Ci-Cõ, sais seus farmacolo-gicamente aceitáveis ou promedicamentos seus;
(7) um composto em que R2 representa um átomo dehidrogênio ou um grupo metila, sais seus farmacologicamenteaceitáveis ou promedicamentos seus;
(8) um composto em que R2 representa um átomo dehidrogênio, sais seus farmacologicamente aceitáveis oupromedicamentos seus;
(9) um composto em que R3 representa um grupoalquila Ci-C6 substituído {representado o grupo substituinteum grupo heterociclila ou um grupo heterociclila substituídocom 1 ou 2 substituintes selecionados do <Grupo de substi-tuintes a> (podendo os grupos heterociclila ser substituídospor 1 ou 2 grupos oxo) , um grupo heteroarila ou um grupoheteroarila substituído com 1 ou 2 substituintes selecio-nados do <Grupo de substituintes a> ou um substituinteselecionado do <Grupo de substituintes p>} ou um grupoheterociclila ou um grupo heterociclila substituído com 1 ou2 substituintes selecionados do <Grupo de substituintes a>(podendo os grupos heterociclila ser substituídos por 1 ou 2grupos oxo), sais farmacologicamente aceitáveis seus oupromedicamentos seus;
(10) um composto em que R3 representa um grupoalquila Ci-C6 substituído {representando o grupo substituinteum grupo heterociclila de 4 a 7 membros contendo pelo menosum átomo de nitrogênio que pode ser substituído com 1 ou 2substituintes selecionados do <Grupo de substituintes al>(podendo o grupo heterociclila ser substituído por um grupooxo) , um grupo heteroarila contendo pelo menos um átomo denitrogênio que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintesselecionados do <Grupo de substituintes al>, um grupocarbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C7, um grupo ciano, umgrupo hidroxila, um grupo alcóxi Ci-C6 ou um grupo dafórmula R9-CO- (CH2) k-N (R10) - (em que R9 representa um grupohidroxila ou um grupo alcóxi C1-C6; R10 representa um grupoalquila C1-C6; e k representa um número, inteiro de 1 a 5)},ou um grupo heterociclila de 4 a 7 membros contendo pelomenos um átomo de nitrogênio que pode ser substituído com umsubstituinte selecionado do <Grupo de substituintes al>(podendo o grupo heterociclila pode ser substituído por umgrupo oxo), e
<Grupo de substituintes al> é um grupo consistindoem um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-c7 e umgrupo da fórmula R4-CO-CR5R6- (CH2) m- (em que R4 representa umgrupo hidroxila, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C6,um grupo di(alquil Ci-Cô) amino, um grupo hidróxi-amino, umgrupo alcóxi amino Ci-Cç, ou um grupo alcóxi Ci-C^; cada umde R5 e R6 representa um átomo de hidrogênio; e m representaum número inteiro de 0 a 5), sais farmacologicamenteaceitáveis seus ou promedicamentos seus;
(11) um composto em que R3 representa um grupoalquila C1-C3 substituido {representando o grupo substi-tuinte um grupo pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,tiomorfolinila, piperazinila, pirazolila, triazolila outetrazolila que pode ser substituido com 1 ou 2 subs-tituintes selecionados do <Grupo de substituintes a2>(podendo o grupo pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,tiomorfolinila ou piperazinila ser substituido por um grupooxo) , um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C4, umgrupo hidroxila ou um grupo da fórmula R9-CO-(CH2) k_N (R10)-(em que R9 representa um grupo hidroxila ou um grupo alcóxiC1-C3; R10 representa um grupo alquila Ci-C3; e k representaum numero inteiro de 1 a 3) } ou um grupo pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila ou piperazinilaque pode ser substituido com um substituinte selecionado do<Grupo de substituintes a2> (podendo o grupo pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila ou piperazinilaser substituido por um grupo oxo), e
<Grupo de substituintes oí2> é um grupo queconsiste em um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C4 e um grupo da fórmula R4-CO-CR5R6- (CH2) m~ (em que R4representa um grupo hidroxila ou um grupo alcóxi C1-C3, cadaum de R5 e R6 representa um átomo de hidrogênio e mrepresenta um número inteiro de 0 a 2), sais seusfarmacologicamente aceitáveis ou promedicamentos seus;
(12) um composto em que R3 representa um grupometila ou etila substituído {representando o grupo substi-tuinte um grupo pirrolidinila, piperidinila, piperazinila oupirazolila que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintesselecionados do <Grupo de substituintes a3> (podendo o grupopirrolidinila, piperidinila ou piperazinila ser substituídopor um grupo oxo), um grupo carbóxi, ou um grupo da fórmulaR9-CO-(CH2) k~N (R10) - (em que R9 representa um grupo hidroxila,um grupo metóxi ou um grupo etóxi; R10 representa um grupometila, um grupo etila ou um grupo isopropila; e krepresenta um número inteiro de 1 a 3), e
<Grupo de substituintes oí3> é um grupo queconsiste em um grupo carbóxi, um grupo metóxi-carbonila, umgrupo etóxi-carbonila, um grupo carbóxi-metila, um grupometóxi-carbonil-metila, um grupo etóxi-carbonil-metila, umgrupo 2-(carbóxi)etila, um grupo 2-(metóxi-carbonil)etila eum grupo 2-(etóxi-carbonil)etila, sais seus farmacologi-camente aceitáveis ou promedicamentos seus;
(13) um composto em que X1, X2, X3, X4 e X5representam independentemente um átomo de hidrogênio ou umátomo de halogênio, sais seus farmacologicamente aceitáveisou promedicamentos seus.
(14) um composto em que X1 e X2 representam inde-pendentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio; e X3, X4 e X5 representam um átomo de hidrogênio,sais seus farmacologicamente aceitáveis ou promedicamentosseus;
(15) um composto em que X1 representa um átomo dehalogênio; e X2, X3, X4 e X5 representam um átomo dehidrogênio, sais seus farmacologicamente aceitáveis oupromedicamentos seus;
(16) um composto em que X1 representa um átomo deflúor; e X2, X3, X4 e X5 representam um átomo de hidrogênio,sais seus farmacologicamente aceitáveis ou promedicamentosseus.
(17) um composto em que n representa 0 ou 1, saisseus farmacologicamente aceitáveis ou promedicamentos seus.
(18) um composto em que n representa 1, sais seusfarmacologicamente aceitáveis ou promedicamentos seus.
Além disso, em cada grupo de (l)-(5), (6)-(8),(9)-(12), (13)-(16) e (17)-(18) descritos acima, um compostomais preferível é mostrado à medida que o número aumenta [omesmo conceito se aplica a cada grupo de (19)-(22) descritosabaixo]. Um composto obtido selecionando-se R1 de cada grupo(l)-(5); R2 de cada grupo de (6)-(8); R3 de cada grupo de(9)-(12); X1, X2, X3, X4 e X5 de cada grupo de (13)-(16); e nde cada grupo de (17)-(18), respectivamente, combinando-seem seguida arbitrariamente estes grupos selecionados étambém preferível e pode ser, por exemplo, feito do seguinte modo:
(19) um composto em que R1 representa um grupocicloalquila C3-C6 ou um grupo alcóxi Ci-Ce!R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila Ci-C6;
R3 representa um grupo alquila Ci-Cô substituído{representando o grupo substituinte um grupo heterociclilaou um grupo heterociclila substituído com 1 ou 2 subs-tituintes selecionados do <Grupo de substituintes a> (podendoos grupos heterociclila ser substituídos por 1 ou 2 gruposoxo) , um grupo heteroarila ou um grupo heteroarila subs-tituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do <Grupo desubstituintes a>, ou um substituído selecionado do <Grupo desubstituintes £>} ou um grupo heterociclila ou um grupoheterociclila substituído com 1 ou 2 substituintes selecio-nados do <Grupo de substituintes a> (podendo os gruposheterociclila ser substituídos por 1 ou 2 grupos oxo);
X1 e X2 representam independentemente um átomo dehidrogênio ou um átomo de halogênio;
X3, X4 e X5 representam um átomo de hidrogênio; en é. 0 ou 1, um sal farmacologicamente aceitávelseu ou um promedicamento seu;
(20) um composto em que R1 representa um grupociclopropila ou grupo metóxi;
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupometila;
R3 representa um grupo alquila Ci-C6 substituído{representando o grupo substituinte um grupo heterociclilade 4 a 7 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênioque pode ser substituído com 1 ou 2 substituintesselecionados do <Grupo de substituintes al> (podendo o grupoheterociclila ser substituído por um grupo oxo), um grupoheteroarila contendo pelo menos um átomo de nitrogênio quepode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionadosdo <Grupo de substituintes al> um grupo carbóxi, um grupoalcóxi-carbonila C2-C7, um grupo ciano, um grupo hidroxila,u grupo alcóxi Ci-C6 ou um grupo da fórmula R9-CO-(CH2) k-N(R10)- (em que R9 representa um grupo hidroxila ou um grupoalcóxi Ci-Cõ; R10 representa um grupo alquila Ci-C^; e krepresenta um número inteiro de 1 a 5) }, ou um grupoheterociclila de 4 a 7 membros contendo pelo menos um átomode nitrogênio que pode ser substituído com um substituinteselecionado do <Grupo de substituintes a> 1 (podendo o grupoheterociclila ser substituído por um grupo oxo), e
<Grupo de substituintes al> é um grupo queconsiste em um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C7, e um grupo da fórmula R4-CO-CR5R6- (CH2) m- (em que R4representa um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupoalquilamino C1-C6, um grupo di (alquil Ci-C6) amino, um grupohidroxilamino, um grupo alcóxi-amino Ci-Cõ ou um grupoalcóxi Ci-Cõ; cada um de R5 e R6 representa um átomo dehidrogênio; e m representa um número inteiro de 0 a 5);
X1 representa um átomo de halogenio;
X2, X3, X4 e X5 representam um átomo de hidrogênio; e
n representa 1, sais farmacologicamente aceitáveisseus ou promedicamentos seus;
(21) um composto em que R1 representa um grupociclopropila;
R2 representa um átomo de hidrogênio;R3 representa um grupo alquila C1-C3 {representandoo grupo substituinte um grupo pirrolidinila, piperidinila,morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirazolila,triazolila ou tetrazolila que pode ser substituído com 1 ou2 substituintes selecionados do <Grupo de substituintes a2 >(podendo o grupo pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,tiomorfolinila ou piperazinila ser substituído por um grupooxo) , um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C4, umgrupo hidroxila ou um grupo da fórmula R9-CO- (CH2) k-N (R10) -(em que R9 representa um grupo hidroxila ou um grupo alcóxiC1-C3; R10 representa um grupo alquila C1-C3; e k representaum número inteiro de 1 a 3)}, ou um grupo pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila ou piperazinilaque pode ser substituído com um substituinte selecionado do <Grupo de substituintes a2> (podendo o grupo pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila ou piperazinilaser substituído por um grupo oxo), e
<Grupo de substituintes a> 2 é um grupo queconsiste em um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C4, e um grupo da fórmula R4-C0-C R5 R6-(CH2)m- (em que R4representa um grupo hidroxila ou um grupo alcóxi C1-C3, cadaum de R5 e R6 representa um átomo de hidrogênio e mrepresenta um número inteiro de 0 a 2);
X1 representa um átomo de flúor;
X2, X3, X4 e X5 representa um átomo de hidrogênio; e
n representa 1, sais farmacologicamente aceitáveisseus ou promedicamentos seus e(22) um composto em que R1 representa um grupociclopropila;
R2 representa um átomo de hidrogênio;
R3 representa um grupo metila ou etila substituído{representando o grupo substituinte um grupo pirrolidinila,piperidinila, piperazinila ou pirazolila que pode sersubstituído com 1 ou 2 substituídos selecionados do <Grupode substituintes a3> (podendo o grupo pirrolidinila,piperidinila ou piperazinila ser substituído por um grupooxo) , um grupo carbóxi ou um grupo da fórmula R9-CO- (CH2) k-N(R10)- (em que R9 representa um grupo hidroxila, um grupometóxi ou um grupo etóxi; R10 representa um grupo metila, umgrupo etila ou um grupo isopropila; e k representa um númerointeiro de 1 a 3), e
<Grupo de substituintes a3> é um grupo queconsiste em um grupo carbóxi, um grupo metóxi-carbonila, umgrupo etóxi-carbonila, um grupo carbóxi-metila, um grupometóxi-carbonil-metila, um grupo etóxi-carbonil-metila, umgrupo 2-(carbóxi)etila, um grupo 2-(metóxi-carbonil)etila eum grupo 2-(etóxi-carbonil)etila;
X1 representa um átomo de flúor;
X2, X3, X4 e X5 representam um átomo de hidrogênio; en representa 1, sais farmacologicamente aceitáveisou promedicamentos seus.
Além disso, um outro aspecto da presente invençãose refere a um medicamento contendo o composto, seus saisfarmacologicamente aceitáveis ou promedicamentos seusdescritos em (l)-(22) (de preferência um agente antitrombó-tico); uso do composto, sais farmacologicamente aceitáveisseus ou promedicamentos para a fabricação de composiçõesfarmacêuticas; uso do composto, sais farmacologicamenteaceitáveis ou promedicamentos para agentes profiláticos outerapêuticos para doenças relacionadas com a formação detrombo ou embolo; e métodos profiláticos ou terapêuticospara doenças (especialmente doenças relacionadas com aformação de trombo ou embolo) por administração de doseefetiva farmacologicamente do composto, sais farmacologi-camente aceitáveis seus ou promedicamentos seus a animais desangue quente (especialmente a seres humanos).
O "grupo alquila d-C6" na fórmula geral (I)mostrado acima pode ser, por exemplo, um grupo alquila decadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbonotais como metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, s-butila, t-butila, pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, 4-metil-pentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila,3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila,1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila ou2-etilbutila, e, de preferência, um grupo alquila de cadeiareta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, sendomais preferível um grupo alquila de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 3 átomos de carbono, sendo maispreferível um grupo metila ou etila, e sendo o maispreferível um grupo metila.
O "átomo de halogênio" na fórmula geral (I)mostrada acima pode ser, por exemplo, um átomo de flúor, umátomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, e, depreferência, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro, sendomais preferível um átomo de flúor.
0 "grupo alcóxi Ci-C6" na fórmula geral (I)apresentada acima indica um grupo em que o "grupo alquilaCi-Cõ" está ligado a um átomo de oxigênio e pode ser, porexemplo, um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendode 1 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo metóxi,etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, s-butóxi,t-butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, 2-metilbutóxi,neopentilóxi, n-hexilóxi, 4-metil-pentilóxi, 3-metil-pentilóxi, 2-metil-pentilóxi, 3,3-dimetil-butóxi, 2,2-dimetil-butóxi, 1,1-dimetil-butóxi, 1,2-dimetil-butóxi, 1,3-dimetil-butóxi, ou 2,3-dimetil-butóxi, sendo preferível umgrupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4átomos de carbono, sendo mais preferível um grupo alcóxi decadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 3 átomos de carbono,sendo o mais preferível um grupo metóxi ou etóxi.
O "grupo ciclo-alquila C3-C6" na fórmula geral (I)apresentada acima pode ser, por exemplo, um grupohidrocarboneto cíclico saturado de 3 a 6 membros, tal comogrupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexilae é, de preferência, um grupo ciclopropila.
O "grupo arila C6-Ci0" na fórmula geral (I)apresentada acima pode ser, por exemplo, um grupohidrocarboneto aromático tendo de 6 a 10 átomos de carbonotais como grupo fenila ou naftila e é, de preferência, umgrupo fenila.O "grupo alcóxi-carbonila C2-C7" na fórmula geral(I) apresentada acima pode ser, por exemplo, um grupo decadeia reta ou ramificada alcóxi-carbonila tendo de 2 a 7átomos de carbono tal como um grupo metóxi-carbonila, etóxi-carbonila, n-propóxi-carbonila, isopropóxi-carbonila, n-butóxi-carbonila, isobutóxi-carbonila, s-butóxi-carbonila,t-butóxi-carbonila, n-pentilóxi-carbonila, isopentilóxi-carbonila, 2-metilbutóxi-carbonila, neopentilóxi-carbonila,n-hexilóxi-carbonila, 4-metilpentilóxi-carbonila, 3-metil-pentilóxi-carbonila, 2-metilpentilóxi-carbonila, 3,3-dime-tilbutóxi-carbonila, 2,2-dimetilbutóxi-carbonila, 1,1-dimetilbutóxi-carbonila, 1,2-dimetilbutóxi-carbonila, 1,3-dimetilbutóxi-carbonila ou 2,3-dimetilbutóxi-carbonila, e é,de preferência, um grupo alcóxi-carbonila de cadeia reta ouramificada tendo de 2 a 5 átomos de carbono, sendo maispreferível um grupo alcóxi-carbonila de cadeia reta ouramificada tendo de 2 a 4 átomos de carbono, sendo aindamais preferível um grupo metóxi-carbonila ou etóxi-carbonila.
O "grupo halo-alquila Ci~Ce" na fórmula geral (1)apresentada acima indica um grupo em que o "grupo alquilaCi-C6" é substituído com átomo(s) de halogênio, e pode ser,por exemplo, um grupo trifluormetila, triclorometila,difluormetila, diclorometila, dibromometila, fluormetila,2, 2, 2-trifluoretila, 2,2,2-tricloroetila, 2-bromoetila, 2-cloroetila, 2-fluoretila, 2-iodoetila, 3-cloropropila, 4-fluorbutila, 6-iodoexila ou 2,2-dibromoetila, e é, depreferência, um grupo trifluormetila.O "grupo heteroarila" na fórmula geral (1) apre-sentada acima pode ser, por exemplo, um grupo heterociclicoaromático de 5 a 7 membros contendo de 1 a 4 átomo (s) deenxofre, átomo(s) de oxigênio e/ou átomo(s) de nitrogêniotal como um grupo furila, tienila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazo-lila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, oxadiazolila,piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila ou pirazi-nila, ou um grupo heterociclico aromático fundido com outrosgrupos cíclicos tal como um grupo isoindolila, indolila,isoquinolila e quinolila, e é, de preferência, um grupoheterociclico aromático de 5- a 7 membros contendo pelomenos um átomo de nitrogênio, sendo mais preferível um grupopirazolila, triazolila ou tetrazolila.
O "grupo halo-alcóxi Ci-C6" na fórmula geral (1)apresentada acima indica um grupo em que o "grupo alcóxi Ci~Cô" é substituído com átomo(s) de halogênio, e pode ser, porexemplo, um grupo trifluormetóxi, triclorometóxi, diflúor-metóxi, diclorometóxi, dibromometóxi, fluormetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, 2-bromoetóxi, 2-cloro-etóxi, 2-fluoretóxi ou 2,2-dibromoetóxi, e é, de preferên-cia, um grupo 2-bromoetóxi, 2-cloroetóxi ou 2-fluoretóxi.
O "grupo hidróxi-alquila Ci-Cõ" na fórmula geral(1) apresentada acima indica um grupo em que o "grupoalquila Ci-Ce" é substituído com grupo (s) hidroxila, e podeser, por exemplo, um grupo hidróxi-metila, 1-hidróxi-etila,2-hidróxi-etila, l-hidróxi-2-metiletila, 2-hidróxi-2-metiletila, 1-hidróxi-propila, 2-hidróxi-propila, 3-hidróxi-propila, 1-hidróxi-butila, 2-hidróxi-butila, 3-hidróxi-butila, 4-hidróxi-butila, 5-hidróxi-pentila ou 6-hidróxi-hexila, e é, de preferência, um grupo hidróxi-metila, 2-hidróxi-etila ou 3-hidróxi-propila.
0 "grupo alcóxi-alquila C2-C12" na fórmula geral(I) apresentada acima indica um grupo em que o "grupo alcóxiCi-C6" é ligado ao "grupo alquila Ci-C6", e pode ser, porexemplo, um grupo metóxi-metila, etóxi-metila, n-propóxi-metila, isopropóxi-metila, n-butóxi-metila, isobutóxi-metila,s-butóxi-metila, t-butóxi-metila, n-pentilóxi-metila,isopentilóxi-metila, 2-metilbutóxi-metila, neopentilóxi-metila, n-hexilóxi-metila, 4-metil-pentilóxi-metila, 3-metil-pentilóxi-metila, 2-metil-pentilóxi-metila, 3,3-dime-til-butóxi-metila, 2,2-dimetil-butóxi-metila, 1,1-dimetil-butóxi-metila, 1,2-dimetilbutóxi-metila, 1,3-dimetilbutóxi-metila, 2,3-dimetilbutóxi-metila, 2-metóxi-etila, 2-etóxi-etila, 2-(n-propóxi)etila, 2-(isopropóxi)etila, 2-(n-butóxi)etila, 2-(isobutóxi)etila, 2-(s-butóxi)etila, 2-(t-butóxi)etila, 2-(n-pentilóxi)etila, 2-(isopentilóxi)etila,2-(2-metilbutóxi)etila, 2-(neopentilóxi)etila, 2-(n-hexilóxi)etila, 2-(4-metil-pentilóxi)etila, 2-(3-metil-pentilóxi)etila, 2-(2-metil-pentilóxi)etila, 2-(3,3-dimetil-butóxi)etila, 2,2-dimetil-butóxi-etila, 1,1-dimetil-butóxi-etila, 1,2-dimetil-butóxi-etila, 1,3-dimetil-butóxi-etila ou2,3-dimetil-butóxi-etila, e é, de preferência, um grupoalcóxi-alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 4átomos de carbono, sendo mais preferível um grupo metóxi-metila ou metóxi-etila.O "grupo alcanoila C2-C7" na fórmula geral (I)apresentada acima pode ser, por exemplo, um grupo alcanoilade cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 7 átomos decarbono tal como um grupo acetila, propionila, butirila,isobutirila, pentanoila, pivaloila, valerila, isovalerila,hexanoila ou heptanoila, e é, de preferência, um grupoalcanoila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 5 átomosde carbono, sendo mais preferível um grupo alcanoila decadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 4 átomos de carbono,e sendo ainda mais preferível um grupo acetila.
O "grupo cicloalquil-carbonila C4-C7" na fórmulageral (1) apresentada acima indica um grupo em que o "grupocicloalquila C3-C6" é ligado a um grupo carbonila, e podeser, por exemplo, um grupo ciclopropil-carbonila,ciclobutil-carbonila, ciclopentil-carbonila ou cicloexil-carbonila, e é, de preferência, um grupo ciclopropil-carbonila .
O. "grupo alquilcarbamoila C2-Ci" na fórmula geral(I) apresentada acima indica um grupo em que um "grupoalquila Ci-Cç" é ligado a um grupo carbamoila, e pode ser,por exemplo, um grupo metilcarbamoila, etilcarbamoila,propilcarbamoila, isopropil-carbamoila, butil-carbamoila,isobutil-carbamoila, s-butil-carbamoila, t-butil-carbamoila,pentil-carbamoila, isopentil-carbamoila, 2-metilbutil-carbamoila, neopentil-carbamoila, 1-etilpropil-carbamoila,hexil-carbamoila, 4-metilpentil-carbamoila, 3-metilpentil-carbamoila, 2-metilpentil-carbamoila, 1-metilpentil-carba-moila, 3,3-dimetil-butil-carbamoila, 2,2-dimetil-butil-carbamoila, 1,1-dimetil-butil-carbamoila, 1,2-dimetil-butil-carbamoila, 1,3-dimetil-butil-carbamoila, 2,3-dimetil-butil-carbamoila ou 2-etilbutil-carbamoila, e é, de preferência,um grupo alquil-carbamoí.la tendo de 2 a 5 átomos de carbono,sendo mais preferivel um grupo metil-carbamoila ouetilcarbamoila.
0 "grupo di(alquil Ci-Cô) carbamoila" na fórmulageral (1) apresentada acima indica um grupo em que um grupocarbamoila é di-substituido com dois "grupos alquila Ci-Ce",e pode ser, por exemplo, um grupo dimetil-carbamoila,metiletil-carbamoila, dietil-carbamoila, di-n-propil-carba-moila, diisopropil-carbamoila, N- (n-propil)-N-etil-carbamoi-la, di-n-butil-carbamoila, diisobutil-carbamoila, di-s-butil-carbamoila, di-t-butil-carbamoila, di-n-pentil-carba-moila, diisopentil-carbamóila, di-2-metilbutil-carbamoila,dineopentil-carbamoila, di-l-etilpropil-carbamoila, di-n-hexilcarbamoila, di-4-metilpentil-carbamoila, di-3-metilpentil-carbamoila, di-2-metilpentil-carbamoila, .di-1-metilpentil-carbamoila, di-3,3-dimetilbutil-carbamoila, di-2 , 2-dimetilbutil-carbamoila, di-1,1-dimetilbutil-carbamoila,di-1,2-dimetilbutil-carbamoila, di-1,3-dimetilbutil-carba-moila, di-2,3-dimetilbutil-carbamoila ou di-2-etilbutil-carbamoila, e é, de preferência, um grupo dimetil-carba-moila, metiletil-carbamoila ou dietil-carbamoila.
O "grupo alquil Ci-C6-amino" na fórmula geral (1)apresentada acima indica um grupo em que um "grupo alquilaCi-C6" é ligado a um grupo amino, e pode ser, por exemplo,um grupo alquilamino de cadeia reta ou ramificada tendo de 1a 6 átomos de carbono tal como metilamino, etilamino,propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, s-butilamino, t-butilamino, pentilamino, isopentilamino, 2-metilbutilamino, neopentilamino, 1-etilpropilamino, hexila-mino, 4-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 2-metilpen-tilamino, 1-metilpentilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 1,1-dimetilbutilamino, 1,2-dimetilbuti-lamino, 1,3-dimetilbutilamino, 2,3-dimetilbutilamino ou 2-etilbutilamino, e é, de preferência, um grupo alquilamino decadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono,sendo mais preferível o grupo alquilamino de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 3 átomos de carbono, e ainda maispreferível um grupo metil-amino.
O "grupo di(alquil Ci-C6)amino" na fórmula geral(1) apresentada acima indica um grupo em que um grupo aminoé substituído com dois "grupos alquila Ci-Cé", e pode ser,por exemplo, um grupo dimetilamino, metiletilamino,dietilamino, di-n-propilamino, diisopropil-amino, N-(n-propil)-N-etilamino, di-n-butilamino, diisobutilamino, di-s-butilamino, di-t-butilamino, di-n-pentilamino, diisopentil-amino, di-2-metilbutil-amino, dineopentil-amino, di-1-etilpropil-amino, di-n-hexilamino, di-4-metilpentilamino,di-3-metilpentilamino, di-2-metilpentil-amino, di-l-metil-pentil-amino, di-3,3-dimetilbutil-amino, di-2,2-dimetilbu-til-amino, di-1,1-dimetilbutil-amino, di-1,2-dimetilbutil-amino, di-1,3-dimetilbutil-amino, di-2,3-dimetilbutilaminoou di-2-etilbutilamino, e é, de preferência, um grupodimetilamino, metiletilamino ou dietilamino.O "grupo alcóxi-amino Ci-C6" na fórmula geral (I)apresentada acima indica um grupo em que o átomo de oxigêniode um grupo hidróxi-amino é substituído com "grupo alquilaCi-Cô", e pode ser, por exemplo, um grupo metóxi-amino,etóxi-amino, n-propóxi-amino, isopropóxi-amino, n-butóxi-amino, isobutóxi-amino, s-butóxi-amino, t-butóxi-amino, n-pentilóxi-amino, isopentilóxi-amino, 2-metilbutóxi-amino,neopentilóxi-amino, n-hexilóxi-amino, 4-metil-pentilóxi-amino, 3-metil-pentilóxi-amino, 2-metil-pentilóxi-amino,3,3—dimetil-butóxi-amino, 2,2-dimetil-butóxi-amino, 1,1-dimetil-butóxi-amino, 1,2-dimetilbutóxi-amino, 1,3-dimetil-butóxi-amino ou 2,3-dimetil-butóxi-amino, e é, depreferência, um grupo alcóxi-amino de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, sendo maispreferível um grupo alcóxi-amino de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 3 átomos de carbono, e ainda maispreferível um grupo metóxi-amino.
O "grupo sulfamoil-alquila Ci-C6" na fórmula geral(I) apresentada acima indica um grupo em que o "grupoalquila Ci-C6" é substituído com grupo(s) sulfamoila, e podeser, por exemplo, um grupo sulfamoil-metila, 1-sulfamoil-etila, 2-sulfamoil-etila, 1-sulfamoil-2-metiletila, 2-sulfamoil-2-metiletila, 1-sulfamoil-propila, 2-sulfamoil-propila, 3-sulfamoil-propila, 1-sulfamoil-butila, 2-sulfamoil-butila, 3-sulfamoil-butila, 4-sulfamoil-butila, 5-sulfamoil-pentila ou 6-sulfamoil-hexila, e é, de preferên-cia, um grupo sulfamoil-alquila tendo de 1 a 4 átomos decarbono, sendo mais preferível um grupo sulfamoil-alquilatendo de 1 a 3 átomos de carbono, e sendo ainda maispreferivel um grupo sulfamoil-metila, 2-sulfamoil-etila ou3-sulfamoil-propila.
0 "grupo heterociclila" na fórmula geral (I)apresentada acima pode ser, por exemplo, um grupoheterociclico de 4 a 7 membros parcial ou completamentereduzido contendo de 1 a 3 átomo(s) de enxofre, átomo(s) deoxigênio e/ou átomo (s) de nitrogênio, tal como um grupomorfolinila, tiomorfolinila, azetidinila, pirrolidinila,pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirrazolidi-nila, pirrazolinila, piperidila, piperazinila, homopipera-zinila ou homopiperidinila, e é, de preferência, um grupoheterociclila de 4 a 7 membros contendo pelo menos um átomode nitrogênio, sendo mais preferivel um grupo morfolinila,tiomorfolinila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila,imidazolinila, pirrazolidinila, pirrazolinila, piperidila oupiperazinila, e sendo mais preferivel um grupo pirroli-dinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila oupiperazinila.
O "grupo heterociclila (podendo o grupo hetero-ciclila ser substituído por 1 a 4 grupos oxo) " na fórmulageral (1) apresentada acima pode ser grupo oxo-piperazinilaou dioxo-piperazinila, além do "grupo heterociclila"; e é,de preferência, um grupo 2-oxo-l-piperazino, 3-oxo-l-piperazino ou 2,5-dioxo-l-piperazino; sendo mais preferivelum grupo 2-oxo-l-piperazino ou 3-oxo-l-piperazino.
O Grupo de substituintes a na fórmula geral (1)apresentada acima, é, de preferência, um grupo consistindoem um grupo alcóxi-carbonila C2-C7, e em um grupo da fórmulaR4-CO-CR5R6- (CH2) m- (em que R4 representa um grupo hidroxila,um grupo amino, um grupo alquil-amino Ci-C6, um grupodi(alquil Ci-C$)amino, um grupo hidróxi-amino, um grupoalcóxi-amino Ci~Cs ou um grupo alcóxi C1-C6; cada um de R5 eR6 representa um átomo de hidrogênio; e m representa umnúmero inteiro de 0 a 5), sendo mais preferível um grupo queconsiste em um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C4 e um grupo da fórmula R4-CO-CR5R6- (CH2) m- (em que R4representa um grupo hidroxila ou um grupo alcóxi C1-C3; cadaum de R5 e R6 representa um átomo de hidrogênio; e mrepresenta um número inteiro de 0 a 2), sendo ainda maispreferível um grupo consistindo em um grupo carbóxi, umgrupo metóxi-carbonila, um grupo etóxi-carbonila, um grupocarbóxi-metila, um grupo metóxi-carbonil-metila, um grupoetóxi-carbonil-metila, um grupo 2-(carbóxi)etila, um grupo2-(metóxi-carbonil)etila e um grupo 2-(etóxi-carbonil)etila.
0 Grupo de substituintes p na fórmula geral (I)apresentada acima é, de preferência, um grupo que consisteem um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C7, umgrupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C5 e umgrupo da fórmula R9-CO- (CH2) k_N (R10) - (em que R9 representa umgrupo hidroxila ou um grupo alcóxi Ci-C6; R10 representa umgrupo alquila C1-C6; e k representa um número inteiro de 1 a5), sendo mais preferível um grupo que consiste em um grupocarbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C4, um grupo hidroxilae um grupo da fórmula R9-C0-(CH2) k-N (R10) - (em que R9representa um grupo hidroxila ou um grupo alcóxi C1-C3; R10representa um grupo alquila C1-C3; e k representa um númerointeiro de 1 a 3), sendo mais preferivel um grupo queconsiste em um grupo carbóxi e um grupo da fórmula R9-CO-(CH2) k-N (R10) - (em que R9 representa um grupo hidroxila, umgrupo metóxi ou um grupo etóxi; R10 representa um grupometila, um grupo etila ou um grupo isopropila; e krepresenta um número inteiro de 1 a 3) .
Nos compostos (I) da presente invenção, podemestar presentes isômeros óticos devidos a átomos de carbonoassimétricos nas suas estruturas (incluindo diastereoisôme-ros), e adicionalmente, isômeros geométricos devidos àligação carbono-carbono dupla podem também estar presentesno mesmo composto. A presente invenção abrange todos estesisômeros.
Como alguns compostos (I) da presente invenção têmdiversos grupos tal como um grupo sulfanila, um grupocarbóxi, um grupo hidroxila ou um grupo amino em suaestrutura, o "promedicamento seu" significa um derivado emque qualquer um de tais grupos é modificado por um grupofuncional adequado que pode ser clivado por um processobiológico tal como hidrólise in vivo. Nestes casos, pode serdeterminado se o derivado é "um grupo funcional adequado quepode ser clivado por um processo biológico tal comohidrólise in vivo" ou não dependendo do composto original oude um sal farmacologicamente aceitável seu poder serdetectado ou não, por administração do derivado a um animalexperimental tal como um rato ou um camundongo por umainjeção intravenosa, injeção subcutânea ou por administraçãooral, e medindo-se, em seguida, um fluido corporal do animal.
Quando os compostos (I) da presente invençãocontêm um grupo sulfanila na sua estrutura, o grupo funcio-nal empregado para a formação de um promedicamento seu não éespecialmente restrito, e pode ser, por exemplo, um "grupoacila alifático", incluindo um grupo alcanoila tal como umgrupo formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila,pentanoila, pivaloila, valerila, isovalerila, octanoila,nonanoila, decanoila, 3-metil-nonanoila, 8-metil-nonanoila,3-etiloctanoila, 3,7-dimetil-octanoila, undecanoila, dode-canoila, tridecanoila, tetradecanoila, pentadecanoila,hexadecanoila, 1-metil-pentadecanoila, 14-metil-pentade-canoila, 13,13-dimetil-tetradecanoila, heptadecanoila, 15-metil-hexadecanoila, octadecanoila, 1-metil-heptadecanoila,nonadecanoila, icosanoila ou henicosanoila; um grupo alquil-carbonila substituído com um grupo carbóxi tal como um gruposuccinoila, glutaroila ou adipoila; um grupo carbonilasubstituído com um grupo halogeno-alquila inferior tal comoum grupo cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila outriflúor-acetila; um grupo hidrocarboneto ciclico saturado-carbonila tal como um grupo ciclopropil-carbonila, ciclo-butil-carbonila, ciclopentil-carbonila, cicloexil-carbonila,cicloeptil-carbonila ou ciclooctil-carbonila; um grupoalquil-carbonila substituído com grupo(s) alcóxi inferior(es) tal como um grupo metóxi-acetila; e um grupo alquil-carbonila insaturado tal como um grupo (E)-2-metil-2-butenoila (de preferência alcanoila Ci-C6) ; um "grupocarbonilóxi-alquila", incluindo um grupo oxo-dioxolenil-metila tal como um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila ou um grupo (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila; um "grupo acila aromático", incluindo um grupoarilcarbonila tal como um grupo benzoila, a-naftoila, (3-naftoila, piridoila, tienoila ou furoila; um grupo halo-arilcarbonila tal como um grupo 2-bromobenzoila ou 4-clorobenzoila; um grupo arilcarbonila substituído com grupoalquila inferior(es) tal como um grupo 2,4,6-trimetil-benzoila ou 4-toluoila; um grupo arilcarbonila inferioralcoxilado tal como um grupo 4-anisoila; um grupo arilcar-bonila substituído com grupo(s) carbóxi tal como um grupo 2-carbóxi-benzoila, 3-carbóxi-benzoila ou 4-carbóxi-benzoila;um grupo arilcarbonila nitrado tal como um grupo 4-nitrobenzoila ou 2-nitrobenzoila; um grupo arilcarbonilasubstituído com grupo(s) alcóxi inferior-carbonila tal comoum grupo 2-(metóxi-carbonil)benzoila; e um grupo arilcar-bonila substituído com grupo(s) arila tal como um grupo 4-fenilbenzoila (de preferência um grupo arilcarbonila); um"grupo aralquil-carbonila", incluindo um grupo carbonilasubstituído com um grupo alquila inferior que é substituídocom 1 a 3 grupos arila tal como um grupo fenilacetila, oí-naf til-propionila, (3-naf til-butirila, dif enil-isobutirila,trifenil-acetila, a-naftil-difenil-isobutirila ou 9-antril-pentanoila; e um grupo alquil-carbonila inferior substituídocom 1 a 3 grupos arila, dos quais um anel arila ésubstituído com grupo(s) alquila inferior(s), grupo(s)alcóxi inferior(es), grupo(s) nitro, átomo(s) de halogênioou grupo (s) ciano, tal como um grupo 4-metilfenil-acetila,2,4,6-trimetilfenil-formila, 3,4,5-trimetil-fenil-butirila,4-metóxi-fenil-isobutirila, 4-metóxi-fenil-difenil-pivaloila,2-nitrofenil-acetila, 4-nitrofenil-propionila, 4-clorofenil-butirila, 4-bromofenil-acetila ou 4-cianofenil-pentanoila;um "grupo tetraidropiranila ou tetraidrotiopiranila" talcomo um grupo tetraidro-piran-2-ila, 3-bromotetraidro-piran-2-ila, 4-metóxi-tetraidro-piran-4-ila, tetraidro-tiopiran-2-ila ou 4-metóxi-tetraidro-tiopiran-4-ila; um "grupotetraidrofuranila ou tetraidro-tiofuranila" tal como umgrupo tetraidrofuran-2-ila ou tetraidrotiofuran-2-ila; um"grupo alcóxi-metila", incluindo um grupo alcóxi-metilainferior tal como um grupo metóxi-metila, 1,1-dimetil-l-metóxi-metila, etóxi-metila, propóxi-metila, isopropóxi-metila, butóxi-metila ou t-butóxi-metila; um grupo alcóxi-metila inferior substituído com grupo(s) alcóxi inferior(es)tal(tal) como um grupo 2-metóxi-etóxi-metila; e um grupohalo-alcóxi inferior-metila tal como um grupo 2,2,2-tricloroetóxi-metila ou bis(2-cloroetóxi)metila; um "grupoetila substituído", incluindo um grupo etila inferioralcoxilado tal como um grupo 1-etóxi-etila ou l-(isopro-póxi)etila; e um grupo etila halogenado tal como um grupo2, 2, 2-tricloroetila; um "grupo aralquila", incluindo umgrupo alquila inferior substituído com 1 a 3 grupos arilatal como um grupo benzila, a-naftilmetila, (3-naftilmetila,difenilmetila, trifenilmetila, a-naftil-difenilmetila ou 9-antrilmetila; e um grupo alquila inferior substituído com 1a 3 grupos arila dos quais um anel arila é substituído comgrupo(s) alquila inferior(es), grupos alcóxi inferior(es),grupo(s) nitro, átomo(s) de halogênio ou grupo(s) ciano, talcomo um grupo 4-metilbenzila, 2,4,6-trimetil-benzila, 3,4,5-trimetil-benzila, 4-metóxi-benzila, 4-metóxi-fenil-difenil-metila, 2-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, 4-clorobenzila, 4-bromobenzila ou 4-cianobenzila; um "grupo alcóxi-carbonila",incluindo um grupo alcóxi inferior-carbonila tal como umgrupo metóxi-carbonila, etóxi-carbonila, t-butóxi-carbonilaou isobutóxi-carbonila; e um grupo alcóxi inferior-carbonilasubstituído com átomo(s) de halogênio ou grupo(s) tri-alquilinferior-silila tal como um grupo 2,2,2-tricloroetóxi-carbonila ou 2-trimetil-sililetóxi-carbonila; um "grupoalquenilóxi-carbonila" tal como um grupo vinilóxi-carbonilae alilóxi-carbonila; um "grupo aralquilóxi-carbonila", dosquais um anel arila pode ser substituído com 1 ou 2substituintes selecionados de grupo(s) alcóxi inferior ougrupo(s) nitro, tal como um grupo benzilóxi-carbonila, 4-metóxi-benzilóxi-carbonila, 3,4-dimetóxi-benzilóxi-carbonila,2-nitrobenzilóxi-carbonila ou 4-nitrobenzilóxi-carbonila; umgrupo alquilsulfanila de cadeia reta ou ramificada tendo de1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metil-sulfanila,etil-sulfanila, n-propil-sulfanila, isopropil-sulfanila, n-butil-sulfanila, isobutil-sulfanila, s-butil-sulfanila, t-butil-sulfanila, n-pentil-sulfanila, isopentil-sulfanila, 2-metilbutil-sulfanila, neopentil-sulfanila, 1-etilpropil-sulfanila, n-hexil-sulfanila, 4-metilpentil-sulfanila, 3-metilpentil-sulfanila, 2-metilpentil-sulfanila, 1-metil-pentil-sulfanila, 3,3-dimetilbutil-sulfanila, 2,2-dimetil-butil-sulfanila, 1,1-dimetilbutil-sulfanila, 1,2-dimetil-butil-sulfanila, 1, 3-dimetilbutil-sulfanila, 2,3-dimetilbu-til-sulfanila ou 2-etilbutil-sulfanila; ou um "grupoaminoacila de um a-aminoácido" tal como um grupo fenila-lanina, e é, de preferência, um grupo que forma um ésterfarmacologicamente aceitável tal como um "grupo acilaalifático" ou um "grupo acila aromático", ou "grupoalquilsulfanila Ci-C6" tal como um grupo metil-sulfanila,etil-sulfanila, n-propil-sulfanila, isopropil-sulfanila, n-butil-sulfanila, isobutil-sulfanila, s-butil-sulfanila ou t-butil-sulfanila; sendo mais preferível um grupo que forma uméster farmacologicamente aceitável; sendo ainda maispreferível um "grupo alcanoila Ci-Cô" tal como um grupoformila, acetila, propionila, butirila, isobutirila,pentanoila ou pivaloila ou um "grupo arilcarbonila" tal comoum grupo benzoila; especialmente, de preferência, um "grupoalcanoila C1-C3" ou um grupo benzoila; sendo o maispreferível um grupo acetila.
Quando os compostos (I) da presente invençãocontêm um grupo carbóxi na suas estruturas, o grupo funcio-nal empregado para a formação de um promedicamento seu podeser, por exemplo, um "grupo alquila inferior" tal como umgrupo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, s-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, n-hexila, 4-metil-pentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila,3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila,1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila ou2-etilbutila (de preferência, um grupo alquila Ci-C6) ; um"grupo alcóxi alquila inferior", incluindo um grupo alcóxiinferior alquila inferior tal como um grupo metóxi-metila,1- etóxi-etila, 1-metil-l-metóxi-etila, 1-(isopropóxi)etila,2- metóxi-etila, 2-etóxi-etila, 1,1-dimetil-l-metóxi-metila,etóxi-metila, n-propóxi-metila, isopropóxi-metila, n-butóxi-metila ou terc-butóxi-metila; um grupo alcóxi inferioralquila inferior alcóxi(inferior)lado tal como um grupo 2-metóxi-etóxi-metila; um "grupo aril" óxi "alquila inferior"tal como um grupo fenóxi-metila; e um grupo alcóxi inferioralquila inferior halogenado tal como um grupo 2,2,2-tricloroetóxi-metila ou bis(2-cloroetóxi)metila; um "grupoalcóxi inferior" carbonil "alquila inferior" tal como umgrupo metóxi-carbonilmetila; um grupo ciano "alquilainferior" tal como um grupo cianometila ou 2-cianoetila; um"grupo alquila inferior" tiometila tal como um grupo metil-tiometila ou etil-tiometila; um "grupo aril" tiometila talcomo um grupo fenil-tiometila ou naftil-tiometila; um "grupoalquil inferior" sulfonila "grupo alquila inferior", quepode ser substituído com átomo(s) de halogênio, tal como umgrupo 2-metano-sulfoniletila ou 2-triflúor-metano-sulfo-niletila; um "grupo aril" sulfonila "grupo alquila inferior"tal como a 2-benzeno-sulfoniletila ou 2-tolueno-sulfo-niletila; um grupo acilóxi "grupo alquila inferior",incluindo um "grupo acil alifático" óxi "grupo alquilainferior" tal como um grupo formilóxi-metila, acetóxi-metila, propionilóxi-metila, butirilóxi-metila, pivaloilóxi-metila, valerilóxi-metila, isovalerilóxi-metila, hexanoilóxi-metila, 1-formilóxi-etila, 1-acetóxi-etila, 1-propionilóxi-etila, 1-butirilóxi-etila, 1-pivaloilóxi-etila, 1-vale-rilóxi-etila, 1-isovalerilóxi-etila, 1-hexanoilóxi-etila, 2-formilóxi-etila, 2-acetóxi-etila, 2-propionilóxi-etila, 2-butirilóxi-etila, 2-pivaloilóxi-etila, 2-valerilóxi-etila,2-isovalerilóxi-etila, 2-hexanoilóxi-etila, 1-formilóxi-propila, 1-acetóxi-propila, 1-propionilóxi-propila, 1-butirilóxi-propila, 1-pivaloilóxi-propila, 1-valerilóxi-propila, 1-isovalerilóxi-propila, 1-hexanoilóxi-propila, 1-acetóxi-butila, 1-propionilóxi-butila, 1-butirilóxi-butila,1-pivaloilóxi-butila, 1-acetóxi-pentila, 1-propionilóxi-pentila, 1-butirilóxi-pentila, 1-pivaloilóxi-pentila ou 1-pivaloilóxi-hexila; um "grupo cicloalquil" carbonilóxi"grupo alquila inferior" tal como um grupo ciclopenta-noilóxi-metila, cicloexanoilóxi-metila, 1-ciclopentanoilóxi-etila, 1-cicloexanoilóxi-etila, 1-ciclopentanoilóxi-propila,1-cicloexanoilóxi-propila, 1-ciclopentanoilóxi-butila ou 1-cicloexanoilóxi-butila; e um "grupo acil aromático" óxi"grupo alquila inferior" tal como um grupo benzoilóxi-metila; um "grupo (alcóxi-carbonilóxi)alquila" tal como umgrupo metóxi-carbonilóxi-metila, etóxi-carbonilóxi-metila,propóxi-carbonilóxi-metila, isopropóxi-carbonilóxi-metila,butóxi-carbonilóxi-metila, isobutóxi-carbonilóxi-metila,pentilóxi-carbonilóxi-metila, hexilóxi-carbonilóxi-metila,cicloexilóxi-carbonilóxi-metila, cicloexilóxi-carbonilóxi-(cicloexil)metila, 1-(metóxi-carbonilóxi)etila, l-(etóxi-carbonilóxi)etila, 1-propóxi-carbonilóxi-etila, l-(isopro-póxi-carbonilóxi)etila, 1-butóxi-carbonilóxi-etila, 1-isobutóxi-carbonilóxi-etila, 1- (terc-butóxi-carbonilóxi)etila, 1-pentilóxi-carbonilóxi-etila, 1-hexilóxi-carboni-lóxi-etila, 1-ciclopentilóxi-carbonilóxi-etila, 1-ciclo-pentilóxi-carbonilóxi-propila, 1-cicloexilóxi-carbonilóxi-propila, 1-ciclopentilóxi-carbonilóxi-butila, 1-ciclo-exilóxi-carbonilóxi-butila, 1-(cicloexilóxi-carbonilóxi)etila, 1-(etóxi-carbonilóxi)propila, 2-metóxi-carbonilóxi-etila, 2-etóxi-carbonilóxi-etila, 2-propóxi-carbonilóxi-etila, 2-isopropóxi-carbonilóxi-etila, 2-butóxi-carbonilóxi-etila, 2-isobutóxi-carbonilóxi-etila, 2-pentilóxi-carbo-nilóxi-etila, 2-hexilóxi-carbonilóxi-etila, 1-metóxi-carbonilóxi-propila, 1-etóxi-carbonilóxi-propila, 1-propóxi-carbonilóxi-propila, 1-isopropóxi-carbonilóxi-propila, 1-butóxi-carbonilóxi-propila, 1-isobutóxi-carbonilóxi-propila,1-pentilóxi-carbonilóxi-propila, 1-hexilóxi-carbonilóxi-propila, 1-metóxi-carbonilóxi-butila, 1-etóxi-carbonilóxi-butila, 1-propóxi-carbonilóxi-butila, 1-isopropóxi-carbo-nilóxi-butila, 1-butóxi-carbonilóxi-butila, 1-isobutóxi-carbonilóxi-butila, 1-metóxi-carbonilóxi-pentila, 1-etóxi-carbonilóxi-pentila, 1-metóxi-carbonilóxi-hexila ou 1-etóxi-carbonilóxi-hexila; um "grupo carbonilóxi-alquila", incluindoum grupo oxo-dioxolenil-metila tal como um grupo (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metila, [5- ( 4-metóxi-fenil)-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il]metila, [5-(4-fluorfenil)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metila, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metila,(2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila, (5-etil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila, (5-propil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila ou (5-butil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila; um "grupo ftalidila" tal como um grupo ftalidila,dimetil-ftalidila ou dimetóxi-ftalidila; um "grupo arila"tal como um grupo fenila e indanila; um "grupo carbóxi-alquila" tal como um grupo carbóxi-metila; ou um "gruporesidual formador de um grupo amida de aminoácido" tal comouma fenilalanina, e é, de preferência, um grupo que formaésteres farmacologicamente aceitáveis tal como um "grupoalquila", "grupo alcóxi-alquila", "carbonilóxi-alquila" ou(alcóxi-carbonilóxi)alquila; sendo mais preferível um "grupoalquila Ci-C6" tal como um grupo metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, n-hexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila ou 1-metilpentil; e especialmente, depreferência, grupo metila ou etila.
Quando os compostos (1) da presente invençãocontêm um grupo hidroxila nas suas estrutura, o grupofuncional empregado para a formação de um promedicamento seupode ser, por exemplo, um "grupo acila alifático", incluindoum grupo alquil-carbonila tal como um grupo formila,acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoila,pivaloila, valerila, isovalerila, octanoila, nonanoila,decanoila, 3-metil-nonanoila, 8-metil-nonanoila, 3-etil-octanoila, 3,7-dimetil-octanoila, undecanoila, dodecanoila,tridecanoila, tetradecanoila, pentadecanoila, hexadecanoila,1-metil-pentadecanoila, 14-metil-pentadecanoila, 13,13-dimetil-tetradecanoila, heptadecanoila, 15-metil-hexade-canoila, octadecanoila, 1-metil-heptadecanoíla, nonadeca-noíla, icosanoíla ou henicosanoila; um grupo alquilcarbonilacarboxilado tal como um grupo succinoíla, glutaroila ouadipoila; um grupo halo-alquilcarbonila inferior tal como umgrupo cloro-acetila, dicloro-acetila, tricloro-acetila outriflúor-acetila; um grupo alcóxi inferior-alquil inferior-carbonila tal como um grupo metóxi-acetila; e um grupoalquil-carbonila insaturado tal como um grupo (E)-2-metil-2-butenoila (de preferência um grupo alcanoila C1-C5) ; um"grupo acila aromático", incluindo um grupo arilcarbonilatal como um grupo benzoila, a-naftoila ou p-naftoila; umgrupo halo-arilcarbonila tal como um grupo 2-bromo-benzoilaou 4-cloro-benzoila; um grupo arilcarbonila inferioralquilado tal como um grupo 2,4,6-trimetil-benzoila ou 4-toluoila; um grupo arilcarbonila inferior alcoxilado talcomo 4-anisoila; um grupo arilcarbonila carboxilado tal comoum grupo 2-carbóxi-benzoila, 3-carbóxi-benzoila ou 4-carbóxi-benzoila; um grupo arilcarbonila nitrado tal como umgrupo 4-nitrobenzoila ou 2-nitrobenzoila; um grupoarilcarbonila inferior alcóxi-carbonilado tal como um grupo2-(metóxi-carbonil)benzoila; e um grupo arilcarbonilaarilado tal como um grupo 4-fenilbenzoila; um "grupocarbonilóxi-alquila", incluindo um grupo acilóxi-alquila talcomo um grupo etil-carbonilóxi-metila, pivaloilóxi-metila,dimetil-aminoacetilóxi-metila ou 1-acetóxi-etila; um grupo1-(alcóxi-carbonilóxi)alquila tal como um grupo 1-(metóxi-carbonilóxi)etila, 1-(etóxi-carbonilóxi)etila, etóxi-carbonilóxi-metila, 1-(isopropóxi-carbonilóxi)etila, l-(t-butóxi-carbonilóxi)etila, 1-(etóxi-carbonilóxi)propila ou 1-(ciclo-hexilóxi-carbonilóxi)etila; um grupo ftalidila; e umgrupo oxodioxolenil-metila tal como um grupo 4-meti1-oxodioxolenil-metila, 4-fenil-oxodioxolenil-metila ou oxo-dioxolenil-metila; um "grupo residual de um sal de um semi-éster do ácido succinico"; um "grupo residual de um sal deum éster de ácido fosfórico"; um "grupo residual que formaum éster de aminoácido"; um grupo carbamoila; um grupocarbamoila substituído com 1 ou 2 grupos alquila inferiores;ou um "grupo carbonilóxi-alquilóxi-carbonila" tal como umgrupo pivaloilóxi-metilóxi-carbonila, e é, de preferência,um grupo que forma um éster farmacologicamente aceitável talcomo um "grupo acila alifático" ou um "grupo acilaaromático", sendo mais preferível um "grupo alcanoila Ci-C6"tal como um grupo acetila, propionila, butirila,isobutirila, pentanoila ou pivaloila; e especialmente, depreferência, um grupo acetila.
Quando os compostos (I) da presente invençãocontêm um grupo amino nas suas estruturas, o grupo funcionalempregado para a formação do promedicamento seu pode ser,por exemplo, um grupo acila alifático, incluindo um grupoalcanoila tal como um grupo formila, acetila, propionila,butirila, isobutirila, pentanoila, pivaloila, valerila,isovalerila, octanoila, lauroila, palmitoila ou estearoila;um grupo halo-alquil inferior-carbonila tal como um grupocloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila ou
trifluoracetila; um grupo alcóxi inferior-alquil inferior-carbonila tal como um grupo metóxi-acetila; e um grupoalquil-carbonila insaturado tal como um grupo (E)-2-metil-2-butenoíla (de preferência, um grupo alcanoila Ci-C6) ; umgrupo acila aromático, incluindo um grupo arilcarbonila talcomo um grupo benzoila, a-naftoila ou (3-naftoila, um grupohalo-arilcarbonila tal como um grupo 2-bromobenzoila ou 4-clorobenzoila, um grupo arilcarbonila alquil(inferior)adotal como um grupo 2,4,6-trimetil-benzoila ou 4-toluoíla, umgrupo arilcarbonila alcóxi(inferior)lado tal como um grupo4-anisoila, um grupo arilcarbonila nitrado tal como um grupo4-nitrobenzoila ou 2-nitrobenzoila, um grupo alcóxiinferior-arilcarbonila carbonilado tal como um grupo 2-(metóxi-carbonil)benzoila, e um grupo arilcarbonila ariladotal como um grupo 4-fenilbenzoila; um grupo alcóxi-carbonila, incluindo um grupo alcóxi inferior-carbonila talcomo um grupo metóxi-carbonila, etóxi-carbonila, t-butóxi-carbonila ou isobutóxi-carbonila, e um grupo alcóxiinferior-carbonila substituído com átomo(s) de halogênio ougrupo(s) tri-alquil inferior-silila, tal como um grupo2,2,2-tricloroetóxi-carbonila ou 2-trimetil-sililetóxi-carbonila; um grupo alquenilóxi-carbonila tal como um grupovinilóxi-carbonila ou alilóxi-carbonila; ou um grupoarilóxi-carbonila, do qual um anel arila pode sersubstituído com 1 ou 2 grupo(s) alcóxi inferior, grupo(s)nitro ou átomo (s) de halogênio, tal como um grupo fenóxi-carbonila, 4-metóxi-fenóxi-carbonila, 3,4-dimetóxi-fenóxi-carbonila, 2-nitrofenoxi-carbonila, 4-nitrofenóxi-carbonilaou 4-fluorfenóxi-carbonila, e é, de preferência, um grupoalcanoila C1-C6.O "promedicamento" dos compostos que têm a fórmula(1) é, de preferência, um éster farmacologicamente aceitávelseu que é preparado pela conversão do grupo sulfanila, grupocarbóxi ou grupo hidroxila contidos nos compostos,respectivamente.
Os "sais seus farmacologicamente aceitáveis" sig-nifica um sal que é preparado a partir dos compostos (1) dapresente invenção. Tal sal é, de preferência, ura salmetálico, incluindo um sal de metal alcalino tal como salsódico, sal potássico ou sal litico, um sal de metalalcalino terroso tal como um sal de cálcio ou sal demagnésio, um sal de aluminio, um sal de ferro, um sal dezinco, um sal de cobre, um sal de niquel e um sal decobalto; um sal de amina, incluindo um sal inorgânico talcomo sal de amônio, e um sal orgânico tal como sal de t-octilamina, sal de dibenzilamina, sal de morfolina, sal deglicosamina, sal de éster alquilico de fenilglicina, sal deetilenodiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina,sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N'-dibenzil-etilenodiamina, sal decloro-procaina, sal de procaina, sal de dietanolamina, salde N-benzil-fenetilamina, sal de piperazina, sal detetrametil-amônio ou sal de tris(hidróxi-metil)aminometano;um sal de ácido inorgânico, incluindo um sal de ácido hidro-halogênico tal como fluoridrato, cloridrato, bromidrato ouiodidrato, um nitrato, um perclorato, um sulfato e umfosfato; um sal de ácido orgânico, incluindo um alcano-sulfonato inferior tal como metano-sulfonato, triflúor-metano-sulfonato ou etano-sulfonato, um aril-sulfonato talcomo um benzeno-sulfonato ou p-tolueno-sulfonato, umacetato, um maleato, um fumarato, um succinato, um citrato,um tartarato, um oxalato, um maleato e um triflúor-acetato;ou um sal de aminoácido tal como sal de glicina, sal delisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato ouaspartato, sendo mais preferível um sal de ácido inorgânicoou um sal de ácido orgânico.
Além disso, os compostos (1) da presente invençãopodem existir em forma de um hidrato ou solvato seu.
Os exemplos preferidos dos compostos da fórmulageral (1) pode ser especificamente apresentados nas Tabelas1-6, mas o âmbito da presente invenção não deve ser limitadoa estes compostos.
O significado das abreviaturas nas tabelas abaixoé mostrado abaixo.
Ac: grupo acetila,
Me: grupo metila,
Et: grupo etila,
iPr: grupo isopropila,
1- Pyza: grupo pirazol-l-ila,
3- Pyza: grupo pirazol-3-ila,
4- Pyza: grupo pirazol-4-ila,
5- Pyza: grupo pirazol-5-ila,
1-Triz: grupo 1,2,3-triazol-l-ila,
2- Triz: grupo 1,2,3-triazol-2-ila,
4- Triz: 1,2,3-triazol-4-ila,
5- Triz grupo: 1,2,3-triazol-5-ila,1- Tez: grupo tetrazol-l-ila,2- Tez: grupo tetrazol-2-ila,5-Tez: grupo tetrazol-5-ila,1-Pyrd: grupo pirrolidino,1-Pip: grupo piperidina,4-Pip: grupo piperidin-4-ila,Mor: grupo morfolino,
Thim: grupo tioraorfolino,1-Piz: grupo piperazino, e2,5-dioxo-l-Pip: grupo 2,5-dioxo-l-piperidino.
Tabela 1
<formula>formula see original document page 44</formula>
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>TABELA 2
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Os N— de Compostos de Exemplificação de Compostosobtidos por substituição de um grupo ciclopropila doscompostos dos Compostos de Exemplificação N— 1-1 a 1-1084,2-1 a 2-1084, 3-1 a 3-79, 4-1 a 4-69, 5-1 a 5-390 e 6-1 a 6-390 nas Tabelas 1 a 6 com um grupo metóxi são respecti-vamente 7-1 a 7-1084, 8-1 a 8-1084, 9-1 a 9-79, 10-1 a 10-79, 11-1 a 11-390 e 12-1 a 12-390. Um composto que se obtém,por exemplo, por substituição de um grupo ciclopropila docomposto dos Compostos de Exemplificação N2 5-103 na Tabela7 com um grupo metóxi é um composto do Composto de
Exemplificação N- 11-103.
Dentre os compostos acima, os compostos preferidossão os compostos dos Compostos de Exemplificação N— 1-1, 1-2, 1-5, 1-6, 1-9, 1-10, 1-13, 1-14, 1-17, 1-18, 1-21, 1-22,1-25, 1-26, 1-29, 1-30, 1-33, 1-34, 1-37, 1-38, 1-41, 1-42,1-45, 1-46, 1-49, 1-50, 1-53, 1-54, 1-57, 1-58, 1-61, 1-62,1-87, 1-88, 1-115, 1-116, 1-121, 1-122, 1-127, 1-128, 1-133,1-134, 1-139, 1-140, 1-187, 1-188, 1-207, 1-208, 1-209, 1-210, 1-211, 1-212, 1-337, 1-338, 1-351, 1-352, 1-353, 1-354,1-355, 1-356, 1-443, 1-444, 1-445, 1-446, 1-447, 1-448, 1-485, 1-486, 1-487, 1-488, 1-489, 1-490, 1-491, 1-492, 1-493,1-494, 1-495, 1-496, 1-497, 1-498, 1-499, 1-500, 1-501, 1-502, 1-503, 1-504, 1-537, 1-538, 1-549, 1-550, 1-585, 1-586,1-587, 1-588, 1-589, 1-590, 1-591, 1-592, 1-593, 1-594, 1-595, 1-596, 1-597, 1-598, 1-613, 1-614, 1-619, 1-620, 1-637,1-638, 1-651, 1-652, 1-653, 1-654, 1-655, 1-656, 1-663, 1-664, 1-665, 1-666, 1-667, 1-668, 1-743, 1-744, 1-745, 1-746,1-747, 1-748, 1-749, 1-750, 1-751, 1-752, 1-753, 1-754, 1-761, 1-762, 1-763, 1-764, 1-765, 1-766, 1-767, 1-768, 1-789,1-790, 1-813, 1-814, 1-815, 1-816, 1-817, 1-818, 1-819, 1-820, 1-841, 1-842, 1-865, 1-866, 1-879, 1-880, 1-881, 1-882,1-883, 1-884, 1-885, 1-886, 1-887, 1-888, 1-889, 1-890, 1-965,1-966, 1-967, 1-968, 1-969, 1-970, 1-971, 1-972, 1-973,1-974, 1-975, 1-976, 1-977,1-978, 1-979, 1-980, 1-981, 1-982, 1-983, 1-984, 1-985, 1-986, 1-987, 1-988, 1-989,1-990,1- 1005, 1-1006, 1-1011, 1-1012, 1-1017, 1-1018, 1-1023,1-1024,1-1045,1-1046,1, 1047, 1-1048, 1-1049, 1-1050, 2-1, 2-2, 2-5, 2-6, 2-9, 2-10, 2-13, 2-14, 2-17, 2-18, 2-21, 2-22, 2-25, 2-26, 2-29, 2-30, 2-33, 2-34, 2-37, 2-38, 2-41, 2-42,2- 45, 2-46, 2-49, 2-50, 2-53, 2-54, 2-57, 2-58, 2-61, 2-62,2-87, 2-88, 2-115, 2-116, 2-121, 2-122, 2-127, 2-128, 2-133,2-134, 2-139, 2-140, 2-187, 2-188, 2-207, 2-208, 2-209, 2-210, 2-211, 2-212, 2-337, 2-338, 2-351, 2-352, 2-353, 2-354,2-355, 2-356, 2-443, 2-444, 2-445, 2-446, 2-447, 2-448, 2-485, 2-486, 2-487, 2-488, 2-489, 2-490, 2-491, 2-492, 2-493,2-494, 2-495, 2-496, 2-497, 2-498, 2-499, 2-500, 2-501, 2-502, 2-503, 2-504, 2-537, 2-538, 2-549, 2-550, 2-585, 2-586,2-587, 2-588, 2-589, 2-590, 2-591, 2-592, 2-593, 2-594, 2-595, 2-596, 2-597, 2-598, 2-613, 2-614, 2-619, 2-620, 2-637,2-638, 2-651, 2-652, 2-653, 2-654, 2-655, 2-656, 2-663, 2-664, 2-665, 2-666, 2-667, 2-668, 2-743, 2-744, 2-745, 2-746,2-747, 2-748, 2-749, 2-750, 2-751, 2-752, 2-753, 2-754, 2-761, 2-762, 2-763, 2-764, 2-765, 2-766, 2-767, 2-768, 2-789,2-790, 2-813, 2-814, 2-815, 2-816, 2-817, 2-818, 2-819, 2-820, 2-841, 2-842, 2-865, 2-866, 2-879, 2-880, 2-881, 2-882,2-883, 2-884, 2-885, 2-886, 2-887, 2-888, 2-889, 2-890, 2-965, 2-966, 2-967, 2-968, 2-969, 2-970, 2-971, 2-972, 2-973,2-974, 2-975, 2-976, 2-977, 2-978, 2-979, 2-980, 2-981, 2-982, 2-983, 2-984, 2-985, 2-986, 2-987, 2-988, 2-989, 2-990,2- 1005, 2-1006, 2-1011, 2-1012, 2-1017, 2-1018, 2-1023, 2-1024, 2-1045, 2-1046, 2-1047, 2-1048, 2-1049, 2-1050, 3-1,3- 2, 3-5, 3-6, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30, 3-31, 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-46, 3-47, 3-50, 3-51, 3-52, 3-53, 3-54, 3-55, 3-56, 3-57, 3-58, 3-59, 3-60, 3-61, 3-62, 3-63, 3-64, 3-65, 3-66, 3-67, 3-68, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-73, 3-74, 3-75, 3-76, 3-77, 3-78, 3-79, 4-1, 4-2, 4-5, 4-6, 4-13, 4-14, 4-15,4-16, 4-17, 4-18, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33,4-34, 4-35, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-46, 4-47, 4-50, 4-51,4-52, 4-53, 4-54, 4-55, 4-56, 4-57, 4-58, 4-59, 4-60, 4-61,4- 62, 4-63, 4-64, 4-65, 4-66, 4-67, 4-68, 4-69, 4-70, 4-71,4-72, 4-73, 4-74, 4-75, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-27, 5-28, 5-29, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-41, 5-42, 5-43, 5-44, 5-45, 5-46, 5-59, 5-60, 5-61, 5-62, 5-69, 5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-85, 5-86, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-93, 5-94, 5-95,. 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 5-115, 5-116, 5-117,
5- 118, 5-125, 5-126, 5-127, 5-128, 5-129, 5-130, 5-131, 5-132, 5-133, 5-134, 5-135, 5-136, 5-143, 5-144, 5-145,5-146,5-147, 5-148, 5-149, 5-150, 5-151, 5-152, 5-153, 5-154,
5-155, 5-156, 5-171, 5-172, 5-177, 5-178, 5-209, 5-210, 5-237, 5-238, 5-265, 5-266, 5-293, 5-294, 5-313, 5-314, 5-319,
5- 320, 5-337, 5-338, 5-339, 5-340, 5-341, 5-342, 5-343, 5-344, 5-345, 5-346, 5-347, 5-348, 5-361, 5-362, 5-367, 5-368,
5-385, 5-386, 5-387, 5-388, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-14, 6-27, 6-28, 6-29,
6- 30, 6-31, 6-32, 6-33, 6-34, 6-41, 6-42, 6-43, 6-44, 6-45,6-46, 6-59, 6-60, 6-61, 6-62, 6-69, 6-70, 6-71, 6-72, 6-73,6-74, 6-75, 6-76, 6-77, 6-78, 6-79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-85,6-86, 6-87, 6-88, 6-89, 6-90, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97,6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106,6-107, 6-108, 6-115, 6-116, 6-117, 6-118, 6-125, 6-126, 6-127, 6-128, 6-129, 6-130, 6-131, 6-132, 6-133, 6-134, 6-135,6-136, 6-143, 6-144, 6-145, 6-146, 6-147, 6-148, 6-149, 6-150, 6-151, 6-152, 6-153, 6-154, 6-155, 6-156, 6-171, 6-172,6-177, 6-178, 6-209, 6-210, 6-237, 6-238, 6-265, 6-266, 6-293, 6-294, 6-313, 6-314, 6-319, 6-320, 6-337, 6-338, 6-339,6-340, 6-341, 6-342, 6-343, 6-344, 6-345, 6-346, 6-347, 6-348, 6-361, 6-362, 6-367, 6-368, 6-385, 6-386, 6-387 e 6-388,
sendo os compostos mais preferidos os compostosdos Composições de Exemplificação N— 1-1, 1-2, 1-5, 1-6, 1-17, 1-18, 1-21, 1-22, 1-25, 1-26, 1-53, 1-54, 1-207, 1-208,1-351, 1-352, 1-443, 1-444, 1-485, 1-486, 1-487, 1-488, 1-489, 1-490, 1-491, 1-492, 1-493, 1-494, 1-587, 1-588, 1-589,1- 590, 1-591, 1-592, 1-651, 1-652, 1-743, 1-744, 1-763, 1-764, 1-815, 1-816, 1-967, 1-968, 1-973, 1-974, 1-975, 1-976,1-977, 1-978, 2-1, 2-2, 2-5, 2-6, 2-17, 2-18, 2-21, 2-22, 2-25, 2-26, 2-53, 2-54, 2-207, 2-208, 2-351, 2-352, 2-443, 2-444, 2-485, 2-486, 2-487, 2-488, 2-489, 2-490, 2-491, 2-492,2- 493, 2-494, 2-587, 2-588, 2-589, 2-590, 2-591, 2-592, 2-651, 2-652, 2-743, 2-744, 2-763, 2-764, 2-815, 2-816, 2-967,2-968, 2-973, 2-974, 2-975, 2-976, 2-977, 2-978, 3-1, 3-2,3- 13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30,3- 31, 3-32, 3-50, 3-51, 3-54, 3-55, 3-62, 3-63, 3-66, 3-67,4- 1, 4-2, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-50, 4-51, 4-54, 4-55, 4-62, 4-63, 4-66, 4-67, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-27, 5-28, 5-29, 5-30, 5-33, 57 34, 5-69,5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79,5-80, 5-81, 5-82, 5-85,5-86, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-93,5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 5-145, 5-146, 5-147,5- 148, 5-149, 5-150, 5-151, 5-152, 5-153, 5-154, 5-155, 5-156, 5-337, 5-338, 5-339, 5-340, 5-341, 5-342, 5-343, 5-344,5-345, 5-346, 5-347, 5-348, 5-387, 5-388, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-14, 6-27, 6-28,6- 29, 6-30, 6-33, 6-34, 6-69, 6-70, 6-71, 6-72, 6-73, 6-74,6-75, 6-76, 6-77, 6-78, 6-79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-85, 6-86,6-87, 6-88, 6-89, 6-90, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98,6-99, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-145, 6-146, 6-147, 6-148, 6-149, 6-150, 6-151,6-152, 6-153, 6-154, 6-155, 6-156, 6-337, 6-338, 6-339, 6-340, 6-341, 6-342, 6-343, 6-344, 6-345, 6-346, 6-347, 6-348,6-387 e 6-388,
sendo ainda mais preferidos os compostos dosCompostos de Exemplificação N— 1-17, 1-18, 1-53, 1-54, 1-487, 1-488, 1-489, 1-490, 1-491, 1-492, 1-587, 1-588, 1-589,1- 590, 1-591, 1-592, 1-973, 1-974, 2-17, 2-18, 2-53, 2-54,2- 487, 2-488, 2-489, 2-490, 2-491, 2-492, 2-587, 2-588, 2-589, 2-590, 2-591, 2-592, 2-973, 2-974, 3-1, 3-2, 3-13, 3-14, 3-31, 3-32, 3-50, 3-51, 3-54, 3-55, 3-62, 3-63, 3-66, 3-67, 4-1, 4-2, 4-13, 4-14, 4-31, 4-32, 4-50, 4-51, 4-54, 4-55, 4-62, 4-63, 4-66, 4-67, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-89, 5-90, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5-102,5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 5-145, 5-146, 154,5- 155, 5-156, 5-337, 5-338, 5-147, 5-148, 5-149, 5-150, 5-151, 5-152, 5-153, 5-5-339, 5-340, 5-341, 5-342, 5-387, 5-388, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-75, 6-76, 6-77, 6-78,6- 79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-89, 6-90, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96,6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105,6-106, 6-107, 6-108, 6-145, 6-146, 6-147, 6-148, 6-149, 6-150, 6-151, 6-152, 6-153, 6-154, 6-155, 6-156, 6-337, 6-338,6-339, 6-340, 6-341, 6-342, 6-387 e 6-388, e
sendo especialmente preferidos os
Composto de Exemplificação 1-17
(E)-3-[2-(4-carbóxi-lH-pirazol-l-il)etilideno]-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-pipe-ridina,
Composto de Exemplificação N- 1-53:
(E)-3-{2-[4-(carboximetil)-lH-pirazol-l-il] etili-deno}-!- [2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfa-nil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 1-487:
(E)-3-[2- (4-carbóxi-lH-1,2,3-triazol-l-il)etilide-no] -1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N- 1-587:
(E)-3-[2-(4-carbóxi-2H-l,2,3-triazol-2-il)etilide-no] -1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidinaComposto de Exemplificação N- 1-973:
(E)- 3 - {[2-(4-carbóxi-lH-pirazol-l-il)-1-metil]eti-lideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sul-fanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N- 3-1:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)-4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 3-13:
(E)-3-(2-carbóxi-etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N- 3-31:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etóxi-carbonil-metil)piperidin-4-il]metilideno}-4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N- 3-50:
(E)-3-{2-[N-(carbóxi-metil)-N-metilamino]etilide-no}-1-[2-ciclopropil-l - (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 3-54:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonil-metil)-N-metilamino]etilideno}-4-sul-fanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N- 3-62:
(E)-3-(2-{N-[3-(carbóxi)propil]-N-metilamino}eti-lideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil ]-4-sul-fanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 3-66:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3- (2-{N-[3-(etóxi-carbonil)propil]-N-metilamino}etilideno)-4- sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N- 5-3:
(E)-3-{2-[4-(carbóxi-piperidin)-1-il]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-pipe-ridina,
Composto de Exemplificação N- 5-7:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonil)piperidin-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina ,
Composto de Exemplificação N2 5-75:
(E)-3-(2-{4-[2-(carboxietil)]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l - (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N- 5-79:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il}etilide-no) -4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 5-81:
(E)-3 - (2-{4-[3-(carbóxi-propil)]-2-oxopiperazin-l-il} etilideno) -1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 5-97 :
(E)-3-{2-[4-(carbóxi-metil)-3-oxopiperazin-l-il]e-tilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sul-fanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 5-101:(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonil-metil)-3-oxopiperazin-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 5-103:
(E)-3-(2-{4-[2- (carboxietil)]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 5-105:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] -3-(2-{4-[2-(metóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etili-deno)-4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N- 5-107:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3- (2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etili-deno) -4-sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 5-147:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] -3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}-4-sul-fanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N- 5-151:
(E)-3-{2-[(2S)-(carbóxi-metil)pirrolidin-l-il]eti-lideno}-!- [2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] - 4-sul-fanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N2 5-153:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil-metil)pirrolidin-l-il]etilideno}-4- sulfanil-piperidina,
Composto de Exemplificação N- 5-337:
(E)-3-{2-[3-(carbóxi-piperidin)-1-il]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-pipe-ridina,
Composto de Exemplificação N- 5-387:
(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] -3-{2-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina, ederivados S-acetilicos seus (Composto N—: 1-18, 1-54, 1-488, 1-588, 1-974, 3-2, 3-14, 3-32, 3-51, 3-55, 3-63,3-67, 5-4, 5-8, 5-76, 5-80, 5-82, 5-98, 5-102, 5-104, 5-106,5-108, 5-148, 5-152, 5-154, 5-338 e 5-388) ou isômerosgeométricos seus (isômeros (Z), Composto N—: 2-17, 2-18, 2-53, 2-54, 2-487, 2-488, 2-587, 2-588, 2-973, 2-974, 4-1, 4-2, 4-13, 4-14, 4-31, 4-32, 4-50, 4-51, 4-54, 4-55, 4-62, 4-63, 4-66, 4-67, 6-3, 6-4, 6-7, 6-8, 6-75, 6-76, 6-79, 6-80,6-81, 6-82, 6-97, 6-98, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105,6-106, 6-107, 6-108, 6-147, 6-148, 6-151, 6-152, 6-153, 6-154, 6-337, 6-338, 6-387 e 6-388).
Efeito da Invenção
Os compostos da presente invenção são quimicamenteestáveis e exercem atividade excelente de anticoagulação deplaquetas e de ação de inibição contra a formação detrombos. Além disso, os compostos da presente invençãoexercem as ações com tempos de latência de inicio breves eapresentam baixas toxicidades. Portanto, os compostos dapresente invenção podem ser úteis na profilaxia, prevençãoda recorrência e em quadros terapêuticos (especialmenteestes últimos) contra doenças induzidas por ativação deplaquetas, tais como a formação de trombos e coagulação deplaquetas e liberação de resposta de plaquetas, na inter-venção coronária percutânea (PCI), por exemplo, angioplas-tia, endarterectomia, restenose depois da colocação desondas; sindrome coronariana aguda; angina estável ouinstável, infarto do miocárdio, fibrilação atrial, ataqueisquêmico cerebral, infarto cerebral e aterosclerose edoenças induzidas pela formação de trombos ou formação deêmbolos que são associadas com diabete melito, doençaarterial periférica, trombocitopenia induzida por heparina(HIT), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), sindromede anticorpo antifosfolipidico, trombose venosa eichorremia.
Melhor Modo de se Colocar em Prática a Invenção
O composto (I) na presente invenção pode ser obtidopelo Processo A ou pelo Processo B descritos abaixo.
Processo A
<formula>formula see original document page 129</formula>Nas fórmulas acima, R1 a R3 e X1 a X5 têm os mesmossignificados definidos acima; R2 a e R3 a representam R2 e R3descrito acima ou um grupo pelo qual um grupo amino ou umgrupo hidroxila no R2 ou R3 podem ser protegidos, se fornecessário por um grupo protetor para um grupo amino ou umgrupo hidroxila; Pro1 representa um grupo protetor para umgrupo sulfanila; e Lv representa um grupo abandonador.
0 grupo protetor para um grupo sulfanila como Pro1pode ser o mesmo grupo que foi descrito como o grupoprotetor para um grupo sulfanila do "promedicamento" acima,e é, de preferência, um grupo acetila.
O grupo protetor para um grupo amino de R2a e R3anão é especificamente restrito desde que ele possa geral-mente proteger um grupo amino nas reações quimicas, e indicaespecificamente um grupo protetor que pode ser clivado porum processo quimico tal como hidrogenólise, hidrólise,eletrólise ou fotólise. Tal grupo protetor pode ser, porexemplo, o "grupo acila alifático" acima; o "grupo acilaaromático" acima; o "grupo alcóxi-carbonila" acima; o "grupoaralquilóxi-carbonila" acima; o grupo "silila" acima; o"grupo aralquila" acima; um "grupo metileno substituído" quepode formar uma base de Schiff tal como grupo N,N-dimetilamino-metileno, benzilideno, 4-metóxi-benzilideno, 4-nitro-benzilideno, salicilideno, 5-cloro-salicilideno,difenil-metileno ou (5-cloro-2-hidróxi-fenil)fenil-metileno;um "grupo sulfonila aromático" consistindo em: um grupoarilsulfonila tal como um grupo benzeno-sulfonila, e umgrupo aril-sulfonila substituído com grupo(s) alquilainferior ou alcóxi inferior, tal com grupo p-tolueno-sulfonila, pentametil-benzeno-sulfonila, p-metóxi-benzeno-sulfonila, 2,4,6-trimetóxi-benzeno-sulfonila ou grupo 3-metóxi-4-t-butil-benzeno-sulfonila; e um "grupo sufonilaalifático" incluindo um grupo alquil-sulfonila tal comometano-sulfonila ou grupo 5-butil-sulfonila e um grupoalquil-sulfonila substituído com átomo(s) de halogênio,grupo (s) silila, ou grupo(s) arila, tal como um grupotriflúor-metil-sulfonila, trisilil-etano-sulfonila oubenzil-sulfonila.
O grupo protetor para um grupo hidroxila de R2a eR3a não é especificamente restrito desde que possa geral-mente proteger um grupo hidroxila nas reações quimica, eindica especificamente um grupo protetor que pode serclivado por um processo quimico tal como hidrogenólise,hidrólise, eletrólise e fotólise. Tal grupo protetor podeser, por exemplo, o "grupo acila alifático" acima; o "grupoacila aromático" acima; o "grupo carbonilóxi-alquila" acima;o "grupo residual de um sal de um semi-éster do ácidosuccinico" acima; o "grupo residual de um sal de um éster doácido fosfórico" acima; o "grupo residual que forma um ésterdo aminoácido" acima; um grupo carbamoila, um grupocarbamoila substituído com 1 ou 2 grupos alquila inferior; o"grupo carbonilóxi-alquilóxi-carbonila" acima; ou o "gruposilila" acima, e é, de preferência, um grupo que forma uméster farmacologicamente aceitável tal como um "grupo acilaalifático", um "grupo acila aromático" ou um "grupo silila",sendo mais preferível um "grupo alcanoila Ci-C6" tal comoacetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoila, ougrupo pivaloila, ou um "grupo silila" tal como um grupo t-butil-dimetil-silila ou grupo t-butil-difenil-silila, sendoespecialmente preferível um grupo acetila, um grupo butil-dimetil-silila ou um grupo t-butil-difenil-silila.
0 grupo abandonador de Lv não é especialmenterestrito desde que este grupo sema um grupo funcional quepossa produzir uma reação de deslocamento reagindo com umsubstituinte nucleófilo, e pode ser, por exemplo, o "átomode halogênio" acima; um "grupo alquil-sulfonilóxi inferior"tal como um grupo metano-sulfonilóxi ou etano-sulfonilóxi;um "grupo "alquil-sulfonilóxi inferior halogenado" tal comoum grupo triflúor-metano-sulfonilóxi; ou um "gruposulfonilóxi aromático" incluindo um grupo aril-sulfonilóxital como u grupo benzeno-sulf onilóxi, um grupo aril-sulfonilóxi alquil(inferior)ado tal como grupo p-tolueno-sulfoniloxi, um grupo aril-sulfonilóxi halogenado tal comop-cloro-benzeno-sulfonilóxi e um grupo aril-sulfonilóxinitrado tal como um grupo p-nitrobenzeno-sulfonilóxi.
Cada etapa do Processo A e Processo B serádescrita em detalhes abaixo.
Processo A
O Processo A é uma etapa para a preparação decomposto (I) por condução de uma reação de deslocamentonucleófilo na presença de uma base usando um composto (II)que pode ser obtido pelo Processo C e um composto (III) queé bem conhecido ou facilmente preparado a partir decompostos conhecidos (A-l). Além disso, se for necessário,diversas reações tais como a desproteção de um grupoprotetor de um grupo sulfanila (A-2) , introdução de umsubstituinte em um grupo sulfanila (A-3), hidrólise de umgrupo éster (A-4), conversão de um grupo carbóxi em um grupoamida (A-5), conversão de um grupo carbóxi em um grupo éster(A-6), desproteção de um grupo protetor para um grupo amino(A-7), conversão de um grupo carbóxi em um grupohidroxilamino (A-8) e conversão de um grupo R3a incluindo umgrupo hidroxila em um grupo R3 (A-9) podem também serconduzidas. As etapas de A-2 a A-9 podem ser conduzidas ouantes ou depois da etapa A-l, e a ordem destas etapas podeser facilmente selecionada de acordo com as circunstânciaspelos versados na técnica.
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O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ouxileno; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; um éter tal como éter dietilico,éter diisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dimetilico; uma cetona talcomo acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,isoforona ou ciclo-hexanona; uma nitrila tal comoacetonitrila ou isobutironitrila; uma amida tal comoformamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidinona ou triamida hexametil-fosfórica; ou umsulfóxido tal como dimetil sulfóxido ou sulfolano, e é, depreferência, um hidrocarboneto halogenado, uma nitrila ouuma amida, sendo mais preferível N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, acetonitrila ou diclorometano.
A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseinorgânica, incluindo um carbonato de metal alcalino talcomo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonatode litio; um carbonato ácido de metal alcalino tal comocarbonato ácido de sódio, carbonato ácido de potássio oucarbonato ácido de litio; um hidreto de metal alcalino talcomo hidreto de litio, hidreto de sódio ou hidreto depotássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxidode sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio; e umfluoreto de metal alcalino, tal como fluoreto de sódio oufluoreto de potássio; um alcóxido de metal alcalino tal comometóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio,etóxido de potássio, t-butóxido de potássio ou metóxido delitio; uma mercaptana de metal alcalino, tal como metil-mercaptana de sódio ou etil-mercaptana de sódio; ou uma baseorgânica tal como N-metil-morfolina, trietilamina, tripro-pilamina, tributilamina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo [4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5,4 , 0]undec-7-eno (DBÜ), e é, de preferência, um carbonato demetal alcalino ou uma base orgânica, sendo mais preferívelcarbonato de potássio ou trietilamina.A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -50°Ce 100°C, e de preferência entre 0°C e 50°C.
0 tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 30 minutose 48 horas, e, de preferência, de 1 hora a 24 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido, se for necessário, é ainda puri-ficado por tratamentos convencionais, por recristalização,reprecipitação, cromatografia de coluna de gel de silica,por exemplo, ou semelhantes.
A-2
Esta etapa é a etapa para a desproteção de umgrupo protetor para um grupo sulfanila. e pode ser efetuadafacilmente de acordo com os procedimentos bem conhecidos dosversados na técnica (o procedimento descrito em ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Terceira Edição, T.W. Green etal., John Wiley & Sons, Inc. (1999), por exemplo) e é, depreferência conduzida por um método para a desproteção napresença de um ácido (A-2a) ou por um método para despro-teção na presença de uma base (A-2b).
A-2a
0 solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal com benzeno, tolueno o xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzenoou dicloro-benzeno; um éster tal como formiato de etila,acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila oucarbonato de dietila; um éter tal como éter dietilico, éterdiisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ouéter di(etileno glicol)dimetilico; um álcool tal comometanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,isobutanol, t-butanol, álcool isoamilico, dietileno glicol,glicerol, octanol, cicloexanol ou 2-metóxi-etanol; uma amidatal como formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidinona ou triamida hexametil-fosfórica; um sulfóxido tal com dimetil sulfóxido ousulfolano; ou uma mistura dos solventes acima, e é depreferência, um álcool ou uma mistura de um hidrocarbonetohalogenado e um álcool, sendo mais preferível metanol,etanol ou um solvente em mistura de diclorometano e metanolou etanol.
0 ácido empregado não é especialmente estritodesde que possa ser usado nas reações gerais e pode ser, depreferência, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico,cloreto de hidrogênio, ácido bromidrico, ácido sulfúrico,ácido perclórico ou ácido fosfórico; ou um ácido orgânicotal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácidometano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido canfor-sulfônico, ácido trifluoracético ou ácido trifluormetano-sulfônico e é, de preferência, um ácido inorgânico, sendomais preferível cloreto de hidrogênio ou ácido clorídrico.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -50°Ce 100°C, e de preferência entre 0°C e 50°C.
0 tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente de 30 minutos a48 horas, e de preferência de 1 hora a 2 4 horas.
Depois de completa a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação; acrescentando-se à um solvente orgânicoimiscivel com água tal com acetato de etila, lavando-se amistura com água, separando-se a fase orgânica contendo ocomposto desejado, secando-se a fase orgânica sobre sulfatode magnésio anidro ou semelhante, fazendo-se então evaporaro solvente orgânico para se obter o produto desejado.
O produto obtido, se for necessário, é ainda puri-ficado por tratamentos convencionais, por recristalização,reprecipitação, cromatografia de coluna de gel de silica,por exemplo, ou semelhantes.
A-2b
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal com benzeno, tolueno o xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzenoou dicloro-benzeno; um éter tal como éter dietílico, éterdiisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ouéter di(etileno glicol)dimetílico; um álcool tal comometanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,isobutanol, t-butanol, álcool isoamilico, dietileno glicol,glicerol, octanol, cicloexanol ou 2-metóxi-etanol; uma amidatal como formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidinona ou triamida hexametil-fosfórica; um sulfóxido tal com dimetil sulfóxido ousulfolano; água; ou uma mistura dos solventes acima, e, depreferência, um álcool ou solvente misto de um álcool eágua, sendo mais preferível metanol, metanol contendo águaou etanol contendo água.
A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseinorgânica, incluindo um carbonato de metal alcalino, talcomo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonatode litio; . um carbonato ácido de- metal alcalino tal comocarbonato ácido de sódio, carbonato ácido de potássio oucarbonato ácido de litio; um hidreto de metal alcalino talcomo hidreto de litio, hidreto de sódio ou hidreto depotássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxidode sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio; e umfluoreto de metal alcalino, tal como fluoreto de sódio oufluoreto de potássio; um alcóxido de metal alcalino tal comometóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio,etóxido de potássio, t-butóxido de potássio ou metóxido delitio; uma mercaptana de metal alcalino, tal como metil-mercaptana de sódio ou etil-mercaptana de sódio; ou uma baseorgânica tal como N-metil-morfolina, trietilamina, tripro-pilamina, tributilamina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5, 4 , 0 ]undec-7-eno (DBU), e é, de preferência, um carbonato demetal alcalino ou um hidróxido de metal alcalino, sendo maispreferível carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
A temperatura de reação varia dependendo do mate-rial de partida e do reagente, e se encontra entre -50°C e100°C, e de preferência entre 20°C e 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 1 minuto e24 horas, e, de preferência, de 5 minutos e 5 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.O produto obtido, se for necessário, é ainda puri-ficado por tratamentos convencionais, por recristalização,reprecipitação, cromatografia de coluna de gel de silica,por exemplo, ou semelhantes.
A-3
Esta etapa é uma etapa para a introdução de umsubstituinte em um grupo sulfanila na presença de uma baseou semelhante. Quando um cloreto ácido, um anidrido ácido,um haleto de sulfanila ou um éster ativo é empregado como umreagente, esta etapa é conduzida na presente de uma base (A-3a) , quando um ácido carboxilico é empregado, esta etapa éconduzida na presença de um agente de condensação (A-3b), equando um tiol é empregado, esta etapa é conduzida napresença de iodo ou de uma base (A-3c).
A-3a
0 solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal com benzeno, tolueno o xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzenoou dicloro-benzeno; um éster tal como formiato de etila,acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila oucarbonato de dietila; um éter tal como éter dietilico, éterdiisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ouéter di(etileno glicol)dimetilico; uma cetona tal comoacetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforonaou ciclo-hexanona; uma amida tal como formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirro-lidinona ou triamida hexametil-fosfórica; ou um sulfóxidotal com dimetil sulfóxido ou sulfolano, e é, de preferência,um hidrocarboneto halogenado, uma cetona ou uma amida, emais preferível N,N-dimetil formamida, N,N-dimetil-acetamida, diclorometano ou acetona.
A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseinorgânica, incluindo um carbonato de metal alcalino, talcomo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonatode litio; um carbonato ácido de metal alcalino tal comocarbonato ácido de sódio, carbonato ácido de potássio oucarbonato ácido de litio; um hidreto de metal alcalino talcomo hidreto de litio, hidreto de sódio ou hidreto depotássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxidode sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio; e umfluoreto de metal alcalino, tal como fluoreto de sódio oufluoreto de potássio; um alcóxido de metal alcalino tal comometóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio,etóxido de potássio, t-butóxido de potássio ou metóxido delitio; uma mercaptana de metal alcalino, tal como metil-mercaptana de sódio ou etil-mercaptana de sódio; ou uma baseorgânica tal como N-metil-morfolina, trietilamina, tripro-pilamina, tributilamina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), e é, de preferência, um carbonato demetal alcalino, um hidreto de metal alcalino ou uma baseorgânica, sendo mais preferível hidreto de sódio, carbonatode potássio ou trietilamina.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -30°Ce 100°C, e de preferência entre -10°C e 50°C.
0 tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 5 minutose 24 horas, e, de preferência, de 15 minutos e 10 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido é ainda purificado, se for necessário, por tratamentos convencionais, por recris-talização, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
A-3b
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal com benzeno, tolueno o xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzenoou dicloro-benzeno; um éster tal como formiato de etila,acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila oucarbonato de dietila; um éter tal como éter dietilico, éterdiisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ouéter di(etileno glicol)dimetílico; uma cetona tal comoacetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforonaou ciclo-hexanona; uma amida tal como formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirro-lidinona ou triamida hexametil-fosfórica; ou um sulfóxidotal com dimetil sulfóxido ou sulfolano, e é, de preferência,um hidrocarboneto halogenado, ou uma amida, sendo maispreferível N,N-dimetil formamida, N,N-dimetil-acetamida oudiclorometano.
O "agente de condensação" empregado pode ser
(i) uma combinação de um éster de fosfato tal comocianeto de dietil fosforila, azida difenilfosforilica oucianofosfonato de dietila e uma base apresentada abaixo;
(ii) uma carbodiimida tal como 1,3-dicicloexil-carbodiimida (DCC), 1,3-diisopropil-carbodiimida ou l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-carbodiimida (WSC); umacombinação da carbodiimida e uma base mostrada abaixo; umacombinação da carbodiimida e uma N-hidroxiimida tal como N-hidróxi-succinimida, 1-hidróxi-benzotriazol ou N-hidróxi-5-norborneno-2,3-dicarboxiimida; e uma combinação dacarbodiimida, da N-hidróxi-imida e uma base apresentadaabaixo;
(iii) uma combinação de um dissulfeto tal comodissulfeto de 2,2'-dipiridila ou dissulfeto de 2,2'-dibenzo-tiazolila e uma fosfina tal como trifenil fosfina outributil fosfina;
(iv) um carbonato tal como carbonato de N,N'-di-succinimidila, pirocarbonato de dietila (DEPC), carbonato dedi-2-piridila ou ditiocarbonato de S,S'-bis(1-fenil-lH-tetrazol-5-ila);
(v) um cloreto fosfinico tal como cloreto N,N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico;
(vi) um oxalato tal como oxalato de N,N'-dissuccinimidila, oxalato de N,N'-diftalimida, oxalato deN,N'-bis(5-norborneto-2,3-dicarboximidila), oxalato de1,1'bis(benzotriazolila), oxalato de 1,1'-bis(6-clorobenzo-triazolila) ou oxalato de 1,1' -bis(6-trifluormetil-benzo-triazolila);
(vii) uma combinação da fosfina e azodicarboxilatoou uma azodicarboxiamida tal como azodicarboxilato dedietila ou 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina;
(vii) um 3'-sulfonato de N-alquil inferior-5-arilisoxazólio tal 3'-sulfonato de N-etil-5-fenilisoxazólio;
(ix) um disseleneto de di-heteroarila tal comodisseleneto de di-2-piridila;
(x) um triazoleto de arilsulf onila tal comotriazoleto de p-nitrobenzeno-sulfonila;
(xi) um haleto de 2-halo-l-alquil inferior-piridinio tal como iodeto de 2-cloro-l-metil-piridinio;
(xii) um imidazol tal como 1,1'-oxalil-diimidazolou N,N'-carbonil-diimidazol (CDI);(xiii) um fluorborato de 3-alquil inferior-2-halo-benzo-tiazólio tal como fluorborato de 3-etil-2-cloro-benzotiazólio;
(xiv) uma 3-alquil inferior-benzotiazol-2-selonatal como 3-metil-benzotiazol-2-selona;
(xv) um fosfato tal como diclorofosfato de fenilaou éster de polifosfato;
(xvi) um isocianato de halo-sulfonila tal comoisocianato de cloro-sulfonila;
(xvii) um halo-silano, tal como cloreto detrimetil silila ou cloreto de trietil silila;
(xviii) uma combinação de um haleto de alcanos-sulfonila inferior tal como um cloreto de metanossulfonila euma base apresentada abaixo;
(xix) um cloreto de N, N,N',N',-tetra-alquilinferior-halo-formamidio tal como cloreto de N,N,N', N'-tetrametil-cloro-formamidio; ou
(xx) uma combinação de um sal de piridinio(reagente de Mukaiyama) tal como cloreto de l-metil-2-cloro-piridinio ou cloreto de l-etil-2-bromo-piridinio e uma baseapresentada abaixo, e é, de preferência, uma carbodiimida,sendo mais preferível 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida ou 1,3-diciclo-hexil-carodiimida.
A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseorgânica tal como pirrolidina, piperidina, morfoleno, N-metil-morfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina,4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piri-dina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dime-tilanilina ou N,N-dietilanilina.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -30°Ce 100°C, e de preferência entre -10°C e 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 5 minutose 24 horas, e, de preferência, entre 30 minutos e 10 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido é ainda purificado, se fornecessário, por tratamentos convencionais, por recrista-lização, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
A-3c
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal com benzeno, tolueno o xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; um éster tal como formiato deetila, acetato de etila, acetato de propila, acetato debutila ou carbonato de dietila; um éter tal como éterdietilico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dimetilico; umacetona tal como acetona, metil etil cetona, metil isobutilcetona, isoforona ou ciclo-hexanona; uma amida tal comoformamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidinona ou triamida hexametil-fosfórica; ou umsulfóxido tal com dimetil sulfóxido ou sulfolano, e é, depreferência, um éter, sendo mais preferível tetraidrofurano.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -30°Ce 100°C, e de preferência entre -10°C e 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 1 minuto e5 horas, e, de preferência, entre 5 minutos e 1 hora.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido, se for necessário, é aindapurificado por tratamentos convencionais, por recris-talização, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
A-4
Esta etapa é conduzida por hidrólise de um éstergrupo (A-4)
Esta etapa é conduzida de um modo análogo aoindicado antes (A-2).
A-5
Esta etapa é atingida convertendo-se um grupocarbóxi obtido na Etapa A-4 em um éster ativo, fazendo-se emseguida reagir o éster ativo com um composto amino desejado.
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal com benzeno, tolueno o xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; um éster tal como formiato deetila, acetato de etila, acetato de propila, acetato debutila ou carbonato de dietila; um éter tal como éterdietilico, éter diisopropilico, tetraidrofurano, dioxano,dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dimetilico; umacetona tal como acetona, metil etil cetona, metil isobutilcetona, isoforona ou ciclo-hexanona; uma amida tal comoformamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidinona ou triamida hexametil-fosfórica; ou umsulfóxido tal com dimetil sulfóxido ou sulfolano, e é, depreferência, um hidrocarboneto halogenado ou uma amida,sendo mais preferível N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetilacetamida ou diclorometano.O reagente empregado não é restrito especialmente,desde que seja usado para uma formação de um éster ativo, epode ser, por exemplo, cloroformiato de isobutila.
A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseinorgânica, incluindo um carbonato de metal alcalino talcomo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonatode litio; um carbonato ácido de metal alcalino tal comocarbonato ácido de sódio, carbonato ácido de potássio oucarbonato ácido de litio; um hidreto de metal alcalino talcomo hidreto de litio, hidreto de sódio ou hidreto depotássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxidode sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio; e umfluoreto de metal alcalino, tal como fluoreto de sódio oufluoreto de potássio; um alcóxido de metal alcalino tal comometóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio,etóxido de potássio, t-butóxido de potássio ou metóxido delitio; uma mercaptana de metal alcalino, tal como metil-mercaptana de sódio ou etil-mercaptana de sódio; ou uma baseorgânica tal como N-metil-morfolina, trietilamina, tripro-pilamina, tributilamina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), e é, de preferência, um carbonato demetal alcalino ou uma base orgânica, sendo mais preferívelcarbonato de potássio ou trietilamina.A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -30°Ce 100°C, e de preferência entre -10°C e 50°C.
0 tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 10 minutose 24 horas, e, de preferência, entre 30 minutos e 10 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido, se for necessário, é ainda puri-ficado por tratamentos convencionais, por recristalização,reprecipitação, cromatografia de coluna de gel de silica,por exemplo, ou semelhantes.
A-6
Esta etapa é conduzida conduzindo-se uma reação decondensação desidratante entre um ácido carboxilico obtidona Etapa A-4 e um álcool (A-6a) ou conduzindo-se uma reaçãode troca de ésteres usando-se um éster na presença de umácido ou de uma base diretamente sem conduzir o processo daEtapa A-4 (A-6b).A-6a
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal com benzeno, tolueno o xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; um éter tal como éter dietilico,éter diisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dimetilico; um álcool talcomo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,isobutanol, t-butanol, álcool isoamilico, dietileno glicol,glicerol, octanol, cicloexanol ou 2-metóxi-etanol; uma amidatal como formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidinona ou triamida hexametil-fosfórica; um sulfóxido tal com dimetil sulfóxido ousulfolano; ou um solvente misto de um álcool e solventeacima. NO entanto, quando é empregado um álcool como umsolvente na reação acima, não é necessária a adição doálcool como um reagente.
O ácido empregado pode ser, por exemplo, um ácidoinorgânico tal como ácido clorídrico, cloreto de hidrogênio,ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácidofosfórico; ou u ácido sulfônico tal como ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico ou ácido canfor-sulfônico, e é, de preferência, um ácido inorgânico, sendomais preferível cloreto de hidrogênio.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -30°Ce 100°C, e de preferência entre -10°C e 50°C.O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 10 minutose 24 horas, e, de preferência, entre 30 minutos e 10 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido, se for necessário, é ainda puri-ficado por tratamentos convencionais, por recristalização,reprecipitação, cromatografia de coluna de gel de silica,por exemplo, ou semelhantes.
Esta etapa é conduzida de um modo análogo ao jáindicado em (A-3b).
A-6b
Nesta etapa, um álcool correspondendo ao grupoalcóxi desejado é empregado como um solvente. Quando umácido é empregado, tal ácido empregado pode ser, porexemplo, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico,cloreto de hidrogênio, ácido bromidrico, ácido sulfúrico,ácido perclórico ou ácido fosfórico; ou um ácido sulfônicotal como ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônicoou ácido canfor-sulfônico e é, de preferência, um ácidoinorgânico, sendo mais preferível cloreto de hidrogênio.
Quando se emprega uma base, tal base empregadapode ser, por exemplo, uma base inorgânica, incluindo umcarbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio,carbonato de potássio ou carbonato de litio; um carbonatoácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sódio,carbonato ácido de potássio ou carbonato ácido de litio; umhidreto de metal alcalino tal como hidreto de litio, hidretode sódio ou hidreto de potássio; um hidróxido de metalalcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássioou hidróxido de litio; ou um fluoreto de metal alcalino talcomo fluoreto de sódio ou fluoreto de potássio e é, depreferência, um carbonato de metal alcalino, sendo maispreferível carbonato de potássio.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -30°Ce 100°C, e de preferência entre -10°C e 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 10 minutose 24 horas, e, de preferência, entre 30 minutos e 10 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesej ado.
O produto obtido, se for necessário, é ainda puri-ficado por tratamentos convencionais, por recristalização,reprecipitação, cromatografia de coluna de gel de silica,por exemplo, ou semelhantes.
A-7
Esta etapa é conduzida de um modo análogo aoindicado acima na Etapa A-2 . Quando um ácido é empregado, éempregado um ácido triflúor-acético ou cloreto de hidrogêniocomo um reagente especialmente preferido.
Quando o composto desejado é obtido como o seuisômero geométrico, o composto desejado pode ser obtidoconduzindo-se a reação de foto-isomerização apresentadaabaixo.
O solvente empregado pode ser, por exemplo, uméster tal como formiato de etila, acetato de etila, acetatode propila, acetato de butila ou carbonato de dietila; uméter tal como éter dietilico, éter diisopropilico,tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ou éter di(etilenoglicol)dimetilico; um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,. n-butanol, isobutanol, t-butanol,álcool isoamilico, dietileno glicol, glicerol, octanol,cicloexanol ou metil celosolve; uma nitrila tal comoacetonitrila ou isobutironitrila; uma amida tal comoformamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidinona ou triamida hexametil-fosfórica; umsulfóxido tal com dimetil sulfóxido ou sulfolano; água; ouuma mistura destes solventes, e é, de preferência, água, umálcool, uma nitrila ou uma mistura destes solventes.
A fonte de luz empregada é uma lâmpada de mercúriode baixa pressão (tendo de 20 W a 100 W, de preferência 32W) .
O sensibilizante empregado pode ser, por exemplo,benzofenona, fluorenona ou antraquinona.
A reação pode também ser conduzida por adição deum composto sulfúrico orgânico tal como dissulfeto dedimetila, dissulfeto de dietila ou dissulfeto de difenila afim de se acelerar a reação.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -20°Ce 100°C, e de preferência entre 0°C e 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 5 minutose 8 horas, e, de preferência, entre 10 minutos e 3 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesej ado.O produto obtido, se for necessário, é ainda puri-ficado por tratamentos convencionais, por recristalização,reprecipitação, cromatografia de coluna de gel de silica,por exemplo, ou semelhantes.
A-8
Esta etapa é uma etapa para a conversão de umgrupo carbóxi em um grupo hidroxilamino e pode ser facil-mente conduzida de acordo com procedimentos que são bemconhecidos pelos versados na técnica (métodos descritos, porexemplo, em A. Sekar Reddy, M. Suresh Kumar e G. RabindraReddy: Tetrahedron Letters, (2000), 41, 6285-6288).
A-9
Esta etapa pode ser conduzida de acordo com umareação de Mitsunobu, usando-se uma amina em um solventeinerte ou convertendo-se um grupo hidroxila em um grupoabandonador, conduzindo-se em seguida uma reação dedeslocamento, usando-se uma amina e conduzindo-se de umamaneira análoga à indicada abaixo (C-2e).
Processo B
0 processo B consiste em etapas que compreendem apreparação do composto (V) por condução de uma reação dedeslocamento nucleófilo na presença de uma base empregando-se um composto (III) que é bem conhecido ou que pode serfacilmente preparado a partir de compostos conhecidos e oscompostos (IV) obtidos pelo Processo C descrito abaixo (B-1), e a preparação do composto (I) por conversão de um grupohidroxila do composto (V) (B-2). Além disso, se fornecessário, no Processo B, podem também ser conduzidas adesproteção do grupo protetor para um grupo sulfanila (B-3),a introdução de um substituinte em um grupo sulfanila (B-4),a hidrólise de um grupo éster (B-5), a conversão de um grupocarbóxi em um grupo amido (B-6), a conversão de um grupocarbóxi em um grupo éster (B-7), a desproteção de um grupoprotetor para um grupo amino (B-8) e a conversão de um grupocarbóxi em um grupo hidroxilamino (B-9). As etapas de B-3 aB-9 podem ser conduzidas ou antes ou depois das etapas B-l eB-2 e a ordem destas etapas pode ser selecionada de acordocom as circunstâncias pelos versados na técnica.
B-l
0 solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzenoou dicloro-benzeno; um éster tal como formiato de etila,acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila oucarbonato de dietila; um éter tal como éter dietilico, éterdiisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ouéter di(etileno glicol)dimetilico; uma cetona tal comoacetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforonaou ciclo-hexanona; uma amida tal como formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirro-lidinona ou triamida hexametil-fosfórica; ou um sulfóxidotal como dimetil sulfóxido ou sulfolano, e é, de prefe-rência, um hidrocarboneto halogenado ou uma amida, sendomais preferível N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamidaou diclorometano.A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseinorgânica, incluindo um carbonato de metal alcalino talcomo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonatode litio; um carbonato ácido de metal alcalino tal comocarbonato ácido de sódio, carbonato ácido de potássio oucarbonato ácido de litio; um hidreto de metal alcalino talcomo hidreto de litio, hidreto de sódio ou hidreto depotássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxidode sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio; e umfluoreto de metal alcalino, tal como fluoreto de sódio oufluoreto de potássio; um alcóxido de metal alcalino tal comometóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio,etóxido de potássio, t-butóxido de potássio ou metóxido delitio; uma mercaptana de metal alcalino, tal como metil-mercaptana de sódio ou etil-mercaptana de sódio; ou uma baseorgânica tal como N-metil-morfolina, trietilamina, tripro-pilamina, tributilamina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), e é, de preferência, um carbonato demetal alcalino ou uma base orgânica, sendo mais preferívelcarbonato de potássio ou trietilamina.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -30°Ce 100°C, e de preferência entre -10°C e 50°C.O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 10 minutose 48 horas, e, de preferência, de 30 minutos a 24 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
0 produto obtido, se for necessário, é ainda puri-ficado por tratamentos convencionais, por recristalização,reprecipitação, cromatografia de coluna de gel de silica,por exemplo, ou semelhantes.
B-2
Esta etapa é conduzida pela reação de Mitsunobu emum solvente inerte (B-2a) por uma reação na presença de umreagente de amida-acetal (B-2b) por conversão de um grupohidroxila em um grupo abandonador e condução de uma reaçãode substituição usando-se Pro1-SM (M representa um metalalcalino, de preferência potássio) (B-3c) ou por conversãode um grupo hidroxila em um grupo abandonador e condução deuma reação de substituição usando-se Pro1-SM na presença deum catalisador de paládio e de uma fosfina (B-2d)B-2a
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; ou um éter tal como éterdietílico, éter diisopropilico, tetraidrofurano, dioxano,dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dimetilico, e é, depreferência, um hidrocarboneto halogenado ou um éter, sendomais preferível diclorometano ou tetraidrofurano.
O reagente empregado na reação de Mitsunobu não éespecialmente restrito, desde que ele possa ser geralmenteusado para a reação de Mitsunobu e, por exemplo, é depreferência, uma combinação de um composto azo, incluindo umazodicarboxilato de di-alquila inferior tal como azodicar-boxilato de dietila ou azodicarboxilato de diisopropila ouuma heterociclila azodicarbonila tal como l,l'-(azodi-carbonil)dipiperidina, e uma fosfina, incluindo uma triaril-fosfina tal como trifenil fosfina ou uma tri-alquilinferior-fosfina tal como tri-n-butil-fosfina, sendo maispreferível uma combinação de azodicarboxilato de di-alquilainferior e uma triaril-fosfina, sendo o mais preferível umacombinação de azodicarboxilato de dietila ou azodicar-boxilato de diisopropila e trifenil fosfina.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -50°Ce 100°C, e de preferência entre -10°C e 60°C.O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 10 minutose 48 horas, e, de preferência, entre 30 minutos e 24 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesej ado.
O produto obtido, se for necessário, é aindapurificado por tratamentos convencionais, por recrista-lização, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
B-2b
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ouxileno; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; um éter tal como éter dietilico,éter diisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dimetilico; ou uma amida talcomo formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidinona ou triamida hexametil-fosfórica, e é, de preferência, um hidrocarboneto aromático,sendo mais preferível tolueno.
O reagente de acetal de amida empregado pode ser,por exemplo, um grupo de fórmula geral (CH3) 2NCH(OR')2 (emque R' representa um grupo alquila Ci-C6 ou um grupoaralquila C7-C15) e é, de preferência dineopentil acetal deN,N-dimetilformamida.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -50°Ce 150°C, e de preferência entre -10°C e 120°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 1 minuto e24 horas, e, de preferência, entre 5 minutos e 5 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
0 produto obtido, se for necessário, é aindapurificado por tratamentos convencionais, por recrista-lização, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.B-2c
O solvente empregado para a reação de conversão deum grupo hidroxila em um grupo abandonador pode ser, porexemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como dicloro-metano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano,clorobenzeno ou dicloro-benzeno; ou um éter tal como éterdietilico, éter diisopropilico, tetraidrofurano, dioxano,dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dimetilico, e é, depreferência, um hidrocarboneto halogenado, sendo maispreferível diclorometano.
A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseorgânica tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metil-morfolina, trietilamina, tripropilamina, tributila-mina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di (t-butil)-4-metilpiridina,quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2 , 2 , 2 ]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU),e é, de preferência, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(DBU).
O reagente empregado não é especialmente restritodesde que ele forme um grupo abandonador por reação com umgrupo hidroxila, e a conversão no grupo de saida é atingidapela adição de um agente de halogenação, agente desulfonilação ou agente de acilação. O agente de halogenaçãoempregado pode ser um tetra-haleto de carbono tal comotetrabrometo de carbono ou tetracloreto de carbono, e nestescasos uma fosfina é usada como reagente. Tal fosfina podeser, por exemplo, uma tri-alquil Ci-C6~f osf ina tal comotrimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributil-fosfina, tripentil-fosfina ou triexil-fosfina; uma tri-arilCô-Cio-fosfina tal como trifenil-fosfina, triindenil-fosfinaou trinaftil-fosfina; ou uma triaril C6-Ci0-fosfina que podeter grupo(s) alquila C1-C4 como substituído(s) tal comotolil-difenil-fosfina, tritolil-fosfina, trimesitil-fosfina,tributilfenil-fosfina ou tri-6-etil-2-naftilfosfina, e é, depreferência, uma tri-alquil Ci-Cô-f osf ina (especialmentetrimetil-fosfina, trietil-fosfina, tripropil-fosfina outributil-fosfina) ou uma aril-C6-Ci0-fosfina (especialmentetrifenil-fosfina, triindenil-fosfina ou trinaftil-fosfina),sendo mais preferível uma tri-aril C6-Cio~fosfina (especial-mente trifenil-fosfina). O agente de sulfonilação empregadopode ser, por exemplo, um haleto de sulfonila tal comocloreto de metano-sulfonila, cloreto de etano-sulfonila oucloreto de tosila, e é, de preferência, cloreto de metano-sulf onila. O agente de acilação empregado pode ser, porexemplo, cloreto de acetila, anidrido acético, anidridotriflúor-acético ou semelhantes.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -50°Ce 100°C, e de preferência entre -20°C e 80°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 30 minutose 24 horas, e, de preferência, entre 1 hora e 10 horas.O solvente empregado na reação de substituição dePro1-SM pode ser, por exemplo, um hidrocarboneto aromáticotal com benzeno, tolueno o xileno; um hidrocarbonetohalogenado tal como diclorometano, clorofórmio, tetracloretode carbono, dicloroetano, clorobenzeno ou dicloro-benzeno;um éster tal como formiato de etila, acetato de etila,acetato de propila, acetato de butila ou carbonato dedietila; um éter tal como éter dietilico, éter diisopro-pilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ou éterdi(etileno glicol)dimetilico; uma cetona tal como acetona,metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona ouciclo-hexanona; um composto nitro tal como nitro-etano ounitrobenzeno; uma nitrila al como acetonitrila ouisobutironitrila; uma amida tal como formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidinona outriamida hexametil-fosfórica; ou um sulfóxido tal comdimetil sulfóxido ou sulfolano, e é, de preferência, umhidrocarboneto halogenado, uma amida, ou um sulfóxido e maispreferível N,N-dimetil formamida, N,N-dimetil-acetamida,diclorometano ou dimetil sulfóxido.
A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseinorgânica, incluindo um carbonato de metal alcalino, talcomo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonatode litio; um carbonato ácido de metal alcalino tal comocarbonato ácido de sódio, carbonato ácido de potássio oucarbonato ácido de litio; um hidreto de metal alcalino talcomo hidreto de litio, hidreto de sódio ou hidreto depotássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxidode sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio; e umfluoreto de metal alcalino, tal como fluoreto de sódio oufluoreto de potássio; um alcóxido de metal alcalino tal comometóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio,etóxido de potássio, t-butóxido de potássio ou metóxido delitio; uma mercaptana de metal alcalino, tal como metil-mercaptana de sódio ou etil-mercaptana de sódio; ou uma baseorgânica tal como N-metil-morfolina, trietilamina, tripropi-lamina, tributilamina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5,4 , 0]undec-7-eno (DBU), e é, de preferência, um carbonato demetal alcalino ou uma base orgânica, sendo mais preferívelcarbonato de potássio ou trietilamina.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -50°Ce 100°C, e de preferência entre -20°C e 80°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 30 minutose 24 horas, e, de preferência, de 1 hora e 10 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesej ado.
0 produto obtido, se for necessário, é ainda puri-ficado por tratamentos convencionais, por recristalização,reprecipitação, cromatografia de coluna de gel de silica,por exemplo, ou semelhantes.
B-2d
A reação para a conversão de um grupo hidroxila emum grupo abandonador pode ser conduzido de modo análogo a(B-2c).
0 solvente da reação de substituição subseqüenteempregado pode ser, por exemplo, um hidrocarboneto alifáticotal com hexano, cicloexano, heptano, ligroina, ou éter depetróleo; um hidrocarboneto aromático tal com benzeno,tolueno o xileno; um hidrocarboneto halogenado tal comodiclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono,dicloroetano, clorobenzeno ou dicloro-benzeno; um éter talcomo éter dietilico, éter diisopropilico, tetraidrofurano,dioxano, dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dime-tilico; uma nitrila al como acetonitrila ou isobutiro-nitrila; ou uma mistura de água com os solventes citadosacima, e é de preferência, uma mistura de água e dioxano.
O catalisador de paládio empregado pode ser, porexemplo, cloreto de paládio, acetato de paládio, aduto detri(dibenzilideno-acetona)dipaládio-clorofórmio.tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio, bis(dibenzilideno-ace-tona)paládio, dimero de cloreto de n-alilpaládio, tetra-quis(trifenil-fosfino)paládio, dicloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno paládio, cloreto de bis(trifenil-fosfino)paládio, bis(trifenil-fosfino)paládio acetato,dicloro(1,5-ciclooctadieno)paládio, diclorobis(acetonitrila)paládio, dicloreto de bis (triciclo-hexil-fosfino)paládio,dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfino)paládio, ou bis(tri-O-tolil-fosfino)paládio, e é, de preferência, cloreto depaládio, acetato de paládio, aduto de tris(dibenzilideno-acetona )dipaládio-clorofórmio ou tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio.
A fosfina empregada pode ser, por exemplo, umatri-alquil Ci-C^-íosfina tal como trimetil-fosfina, trietil-fosfina, tripropil-fosfina, tributil-fosfina, tripentil-fosfina ou triexil-fosfina; uma tri-aril C6-Ci0-fosfina talcomo trifenil-fosfina, triindenil-fosfina ou trinaftil-fosfina; uma tri-aril C6-Ci0-f osf ina que pode ser substituídacom um grupo alquila C1-C4 tal como tolil-difenil-fosfina,tritolil-fosfina, trimesitil-fosfina, tributil-fenil-fosfinaou tri-6-etil-2-naftil-fosfina; um bis(difenil-fosfino)alcano C1-C6 tal como bis(difenil-fosfino)metano, 1,2-bis(difenil-fosfino)etano, 1,3-bis(difenil-fosfino)propano,1,4 bis(difenil-fosfino)butano, 1,5-bis(difenil-fosfino)pentano ou 1,6-bis(difenil-fosfino)hexano; ou bis(difenil-fosfino) acetileno, 1,2-bis(difenil-fosfino)benzeno, (R)-(+)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftila, 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftila, (S)- (-)-2,2'-bis(difenilfosfino) -1,1'-binaftila, 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno, 1,1-bis(difenil-fosfino)etileno ou 4,5-bis(difenil-fosfino)-9, 9-dimetil-xanteno, e é, de preferência, 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno, (R)-(+)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftila, 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftila ou (S)-(-)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftila.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre 0°C e150°C, e de preferência entre 50°C e 120°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 1 hora e24 horas, e, de preferência, de 6 horas e 20 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido, se for necessário, é aindapurificado por tratamentos convencionais, por recristali-zação, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
De (B-3) a (B-9)
Cada uma destas etapas é conduzida de um modoanálogo ao indicado em (A-2) a (A-8) acima, respectivamente.
Processo C
<formula>formula see original document page 170</formula>
Processo C
No exposto acima, Pro1, R2a, R3a e n têm os mesmossignificados já indicados acima; R2b e R3b representam osmesmos grupos indicados para R2a e R3a descritos acima; ePro2 representa um grupo protetor para um grupo amino.
0 grupo protetor para um grupo amino mostrado comoPro2 é igual ao indicado para R2a e R3a.
Processo C será descrito abaixo em detalhes.
C-1
Esta etapa é a etapa para a preparação de composto(VII) por reação do composto (VI) que é bem conhecido oufacilmente preparado a partir de compostos conhecidos com umcomposto que tem a fórmula R2b-C (=0)-R3b que é bem conhecidoou que pode ser facilmente preparado a partir de compostosconhecidos, e é conduzida por uma via através da enaminação(C-la) ou pela reação cruzada de aldol (C-lb).C-la
A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseorgânica tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metil-morfolina, trietilamina, tripropilamina, tributila-mina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N, N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU),e é, de preferência, pirrolidina, piperidina ou morfolina.
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ouxileno; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; um álcool tal como metanol,etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, . álcool isoamilico, dietileno glicol, glicerol,octanol, cicloexanol ou 2-metóxi-etanol; ou um éter tal comoéter dietilico, éter diisopropilico, tetraidrofurano,dioxano, dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dimetilico; e é, de preferência, benzeno, tolueno ou etanol.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -50°Ce 100°C, e de preferência entre 0°C e 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 30 minutose 48 horas, e, de preferência, de 1 hora a 24 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido, se for necessário, é aindapurificado por tratamentos convencionais, por recrista-lização, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
Quando o composto que tem um grupo hidroxila é umintermediário de reação permanece sem ter reagido e a reaçãonão é completada, o produto desejado pode ser obtidoconduzindo-se ainda uma reação de desidratação na presençade uma base.
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzenoou dicloro-benzeno; ou um éter tal como éter dietilico, éterdiisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ouéter di(etileno glicol)dimetilico; e é, de preferência, umhidrocarboneto halogenado, sendo mais preferível dicloro-metano .A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseorgânica tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metil-morfolina, trietilamina, tripropilamina, tributila-mina,. diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di (t-butil)-4-metilpiridina,quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2, 2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU),e é, de preferência, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(DBU).
O reagente empregado não é especialmente restritodesde que ele forme um grupo abandonador por reação com umgrupo hidroxila, e a conversão no grupo abandonador éatingida pela adição de um agente de halogenação, agente desulfonilação ou agente de acilação. O agente de halogenaçãoempregado pode ser um tetra-haleto de carbono tal comotetrabrometo de carbono ou tetracloreto de carbono, e nestescasos uma fosfina é usada como reagente. Tal fosfina podeser, por exemplo, uma tri-alquil Ci-C6-f osf ina tal comotrimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributil-fosfina, tripentil-fosfina ou triexil-fosfina; uma tri-arilC6-Cio~fosfina tal como trifenil-fosfina, triindenil-fosfinaou trinaf til-f osf ina; ou uma triaril C6-Ci0-f osf ina que podeter grupo (s) alquila C1-C4 como substituinte(s) tal comotolil-difenil-fosfina, tritolil-fosfina, trimesitil-fosfina,tributilfenil-fosfina ou tri-6-etil-2-naftilfosfina, e é, depreferência, uma tri-alquil Ci-C6-fosfina (especialmentetrimetil-fosfina, trietil-fosfina, tripropil-fosfina outributil-fosfina) ou uma aril-C6-Ci0-fosfina (especialmentetrifenil-fosfina, triindenil-fosfina ou trinaftil-fosfina),sendo mais preferível uma tri-aril C6~Cio-f osf ina(especialmente trifenil-fosfina). 0 agente de sulfonilaçãoempregado pode ser, por exemplo, um haleto de sulfonila talcomo cloreto de metano-sulfonila, cloreto de etano-sulfonila.ou cloreto de tosila, e é, de preferência, cloreto demetano-sulfonila. 0 agente de acilação empregado pode ser,por exemplo, cloreto de acetila, anidrido acético, anidridotriflúor-acético ou semelhantes.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -50°Ce 100°C, e de preferência entre -20°C e 80°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 30 minutose 24 horas, e, de preferência, entre 1 hora e 10 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.O produto obtido, se for necessário, é aindapurificado por tratamentos convencionais, por recristali-zação, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
C-lb
A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseorgânica tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metil-morfolina, trietilamina, tripropilamina, tributila-mina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU);ou uma base organo-metálica tal butil-litio, diisopropi-lamida litica, bis(trimetil-silil)amida litica, bis(tri-metil-silil)amida sódica ou bis(trimetil-silil)amida potás-sica, e é, de preferência, diisopropilamida litica, bis(trimetil-silil)amida litica, bis (trimetil-silil)amida sódicaou bis(trimetil-silil)amida potássica.
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal com benzeno, tolueno o xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzenoou dicloro-benzeno; um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol,álcool isoamilico, dietileno glicol, glicerol, octanol,ciclo-hexanol ou 2-metóxi-etanol; ou um éter tal como éterdietilico, éter diisopropilico, tetraidrofurano, dioxano,dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dimetilico, e é, depreferência tetraidrofurano.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -100°C e 20°C, e de preferência entre -78°C e 0°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 30 minutose 24 horas, e, de preferência, entre 1 hora e 5 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido, se for necessário, é aindapurificado por tratamentos convencionais, por recristali-zação, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
Quando o composto que tem um grupo hidroxila que éum intermediário de reação permanece sem ter reagido, umareação de desidratação pode ser conduzida de um modo análogoao indicado em (C-la).C-2
Esta etapa é uma etapa para a reação de reduçãopor conversão de um grupo carbonila de composto (VII) obtidoem C-l em um grupo hidroxila (C-2a). Além disso, quando R2bé um átomo de hidrogênio R2a não é um átomo de hidrogênio eR3b é um grupo alcóxi-carbonila, uma reação para aintrodução do grupo R2a pode ser conduzida (C-2b) . Alémdisso, quando o grupo R3b contém um grupo éster, podem serconduzidas, se for necessário, uma reação para a introduçãode um grupo protetor adequado ao grupo hidroxila (C-2c), umareação de redução para a conversão do grupo éster em umgrupo hidróxi-metila (C-2d), uma reação para a conversão deR3b contendo o grupo hidroxila em um grupo R3a (C-2e) e umareação para a remoção do grupo protetor para o grupohidroxila (C-2f) . As etapas de C-2c a C-2f podem serconduzidas ou antes ou depois das etapas C-2a e C-2b e éfácil para os versados na técnica determinar uma ordemadequada destas etapas.
C-2a
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal com benzeno, tolueno o xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, cloro-benzeno ou dicloro-benzeno; um éter tal como éter dietilico,éter diisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ou éter di(etileno glicol)dimetilico; um álcool talcomo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,isobutanol, t-butanol, álcool isoamilico, dietileno glicol,glicerol, octanol, cicloexanol ou 2-metóxi-etanol; ou umamistura de um álcool e um hidrocarboneto halogenado ou uméter, sendo mais preferivel metanol, etanol, tetraidrofuranoou uma mistura do álcool e diclorometano.
0 reagente empregado não é especialmente restritodesde que ele possa ser usado para uma reação de redução deum grupo carbonila em um grupo hidroxila e pode ser, porexemplo, um reagente de hidreto de aluminio ou composto deboro tal como boridreto de sódio ou diborano, sendopreferivel boridreto de sódio.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -78°Ce 100°C, e de preferência entre 0°C e 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 10 minutose 12 horas, e, de preferência, entre 30 minutos e 5 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido, se for necessário, é aindapurificado por tratamentos convencionais, por recristali-zação, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
Quando R3b é diferente de R3a, é possível seintroduzir um substituinte em um grupo amino, se fornecessário. Neste caso, depois da remoção de um grupoprotetor para o grupo amino de um modo análogo ao descritoem (A-7), podendo a introdução do substituinte ser conduzidaconforme descrito abaixo.
0 solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto aromático tal com benzeno, tolueno o xileno;um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzenoou dicloro-benzeno; um éster tal como formiato de etila,acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila oucarbonato de dietila; um éter tal como éter dietilico, éterdiisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ouéter di(etileno glicol)dimetilico; uma cetona tal comoacetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforonaou ciclo-hexanona; uma amida tal como formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirro-lidinona ou triamida hexametil-fosfórica; ou um sulfóxidotal com dimetil sulfóxido ou sulfolano, e é, de preferência,um hidrocarboneto halogenado ou uma amida, sendo maispreferível N,N-dimetil formamida, N,N-dimetil-acetamida oudiclorometano.
0 reagente empregado não é especialmente restrito,desde que ele possa ser usado na reação de deslocamento porum grupo amino e pode ser, por exemplo, um reagente em queum grupo abandonador tal como um átomo de halogênio ou umgrupo sulfonila é ligado a um grupo funcional desejado.
A base empregada pode ser, por exemplo, uma baseinorgânica, incluindo um carbonato de metal alcalino talcomo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonatode litio; um carbonato ácido de metal alcalino tal comocarbonato ácido de sódio, carbonato ácido de potássio oucarbonato ácido de litio; um hidreto de metal alcalino talcomo hidreto de litio, hidreto de sódio ou hidreto depotássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxidode sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio; e umfluoreto de metal alcalino, tal como fluoreto de sódio oufluoreto de potássio; um alcóxido de metal alcalino tal comometóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio,etóxido de potássio, t-butóxido de potássio ou metóxido delitio; uma mercaptana de metal alcalino, tal como metil-mercaptana de sódio ou etil-mercaptana de sódio; ou uma baseorgânica tal como N-metil-morfolina, trietilamina, tripro-pilamina, tributilamina, diisopropil-etilamina, diciclo-hexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 4-pirrolidino-piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), e é, de preferência, carbonato depotássio, hidreto de sódio ou DBU.A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -30°Ce 150°C, e de preferência entre 0°C e 100°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 5 minutose 48 horas, e, de preferência, entre 10 minutos e 15 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido, se for necessário, é aindapurificado por tratamentos convencionais, por recrista-lização, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
C-2b
Esta etapa pode ser atingida usando-se R2a-Lv ou umaldeido ou cetona que forma um grupo R2a em um solventeinerte na presença de uma base para se obter um composto dafórmula geral (VII).
O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto alifático tal como hexano, cicloexano,heptano, ligroina ou éter de petróleo; um hidrocarbonetoaromático tal com benzeno, tolueno o xileno; umhidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzenoou dicloro-benzeno; um éter tal como éter dietílico, éterdiisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ouéter di(etileno glicol)dimetilico; ou uma nitrila tal comoacetonitrila ou isobutiro-nitrila, sendo preferível tetrai-drof urano .
A base empregada pode ser, por exemplo, diiso-propilamida litica, benzil(trimetil-silil)amida lítica,dimetilamida litica, dietilamida litica, bis(trimetil-silil) amida litica ou diciclo-hexilamida litica, sendopreferível diisopropilamida litica.
O reagente empregado pode ser, por exemplo, umhaleto de alquila Ci-C6, tal como iodeto de metila, iodetode etila ou iodeto de propila; um mesilato de alquila Ci-Cõ;um tosilato de alquila Ci-Cç; um haleto de aralquila C7-C15tal como brometo de benzila, brometo de 1-naftil-metila,brometo de 2-naftilmetila ou brometo de fenetila; ummesilato de aralquila C7-C15; um tosilato de aralquila C7-C15,um aldeido de alquila Ci-C6 tal como aldeido fórmico oualdeido acético; ou uma alquil Ci-C6~cetona tal como umaacetona.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre -100°C e 150°C, e de preferência entre -80°C e 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 1 hora e48 horas, e, de preferência, entre 1 hora e 10 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesejado.
O produto obtido é ainda purificado, se fornecessário, por tratamentos convencionais, por recrista-lização, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
Esta etapa é uma etapa para a proteção de um grupohidroxila e pode ser facilmente atingida de acordo comprocedimentos que são bem conhecidos dos versados na técnica(com o procedimento descrito, por exemplo, em ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Terceira Edição, T. W. Green etal., John Wiley & Sons, Inc. (1999)), e é, de preferênciaproteção de silila (especialmente grupo t-butil-dimetil-silila)
C-2d
Esta etapa é atingida por redução do composto(VII) em um solvente inerte na presença de um agenteredutor.O solvente empregado pode ser, por exemplo, umhidrocarboneto alifático tal como hexano, cicloexano,heptano, ligroina ou éter de petróleo; um hidrocarbonetoaromático tal com benzeno, tolueno ou xileno; umhidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzenoou dicloro-benzeno; um éter tal como éter dietilico, éterdiisopropilico, tetraidrofurano, dioxano, dimetóxi-etano ouéter di(etileno glicol)dimetilico; ou um álcool tal comometanol, etanol, propanol, ou isobutanol. Quando o agenteredutor é hidreto de alumínio litio, hidreto de diisobutilalumínio ou diborano, o solvente empregado pode ser umhidrocarboneto alifático (especialmente hexano o ciclo-exano) , um hidrocarboneto aromático (especialmente benzenoou tolueno), um hidrogênio halogenado (especialmentediclorometano) ou um éter. (especialmente éter dietilico outetraidrofurano). Quando o agente redutor é boridreto desódio, o solvente empregado pode ser um álcool(especialmente metanol ou etanol).
0 agente redutor empregado pode ser, por exemplo,um composto de hidreto de alumínio tal como hidreto dealumínio litio ou hidreto de diisobutil alumínio; boridretode sódio; ou diborano, sendo preferível hidreto dediisobutil alumínio.
A temperatura de reação varia dependendo domaterial de partida e do reagente, e se encontra entre-100°C e 100°C, e de preferência entre -80°C e 50°C.O tempo de reação varia dependendo da temperaturade reação, do material de partida, do reagente e do tipo desolvente empregado e se encontra geralmente entre 10 minutose 24 horas, e, de preferência, entre 30 minutos e 5 horas.
Depois de completada a reação, o composto desejadodesta reação pode ser obtido, por exemplo, concentrando-se amistura de reação, acrescentando-se à mistura um solventeorgânico imiscivel com água tal com acetato de etila,lavando-se a mistura com água, separando-se a fase orgânicacontendo o composto desejado, secando-se a fase orgânicasobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante, fazendo-seentão evaporar o solvente orgânico para se obter o produtodesej ado.
O produto obtido é ainda purificado, se fornecessário, por tratamentos convencionais, por recrista-lização, reprecipitação, cromatografia de coluna de gel desilica, por exemplo, ou semelhantes.
C-2e
Esta etapa é conduzida pela reação de Mitsunobu emum solvente inerte usando-se uma amina ou semelhante (C-2el)ou por uma reação de substituição usando-se uma amina ousemelhantes depois de se ter convertido um grupo hidroxilaem um grupo abandonador (C-2e2) . A etapa (C-2el) pode serconduzida de um modo análogo ao indicado em (B-2a) excetopelo fato de que se emprega uma amina ou semelhante em vezde Pro1-SM. A etapa (C-2e2) pode ser conduzida de um modoanálogo ao indicado em (B-2c) exceto pelo fato de que seemprega uma amina ou semelhante em vez de Pro1-SM.C-2f
Esta etapa é a etapa para a desproteção de umgrupo protetor para um grupo hidroxila e pode ser facilmenteatingida de acordo com procedimentos que são bem conhecidopelos versados na técnica (com o procedimento descrito, porexemplo, em Protective Groups in organic Synthesis, TerceiraEdição, T. W. Green et al., John Wiley & Sons, Inc. (1999))
C-3
Esta etapa é conduzida de modo análogo ao indicadoem A-7, e é conduzida mais preferivelmente com o emprego deácido trifluoracético ou ácido acético.
C-4
Esta etapa é conduzida de um modo análogo aoindicado em B-2.
C-5
Esta etapa é conduzida de um modo análogo aoindicado em C-3.
O composto (I) da presente invenção, sais farma-cologicamente aceitáveis seus ou promedicamentos seusexercem uma atividade inibidora na inibição de agregação deplaquetas. Além disso, o composto (I) da presente invenção,sais farmaceuticamente aceitáveis seus ou promedicamentosseus apresentam excelentes características farmacocinéticastais como absorção, distribuição, meia vida no plasma, esemelhantes, e baixas toxicidades em órgãos tais como rim,figado e semelhante. Assim, o composto (I) da presenteinvenção, sais farmacologicamente aceitáveis seus oupromedicamentos seus são úteis como medicamentos, porexemplo, e especialmente como agentes terapêuticos ouprofiláticos para diversas doenças trombóticas.
Quando um composto da presente invenção é usadocomo um agente profilático ou terapêutico para as doençasconforme descrito acima, o composto que tem a fórmula geral(I), ou sais seus farmacologicamente aceitáveis oupromedicamentos seus podem ser administrados sozinhos ou emforma de uma mistura com excipientes, diluentes e análogosfarmaceuticamente aceitáveis, em diversas formas de dosagemtais como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes ousemelhantes para a administração oral; e injeções,supositórios, adesivos, aplicação externa ou semelhantespara a administração parenteral.
Cada uma das formulações acima pode ser preparadapor métodos bem conhecidos usando-se aditivos para aformulação tais como excipientes (excipientes orgânicos, porexemplo, incluindo derivados de açúcar tais como lactose,sacarose, glicose, manitol ou sorbitol; derivados de amidotais como amido de milho, amido de batata, a-amido oudextrina; derivados de celulose, tais como celulosecristalina; acácia; dextrano; pululano; e excipientesinorgânicos incluindo derivados de silicato tais comoanidrido do ácido silicico leve, aluminio silicatosintético, silicato de cálcio, ou meta-silicato de aluminatode magnésio; derivados de fosfato tais como fosfato ácido decálcio; derivados de carbonato tais como carbonato decálcio; ou derivados de sulfato tais como sulfato decálcio), lubrificante (ácido esteárico, por exemplo;derivados metálico de estearato tais como estearato decálcio, o estearato de magnésio; talco; silica coloidal;ceras tais como cera de abelha o espermacete; ácido bórico;ácido adipico; derivados de sulfato tais com sulfato desódio; glicol, ácido fumárico; benzoato de sódio; DL-leucina; derivados de lauril sulfato tais como laurilsulfato de sódio ou lauril sulfato de magnésio; derivados doácido silicico tais como anidrido silicico ou hidrato ácidosilicico; ou derivados de amido descritos acima),aglutinantes (hidróxi-propil-celulose, hidróxi-propil metil-celulose, polivinil pirrolidona, macrogol ou excipiente, porexemplo, conforme descrito acima), desintegrantes (derivadosde celulose tais como hidróxi propil celulose inferiorsubstituída, por exemplo, carbóxi metilcelulose, carbóximetilcelulose cálcica ou carbóxi metilcelulose sódicainternamente reticulada; ou derivados quimicamente modifi-cados de amido ou celulose, tais como amido de carbóximetila, amido de carbóxi metil sódio, ou polivinilpirrolidona reticulada), emulsificantes (argila coloidal talcomo bentonita ou veegum, por exemplo; hidróxidos metálicostais como hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio;tensoativos aniônicos tais como lauril sulfato de sódio ouestearato de cálcio; tensoativos catiônicos tais comocloreto de benzalcônio; e tensoativos não iônicos, tais comoéteres polióxi-etileno alquilicos, ésteres de ácidos graxosde polioxietileno sorbitan ou ésteres de sacarose de ácidosgraxos), estabilizantes (derivados do éster do ácido para-hidróxi-benzóico, por exemplo, tais como metil parabeno oupropil parabeno; derivados de álcool tais como clorobutano,álcool benzilico ou álcool feniletilico; cloreto debenzalcônio; derivados de fenol tais como fenol ou cresol;timerosal; ácido desidro-acético; ou ácido sórbico),corrigentes (adoçantes, acidulantes, aromatizantes, porexemplo, ou semelhantes que são convencionalmente usados) ediluentes.
Far-se-á variar a dose especifica de um compostoda presente invenção de acordo com a gravidade dos sintomasdo paciente, sua idade e semelhantes. Para a administraçãooral a um adulto humano, a quantidade do ingrediente ativoem uma dosagem unitária pode variar entre 0,016 mg/kg (depreferência de 0,5 mg/kg) e 33,3 mg/kg (de preferência 25mg/kg). Uma dose unitária para a administração intravenosapode se encontrar entre 0,008 mg/kg (de preferência 0,08mg/kg) e 8,3 mg/kg (de preferência 4,2 mg/kg) de um compostoda presente invenção. A dose unitária pode ser administradaa um ser humano adulto de 1 a 6 vezes por dia dependendo dagravidade dos sintomas do paciente.
Exemplos
A presente invenção será descrita abaixo com maisdetalhes em forma de Exemplos, Exemplos de Teste e Exemplosde Formulação.
Quando se usa CDCI3 como solvente para a mediçãode compostos cloridrato dos Exemplos, os dados de RMN paraas bases livres correspondentes são mostrados. As baseslivres podem ser obtidas tratando-se uma pequena quantidadede um composto cloridrato com uma solução aquosa de carbonatoácido de sódio e, conduzindo-se a extração com acetato deetila ou diclorometano.
Exemplo 1
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(morfolin-4-il)etilideno]piperidina Cloridrato do composto do Composto N° 5-28
<formula>formula see original document page 190</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-[(etóxi-carbonil)metilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-3-[(etóxi-carbonil)metili-deno] -1- (trif enilmetil) piperidin-4-ol (14,97 g) em N,N-dimetilformamida (130 mL) acrescentaram-se cloreto de t-butil-dimetil-silila (6,86 g), imidazol (3,34 g) e 4-dimetil-aminopiridina (0,43 g) com resfriamento com gelo, eagitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de umdia para o outro. A mistura de reação foi diluida comacetato de etila e lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido a vácuo, e oresiduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna degel de silica (acetato de etila/hexano = 1/19), obtendo-se ocomposto titulo (16,38 g, rendimento 86%) em forma de umsólido incolor amorfo.1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,01 (3H, s), 0,02(3H, s), 0,90 (9H, s), 1,12 (3H, t, J = 7,0), 1,59-1,74 (1H,m), 1,83-2,01 (3H, m) , 3,00-3,12 (1H, m), 3,90 (1H, t, J =9,0), 3,96-4,15 (2H, m), 4,73 (1H, m), 6,06 (1H, s), 7,11-7,18 (3H, m), 7,20-7,28 (6H, m), 7,36-7,54 (6H, m).
(b) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidiná
A uma solução de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[(etóxi-carbonil)metilideno]-1-(trifenil-metil)piperidiná(15,14 g) obtida em (a) acima em diclorometano (110 mL)acrescentou-se uma solução a 1,01N de hidreto de diisobutil-aluminio em tolueno (66,40 mL) a -70°C, e a misturaresultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 horas.A mistura de reação foi carregada com uma solução aquosa decloreto de amônio, sendo então extraida com acetato deetila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada sobresulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido a vácuo, eo residuo foi purificado por cromatografia sobre uma colunade gel de silica (acetato de etila/hexano = 1/3), obtendo-seo composto titulo (13,22 g, rendimento 95%) em forma de umsólido incolor amorfo.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,01 (6H, s), 0,88(9H, s), 1, 62-2, 00 (4H, m) , 2,88-3, 05 (1H, m) , 3,51-3,71(1H, m) , 3,86 (1H, m), 4, 07-4, 24 (2H, m), 5,79 (1H, t, J =7,0), 7,11-7,33 (9H, m), 7,36-7,58 (6H, m).
(c) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililòxi)-3-[2-(tosilóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidináA uma solução de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina (1,11 g)obtida em (b) acima e anidrido p-tolueno-sulfônico (0,90 g)em diclorometano (25 mL) acrescentou-se trietilamina (0,37mL) com resfriamento com gelo, e a mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A misturade reação foi carregada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, sendo então extraida com acetato de etila.O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido a vácuo, obtendo-seo composto titulo (1,64 g, rendimento quantitativo) em formade um óleo amarelo pálido.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : -0,04 (3H, s),-0,01 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1, 60-1, 92 (4H, m) , 2,47 (3H,s), 2,96 (1H, bs), 3,47 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,61 (2H, m),5,65 (1H, t, J = 7,5), 7,13-7,48 (17H, m), 7,73 (2H, d, J =9,0).
(d) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(morfo-lin-4-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(tosilóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina (1,64g) obtida em (c) acima e morfolina (0,29 mL) em um solventemisto de N,N-dimetilformamida (25 mL) e diclorometano (5mL) . acrescentou-se carbonato de potássio (0,34 g) comresfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura dereação foi carregada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, sendo então extraída com acetato de etila.0 extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido a vácuo, e oresíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna degel de sílica (acetato de etila/hexano = 2/3) , obtendo-se ocomposto título (1,01 g, rendimento: 80%) em forma de umóleo incolor.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm : -0,03 (3H, s),-0,02 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1, 74-2, 06 (4H, m) , 2,42 (4H,bs), 2, 77-2, 93 (1H, m) , 2,99 (1H, dd, J = 13,5, 6,5), 3,07(1H, dd, J = 13,5, 6,5), 3,38-3,56 (1H, m), 3,71 (4H, t, J =4,5), 3,87 (1H, m) , 5,62 (1H, t, J = 6,5), 7,11-7,30 (9H,m) , 7, 38-7, 55 (6H, m) .
(e) (E)-4-hidróxi-3-[2-(morfolin-4-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi) -3-[2-(morfolin-4-il)etilideno]-1-(trifenil-metil)piperidina(1,00 g) obtida em (d) acima em tetraidrof urano (20 mL)acrescentou-se fluoreto de tetrabutil-amônio (0,99 g) comresfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reaçãofoi carregada com água, sendo então extraída com acetato deetila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada sobresulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a vácuo, eo resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma colunade gel de sílica (metanol/diclorometano = 9/91), obtendo-seo composto titulo (0,80 g, rendimento quantitativo) em formade um óleo incolor.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1, 74-1, 86 (1H, m) ,1,96-2,14 (2H, m) , 2,45 (5H, bs) , 2, 59-2, 69 (1H, m) , 3,01(2H, m), 3,10-3,34 (1H, m), 3,72 (4H, t, J = 4,5), 3,98 (1H,m), 5,61 (1H, t, J = 6,5), 7,11-7,32 (9H, m) , 7, 39-7, 57 (6H,m).
(f) Dicloridrato de (E)-4-hidróxi-3-[2-(morfolin-4-il)etilideno]piperidina
A uma solução de (E)-4-hidróxi-3-[2-(morfolin-4-il)etilideno]-1-trifenilmetil)piperidina (1,08 g) obtida em(e) acima em dioxano (9 mL) acrescentou-se uma solução a 4Nde cloreto de hidrogênio em dioxano (3 mL) com resfriamentocom gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 15 minutos. Fez-se evaporar a mistura dereação a vácuo, e o resíduo foi repartido com água e acetatode etila. A fase aquosa foi removida a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo (0,69 g, rendimento quantitativo) em formade um sólido amarelo pálido amorfo.
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ô ppm : 1, 66-1, 77 (1H,m) , 1, 95-2, 07 (1H, m) , 3,10 (4H, m) , 3,21-3,65 (3H, m) ,3, 73-4, 02 (6H, m) , 4,06 (1H, d, J = 13,5), 4,19 (1H, m) ,5, 90 (1H, t, J = 8, 0) .
(g) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-4-hidróxi-3-[2-(morfolin-4-il)etilideno]piperidina
A uma solução de dicloridrato de (E)-4-hidróxi-3-[2-(morfolin-4-il)etilideno]piperidina (0,65 g) obtido em(f) acima e 2-bromo-2-(2-fluorfenil)-1-ciclopropil-etanona(0,73 g) em N, N-dimetilformamida (12 mL) acrescentou-setrietilamina (1,16 mL) com resfriamento com gelo, e amistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de umdia para o outro. A mistura de reação foi diluida comacetato de etila e lavada com água e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro.. 0 solvente foi removido avácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobreuma coluna de gel de silica (metanol/diclorometano = 3/17),obtendo-se o composto titulo (0,65 g, rendimento 74%) emforma de um sólido amarelo pálido amorfo.
XH NMR. (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 78-0, 90 (2H, m) ,0, 96-1, 09 (2H, m) , 1, 66-1,78 (1H, m) , 1, 95-2, 04 (1H, m) ,2,15-2,25 (1H, m), 2,42 (4H, bs), 2,45-2,55 (1H, m), 2,78 e3,00 (total 1H, cada d, J = 12,5), 2,79-2,88 (1H, m), 2,95(2H, d, J = 6,5), 3,31 e 3,45 (total 1H, cada d, J = 12,5),3,70 (4H, t, J = 4,5), 4,09 e 4,13 (total 1H, cada m), 4,69e 4,71 (total 1H, cada s), 5,59 e 5,61 (total 1H, cada t, J= 6,5), 7,11 (1H, m) , 7,17 (1H, m) , 7, 29-7, 36 (1H, m) , 7,38-7,45 (1H, m).
(h) Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(morfolin-4-il)etilideno]piperidina
A uma solução de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-3-[2-(morfolin-4-il)etilideno] pi-peridina (890 mg) obtida em (g) acima em tolueno (15 mL)acrescentou-se ácido tioacético (0,33 mL) e N,N-dimetilfor-mamida di-neopentil acetal (1,92 mL) com resfriamento comgelo, e a mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluidacom acetato de etila e lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido avácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia sobreuma coluna de gel de silica (metanol/diclorometano = 1/19)obtendo-se a forma livre (393 mg, rendimento 38%) docomposto titulo em forma de um sólido incolor amorfo. A umasolução de uma parte deste composto (88 mg) em dioxano (4mL) acrescentou-se uma solução a 4N de cloreto de hidrogênioem dioxano (0,25 mL) à temperatura ambiente, e o solventefoi removido a vácuo, obtendo-se o composto titulo (111 mg,rendimento quantitativo) em forma de um sólido incoloramorfo.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 76-0, 90 (2H, m) ,0,95-1,10 (2H, m) , 1, 74-1, 85 (1H, m) , 2, 06-2, 24 (2H, m) ,2,28 e 2,29 (total 3H, cada s), 2,38 (4H, bs), 2,47-2,79(2H, m) , 2,80 e 3,06 (total 1H, cada d, J = 12,5), 2,88 e2, 94 (total 2H, cada d, J = 6,5), 3,29 e 3,37 (total 1H,cada d, J = 12,5), 3,69 (4H, m), 4,30 e 4,33 (total 1H, cadat, J = 4,5), 4,68 e 4,70 (total 1H, cada s), 5,64 (1H, t, J= 6, 5), 7, 07-7, 20 (2H, m), 7, 29-7, 43 (2H, m) ;IR (KBr, cm"1) : 1700, 1494.
Exemplo 2
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(morfolin-4-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto No. 5-27)<formula>formula see original document page 197</formula>
A uma solução de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(morfolin-4-il)etilideno]piperidina (180 mg) obtido no Exemplo 1 (h) emmetanol (4 mL) acrescentou-se carbonato de potássio (48 mg)com resfriamento com gelo, e a mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A misturade reação foi diluida com acetato de etila e lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a faseorgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido a vácuo, e o residuo foi purificado,usando-se uma HPLC preparatória (YMC-Pack ODS-A; YMC,eluente: acetonitrila/ácido clorídrico a 0,024N = 15/85),obtendo-se o composto titulo (83 mg, rendimento 50%) emforma de um sólido incolor amorfo.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,77-0,91 (2H,m) , 0,95-1,10 (2H, m) , 1, 67-1,77 (1H, m) , 2,12-2,26 (2H,m), 2,39 (4H, bs), 2,46-2,95 (3H, m), 2,88 e 3,20 (total2H, cada d, J = 7,0), 3,13 e 3,37 (total 1H, cada d, J =12,5), 3,69 (4H, m) , 3,80 (1H, m) , 4,71 e 4,73 (total1H, cada s), 5,59 e 5,62 (total 1H, cada t, J = 7,0),7,07-7,21 (2H, m), 7,28-7,37 (1H, m), 7,39-7,45 (1H, m) ;IR (KBr, cm"1): 2556, 1712, 1494.Exemplo 3
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(piperidin-l-il)etilideno]piperidina (Compostodo Composto N° 5-2)
<formula>formula see original document page 198</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(pipe-ridin-l-il) etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
0 composto titulo foi sintetizado com umrendimento de 67% em forma de um óleo incolor, usando-sepiperidina em vez de morfolina, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 1 (d).
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm: -0,01 (6H, s),0,81 (9H, s), 1,37-1,61 (8H, m) , 1, 74-1,93 (2H, m) ,2,31-2,39 (4H, m), 2,75-3,07 (4H, m), 3,86 (1H, m), 5,63(1H, t, J = 6,5), 7,11-7,18 (3H, m) , 7,21-7,28 (6H, m) ,7,41-7,51 (6H, m).
(b) (E)-4-hidròxi-3-[2-(piperidin-l-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado em um rendimentoquantitativo em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(piperidin-l-il)etilideno] -1-(tr-if enilmetil) piperidina obtida em (a) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (e).lH NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 1,48-2,11 (14H,m) , 2, 69-3, 46 (4H, m) , 4,01 (1H, m) , 5,89 (1H, t, J =5,0), 7,15-7,21 (3H, m) , 7,24-7,31 (6H, m) , 7,40-7,51(6H, m).
(c) Bis(trifluoracetato ácido de) (E)-4-hidróxi-3-[2-(piperidin-l-il)etilideno]piperidina
A uma solução de (E)-4-hidróxi-3-[2-(piperidin-l-il ) etilideno] -1- ( trif enilmetil ) piperidina (412 mg) obtida em(b) acima em diclorometano (10 mL) acrescentou-se ácidotrifluoracético (0,21 mL) com resfriamento com gelo, e amistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante 3 horas. À mistura de reação acrescentou-se ácidotrifluoracético (0,21 mL), e a mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante outra hora. A umamistura de reação acrescentou-se metanol (5 mL) , e fez-seevaporar a mistura resultante a vácuo. O residuo foirepartido com água e acetato de etila, e a fase aquosa foiremovida a vácuo, obtendo-se o composto titulo (403 mg,rendimento quantitativo) em forma de um sólido amarelopálido amorfo.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1, 35-1, 49 (2H, m) ,1,82-2,21 (6H, m) , 2, 73-2, 82 (2H, m) , 3, 45-3, 88 (7H, m) ,4,12 (1H, d, J = 13,0), 4,31-4,36 (1H, m) , 6,01 (,1H, t, J =8,0) .
(d) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoe-til]-4-hidróxi-3-[2-(piperidin-l-il)etilideno]piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 60% em forma de um óleo amarelo pálido, usando-sebis(trifluoracetato ácido) de (E)-4-hidróxi-3-[2-(piperidin-1-il)etilideno]piperidina obtido em (c) acima, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g).
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,79-1,10 (4H, m) ,1, 38-1, 84 (8H, m) , 1, 93-2, 03 (1H, m) , 2,21-2,55 (6H, m) ,2,78-3,01 (3H, m), 3,32 e 3,41 (total 1H, cada d, J = 12,5),4,08-4,14 (1H, m) , 4,67 e 4,69 (total 1H, cada s), 5,63 e5,64 (total 1H, cada t, J = 7,0), 7,07-7,19 (2H, m), 7,28-7,46 (2H, m).
(e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(piperidin-l-il)etilideno]pipe-ridina
A uma solução de trifenilfosfina (290 mg) emtetraidrofurano (4,5 mL) sob uma corrente de nitrogênio gásacrescentou-se uma solução a 40% de azodicarboxilato dediisopropila em tolueno (0,59 mL) a -10°C, e a misturaresultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora.Subseqüentemente, a uma mistura de reação se acrescentougota a gota uma solução de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-3-[2-(piperidin-l-il)etili-deno] piperidina (211 mg) em tetraidrofurano (1,5 mL) obtidoem (d) acima e ácido tioacético (0,14 mL) , e a misturaresultante foi ainda agitada à temperatura ambiente durante22 horas. Fez-se evaporar a mistura de reação a vácuo, e oresiduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de gelde silica (metanol/diclorometano = 1/49), obtendo-se ocomposto titulo (138 mg, rendimento 57%) em forma de um óleoamarelo pálido.1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 78-0, 90 (2H, m) ,0, 96-1, 08 (2H, m) , 1,41-1,50 (2H, m) , 1,59-1,71 (4H, m) ,
1, 75-1, 84 (1H, m) , 2, 07-2, 23 (2H, m), 2,28 e 2,29 (total 3H,cada s), 2,40-3,10 (9H, m), 3,16-3,39 (1H, m) , 4,29 e 4,33(total 1H, cada t, J = 4,5), 4,68 e 4,72 (total 1H, cada s),5,69 (1H, t, J = 6,5), 7,08-7,21 (2H, m) , 7,29-7,41 (2H, m) ;IR (película líquida, cm"1) : 1696, 1488.
Exemplo 4
Bis(trifluoracetato ácido) de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-[2-(piperidin-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina (Trifluoracetato do composto do Composto N° 5-1)
<formula>formula see original document page 201</formula>
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 11% em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(piperidin-l-il)etilideno]piperidina obtida no Exemplo3 (e) , conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 2.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 76-0, 93 (2H, m) ,0,99-1,10 (2H, m) , 1,31-1,47 (2H, m) , 1, 63-2, 07 (7H, m) ,2, 22-2, 32 (1H, m) , 2, 56-3, 87 (10H, m) , 4,93 e 4,98 (total1H, cada s), 5,74 (1H, t, J = 6,5), 7,15-7,31 (3H, m), 7,36-7,46 (1H, m); MS (FAB) m/z : 403 (M+H)+.Exemplo 5
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3 - [2-(tiomorfolin-4-il)etilideno]piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-30)
<formula>formula see original document page 202</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(tio-morfolin- 4 -il ) etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 62% em forma de um óleo incolor, usando-setiomorfolina em vez de morfolina, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 1 (d).
XH NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : -0,03 (3H, s),-0,02 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1, 76-1, 95 (4H, m) , 2,61-2,72(7H, m) , 2,77-2,91 (1H, m) , 2,98-3,10 (2H, m) , 3,31-3,66(2H, m), 3,87 (1H, m) , 5,56-5, 63 (1H, m) , 7,10-7,19 (3H, m) ,7,21-7,35 (6H,m), 7,38-7,53 (6H, m).
(b) (E)-4-hidróxi-3-[2-(tiomorfolin-4-il)etilide-no] -1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 99% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(tiomorfolin-4-il) etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (a)acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 1 (e).XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,61-1,87 (2H, m) ,1,98-2,14 (2H, m) , 2, 60-2, 80 (8H, m) , 2, 98-3,06 (2H, m) ,3, 35-3, 46 (2H, m) , 3, 93-4, 02 (1H, m), 5,58 (1H, t, J = 6,0),7,12-7,20 (3H, m) , 7, 22-7, 32 (6H, m) , 7, 38-7, 56 (6H, m) .
(c) Bis(acetato ácido) de (E)-4-hidróxi-3-[2-(tiomorfolin-4-il)etilideno]piperidina
A uma solução de (E)-4-hidróxi-3-[2-(tiomorfolin-4-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina (4,91 g) obtidaem (b) acima em diclorometano (100 mL) acrescentou-se ácidoacético (44 mL) à temperatura ambiente, e fez-se refluir amistura resultante durante 1 hora. Fez-se evaporar a misturade reação a vácuo, e o residuo foi purificado por cromato-grafia sobre uma coluna de gel de silica (metanol/diclorometano = 1/4), obtendo-se o composto titulo (3,56 g,rendimento 98%) em forma de um cristal marrom pálido.
1E NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,61-1,70 (1H, m) ,1, 97-2, 02 (1H, m) , 2, 62-2, 77 (8H, m) , 2, 82-2, 90 (1H, m) ,3,02-3, 08 (2H, m) , 3,17-3,23 (2H, m) , 3, 74-3, 78 (1H, m) ,4,15-4,20 (1H, m), 5,58 (1H, t, J = 6,0).
(d) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoe-til]-4-hidróxi-3-[2-(tiomorfolin-4-il)etilideno]piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 65% em forma de um sólido marrom pálido amorfo,usando-se bis(acetato ácido) de (E)-4-hidróxi-3-[2-(tiomor-folin-4-il)etilideno]piperidina obtida em (c) acima, condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g).
XH NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,76-1,12 (4H, m) ,1,61-1,82 (1H, m) , 1, 94-2, 04 (1H, m) , 2,14-2,24 (1H, m) ,2, 44-2, 54 (1H, m) , 2, 59-2, 73 (8H, m), 2,76 e 2,98 (total 1H,cada d, J = 12,5), 2,77-2,89 (1H, m), 2,96 (2H, d, J = 7,0),3,30 e 3,45 (total 1H, cada d, J = 12,5), 4,05-4,16 (1H, m),4,69 e 4,70 (total 1H, cada s), 5,54-5,62 (1H, m), 7,06-7,22(2H, m), 7,28-7,46 (2H, m).
(e) Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(tiomorfolin-4-il)etilideno]piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 26% em forma de um cristal amarelo pálido, usando-se (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-3-[2-(tiomorfolin-4-il)etilideno]piperidina obtida em (d)acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 1 (h).
1HNMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm : 0,74-1,12 (4H, m) ,1, 50-1, 62 (1H, m) , 1, 74-1, 85 (1H, m) , 2, 06-2, 27 (2H, m) ,2,29 e 2,30 (total 3H, cada s), 2, 44-2, 72 (9H, m) , 2,77 e3,04 (total 1H, cada d, J = 12,5), 2,84-2,98 (2H, m), 3,27 e3,35 (total 1H, cada d, J = 12,5), 4,26-4,36 (1H, m), 4,67 e4,70 (total 1H, cada s), 5,57-5,64 (1H, m), 7,07-7,22 (2H,m), 7,28-2,45 (2H, m) ;
MS (FAB) m/z : 463 (M+H)+.
Exemplo 6
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[2-(tiomorfolin-4-il)etilideno]piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-29)<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 94% em forma de um cristal em pó amarelo pálido,usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2 - (tiomorfolin-4-il)etilideno]pi-peridina obtido no Exemplo 5 (e) , conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 2.
1H NMR (500 MHz, CDC13) Ô ppm : 0,77-1,12 (4H, m) ,1, 68-1, 77 (1H, m) , 2,11-2,27 (2H, m) , 2,55-2,71 (9H, m) ,2, 72-2, 85 (1H, m) , 2, 86-2, 97 (2H, m) , 3,13-3,24 (1H, m) ,3,11 e 3,36 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,70-3,82 (1H, m),4,72 e 4,70 (total 1H, cada s), 5,51-5,63 (1H, m), 7,07-7,21(2H, m), 7,29-7,45 (2H, m);
MS (FAB) m/z : 418 (M+H)+.
Exemplo 7
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etilideno]piperidina(Composto do Composto N° 5-88)
<formula>formula see original document page 205</formula>(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(3-oxo-piperazin-l-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 66% em forma de um óleo marrom pálido, usando-se 2-oxopiperazina em vez de morfolina, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 1 (d).
1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,02 (6H, s) , 0,85(9H, s), 1, 72-1, 95 (4H, m), 2,60-2,66 (2H, m) , 2,80-3,19(5H, m) , 3, 25-3, 47 (3H, m) , 3, 82-3, 90 (1H, m) , 5,57-5,64(1H, m) , 7,13-7,21 (3H, m) , 7,22-7, 32 (6H, m) , 7,39-7,57(6H, m) .
(b) (E)-4-hidróxi-3-[2-(3-oxopiperazin-l-il)eti-lideno] -1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado em a rendimentode 96% em forma de um óleo amarelo pálido, usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etili-deno] -1- (trif enilmetil) piperidina obtida em (a) acima, con-duzindo-se uma reação análoga à mencionada no.Exemplo 1 (e)1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,75-2,12 (4H, m) ,2, 62-2, 69 (2H, m) , 3,02-3,16 (2H, m) , 3, 32-3, 42 (6H, m) ,3,92-4,01 (1H, m) , 5,57-5, 62 (1H, m) , 7,12-7,20 (3H, m) ,7,22-7,31 (6H, m) , 7, 38-7, 56 (6H, m) .
(c) Bis(acetato ácido) de (E)-4-hidróxi-3-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etilideno]piperidina.
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 85% em forma de um cristal marrom pálido, usando-se(E)-4-hidróxi-3-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etilideno] -1-(trife-nilmetil)piperidina obtida em (b) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 5 (c).
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1, 59-1,73 (2H, m) ,2,57-2,61 (1H, m) , 2, 64-2, 70 (2H, m) , 3, 08-3, 25 (5H, m) ,3, 29-3,39 (3H, m) , 3, 73-3, 78 (1H, m) , 4,16-4,22 (1H, m) ,5,56-5,63 (1H, m).
(d) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoe-til]-4-hidróxi-3-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etilideno]piperidi-na
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 63% em forma de um sólido amorfo marrom pálido,usando-se bis(acetato ácido) de (E)-4-hidróxi-3-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etilideno]piperidina obtida em (c) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,76-1,10 (4H, m) ,1, 62-1, 80 (2H, m) , 1,94-2, 05 (1H, m) , 2,12-2,23 (1H, m) ,2,43-2,53 (1H, m), 2,57-2,68 (2H, m), 2,73 e 2,98 (total 1H,cada d, J = 12, 5), 2, 78-2, 92 (1H, m) , 2, 94-3, 08 (2H, m) ,
3, 28-3, 42 (3H, m) , 3, 45-3, 52 (1H, m) , 4,05-4,19 (1H, m) ,4, 67-4, 74 (1H, m) , 5, 53-5, 65 (1H, m) , 7, 06-7, 23 (2H, m) ,7,28-7,48 (2H, m).
(e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etilideno]piperidina
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 22% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se (E)-1- [2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-3- [2 - (3-oxopiperazin-l-il)etilideno]piperidina ob-tida em (d) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (h).
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0,69-1,10 (4H, m) ,1,73-1,86 (1H, m), 2,06-2,26 (2H, m), 2,29 e 2,30 (total 3H,cada s), 2, 44-2, 72 (4H, m), 2, 74-2, 85 (1H, m) , 2,95 e 3,01(total 2H, cada d, J = 7,0), 3,03-3,10 (2H, m), 3,28 e 3,38(total 1H, cada d, J = 12, 5) , 129-3, 38 (2H, m) , 4,26-4,36(1H, m) , 4,69 e 4,71 (total 1H, cada s), 5,62 (1H, t, J =7,0), 5,78 (1H, bs), 7, 07-7, 24 (2H, m) , 7, 28-7, 48 (2H, m) ;MS (FAB) m/z : 460 (M+H)+.
Exemplo 8
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] - 3- [2 - ( 3-oxop.iperazin-l-il) etilideno] - 4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-87)
<formula>formula see original document page 208</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 91% em forma de um cristal em pó amarelo pálido,usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etilideno]pipe-ridina obtido no Exemplo 7 (e), conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no. Exemplo 2,
XH NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0,75-1,10 (4H, m) ,1,69-1, 78 (1H, m) , 2,11-2,28 (2H, m) , 2,53-2, 70 (3H, m) ,2,73-2,86 (1H, m) , 2, 92-3,22 (4H, m) , 3,30-3,45 (3H, m) ,3,66-3,82 (1H, m), 4,72 e 4,73 (total 1H, cada s), 5,52-5,64(1H, m), 7,07-7, 22 (2H, m) , 7, 29-7, 44 (2H, m) ;MS (FAB) m/z : 418 (M+H)+.
Exemplo 9
Tricloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(piperazin-l-il)etilideno]piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-32)
<formula>formula see original document page 209</formula>
(a) (E)-3-{2-[4-(t-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]etilideno}-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-1-(trifenilmetil)pi-peridina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 61% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se1-(t-butóxi-carbonil)piperazina em vez de morfolina,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (d).
1H NMR (500 MHz, CDC13) Ô ppm : -0,03 (3H, s),-0,02 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1, 73-1, 96 (3H,m) , 2,30-2,41 (4H, m) , 2,74-3,12 (4H, m) , 3, 36-3, 46 (4H, m) ,3,47-3, 52 (1H, m) , 3,81-3,92 (1H, m), 5,66 (1H, t, J = 6,0),7,10-7,19 (3H, m), 7,20-7,32 (6H, m), 7,34-7,57 (6H, m).
(b) (E)-3-{2-[4-(t-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 99% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-3-{2-[4-(t-butóxi-carbonil)piperazin-l-il]etilideno}-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-1-(trifenilmetil)piperidina obti-da em (a) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (e).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1,47 (9H, s), 1,57-1,84 (4H, m) , 2, 32-2, 45 (4H, m) , 2,92-3, 08 (2H, m) , 3,36-3,52 (6H, m) , 3, 93-4, 03 (1H, m) , 5,61 (1H, t, J = 6,0),7,11-7,20 (3H, m) , 7,21-7,33 (6H, m) , 7, 40-7,55 (6H, m) .
(c) (E)-3-{2-[4-(t-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-piperidina bis(acetato ácido)
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 99% em forma de um cristal marrom pálido, usando-se(E)-3-{2-[4 - (t-butóxi-carbonil)piperazin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (b) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 5 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,45 (9H, s), 1,56-1,73 (1H, m) , 1, 86-2, 04 (1H, m) , 2, 32-2,46 (4H, m) , 2,80-2, 91 (1H, m) , 2, 94-3, 07 (2H, m) , 3,17-3,29 (2H, m) , 3,35-3,46 (4H, m) , 3,51 e 3,74 (total 1H, cada d, J = 13,5),4,03-4,11 (1H, m) , 5, 57-5, 66 (1H, m) .
(d) (E)-3-{2-[4-(t-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]etilideno}-!-[2-ciclopropil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 64% em forma de um sólido marrom pálido amorfo,usando-se (E)-3-{2-[4-(t-butóxi-carbonil)piperazin-l-il]eti-lideno}-4-hidróxi-piperidina bis(acetato ácido) obtida em(c) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,76-1,11 (4H, m) ,1,46 (9H, s), 1,64-1,81 (2H, m) , 1,93-2, 04 (1H, m) , 2,13-2,25 (1H, m), 2,28-2,40 (4H, m), 2,44-2,55 (1H, m), 2,76 e2,99 (total 1H, cada d, J = 13, 0), 2, 78-2, 90 (1H, m) , 2,90-2,98 (1H, m) , 3,31 e 3,45 (total 1H, cada d, J = 13,0),3,37-3,45 (4H, m), 4,04-4,18 (1H, m), 4,69 e 4,70 (total 1H,cada s), 5, 55-5, 64 (1H, m) , 7,06-7,21 (2H, m) , 7,27-7,36(1H, m), 7,37-7,45 (1H, m).
(e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{2-[4-(t-butoxicar-bonil)piperazin-l-il]etilideno}-l-[2-ciclopropil-l-(2-flúor-fenil)-2-oxoetil]piperidina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 36% em forma de um óleo marrom, usando-se (E)-3-{2-[4 - (t-butóxi-carbonil)piperazin-l-il]etilideno}-1-[2-ciclo-propil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-piperidina ob-tida em (d) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (h).
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,76-1,10 (4H, m) ,1,46 (9H, s), 1, 75-1, 84 (1H, m) , 2, 07-2, 28 (2H, m) , 2,22-2,37 (4H, m), 2,28 e 2,29 (total 3H, cada s), 2,47-2,62 (1H,m) , 2, 65-2, 80 (1H, m) , 2,79 e 3,05 (total 1H, cada d, J =13, 0), 2, 84-2, 90 (1H, m) , 2,91-2,96 (1H, m) , 3,29 e 3,36(total 1H, cada d, J = 13, 0), 3,36-3, 45 (4H, m) , 4,27-4,36(1H, m) , 4,67 e 4,69 (total 1H, cada s), 5,63 (1H, t, J =6, 5), 7, 08-7, 20 (2H, m) , 7, 28-7, 36 (1H, m), 7,40 (1H; m) .(f) Tricloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3 - [2 - (piperazin-1-il)etilideno]piperidina
A uma solução de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{2-[4-(t-butóxicarbonil)piperazin-l-il]etilideno}-l-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]piperidina (1,06 g) obtida em(e) acima em dioxano (21 mL). acrescentou-se uma solução a 4Nde cloreto de hidrogênio em dioxano (24 mL) com resfriamentocom gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Fez-se evaporar a mistura dereação a vácuo, obtendo-se o composto titulo (1,25 g,rendimento quantitativo) em forma de um cristal amarelopálido.
XH NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,76-1,10 (4H, m) ,1, 62-1, 85 (2H, m) , 2, 09-2,25 (2H, m) , 2,28 (3H, s), 2,31-2,45 (4H, m) , 2,47-2, 62 (1H, m) , 2,64-2,81 (1H, m), 2,80 e3,05 (total 1H, cada d, J = 12,5), 2,84-2,97 (4H, m), 3,29 e
3.35 (total 1H, cada d, J = 12, 5), 3, 40-3,67 (1H, m) , 4,26-4.36 (1H, m), 4,67 e 4,69 (total 1H, cada s), 5,64 (1H, t, J= 7,0), 7,07-7,21 (2H, m), 7,28-7,45 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 446 (M+H)+.
Exemplo 10
(E)-1- [2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(piperazin-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina (Compostodo Composto N° 5-31) e (E)-3-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)etilideno]-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Composto do Composto N° 5-33)<formula>formula see original document page 213</formula>
Os dois compostos titulo foram sintetizados, usan-do- se (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfe-nil)-2-oxoetil]-3-[2-(piperazin-l-il)etilideno]piperidinaobtida no Exemplo 9 (f), conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 2.
(E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(piperazin-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina tendouma alta polaridade: um óleo amarelo pálido, rendimento 12%.
XH NMR (500 MHz, CDC13) S ppm : 0, 77-1, 09 (4H, m) ,1, 67-1, 76 (2H, m) , 2,12-2,26 (2H, m) , 2, 29-2, 43 (4H, m) ,2,55-2, 67 (1H, m) , 2, 70-2, 82 (1H, m) , 2, 83-2, 89 (4H, m) ,2,90-2,95 (1H, m), 3,14 e 3,35 (total 1H, cada d, J = 12,5),3,43-3,68 (1H, m), 3,72-3,83 (1H, m), 4,70 e 4,71 (total 1H,cada s), 5, 56-5, 66 (1H, m) , 7,06-7,21 (2H, m) , 7,27-7,46 (2H, m) ;
MS (FAB) m/z : 404 (M+H)+.
(E)-3-[2-(4-Acetilpiperazin-l-il)etilideno]-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperi-dina tendo uma baixa polaridade: a um óleo incolor, rendimento 46%.
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 75-1, 09 (4H, m) ,1, 69-1, 77 (1H, m) , 2,08 (3H, s), 2,12-2,26 (2H, m) , 2,27-2,43 (4H, m) , 2, 54-2,69 (1H, m) , 2,73-2,85 (1H, m) , 2,87-2,97 (2H, m) , 3,08 e 3,37 (total 1H, cada d, J = 12,5),3,13-3,24 (1H, m) , 3,41-3,67 (4H, m) , 3, 69-3, 82 (1H, m) ,4,71 e 4,73 (total 1H, cada s), 5,53-5,64 (1H, m), 7,08-7,20(2H, m), 7,28-7,44 (2H, m);
MS (FAB) m/z : 446 (M+H)+.
Exemplo 11
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)piperazin-1-il]etilideno}piperidina (Composto do Composto N° 5-46)
<formula>formula see original document page 214</formula>
(a) Tricloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-3-[2-(piperazin-l-il)etili-deno] piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 99% em forma de um cristal em pó amarelo pálido,usando-se (E)-3-{2-[4 - (t-butóxi-carbonil)piperazin-l-il]eti-lideno}-l-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hi-dróxi-piperidina obtido no Exemplo 9 (d) , conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 9 (f).
1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 0,89-1,15 (4H,m) , 1,74-1, 96 (2H, m) , 2,00-2,15 (1H, m) , 2, 82-4,25 (15H,m), 5,94-6,19 (2H, m) , 7, 40-7, 54 (2H, m) , 7, 64-7, 84 (2H, m) .
(b) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoe-til]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)piperazin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-piperidinaA uma suspensão de tricloridrato de (E)-l-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-3-[2-(pipe-razin-l-il)etilideno]piperidina (1,14 g) obtida em (a) acimaem acetonitrila (35 mL) acrescentou-se bromo acetato deetila (0,31 mL) e trietilamina (1,92 mL) com resfriamentocom gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 1 hora. Depois de se ter feito evaporar amistura de reação a vácuo, verteu-se água e extraiu-se amistura com um solvente misto de diclorometano e isopro-panol. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido a vácuo, e o residuo foipurificado por cromatografia sobre uma coluna de gel desilica (metanol/diclorometano = 1/9), obtendo-se o compostotitulo (0,71 g, rendimento 66%) em forma de um óleo amarelopálido.
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 77-0, 90 (2H, m) ,0,95-1,08 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,0), 1,65-1,80 (2H, m),1,94-2, 03 (1H, m) , 2,16-2,25 (1H, m) , 2,41-2,70 (8H, m) ,2,75-2,88 (2H, m), 2,96-3,02 (2H, m), 3,20 (2H, s), 3,30 e3,44 (total 1H, cada d, J = 12,5), 4,06-4,15 (1H, m) , 4,19(2H, q, J = 7,0), 4,68 e 4,70 (total 1H, cada s), 5,58-5,66(1H, m) , 7,07-7,21 (2H, m), 7, 28-7, 45 (2H, m) .
(c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)pipera-zin-l-ilj etilideno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 23% em forma de um óleo marrom pálido, usando-se(E)-1-[2-ciclopropil-l - (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)piperazin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-pi-peridina obtida em (b) acima, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 1 (h).
1H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm : 0, 77-1, 09 (4H, m) ,1.27 (3H, t, J = 7, 0), 1, 75-1, 83 (1H, m) , 2, 06-2, 24 (2H, m),2.28 (3H, s), 2, 37-2, 64 (8H, m) , 2,65-2,81 (2H, m), 2,79 e3,03 (total 1H, cada d, J = 12, 5), 2, 85-2, 90 (1H, m) , 2,92-2,98 (1H, m) , 3,19 (2H, s), 3,28 e 3,34 (total 1H, cada d, J= 12,5), 4,19 (2H, q, J = 7,0), 4,26-4,35 (1H, m), 4,66 e4,68 (total 1H, cada s), 5,61-5,67 (1H, m), 7,06-7,20 (2H,m) , 7, 29-7,43 (2H, m) ;
MS (FAB) m/z : 532 (M+H)+.
Exemplo 12
(E)-1-[2-Ciclopropil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)piperazin-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Composto do Composto N° 5-45)
<formula>formula see original document page 216</formula>
A uma solução de) (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclo-propil-l- (2-fluorfenil-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilme-til)piperazin-l-il]etilideno}piperidina (111 mg) obtido noExemplo 11 (c) em etanol (3 mL) acrescentou-se carbonato depotássio (289 mg) com resfriamento com gelo, e a misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2horas. Depois da mistura de reação ter sido vertida em águae extraída com diclorometano, a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido avácuo, obtendo-se o composto titulo (77 mg, rendimento 75%)em forma de um óleo amarelo pálido.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 75-1, 09 (4H, m) ,1,27 (3H, t, J = 7, 0), 1, 66-1, 76 (1H, m) , 2, 09-2, 26 (2H, m) ,2, 35-2, 67 (8H, m) , 2, 69-2, 84 (1H, m) , 2,86-2,91 (1H, m) ,2,91-2,98 (1H, m), 3,11 e 3,35 (total 1H, cada d, J = 12,5),3,18 (2H, s), 3,48 (2H, s), 3,68-3,81 (1H, m) , 4,17 (2H, q,J = 7,0), 4,68 e 4,69 (total 1H, cada s), 5, 52-5, 64 (1H, m) ,7,02-7,19 (2H, m) , 7, 23-7, 43 (2H, m);
MS (FAB) m/z : 490 (M+H)+.
Exemplo 13
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-3-oxopiperazin-l-il]etilideno}piperidina (Composto do Composto N° 5-102)
<formula>formula see original document page 217</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-{2-[4-(etó-xi-carbonilmetil) -3-oxopiperazin-l-il]etilideno}-1-(trifenil-metil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 13% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se cloridrato de 1-(etóxi-carbonilmetil)-2-oxo-pipe-razina em vez de morfolina, conduzindo-se uma reação análogaà mencionada no Exemplo 1 (d).
1R NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : -0,01 (3H, s),-0,02 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,0), 1,69-2, 08 (2H, m) , 2, 67-2, 74 (2H, m) , 3, 00-3,20 (2H, m) , 3,17(2H, s), 3, 34-3, 42 (2H, m) , 3,61-3,67 (2H, m) , 3,73-3,81(2H, m) , 3,82-3,91 (1H, m) , 4,11 (2H, s), 4,21 (2H, q, J =7, 0), 5, 56-5, 65 (1H, m) , 7,11-7,20 (3H, m) , 7,21-7,32 (6H,m) , 7, 36-7, 56 (6H, m) .
(b) (E)-3-{2-[4-(Etóxi-carbonilmetil)-3-oxopipe-razin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 80% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se (E)-4- (t-butil-dimetil-sililóxi)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-3-oxopiperazin-l-il]etilideno}-1-(trifenilme-til ) piperidina obtida em (a) acima, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 1 (e).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm : 1,28 (3H, t, J =7, 0) ,1, 76-1, 86 (1H, m) , 2,02-2,12 (1H, m) , 2, 70-2, 78 (2H,m) , 3,02-3,14 (2H, m) , 3,20 (2H, s), 3, 37-3, 44 (2H, m) ,3, 60-3,68 (2H, m) , 3,73-3,81 (2H, m) , 3, 93-4, 02 (1H, m) ,4,12 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,0), 5,60 (1H, t, J = 7,0),7,11-7,20 (3H, m), 7,21-7,31 (6H, m), 7,38-7,53 (6H, m).
(c) (E)-3-{2-[4-(Etóxi-carbonilmetil)-3-oxopipe-razin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-piperidina bis(acetato ácido)O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 99% em forma de um cristal marrom pálido, usando-se(E)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-3-oxopiperazin-l-il]etili-deno}-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina obtida em (b)acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 5 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,28 (3H, t, J =7, 0), 1, 56-1, 69 (1H, m) , 1, 94-2, 06 (2H, m) , 2, 70-2, 88 (4H,m) , 3,20 (2H, s), 3, 37-3, 49 (2H, m) , 3,70-3, 79 (2H, m) , 4,10(2H, s), 4,14-4,20 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,0), 5,60 (1H,t, J = 7,0) .
(d) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoe-til] - 3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-3-oxopiperazin-l-il]eti-lideno}-4-hidróxi-piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 68% em forma de um sólido marrom pálido amorfo,usando-se bis(acetato ácido) de (E)-3-{2-[4-(etóxi-carbo-nilmetil ) -3-oxopiperazin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-piperidi-na obtida em (c) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (g).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 76-1, 09 (4H, m) ,1,28 (3H, t, J = 7, 0), 1, 60-1, 77 (2H, m) , 1, 94-2, 04 (1H, m),2,13-2,23 (1H, m) , 2,43-2, 53 (1H, m) , 2, 65-2, 77 (2H, m) ,2, 79-2, 90 (1H, m) , 2, 93-3, 07 (2H, m), 3,16 (2H, s), 3,33 e3,47 (total 1H, cada d, J = 12, 5), 3,35-3, 42 (2H, m) , 4,04-4,14 (1H, m) , 4,11 (2H, s) , 4,21 (2H, q, J = 7,0), 4,70 e4,71 (total 1H, cada s), 5,54-5,63 (1H, m), 7,05-7,21 (2H,m), 7,28-7,36 (1H, m), 7,37-7,45 (1H, m).
(e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-3-oxo-piperazin-l-il] etilideno}piperidinaO composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 34% em forma de um óleo amarelo, usando-se (E)-l-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-3-oxopiperazin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-pipe-ridina obtida em (d) acima, conduzindo-se uma reação análogaà mencionada no Exemplo 1 (h).
1H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm : 0,76-1, 09 (4H, m) ,1.28 (3H, t, J = 7, 0), 1, 75-1, 84 (1H, m) , 2, 09-2,25 (2H, m),2.29 e 2,30 (total 3H, cada s), 2,48-2,59 (1H, m), 2,60-2,74(2H, m) , 2, 75-2, 83 (1H, m) , 2, 92-2, 97 (1H, m) , 2,99-3,03(1H, m), 3,07 e 3,28 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,09-3,17(2H, m), 3,34-3,41 (2H, m) , 3, 46-3, 52 (1H, m), 4,11 (2H, s) ,4,21 (2H, q, J = 7,0), 4,26-4,34 (1H, m), 4,69 e 4,70 (total1H, cada s), 5,61 (1H, t, J = 7,0), 7,07-7,21 (2H, m), 7,29-7,44 (2H, m);
MS (FAB) m/z : 546 (M+H)+.
Exemplo 14
(E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(metóxi-carbonilmetil)-3-oxopiperazin-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Composto do Composto N° 5-99)
<formula>formula see original document page 220</formula>
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 93% em forma de um óleo amarelo, usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-3-oxopiperazin-l-il]etilide-no}piperidina obtido no Exemplo 13 (e) , conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 2,
H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 76-1, 09 (4H, m) ,1, 69-1, 77 (1H, m) , 2,12-2,26 (2H, m) , 2, 53-2,73 (3H, m) ,2,74-2,85 (1H, m), 2,93-3,04 (2H, m), 3,07 e 3,38 (total 1H,cada d, J = 12,5), 3,12-3,22 (3H, m) , 3,35-3, 44 (2H, m) ,3,68-3,81 (1H, m) , 3,75 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,72 e 4,73(total 1H, cada s), 5,57 e 5,61 (total 1H, cada t, J = 7,0),7,07-7,21 (2H, m), 7,29-7,44 (2H, m) ;
MS (FAB) m/z : 490 (M+H)+.
Exemplo 15
Dicloridrato de (E)-3-{2-[4-(carboximetil)-3-oxopiperazin-l-il]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] -4-sulfa-nil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-97)
<formula>formula see original document page 221</formula>
A uma solução de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil ) -2-oxoetil]-3-{2-[4-(metóxi-carbonilmetil)-3-oxopipe-razin-l-il] etilideno}-4-sulfanil-piperidina (280 mg) obtidono Exemplo 14 em água (1 mL) acrescentou-se ácido clorídricoa 3N (5 mL) à temperatura ambiente, e a mistura resultantefoi agitada a 50°C durante 2,5 horas.
Fez-se evaporar a mistura de reação a vácuo, e oresiduo foi purificado, usando-se uma HPLC preparatória(YMC-Pack ODS-A; YMC, eluente: acetonitrila/ácido clorídricoa 0,024N = 15/85), obtendo-se o composto titulo (203 mg,rendimento 65%) em forma de um cristal em pó incolor.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,78-0,88(2H, m) , 0,94-1,18 (2H, m) , 1, 74-1, 86 (1H, m) , 2,14-2,28(1H, m) , 2, 40-2, 60 (1H, m), 2, 60-2,80 (3H, m) , 2,86-3,02(1H, m) , 3,02-3,15 (2H, m) , 3, 30-3, 46 (3H, m) , 3,50-3,66(3H, m) , 3,88 (1H, bs), 4,50 (2H, s), 4,94 (1H, s), 5,80(1H, t, J = 7,0), 7,18-7,36 (3H, m), 7,70-7,78 (1H, m);MS (FAB) m/z : 476 (M+H)+.
Exemplo 16
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{2-[4-(carboximetil)-3-oxopiperazin-l-il]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-98)
<formula>formula see original document page 222</formula>
A uma suspensão de dicloridrato de (E)-3-{2-[4-(carboximetil)-3-oxopiperazin-l-il]etilideno}-1-[2-ciclopro-pil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (100mg) obtido no Exemplo 15 em diclorometano (5 mL) acrescen-tou-se anidrido acético (259 uL) e piridina (514 uL) comresfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 4 horas. Fez-se evaporar amistura de reação a vácuo, e o resíduo foi purificado porcromatografia sobre uma coluna de gel de silica (metanol/diclorometano = 3/17) obtendo-se a forma livre (85 mg,rendimento 90%) do composto titulo em forma de um sólidomarrom. A uma solução deste composto em diclorometano (3 mL)acrescentou-se uma solução a 4N de cloreto de hidrogênio emdioxano (82 uL) a temperatura ambiente, e fez-se evaporar amistura de reação a vácuo. 0 residuo foi cristalizado apartir de éter, obtendo-se o composto titulo (44 mg,rendimento 45%) em forma de um sólido amarelo pálido amorfo.
'H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,72-0,85(2H, m) , 0, 98-1, 05 (1H, m) , 1,06-1,16 (1H, m) , 1,79-1,90(1H, m) , 2,15-2,26 (1H, m), 2,23 e 2,24 (total 3H, cada s),2, 35-2, 49 (1H, m) , 2, 53-2, 75 (3H, m) , 2,75-2,91 (1H, m) ,2, 97-3, 22 (3H, m) , 3, 30-3, 38 (2H, m) , 3,47-3, 55 (2H, m) ,3, 56-3, 65 (1H, m) , 4, 44-4, 47 (2H, m) , 4,51-4,55 (1H, m) ,4,93 e 4,94 (total 1H, cada s), 5,81 e 5,83 (total 1H, cadat, J = 7,0), 7,16-7,36 (3H, m) , 7, 64-7, 72 (1H, m) ;MS (FAB) m/z 518 (M+H) +.
Exemplo 17
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il)etilideno)piperidina (Composto do Composto N° 5-108)
<formula>formula see original document page 223</formula>(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-{4-[2-
(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-(tri-fenilmetil)piperidina
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 44% em forma de um óleo amarelo pálido, usando-secloridrato de 1-[2-(etóxi-carbonil)-etil]-2-oxopiperazina emvez de morfolina, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (d).
1R NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : -0,01 (3H, s),-0,02 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,0), 1,70-1,95 (4H, m) , 2, 59-2, 67 (2H, m) , 2,63 (2H, t, J = 7,0),2, 84-2, 97 (2H, m) , 2,99-3,17 (2H, m) , 3,11 (2H, s), 3,34-3,42 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 7,0), 3,83-3,92 (1H, m), 4,14(2H, q, J = 7, 0), 5, 57-5, 64 (1H, m) , 7,10-7,21 (3H, m) ,7,22-7,33 (6H, m), 7,37-7,57 (6H, m).
(b) (E)-3-(2-{4-[2- (Etóxi-carbonil)etil]-3-oxopi-perazin-l-il }etilideno)-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 96% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido, usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-(trifenil-metil)piperidina obtida em (a) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 1 (e).
XH NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 1,26 (3H, t, J =7, 0) ,1, 64-1, 87 (4H, m) , 2,62 (2H, t, J = 7,0), 2,64-2,71(2H, m), 2,98-3,17 (2H, m), 3,12 (2H, s), 3, 35-3, 43 (4H, m) ,3,63 (2H, t, J = 7,0), 3,91-4,01 (1H, m), 4,14 (2H, q, J =7,0), 5,58 (1H, t, J = 7,0), 7,10-7,20 (3H, m) , 7,21-7,33(6H, m) , 7, 37-7, 57 (6H, m) .
(c) (E)-3-(2-{4-[2-(Etóxi-carbonil)etil]-3-oxopi-perazin-l-il}etilideno)-4-hidróxi-piperidina_bis(acetatoácido)
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 98% em forma de um óleo marrom pálido, . usando-se(E)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}e-tilideno)-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina obtida em(b) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no
Exemplo 5 (c).
1R NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 1,26 (3H, t, J =7, 0), 1, 63-1, 73 (2H, m) , 2,61 (2H, t, J = 7,0), 2,65-2,72(2H, m) , 3,07-3,15 (4H, m) , 3,17-3,41 (6H, m) , 3,62 (2H, t,J = 7,0), 4,13 (2H, q, J = 7,0), 4,17-4,22 (1H, m) , 5,61(1H, t, J = 7, 0) .
(d) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoe-til]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-4-hidróxi-piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendimentode 77% em forma de um óleo marrom pálido, usando-se (E)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-4-hidróxi-piperidina bis(acetato ácido) obtida em (c) acima, con-duzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g).
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0,78-0, 90 (2H, m) ,0. 95,1,09 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,0),1,52-1,65 (2H, m),1, 67-1, 78 (1H, m) , 1,95-2, 04 (1H, m) , 2,13-2,22 (1H, m) ,2, 44-2, 52 (1H, m) , 2, 56-2, 68 (4H, m), 2,72 e 2,96 (total 1H,cada d, J = 13, 0), 2, 79-2, 90 (1H, m) , 2, 93-3,02 (2H, m) ,3,32 e 3,47 (total 1H, cada d, J = 13,0),3,35-3, 41 (2H, m) ,3,63 (2H, t, J = 7,0), 4,05-4,12 (1H, m), 4,14 (2H, q, J =7,0), 4,70 e 4,71 (total 1H, cada s), 5, 53-5, 60 (1H, m) ,7, 08-7, 21 (2H, m) , 7, 29-7, 44 (2H, m) .
(e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)piperidina
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 22% em forma de um óleo marrom pálido, usando-se(E)-1-[2-ciclopropil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-4-hi-dróxi-piperidina obtida em (d) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 1 (h).
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 77-1, 08 (4H, m) ,1,26 (3H, t, J = 7,0), 1,76-1,84 (1H, m), 2,08-2,24 (2H, m),2,29 e 2,30 (total 3H, cada s), 2,46-2,72 (6H, m), 2,74-2,82(1H, m) , 2, 89-3, 00 (2H, m) , 3,01-3,09 (2H, m), 3,05 e 3,27(total 1H, cada d, J = 13,0), 3,33-3,40 (2H, m), 3,63 (2H,t, J = 7,0), 4,14 (2H, q, J = 7, 0), 4, 26-4, 35 (1H, m) , 4,68e 4,70 (total 1H, cada s), 5,60 (1H, t, J = 7,0), 7,08-7,20(2H, m) , 7,29-7, 43 (2H, m) ;
MS (FAB) m/z : 560 (M+H)+.
Exemplo 18
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(metóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il )etilideno)-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do compostodo Composto N° 5-105)<formula>formula see original document page 227</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 71% em forma de um cristal em pó branco, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2 - (etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)piperidina obtido no Exemplo 17 (e), condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 2,NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm : 0,78-0, 90 (2H, m) ,0, 96-1, 08 (2H, m) , 1, 68-1, 78 (1H, m) , 2,12-2,26 (2H, m) ,2, 53-2, 68 (5H, m) , 2, 74-2, 85 (1H, m) , 2,90-3,01 (2H, m) ,10 3, 03-3, 10 (3H, m) , 3,19 (1H, s), 3, 34-3,43 (2H, m) , 3,63(2H, t, J = 7,0), 3,67-3,81 (1H, m) , 3,69 (3H, s), 4,71 e4,73 (total 1H, cada s), 5,55 e 5,59 (total 1H, cada t, J =7,0), 7,08-7,21 (2H, m) , 7, 30-7, 36 (1H, m) , 7, 38-7, 43 (1H,m) ;
MS (FAB) m/z : 504 (M+H)+.
Exemplo 19
Dicloridrato de (E)-3-(2-(4-[2-(carboxietil)]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 5-103)<formula>formula see original document page 228</formula>
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 48% em forma de um cristal em pó branco, usando-se(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(metóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-4-sul-fanil-piperidina obtido no Exemplo 18, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 15,
'H NMR (400 MHz, piridina-d5) 8 ppm : 0,77-1,11(4H, m) , 1, 76-1, 87 (IH, m) , 2,14-2,27 (1H, m)., 2,40-2,48(1H, m) , 2, 64-2, 73 (3H, m) , 2, 87-2, 99 (3H, m) , 3,04-3,13(2H, m), 3, 28-3, 34 (3H, m) , 3, 44-3, 47 (2H, m) , 3,50 e 3,59(total 1H, cada d, J = 12,5), 3,85-3,93 (3H, m), 4,95 (1H,s), 5, 77-5, 82 (1H, m) , 7,21-7,37 (3H, m), 7, 69-7, 75 (1H, m);MS (FAB) m/z : 490 (M+H)+.
Exemplo 20
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2-(carboxi-etil)]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]piperidina (Cloridrato do composto do
Composto N° 5-104)
<formula>formula see original document page 228</formula>O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 35% em forma de um cristal em pó amarelo pálido,usando-se dicloridrato de (E)-3-(2-{4-[2-(carboxietil)]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfe-nil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 19,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 16,1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0,78-1,17 (4H, m) ,1, 84-1,90 (1H, m) , 2,21-2,29 (1H, m), 2,25 e 2,26 (total 3H,cada s), 2, 39-2, 46 (1H, m) , 2, 57-2, 88 (3H, m) , 2,90-2,94(3H, m) , 2,98-3,01 (2H, m) , 3,19-3,28 (2H, m) , 3,33-3,38(2H, m) , 3,41-3,44 (2H, m) , 3, 88-3, 93 (2H, m) , 4,54-4,55(1H, m) , 4,95 e 4,96 (total 1H, cada s), 5, 82-5, 86 (1H, m),7,21-7,38 (3H, m) , 7, 66-7, 73 (1H, m);
MS (FAB) m/z : 532 (M+H)+.
Exemplo 21
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2 {4-[2 - (etóxi-carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)piperidina (Cloridrato do.composto do Composto N° 5-80)
<formula>formula see original document page 229</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-2 -oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-(tri-fenilmetil)piperidina
A uma solução de hidreto de sódio (1,94 g) em N,N-dimetilformamida (430 mL) acrescentou-se uma solução de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(tosilóxi)etilideno] -1-(trifenilmetil)piperidina (27,37 g) obtido no Exemplo 1 (c)e 1-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazina (9,70 g) emN,N-dimetilformamida (100 mL) com resfriamento com gelo, e amistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante 3 horas. A mistura de reação foi carregada com umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio e então extraídacom acetato de etila. O extrato foi lavado com uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foiremovido a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia sobre uma coluna de gel de silica (acetato de etila/hexano = 2/3-1/1), obtendo-se o composto titulo (14,79 g,rendimento 54%) em forma de um sólido amarelo pálido amorfo.
'H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : -0,05 (3H, s),-0,02 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5), 1,73-1,94 (2H, m) , 2,48 (2H, t, J = 7, 5), 2,65-2,76 (4H, m) ,2, 84-2, 93 (1H, m) , 3,16 (2H, s), 3, 20-3, 27 (2H, m) , 3,40-3, 55 (1H, m) , 3,81-4,18 (7H, m) , 5,41-5,48 (1H, m) , 7,11-7,29 (9H, m) , 7,41-7,52 (6H, m) .
(b) (E)-3-(2-{4-[2-(Etóxi-carbonil)etil]-2-oxopi-perazin-l-il}etilideno)-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 99% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-(trifenil-metil)piperidina obtida em (a) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 1 (e).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,26 (3H, t, J =7, 0), 1, 60-1, 86 (2H, m) , 1,98-2,11 (1H, m), 2,49 (2H, t, J =7, 0), 2,65-2, 77 (4H, m) , 3,16 (2H, s), 3,21-3,44 (3H, m) ,3, 88-4, 20 (7H, m) , 5,44 (1H, t, J = 6,5), 7,10-7,31 (9H, m) ,7,39-7,53 (6H, m).
(c) (E)-3-(2-{4-[2 - (Etóxi-carbonil)etil]-2-oxopi-perazin-l-il}etilideno)-4-hidróxi-piperidina_bis(acetatoácido)
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 99% em forma de um óleo marrom pálido, usando-se(E)-3-(2-{4-[2 - (etóxi-carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il}e-tilideno)-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina obtida em(b) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 5 (c).
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,26 (3H, t, J =7, 0), 1, 62-1, 83 (2H, m) , 2,01-2,12 (1H, m), 2,49 (2H, t, J =7, 0), 2, 66-2, 77 (4H, m) , 2,90-3,01 (1H, m) , 3,15 (2H, s),3, 23-3, 45 (3H, m) , 3, 83-4, 27 (6H, m), 5,57 (1H, t, J = 7,5).
(d) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoe-til]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il}e-tilideno)-4-hidróxi-piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 93% em forma de um óleo amarelo pálido, usando-sebis(acetato ácido) de (E)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)-4-hidróxi-piperidina obtidoem (c) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionadano Exemplo 1 (g).
1H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm : 0,78-0,91 (2H, m) ,0. 97-1,10 (2H, m) , 1,26 (3H, t, J = 7, 5) ,1,62-1,77 (2H, m) ,1, 95-2, 03 (1H, m) , 2,09-2,16 (1H, m) , 2, 43-2, 54 (2H, m) ,2,65-2,77 (4H, m), 2,78-2,89 (1H, m); 3,00 e 3,33 (total 1H,cada d, J = 12,5),3,15 (2H, s), 3,22-3,30 (2H, m), 3,47-3,55(1H, m), 3,88-4,19 (5H, m), 4,73 e 4,75 (total 1H, cada s),5,42-5,49 (1H, m), 7,08-7,20 (2H, m), 7,29-7,41 (2H, m).
(e) Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(etóxi-* carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 4% em forma de um cristal em pó amarelo pálido,usando-se (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] -3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il}etili-deno) -4-hidróxi-piperidina obtida em (d) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (h).
'H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 75-1, 09 (4H, m) ,1,27 (3H, t, J = 7, 0), 1, 72-1, 84 (1H, m) , 2,05-2, 32 (6H, m) ,2, 43-2, 83 (7H, m) , 3, 04-3, 42 (6H, m) , 3,77-4,35 (5H, m) ,4,71 e 4,74 (total 1H, cada s), 5,43-5,52 (1H, m), 7,06-7,22(2H, m), 7,29-7,41 (2H, m);
MS (FAB) m/z : 560 (M+H)+.
Exemplo 22
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2 - (etóxi-carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il }etilideno)-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do compostodo Composto N° 5-79)<formula>formula see original document page 233</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 80% em forma de um cristal em pó branco, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il} etilideno)piperidina obtido no Exemplo 21 (e), conduzin-do-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 12,
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,76-0,89(2H, m), 0,99-1,08 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,5), 1,72-1,85(1H, m) , 2,12-2,26 (1H, m) , 2, 38-3, 00 (9H, m) , 3,21-3,42(5H, m) , 3,51-3,68 (1H, m) , 3,81 (1H, bs), 4,06-4,21 (4H,m) , 4,96 (1H, s), 5,62-5,71 (1H, m) , 7,19-7,40 (3H, m) ,7,66-7,76 (1H, m);
MS (FAB) m/z : 518 (M+H)+.
Exemplo 23
Dicloridrato de (E)-3-(2-{4-[2-(carboxietil)]-2-oxopiperazin-l-il}etileno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do
Composto N° 5-75)
<formula>formula see original document page 233</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 88% em forma de um cristal em pó branco, usando-se(E)-1-[2-ciclopropil-l - (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)-4-sul-fanil-piperidina obtido no Exemplo 22, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 15,
'H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,77-0,89(2H, m) , 0,98-1,19 (2H, m) , 1,71-1,84 (1H, m) , 2,10-2,28(1H, m) , 2,38-3,01 (9H, m) , 3, 23-3, 69 (6H, m) , 3,81 (1H,bs), 4, 05-4, 29 (2H, m) , 4,96 (1H, s), 5, 63-5, 72 (1H, m) ,7, 16-7, 40 (3H, m) , 7, 67-7, 78 (1H, m) ;
MS (FAB) m/z : 490 (M+H)+.
Exemplo 2 4
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2-(carboxi-etil)]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]piperidina (Cloridrato do composto do
Composto N° 5-76)
<formula>formula see original document page 234</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 44% em forma de um cristal em pó amarelo pálido,usando-se dicloridrato de (E)-3-(2-{4-[2-(carboxietil)]-2-oxopiperazin-1-1}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 23,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 16,1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm 0,76-0,91(2H, m) , 1,01-1,20 (2H, m) , 1,81-1,90 (1H, m) , 2,14-2,29(4H, m) , 2, 34-2, 48 (1H, m) , 2, 53-2, 92 (8H, m) , 3,17-3,72(6H, m) , 4,00-4,31 (2H, m), 4, 46-4, 56 (1H, m) , 4,95 e 4,97(total 1H, cada s), 5, 69-5, 80 (1H, m) , 7,18-7,40 (3H, m) ,7,62-7,75 (1H, m); MS (FAB) m/z : 532 (M+H)'.
Exemplo 25
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}piperidina (Cloridrato do compostodo Composto N° 5-148)
<formula>formula see original document page 235</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}-!-(trifenilme-til)piperidina
A uma solução de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(tosilóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina (4,50g) obtido no Exemplo 1 (c) em cloridrato de N,N-dime-tilformamida (60 mL) acrescentou-se (2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidina (1,14 g) e trietilamina (2,11 mL) comresfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura dereação foi carregada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio e foi então extraida com acetato de etila.O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfatode sódio anidro. 0 solvente foi removido a vácuo, e oresiduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna degel de silica (acetato de etila/hexano = 1/9), obtendo-se ocomposto titulo (1,46 g, rendimento 35%) em forma de umsólido incolor amorfo.
XH NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm : -0,04 (3H, s),-0,02 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1, 69-1, 98 (7H, m) , 2,03-2,13(1H, m) , 2,31-2,54 (1H, m) , 2,71-2,98 (1H, m) , 3,03-3,29(3H, m), 3,37-3,48 (2H, m), 3,59 e 3,62 (total 3H, cada s),3, 80-3, 93 (1H, m) , 5, 63-5, 73 (1H, m) , 7,08-7,19 (3H, m) ,7, 20-7, 30 (6H, m) , 7, 36-7, 56 (6H, m) .
(b) (E)-4-hidróxi-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}-!-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 99% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}-l-(trifenilmetil)pipe-ridina obtida em (a) acima, conduzindo-se uma reação análogaà mencionada no Exemplo 1 (e).
XH NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 1, 73-1, 85 (2H, m) ,1, 87-1, 98 (2H, m) , 2,01-2,18 (3H, m) , 2, 33-2, 43 (2H, m) ,2, 53-2, 75 (1H, m) , 3, 05-3,23 (4H, m) , 3, 26-3, 37 (1H, m) ,3,64 e 3,66 (total 3H, cada s), 3,92-4,04 (1H, m), 5,60-5,70(1H, m) , 7,10-7,20 (3H, m) , 7,21-7,32 (6H, m) , 7,37-7,57(6H, m) .(c) Bis(acetato ácido) de (E)-4-hidróxi-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}piperidina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento quantitativo em forma de um óleo marrom pálido,usando-se (E)-4-hidróxi-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirro-lidin-l-il ]etilideno}-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em(b) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 5 (c).
XH NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 1,71-1,81 (2H, m) ,1, 87-2, 05 (3H, m) , 2,09-2,19 (2H, m) , 2, 34-2, 43 (1H, m) ,2, 90-2, 98 (1H, m) , 3,09-3, 33 (4H, m) , 3, 37-3, 45 (1H, m) ,3,73 e 3,74 (total 3H, cada s) , 3,78 (1H, d, J = 14,0),4,18-4,25 (1H, m), 5,70 (1H, t, J = 7,5).
(d) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoe-til]-4-hidróxi-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 54% em forma de um óleo marrom pálido, usando-se(E)-4-hidróxi-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}piperidina bis(acetato ácido) obtida em (c) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1(g).
1H NMR (500 MHz, CDC13) õ ppm : 0, 79-0, 90 (2H, m) ,0, 96-1, 09 (2H, m) , 1, 66-1, 84 (2H, m) , 1, 87-2, 02 (3H, m) ,2, 06-2, 16 (1H, m) , 2,20-2, 29 (1H, m) , 2,31-2,39 (1H, m) ,2, 42-2, 56 (1H, m) , 2, 74-2, 86 (IH, m), 2,85 e 2,95 (total 1H,cada d, J = 12,5), 2,98 e 3,06 (total 1H, cada d, J = 12,5),3,08-3,19 (2H, m) , 3,21-3,45 (2H, m), 3,70 e 3,71 (total 3H,cada s), 4,06-4,16 (1H, m) , 4,68 e 4,69 e 4,70 (total 1H,cada s), 5,61-5,70 (1H, m) , 7,06-7,21 (2H, m) , 7,28-7,35(1H, m), 7,39-7, 47 (1H, m) .
(e) Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[(2S)-(metóxi-ca rbonil) pirrolidin-l-il]etilideno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 22% em forma de um cristal em pó marrom pálido,usando-se (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] -4-hidróxi-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etili-deno } piperidina obtida em (d) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 1 (h).
'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 78-0, 90 (2H, m) ,0, 95-1, 09 (2H, m) , 1, 72-1, 82 (2H, m) , 1, 84-1, 97 (2H, m) ,2,04-2,40 (4H, m), 2,28 e 2,29 (total 3H, cada s), 2,43-2,63(1H, m) , 2, 65-2, 78 (1H, m) , 2,81-3,35 (6H, m) , 3,69 e 3,70 e3,71 e 3,72 (total 3H, cada s), 4,26-4, 32 (1H, m) , 4,65 e4,67 e 4,68 e 4,69 (total 1H, cada s), 5,67-5, 73. (1H, m) ,7,07-7,19 (2H, m) , 7, 29-7,35 (1H, m) , 7, 39-7, 45 (1H, m);MS (FAB) m/z : 489 (M+H)+.
Exemplo 26
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-147)<formula>formula see original document page 239</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 4 6% em forma de um cristal em pó rosa pálido,usando-se (E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-{2-[(2S) - (metóxi-carbonil)pirrolidin-1-il]etilideno}piperidina obtida no Exemplo 25 (e) , condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 2.
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 78-0, 90 (2H,.m),0, 95-1, 08 (2H, m)., 1, 66-1, 99 (4H, m) , 2, 05-2,38 (4H, m) ,2, 53-2, 66 (1H, m) , 2, 67-2,86 (1H, m) , 3,01-3,39 (6H, m) ,3, 65-3, 79 (1H, m) , 3,71 e 3,72 (total 3H, cada s), 4,69 e4,71 (total 1H, cada s), 5,63-5,71 (1H, m), 7,07-7,19 (2H,m), 7, 28-7, 35 (1H, m) , 7, 40-7, 46 (1H, m) ;MS (FAB) m/z : 447 (M+H)+.
Exemplo 27
Dicloridrato de (E)-3-{2-[(2S)-carbóxi-pirrolidin-1-il] etilideno}-!-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-145)
<formula>formula see original document page 239</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 76% em forma de um cristal em pó amarelo pálido,usando-se (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] -3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina obtida no Exemplo 26, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 15,
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,72-0,90(2H, m) , 0, 95-1, 20 (2H, m) , 1, 67-2,26 (4H, m) , 2,28-2,53(3H, m) , 2,55-3,21 (3H, m) , 3, 37-4, 38 (7H, m) , 4,94-5,09(1H, m) , 6,10-6,31 (1H, m) , 7,11-7,37 (3H, m) , 7,62-7,83 (1H, m) ;
MS (FAB) m/z : 433 (M+H)+.
Exemplo 28
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{2-[(2S)-carbóxi-pirrolidin-l-il]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]piperidina (Cloridrato do composto do Composto No. 5-146);
<formula>formula see original document page 240</formula>
A uma suspensão de dicloridrato de (E)-3-{2-[ (2S)-carbóxi-pirrolidin-l-il]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (100 mg) obtidono Exemplo 27 em diclorometano (5 mL) acrescentou-seanidrido acético (28 uL) e trietilamina (97 uL) com res-friamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foiremovido a vácuo, e o resíduo foi purificado, usando-se umaHPLC preparatória (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluente: aceto-nitrila/água contendo trietilamina (0,2%) e ácido acético(0,2%) = 3/7) obtendo-se a forma livre (57 mg, rendimento61%) do composto titulo em forma de um óleo marrom pálido. Auma solução deste composto em diclorometano (1 mL)acrescentou-se uma solução a 4N de cloreto de hidrogênio emdioxano (60 uL) à temperatura ambiente, e fez-se evaporar amistura de reação a vácuo. O residuo foi cristalizado apartir de éter, obtendo-se o composto titulo (41 mg,rendimento 62%) em forma de um cristal em pó marrom pálido.
XH NMR (400 MHz, piridina-d5) 8 ppm : 0,72-0,92(2H, m) , 0,99-1,21 (2H, m) , 1,71-2,00 (3H, m) , 2,12-2,35 (2H,m) , 2,25 e 2,26 e 2,27 (total 3H, cada s), 2, 38-2, 89 (4H,m), 3,17-3,50 (3H, m) , 3, 55-4, 06 (4H, m), 4,53 (1H, m), 4,94e 4,97 e 4,99 (total 1H, cada s), 6,10-6,21 (1H, m), 7,16-7,39 (3H, m), 7,63-7,77 (1H, m) ;
MS (FAB) m/z : 475 (M+H)+.
Exemplo 2 9
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonil)piperidin-1-il]etilideno}piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 5-8)
<formula>formula see original document page 241</formula>(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-{2-[4-(etó-xi-carbonil)piperidin-l-il]etilideno}-1-(trifenilmetil)pipe-ridina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 37% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se4-(etóxi-carbonil)piperidina em vez de morfolina, conduzin-do-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (d).
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : -0,04 (3H, s),-0,02 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,0), 1,68-2, 07 (IOH, m) , 2, 20-2, 30 (1H, m) , 2,77-2,91 (3H, m) , 2,93-3,10 (2H, m) , 3, 27-3, 65 (1H, m) , 3, 82-3, 92 (1H, m) , 4,13(2H, q, J = 7, 0), 5, 57-5, 66 (1H, m) , 7,06-7,19 (3H, m) ,7, 20-7, 30 (6H, m) , 7, 36-7, 58 (6H, m) .
(b) (E)-3-{2-[4-(Etóxi-carbonil)piperidin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 99% em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-{2-[4-(etóxi-carbonil)piperidin-1-il] etilideno}-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (a)acima, conduzindo-se uma reação análogo à mencionada noExemplo 1 (e).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1,25 (3H, t, J =7,0), 1,64-2,11 (10H, m) , 2, 24-2, 35 (1H, m), 2, 83-2, 94 (2H,m) , 2, 94-3, 07 (2H, m) , 3, 35-3, 44 (2H, m) , 3,95-4,01 (1H, m) ,4,14 (2H, q, J = 7,0), 5,62 (1H, t, J = 6,0), 7,13-7,21 (3H,m) , 7, 23-7, 33 (6H, m), 7,41-7,55 (6H, m) .
(c) Bis(acetato ácido) de (E)-3-{2-[4-(Etóxi-carbonil) piperidin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-piperidinaO composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 99% em forma de um cristal marrom, usando-se (E)-3-{2-[4-(etóxi-carbonil)piperidin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina obtida em (b) acima, conduzindo-seuma reação análoga a mencionada no Exemplo 5 (c).
XH NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 1,25 (3H, t, J =7,0), 1,41-1,50 (1H, m) , 1,60-2,12 (6H, m) , 2, 23-2, 34 (1H,m), 2,83-3,09 (5H, m), 3,30 (2H, q, J = 7,0), 3,39-3,51 (1H,m) , 3, 75-3, 82 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,0), 4,19-4,25 (1H,m), 5,58-5,75 (1H, m).
(d) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonil)piperidin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-piperidina
O composto titulo foi sintetizado em a rendimentode 63% em forma de um óleo marrom pálido, usando-se bis(acetato ácido) de (E)-3-{2-[4-(etóxi-carbonil)piperidin-l-il] etilideno} -4-hidróxi-piperidina obtido em (c) acima, con-duzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g).
1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,76-1,10 (4H, m) ,1,25 (3H, t, J = 7,0), 1,42-1,51 (1H, m), 1,65-2,04 (8H, m),2, 08-2, 23 (2H, m) , 2, 27-2, 37 (1H, m) , 2, 42-2, 53 (IH, m) ,2,76 e 2,96 (total 1H, cada d, J = 12,5), 2,77-2,95 (1H, m),3,00-3,07 (2H, m) , 3,32 e 3,45 (total 1H, cada d, J = 12,5),4,06-4,11 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,0), 4,69 e 4,72 (total 1H,cada s) , 5,61-5,70 (1H, m) , 7,07-7,21 (2H, m) , 7,28-7,45 (2H, m) .
(e) Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-car-bonil) piperidin-l-il]etilideno}piperidinaO composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 17% em forma de um cristal em pó amarelo pálido,usando-se (E)-1- [2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] -3-{2-[4-(etóxi-carbonil)piperidin-l-il]etilideno}-4-hidróxi-piperidina obtida em (d) acima, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 1 (h).
1H NMR (500 MHz, CDC13) S ppm : 0,77-1,11 (4H, m) ,1,25 (3H, t, J = 7,0), 1,67-1,98 (7H, m), 2,07-2,29 (3H, m),2,28 e 2,29 (total 3H, cada s), 2,47-2,62 (1H, m), 2,65-2,96(5H, m), 2,81 e 3,02 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,26-3,39(1H, m) , 4,13 (2H, q, J = 7, 0), 4, 27-4, 36 (1H, m), 4,66 e4,69 (total 1H, cada s), 5,64 (1H, t, J = 7,0), 7,07-7,20(2H, m), 7,28-7,45 (2H, m);
MS (FAB) m/z : 517 (M+H)+.
Exemplo 30
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonil)piperidin-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-7)mento de 97% em forma de um cristal em pó amarelo pálido,usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonil)piperidin-l-il]e-tilideno}piperidina obtido no Exemplo 29 (e) , conduzindo-se
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-uma reação análoga à mencionada no Exemplo 12,
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0,75-1,10 (4H, m) ,1,25 (3H, t, J = 7, 0), 1, 67-1, 80 (3H, m) , 1, 82-1,99 (4H, m),2,10-2,31 (3H, m) , 2, 54-2, 68 (1H, m) , 2,69-2, 97 (5H, m) ,3,14 e 3,35 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,16-3,23 (1H, m),3,72-3,83 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,0), 4,69 e 4,71 (total1H, cada s), 5,61 (1H, m) , 7,05-7,21 (2H, m), 7,23-7, 46 (2H, m);
MS (FAB) m/z : 475 (M+H)+.
Exemplo 31
Dicloridrato de (E)-3-{2-[4-(carbóxi-piperidina)-1-il]etilideno}-!-[2-ciclopropil-l - (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-3)
<formula>formula see original document page 245</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 90% em forma de um cristal em pó amarelo pálido,usando-se dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil) -2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonil)piperidin-l-il]eti-lideno} -4-sulf anil-piperidina obtido no Exemplo 30, condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15,
'H NMR (400 MHz, piridina-d5) 8 ppm : 0,73-0,83(2H, m) , 1,03-1,13 (2H, m), 1,73-1,81 (1H, m) , 2,13-2,31(2H, m) , 2,47 (2H, br), 2, 59-2, 98 (7H, m) , 3, 04-3, 27 (1H,m) , 3,39 e 3,45 (total 1H, cada d, J = 12,0), 3,51-3,68 (2H,m) , 3, 80-3, 89 (3H, m), 5,00 e 5,01 (total 1H, cada s), 6,41(1H, t, J = 7, 5), 7, 22-7, 25 (2H, m) , 7,27-7, 35 (1H, m) ,7, 58-7, 60 (1H, m) ;
MS (FAB) m/z : 447 (M+H)+.
Exemplo 32
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina (Composto doComposto N° 3-2)
<formula>formula see original document page 246</formula>
(a) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(etóxi-carbonil)me-tilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-3-[(etóxi-carbonil)meti-lideno]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (23,06 g) em diclo-rometano (200 mL) acrescentou-se cloreto de metano-sulfonila(4,60 mL) e trietilamina (9,77 mL) com resfriamento comgelo, e a mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 1 hora. Depois de uma solução aquosasaturada de carbonato ácido de sódio ter sido vertida namistura de reação e a mistura resultante ter sido extraídacom diclorometano, a fase orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidro. O solvente foi removido a vácuo obtendo-se um produto bruto de (E)-3-[(etóxi-carbonil)metilideno]-4-mesilóxi-1-(trifenilmetil)piperidina em forma de um sólidoamarelo pálido amorfo. A uma solução deste composto emetanol (250 mL) acrescentou-se tioacetato de potássio (12,32g) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foiagitada a 70°C durante 1 hora. Fez-se evaporar a mistura dereação a vácuo. 0 resíduo foi diluida com acetato de etila elavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro. 0 solvente foi removido a vácuo, e oresiduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna degel de silica (acetato de etila/hexano = 1/5), obtendo-se ocomposto titulo (18,35 g, rendimento 70%) em forma de umsólido amarelo pálido amorfo.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,11 (3H, t, J =7, 0), 1, 89-1, 99 (1H, m) , 2,10-2,24 (1H, m) , 2,27 (3H, s),2, 30-2, 40 (2H, m) , 2,51-2,65 (1H, m) , 3,83 (1H, m) , 3,98-4,08 (2H, m) , 4, 30-4, 37 (1H, m) , 5,98 (1H, s), 7,12-7,51(15H, m).
(b) (E)-3-(2-hidróxi-etilideno)-4-sulfanil-1-(tri-fenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(etóxi-carbonil)metilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina (18,35 g)obtida em (a) acima em diclorometano (300 mL) acrescentou-segota a gota uma solução a 1,01N de hidreto de diisobutil-aluminio em tolueno (151 mL) a -78°C, e a mistura resultantefoi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. A umamistura de reação acrescentou-se uma solução aquosa saturadade tartarato de sódio potássio tetra-hidratada, e a misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3horas. A mistura de reação foi extraida com acetato de etilae lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloretode sódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato desódio anidro. 0 solvente foi removido a vácuo, e o resíduofoi purificado por cromatografia sobre uma coluna de gel desilica (acetato de etila/hexano/diclorometano = 1/2/1),obtendo-se o composto titulo (10,00 g, rendimento 66%) emforma de um sólido amarelo pálido amorfo.
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1, 75-1, 92 (1H, m) ,2, 25-2, 57 (3H, m) , 2,74-3,13 (2H, m) , 3, 53-3, 72 (1H, m) ,4, 03-4, 22 (2H, m) , 5,71-5,85 (1H, m) , 7,10-7,60 (15H, m) .
(c) (E)-3-(2-(t-Butil-dimetil-sililóxi)etilideno]-4-sulfanil-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-3-(2-hidróxi-etilideno)-4-sulfanil-1-(trifenilmetil)piperidina (10,00 g) obtida em (b)acima em diclorometano (100 mL) acrescentou-se cloreto de t-butil-dimetil-silila (5,63 g) , trietilamina (5,23 mL) e 4-dimetilamino-piridina (0,15 g) com resfriamento com gelo, ea mistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante 1 hora. Fez-se evaporar a mistura de reação a vácuo.
O residuo foi diluido com diclorometano e lavada com água euma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a faseorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido a vácuo, e o residuo foi purificadopor cromatografia sobre uma coluna de gel de silica (acetatode etila/hexano = 1/10), obtendo-se o composto titulo (10,66g, rendimento 83%) em forma de um sólido incolor amorfo.
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,01-0,05 (6H, m) ,0, 85-0, 90 (9H, m) , 1, 73-1, 85 (1H, m) , 2,20-2,51 (3H, m) ,2, 86-3, 20 (2H, m) , 3, 60-3, 64 (1H, m) , 4,11-4,19 (2H, m) ,5,64-5,71 (1H, m) , 7,12-7,53 (15H, m).
(d) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[2-(t-butil-dimetil-sililóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-3-[2-(t-butil-dimetil-sililóxi)etilideno]-4-sulfanil-1-(trifenilmetil)piperidina(10,66 g) obtida em (c) acima em diclorometano (100 mL)acrescentou-se anidrido acético (2,93 mL) , piridina (5,00mL) e 4-dimetilamino-piridina (0,13 g) com resfriamento comgelo, e a mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 3 horas. Fez-se evaporar a mistura dereação a vácuo. O resíduo foi diluido com acetato de etila elavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro. O solvente foi removido a vácuo, e oresiduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna degel de silica (acetato de etila/hexano = 1/10), obtendo-se ocomposto titulo (10,95 g, rendimento 95%) em forma de umsólido incolor amorfo.
1H NMR (400 MHz, CDC13) Ô ppm : 0, 04-0, 07 (6H, m) ,0, 83-0, 92 (9H, m) , 1,75-1, 92 (1H, m) , 2,19-2,34 (5H, m) ,2,41-2,70 (1H, m) , 2,90-3,13 (2H, m) , 4,06-4,21 (2H, m) ,4,21-4,34 (1H, m) , 5,66 (1H, t, J = 6,0), 7,11-7,54 (15H,m).
(e) Trifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsul-fanil) -3- (2-hidróxi-etilideno)piperidina
A uma solução de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[2-(t-butil-dimetil-sililóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina(10,95 g) obtida em (d) acima em diclorometano (10 mL)acrescentou-se ácido trifluoracético (15 mL) com resfria-mento com gelo, e a mistura resultante foi agitada à tempe-ratura ambiente durante 1 hora. Fez-se evaporar a mistura dereação a vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografiasobre uma coluna de gel de silica (metanol/diclorometano =1/10-1/1), obtendo-se o composto titulo (6,90 g, rendimentoquantitativo) em forma de um óleo marrom.
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,96-2,10 (1H, m) ,2, 26-2, 43 (4H, m) , 3,13-3,28 (1H, m) , 3,29-3,41 (1H, m) ,3, 57-3, 67 (1H, m) , 4,02-4,11 (1H, m) , 4,14-4,28 (2H, m) ,4, 40-4, 45 (1H, m) , 6,04-6,11 (1H, m) .
(f) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 74% em forma de um óleo amarelo, usando-setrifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina (6,90 g) obtida em (e) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1(g) .
1h- NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 75-0, 92 (2H, m) ,0,96-1,11 (2H, m) , 1, 59-1, 87 (2H, m) , 2,07-2,19 (1H, m) ,2,19-2,34 (3H, m) , 2, 44-2, 63 (1H, m).,. 2, 64-2, 79 (1H, m) ,2,82 e 3,09 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,26 e 3,41 (total1H, cada d, J = 12,5) , 197-4,18 (2H, m) , 4,23-4, 37 (1H, m) ,4,73 e 4,78 (total 1H, cada s), 5,75-5,87 (1H, m), 7,70-7,24(2H, m), 7,29-7,41 (2H, m).Exemplo 33
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4 - (etóxi-carbonilmetil)piperidin-1-il]etilideno}piperidina (Composto do Composto N° 5-14)
<formula>formula see original document page 251</formula>
A uma solução de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etili-deno)piperidina (500 mg) obtido no Exemplo 32 (f) e anidridop-tolueno-sulfônico (580 mg) em acetonitrila (5 mL)acrescentou-se trietilamina (0,22 mL) com resfriamento comgelo, a mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 5,5 horas. A uma mistura de reaçãoacrescentou-se 4-(etóxi-carbonilmetil)piperidina (450 mg) etrietilamina (0,37 mL), e a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 3 horas e deixou-se entãorepousar durante 3 dias. A mistura de reação foi diluida comacetato de etila e lavada com água, e a fase orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foiremovido a vácuo, e o residuo foi grosseiramente purificadopor cromatografia sobre uma coluna de gel de silica(metanol/diclorometano = 1/10), sendo então purificado,usando-se uma HPLC preparatória (YMC-Pack ODS-A; YMC,eluente: acetonitrila/água contendo trietilamina (0,2%) eácido acético (0,2%) = 13/7).
A fração eluida foi extraida com acetato de etilae lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro. 0 solvente foi removido a vácuo, obtendo-seo composto titulo (204 mg, rendimento 29%) em forma de umóleo amarelo.
'H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,77-0,92 (2H, m),0,94-1,10 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,0), 1,55-1,89 (7H, m),2,08-2,19 (2H, m) , 2,21-2,26 (2H, m) , 2, 27-2, 32 (3H, m) ,2,48-2,61 (1H, m) , 2, 62-2, 72 (1H, m) , 2, 72-3, 40 (7H, m) ,4, 07-4, 17 (2H, m) , 4, 24-4, 36 (1H, m) , 4, 65-4, 75 (1H, m) ,5,69 (1H, bs), 7,08-7,22 (2H, m), 7,29-7,42 (2H, m).
Exemplo 34
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-1-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-13)
<formula>formula see original document page 252</formula>
Em uma solução de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbo-nilmetil ) piperidin-l-il] etilideno} piperidina (204 mg) obtidano Exemplo 33 em etanol (10 mL) fez-se borbulhar cloreto dehidrogênio com resfriamento com gelo, e a mistura resultantefoi agitada à temperatura ambiente em condições de altaestanqueidade de um dia para o outro. Fez-se evaporar amistura de reação a vácuo, obtendo-se o composto titulo (201mg, rendimento 93%) em forma de um sólido incolor amorfo.
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,71-0,86 (2H, m) ,1,03-1,12 (2H, m) , 1,14 (3H, t, J = 7,0),1,71-1,82 (1H, m) ,1, 94-2, 08 (2H, m) , 2, 09-2, 49 (6H, m) , 2, 57-3, 02 (4H, m) ,3,33-3, 48 (1H, m) , 3,49-3,71 (4H, m) , 3, 76-3, 83 (2H, m) ,3,83-3,92 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0), 5,03 e 5,04 (total1H, cada s), 6,31-6,43 (1H, m) , 7,13-7,31 (2H, m), 7,31-7,42(1H, m) , 7,54-7,65 (1H, m) .
Exemplo 35
Dicloridrato de (E)-3-[2-(4-carboximetil-piperidin-l-il)etilideno]-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-9)
<formula>formula see original document page 253</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 57% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-l-il]etilide-no }-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 34, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15,
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0,72-0, 88 (2H, m) ,1,04-1,17 (2H, m) , 1,71-1,83 (1H, m) , 1,94-2,11 (2H, m) ,2,11-2,34 (5H, m), 2,46 (2H, bs), 2, 65-2, 76 (1H, m) , 2,76-3,07 (4H, m) , 3,46 (1H, d, J = 12,5), 3,59 (1H, d, J =12,5), 3,62-3, 75 (2H, m) , 3, 83-3, 96 (2H, m), 5,08 (1H, s),6,40 (1H, m) , 7,22-7,31 (2H, m) , 7,34-7,41 (1H, m) , 7,61-7, 67 (1H, m) ;
IR (KBr, cm"1) :2556, 1714, 1493.
Exemplo 36
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-il]metilideno}piperidina (Cloridrato do composto do Composto N' 3-32)
<formula>formula see original document page 254</formula>
(a) 3-{[1-(Etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-il]hidróxi-metil}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona
A uma solução de 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona(22,99 g) em tetraidrofurano (250 mL) acrescentou-se gota agota uma solução a 1,0N de bis(trimetil-silil)amida sódicaem tetraidrofurano (68 mL) a -78°C, e a mistura resultantefoi agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. Àmistura de reação acrescentou-se gota a gota uma solução dealdeido 1-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-carbônico (13,43g) em tetraidrof urano (35 mL) a -78°C, e a mistura resul-tante foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. Amistura de reação foi carregada com uma solução aquosasaturada de solução de cloreto de amônio, sendo entãoextraida com e um solvente misto de acetato de etila e éterdietilico. 0 extrato foi lavado água e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido avácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia sobreuma coluna de gel de silica (acetato de etila/hexano = 1/4-1/0), obtendo-se o composto titulo (12,32 g, rendimento 34%)em forma de um sólido amarelo pálido amorfo.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,27 (3H, t, J =7,0), 1,41-2,18 (8H, m) , 2,30-2,51 (1H, m) , 2, 67-3, 25 (8H,m) , 3,45-3,71 (2H, m) , 4,18 (2H, q, J = 7,0), 7,11-7,60(15H, m).
(b) (E) -3 - { [1-(Etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-il] metilideno}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona
A uma solução de 3-{[ 1-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-il]hidróxi-metil}-1-(trifenilmetil)-piperidin-4-ona (9,87 g) obtida em (a) acima em tetraidrofurano (150 itiL)acrescentou-se cloreto de metano-sulfonila (7,0 mL) , 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (19 mL) e 4-dimetilamino-piri-dina (0,23 g) com resfriamento com gelo, e a mistura resul-tante foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Amistura de reação foi diluida com um solvente misto de aceta-to de etila e éter dietilico e lavada com água e uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foiremovido a vácuo, e o residuo foi purificado porcromatografia sobre uma coluna de gel de silica (acetato deetila/hexano = 1/4-4/1), obtendo-se o composto titulo (3,92g, rendimento 41%) em forma de um sólido amarelo amorfo.1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm : 1,27 (3H, t, J =7, 0),1,50-1,66 (4H, m), 1,89-2,01 (1H, m) , 2,10-2,21 (2H,m), 2, 50-2, 69 (4H, m) , 2, 83-2, 93 (2H, m), 3, 08-3, 23 (4H, m),4,18 (2H, q, 7 = 7,0), 6,49 (1H, d, 7 = 10,0), 7,14-7,33(9H, m), 7,46-7,56 (6H, m).
(c) (E)-3-{[1-(Etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-il]metilideno}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol
A uma solução de (E)-3-{[1-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-il]metilideno}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona(6,14 g) obtida em (b) acima em um solvente misto de etanol(40 inL) e diclorometano (40 mL) acrescentou-se boridrato desódio (0,55 g) com resfriamento com gelo, e a misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila elavada com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido desódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e afase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificadopor cromatografia sobre uma coluna de gel de silica (acetatode etila/hexano = 2/3) obtendo-se o composto titulo (4,17 g,rendimento 68%) em forma de um sólido incolor amorfo.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) S ppm : 1,29 (3H, t, J =7,5) ,1,44-2,18 (7H, m), 2,77-3,22 (IOH, m) , 3,91-4,02 (1H,m) , 4,20 (2H, q, J = 7,5), 5,31 (1H, d, J = 10,0), 7,09-7,30(9H, m), 7,38-7,56 (6H, m).
(d) Bis(trifluoracetato ácido) de (E)-4-(acetil-sulfanil)-3-{[1-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-il]metili-deno }piperidinaA uma solução de (E)-3-{[1-(etóxi-carbonilme-til)piperidin-4-il]metilideno}-l-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (2,98 g) obtida em (c) acima em tolueno (50 mL)acrescentou-se ácido tioacético (1,20 mL) e N,N-dimetilformamida di-neopentil acetal (4,80 mL) comresfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reaçãofoi diluida com acetato de etila e lavada com água e umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a faseorgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido a vácuo, e o residuo foi purificadopor cromatografia sobre uma coluna de gel de silica (acetatode etila/hexano = 2/3), obtendo-se (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-il]metilideno}-1-(tri-fenilmetil)piperidina (1,97 g, contendo impurezas) em formade um sólido amarelo pálido amorfo.
A uma solução da mistura acima (1,97 g) emdiclorometano (30 mL) acrescentou-se ácido trifluoracético(0,60 mL) com resfriamento com gelo, e a mistura resultantefoi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0solvente foi removido a vácuo, e o residuo foi purificadopor cromatografia sobre uma coluna de gel de silica(etanol/diclorometano = 1/4-2/3), obtendo-se o compostotitulo (1,53 g, rendimento 48%) em forma de um sólidoamarelo amorfo.
1N- NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm : 1,29 (3H, t, J =7,0) ,1,67-2,61 (10H, m) , 3, 00-4,03 (IOH, m) , 4,25 (2H, q, J= 7,0), 4,39 (1H, t, J = 4,5), 5,71 (1H, d, J = 10,0).(e) Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{ [1- (etóxi-carbo-nilmetil)piperidin-4-il]metilideno}piperidina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 81% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sebis(trifluoracetato ácido) de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-il]metilideno}piperidinaobtida em (d) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (g).
*H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,76-0,89 (2H, m) ,0,90-1,12 (2H, m) , 1,28 (3H, t, J = 7, 0), 1,39-2, 34 (11H, m) ,2,41-2,98 (7H, m), 3,18 e 3,19 (total 2H, cada s), 3,28-3,39(1H, m), 4,13-4,33 (3H, m), 4,63 e 4,70 (total 1H, cada s),5,38 (1H, d, J = 9,0), 7,05-7,21 (2H, m) , 7, 27-7, 37 (1H, m) ,7,39-7, 51 (1H, m) ; IR (KBr, em"1) : 2614, 1697.
Exemplo 37
Dicloridrato de (E)-3-{[1-(carboximetil)piperidin-4-il]metilideno}-!-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 3-27)
<formula>formula see original document page 258</formula>
Em uma solução de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etóxi-carbo-nilmetil ) piperidin-4-il ] metilideno } piperidina (1,13 g)obtido no Exemplo 36 (e) em etanol (20 mL) fez-se borbulharcloreto de hidrogênio com resfriamento com gelo, e a misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente em condiçõesde grande estanqueidade durante 3 horas. Depois de se terfeito evaporar a mistura de reação a vácuo, o residuo obtidofoi dissolvido em ácido clorídrico a 3N (20 mL) e a misturaresultante foi agitada a 50°C durante 12,5 horas. A misturade reação foi removida a vácuo, e o residuo foi purificado,usando-se uma HPLC preparatória (YMC-Pack ODS-A; YMC,eluente: acetonitrila/ácido clorídrico a 0,024N = 10/90),obtendo-se o composto titulo (0,38 g, rendimento 34%) emforma de um sólido incolor amorfo.
XH NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,75-0,87(2H, m) , 0,96-1,19 (2H, m) , 1, 62-2, 54 (8H, m) , 2,62-3,19(4H, m), 3,31-3,87 (5H, m), 4,10 e 4,11 (total 2H, cada s),4,94 e 4,95 (total 1H, cada s), 5,49 e 5,50 (total 1H, cadad, J = 9,0), 7,18-7,39 (3H, m) , 7, 70-7, 78 (1H, m) ;IR (KBr, cm-1) : 2659, 1713, 1494.
Exemplo 38
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-il]metilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 3-31)
<formula>formula see original document page 259</formula>Em uma solução de dicloridrato de (E)-3-{[l-(carboximetil)piperidin-4-il]metilideno}-l-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (0,17 g)obtido no Exemplo 37 em etanol (4 mL) fez-se borbulharcloreto de hidrogênio com resfriamento com gelo, e a misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente em condiçõesde grande estanqueidade durante 7 horas. Deixou-se a misturade reação repousar a -20°C durante 3 dias e em seguidaagitou-se à temperatura ambiente durante outras 7 horas.Fez-se evaporar a mistura de reação a vácuo, e o resíduo foipurificado por cromatografia sobre uma coluna de gel desilica (etanol/diclorometano = 1/99-1/4), obtendo-se ocomposto titulo (0,16 g, rendimento 89%) em forma de umsólido incolor amorfo.
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,77-1,12 (4H, m),1,28 (3H, t, J = 7,0), 1,41-2,36 (8H, m) , 2, 55-3, 36 (10H,m) , 3,68-3,81 (1H, m) , 4,19 (2H, q, J = 7,0),4,66 e 4,72(total 1H, cada s), 5,32 e 5,34 (total 1H, cada d, J = 9,0),7,03-7,55 (4H, m);
1H (KBr, cm"1): 2617, 1713, 1494.
Exemplo 39
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[(1-carboxi-metil)piperidin-4-il]metilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 3-28)<formula>formula see original document page 261</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 52% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (E)-3-{[1-(carboximetil)piperidin-4-il] meti-lideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfa-nil-piperidina obtido no Exemplo 37, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 28,
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 73-0,89 (2H, m) ,0, 95-1, 07 (2H, m), 1, 67-2, 34 (11H, m) , 2, 47-3, 42 (IOH, m) ,4,21 e 4,27 (total 1H, cada t, J = 4,5), 4,73 e 4,75 (total1H, cada s), 5, 37-5, 45 (1H, m) , 7, 09-7, 20 (2H, m), 7,31-7,39(2H, m);
IR (KBr, cm"1). :2627, 1698.
Exemplo 40
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(lH-pirazol-l-il)etilideno]piperidina(Composto do Composto N° 1-2)
<formula>formula see original document page 261</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(lH-pi-razol-l-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidinaA uma solução de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina (14,7 g)obtido no Exemplo 1 (b), lH-pirazol (2,0 g) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (8,9 g) em tolueno (150 mL) sobuma corrente de gás nitrogênio acrescentou-se tributil-fosfina (8,8 mL) com resfriamento com gelo, e a misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora. Fez-se evaporar a mistura de reação a vácuo, e oresíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna degel de silica (acetato de etila/hexano = 1/6), obtendo-se ocomposto titulo (9,78 g, rendimento 57%) em forma de umsólido incolor amorfo.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,04 (3H, s), 0,06(3H, s), 0,89 (9H, s), 1,82 (1H, bs), 1, 90-2, 03 (3H, m) ,3, 04 (1H, bs), 3,74 (1H, bs), 3,97 (1H, m) , 4, 78-4, 90 (2H,m), 5,86 (1H, t, J = 7,0), 6,33-6,34 (1H, m), 7,22-7,23 (5H,m) , 7, 28-7, 32 (4H, m) , 7, 48-7, 68 (8H, m) .
(b) (E)-4-hidróxi-3-[2-lH-pirazol-l-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 77% em forma de um cristal em pó incolor, usando-se(E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(lH-pirazol-l-il)eti-lideno] -1- (trifenilmetil) piperidina obtida em (a) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (e) .
1R NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1, 44-1, 50 (1H, m) ,1, 65-1,70 (1H, m) , 1, 82-1, 89 (1H, m) , 2,08-2,12 (1H, m) ,2,85 (1H, bs), 3,38-3,41 (1H, m), 4,01 (1H, bs), 4,73-4,82(2H, m), 5,79 (1H, t, J = 6,5), 6,28 (1H, m), 7,15-7,17 (5H,m) , 7, 24-7, 27 (4H, m) , 7,42 (1H, m) , 7,49 (6H, bs), 7,53(1H, m) .
(c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[2-(lH-pirazol-1-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
0 composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 56% em forma de um sólido amorfo amarelo, usando-se(E)-4-hidróxi-3-[2-(lH-pirazol-l-il)etilideno]-1-(trifenil-metil)piperidina obtida em (b) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 1 (h).
1R NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1, 85-1, 92 (1H, m) ,2,24 (3H, s), 2, 26-2, 34 (1H, m) , 2, 64-2,67 (IH, m) , 2,79-2,83 (1H, m) , 4,21-4,36 (3H, m), 4,65-4,78 (2H, m) , 5,79(1H, t, J = 7,0), 6,26 (1H, m) , 7,11-7,15 (5H, m) , 7,22-7,274H, m), 7,42 (1H, m), 7,45 (6H, bs), 7,62 (1H, m).
(d) Trifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsul-fanil) -3-[2-(lH-pirazol-l-il)etilideno]piperidina
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 32% em forma de um óleo marrom, usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[2-(lH-pirazol-l-il)etilideno]-1-(trife-nilmetil)piperidina obtida em (c) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 3 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 2, 03-2, 07 (1H, m) ,2,35 (3H, s), 2, 38-2,45 (1H, m) , 3, 23-3, 30 (1H, m) , 3,38- 3, 43 (1H, m) , 3,73 (1H, d, J = 14,0), 4,12 (1H, d, J =14, 0), 4, 43-4, 45 (IH, m) , 4, 68-4, 84 (2H, m), 6,03 (1H, t, J= 7, 0), 6, 23-6, 24 (IH, m), 7, 39-7, 40 (IH, m) , 7,46 (IH, bs).(e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(lH-pirazol-l-il)etilideno]pipe-ridina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 75% em forma de um óleo amarelo, usando-setrifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[2-(1H-pirazol-l-il)etilideno]piperidina obtida em (d) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g)•
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 75-0, 88 (2H, m) ,0, 97-1,06 (2H, m) , 1, 79-1, 86 (1H, m) , 2,10-2,21 (1H, m) ,2,22-2,31 (1H, m), 2,28 e 2,29 (total 3H, cada s), 2,49-2,62(1H, m), 2, 68-2, 73 e 2,76-2,81 (total 1H, cada m) , 2,89 e3,16 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,32 e 3,43 (total 1H,cada d, J = 12, 5), 4, 28-4, 35 (1H, m) , 4, 67-4, 75 (3H, m) ,5,80 (1H, t, J = 7,0), 6,22-6,24 (1H, m), 7,08-7,17 (2H, m),7,28-7, 38 (3H, m) , 7, 47-7, 48 (1H, m) .
Exemplo 41
Cloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(lH-pirazol-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-1)
<formula>formula see original document page 264</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 27% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(lH-pirazol-l-il)etilideno]piperidina obtidono Exemplo 40 (e), conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 2.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 77-0, 80 (2H, m) ,0, 98-1, 03 (1H, m) , 1,06-1,13 (1H, m) , 1,74-1,81 (1H, m) ,2,13-2,24 (1H, m) , 2, 39-2, 47 (1H, m) , 2,51-2,54 (1H, m) ,2,83-2,88 e 2,91-2,97 (total 1H, cada m), 3,33-3,38 (1H, m),3, 75-3,80 (1H, m) , 4,90-4, 96 (3H, m) , 5,94-5,98 (1H, m) ,6,33 (1H, t, J = 2,0), 7,17-7,22 (1H, m) , 7,26-7, 32 (1H, m),7, 63-7, 66 (3H, m) , 7,70-7,71 (2H, m) ;
1H (KBr, cm"1) : 1712, 1495.
Exemplo 42
Cloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2- ( 4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-26)
<formula>formula see original document page 265</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)pipe-ridina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 83% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina obtido no Exemplo 1 (b) e 4-etóxi-carbonil-lH-pirazol, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 40 (a).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,04 (6H, s) , 0,88(9H, s), 1,36-1,49 (2H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,0), 1,71-1,82(1H, m) , 1, 90-2, 00 (2H, m) , 2,40 (1H, bs), 3, 93-3, 97 (1H,m) , 4,34 (2H, q, J = 7, 0), 4, 73-4, 86 (2H, m), 5,84 (1H, t, J= 7,0), 7,19-7,23 (5H, m), 7,27-7,32 (5H, m), 7,52 (5H, bs),7, 95 (1H, s) , 7, 97 (1H, s) .
(b) (E)-3-[2-(4-Etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento quantitativo em forma de um sólido incolor amorfo,usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperi-dina obtida em (a) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (e).
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,34 (3H, t, J =7,0), 1,81-1,90 (1H, m) , 2,07-2,12 (1H, m), 2,87 (2H, bs),3,46 (2H, bs), 3,98 (1H, bs), 4,28 (2H, q, J = 7,0), 4,68-4,79 (2H, m) , 5,76 (1H, t, J = 7,0), 7,12-7,15 (3H, m) ,7,21-7,25 (6H, m), 7,45 (6H, bs), 7,89 (2H, s).
(c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 88% em forma de um sólido amorfo amarelo, usando-se(E)-3-[2-(-4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]-4-hidróxi-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (b) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1(h) .
1ti NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,26 (3H, t, J =7, 0), 1, 86-1, 94 (1H, m) , 2,21-2,24 (1H, m) , 2,24 (3H, s),3,80-3,83 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0), 4,19-4,27 (6H, m),5,77 (1H, t, J = 7,0), 7,12-7,17 (5H, m), 7,22-7,26 (5H, m),7,43-7,45 (5H, m), 7,85 (1H, s), 7,91 (1H, s).
(d) Trifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsul-fanil)-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]pi-peridina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 23% em forma de um sólido amorfo marrom, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-3-[2- (4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il) etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (c)acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 3 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,33 (3H, t, J =7, 0) , 2, 07-2, 10 (1H, m) , 2,36 (3H, s), 2, 38-2, 46 (1H, m) ,3, 22-3, 28 (1H, m) , 3, 36-3, 42 (1H, m) , 3,73 (1H, d, J =14,0), 4,11 (1H, d, J = 14,0), 4,27 (2H, q, J = 7,0), 4,44-4,46 (1H, m) , 4 , 72-4, 84 (2H, m) , 6, 04-6, 07 (1H, m) , 7,85(1H, s), 7,88 (1H, s).
(e) Cloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(4-etóxi-carbo-nil-lH-pirazol-l-il)etilideno]piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 74% em forma de um sólido amorfo amarelo, usando-setrifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]piperidina obtidaem (d) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionadano Exemplo 1 (g).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 75-0, 88 (2H, m) ,1,00-1,07 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,0), 1,80-1,87 (1H, m),2,08-2,26 (2H, m), 2,28 e 2,30 (total 3H, cada s), 2,50-2,60(1H, m) , 2, 67-2, 72 e 2, 78-2, 82 (total 1H, cada m) , 2,87 e3,18 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,29 e 3,44 (total 1H,cada d, J = 12,5), 4,28 (2H, q, J = 7,0), 4,33-4,35 (1H, m),4,67-4,76 (3H, m), 5,79 (1H, t, J = 7,0), 7,08-7,17 (2H, m),7, 29-7, 37 (2H, m) , 7, 85-7, 87 (2H, m) .
Exemplo 4 3
Cloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno] -4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-25)
<formula>formula see original document page 268</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 46% em forma de um sólido amorfo amarelo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]piperidina obtido no Exemplo 42 (e) , conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1R NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0,76-0, 88 (2H, m) ,1, 00-1,04 (2H, m) , 1,35 (3H, t, J = 7,0), 1, 73-1, 79 (1H, m) ,2,09-2,12 (1H, m), 2,17-2,28 (1H, m), 2,54-2,60 e 2,61-2,67(total 1H, cada m) , 2, 78-2, 85 (1H, m) , 3,04 e 3,24 (total1H, cada d, J = 12,5), 3,31 e 3,54 (total 1H, cada d, J =12,5), 3,65-3,70 e 3,73-3,77 (total 1H, cada m), 4,28 (2H,q, J = 7, 0), 4, 69-4, 77 (3H, m) , 5, 74-5, 82 (1H, m), 7,09-7,17(2H, m) , 7, 29-7, 38 (2H, m) , 7, 87-7, 90 (2H, m);
1H (KBr, cm"1) : 2466, 1712, 1554.
Exemplo 44
Cloridrato de (E)-3-[2-(4-carbóxi-lH-pirazol-l-il)etilideno]-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-17)
<formula>formula see original document page 269</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 14% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(4-etó-xi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidinaobtido no Exemplo 43, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 15.
*H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,79-0,82(2H, m) , 1,01-1,05 (1H, m) , 1,09-1,13 (1H, m) , 1,75-1,83(1H, m) , 2,16-2,25 (1H, m), 2,41-2,49 (1H, m) , 2,62-2,68(1H, m) , 2,85-2,91 e 2, 92-2, 98 (total 1H, cada m) , 3,35 e3,38 (total 1H, cada d, J = 13,0), 3,63 e 3,70 (total 1H,cada d, J = 13, 0), 3, 79-3, 82 (1H, m) , 4,91-5,05 (3H, m) ,5, 99-6, 03 (1H, m) , 7,19-7,27 (2H, m) , 7, 29-7, 35 (1H, m) ,7,68-7,72 (1H, m), 8,43 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 1,5);IR (KBr, cm-1) :2546, 1709, 1555.
Exemplo 4 5
Trifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-metóxi-etilideno)piperidina (Trifluoracetato ácido do composto doComposto N° 3-6)
<formula>formula see original document page 270</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-metóxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina (1,85 g)obtido no Exemplo 1 (b) em N,N-dimetilformamida (20 mL)acrescentou-se hidreto de sódio (0,23 g) com resfriamentocom gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 15 minutos. A uma mistura de reação acres-centou-se iodeto de metila (0,34 mL) à mesma temperatura, ea mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente deum dia para o outro. A mistura de reação foi diluida com umsolvente misto de acetato de etila e éter e lavada com umasolução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a faseorgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido a vácuo, e o residuo foi purificadopor cromatografia sobre uma coluna de gel de silica (acetatode etila/hexano = 1/24), obtendo-se o composto titulo (1,41g, rendimento 74%) em forma de um óleo incolor.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm : -0,02 (3H, s),-0,01 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1, 69-2, 00 (4H, m) , 2,87-2,96(1H, m), 3,31 (3H, s), 3,49-3,61 (1H, m), 3,83-4,02 (3H, m),5,72 (1H, t, J = 8,0), 7,12-7,20 (3H, m) , 7,22-7, 28 (6H, m) ,7, 40-7, 55 (6H, m) .
(b) (E)-4-hidróxi-3-(2-metóxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento quantitativo em forma de um sólido incolor amorfo,usando-se (E)-4- (t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-metóxi-eti-lideno)-1-(trifenilmetil) piperidina obtida em (a) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (e).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,75-2,13 (4H, m) ,2,66-2,81 (2H, m) , 3,35 (3H, m) , 3, 88-4, 02 (3H, m) , 5,70(1H, t, J = 7,0), 7,13-7,20 (3H, m) , 7,23-7, 30 (6H, m) ,7,43-7,53 (6H, m).
(c) Bis (trifluoracetato ácido de) (E)-4-hidróxi-3-(2-metóxi-etilideno)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 95% em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-4-hidróxi-3-(2-metóxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidinaobtida em (b) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 3 (c).1H NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO-d6) ô ppm : 1,88-2,13(2H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,39-3,48 (1H, m),3,75 (1H, d, J = 13,5), 3,92 (1H, d, J = 13,5), 4,01 (2H, d,J = 6,0), 4,22-4,27 (1H, m), 5,87 (1H, t, J = 6,0).
(d) (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-3-(2-metóxi-etilideno)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 78% em forma de um óleo marrom, usando-se bis(trifluoracetato ácido) de (E)-4-hidróxi-3-(2-metóxi-etili-deno)piperidina obtido em (c) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 78-1, 09 (4H, m) ,1, 68-1, 79 (1H, m) , 1, 96-2, 05 (1H, m) , 2,19-2,28 (1H, m) ,2,42-2, 54 (1H, m), 2, 76-3, 00 (2H, m) , 3,30 (3H, s), 3,36 e3, 47 (total 1H, cada d, J = 12,0), 3,92 (2H, d, J = 6,0),4,07-4,15 (1H, m) , 4,69 e 4,71 (total 1H, cada s), 5,68 e5,69 (total 1H, cada t, J = 6,0), 7,07-7,20 (2H, m), 7,28-7,46 (2H, m) .
(e) Trifluoracetato ácido de (E)-4-(acetil-sulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-metóxi-etilideno)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 30% em forma de um óleo marrom pálido, usando-se(E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-3-(2-metóxi-etilideno)piperidina obtida em (d) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 3 (e).1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 79-0, 89 (2H, m) ,0, 95-1, 08 (2H, m) , 1, 77-1, 85 (1H, m) , 2,11-2,28 (2H, m) ,2,29 e 2,30 (total 311, cada s), 2,46-3, 08 (3H, m) , 3,26 e3,28 (total 3H, cada s), 3, 30-3, 56 (1H, m) , 3,81-3,92 (2H,m) , 4, 28-4, 36 (1H, m), 4,68 e 4,71 (total 1H, cada s), 5,72(1H, t, J = 6, 5), 7, 07-7, 20 (2H, m) , 7, 29-7, 35 (1H, m) ,7,39-7,45 (1H, m);
IR (película liquida, cm"1) : 1711, 1495.
Exemplo 4 6
Trifluoracetato ácido de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-(2-metóxi-etilideno)-4-sulfanil-piperidina(Trifluoracetato ácido do composto do Composto N° 3-5)
<formula>formula see original document page 273</formula>
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 60% em forma de um óleo incolor, usando-se tri-fluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclo-propil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-metóxi-etilideno)pi-peridina obtido no Exemplo 45 (e) , conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 2.
1R NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 79-0, 90 (2H, m) ,0, 95-1, 09 (2H, m) , 1, 69-1, 78 (1H, m) , 2,13-2,32 (2H, m) ,2,51-2,87 (2H, m) , 3, 03-3, 57 (2H, m), 3,27 e 3,29 (total 3H,cada s), 3,70-3,92 (3H, m), 4,70 e 4,73 (total 1H, cada s),5,68 e 5,71 (total 1H, cada t, J = 6, 5), 7, 07-7,20 (2H, m) ,7, 28-7, 46 (2H, m) ; IR (película liquida, cm"1) : 2564, 1714, 1495.
Exemplo 47
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-2H-l,2,3-triazol-2-il)etilideno]piperidina (Composto do Composto N° 1-592),(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol-l-il)etilideno]piperidina (Composto do Composto N° 1-492) e(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(5-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol-l-il)etilideno]piperidina (Composto do Composto N° 1-498)
<formula>formula see original document page 274</formula>
A uma solução de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etili-deno) piperidina (1000 mg) obtido no Exemplo 32 (f) e 4-etóxi-carbonil-lH-1,2,3-triazol (449 mg) em tolueno (10 mL)sob uma corrente de gás nitrogênio acrescentou-se 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (802 mg) e tributilfosfina (0,79mL) com resfriamento com gelo, e a mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A umamistura de reação acrescentou-se 4-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol (224 mg), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (802 mg)e tributilfosfina (0,79 mL) , e a mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas. A umamistura de reação acrescentou-se 4-etóxi-carbonil-lH-l, 2, 3-triazol (112 mg), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (200 mg)e tributilfosfina (0,20 mL) , e a mistura resultante foiainda agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Fez-seevaporar a mistura de reação a vácuo, e o residuo foigrosseiramente purificado por cromatografia sobre uma colunade gel de silica (acetato de etila/hexano = 1/2-1/1) e emseguida purificado, usando-se uma HPLC preparatória (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluente: acetonitrila/ácido clorídrico a0. 024N = 15/85), obtendo-se os cloridratos dos trêscompostos. Cada um dos cloridratos obtidos foi neutralizadocom uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódioe extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado comuma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a faseorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido a vácuo, obtendo-se os três compostostitulo.
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol-l-il)etilideno]piperidina tendo a polaridade máxima: a um óleoincolor, quantidade produzida 120 mg, rendimento 9%
1H NMR (400 MHz, CDC13) õ ppm : 0,76-0,90 (2H, m) 1, 02-1, 05 (2H, m) , 1,42 (3H, t, J = 7, 0), 1, 80-1,86 (1H, m) ,1, 98-2, 04 (1H, m) , 2,09-2,19 e 2,20-2, 28 (total 1H, cada m) ,2,29 e 2,31 (total 3H, cada s), 2, 53-2,59 (1H, m) , 2,66-2,71e 2,78-2,84 (total 1H, cada m), 2,90 e 3,51 (total 1H, cadad, J = 12,5), 3,28 (1H, bs), 4, 25-4, 27 e 4, 32-4, 34 (total1H, cada m) , 4,44 (2H, q, J = 7,0), 4,80 e 4,81 (total 1H,cada s), 4,98-5,04 (2H, m), 5,80 (1H, t, J = 7,5), 7,12-7,21(2H, m), 7,31-7,39 (2H, m), 8,19 e 8,22 (total 1H, cada s).
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-[2-(5-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol-l-il)etilideno]piperidina tendo a segunda polaridade maisalta: um óleo amarelo, quantidade obtida 219 mg, rendimento17% .
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,81-0,91 (2H, m) ,1,00-1,11 (2H, m), 1,39 e 1,40 (total 3H, cada t, J = 7,0),1, 77-1, 84 (1H, m) , 2,14-2,24 (2H, m) , 2,25 (3H, s), 2,44-2,51 e 2,57-2,63 (total 1H, cada m), 2,68-2,77 (1H, m), 3,01e 3,19 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,48 e 3,53 (total 1H,cada d, J = 12,5), 4,24-4,29 (1H, m), 4,37 e 4,38 (total 2H,cada q, J = 7,0), 4,76 e 4,78 (total 1H, cada s), 5,27-5,35(2H, m) , 5, 72-5,77 (1H, m) , 7, 09-7, 20 (2H, m) , 7,28-7,44(2H, m) , 8, 07 (1H, s) .
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-2H-l,2,3-triazol-2-il)etilideno]piperidina tendo a polaridade mais baixa: a umóleo incolor, quantidade obtida 236 mg, rendimento 18%
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 82-0, 89 (2H, m) ,1,00-1, 08 (2H, m) , 1,41 (3H, t, J = 7, 0), 1, 79-1, 86 (1H, m) ,2,12-2,30 (2H, m), 2,27 e 2,28 (total 3H, cada s), 2,50-2,63(1H, m), 2,68-2,80 (lH, m), 2,95 e 3,22 (total 1H, cada d, J= 13,0), 3,34 e 3,68 (total 1H, cada d, J = 13,0), 4,28-4,35(1H, m) , 4,43 (2H, q, J = 7,0), 4,75 e 4,78 (total 1H, cadas), 5,05-5,13 (2H, m), 5,86 (1H, t, J = 7,0), 7,11-7,22 (2H,m), 7,32-7,43 (2H, m), 8,03 (1H, s).
Exemplo 4 8
Cloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-2H-l,2,3-triazol-2-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do compostodo Composto N° 1-591)
<formula>formula see original document page 277</formula>
O composto titulo foi sintetizado em um rendimentoquantitativo em forma de um óleo amarelo pálido, usando-se(E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil) -2-oxoetil]-3-2-(4-etóxi-carbonil-2H-l,2,3-triazol-2-il)etili-deno] piperidina obtido no Exemplo 47, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 34,
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,84-0,91(2H, m) , 1,01-1,07 (1H, m) , 1,14-1,18 (1H, m) , 1,23 (3H, t,J = 7, 0), 1, 74-1, 84 (1H, m) , 2,14-2,24 (1H, m) , 2,48-2,64(2H, m), 2, 84-2, 98 (1H, m) , 3,35-3,41 (1H, m), 3,69 e 3,75(total 1H, cada d, J = 12, 5), 3,79-3, 82 (1H, m) , 4,35 (2H,q, J = 7,0), 4,95 e 4,96 (total 1H, cada s), 5,30-5,35 (2H, m), 6,10-6,14 (1H, m) , 7,23-7, 35 (3H, m) , 7,69-7,75 (1H, m) ,8,37 (1H, s);
IR (KBr, cm"1) :2914, 1717.Exemplo 49
Cloridrato de (E)-3-[2-(4-carbóxi-2H-l,2,3-triazol-2-il)etilideno]-1-[2-ciclopropil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-587)
<formula>formula see original document page 278</formula>
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 74% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-secloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoe-til] -3- [2- (4-etóxi-carbonil-2H-l,2,3-triazol-2-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 48, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
XH NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,80-0,94(2H, m) , 1,01-1,07 (1H, m) , 1,14-1,19 (1H, m) , 1,74-1,84(1H, m), 2,14-2,25 (1H, m), 2,52-2, 66 (2H, m) , 2,84-2,98(1H, m) , 3,38-3, 42 (1H, m) , 3,70 e 3,76 (total 1H, cada d, J= 13, 0), 3, 79-3, 84 (1H, m) , 4, 95-4, 97 (1H, m) , 5,31-5,38(2H, m) , 6,12-6,17 (1H, m) , 7,24-7, 36 (3H, m) , 7,71-7,78(1H, m), 8,51 (1H, s);
IR (KBr, cm"1) : 2927, 1712.
Exemplo 50
Cloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-491)<formula>formula see original document page 279</formula>
O composto título foi sintetizado em um rendimentoquantitativo em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol-l-il)etilideno]pi-peridina obtido no Exemplo 47, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 34.
1,02-1,05 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,0),1,54-1,58 (1H, m),1, 73-1,79 (1H, m) , 1, 99-2, 03 (1H, m) , 2,15-2,29 (1H, m) ,2,53-2, 58 e 2, 62-2, 67 (total 1H, cada m), 2, 78-2, 85 (1H, m) ,3,27-3, 35 (1H, m) , 3, 63-3, 66 e 3, 72-3, 76 (total 1H, cada m),4,44 (2H, q, J = 7,0), 4,83 (1H, s), 5,01-5,06 (2H, m) ,5, 76-5, 85 (1H, m) , 7,12-7,26 (3H, m) , 7, 33-7, 36 (1H, m) ,8,23 e 8,24 (total 1H, cada s);
MS (FAB) m/z : 459 (M+H)+
Cloridrato de (E)-3-[2-(4-carbóxi-lH-l,2,3-triazol-l-il)etili-deno] -1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-487)
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 77-0,90 (2H, m) ,
Exemplo 51
<formula>formula see original document page 279</formula>O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 71% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-secloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol-l-il)etilide-no]-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 50, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1ti NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,77-0,81(2H, m) , 0,99-1,11 (2H, m) , 1,73-1,81 (1H, m) , 2,12-2,23(1H, m), 2,29-2,36 (1H, m), 2,60-2,63 (1H, m), 2,82-2,96(1H, m), 3,34 e 3,40 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,65 e3,73 (total 1H, cada d, J = 12, 5), 3, 76-3, 83 (1H, m) ,4,96 e 4,97 (total 1H, cada s), 5,21-5,27 (2H, m) , 5,96-6,01 (1H, m), 7,20-7,32 (3H, m), 7,64-7,68 (1H, m), 8,88(1H, s);
IR (KBr, cm"1) : 2927, 1711.
Exemplo 52
Cloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(5-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-4 97)
<formula>formula see original document page 280</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 90% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(5-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol-l-il)etili-deno]piperidina obtido no Exemplo 47, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,84-0,91(2H, m) , 1, 03-1, 09 (IH, m) , 1,15-1,22 (1H, m), 1,21 (3H, t,J = 7, 0), 1, 75-1, 83 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m) , 2,50-2,57(1H, m) , 2, 60-2, 68 (1H, m) , 2, 84-2, 89 e 2, 93-2, 99 (total 1H,cada m), 3, 46-3, 54 (1H, m) , 3,77-3,81 (2H, m), 4,28 (2H, q,J = 7,0), 4,98 (1H, s), 5, 52-5, 56 (2H, m) , 6, 04-6,09 (IH,m), 7,21-7,35 (3H, m), 7,69-7,76 (IH, m), 8,39 (IH, s);
MS (FAB) m/z : 459 (M+H)+.
Exemplo 53
Cloridrato de (E)-3-[2-(5-carbóxi-lH-l,2,3-triazol-l-il)eti-lideno]-1-[2-ciclopropil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-493)
<formula>formula see original document page 281</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 68% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-secloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil] -3- [2- (5-etóxi-carbonil-lH-l,2,3-triazol-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 52, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,77-0,91(2H, m) , 0, 99-1, 04 (IH, m), 1,13-1,19 (IH, m) , 1,71-1,81(IH, m) , 2,10-2,21 (IH, m) , 2,49-2, 66 (2H, m) , 2,78-2,96(1H, m), 3,48-3,52 e 3,57-3,60 (total 1H, cada m), 3,77-3,83(2H, m), 4,95 (1H, s), 5,68-5,72 (2H, m), 6,14-6,22 (1H, m),7,21-7,33 (3H, m) , 7, 70-7, 78 (1H, m) , 8,55 (1H, s);MS (FAB) m/z : 431 (M+H)+.
Exemplo 54
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonilmetil)pirrolidin-l-il]etilideno}piperidina(Cloridrato do composto do Composto N° 5-154
<formula>formula see original document page 282</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 17% em forma de um óleo amarelo, usando-se clori-drato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil) -2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina obtidono Exemplo 32 (f) e (2S)(metóxi-carbonilmetil)pirrolidina,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada, no Exemplo 33.XH NMR (500 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,71-0,87Exemplo 55
Dicloridrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[ (2S) (metóxi-carbonilmetil)pirrolidin-1-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do compostodo Composto N° 5-153)
<formula>formula see original document page 283</formula>
Em uma solução de dicloridrato de (E)-4-(acetil-sulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil-2-oxoetil]-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonilmetil)pirrolidin-l-il]etilideno}pipe-ridina (407 mg) obtido no Exemplo 54 em metanol (10 mL) fez-se borbulhar cloreto de hidrogênio com resfriamento comgelo, e a mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente em condições de grande estanqueidade de um dia parao outro.
A mistura de reação foi removida a vácuo, e oresiduo foi purificado, usando-se uma HPLC preparatória(YMC-Pack ODS-A; YMC, eluente: acetonitrila/água contendotrietilamina (0,2%) e ácido acético (0,2%) = 1/1). A fraçãoeluida foi extraída com acetato de etila e lavada com umasolução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a faseorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido a vácuo, e a uma solução de o residuoem diclorometano (10 mL) acrescentou-se uma solução a 4N decloreto de hidrogênio em dioxano (0,26 mL) à temperaturaambiente. Fez-se evaporar a mistura de reação a vácuo,obtendo-se o composto titulo (192 mg, rendimento 48%) emforma de um sólido amarelo pálido amorfo.
1H NMR (500 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,73-0,89(2H, m) , 1,02-1,14 (2H, m) , 1, 69-1, 82 (1H, m) , 1,82-2,11(3H, m), 2,12-2,28 (2H, m), 2,29-2,43 (1H, m), 2,59-2,73(1H, m), 2,74-2,98 (1H, m), 3,11-3,42 (3H ,m), 3,44-3,71(5H, m) , 3, 76-4, 02 (4H, m) , 4,13-4,28 (1H, m) , 5,00-5,07(1H, m) , 6, 25-6, 36 (1H, m) , 7, 22-7, 32 (2H, m) , 7,34-7,44(1H, m) , 7 , 58-7 , 67 (1H, m) ;
1H (KBr, cm"1) : 2558, 1714, 1493.
Exemplo 56
Dicloridrato de (E)-3-{2-[(2S)-(carboximetil)pirrolidin-1-il]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do
Composto N° 5-151)
<formula>formula see original document page 284</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 4 6% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[(2S)-(metóxi-carbonilmetil)pirrolidin-l-il]e-tilideno}-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 55,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.1ti NMR (500 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,71-0,86(2H, m) , 0,98-1,15 (2H, m) , 1,71-1,90 (2H, m), 1,93-2,09(2H, m) , 2,11-2,24 (1H, m) , 2,25-2, 45 (2H, m) , 2,56-2,75(2H, m) , 2, 77-2, 99 (1H, m) , 3,26-4, 05 (8H, m) , 4,06-4,23(1H, m) , 4, 95-5, 02 (1H, m) , 6,25-6, 39 (1H, m) , 7,19-7,29(2H, m), 7,30-7,38 (1H ,m), 7,57-7,67 (1H, m) ;IR (KBr, cm"1) :2562, 1713, 1493.
Exemplo 57
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[3-(etóxi-carbonil)piperidin-1-il]etilideno}piperidina (Cloridrato do composto do
Composto N° 5-342)
<formula>formula see original document page 285</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 61% em forma de um sólido amorfo marrom, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina obtido no Exemplo32 (f) e 3-(etóxi-carbonil)piperidina, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 33.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,73-0,89(2H, m) , 1,02-1,14 (5H, m) , 1,43-1, 56 (1H, m) , 1,65-1,76(1H, m) , 1, 79-1, 89 (1H, m) , 1,98-2, 09 (1H, m) , 2,09-2,36(6H, m) , 2, 54-2, 84 (3H, m) , 2, 88-3, 02 (1H, m) , 3,17-3,66(4H, m) , 3,67-3,82 (3H, m) , 4,02-4,11 (2H, m) , 4,46-4,54(1H, m) , 4, 99-5,05 (1H, m) , 6,28-6,37 (1H, m) , 7,18-7,42(3H, m), 7,58-7,70 (1H, m);
1H (KBr, cm"1) :2526, 1710, 1493.
Exemplo 58
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[3-(etóxi-carbonil)piperidin}-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do
Composto N° 5-341)
<formula>formula see original document page 286</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 4 9% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[3-(etóxi-car-bonil ) piperidin-l-il ] etilideno } piperidina obtido no Exemplo57, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,74-0,86(2H, m) , 1,01-1,15 (5H, m), 1, 45-1, 56 (1H, m) , 1,64-1,82(2H, m) , 1, 98-2, 38 (4H, m), 2,50-3, 08 (5H, m) , 3,27-3,92(7H, m) , 4,00-4,12 (2H, m), 4, 97-5, 03 (1H, m) , 6,22-6,36(1H, m), 7, 20-7, 38 (3H, m) , 7, 60-7, 72 (1H, m) ;1H (KBr, cm"1) : 2533, 1726, 1493.Exemplo 59
Dicloridrato de (E)-3-{2-[3-(carbóxi-piperidin)-1-il]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 5-337)
<formula>formula see original document page 287</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 72% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[3-(etóxi-carbonil)piperidin}-1-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 58, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1ti NMR (500 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,75-0,92(2H, m) , 1,02-1,17 (2H, m) , 1, 62-1, 89 (3H, m) , 2,11-2,38(4H, m) , 2,61-2,74 (1H, m) , 2,74-3, 00 (2H, m) , 3,13-3,32(1H, m) , 3, 37-3, 54 (1H, m) , 3,54-3, 69 (3H, m) , 3,85-4,10(4H, m) , 5,01-5,08 (1H, m) , 6, 27-6, 37 (1H, m) , 7,22-7,46(3H, m) , 7, 65-7, 79 (1H, m) ; IR (KBr, cm"1): 2542, 1713,1493.
Exemplo 60
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-1-il)-1-metil]etilideno}piperidina (Composto do Composto N° 1-978)<formula>formula see original document page 288</formula>
(a) (E)-3-[1-(Etóxi-carbonil)etilideno]-4-hidróxi-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[(etóxi-carbonil)metilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina(1,67 g) obtida no Exemplo 1 (a) em tetraidrofurano (20 mL)acrescentou-se gota a gota uma solução a 2,0N de diisopropilamida litica em solução de heptano/tetraidrofurano/etilbenzeno (2,30 mL) a -78°C, e a mistura resultante foiagitada à mesma temperatura durante 1 hora.
À mistura de reação acrescentou-se gota a gotaiodeto de metila (0,31 mL) a -78°C, sendo então a misturaresultante agitada durante 2 horas enquanto se aqueciagradualmente até a temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi carregada com uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio, sendo então extraída com acetato de etila. O extratofoi lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloretode sódio, sendo a fase orgânica secada sobre sulfato desódio anidro. O solvente foi removido a vácuo, e o residuofoi purificado por cromatografia sobre uma coluna de gel desilica (acetato de etila/hexano = 3/97) obtendo-se umamistura a 1:2 (1,18 g, rendimento 69%) de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi ) -3-[(1-etóxi-carbonil)etilideno]-l-(trife-nilmetil) piperidina e o seu isômero (Z) em forma de umsólido amarelo pálido amorfo. A uma solução desta mistura(0,97 g) em tetraidrofurano (15 mL) acrescentou-se umasolução a 75% de fluoreto de tetrabutil-amônio (1,40 g) emágua, e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 2horas. A mistura de reação foi diluida com acetato de etilae lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloretode sódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato desódio anidro. O solvente foi removido a vácuo, e o residuofoi purificado por cromatografia sobre uma coluna de gel desilica (acetato de etila/hexano = 1/19-1/1), obtendo-se ocomposto titulo (292 mg, rendimento 38%) em forma de um óleoamarelo pálido.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm : 1,03 (3H, t, J =7, 0), 1, 78-2, 50 (6H, m) , 2, 74-2, 83 (1H, m) , 3, 20-3, 28 (1H, m) , 3, 84-4, 03 (3H, m) , 4,79 (1H, bs), 7, 08-7, 32 (9H, m) ,7, 37-7, 50 (6H, m) .
(b) (E) - 4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-[1-(etóxi-carbonil)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-3-[1-(etóxi-carbonil)etili-deno]-4-hidróxi-1-(trifenilmetil)piperidina (1,05 g) obtidaem (a) acima em diclorometano (20 mL) acrescentou-se gota agota triflúor-metano sulfonato de t-butil-dimetil-silila(0,60 mL) e 2,6-lutidina (0,83 mL) com resfriamento comgelo, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperaturadurante 10 minutos. A mistura de reação foi carregada comuma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio,sendo então extraida com acetato de etila. O extrato foilavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio,e a fase orgânica foi secada sobre sódio anidro. 0 solventefoi removido a vácuo, e o residuo foi purificado porcromatografia sobre uma coluna de gel de silica (tolueno/hexano = 1/9-1/4, em seguida acetato de etila/hexano = 1/9-1/4), obtendo-se o composto titulo (1,05 g, rendimento 79%)em forma de um óleo amarelo pálido.
1ti NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : -0,16 (3H, s),-0,06 (3H, s), 0,63 (9H, s), 0,99 (3H, t, J = 7,5), 1,64-2,32 (7H, m) , 2, 75-2, 83 (1H, m) , 3, 83-4, 02 (3H, m) , 4,68(1H, bs), 7, 07-7, 34 (9H, m) , 7, 38-7, 52 (6H, m) .
(c) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-[(2-hidróxi-1-metil)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma suspensão de (E)-4-(t-butil-dimetil-sililó-xi)-3-[1-(etóxi-carbonil)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperi-dina (1,05 g) obtida em (b) acima em diclorometano (15 mL)acrescentou-se gota a gota uma solução a 1,01N de hidreto dediisobutil-aluminio em tolueno (5,7 mL) a -78°C, e a misturaresultante foi agitada à mesma temperatura durante 30minutos. A uma mistura de reação acrescentou-se uma soluçãoaquosa de tartarato de sódio potássio, sendo então a misturaresultante agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavadacom uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e afase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. 0solvente foi removido a vácuo, e o residuo foi purificadopor cromatografia sobre uma coluna de gel de silica (acetatode etila/hexano = 1/19-1/4), obtendo-se o composto titulo(0,72 g, rendimento 74%) em forma de um sólido incoloramorfo.
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : -0,20 (3H, s),-0,07: (3H, s), 0,61 (9H, s), 1, 62-2, 20 (7H, m) , 2,76-2,84(1H, m) , 3,57 (1H, d, J = 12, 0), 4, 03-4, 08 (2H, m) , 4,70(1H, bs), 7, 08-7,28 (9H, m) , 7, 40-7, 54 (6H, m) .
(d) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-{[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)-1-metil]etilideno}-1-(trifenilmetil) piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 94% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[(2-hidróxi-l-metil)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (c)acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 40 (a).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : -0,20 (3H, s),-0,08 (3H, s), 0,62 (9H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5), 1,62-2,08 (6H, m) , 2, 30-2, 36 (1H, m) , 2, 83-2, 90 (1H, m) , 3,60-3,67 (1H, m) , 4,22-4, 35 (2H, m) , 4, 67-4, 75 (3H, m) , 7,07-7,33 (9H, m), 7,43-7,57 (6H, m), 7,77 (1H, s), 7,92 (1H, s).
(e) (E)-3-{[2-(4-Etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)-1-metil]etilideno}-4-hidróxi-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 69% em forma de um sólido amorfo amarelo, usando-se(E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-{[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)-1-metil]etilideno}-1-(trifenilmetil)piperidinaobtida em (d) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (e).1R NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1,36 (3H, t, J =7,5),1,69 (3H, s), 1,86-2,35 (4H, m) , 2,88-2,97 (1H, m) ,3,75 (1H, d, J = 13,5), 4,31 (2H, q, J = 7,5), 4,62-4,73(2H, m) , 4,83 (1H, bs), 7,10-7,30 (9H, m) , 7, 40-7, 56 (6H, m), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, s).
(f) Trifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsulfa-nil)-3-{ [2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)-1-metil]etili-deno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 67% em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-3-{[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)-1-metil]etilideno}-4-hidróxi-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (e) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 36(d).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm : 1,33 (3H, t, J =7,0),1,80 (3H, s), 2,01-2,12 (1H, m) , 2,37 (3H, s), 3,16-3,56 (4H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,0), 4,47 (1H, d, J = 13,5),4,72 (2H, s), 4,89 (1H, bs), 7,86 (1H, s), 7,88 (1H, s).
(g) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il) -1-metil]etilideno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 78% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-setrifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{ [2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-il)-1-metil]etilideno}piperidinaobtida em (D) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (g).1R NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 65-1,08 (4H,m) , 1,35 (3H, t, J = 7,0), 1,70 e 1,73 (total 3H, cadas), 1,76-1,91 (1H, m), 2,02-2,99 (7H, m), 3,80-3,93 (1H,m) , 4 , 24-4 , 34 (2H, m) , 4, 56-4, 88 (5H, m) , 7, 08-7, 23 (2H,m) , 7, 27-7, 47 (2H, m) , 7,77-7,91 (2H, m) .
Exemplo 61
Cloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{ [2- (4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)-1-metil]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 1-977)
<formula>formula see original document page 293</formula>
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 64% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)-1-metil]e-tilideno}piperidina obtido no Exemplo 60 (g) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 34,1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 8 ppm : 0,69-0,87(2H, m) , 0,96-1,16 (2H, m) , 1,22 (3H, t, J = 7,0), 1,70-2,80 (7H, m) , 2, 89-3, 00 (1H, m) , 3,19 e 3,36 (total 1H,cada d, J = 13,5), 4,01-4,48 (4H, m), 4,75-5,04 (3H, m),7,14-7,37 (3H, m) , 7,71-7,81 (1H, m) , 8,25 (1H, s), 8,38e 8,48 (total 1H, cada s);
1H (KBr, cm"1) : 2611, 1713, 1494.Exemplo 62
Cloridrato de (E)-3-{ [2 - ( 4-carbóxi-lH-pirazol-l-il)-1-metil]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-973)
<formula>formula see original document page 63</formula>
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 75% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-secloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-3-{[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)-1-metil]eti-lideno } -4-sulf anil-piperidina obtido no Exemplo 61, condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 8 ppm : 0,72-0,88(2H, m) , 0,97-1,17 (2H, m) , 1, 57-3, 03 (8H, m) , 3,20 e 3,37(total 1H, cada d, J = 12,5), 4,06 e 4,18 (total 1H, cada d,J = 12, 5), 4, 37-4, 47 (1H, m) , 4, 77-5, 04 (3H, m) , 7,16-7,35(3H, m) , 7, 74-7, 84 (1H, m), 8,41 (1H, s), 8,47 e 8,57 (total1H, cada s);
1H (KBr, cm"1) :2630, 1711, 1494.
Exemplo 63
Cloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-ciano-etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]piperidina
<formula>formula see original document page 63</formula>
(Cloridrato do composto do Composto N° 3-47)<formula>formula see original document page 295</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-ciano-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de cianeto de sódio (13,7 g) em umsolvente misto de N,N-dimetilformamida (250 mL) e água (25mL) acrescentou-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(tosilóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina (34,4 g)obtido no Exemplo 1 (c) à temperatura ambiente, e a misturaresultante foi agitada durante 30 minutos. A mistura dereação foi carregada com água, sendo então extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado água e uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foiremovido a vácuo, obtendo-se o composto titulo (26,8 g,rendimento quantitativo) em forma de um óleo marrom.
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0,01 (3H, s), 0,02(3H, s), 0,88 (9H, s), 1,64-1,98 (4H, m), 2,94-3,16 (3H, m),3,45-3,61 (1H, m), 3,82-3,89 (1H, m), 5,57 (1H, t, J = 7,5),7,12-7,36 (9H, m), 7,39-7,56 (6H, m).
(b) (E)-3-(2-Ciano-etilideno)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 65% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se (E)-4- (t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-ciano-eti-lideno)-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (a) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1(e) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1, 75-2, 28 (4H, m) ,2, 75-2, 95 (1H, m) , 3,07 (2H, m) , 3,19-3,41 (1H, m) , 3,91-4,02 (1H, m) , 5,58 (1H, t, J = 7,5), 7,14-7,35 (9H, m) ,7,39-7,55 (6H, m).
(c) Trifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsul-fanil)-3-(2-ciano-etilideno)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 12% em forma de um sólido incolor, usando-se (E)-3-(2-ciano-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol obtidaem (b) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionadano Exemplo 6 (d).
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm : 1, 82-1, 93 (1H,m) , 2,11-2,23 (1H, m) , 2,37 (3H, s), 3,05-3,17 (lH,.m),3,25-3,43 (1H, m), 3,47 (2H, d, J = 7,0), 3,60-3,68 (1H, m),3,90-3,97 (1H, m), 4,40 (1H, m), 5,77 (1H, t, J = 7,0).
(d) Cloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-ciano-etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 58% em forma de um óleo amarelo, usando-setrifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-ciano-etilideno) piperidina obtida em (c) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g).
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 0,79-0, 92 (2H,m) , 0, 99-1, 09 (2H, m) , 1, 77-1,85 (1H, m) , 2, 05-2,27 (2H,m) , 2,29 e 2,31 (total 3H, cada s), 2, 46-2,58 (1H, m) ,2,64-2,71 e 2,75-2,81 (total 1H, cada m) , 2,76 e 3,08(total 1H, cada d, J = 12,5), 3,02-3,11 (2H, m), 3,15 e3,33 (total 1H, cada d, J = 12,5), 4,27 e 4,32 (total 1H,cada m), 4,74 e 4,77 (total 1H, cada s), 5,57 (1H, t, J =7,0), 7,11-7,23 (2H, m), 7,32-7,39 (2H, m).
Exemplo 64
Cloridrato de (E)-3-(2-carbóxi-etilideno)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina(Cloridrato do composto do Composto N° 3-13)
<formula>formula see original document page 297</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 39% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-3- (2-ciano-etilideno)-1-[2-ciclopro-pil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]piperidina obtido no Exemplo63 (d) , conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 37.
XH NMR (500 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,77-0,94(2H, m) , 0, 97-1, 04 (1H, m) , 1,10-1,20 (1H, m) , 1,75-1,85(1H, m), 2,17-2,29 (1H, m), 2,51-2,60 (1H, m), 2,62-2,69(1H, m) , 2,87 e 2,97 (total 1H, cada m) , 3, 32-3, 44 (3H,m) , 3,59 (1H, m) , 3, 88-3, 95 (1H, m) , 4,91 e 4,93 (total1H, cada s), 6,18-6,24 (1H, m) , 7,17-7,26 (2H, m) , 7,27-7,34 (1H, m), 7,70-7,75 (1H, m).
MS (FAB) m/z : 364 (M+H)+.Exemplo 65
Cloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(etóxi-carbonil)etilideno]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 3-17)
<formula>formula see original document page 298</formula>
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 81% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-secloridrato de (E)-3-(2-carboxi-etilideno)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina obtido noExemplo 64, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 38,
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,76-0,88(2H, m) , 0, 97-1, 04 (HÁ, m) , 1,11-1,17 (1H, m) , 1,11 (3H,t, J = 7 , 0), 1, 73-1, 84 (1H, m) , 2,12-2,26 (1H, m) , 2,44-2,53 (1H, m), 2, 60-2, 69 (1H, m) , 2, 80-2,99 (1H, m) , 3,20-3,35(3H, m), 3,53 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,10 (2H, q, J =7,0), 4,91 e 4,92 (total 1H, cada s), 5,98-6,05 (IH, m),7,17-7,26 (2H, m), 7,28-7,36 (1H, m), 7,66-7,72 (1H, m).MS (FAB) m/z : 392 (M+H)+.
Exemplo 66
Cloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina
(Cloridrato do composto do Composto N° 4-2)<formula>formula see original document page 299</formula>
(a) (E)-3-(2-Hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 86% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina obtido no Exemplo 1 (b), condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (e).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1, 75-1, 87 (2H, m) ,2, 02-2, 04 (2H, m) , 2,78 (1H, bs), 3,33 (1H, bs), 3,97 (1H,bs), 4,10-4,22 (2H, m) , 5,74 (1H, t, J = 7,0), 7,13-7,31(15H, m).
(b) (E)-3-[2-(t-Butil-difenil-sililóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol
A uma solução de (E)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (5,50 g) obtida em (a) acimaem diclorometano (120 mL) acrescentou-se cloreto de t-butil-difenil-silila (6,30 g), trietilamina (4,00 mL) e 4-dimetilamino-piridina (0,35 g) com resfriamento com gelo, ea mistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante 24 horas. Fez-se evaporar a mistura de reação avácuo e diluiu-se então com diclorometano. A misturaresultante foi lavada com água e uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a vácuo,e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre umacoluna de gel de silica (acetato de etila/hexano = 1/4),obtendo-se o composto titulo (7,54 g, rendimento 85%) emforma de um sólido incolor amorfo.
1Ü NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1,03 (9H, s) , 1,68-1,81 (2H, m) , 1, 97-2, 09 (2H, m) , 2,64 (1H, bs), 3,03 (1H,bs), 3,89 (1H, bs), 4, 22-4, 35 (2H, m) , 5,66 (1H, t, J =7, 0), 7, 04-7, 50 (20H, m) , 7, 60-7, 75 (5H, m) .
(c) (E)-4-Acetóxi-3-[2-(t-butil-difenil-sililóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-3-[2-(t-butil-difenil-sililóxi ) etilideno] -1- ( trif enilmetil ) piperidin-4-ol (512 mg)obtido em (b) acima em diclorometano (8 mL) acrescentaram-seanidrido acético (0,10 mL) , trietilamina (0,17 mL) e 4-dimetilamino-piridina (10 mg) com resfriamento com gelo, e amistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de umdia para o outro. A mistura de reação foi diluída comacetato de etila e lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido a vácuo, e oresiduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna degel de silica (acetato de etila/hexano = 1/19-3/17),obtendo-se o composto titulo (527 mg, rendimento 96%) emforma de um sólido incolor amorfo.
1H NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : 1,03 (9H, s), 1,76-1,89 (1H, m) , 1,94-2,10 (4H, m) , 2, 40-2, 76 (2H, m) , 2,80-3,18 (1H, m) , 3, 39-3, 64 (1H, m) , 4,26 (2H, t, J = 6,0),4,99-5,11 (1H, m) , 5,61 (1H, t, J = 6,0), 7,03-7,48 (21H,m) , 7, 59-7, 70 (4H, m) .
(d) (Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilide-no)-1-(trifenilmetil)piperidlna e (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina
Dissolveu-se cloreto de paládio (7 mg) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (44 mg) em 1,4-dioxano (4 mL)sob uma corrente de gás nitrogênio, e a mistura resultantefoi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Àmistura resultante acrescentou-se uma solução de (E)-4-acetóxi-3-[2-(t-butil-difenil-sililóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina (527 mg) obtida em (c) acima em1,4-dioxano (2 mL) e uma solução de tioacetato de potássio(283 mg) em água (1,5 mL) , e a mistura resultante foiagitada a 100°C durante 6 horas. A mistura de reação foidiluida com acetato de etila e lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido avácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia sobreuma coluna de gel de silica (acetato de etila/hexano = 1/19-3/17) obtendo-se uma mistura a 1:7 (479 mg, rendimento 89%)de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-[2-(t-butil-difenil-sililóxi) etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina e o seuisômero (E) em forma de um óleo incolor.
A uma solução desta mistura a 1:7 (374 mg) emtetraidrofurano (5 mL) acrescentou-se ácido acético (0,12mL) e uma solução a 75% de fluoreto de tetrabutil-amônio(750 mg) em água à temperatura ambiente, e a misturaresultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 horas ea 50°C durante outras 2 horas. Diluiu-se a mistura de reaçãocom acetato de etila e lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido avácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia sobreuma coluna de gel de silica (acetato de etila/hexano = 1/19-1/3) obtendo-se a forma (Z) do composto titulo (25 mg,rendimento 11%) em forma de um sólido incolor amorfo e aforma (E) (178 mg, rendimento 74%) em forma de um cristalbranco.
(Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina:
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1,60 (1H, dd, J =, 15 12,0, 2,0), 1,77-1,83 (1H, m), 2,13 (1H, d, J = 12,0), 2,20(3H, s), 2,31-2,42 (1H, m) , 3,03-3,10 (1H, m) , 3,37 (1H, dd,J = 12,0, 2,0), 4,19-4,28 (1H, m) , 4, 40-4, 48 (1H, m), 4,86(1H, d, J =4,0), 5,51 (1H, t, J = 7,0), 7,11-7,54 (15H, m).
(E)-4-(Acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina:
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1, 83-1, 96 (1H, m) ,2,21-2,42 (1H, m) , 2,37 (3H, s), 2,95-3,16 (2H, m) , 3,36-3,48 (1H, m), 3,60-3,79 (3H, m), 4,40 (1H, m), 5,98 (1H, t,J = 6,0), 7,19-7,31 (9H, m), 7,36-7,40 (6H, m).
(e) Cloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etili-deno) piperidina.
A uma solução de ( Z)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina (130 mg)obtida em (d) acima em diclorometano (5 mL) acrescentou-seácido trifluoracético (0,30 mL) com resfriamento com gelo, ea mistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante 1 hora. O solvente foi removido a vácuo, e o residuofoi purificado por cromatografia sobre uma coluna de gel desilica (metanol/diclorometano = 1/5) obtendo-se trifluorace-tato ácido de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina em forma de um sólido incolor amorfo.
A uma solução do sólido amorfo acima e 2-bromo-2-(2-fluorfenil)-1-ciclopropil-etanona (150 mg) em acetoni-trila (2 mL) acrescentou-se trietilamina (0,10 mL) comresfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reaçãofoi diluida com acetato de etila e lavada com água e umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a faseorgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido a vácuo, e o residuo foi purificadopor cromatografia sobre uma coluna de gel de silica (acetatode etila/hexano. = 1/1) obtendo-se a forma livre (54 mg,rendimento 4 9%) do composto titulo em forma de um sólidoincolor amorfo. A uma solução deste composto em dioxano (3mL) acrescentou-se uma solução a 4N de cloreto de hidrogênioem dioxano (0,11 mL) à temperatura ambiente, e o solventefoi removido a vácuo, obtendo-se o composto titulo (61 mg,rendimento quantitativo) em forma de um sólido incoloramorfo.1ti NMR (500 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,70-0,84(2H, m) , 0,94-1,13 (2H, m) , 1, 75-1, 89 (1H, m) , 2,13-2,61(3H, m), 2,19 (3H, s), 2,87-3,11 (1H, m), 2,91 e 3,07 (total1H, cada d, J = 12,0), 3,37 e 3,54 (total 1H, cada d, J =12, 0), 4, 54-4, 64 (1H, m) , 4,71-4,81 (1H, m) , 4,83 e 4,88(total 1H, cada s), 5,12 (1H, bs) , 5,81 e 5,91 (total 1H,cada t, J = 6,5), 7,17-7,24 (2H, m) , 7,27-7, 33 (1H, m) ,7, 61-7,68 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 378 (M+H)+.
Exemplo 67
(Z)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)piperidina (Composto do Composto N° 6-108)
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 50% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina obtido no Exemplo66 (e) e cloridrato de 1-[2-(etóxi-carbonil)etil]-2-oxopipe-razina, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 33,
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0, 79-0, 90 (2H, m) ,0,94-1,07 (2H, m), 1,26 e 1,27 (total 3H, cada t, J = 7,0),1,71-1,84 (1H, m) , 2, 06-2, 50 (3H, m) , 2,30 (3H, s), 2,57-2,72 (6H, m) , 2, 77-3, 33 (5H, m) , 3, 34-3, 42 (2H, m) , 3,58-3,66 (2H, m), 4,13 e 4,15 (total 2H, cada q, J = 7,0), 4,63e 4,67 (total 1H, cada s), 4,78 (1H, bs), 5,27 e 5,36 (total1H, cada t, J = 7,0), 7,07-7,20 (2H, m), 7,28-7,44 (2H, m).MS (FAB) m/z : 560 (M+H)+.
Exemplo 68
Dicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2 - (etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do compostodo Composto N° 6-107)
<formula>formula see original document page 305</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 66% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2 - (etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il} etilideno)piperidina obtido no Exemplo 67, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 34,
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,71-0,83(2H, m) , 0, 95-1, 02 (1H, m) , 1,05-1,11 (4H, m) , 1,69-1,80(1H, m) , 2,15-2,30 (1H, m) , 2, 40-2, 48 (1H, m) , 2,64-3,00(6H, m) , 3,10-3,18 (2H, m) , 3,19-3,51 (6H, m) , 3,72-3,78(2H, m), 4,07 e 4,08 (total 2H, cada q, J = 7,0), 4,43 (1H,bs), 4,90 e 4,92 (total 1H, cada. s), 5,35 e 5,43 (total 1H,cada t, J = 7,0), 7,16-7,23 (2H, m) , 7, 27-7, 33 (2H, m) .MS (FAB) m/z : 518 (M+H)+.Exemplo 69
Dicloridrato de (Z)-3-(2-{4-[2-(carboxietil)]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 6-103)
<formula>formula see original document page 306</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 95% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3 - (2-{4-[2 - (etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 68,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15,1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,69-0,85(2H, m) , 0,94-1,13 (2H, m) , 1, 66-1, 82 (1H, m) , 2,12-2,33(IH, m) , 2, 39-2, 50 (1H, m) , 2, 60-3, 04 (6H, m) , 3,08-3,43(6H, m) , 3, 43-3, 54 (2H, m) , 3, 83-3, 94 (2H, m) , 4,44 (1H,bs), 4,90 e 4,92 (total 1H, cada s), 5,33 e 5,44 (total 1H,cada t, J = 7,0), 7,16-7,33 (3H, m) , 7, 64-7, 72 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 490 (M+H)+.
Exemplo 70
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[3-(etóxi-carbonil ) propil ] -2-oxopiperazin-l-il}etilideno)piperidina
(Cloridrato do composto do Composto No. 5-86)<formula>formula see original document page 307</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-{4-[3-(etóxi-carbonil)propil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 62% em forma de um óleo amarelo, usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(tosilóxi)etilideno]-1-(tri-fenilmetil) piperidina obtido no Exemplo 1 (c) e 1-[ 3-(etóxi-carbonil)propil]-3-oxopiperazina, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 21 (a).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô ppm : -0,05 (3H, s),-0,02 (3H, s), 0,83 (9H, s) , 1,25 (3H, t, J = 7,0), 1,75-1,94 (3H, m), 1,81 (2H, t, J = 7,0), 2,35 (2H, t, J = 7,0),2,41 (2H, t, J = 7,0), 2,63 (2H, t, J = 5,5), 2,80-2,95 (1H,m) , 3,12 (2H, s), 3,18-3,27 (2H, m), 3,50 (1H, m) , 3,81-3,89(1H, m), 3,94-4,10 (3H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0), 5,44 (1H,t, J = 6,5), 7,10-7,19 (3H, m) , 7,21-7,31 (6H, m) , 7,37-7,56(6H, m) .
(b) (E)-3-(2-{4-[3-(Etóxi-carbonil)propil]-2-oxo-piperazin-l-il}etilideno)-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 98% em forma de um sólido amorfo amarelo, usando-se(E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-{4-[3-(etóxi-carbonil)propil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-(trifenilmetil)pi-peridina obtida em (a) acima, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 1 (e).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1,24 (3H, t, J =7, 0) , 1, 74-1, 84 (1H, m) , 1,80 (2H, t, J = 7,0), 1,91-2,11 (3H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,0), 2,40 (2H, t, J = 7,0), 2,65(2H, t, J = 6,0), 2,74 (1H, m), 3,12 (2H, s), 3,19-3,40 (1H,m), 3,25 (2H, t, J = 5,5), 3,90-4,01 (2H, m) , 4, 02-4, 09 (1H,m) , 4,11 (2H, q, J = 7,0), 5,43 (1H, t, J = 6,5), 7,06-7,32(9H, m) , 7, 35-7, 58 (6H, m) .
(c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3- (2-{4-[3-(etóxi-car-bonil)propil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-(trifenilme-til)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 10% em forma de um sólido amorfo amarelo, usando-se(E)-3-(2-{4-[3-(etóxi-carbonil)propil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)-4-hidróxi-l-trifenilmetil)piperidina obtida em(b) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 1 (h).
1ti NMR (500 MHz, CDC13) õ ppm : 1,26 (3H, t, J =7 , 0), 1, 74-1, 88 (1H, m) , 1,82 (2H, t, J = 7,0), 2,15-2,39(2H, m) , 2,24 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,5), 2,41 (2H,t, J = 7,0), 2, 49-2, 70 (4H, m) , 2, 98-3,33 (1H, m) , 3,13(2H, s), 3,20 (2H, t, J = 5,5), 3,92-4,07 (2H, m), 4,11(2H, q, J = 7,0), 4,25 (1H, bs), 5,44 (1H, t, J = 6,5),7, 12-7, 21 (3H, m) , 7, 23-7, 32 (6H, m) , 7, 38-7, 56 (6H, m) .
(d) Bis(trifluoracetato ácido) de (E)-4-(acetil-sulfanil) -3-(2-{4-[3-(etóxi-carbonil)propil]-2-oxopiperazin-l-il } etilideno)piperidina.O composto titulo foi sintetizado em um rendimentoquantitativo em forma de um sólido cor de laranja amorfo,usando-se (E)-4- (acetilsulfanil)-3-(2-{4-[3-(etóxi-carbonil)propil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-(trifenilmetil)pi-peridina obtida em (c) acima, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 3 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,26 (3H, t, J =7, 0), 1, 93-2, 05 (3H, m) , 2, 32-2, 44 (1H, m) , 2,35 (3H, s),2,41 (2H, t, J = 7,0), 2,99 (2H, t, J = 7,5), 3,16-3,42(4H, m) , 3, 50-3, 82 (4H, m) , 3,79 (2H, t, J = 7,5), 4,13(2H, q, J = 7, 0), 4, 26-4, 36 (2H, m) , 4,42 (1H, m) , 5,92(1H, t, J = 7,5) .
(e) Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[3-(etóxi-carbonil)propil]-2-oxopiperazin-l-il}etilideno)piperidina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 70% em forma de um sólido marrom pálido amorfo,usando-se bis(trifluoracetato ácido) de (E)-4-(acetil-sulf anil)-3-(2-{4-[3- (etóxi-carbonil)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilideno)piperidina obtida em (d) acima, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g).
1H NMR (500 MHz, piridina-d5) 8 ppm : 0,76-0,88(2H, m) , 1, 04-1, 09 (1H, m) , 1,10-1,18 (1H, m) , 1,15 (3H,t, J = 7,0), 1,77-1,91 (1H, m) , 1,81 (2H, t, J = 7,0),2,15-2,35 (3H, m) , 2,24 e 2,26 (total 3H, cada s), 2,38(2H, t, J = 7, 0), 2, 40-2, 47 (1H, m) , 2, 48-2, 75 (3H, m) ,2,77-2,83 e 2,85-2,91 (total 1H, cada m), 3,06-3,32 (3H,m) , 3,24 (2H, s), 3, 64-3, 70 (1H, m) , 4, 06-4, 22 (1H, m) ,4,13 (2H, q, J = 7,0), 4,24-4,31 (1H, m) , 4,52 (1H, m) ,4,96 e 4,98 (total 1H, cada s), 5,73-5,81 (1H, m), 7,20-7,39 (3H, m), 7,65-7,73 (1H, m).
1H (KBr, cm"1) : 1727, 1662, 1495.
Exemplo 71
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[3-(etóxi-carbonil)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilideno)-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 5-85)
<formula>formula see original document page 310</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 35% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclo-propil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[3-(etóxi-carbo-nil) propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilideno)piperidina obtidono Exemplo 70 (e), conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 34,
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,79-0,88(2H, m) , 1, 00-1, 08 (1H, m) , 1,10-1,19 (1H, m) , 1,15 (3H,t, J = 7 , 0), 1, 74-1, 88 (1H, m) , 1,83 (2H, t, J = 7,0),2, 14-2, 27 (1H, m) , 2, 29-2, 57 (3H, m) , 2,33 (2H, t, J =7,0), 2,39 (2H, t, J = 7,0), 2,61-2,74 (1H, m), 2,85-3,04(1H, m), 3,24-3,32 (2H, m), 3,27 (2H, s), 3,39 (1H, dd, J= 12, 0, 3, 5), 3, 53-3,68 (1H, m) , 3, 80-3, 86 (1H, m) , 4,13(2H, q, j = 7,0), 4,17-4,29 (2H, m), 4,97 (1H, s), 5,68-5,75 (1H, m), 7,21-7,42 (3H, m), 7,68-7,75 (1H, m).
IR (KBr, em"1) :2536, 1727, 1661, 1495.
Exemplo 72
Dicloridrato de (E)-3-(2-{4-[3-(carboxipropil)]-2-
oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 5-81)
<formula>formula see original document page 311</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 57% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[3-(etóxi-carbonil)propil]-2-oxopiperazin-l-il } etilideno) -4-sulf anil-piperidina obtido no Exemplo 71,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15,1R NMR (500 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,76-0,88(2H, m) , 1,01-1,08 (1H, m) , 1,10-1,18 (1H, m) , 1,74-1,84(1H, m) , 1,96 (2H, t, J = 7,0), 2,13-2,28 (1H, m) , 2,38-2,60 (5H, m) , 2,42 (2H, t, J = 7,0), 2,61-2,74 (1H, m) ,2, 84-3, 00 (1H, m) , 3,27 (2H, t, J = 5,5), 3,30 (2H, s),3, 34-3, 42 (1H, m) , 3,55 e 3,64 (total 1H, cada d, ,1 =12, 5) , 179-3, 86 (1H, m) , 4,10-4,28 (2H, m) , 4,96 (1H, s),5,67-5,74 (1H, m), 7,19-7,37 (3H, m), 7,68-7,76 (1H, m).
IR (KBr, cm"1) :2576, 1713, 1659, 1495.Exemplo 73
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol-1-il]etilideno}piperidina (Composto do Composto N° 1-62)
<formula>formula see original document page 312</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-{2-[4-(etó-xi-carbonilmetil) -lH-pirazol-l-il]etilideno}-1-(trifenilme-til)piperidina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 45% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(tosilóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina obtido no Exemplo 1 (c) e 4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 21 (a).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,06 (6H, s), 0,88(9H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,0), 1,89-2,04 (4H, m), 3,03 (1H,bs), 3,55 (2H, s), 3,69 (1H, bs), 3, 93-3, 98 (1H, m) , 4,19(2H, q, J = 7,0), 4,73-4,84 (2H, m), 5,84 (1H, t, J = 7,5),7,17-7,37 (15H, m), 7,44 (1H, s), 7,49 (1H, s).
(b) (E)-3-{2-[4-(Etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol-1-il]etilideno}-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 63% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilme-til)-lH-pirazol-l-il]etilideno}-1-(trifenilmetil)piperidinaobtida em (a) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo
1H NMR (400 MHz, CDC13) õ ppm : 1,26 (3H, t, J =7,0), 1,58-1,61 (1H, m), 1,81-1,89 (1H, m), 2,00 (1H, bs),2,08-2,14 (1H, m) , 2,84 (1H, bs), 3,45 (1H, bs), 3,50 (2H,s), 4,00 (1H, bs), 4,16 (2H, q, J = 7,0), 4,68-4,79 (2H, m),5,77 (1H, t, J = 7,0), 7,14-7,18 (3H, m) , 7, 24-7, 28 (12H,m), 7,41 (1H, s), 7,44 (1H, s).
(c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{2-[4-(etóxi-carbo-nilmetil)-lH-pirazol-l-il]etilideno)-1-(trifenilmetil)pipe-ridina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 60% em forma de um óleo amarelo, usando-se (E)-3-{ 2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol-l-il]etilideno}-4-hidróxi-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (b) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (h) .
1R NMR (400 MHz, CDC13) Ô ppm : 1,25 (3H, t, J =7, 0) , 1, 79-1, 92 (1H, m) , 2,24 (3H, s), 2, 29-2,33 (2H, m) ,3,10-3,14 (1H, m), 3,41 (2H, s), 3,98 (1H, bs), 4,13 (2H, q,J = 7,0), 4,25-4,36 (2H, m), 4,61-4,73 (2H, m), 5,78 (1H, t,J = 7,0), 7,12-7,20 (3H, m) , 7,21-7,31 (6H, m) , 7,40-7,56(8H, m).
(d) Trifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsul-fanil)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol-l-il] etili-deno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 20% em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-4-(ace-tilsulfanil)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-IH-pirazol-l-il]etilideno}-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (c) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 3 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,28 (3H, t, J =7,0) , 2, 03-2, 08 (IH, m) , 2,36 (3H, s), 2,37-2,41 (1H, m) ,3,24-3,31 (1H, m) , 3,39-3,44 (1H, m) , 3,47 (2H, s), 3,73(1H, d, J = 14,0), 4,10 (1H, d, J = 14,0), 4,16 (2H, q, J =7,0), 4,44 (1H, t, J = 4, 0), 4, 63-4, 68 (1H, m) , 4,73-4,80(1H, m), 6,05 (1H, t, J = 7,0), 7,41 (2H, s).
(e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pi-razol-l-il]etilideno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 57% em forma de um óleo amarelo pálido, usando-setrifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-IH-pirazol-l-il]etilideno}piperidinaobtida em (d) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (g).
1H NMR (4 00 MHz, CDC13) 8 ppm : 0, 75-0, 88 (2H, m) ,0,97-1,07 (2H, m), 1,27 (3H, t; J = 7,0), 1,78-1,86 (1H, m),2,12-2,22 (2H, m), 2,28 e 2,29 (total 3H, cada s), 2,49-2,62(1H, m) , 2, 68-2, 73 e 2,76-2,81 (total 1H, cada m) , 2,88 e3,15 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,30 e 3,41 (total 1H,cada d, J = 12,5), 3,46 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,0),4, 28-4, 34 (1H, m) , 4, 62-4, 64 e 4, 67-4, 70 (total 2H, cada m),4,71 e 4,74 (total 1H, cada s), 5,78 (1H, t, J = 7,0), 7,07-7,17 (2H, m), 7,19-7,27 (1H, m), 7, 28-7, 37 (1H, m) , 7,33 e7,34 (total 1H, cada s), 7,39 (1H, s).
Exemplo 7 4
Cloridrato de (E)-3-{2-[4-(carboximetil)-lH-pirazol-l-il] eti-lideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-53)
<formula>formula see original document page 315</formula>
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 28% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol-l-il]etili-deno}piperidina obtido no Exemplo 73 (e) , conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,78-0,83(2H, m) , 0,98-1, 04 (1H, m) , 1,09-1,15 (1H, m) , 1,74-1,83(1H, m) , 2,14-2,24 (1H, m) , 2, 46-2,55 (1H, m) , 2,61-2,67(1H, m), 2,82-2,98 (1H, m), 3,36 e 3,67 (total 2H, cada d, J= 12,5), 3,79 (3H, bs), 4,85-4,93 (3H, m), 5,98 (1H, t, J =7, 0), 7, 23-7, 26 (2H, m) , 7,29-7, 35 (1H, m), 7, 69-7, 74 (1H,m) , 7,81 (1H, s) , 7,84 (1H, s) .MS (FAB) m/z : 444 (M+H)+.
Exemplo 75
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-[2-(3-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l- il)etilideno]piperidina (Composto do Composto N° 1-14)<formula>formula see original document page 316</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 12% em forma de um óleo amarelo, usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-1- [2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina obtido no Exemplo 32 (f)e 3-etóxi-carbonil-lH-pirazol em vez de 4-etóxi-carbonil-lH-1,2,3-triazol, conduzindo-se uma reação análoga à mencionadano Exemplo 47.
0,99-1,11 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,0), 1,76-1,84 (1H, m),2,12-2,35 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,47 e 2,62 (total 1H, cadam) , 2,73 (1H, m) , 3,01 e 3,11 (total 1H, cada d, J = 12,5),3,48 e 3,51 (total 1H, cada d, J = 12,5), 4,28-4,36 (3H, m),4,75 e 4,77 (total 1H, cada s), 5,13-5,21 (2H, m), 5,70-5,74(1H, m), 6,81-6,82 (1H, m), 7,09-7,21 (2H, m), 7,33 (1H, m),7,43-7,49 (2H, m).
Cloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil] -3- [2- (3-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno] - 4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-13)
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,80-0,91 (2H, m) ,
Exemplo 76O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 39% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil) -2-oxoetil]-3-[2-(3-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]piperidina obtido no Exemplo 75, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,84-0,92(2H, m), 1, 03-1, 09 (1H, m) , 1,16-1,24 (1H, m) , 1,20 e 1,21(total 3H, cada t, J = 7,0), 1,74-1,82 (1H, m), 2,14-2,24(1H, m) , 2, 55-2, 68 (2H, m) , 2, 83-2, 90 e 2, 93-2, 99 (total 1H,cada m), 3,46 e 3,54 (total 1H, cada t, d = 12,0), 3,69-3,82(2H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,0), 4,97 (1H, s), 5,43-5,46 (2H,m) , 6,08 (1H, m) , 6, 99-7, 00 (1H, m) , 7,23-7, 36 (3H, m) ,7, 68-7, 69 (1H, m) , 7, 74-7, 80 (1H, m) .MS (FAB) m/z : 458 (M+H)+.
Exemplo 77
Cloridrato de (E)-3-[2-(3-carbóxi-lH-pirazol-l-il)etili-deno] -1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-5)
<formula>formula see original document page 317</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 34% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-secloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil] -3-[2-(3-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 76, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 15,
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,81-0,95(2H, m) , 1, 02-1,06 (1H, m) , 1,16-1,21 (1H, m) , 1,74-1,81(1H, m), 2,14-2,22 (1H, m) , 2, 59-2, 67 (2H, m) , 2,85 e 2,95(total 1H, cada m) , 3,50 e 3,61 (total 1H, cada d, J =12, 5), 3, 77-3, 84 (2H, m) , 4,96 (1H, s), 5, 59-5, 63 (2H, m) ,6,17-6,21 (1H, m) , 7,19-7,34 (4H, m) , 7,73 (1H, s), 7,75-7, 81 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 430 (M+H)+.
Exemplo 78
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 5-388)
<formula>formula see original document page 318</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 57% em forma de um sólido amarelo amorfo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina obtida no Exemplo32 (f) e (2S,4R)-4-hidróxi-2-(metóxi-carbonil)pirrolidina emvez de 4-(etóxi-carbonilmetil)piperidina, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 33,
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) Ô ppm : 0,79-0,88(2H, m) , 1, 00-1, 07 (1H, m) , 1,10-1,21 (1H, m) , 1,82-1,93(1H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 2,25 e 2,26 (total 3H, cada s),2,31-2,60 (4H, m) , 2, 67-2, 92 (3H, m) , 3,14-3,25 (1H, m) ,3, 36-3, 53 (2H, m) , 3, 58-3, 75 (1H, m), 3,69 e 3,71 (total 3H,cada s), 3, 80-3, 90 (1H, m) , 4, 53-4, 58 (1H, m) , 4,71-4,77(1H, m) , 4,92 e 4,95 (total 1H, cada s), 6,01-6,08 (1H, m) ,7, 20-7,34 (3H, m) , 7,67-7, 78 (1H, m) .
1H (KBr, cm-1) : 1747, 1702, 1494.
Exemplo 79
Dicloridrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridratodo composto do Composto N° 5-387)
<formula>formula see original document page 319</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 58% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[(2S,4R)-4-hi-dróxi-2-(metóxi-carbonil)pirrolidin-l-il]etilideno}piperidi-na obtido no Exemplo 78, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 55.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,77-0,97(2H, m) , 0, 98-1, 08 (IH, m), 1,09-1,21 (1H, m) , 1,74-1,85(1H, m) , 2,13-2,29 (1H, m) , 2, 35-22, 60 (4H, m) , 2,61-2,71(1H, m) , 2,81-3,04 (2H, m), 3,34-3,61 (3H, m) , 3,65-3,80(1H, m) , 3,72 e 3,73 e 3,74 (total 3H, cada s), 3,82-4,06(2H, m) , 4, 72-4, 80 (1H, m) , 4,94 e 4,95 e 4,96 (total 1H,cada s), 5, 95-6, 06 (I H, m) , 7,19-7,37 (3H, m), 7,71-7,81(1H, m).
1R (KBr, cm"1) : 2545, 1746, 1712, 1494..
Exemplo 80
Dicloridrato de (E)-3-{2-[(2S,4R)-2-carbóxi-4-hidróxi-pirrolidin-l-il]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 5-385)
<formula>formula see original document page 320</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 75% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil] -3-{2-[(2S,4R)-4-hidróxi-2-(metóxi-carbonil)pirrolidin-1-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 79,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15,1ti NMR (500 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,76-0,95(2H, m) , 0, 99-1, 06 (1H, m) , 1,11-1,20 (1H, m) , 1,73-1,84(1H, m) , 2,15-2,26 (IH, m) , 2, 45-2, 55 (1H, m) , 2,56-2,86(3H, m) , 2, 93-3, 03 (1H, m) , 3, 34-4, 03 (4H, m) , 4,05-4,35(3H, m) , 4, 53-4, 66 (1H, m) , 4, 84-4, 90 (1H, m), 4,97 e 4,99 e5,00 e 5,02 (total I H, cada s), 6,18-6,29 (1H, m) , 7,16-7,34 (3H, m), 7,70-7,80 (1H, m).
IR (KBr, cm"1): 2559, 1738, 1711, 1494.
Exemplo 81
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-metilamino]etilideno}piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 3-55)
<formula>formula see original document page 321</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 56% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3- (2-hidróxi-etilideno)piperidina obtidono Exemplo 32 (f) e cloridrato de N-(etóxi-carbonilmetil)-N-metilamina em vez de 4-(etóxi-carbonilmetil)piperidina, con-duzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 33.
1H NMR (500 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,76-0,92(2H, m), 0, 99-1, 06 (1H, m) , 1,11-1. 22 (1H, m) , 1,13 e 1,14(total 3H, cada t, J = 7,0), 1,81-1,93 (1H, m) , 2,16-2,30(1H, m), 2,25 e 2,26 (total 3H, cada s), 2,39-2,51 (1H, m),2,45 e 2,47 (total 3H, cada s), 2,52-2,60 e 2,67-2,75 (total1H, cada m), 2,77-2,90 (1H, m), 3,13 e 3,22 (total 1H, cadad, J = 13,0), 3,27-3,51 (4H, m) , 3,56-3,72 (1H, m) , 4,13(2H, d, J = 7,0), 4,52-4,58 (1H, m), 4,94 e 4,96 (total 1H,cada s), 5, 90-6, 00 (1H, m), 7,20-7, 30 (2H, m) , 7,31-7,39(1H, m) , 7, 66-7, 74 (1H, m) .
1H (KBr, cm"1) : 1745, 1700, 1494.
Exemplo 82
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-metilamino]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 3-54)
<formula>formula see original document page 322</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 63% em forma de um sólido amorfo amarelo pálido,usando-se dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclo-propil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonil-metil) -N-metilamino]etilideno}piperidina obtido no Exemplo 81,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (500 MHz, piridina-d5) 8 ppm : 0,79-0,88(2H, m) , 1,01-1,07 (1H, m) , 1,11-1,20 (1H, m), 1,14 e 1,15(total 3H, cada t, J = 7, 0), 1, 74-1, 83 (1H, m) , 2,16-2,27(1H, m), 2,43-2,54 (1H, m), 2,47 e 2,49 (total 3H, cada s),2, 63-2, 72 (1H, m) , 2,81-2,90 e 2, 93-3, 00 (total 1H, cada m) ,3,30-3,61 (6H, m), 3,84-3,89 (1H, m), 4,14 e 4,15 (total 2H,cada q, J = 7,0), 4,94 e 4,95 (total 1H, cada s), 5,86-5,91(1H, m) , 7,21-7,28 (2H, m) , 7,31-7,37 (1H, m) , 7,70-7,75(1H, m).
1H (KBr, cm"1) : 2536, 1745, 1713, 1494.Exemplo 83
Dicloridrato de (E)-3-{2-[N-(carboximetil)-N-metilamino]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto doComposto N' 3-50)
<formula>formula see original document page 323</formula>
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 17% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-metilamino]etilideno}-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 82, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1H NMR (500 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,79-0,92(2H, m) , 1, 00-1, 08 (1H, m) , 1,12-1,21 (1H, m) , 1,74-1,86(1H, m) , 2,15-2,28 (1H, m) , 2, 44-2, 60 (1H, m) , 2,63-2,75(1H, m), 2,71 e 2,73 (total 3H, cada s), 2,80-2,89 e 2,93-3,02 (total 1H, cada m) , 3, 38-3, 69 (4H, m), 3, 72-3, 93 (3H,m), 4,94 e 4,96 (total 1H, cada s), 5,99-6,06 (1H, m), 7,17-7,35 (3H, m), 7,69-7,76 (1H, m).
(KBr, cm"1) : 2630, 1741, 1712, 1494.
Exemplo 84
Dicloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-metilamino]etilideno}piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 4-55)<formula>formula see original document page 324</formula>
(a) (Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-{2-[N-(etóxi-carbonil-metil)-N-metilamino]etilideno}-!-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 38% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(Z)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenil-metil)piperidina obtido no Exemplo 66 (d) em vez de clori-drato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina e N-(etóxi-carbonilmetil)-N-metilamina em vez de 4-(etóxi-carbo-nilmetil)piperidina, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 33.
NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,29 (3H, t, J =7, 0), 1, 73-1, 85 (1H, m) , 1, 94-2,05 (1H, m) , 2,15-2,52 (4H,m), 2,20 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,00-3,47 (4H, m), 4,21 (2H,q, J = 7,0), 4,82 (1H, bs), 5,39 (1H, t, J = 6,5), 7,03-7,75(15H, m).
(b) Bis(trifluoracetato ácido) de (Z)-4-(Acetil-sulfanil) -3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-metilamino]etili-deno } piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 90% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-meti-lamino]etilideno}-1-(trifenil-metil)piperidina obtida em (a)acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 3 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,30 (3H, t, J =7,0), 1,99-2,10 (IH, m) , 2,35 (3H, s), 2, 35-2, 50 (1H, m) ,2,88 (3H, s), 3, 07-3, 20 (1H, m) , 3, 36-3, 49 (1H, m) , 3,65-3,98 (5H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,0), 4,28-4,38 (1H, m), 4,78(1H, bs), 5,78-5,86 (1H, m).
(c) Dicloridrato de ( Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbo-nilmetil)-N-metil amino]etilideno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 50% em forma de um sólido amorfo incolor, usando-sebis(trifluoracetato ácido) de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-metilamino]etilideno}piperidinaobtida em (b) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (g).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm : 0, 75-0, 92 (2H, m) ,0, 93-1, 09 (2H, m) , 1, 23-1, 35 (3H, m) , 1, 70-1, 87 (1H, m) ,2,06-2, 56 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,35 e 2,36 (total 311,cada s), 2, 65-3, 00 (2H, m), 3, 08-3, 36 (6H, m) , 4,14-4,25(2H, m) , 4,62 e 4,67 (total 1H, cada s), 4,79 (1H, bs), 5,35e 5,45 (total 1H, cada t, J = 6,5), 7,04-7,22 (2H, m), 7,26-7,48 (2H, m).
1H (KBr, cm"1) : 1745, 1699, 1494.
Exemplo 85
Dicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-metilamino]etilideno)-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 4-54)<formula>formula see original document page 326</formula>
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 90% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de ( Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2- [N- (etóxi-carbonilmetil)-N-metilamino]etilideno}piperidina obtido no Exemplo 84, condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,75-0,91 (2H, m) ,0, 94-1, 09 (2H, m) , 1, 22-1, 33 (3H, m) , 1, 65-1, 79 (1H, m) ,2,07-2,28 (2H, m), 2,37 e 2,39 (total 3H, cada s), 2,44-3,35(8H, m) , 4,12-4,24 (2H, m) , 4,30 (1H, bs) , 4,68 e 4,73(total 1H, cada s), 5,23 e 5,33 (total 1H, cada t, J = 7,0),7,05-7,21 (2H, m) , 7, 26-7, 48 (2H, m) .
1H (KBr, cm"1) : 2626, 2560, 1745, 1712, 1494.
Exemplo 86
Dicloridrato de (Z)-3-{2-[N-(carboximetil)-N-metilamino]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil] -4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 4-50)
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 50% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-metilamino]etilideno}-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 85, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1R NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,71-0,94(2H, m) , 0,96-1,17 (2H, m) , 1,71-1,87 (1H, m) , 2,21-2,42(1H, m) , 2, 43-2, 56 (1H, m) , 2, 60-3,07 (2H, m) , 2,98 e3,02 (total 3H, cada s), 3,25-3,62 (2H, m) , 4,00-4,26(4H, m) , 4,71 (1H, bs), 4,90 e 4,96 (total 1H, cada s),5,76 e 5,87 (total 1H, cada t, J = 7,0), 7,10-7,36 (3H,m) , 7, 62-7, 72 (1H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 2558, 1740, 1712, 1494.
Exemplo 87
Cloridrato de (4S)-(Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina (Cloridrato de da forma (4S) do composto doComposto N° 4-2)
<formula>formula see original document page 327</formula>
(a) (4S)-(Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-eti-lideno) -1- (trif enilmetil) piperidina e (4R)-(Z)-4-(acetilsul-fanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina(Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina (102 mg) obtida no Exemplo 66 (d)foi separada, usando-se uma HPLC preparatória (Daicel,Chiralcel OD-H, eluente: hexano/etanol/dietilamina = 90/10/0,1)obtendo-se (4S)-(Z)-4- (acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilide-no)-1-(trifenilmetil)piperidina (41 mg) tendo um tempo deretenção mais breve e ( 4R)-(Z)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina (43 mg) tendoum tempo de retenção mais longo em forma de sólidos amorfosincolores, respectivamente.
(2-hidróxi-etilideno)-1-trifenilmetil)piperidina do Exemplo66 (d).
(b) Cloridrato de (4S)-(Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-eti-lideno) piperidina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 67% em forma de um sólido amorfo incolor, usando-se(4S)-(Z)-4-(acetilsulfanil)-3- (2-hidróxi-etilideno)-1-(tri-fenilmetil)piperidina obtida em (a) acima, conduzindo-se umareação análogo à mencionada no Exemplo 66 (e).
A RMN 1H foi igual à do Exemplo 66 (e). IV(KBr, cm"1): 3345, 1696, 1494.
Exemplo 88
Cloridrato de (4R)-(Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3- (2-hidróxi-etilideno)piperidina(Cloridrato da forma (4R) do composto do Composto N° 4-2)
A RMN 1H era igual à de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-
[a]D da forma (4S): -15,2° (c = 1,00, MeOH)
[a]D da forma (4R): +11,5° (c = 0,50, MeOH)O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 70% em forma de um sólido amorfo incolor, usando-se(4R)-(Z)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(tri-fenilmetil)piperidina obtido no Exemplo 87 (a), conduzindo-se uma reação análogo à mencionada no Exemplo 66 (e).
A RMN 1H era igual à do Exemplo 66 (e).
IV(KBr, cm-1): 3350, 1696, 1494.
Exemplo 89
Dicloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3- (2-{N-[3-(etóxi-carbonil)propil]-N-metilamino}etilideno)piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 4-67)
<formula>formula see original document page 329</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 43% em forma de um sólido amorfo cor laranjapálido, usando-se (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidinaobtido no Exemplo 66 (e) em vez de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-eti-lideno) piperidina e cloridrato de N-[3-(etóxi-carbonil)propil]-N-metilamina em vez- de 4-(etóxi-carbonilmetil)piperidina, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 33.
1H NMR (500 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,76-0,85(1H, m), 0, 99-1,08 (2H, m) , 1,09-1,18 (1H, m), 1,11 e 1,12(total 311, cada t, J = 7,0), 1,81-1,89 (1H, m), 2,23-2,42
(3H, m), 2,25 e 2,26 (total 3H, cada s), 2,47-2,61 (1H, m),2,51 (2H, t, J = 7,0), 2,77 e 2,78 (total 3H, cada s), 2,96-3,13 (2H, m), 3,15-3,26 (2H, m), 3,35 e 3,55 (total 1H, cadad, J = 12,0), 3,60-3,67 (1H, m), 3,98-4,12 (1H, m), 4,08 e4,09 (total 2H, cada q, J = 7,0), 4,13-4,23 (1H, m) , 4,86 e4,96 (total 1H, cada s), 4, 89-4, 94 (1H, m) , 6,10 e 6,21
(total 1H, cada t, J = 7,0), 7,19-7,38 (3H, m) , 7,57-7,66(1H, m).
IR (KBr, cm"1) : 1725, 1712, 1495.
Exemplo 90
Dicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{N-[3-(etóxi-carbonil)propil)]-N-metilamino}etilideno)-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 4-66)
<formula>formula see original document page 330</formula>
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 76% em forma de um sólido amorfo amarelo, usando-sedicloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{N-[3-(etóxi-carbonil)propil]-N-metilamino}etilideno)piperidina obtido no Exemplo 89,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (500 MHz, piridina-d5) 5 ppm(1H, m) , 0, 87-0, 96 (1H, m),0,99-1,06 (1H, m) , 1,07-1,15 (1H,m) , 1,10 e 1,11 (total 3H, cada t, J = 7, 0), 1, 74-1, 85 (1H,m) , 2, 25-2, 40 (3H, m) , 2, 43-2, 54 (3H, m) , 2, 65-2, 72 (1H, m),2,81 e 2,83 (total 3H, cada s), 2,93-2,98 (1H, m), 3,19-3,64(4H, m), 3,89-4,00 (2H, m), 4,07 e 4,09 (total 2H, cada q, J= 7,0), 4,54-4,59 (1H, m), 4,89 e 4,95 (total 1H, cada s),5,85 e 5,96 (total 1H, cada t, J = 7,0), 7,17-7,25 (2H, m),7,26-7,34 (1H, m), 7,57-7,68 (1H, m).
1H (KBr, cm-1) :2550, 1728, 1495.
Exemplo 91
Dicloridrato de (Z)-3-(2-{N-[3-(carbóxi)propil]-N-metilamino}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do
<formula>formula see original document page 331</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 50% em forma de um sólido amorfo incolor, usando-sedicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-3-(2-{N-[3-(etóxi-carbonil)propil]-N-metilamino}etili-deno) -4-sulf anil-piperidina obtida no Exemplo 90, condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1H NMR (500 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,73-0,83(1H, m) , 0, 86-0, 97 (1H, m) , 0, 98-1, 06 (IH, m) , 1,07-1,17(1H, m) , 1,71-1,85 (1H, m), 2, 25-2, 54 (4H, m) , 2,58-2,89(3H, m), 2,81 e 2,83 (total 3H, cada s), 2,90-3,01 (1H, m),3,21-3,37 (2H, m) , 3, 39-3, 48 (1H, m) , 3, 50-3, 56 (1H, m) ,3,86-4,00 (2H, m), 4,53-4,60 (1H, m), 4,89 e 4,97 (total 1H,cada s), 5,86 e 5,97 (total 1H, cada t, J = 7,0), 7,16-7,24(2H, m), 7,25-7,34 (1H, m), 7,62-7,68 (1H, m).
1H (KBr, cm"1) :2553, 1713, 1494.
Exemplo 92
Dicloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-isopropilamino]etilideno}piperidina (Cloridrato do compostodo Composto N° 4-79)
<formula>formula see original document page 332</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 33% em forma de um sólido marrom amorfo, usando-se(Z) -4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina obtido no Exemplo66 (e) em vez de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidinae N-(etóxi-carbonilmetil)-N-isopropilamina em vez de 4-(etóxi-carbonilmetil)piperidina, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 33.
XH NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,74-0,86(2H, m), 0,98-1,13 (2H, m), 1,04 e 1,06 (total 3H, cada d, J= 6,5), 1,07 e 1,09 (total 3H, cada d ,J = 6,5), 1,17 e 1,19(total 3H, cada t, J = 7, 0), 1,85-1, 96 (1H, m) , 2,28 (3H,s), 2,30-2,41 (1H, m) , 2, 42-2, 52 (1H, m) , 2, 59-2,68 (1H, m),2,90-3,01 (1H, m) , 3,03-3,12 (1H, m) , 3,13-3,22 (1H, m) ,3,36-3,70 (5H, m), 4,18 e 4,20 (total 2H, cada q, J = 7,0),4,87 e 4,92 (total 1H, cada s), 5,14 (1H, bs), 5,63 e 5,72(total 1H, cada t, J = 7,0), 7,19-7,27 (2H, m) , 7,29-7,36(1H, m) , 7, 64-7, 70 (1H, m) .
1H (KBr, cm"1) : 1745, 1696, 1495.
Exemplo 93
Dicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-isopropilamino]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do
Composto N° 4-78)
<formula>formula see original document page 333</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 41% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-isopropilamino]etilideno}piperidina obtido no Exemplo 92,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,75-0,83(2H, m), 0,97-1,13 (2H, m), 1,03 (3H, d, J = 6,5), 1,06 (3H,d, J = 6,5), 1,16 e 1,18 (total 3H, cada t, J = 7,0), 1,73-1,85 (1H, m) , 2, 22-2, 37 (1H, m) , 2, 45-2, 54 (1H, m) , 2,66-2, 75 (1H, m) , 2,81-3,27 (3H, m) , 3, 36-3, 55 (5H, m), 4,17 e4,18 (total 2H, cada q, J = 7,0), 4,61 (1H, bs), 4,89 e 4,93(total 1H, cada s), 5,44 e 5,55 (total 1H, cada t, J = 7,0),7,18-7,24 (2H, m), 7,27-7,34 (1H, m), 7,67-7,74 (1H, m).IR (KBr, cm-1) : 2545, 1745, 1712, 1494.Exemplo 94
Dicloridrato de (Z)-3-{2-[N-(carboximetil)-N-isopropilamino]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 4-74)
<formula>formula see original document page 334</formula>
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 40% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil] -3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-isopropilamino]etili-deno } -4-sulf anil-piperidina obtido no Exemplo 93, condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1R NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,70-0,87(2H, m) , 0, 94-1, 04 (1H, m) , 1,05-1,19 (1H, m) , 1,13 e 1,14(total 3H, cada d, J = 6,5), 1,15 e 1,16 (total 3H, cada d,J = 6,5),1,71-1,84 (1H, m), 2,22-2,41 (1H, m) , 2,48-2,57(1H, m) , 3,02 (2H, m) , 3,21-3,44 (2H, m), 3, 49-3, 69 (5H, m),4,67 (1H, bs), 4,87 e 4,92 (total 1H, cada s), 5,55 e 5,67(total 1H, cada t, J = 7,0), 7,16-7,23 (2H, m) , 7,25-7,32(1H, m), 7,66-7,73 (1H, m).
1H (KBr, cm"1) : 2554, 1740, 1712, 1494.
Exemplo 95
Dicloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-etilamino]etilideno)piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 4-73)<formula>formula see original document page 335</formula>
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 38% em forma de um sólido amorfo marrom, usando-se(Z) -4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina obtida no Exemplo66 (e) em vez de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidinae N-(etóxi-carbonilmetil)-N-etilamina em vez de 4-(etóxi-carbonilmetil)piperidina, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 33.
1R NMR (500 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,74-0,88(2H, m), 0,99-1, 05 (1H, m) , 1.07-1,15 (1H, m), 1,10 e 1,12(total 3H, cada t, J = 7,5), 1,17 e 1,18 (total 3H, cada t,J = 7, 0), 1, 84-1, 94 (1H, m) , 2,27 (3H, s), 2, 30-2,68 (3H,m) , 2,83 e 2,86 (total 2H, cada d, J = 7,5), 2,92-3,01 (1H,m) , 3,05-3,12 (1H, m) , 3,40 e 3,55 (total 1H, cada d, J =13, 0), 3, 52-3, 67 (3H, m) , 3,72-3,81 (1H, m) , 4,15-4,22 (2H,m) , 4,89 e 4,94 (total 1H, cada s), 5,12 (1H, bs), 5,63 e5,73 (total 1H, cada t, J = 7,0), 7,20-7,26 (2H, m), 7,30-7,36 (1H, m) , 7, 64-7, 69 (1H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 1745, 1697, 1494.
Exemplo 96
Dicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-etilamino]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 4-72)<formula>formula see original document page 336</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 64% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-etilamino]etilideno}piperidina obtido no Exemplo 95, condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,71-0,86(2H, m), 0,96-1,04 (1H, m), 1,06-1,20 (1H, m), 1,09 (3H, t,J = 7,0), 1,15 e 1,16 (total 3H, cada t, J = 7,0), 1,70-1,85(1H, m) , 2,17-2,36 (1H, m) , 2, 44-2, 54 (IH, m) , 2,64-3,04(4H, m), 3,25 e 3,40 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,37-3,62(5H, m), 4,16 e 4,17 (total 2H, cada q, J = 7,0), 4,57 (1H,bs), 4,90 e 4,94 (total 114, cada s), 5,46 e 5,57 (total 1H,cada t, J = 7,0), 7,16-7,26 (2H, m) , 7, 27-7, 36 (1H, m) ,7,64-7,76 (1H, m).
1H (KBr, cm"1) : 2558, 1744, 1712, 1494.
Exemplo 97
Dicloridrato de ( Z)-3-{2-[N-(carboximetil)-N-etilamino]etilideno}-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 4-68)<formula>formula see original document page 337</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 53% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil] -3-{2-[N-(etóxi-carbonilmetil)-N-etilamino]etilideno}-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 96, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,72-0,92(2H, m), 0, 97-1, 05 (1H, m) , 1,06-1,15 (1H, m), 1,33 e 1,35(total 3H, cada t, J = 7, 0), 1, 72-1, 84 (1H, m) , 2,23-2,41(1H, m) , 2, 46-2, 56 (1H, m) , 2, 62-2, 98 (2H, m) , 3,22-3,58(4H, m) , 3,71-4,12 (4H, m) , 4,68 (1H, bs), 4,89 e 4,95(total 1H, cada s), 5,17 e 5,89 (total 1H, cada t, J = 7,0),7,16-7,24 (2H, m) , 7, 25-7, 34 (1H, m) , 7, 64-7, 72 (1H, m) .IR (KBr, cm"1) : 2556, 1740, 1713, 1494.
Exemplo 98
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[1-(2-fluorfenil)-2-metóxi-2-oxoetil]piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 11-108)
<formula>formula see original document page 337</formula>(a) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2-(etóxi-car-bonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina
0 composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 40% em forma de um cristal em pó amarelo, usando-se(E)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}e-tilideno)-4-hidróxi-l- trifenilmetil)piperidina obtido noExemplo 17 (b), conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (h).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,27 (3H, t, J =7, 0) , 1,79-1, 91 (1H, m) , 2,14-2,32 (2H, m) , 2,24 (3H, s),2,51-2,66 (6H, m) , 2, 93-3, 06 (3H, m) , 3,09 (2H, s), 3,38(2H, t, J = 5,0),3,63 (2H, t, J = 7,0),4,15 (2H, q, J =7,0), 4,25 (1H, m) , 5,59 (1H, t, J = 7,0), 7,13-7,22 (3H, m) , 7, 23-7, 34 (6H, m) , 7, 40-7, 54 (6H, m) .
(b) Bis(trifluoracetato ácido) de (E)-4-(acetil-sulfanil) -3-(2-{4 -[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il} etilideno) piperidina
O composto título foi sintetizado com um rendi-20 mento de 81% em forma de um óleo marrom, usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopipe-razin-l-il } etilideno) -1- ( trif enilmetil ) piperidina obtida em(a) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no
Exemplo 3 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,26 (3H, t, J =7, 0) , 2, 00-2, 09 (1H, m) , 2,36 (3H, s), 2, 38-2, 45 (1H, m) ,2,62 (2H, t, J = 6, 5), 2, 86-2, 95 (1H, m), 2, 97-3, 06 (1H, m) ,3,17-3,26 (1H, m) , 3, 28-3, 45 (5H, m) , 3,50-3, 54 (2H, m) ,3,63 (2H, t, J = 7,0),3,67 (1H, d, J = 13,0), 4,13 (2H, q, J= 7,0), 4,16 (1H, d, J = 13,0), 4,43-4,47 (1H, m), 5,59 (1H,t, J = 7, 0) .
(c) Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno) -1-[1-(2-fluorfenil)-2-metóxi-2-oxoetil]piperidina
A uma solução de bis(trifluoracetato ácido) de(E)-4- (acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)piperidina (0,76 g) obtida em(b) acima e bromo(2-fluorfenil)acetato de metila (0,45 g) emacetonitrila (10 mL) acrescentou-se trietilamina (0,51 mL)com resfriamento com gelo, e a mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A misturade reação foi diluida com acetato de etila e lavada com águae uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a faseorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido a vácuo, e o residuo foi purificadopor cromatografia sobre uma coluna de gel de silica(metanol/diclorometano = 1/20) obtendo-se a forma livre(0, 50 g, rendimento 74%) do composto titulo em forma de umóleo amarelo pálido A uma solução deste composto emdiclorometano (8 mL) acrescentou-se uma solução a 4N decloreto de hidrogênio em dioxano (0,69 mL) à temperaturaambiente, e fez-se evaporar a mistura de reação a vácuo,obtendo-se o composto titulo (0,66 g, rendimentoquantitativo) em forma de um sólido marrom pálido amorfo.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 1,12 (3H, t,J = 7, 0), 1, 80-1, 89 (1H, m) , 2,14-2,24 (1H, m), 2,25 e 2,27(total 3H, cada s), 2, 45-2, 65 (2H, m) , 2,73 (2H, t, J =7,0), 2,77-3,02 (5H, m), 3,19 e 3,37 (total 1H, cada d, J =12,5), 3,23 e 3,25 (total 2H, cada s), 3, 29-3,36 (2H, m) ,3,68 (3H, s), 3,76 (2H, t, J = 7,0), 4,10 (2H, q, J = 7,0),4,50-4,57 (1H, m), 4,95 e 4,97 (total 1H, cada s), 5,81 (1H,t, J = 7, 0), 7, 20-7,28 (2H, m) , 7,31-7,38 (1H, m) , 7,73-7,80(1H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 1752, 1730, 1697, 1664, 1497.
Exemplo 99
Dicloridrato de (E)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[1-(2-fluorfenil)-2-metóxi-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 11-107)
<formula>formula see original document page 340</formula>
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 65% em forma de um sólido amorfo incolor, usando-sedicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil) etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[1-(2-fluor-fenil) -2-metóxi-2-oxoetil] piperidina obtido no Exemplo 98,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 1,12 (3H, t,J = 7,0), 1,71-1,83 (1H, m), 2,11-2,24 (1H, m) , 2,54-2,65(2H, m) , 2, 67-2, 82 (1H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,0), 2,96-3,09(1H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,5), 3,26 (2H, s), 3,34 (2H, t, J= 5,0), 3,37 e 3,48 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,60 e3,73 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,67 (3H, s), 3,77 (2H,t, J = 7,0), 3,80-3,89 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,0), 4,94e 4,95 (total 1H, cada s), 5,69-5,78 (1H, m), 7,18-7,28 (2H,m), 7,30-7,38 (1H, m), 7,75-7,83 (1H, m).
1H (KBr, cm-1) : 2522, 1752, 1730, 1661, 1496.
Exemplo 100
Dicloridrato de (E)-3-(2-{4-[2-(carboxietil)]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[1-(2-fluorfenil)-2-metóxi-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 11-103)
<formula>formula see original document page 341</formula>
O composto titulo foi sintetizado em um rendimentoquantitativo em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (E)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-3-oxopiperazin-l-il}etilideno)-1-[1-(2-fluorfenil)-2-metóxi-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 99, con-duzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 1,71-1,83(1H, m) , 2,12-2,24 (1H, m) , 2,53-2, 64 (2H, m) , 2,67-2,84(1H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,0), 2,95-3,09 (1H, m), 2,99 (2H,t, J = 6,5), 3,26 e 3,27 (total 2H, cada s), 3,34-3,46 (2H,m) , 3,37 e 3,47 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,60 e 3,72(total 1H, cada d, J = 12,5), 3,67 (3H, s), 3,80-3,88 (1H,m), 3,91 (2H, t, J = 7,0), 4,94 e 4,95 (total 1H, cada s),5, 69-5, 78 (1H, m) , 7,18-7,26 (2H, m) , 7, 29-7,36 (1H, m) ,7,75-7,82 (1H, m).
IR (KBr, c"1) :2570, 1750, 1659, 1496.
Exemplo 101
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{3-[lH-pirazol-3(5)-il]propilideno}piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 1-264)
<formula>formula see original document page 342</formula>
(a) (E)-3-{3-[1-(t-Butoxicarbonil)-lH-pirazol-3-il]-1-hidróxi-propil}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 45% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se3-[1-(t-butóxi-carbonil)-lH-pirazol-3-il]propanal em vez dealdeido 1-(etóxi-carbonilmetil)piperidin-4-carbônico, condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 36 (a).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,63 (9H, s), 1,66-1,80 (2H, m) , 1,84-2,01 (1H, m) , 2, 37-2, 45 (1H, m) , 2,68-2,95 (4H, m) , 3,11-3,32 (2H, m) , 3, 73-3, 84 (2H, m) , 6,16(1H, d, J = 2,5), 7,14-7,21 (3H, m) , 7,23-7, 34 (6H, m) ,7,41-7,59 (6H, m), 7,94 (1H, d, J = 2,5).
(b) (E)-3-{3-[1-(t-Butoxicarbonil)-lH-pirazol-3-il]propilideno}-!-(trifenilmetil)piperidin-4-onaA uma solução de (E)-3-{3-[1-(t-butoxicarbonil)-lH-pirazol-3-il]-1-hidróxi-propil}-1-(trifenilmetil)piperi-din-4-ona (1,92 g) obtida em (a) acima in diclorometano (45mL) acrescentou-se cloreto de metano-sulfonila (0,29 mL) etrietilamina (0,61 mL) com resfriamento com gelo, e amistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante2,5 horas. A mistura de reação foi diluida com acetato deetila e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido a vácuo, obtendo-se umcomposto de mesila (2,14 g) em forma de um sólido incoloramorfo. A uma solução deste composto em tetraidrofurano (50mL) acrescentou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undee-7-eno (0,98mL), fez-se refluir a mistura resultante durante 2 horas. Amistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavadacom uma solução aquosa saturada de amônia e uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foiremovido a vácuo, e o residuo foi purificado por cromato-grafia sobre uma coluna de gel de silica (acetato de etila/hexano = 7/13), obtendo-se o composto titulo (1,20 g,rendimento 65%) em forma de um sólido incolor amorfo.
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,64 (9H, s), 2,28-2,35 (2H, m) , 2,58 (2H, bs), 2,66 (2H, t, J = 6,0), 2,79(2H, t, J =7,5), 3,12 (2H, bs), 6,12 (1H, d, J = 2,5), 6,68(1H, t, J = 7,5), 7,12-7,21 (3H, m) , 7, 22-7, 32 (6H, m) ,7,41-7,56 (6H, m), 7,94 (1H, d, J = 2,5).(c) (E)-3-{3-[1-(t-Butóxi-carbonil)-lH-pirazol-3-il]propilideno}-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 68% em forma de um sólido incolor, usando-se (E)-3-{3-[1-(t-butóxi-carbonil)-lH-pirazol-3-il]propilideno}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona obtida em (b) acima, condu-zindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 36 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1,63 (9H, s), 1,72-1,83 (1H, m) , 2,01-2,25 (2H, m) , 2,31-2,42 (2H, m) , 2,59(2H, bs), 2,78 (2H, t, J = 7,5), 3,06 (1H, bs), 3,98 (1H,bs), 5,52 (1H, t, J = 7,5), 6,15 (1H, d, J = 2,5), 7,09-7,19(3H, m), 7,20-7,31 (6H, m), 7,36-7,56 (6H, m), 7,97 (1H, d,J = 2,5).
(d) Trifluoracetato ácido de (E)-3-{3-[1-(t-butóxi-carbonil)-lH-pirazol-3-il]propilideno}-4-hidróxi-pi-peridina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 65% em forma de um óleo incolor, usando-se (E).-3-{3-[1-(t-butóxi-carbonil)-lH-pirazol-3-il]propilideno}-4-hidróxi-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (c) acima,conduzindo-se uma reação análogo à mencionada no Exemplo 3 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1,60 (9H, s), 1,91-2,05 (2H, m) , 2, 39-2,50 (1H, m) , 2,53-2, 65 (1H, m) , 2,75-2,92 (2H, m) , 3, 27-3, 38 (1H, m) , 3,58-3, 70 (1H, m) , 3,88-3,96 (1H, m), 3, 97-4, 06 (1H, m), 4,37 (1H, m) , 5,73 (1H, t,J = 8,0), 6,18 (1H, d,,l =2,5), 7,85 (1H, d, J = 2,5).(e) (E)-3-{3-[1-(t-Butóxi-carbonil)-lH-pirazol-3-il]propilideno}-l-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-piperidina
0 composto título foi sintetizado com um rendimen-to de 93% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-setrifluoracetato ácido de (E)-3-{3-[1-(t-butóxi-carbonil)-lH-pira-zol-3-il]propilideno}-4-hidróxi-piperidina obtido em (d) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g).
1H NMR (400 MHz, CDC13 + D20) ô ppm : 0,77-0,89(2H, m), 0,92-1,08 (2H, m), 1,64 (9H, s), 1,66-1,77 (1H, m),1,89-2,10 (1H, m) , 2,17-2,27 (1H, m) , 2,29-2, 39 (2H, m) ,2,41-2,55 (1H, m) , 2, 69-2, 82 (3H, m), 2,84 e 2,93 (total 1H,cada d, J = 12,5), 3,16 e 3,26 (total 1H, cada d, J = 12,5),4,08 (1H, m), 4,67 e 4,68 (total 1H, cada s), 5,52 (1H, m),6,18 e 6,19 (total 1H, cada d, J = 2,5), 7,06-7,22 (2H, m),7,25-7,34 (1H, m), 7,38-7,46 (1H, m), 7,95 e 7,96 (total 1H,cada d, J = 2,5).
(f) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{3-[1-(t-butóxi-car-bonil) -lH-pirazol-3-il]propilideno}-!-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]piperidina
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 17% em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-3-{3-[1-(t-butóxi-carbonil)-lH-pirazol-3-il]propilideno}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-hidróxi-piperidinaobtida em (e) acima, conduzindo-se a reação de modo análogoao mencionado no Exemplo 1 (h).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,77-0,91 (2H, m) ,0, 92-1, 09 (2H, m) , 1,65 (9H, s), 1,71-1,84 (1H, m) , 2,06-2,62 (5H, m), 2,28 e 2,29 (total 3H, cada s), 2,65-2,92 (4H,m), 3,28-3,39 (1H, m), 4,32 (1H, m), 4,63 e 4,69 (total 1H,cada s), 5,59 (1H, m) , 6,15 e 6,19 (total 1H, cada d, J =2,5), 7, 06-7, 22 (2H, m) , 7, 25-7, 47 (2H, m) , 7,95 e 7,96(total 1H, cada d, J = 2,5).
(g) Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{3-[lH-pirazol-3(5)-il]propilideno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado em um rendimentoquantitativo em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-3-{3-[1-(t-butóxi-carbonil)-lH-pirazol-3-il]propilideno}-l-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil ]piperidina obtida em (t) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 9 (t).
1R NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,75-0,90(2H, m) , 0, 95-1, 05 (1H, m) , 1,08-1,17 (1H, m) , 1,81-1,92(1H, m) , 2,17-2,32 (1H, m), 2,25 e 2,27 (total 3H, cada s) ,2,42-2,74 (4H, m), 2,76-2,95 (3H, m), 3,00 e 3,07 (total 1H,cada d, J = 12,5), 3,58 e 3,67 (total 1H, cada d, J = 12,5),4,56 (1H, m), 4,87 e 4,92 (total 1H, cada s), 5,85 (IH., m),6,30 e 6,31 (total IH, cada d, J = 2,0), 7,18-7,36 (3H, m),7,64-7,74 (IH, m), 7,81 e 7,82 (total IH, cada d, J = 2,0).
MS (FAB) m/z : 442 (M+H)+.
Exemplo 102
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{3-[lH-pirazol-3(5)-il]propilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 1-263)<formula>formula see original document page 347</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 82% em forma de um sólido amorfo incolor, usando-sedicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{3- [ lH-pirazol-3(5)-il]propili-deno}piperidina obtido no Exemplo 10 1 (g) , conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 8 ppm : 0,73-0,89(2H, m) , 0, 94-1, 04 (1H, m) , 1,06-1,17 (1H, m) , 1,71-1,82(1H, m) , 2,13-2,28 (1H, m) , 2,44-2,61 (3H, m) , 2,62-2,72(1H, m), 2,79-3,01 (1H, m) , 2,91 e 2,92 (total 2H, cada t, J= 7,5), 3,32 e 3,41 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,48 e3,49 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,85 (1H, m), 4,90 e 4,92(total 1H, cada s), 5,75 e 5,76 (total 1H, cada t, J = 7,5),6,31 e 6,32 (total 1H, cada d, J = 2,0), 7,16-7,35 (3H, m),7,69-7,76 (1H, m), 7,82 e 7,83 (total 1H, cada d, J = 2,0).MS (FAB) m/z : 400 (M+H)+.
Exemplo 103
Dicloridrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{N-[2-(etóxi-carbonil)etil]-N-metilamino}etilideno)piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 3-61)<formula>formula see original document page 348</formula>
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 35% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina obtida no Exemplo32 (f) e N-[2-(etóxi-carbonil)etil]-N-metilamina em vez de4-(etóxi-carbonilmetil)piperidina, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 33,
0,96 (2H, m) , 1,06-1,16 (2H, m) , 1,16 (3H, t, J = 7,0),1,81-1,90 (1H, m) , 2,17-2,37 (2H, m), 2,31 e 2,34 (total 3H,cada s), 2, 50-2, 57 e 2,67-2, 74 (total 1H, cada m) , 2,73 e2,75 (total 3H, cada s), 2,79-2,89 (1H, m), 2,94-3,02 (2H,m), 3,11 e 3,24 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,26-3,41 (2H,m), 3, 62-3, 68 (2H, m) , 3, 70-3, 75 (1H, m), 4,14 (2H, q, J =7, 0), 4, 46-4, 51 (1H, m) , 5,03 e 5,04 (total 1H, cada s),6,07 e 6,09 (total 1H, cada t, J = 7,5), 7,28-7,40 (2H, m),7,45-7,52 (1H, m), 7,67-7,73 (1H, m).
XH NMR (500 MHz, piridina-d5 + D20) 5 ppm : 0,79-IR (KBr, em x)1730, 1709, 1495.
Exemplo 104
Dicloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{N-[2-(etóxi-carbonil)etil]-N-metilamino}etilideno)-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 3-60)<formula>formula see original document page 349</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um redi-mento de 31% emforma de um solido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (E)-4-(acetisulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-flourfenil)-2-oxoetil]-3(2-{N-[2-(etoxi-carbonil)etil)-N-metil amino} etilideno) piperidina obtido no Exemplo 103,conduzindo-se uma reacao analoga a mencionada no Examplo 34. 'H NMR (400 MHz, piridina-d5 + D2O) S ppm : - 0,79-0,98 (2H, m0, 2,19-2,34 (2H, m), 2, 63- 2,73 (1H, m),2,80 e 2,83 (total 2H e 3,03 (total 2H, cada t, J = 7,0), 3,35,3,47 (3H, m), 3,52 e 3,60 ( total 1H, cada d, J = 12,5),3,66-3,80 ( 2H, m) 3,89,-3,95 (1H, m), 4,15 (2H, q, J= 7,0),5,01 e 5,03 (total 1H,cada s), 6,05-6,12 (1H, m) 7,29-7,39(2H,m) 7,45-7,53 (1H, m), 7,67-7,73 (1H,m).IR (KBr, cm-1) : 2463,1730,1495.
Exemplo 105
Dicloridrato de (E)-3-(2-{N-[2-(carboxi) etil] -N-metilamino} etilideno) -1-[2-{N-[2-(carboxi) etil] -N-metilamino} etilideno) -1-[2-ciclopropil-1-(2-flourfenil)-2-oxoetil]-4-sulfamil-piperidina (Cloridato do composto do Composto N' 3-56)<formula>formula see original document page 350</formula>
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-(2-{N-[2 - (etóxi-carbonil)etil)-N-metila-mino} etilideno) piperidina (365 mg) obtida no Exemplo 103 foitratada com ácido clorídrico a 3N (10 mL) e sendo em seguidaa mistura resultante agitada a 60°C durante 3 horas. Fez-seevaporar a mistura de reação a vácuo, e o residuo foipurificado, usando-se uma HPLC preparatória (YMC Pack ODS-A;YMC, eluente: acetonitrila/ácido clorídrico a 0,012N =15/85), obtendo-se o composto titulo (271 mg, rendimento74%) em forma de um sólido incolor amorfo.
XH NMR (500 MHz, piridina-d5 + D20) 5 ppm : 0,77-0,86 (1H, m) , 0, 87-0,94 (IH, m) , 1,07-1,15 (2H, m) , 1,75-1,84 (1H, m) , 2,20-2,31 (2H, m) , 2,64-2,71 (1H, m) , 2,76-2,83 e 2,89-2,96 (total 1H, cada m), 2,98 e 2,99 (total 3H,cada s), 3,21 e 3,22 (total 2H, cada t, J = 7,0), 3,44 e3,45 (total 1H, cada d, J = 12,0), 3,55 e 3,62 (total 1H,cada d, J = 12, 0), 3, 59-3, 68 (2H, m) , 3, 88-3, 94 (2H, m) ,3, 93-4,02 (1H, m) , 5,03 e 5,05 (total 114, cada s), 6,15(1H, t, J = 7, 5), 7, 27-7, 38 (2H, m) , 7, 43-7, 50 (1H, m) ,7,66-7,72 (1H, m).
IR (KBr, cm"1) :2553, 1713, 1494.Exemplo 106
Dicloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{N-[2-(etóxi-carbonil)etil]-N-metilamino}etilideno)piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 4-61)
<formula>formula see original document page 351</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 36% em forma de um sólido amorfo incolor, usando-se(Z) -4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina obtido no Exemplo66 (e) em vez de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidinae N-[2-(etóxi-carbonil)etil)-N-metilamina em vez de 4-(etóxi-carbonilmetil)piperidina, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 33.
XH NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,76-0,84(1H, m), 0,96-1,18 (3H, m), 1,07 e 1,08 (total 3H, cada t, J= 7,0), 1,80-1,91 (1H, m) , 2,23-2, 42 (1H, m) , 2,26 e 2,27(total 3H, cada s), 2, 46-2, 65 (2H, m) , 2,77 e 2,79 (total3H, cada s), 2,95-3,13 (2H, m) , 3, 22-3, 32 (2H, m), 3,40-3,57(3H, m), 3,93-4,20 (2H, m), 4,07 e 4,08 (total 2H, cada q, J= 7,0), 4,87 e 4,95 (total 1H, cada s), 4,93-4,99 (1H, m),6,02 e 6,13 (total 1H, cada t, J = 7,0), 7,20-7,39 (3H, m),7,58-7,67 (1H, m).
IR (KBr, cm"1) : 1731, 1711, 1494.Exemplo 107
Dicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{N-[2-(etóxi-carbonil)etil]-N-metilamino}etilideno)-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato docomposto do Composto N° 4-60)
<formula>formula see original document page 352</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 60% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{N-[2-(etóxi-carbonil) etil ] -N-metilamino}etilideno)piperidina obtido no Exemplo 106,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1ti NMR (400 MHz, piridina-d5 + D20) ô ppm : 0,77-0,89 (1H, m) , 0, 90-0, 98 (1H, m) , 0, 99-1, 06 (1H, m) , 1,07-1,15 (1H, m), 1,12 e 1,13 (total 3H, cada t, J = 7,0),1,75-1,88 (1H, m), 2,25-2,50 (2H, m) , 2,58-3,01 (2H, m), 2,86 e2,90 (total 3H, cada s), 3,08-3,18 (2H, m) , 3,31 e 3,37(total 1H, cada d, J = 12,5), 3, 42-3,57 (3H, m) , 3,86-4,02(2H, m), 4,10 e 4,12 (total 2H, cada q, J = 7,0), 4,61-4,66(1H, m), 4,87 e 4,94 (total 1H, cada s), 5,71 e 5,84 (total1H, cada t, J = 7, 5), 7, 22-7, 30 (2H, m) , 7, 34-7, 43 (1H, m),7,63-7,70 (1H, m).
IR (KBr, em"1) :2550, 1730, 1714, 1494Exemplo 108
Dicloridrato de (Z)-3-(2-{N-[2-(carbóxi)etil]-N-metilamino}etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 4-56)
<formula>formula see original document page 353</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 42% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-sedicloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil) -2-oxoetil]-3-(2-{N-[2-(etóxi-carbonil)etil]-N-metilamino}eti-lideno)-4-sulfanil-piperidina obtido no Exemplo 107,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 15.
1ti NMR (500 MHz, piridina-d5 + D20) ô ppm : 0,79-0,96 (2H, m) , 0, 99-1, 05 (1H, m) , 1,06-1,13 (1H, m) , 1,76-1,87 (1H, m) , 2, 28-2, 48 (2H, m) , 2, 60-2, 99 (2H, m), 2,83 e2,87 (total 3H, cada s), 3,13 e 3,16 (total 2H, cada t, J =7,0), 3,30 e 3,36 (total 1H, cada d, J = 12,0) , 3, 42-3,56(3H, m) , 3, 80-3, 97 (2H, m) , 4, 60-4, 64 (1H, m) , 4,87 e 4,93(total 1H, cada s), 5,65 e 5,78 (total 1H, cada t, J = 7,0),7, 23-7, 30 (2H, m) , 7, 36-7, 44 (1H, m), 7,64-7, 70 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 421 (M+H)+.
Exemplo 109
Cloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3- [2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 2-26)<formula>formula see original document page 354</formula>
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 11% em forma de um sólido amarelo pálido amorfo,usando-se (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluor-fenil)-2-oxoetil]-3-(2-hidróxi-etilideno)piperidina obtidono Exemplo 66 (e) e 4-etóxi-carbonil-lH-pirazol, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada in Exemplo 40 (a).
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,77-0,89 (2H, m) ,0,96-1,06 (2H, m), 1,33 e 1,34 (total 3H, cada t, J = 7,0),1,81-1,89 (1H, m) , 2,10-2,21 (2H, m) , 2, 30-2,38 (1H, m) ,2, 32 (3H, s), 2,79 e 2,97 (total 1H, cada d, J = 12,0),2,83-2,85 e 2,98-3,00 (total 1H, cada m), 3,15 e 3,30 (total1H, cada d, J = 12,0), 4,28 e 4,29 (total 2H, cada q, J =7,0), 4,67 e 4,71 (total 1H, cada s), 4,83 (1H, bs), 4,90-5,05 (2H, m), 5,47 e 5,56 (total 1H, cada t, J = 7,0), 7,09-7,18 (2H, m), 7,30-7,39 (2H, m), 7,86 e 7,87 (total 1H, cadas), 7,88 e 7,90 (total 1H, cada s).
IR (KBr, cm"1) : 1713, 1495.
Exemplo 110
Cloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 2-25)<formula>formula see original document page 355</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 88% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-secloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3- [2- (4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]piperidina obtido no Exemplo 109, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,73-0,83(2H, m) , 0, 97-1, 04 (1H, m) , 1,06-1,13 (1H, m) , 1,18-1,25(3H, m), 1, 75-1,84 (1H, m) , 2, 20-2, 36 (1H, m) , 2,65-2,71 e2,97-3,01 (total 1H, cada m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,23 e 3,40(total 1H, cada d, J = 12,0), 3,37 e 3,53 (total 1H, cada d,J = 12, 0), 4, 25-4, 34 (2H, m) , 4,68 (I H, bs), 4,91 e 4,93(total 1H, cada s), 5,02 e 5,05 (total 2H, cada d, J = 7,0),5,52 e 5,63 (total 1H, cada t, J = 7,0), 7,17-7,25 (2H, m),7,29-7,34 (1H, m), 7,64-7,68 (1H, m), 8,28 e 8,29 (total 1H,cada s), 8,41 e 8,44 (total 1H, cada s).
IR (KBr, cm"1) :2541, 1713, 1494.
Exemplo 111
Cloridrato de ( Z)-3-[2-( 4-carbóxi-lH-pirazol-l-il)etilideno]-1-[2-ciclopropil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 2-17)<formula>formula see original document page 356</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 4 9% em forma de um sólido incolor amorfa, usando-secloridrato de (Z)-1-[ 2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxo-etil]-3-[2-(4-etóxi-carbonil-lH-pirazol-l-il)etilideno]-4-sulfanil-piperidina obtida no Exemplo 110, conduzindo-se umareação análoga à mencionada in Exemplo 15.
(2H, m) , 0, 96-1, 04 (1H, m) , 1,06-1,15 (1H, m) , 1,72-1,89(1H, m), 2,17-2,36 (1H, m) , 2, 62-3, 02 (3H, m), 3,22 e 3,39(total 1H, cada d, J = 12,0), 3,37 e 3,53 (total 1H, cada d,J = 12,5), 4,68 (1H, bs), 4,90 e 4,92 (total 1H, cada s),4,98-5,09 (2H, m), 5,52 e 5,63 (total 1H, cada t, J = 7,0),7,16-7,35 (3H, m), 7,66 (1H, m), 8,43 e 8,45 (total 1H, cadas), 8,52 e 8,55 (total 1H, cada s).
IR (KBr, cm"1) :3399, 2547, 1710, 1494.
Exemplo 112
Cloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-1H-pirazol-l-il]etilideno}piperidina (Cloridrato do composto doComposto N° 2-62)
<formula>formula see original document page 356</formula>(a) (Z)-4-Acetóxi-3-[2-(t-butil-difenil-sililóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (E)-4-acetóxi-3-[2-(t-butil-dife-nil-sililóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina (200 mg)obtido no Exemplo 66 (c) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno(33 mg) em tolueno (2 mL) acrescentou-se uma solução deacetato de potássio (147 mg) em água (1 mL) à temperaturaambiente e em seguida acetato de paládio (7 mg) a 50°C, e amistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante1,5 horas. A mistura de reação foi diluida com acetato deetila e lavada com água e uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido a vácuo, e oresiduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna degel de silica (acetato de etila/hexano = 1/19-1/9) obtendo-se uma mistura a 1:11 (143 mg) do composto titulo e do seuisômero (E) em forma de um sólido incolor amorfo. Estamistura foi ainda mais purificada, usando-se a HPLCpreparatória (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluente: acetonitrila/água = 19/1), obtendo-se o composto titulo (3 mg, rendimento2%) e a forma (E) sua (73 mg, rendimento 37%) em forma de umsólido incolor amorfo, respectivamente.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) ô ppm : 1,10 (9H, s), 1,67-1,80 (1H, m) , 1,77 (3H, s), 1, 84-1, 96 (2H, m) , 2,25-2,37(1H, m), 2,69-2,81 (1H, m) , 3,07-3,16 (1H, m), 4,38 (1H, dd,J = 14,0, 4,5), 4,54 (1H, dd, J = 14,0, 7,0), 5,42 (1H, bs),5,55 (1H, dd, J = 7,0, 4,5), 7,14-7,20 (3H, m), 7,23-7,30(6H, m), 7,37-7,50 (12H, m), 7,71-7,77 (4H, m).(b) (Z)-3-[2-(t-Butil-difenil-sililóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol
A uma solução de (Z)-4-acetóxi-3-[2-(t-butil-dife-nil-sililóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina (3,00 g)obtida em (a) acima em metanol (60 mL) acrescentou-secarbonato de potássio (2,00 g) com resfriamento com gelo, ea mistura resultante foi agitada à .temperatura ambientedurante 4 horas. Os insolúveis na mistura de reação foramremovidos por filtração e fez-se evaporar o solvente avácuo. O residuo obtido foi diluído com acetato de etila elavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio,e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro.
O solvente foi removido a vácuo, e o residuo foipurificado por cromatografia sobre uma coluna de gel desilica (acetato de etila/hexano = 1/10), obtendo-se ocomposto titulo (2,02 g, rendimento 72%) em forma de umsólido incolor amorfo.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1,06 (9H, s), 1,72-1,83 (1H, m) , 1,89-2,01 (1H, m) , 2, 06-2,27 (1H, m) , 2,40-2, 65 (2H, m) , 2, 77-2, 95 (1H, m) , 4,30-4,41 (3H, m) , 5,50(1H, t, J = 6,5), 7,12-7,20 (3H, m) , 7,22-7,31 (6H, m) ,7, 34-7, 53 (12H, m) , 7, 64-7, 77 (4H, m) .
(c) (Z)-3-(2-Hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 96% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(Z)-3-[2-(t-butil-difenil-sililóxi)etilideno]-1-trifenilme-til )piperidin-4-ol obtido em (b) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 1 (e).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1, 78-1, 89 (1H, m) ,1, 97-2, 09 (1H, m) , 2,11-2,67 (3H, m) , 2,79-2, 95 (1H, m) ,4,21 (1H, dd, J = 12,5, 6,5), 4,31 (1H, dd, J =12, 5, 7, 5) , 4, 55 (1H, bs), 5,52 (1H, dd, J = 7 , 5, 6, 5) , 7 , 11-7,18 (3H, m), 7,21-7,30 (6H, m), 7,41-7,55 (6H, m).
(d) (Z)-3-(2-Acetóxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol
A uma suspensão de-(Z)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (33,0 g) obtido em (c) acimaem diclorometano (500 mL) acrescentou-se uma solução deanidrido acético (8,0 mL) em diclorometano (60 mL) etrietilamina (24,0 mL) com resfriamento com gelo, e amistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante 20 horas. A mistura de reação foi diluida comdiclorometano e lavada com água e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido avácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia sobreuma coluna de gel de silica (acetato de etila/hexano = 1/2),obtendo-se o composto titulo (30,9 g, rendimento 84%) emforma de um sólido incolor amorfo.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,85-2,17 (5H, m) ,2, 36-2, 45 (1H, m) , 2, 50-2,59 (1H, m) , 2, 62-2, 74 (1H, m) ,2,97-3,09 (1H, m), 4,53 (1H, dd, J = 12,0, 6,0), 4,74 (1H,bs), 5,05 (1H, dd, J = 12,0, 9,0), 5,35 (1H, dd, J = 9,0,6,0), 7,11-7,19 (3H, m) , 7,21-7,29 (6H, m) , 7, 40-7, 52 (6H,m) .(e) (Z)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-acetóxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina
0 composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 68% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(Z)-3-(2-acetóxi-etilideno)-l-(trifenilmetil)piperidin-4-olobtido em (d) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (a).
XH NMR (500 MHz, CDC13) ô ppm : -0,13 (3H, s),-0,05 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,69-1, 78 (1H, m) , 1,84-1,93(1H, m) , 2,08 (3H, s), 2,12-2,30 (1H, m) , 2, 43-2, 68 (2H, m) ,2, 79-2, 98 (1H, m) , 4,40 (1H, bs), 4, 66-4, 85 (2H, m) , 5,35(1H, t, J = 7,5), 7,08-7,18 (3H, m) , 7, 20-7, 29 (6H, m) ,7, 39-7, 54 (6H, m) .
(f) (Z)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 94% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(Z)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-acetóxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (e) acima, conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 112 (b).
XH NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm : -0,09 (3H, s),-0,03 (3H, s), 0,72 (9H, s), 1,71-1,94 (2H, m) , 2,21-2,85(4H, m), 4,16-4,36 (2H, m), 4,46 (1H, bs), 5,50 (1H, t, J =7,0), 7,09-7,18 (3H, m) , 7, 20-7,29 (6H, m), 7,39-7,56 (6H,m) .
(g) (Z)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-{2-[4-(etó-xi-carbonilmetil)-lH-pirazol-l-il]etilideno}-!-(trifenilme-til ) piperidinaA uma solução de (Z)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina (5,80 g)obtida em (f) acima e anidrido p-tolueno-sulfônico (3,80 g)em acetonitrila (60 mL) acrescentou-se trietilamina (1,94mL) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foiagitada à mesma temperatura durante 2,5 horas. A mistura dereação foi diluida com acetato de etila e lavada com água euma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a faseorgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. 0solvente foi removido a vácuo, obtendo-se (Z)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi ) -3-[2-(tosilóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina (9,08 g, rendimento quantitativo) em forma de umóleo marrom.
A uma solução de 4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol(1,80 g) em N,N-dimetilformamida (40 mL) acrescentou-sehidreto de sódio (0,56 g) com resfriamento com gelo, e amistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante20 minutos. À mistura de reação acrescentou-se uma soluçãode (Z) -4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(tosilóxi)etilideno]-1-(trifenilmetil)piperidina obtida acima em N,N-dimetil-formamida (10 mL), e em seguida a mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e a 60°Cdurante outros 30 minutos. A mistura de reação foi diluidacom acetato de etila e lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido avácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia sobreuma coluna de gel de silica (acetato de etila/hexano = 1/5-1/4), obtendo-se o composto título (3,83 g, rendimento 52%)em forma de um óleo amarelo.
1R NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : -0,11 (3H, s) ,-0,04 (3H, s), 0,70 (9H, s), 1,22-1,31 (3H, m) , 1,72-1,99(4H, m) , 2,15-2,40 (1H, m) , 2, 53-2, 79 (1H, m) , 3,51 (2H, s),4,16 (2H, q, J = 7,5), 4,51-4,57 (1H, m), 4,88-4,98 (2H, m),5,46 (1H, t, J = 7, 0), 7, 09-7, 28 (15H, m) , 7,42 (1H, s),7,45 (1H, s).
(h) (Z)-3-{2-[4-(Etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol-1-il]etilideno}-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina
0 composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 67% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(Z)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilme-til) -lH-pirazol-l-il]etilideno}-1-(trifenilmetil)piperidinaobtida em (g) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (e).
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,26 (3H, t, J =7,0),l, 92-2, 00 (1H, m) , 2, 08-2, 23 (2H, m) , 2,57-2, 69 (2H,m), 2,91-3,03 (1H, m), 3,44 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,0),4, 59-4,68 (1H, m) , 4,75 (1H, m) , 4,97-5, 06 (1H, m) , 5,48(1H, t, J = 8,0), 7,10-7,29 (15H, m) , 7,36 (1H, s), 7,37(1H, s) .
(i) (Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-{2-[4-(etóxi-carbo-nilmetil) -lH-pirazol-l-il]etilideno}-!-(trifenilmetil)pipe-ridina
O composto título foi sintetizado com um rendi-mento de 88% em forma de um sólido marrom amorfo, usando-se(Z)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol-l-il]etilideno}-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina obtida em (h) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1(h) .
*H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,26 (3H, t, J =7, 0), 1, 62-1, 69 (1H, m) , 1, 80-1, 87 (1H, m) , 2,06-2,12 (1H,m),' 2,23 (3H, s), 2, 36-2, 49 (1H, m) , 3,06-3,14 (1H, m) ,3, 38-3, 44 (1H, m) , 3,47 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,0),4, 85-4, 89 (1H, m) , 4,95 (2H, d, J = 6,5), 5,50 (1H, t, J =6,5), 7,12-7,30 (15H, m), 7,37 (1H, s), 7,42 (1H, s).
(j) Trifluoracetato ácido de (Z)-4-(acetilsul-fanil)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol-l-il]etili-deno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 87% em forma de um óleo marrom, usando-se (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol-1-il] etilideno}-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (i)acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 3 (c).
XH NNIR (400 MHz, CDC13) 3 ppm : 1,26 (3H, t, J =7, 0) , 2, 06-2, 10 (1H, m) , 2,39 (3H, s), 2,39-2,51 (1H, m) ,3,10-3,21 (1H, m) , 3, 38-3, 46 (1H, m) , 3,47 (2H, s), 3,62-3,77 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0), 4,86 (1H, m) , 4,89-5,04(2H, m), 5,80 (1H, t, J=6,5), 7,42 (1H, s), 7,43 (1H, s).
(k) Cloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbo-nilmetil) -lH-pirazol-l-il]etilideno}piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 80% em forma de um sólido amarelo pálido amorfo,usando-se trifluoracetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pirazol-l-il]etilideno}pipe-ridina obtida em (j) acima, conduzindo-se uma reação análogaà mencionada no Exemplo 1 (g).
XH NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,70-0,83(2H, m), 0,96-1,12 (2H, m), 1,11 e 1,12 (total 311, cada t,J = 7,0), 1,81-1,93 (1H, m) , 2,04-2,15 (1H, m), 2,26-2,44(2H, m), 2,26 (3H, s), 2,48-2,59 (1H, m), 2,90-2,98 e 3,04-3,12 (total 1H, cada m), 3,31 e 3,46 (total 1H, cada d, J =12,0), 3,61 (2H, s), 4,11 e 4,12 (total 2H, cada q, J =7,0), 4,87 e 4,90 (total 1H, cada s), 5,05-5, 23 (3H, m) ,5,65 e 5,74 (total 1H, cada t, J = 6,5), 7,16-7,27 (2H, m),7, 28-7, 36 (1H, m) , 7, 57-7, 65 (1H, m), 7,69 e 7,72 (total 1H,cada s), 7,73 e 7,75 (total 1H, cada s).
MS (FAB) m/z : 514 (M+H)+.
Exemplo 113
Cloridrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-IH-pirazol-l-il]etilideno}-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do compostodo Composto N° 2-61)
<formula>formula see original document page 364</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 45% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-secloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pi-razol-l-il]etilideno}piperidina obtido no Exemplo 112 (k),conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 34.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 5 ppm : 0,71-0,81(2H, m), 0,95-1,13 (2H, m), 1,11 e 1,12 (total 3H, cada t, J= 7,0), 1,71-1,83 (1H, m) , 2,16-2,36 (1H, m), 2, 38-2, 47 (1H,m) , 2,61-3,02 (3H, m) , 3,18 e 3,36 (total 1H, cada d, J =12,5),151 e 3,61 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,64 (2H, s),4,11 e 4,12 (total 2H, cada q, J = 7,0), 4,63 (1H, m), 4,87- 4,97 (2H, m), 5,46 e 5,58 (total 1H, cada t, J = 6,5), 7,15-7,35 (3H, m), 7,56-7,78 (3H, m).
MS (FAB) m/z : 472 (M+H)+.
Exemplo 114
Cloridrato de (Z)-3-{2-[4-(carboximetil)-lH-pirazol-l-il]etilideno)-!-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Cloridrato do composto do Composto N° 2-530
<formula>formula see original document page 365</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 23% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-secloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-{2-[4-(etóxi-carbonilmetil)-lH-pira-zol-l-il]etilideno}piperidina obtido no Exemplo 112 (k),conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo105.1ti NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,71-0,83(2H, m) , 0,96-1,12 (2H, m) , 1,73-1, 82 (1H, m) , 2,19-2,35(1H, m) , 2,40-2, 48 (1H, m) , 2, 80-3, 00 (2H, m) , 3,18 e 3,35(total 1H, cada d, J = 11,5), 3,35 e 3,51 (total 1H, cada d,J = 11,5), 3,79 e 3,80 (total 2H, cada s), 4,64 (1H, bs) ,4,86-5,01 (2H, m) , 4,88 e 4,91 (total 1H, cada s), 5,47 e5,59 (total 1H, cada t, J = 7,0), 7,16-7,33 (3H, m), 7,65(1H, m), 7,78 e 7,81 (total 1H, cada s), 7,83 e 7,85 (total1H, cada s).
MS (FAB) m/z : 444 (M+H)+.
Exemplo 115
(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil)-lH-pirazol-1-il}etilideno)piperidina (Composto do Composto N° 1-88)
<formula>formula see original document page 366</formula>
(a) (E)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-lH-pirazol-l-il}etilideno)-1-(trife-nilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 64% em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-[2-(tosilóxi)etilideno]-1-tri-fenilmetil)piperidina obtido no Exemplo 1 (c) e 4-[2-(etóxi-carbonil ) etil ] -lH-pirazol , conduzindo-se uma reação análogaà mencionada no Exemplo 21 (a) .1ti NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,06 (6H, s), 0,88(9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,0), 1,82 (1H, m), 1,90-2,03 (3H,m), 2,60 (2H, t, J = 7,0), 2,86 (2H, t, J = 7,0), 3,03 (1H,bs), 3,70 (1H, bs), 3,91-3,98 (1H, m) , 4,16 (2H, q, J =7,0), 4,71-4,81 (2H, m) , 5,81-5,84 (1H, m) , 7,21 (3H, m) ,7,28-7,33 (9H, m), 7,40 (1H, s), 7,53 (4H, m).
(b) (E)-3-(2-{4-[2-(Etóxi-carbonil)etil]-lH-pira-zol-l-il}etilideno)-4-hidróxi-l-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 58% um sólido incolor amorfo, usando-se (E)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil] -1H-pirazol-l-il}etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina obtidaem (a) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionadano Exemplo 1 (e).
1ti NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,23 (3H, t, J =7, 0) , 1, 57-1, 63 (1H, m) , 1,81-1,90 (1H, m) , 2,10-2,14 (1H,m) , 2,34 (1H, bs), 2,56 (2H, t, J = 7,0), 2,80 (2H, t, J =7,0), 2,84 (1H, bs), 3,42 (1H, bs), 4,01 (1H, m), 4,12 (2H,q, J = 7,0), 4,65-4,76 (2H, m), 5,75 (1H, t, J = 7,0), 7,14-7,27 (IOH, m), 7,35 (1H, s), 7,48 (6H, m).
(c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2-(etóxi-car-bonil) etil]-lH-pirazol-l-il}etilideno)-1-(trifenilmetil)pi-peridina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 65% em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-lH-pirazol-l-il}etilideno)-4-hidróxi-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (b) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1(h) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,24 (3H, t, J =7,0), 1,86-1,94 (1H, m) , 2,25 (3H, s), 2,31 (2H, m) , 2,56(2H, t, J = 7,0), 2,81 (2H, t, J = 7,0), 2,86 (1H, m) , 4,12(2H, q, J = 7,0), 4,16-4,34 (3H, m), 4,58-4,71 (2H, m) , 5,77(1H, t, J = 7,0), 7,15-7,29 (1 OH, m) , 7,36 (1H, s), 7,60(6H, m) .
(d) Trifluoracetato ácido de (E)-4-(acetilsul-fanil)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-lH-pirazol-l-il}eti-lideno)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 23% em forma de um óleo incolor, usando-se (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2 - (etóxi-carbonil)etil]-lH-pirazol-1-il}etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (c)acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionada noExemplo 3 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,25 (3H, t, J =7, 0) , 2, 03-2, 09 (1H, m) , 2,36 (3H, s), 2, 39-2, 47 (1H, m) ,2,55 (2H, t, J = 7,0), 2,79 (2H, t, J = 7,0), 3,24-3,31 (1H,m) , 3,41-3,49 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 14,0), 4,11-4,17(3H, m) , 4,44 (1H, m) , 4,63 (1H, dd, J = 15,5, 5,5), 4,83(1H, dd, J = 15, 5, 9, 0), 5, 93-5, 96 (1H, m) , 7,31 (1H, s),7,39 (1H, s) .
(e) (E) -4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l - (2- fluorfenil) -2-oxoetil ] -3- (-2- { 4- [2- (etóxi-carbonil) etil] -1H-pirazol-l-il}etilideno)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 67% em forma de um óleo incolor, usando-se trifluo-racetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-lH-pirazol-l-il}etilideno)piperidina obtidaem (d) acima, conduzindo-se uma reação análoga à mencionadano Exemplo 1 (g).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,77-0, 89 (2H, m) ,0,99-1,07 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,0), 1,83 (1H, m), 2,15(2H, m) , 2,29 e 2,30 (total 3H, cada s), 2,54 (2H, t, J =7,0), 2,55-2,64 (1H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 2,78 (2H, t, J=7,0), 2,84-2,92 e 3,12-3,18 (total 1H, cada m), 3,26-3,35 e3,39-3,46 (total 1H, cada m), 4,14 (2H, q, J = 7,0), 4,28-4,35 (1H, m) , 4, 60-4, 76 (3H, m) , 5,77 (1H, m) , 7,09-7,22(2H, m) , 7, 27-7, 42 (4H, m) .
Exemplo 116
Cloridrato de (E)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2- (etóxi-carbonil)etil]-lH-pirazol-1-il}etilideno)-4-sulfanil piperidina (Cloridrato do compostodo Composto N° 1-87)
<formula>formula see original document page 369</formula>
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 74% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-3-(2-{4-[2-(etóxi-carbonil)etil]-lH-pirazol-l-il}e-tilideno)piperidina obtido no Exemplo 115 (e), conduzindo-seuma reação análoga à mencionada no Exemplo 34,1ti NMR (400 MHz, piridina-d5) ô ppm : 0,77-0,83(2H, m), 0, 99-1, 06 (1H, m) , 1,09-1,16 (1H, m) , 1,12 (3H, t,J = 7,0), 1,74-1,83 (1H, m), 2,14-2,24 (1H, m), 2,47-2,52(1H, m) , 2,62 (2H, t, J = 7,0), 2,65 (1H, m) , 2,86 (2H, t, J= 7,0), 2,83-2,99 (1H, m), 3,34 e 3,36 (total 1H, cada d, J= 12,5), 3,77-3,81 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0), 4,84-4,92(3H, m) , 4,93 e 4,95 (total 1H, cada s), 5, 95-5, 99 (1H, m),7,19-7,27 (2H, m) , 7, 28-7, 36 (1H, m) , 7,58 (1H, s), 7,62(1H, s) , 7, 66-7, 73 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 486 (M+H)+.
Exemplo 117
Cloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-ciano-etilideno)-1-[2-ciclopropil-l- (2-fluorfenil)-2-oxoetil]piperidina(Cloridrato do composto do Composto N° 4-47)
<formula>formula see original document page 370</formula>
(a) (Z)-4-(t-Butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-ciano-etilideno) -1-(trifenilmetil)piperidina
A uma solução de (Z)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-hidróxi-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina (10,00g) obtida no Exemplo 112 (f) em benzeno (500 mL) acres-centou-se tributil-fosfina (6,10 g) , cianidreto de acetona(3,60 g) e 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (5,20 g), e amistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante 2 horas. A mistura de reação foi diluida com acetatode etila e lavada com uma solução aquosa saturada de cloretode sódio, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro. O solvente foi removido a vácuo, e oresiduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna degel de silica (acetato de etila/hexano = 1/6), obtendo-se ocomposto titulo (9,27 g, rendimento 91%) em forma de umsólido incolor amorfo.
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 0,00-0,10 (6H, m) ,0,81 (9H, s), 1,82-2,01 (2H, m) , 2,15-3,02 (4H, m) , 3,35-3,60 (2H, m) , 4,40 (1H, bs), 5,29 (1H, t, J = 7,5), 7,18-7,25 (3H, m), 7,28-7,36 (5H, m), 7,46-7,59 (7H, m).
(b) (Z)-3-(2-Ciano-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento quantitativo em forma de um sólido incolor amorfo,usando-se (Z)-4-(t-butil-dimetil-sililóxi)-3-(2-ciano-etili-deno)-1-(trifenilmetil)piperidina obtida em (a) acima,conduzindo-se uma reação análoga à mencionada no Exemplo 1(e) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1, 86-1-, 97 (1H, m) , 1, 99-2, 10 (1H, m) , 2, 23-2, 54 (2H, m) , 2, 64-2, 88 (2H, m) ,3,37 (2H, d, J = 7,5), 4,50 (1H, bs), 5,30 (1H, t, J = 7,5),7,13-7,20 (1H, m), 7,23-7,31 (7H, m), 7,42-7,52 (7H, m).
(c) (Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-(2-ciano-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 83% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(Z)-3-(2-ciano-etilideno)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-olobtido em (b) acima, conduzindo-se uma reação análoga àmencionada no Exemplo 1 (h).
XH NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 1,54-1,64 (1H, m) ,1,78-1,85 (1H, m) , 2,08 (1H, d, J = 13,0), 2,22 (3H, s),2, 34-2, 45 (1H, m) , 3,06-3,13 (1H, m) , 3,28 (1H, dd, J =18, 19,7, 0) , 141 (1H, d, J = 13,0), 3,47 (1H, dd, J = 18,0,7,0), 4,68 (1H, m) , 5,24 (1H, t, J = 7,0), 7,13-7,32 (7H,m) , 7, 39-7, 53 (8H, m) .
(d) Trifluoracetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfa-nil)-3-(2-ciano-etilideno)piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 54% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-se(Z) -4-(acetilsulfanil)-3-(2-ciano-etilideno)-1-(trifenilme-til)piperidina obtida em (c) acima, conduzindo-se uma reaçãoanáloga à mencionada no Exemplo 3 (c).
1H NMR (400 MHz, CDC13) ô ppm : 2,02-2,12 (1H, m) ,2,36-2, 47 (1H, m) , 2,39 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m) , 3,33-3,77 (5H, m), 4,70 (1H, bs), 5,59 (1H, t, J = 7,0).
(e) Cloridrato de ÇZ)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-ciano-etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]piperidina
O composto titulo foi sintetizado com um rendi-mento de 80% em forma de um sólido incolor amorfo, usando-setrifluoracetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-ciano-etilideno) piperidina obtido em (d) acima, conduzindo-se umareação análoga à mencionada no Exemplo 1 (g).
1ti NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0, 75-0, 88 (2H, m) ,0,97-1,07 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,0), 1,78-1,86 (1H, m),2,12-2,22 (2H, m), 2,28 e 2,29 (total 3H, cada s), 2,49-2,62(1H, m) , 2, 68-2, 73 e 2,76-2,81 (total 1H, cada m) , 2,88 e3,15 (total 1H, cada d, J = 12,5), 3,30 e 3,41 (total 1H,cada d, J = 12,5), 3,46 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,0),4, 28-4, 34 (1H, m) , 4, 62-4, 64 e 4, 67-4, 70 (total 2H, cada m),4,71 e 4,74 (total 1H, cada s), 5,78 (1H, t, J = 7,0), 7,07-7,17 (2H, m), 7,19-7,27 (1H, m) , 7, 28-7, 37 (1H, m), 7,33 e7,34 (total 1H, cada s), 7,39 (1H, s).
MS (FAB) m/z : 387 (M+H)+.
Exemplo 118
(Z)-3-(2-Carboxietilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-piperidina (Composto doComposto N° 4-13)
<formula>formula see original document page 373</formula>
Cloridrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-(2-ciano-etilideno)-1-[2-ciclopropil-l-(2-fluorfenil)-2-oxoetil]pipe-ridina (48 mg) obtido no Exemplo 117 (e) foi tratado comácido clorídrico a 6N (6 mL) à temperatura ambiente e emseguida a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 3horas. Fez-se evaporar a mistura de reação a vácuo, e oresíduo foi purificado, usando-se a HPLC preparatória (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluente: acetonitrila/água/ácido acético/trietilamina = 1/1/0,05/0,05), obtendo-se o composto titulo(22 mg, rendimento 56%) em forma de um óleo incolor.
1H NMR (400 MHz, piridina-d5) 8 ppm : 0,72-0,86(2H, m) , 0, 96-1, 04 (1H, m) , 1,07-1,15 (1H, m) , 1,70-1,84(1H, m) , 2,19-2,38 (1H, m) , 2, 46-2, 54 (1H, m) , 2,61-3,09(2H, m), 3,30 e 3,39 (total 1H, cada d, J = 14,0), 3,41-3,58(3H, m), 4,55 (1H, bs), 4,89 e 4,93 (total 1H, cada s), 5,72e 5,83 (total 1H, cada t, J = 7,5), 7,15-7,25 (2H, m), 7,26-7, 34 (1H, m) , 7, 67-7, 73 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 364 (M+H)+.
Exemplo de Teste 1
Teste para a confirmação em vítro de efeito inibidor daagregação de plaquetas
Ratos machos Sprague-Dawley (8 semanas de idade,Japan SLC, Inc.), 3 a 4 animais por grupo foram usadosdurante o teste. A agregação de plaquetas foi medida com umagregômetro de plaquetas automático (MCM Hema Tracer 313M,MC Medicai, Inc.) por um método parcialmente modificado deBorn et al., The Journal of Physiology, Vol. 168, Seção 178(1963) . Foram tiradas amostras de 6,3 mL de sangue da aortaventral de um rato anestesiado com pentobarbital (40 mg/kg),usando-se 3,8% (peso/volume) de solução de citrato de sódio(0,7 mL) como um anticoagulante. O sangue obtido contendocitrato foi centrifugado (230 g, 15 minutos, temperaturaambiente) para separar um plasma rico em plaquetas(doravante abreviado PRP) . Depois da separação do PRP osangue foi ainda mais centrifugado (2.000 g, 10 minutos,temperatura ambiente) para separar o plasma pobre emplaquetas (doravante abreviado PPP) . Depois do número deplaquetas no sangue em PRP ter sido medido com um contadorautomático de multi-itens de corpúsculos sangüíneos (KX-21N,Sysmex Corporation), acrescentou-se PPP a elas para seajustar a contagem de plaquetas sangüíneas para 5 x 10 /mL.Depois de PRP (239 uL) ter sido vertidos com conta-gotas emcubetas, dissolveram-se os compostos de teste (1 uL) emdimetilsulfoxido (DMSO) acrescentou-se a PRP e as cubetasforam ajustadas no agregômetro automático de plaquetas.
Acrescentou-se DMSO (1 uL) em vez dos compostos de testepara o grupo de controle. Depois de um aquecimentopreliminar (37°C) durante 1,5 minutos, acrescentaram-se 10uL de solução de 5'-difosfato de adenosina (ADP)(concentração final a 10 uL) para produzir a agregação deplaquetas. A agregação de plaquetas foi medida durante 5minutos e a relação máxima de agregação de plaquetas foideterminada. Os resultados são apresentados na Tabela 7.
Tabela 7
<table>table see original document page 375</column></row><table>Os compostos da presente invenção apresentaram umefeito inibidor notável de agregação de plaquetas. Oscompostos da presente invenção são úteis como medicamentoantitrombótico.
Exemplo de Teste 2
Teste para a confirmação do efeito inibidor de agregação deplaquetas ex vivo.Ratos Sprague-Dawley machos (8 semanas de idade,Japan SLC, Inc.), 3 a 4 animais por grupo foram usados parao teste. A agregação de plaquetas foi medida com umagregômetro automático de plaquetas (MCM Hema Tracer 313M,MC Medicai, Inc.) por um método parcialmente modificado deBorn et al., The Journal of Physiology, Vol. 168, Seção 178(1963) . Os compostos de teste suspensos em solução de gomaarábica a 5% ou em solução de dimetilacetamida a 10%/polietileno glicol 400 a 64%/16% de Tween 80 foramadministrados oralmente em uma relação de dose de 1 mL/kg, 4horas antes de se tirar amostras de sangue. 0 veiculo foiadministrado oralmente 4 horas em uma relação de dosagem de1 mL/kg antes de se tirar amostras do sangue para o grupo decontrole. Tiraram-se amostras de 6,3 mL de sangue da aortaventral de um rato anestesiado com pentobarbital (40 mg/kg)usando-se 3,8% (peso/volume) de solução de citrato de sódio(0,7 mL) como um anticoagulante. O sangue obtido contendo
citrato foi centrifugado (230 g, 15 minutos, temperaturaambiente) para se separar PRP. O sangue foi aindacentrifugado (2.000 g, 10 minutos, temperatura ambiente)depois da separação do PRP para se separar o PPP. Depois donúmero de plaquetas do sangue em PRP ter sido medido com umcontador automático de multi-itens de corpúsculos sangüíneos(KX-21N, Sysmex Corporation), acrescentou-se a ele PPP parase ajustar o número de plaquetas do sangue para 5 x 108/mL.
Depois do PRP (240 uL) ter sido vertido por conta-gotas emcubetas, as cubetas foram colocadas no agregômetroautomático de plaquetas. Depois de um aquecimento preliminar(37 °C) durante 1,5 minutos, acrescentaram-se 10 uL desolução ADP (concentração final de 3 uM) para produzir aagregação de plaquetas. A agregação de plaquetas foi medidadurante 5 minutos e a relação máxima de agregação deplaquetas foi determinada. Os resultados constam na Tabela 8
Tabela 8
<table>table see original document page 377</column></row><table><table>table see original document page 378</column></row><table>
Os compostos da presente invenção apresentaram umefeito inibidor notável de agregação de plaquetas. Oscompostos da presente invenção são úteis como um medicamentoantitrombotico
(Exemplo de preparação 1) Cápsulas durasCada cápsula e gelatina dura de duas partes padrãoé preenchida com 100 mg de composto em pó do Exemplo 1, 150mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato demagnésio para preparar cápsulas de unidade individual, quesão então lavadas e secadas.
(Exemplo de Preparação 2) Cápsulas maciasUma mistura do composto do exemplo 2 em óleocomestível tal como óleo de soja, óleo de caroço de algodãoe óleo de oliva é preparada e injetada em gelatina com umabomba de troca direta, para se obter cápsulas maciascontendo 10 mg da substância ativa, que são então lavadas esecadas.
(Exemplo de Preparação 3) ComprimidosComprimidos são preparados de acordo com um métodocomum usando-se 100 mg do composto do Exemplo 3, 0,2 mg dedióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio,275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mgde lactose.
Um revestimento de comprimido é aplicado, se fordesejado.
(Exemplo de Preparação 4) Suspensão
Uma suspensão é preparada de modo tal que 5 mL dasuspensão contenha 100 mg do composto finamente pulverizadodo Exemplo 4, 100 mg de carbóxi-metilcelulose sódica, 5 mgde benzoato de sódio, 1,0 g de solução de sorbitol (JapanPharmacopoeia) e 0,025 mL de vanilina
(Exemplo de Preparação 5) Creme
U creme é preparado, misturando-se 100 mg decomposto finamente pulverizado do Exemplo. 5 em 5 g de umcreme contendo 40% de petrolato branco, 3% de ceramicrocristalina, 10% de lanolina, 5% de Span 20, 0,3% deTween 20 e 41,7% de água
(Exemplo de Preparação 6) Agente injetável1,5% em peso do composto do Exemplo 6 queconstituía mistura resultante foi agitado em 10% em peso depropileno glicol e depois do volume ter sido ajustado a umvolume predeterminado com água para injeção, a mistura foiesterilizada para se preparar uma preparação injetável.Aplicabilidade Industrial
Os compostos de acordo com a presente invenção sãoquimicamente estáveis e têm uma excelente atividadeinibidora de ativação de plaquetas e atividade inibidora detrombose, e também as suas respostas são rápidas e suastoxicidades são baixas. Portanto, os compostos são úteiscomo medicamentos para a profilaxia, prevenção darecorrência ou terapia (especialmente para a terapia) detromboembolismo ou de doenças induzidas por ativação deplaquetas tais como agregação de plaquetas ou reação deliberação de plaquetas, por exemplo, restenose depois deintervenção coronária percutânea (PCI), angioplastia,endarterectomia, ou colocação de sonda; sindromes coronáriosagudos; angina estável ou instável; infarto do miocárdio;fibrilação atrial; ataque isquêmico cerebral; infartocerebral; aterosclerose; doenças cardiovasculares e cérebro-vasculares associadas com diabetes melito, tais comotromboembolismo; doenças arteriais periférica; trombocito-penia induzida por heparina (HIT); púrpura trombocitopênicatrombótica (TTP); sindromes de anticorpo antifosfolipidico;trombose venosa; e septicemia.

Claims (31)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem afórmula geral (I) apresentada abaixo,<formula>formula see original document page 381</formula>[em que R1 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila C^-Cç que pode ser substituído (representandoo grupo substituinte um átomo de halogênio ou um grupo alcó-xi Ci-C6) , um grupo cicloalquila C3-C6 que pode ser substitu-ído (representando o grupo substituinte um átomo de halogê-nio, ou um grupo alcóxi Ci-Cõ) , um grupo alcóxi Ci-Cô que po-de ser substituído (representando o grupo substituinte umátomo de halogênio ou um grupo alcóxi Cx-Cç) , ou um grupoarila Cõ-Cio que pode ser substituído (representando o gruposubstituinte um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-C6,um grupo alcóxi Ci-C6, um grupo ciano ou um grupo nitro);R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C7, um grupo carbamoila, um grupo ciano, um grupo alquilaCi-Cô, um grupo halo-alquila Ci-C6, um grupo alquila Ci-Cçsubstituído por um grupo heteroarila, um grupo alcóxi Ci-C6,um grupo halo-alcóxi Ci-Cê, um grupo hidróxi-alquila C1-C6,um grupo alcóxi-alquila C2-C12, um grupo formila,um grupo al-canoila C2-C7, um grupo cicloalquil-carbonila C4-C7, um grupoalquil-carbamoila C2-C7, um grupo di(alquil Ci-C6) -carbamoila, um grupo da fórmula R4-CO-CR5R6- (CH2) m {em que R4representa um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo al-quila Ci-Cõ/ um grupo alquilamino C1-C6, um grupo di (alquilCi-C6) amino, um grupo hidróxi-amino, um grupo alcóxi-aminoCi-C6 ou um grupo alcóxi Ci-C6; R5 e R6 são iguais ou diferen-tes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila Ci-Cq; e m representa um número inteiro de 0 a 5},um grupo da fórmula R7-CO- (CH2) i~N (R8) {em que R7 representaum grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo alquila Ci-C6,um grupo alquilamino Ci-Cç, um grupo di(alquil Ci-Cô )amino,um grupo hidróxi-amino, um grupo alcóxi-amino Ci-C6 ou umgrupo alcóxi Ci-C6; R8 representa um átomo de hidrogênio ouum grupo alquila Ci-Ceí e 1 representa um número inteiro de0 a 5} ou um grupo sulfamoil-alquila Ci-C^;R3 representa um grupo alquila Ci-C6 {representandoo grupo substituinte um grupo arila C6-C10 ou um grupo arilaC6-Cio substituído com 1 a 5 substituintes selecionados do<Grupo de substituintes a>; um grupo heterociclila ou umgrupo heterociclila substituído com 1 a 5 substituintes se-lecionados de <Grupo de substituintes a> (podendo os gruposheterociclila ser substituídos por 1 a 4 grupos oxo); umgrupo heteroarila ou um grupo heteroarila substituído com 1a 5 substituintes selecionados de <Grupo de substituintesoí>; ou um substituinte selecionado <Grupo de substituintesP>}, ou um grupo heterociclila ou um grupo heterociclilasubstituído com 1 a 5 substituintes selecionados do <Grupode substituintes a> (podendo os grupos heterociclila sersubstituídos com 1 a 4 grupos oxo);cada um de X1, X2, X3, X4 e X5 representa indepen-dentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, umgrupo amino, um grupo carbóxi, um grupo carbamoila, um grupociano, um grupo nitro, um grupo alquila Ci-Cõ, um grupo ha-lo-alquila Ci-Cõ, um grupo alcóxi Ci-C6 ou um grupo halo-alcóxi Ci-Cg;n representa um número inteiro de 0 a 2.<Grupo de substituintes a> é definido por um átomode halogênio, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupo al-cóxi-carbonila C2-C7, um grupo carbamoila, um grupo ciano,um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo alquila Ci-Cç,um grupo halo-alquila Ci-Cç, um grupo alquila Ci-Cõ substitu-ído com grupo(s) heteroarila, um grupo alcóxi C1-C6, um gru-po halo-alcóxi Ci-Cõ, um grupo hidróxi-alquila Ci-C6, um gru-po alcóxi-alquila C2-C12, um grupo formila, um grupo alcanoi-la C2-C7, um grupo cicloalquil-carbonila C4-C7, um grupo al-quilamino Ci-C6, um grupo di(alquil Ci-C6) amino, um grupo al-quil-carbamoila C2-C7, um grupo di(alquil Ci-Cê)carbamoila,um grupo de fórmula R4-CO-CR5R6-(CH2) m-{em que R4 representaum grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo alquila Ci-C6,um grupo alquilamino Ci-Cô, um grupo di (alquil Ci-C6) amino,um grupo hidróxi-amino, um grupo alcóxi-amino Ci~C^ ou umgrupo alcóxi Ci-C^; R5 e R6 são iguais ou diferentes e cadaum deles representa um átomo de hidrogênio ou um grupo al-quila Ci-C6; e m representa um número inteiro de 0 a 5} e umgrupo sulfamoil-alquila Ci-Cõ; e<Grupo de substituintes |3> é definido por um átomode halogênio, um grupo amino, um grupo carbóxi, um grupo al-cóxi-carbonila C2-C7, um grupo carbamoila, um grupo ciano,um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo alcóxi Ci-Cô,um grupo halo-alcóxi Ci-Cô, um grupo formila, um grupo alca-noíla C2-C7, um grupo cicloalquil-carbonila C4-C7, um grupoalquilamino Ci-C$, um grupo di (alquil Cx-Ce) amino, um grupoalquil-carbamoila C2-C7, um grupo di(alquil Ci-Cç)carbamoila,um grupo hidróxi-amino-carbonila, um grupo (alcóxi Ci~C6) amino-carbonila, um grupo da fórmula R9-CO-(CH2) k_N (R10)-{em que R9 representa um grupo hidroxila, um grupo amino, umgrupo alquila Ci-C6, um grupo alquilamino Ci-Cs, um grupodi(alquil Ci-Ce)amino, um grupo hidróxi-amino, um grupo al-cóxi-amino Ci-C6 ou um grupo alcóxi Ci-C^; R10 representa umátomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-C^; e k represen-ta um número inteiro de 0 a 5} e um grupo sulf amoil-alquilaCi-Cõ] , sais seus farmacologicamente aceitáveis ou promedi-camentos seus.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa um grupo alqui-la Ci-Cô, um grupo halo-alquila Ci-Cô, um grupo cicloalquilaC3-C6, um grupo halo-cicloalquila C3-C6 ou um grupo alcóxiC1-C6, sais farmacologicamente aceitáveis seus ou promedica-mentos seus.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa um grupo ciclo-alquila C3-C6, um grupo halo-cicloalquila C3-C6 ou um grupoalcóxi C1-C6, sais seus farmacologicamente aceitáveis oupromedicamentos seus.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa um grupo ciclo-alquila C3-C6 ou um grupo alcóxi Ci-Cq, sais seus farmacolo-gicamente aceitáveis ou seus promedicamentos.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa um grupo ciclo-propila ou um grupo metóxi, sais seus farmacologicamente a-ceitáveis ou promedicamentos seus.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo ciclopropila,sais seus farmacologicamente aceitáveis ou promedicamentosseus .
7. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações la 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 repre-senta um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6, saisseus farmacologicamente aceitáveis ou promedicamentos seus.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 repre-senta um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, sais seusfarmacologicamente aceitáveis ou promedicamentos seus.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 repre-senta um átomo de hidrogênio, sais seus farmacologicamenteaceitáveis ou promedicamentos seus.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 repre-senta um grupo alquila Ci-C6 substituído {representado ogrupo substituinte um grupo heterociclila ou um grupo hete-rociclila substituído com 1 ou 2 substituintes selecionadosdo <Grupo de substituintes a> (podendo os grupos heteroci-clila ser substituídos por 1 ou 2 grupos oxo), um grupo he-teroarila ou um grupo heteroarila substituído com 1 ou 2substituintes selecionados do <Grupo de substituintes a> ouum substituinte selecionado do <Grupo de substituintes p>}ou um grupo heterociclila ou um grupo heterociclila substi-tuído com 1 ou 2 substituintes selecionados do <Grupo desubstituintes a> (podendo os grupos heterociclila ser subs-tituidos por 1 ou 2 grupos oxo) , sais farmacologicamente a-ceitáveis seus ou promedicamentos seus.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 repre-senta m grupo alquila Ci-Cô substituído {representando ogrupo substituinte um grupo heterociclila de 4 a 7 membroscontendo pelo menos um átomo de nitrogênio que pode sersubstituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do <Grupode substituintes al> (podendo o grupo heterociclila sersubstituído por um grupo oxo), um grupo heteroarila contendopelo menos um átomo de nitrogênio que pode ser substituídocom 1 ou 2 substituintes selecionados do <Grupo de substitu-intes al>, um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C7, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi Ci-C6ou um grupo da fórmula R9-C0-(CH2) k_N (R10) - (em que R9 repre-senta um grupo hidroxila ou um grupo alcóxi Ci-C6; Rip repre-senta um grupo alquila Ci~C6; e k representa um número in-teiro de 1 a 5)}, ou um grupo heterociclila de 4 a 7 membroscontendo pelo menos um átomo de nitrogênio que pode sersubstituído com um substituinte selecionado do <Grupo desubstituintes al> (podendo o grupo heterociclila pode sersubstituído por um grupo oxo), e<Grupo de substituintes al> é um grupo consistindoem um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C7 e umgrupo da fórmula R4-CO-CR5R6- (CH2) m- (em que R4 representa umgrupo hidroxila, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C6,um grupo di(alquil Ci-C6)amino, um grupo hidróxi-amino, umgrupo alcóxi amino Ci-C6, ou um grupo alcóxi Ci-C6; cada umde R5 e R6 representa um átomo de hidrogênio; e m representaum número inteiro de 0 a 5), sais farmacologicamente aceitá-veis seus ou promedicamentos seus.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações l.a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 repre-senta um grupo alquila C1-C3 substituído {representando ogrupo substituinte um grupo pirrolidinila, piperidinila,morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirazolila, tria-zolila ou tetrazolila que pode ser substituído com 1 ou 2substituintes selecionados do <Grupo de substituintes oí2>(podendo o grupo pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,tiomorfolinila ou piperazinila ser substituído por um grupooxo) , um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C4, umgrupo hidroxila ou um grupo da fórmula R9-C0-(CH2) k_N (R10)-(em que R9 representa um grupo hidroxila ou um grupo alcóxiC1-C3; R10 representa um grupo alquila C1-C3; e k representaum numero inteiro de 1 a 3) } ou um grupo pirrolidinila, pi-peridinila, morfolinila, tiomorfolinila ou piperazinila quepode ser substituído com um substituinte selecionado do<Grupo de substituintes a2> (podendo o grupo pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila ou piperazinilaser substituído por um grupo oxo), e<Grupo de substituintes a2> é um grupo que consis-te em um grupo carbóxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-C4 e umgrupo da fórmula R4-CO-CR5R6-(CH2) m_ (em que R4 representa umgrupo hidroxila ou um grupo alcóxi C1-C3, cada um de R5 e R6representa um átomo de hidrogênio e m representa um númerointeiro de 0 a 2), sais seus farmacologicamente aceitáveisou promedicamentos seus.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 repre-senta um grupo metila ou etila substituído {representando ogrupo substituinte um grupo pirrolidinila, piperidinila, pi-perazinila ou pirazolila que pode ser substituído com 1 ou 2substituintes selecionados do <Grupo de substituintes a3>(podendo o grupo pirrolidinila, piperidinila ou piperazinilaser substituído por um grupo oxo, um grupo carbóxi, ou umgrupo da fórmula R9-C0- (CH2) k~N (R10) - (em que R9 representa umgrupo hidroxila, um grupo metóxi ou um grupo etóxi; R10 re-presenta um grupo metila, um grupo etila ou um grupo isopro-pila; e k representa um número inteiro de 1 a 3) , e<Grupo de substituintes.a3> é um grupo que consis-te em um grupo carbóxi, um grupo metóxi-carbonila, um grupoetóxi-carbonila, um grupo carbóxi-metila, um grupo metóxi-carbonil-metila, um grupo etóxi-carbonil-metila, um grupo 2-(carbóxi)etila, um grupo 2-(metóxi-carbonil)etila e um grupo-2-(etóxi-carbonil)etila, sais seus farmacologicamente acei-táveis ou promedicamentos seus.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações la 13, CARACTERIZADO pelo fato de que X1, X2,X3, X4 e X5 representam independentemente um átomo de hidro-gênio ou um átomo de halogênio, sais seus farmacologicamenteaceitáveis ou promedicamentos seus.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 e X2representam independentemente um átomo de hidrogênio ou umátomo de halogênio; e X3, X4 e X5 representam um átomo de hi-drogênio, sais seus farmacologicamente aceitáveis ou prome-dicamentos seus.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 repre-senta um átomo de halogênio; e X2, X3, X4 e X5 representam umátomo de hidrogênio, sais seus farmacologicamente aceitáveisou promedicamentos seus.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 repre-senta um átomo de flúor; e X2, X3, X4 e X5 representam um á-tomo de hidrogênio, sais seus farmacologicamente aceitáveisou promedicamentos seus.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que n repre-senta 0 ou 1, sais seus f armacologicamente aceitáveis oupromedicamentos seus.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que n repre-senta 1, sais seus farmacologicamente aceitáveis ou promedi-camentos seus.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o prome-dicamento que é um éster farmacologicamente aceitável é for-mado na porção sulfanila, sais seus farmacologicamente acei-táveis ou promedicamentos seus.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que um grupo funcional que formao éster farmacologicamente aceitável com um grupo sulfanilaé um grupo alcanoila Ci-C6 ou grupo arilcarbonila, sais seusfarmacologicamente aceitáveis ou promedicamentos seus.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que um grupo funcional que formao éster farmacologicamente aceitável com um grupo sulfanilaé um grupo alcanoila C1-C3 ou um grupo benzoila, sais seusfarmacologicamente aceitáveis ou promedicamentos seus.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que um grupo funcional que formao éster farmacologicamente aceitável com um grupo sulfanilaé um éster formado com um grupo acetila, sais seus farmaco-logicamente aceitáveis ou promedicamentos seus.
24. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que contém um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 23, sais seus farmacologicamente a-ceitáveis ou promedicamentos seus como um ingrediente ativo.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que a composiçãofarmacêutica é uma composição para agentes profiláticos outerapêuticos para doenças relacionadas com a formação detrombo ou de embolo.
26. Uso de um composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 23, de sais seus farmacologicamenteaceitáveis ou de promedicamentos seus, CARACTERIZADO pelofato de que é para a fabricação de uma composição farmacêu-tica.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica éuma composição para agentes profiláticos ou terapêuticos pa-ra doenças relacionadas com a formação de trombo ou de embo-lo.
28. Uso de um composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 23, de sais seus farmacologicamenteaceitáveis ou de promedicamentos seus, CARACTERIZADO pelofato de que é para agentes profiláticos ou terapêuticos paradoenças relacionadas com a formação de trombo ou de embolo.
29. Método profilático ou terapêutico para doen-ças, CARACTERIZADO pelo fato de que consiste na administra-ção de um composto de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 23, de sais seus farmacologicamente aceitáveis oude promedicamentos seus, a animais de sangue quente a dosesfarmacologicamente efetivas.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que as doenças são doenças rela-cionadas com a formação de trombo ou de embolo.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29 ou-30, CARACTERIZADO pelo fato de que os animais de sanguequente são seres humanos.
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