JP5422020B2 - β−ラクタマーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第61/011,533号(2008年1月18日出願)の優先権を主張し、その開示の全てが引用例として本明細書に援用される。
US 2003/0199541 A1は、ある7−オキソ−6−ジアザビシクリック[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドを包含するいくつかのアザビシクリック化合物、及びその抗細菌剤としての使用を開示する。
US 2004/0157826 A1は、あるジアゼピンカルボキサミド及びジアゼピンカルボキシラート誘導体を包含するいくつかのヘテロビシクリック化合物、及びその、抗細菌剤及びβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用を開示する。
WO 2008/039420 A2は、ある7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホオキシ−2−カルボキサミド及びそのβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用を開示する。
プール(Poole)、Cell.Mol.Life Scie.2004年、第61巻、p.2200−2223は、β−ラクタム系抗生物質に対する細菌病原体の抵抗性、及び抵抗性を克服するためのアプローチの総説を提供する。
本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤である、特定のジアザビシクリックカルボキサミド及びカルボキシラート化合物に関する。当該化合物及びその薬学的に許容される塩は、β−ラクタム系抗生物質と組合せて、細菌感染症、特に抗生物質抵抗性の細菌感染症の治療に有用である。さらに具体的には、本発明は、式I:
”a”と名付けられた結合は、単結合又は二重結合であり;
aが単結合であるとき、Xは、
(1) CH2、
(2) CH2CH2、
(3) CH2CH2CH2、
(4) CH=CH、
(5) CH2−CH=CH、又は
(6) CH=CH−CH2であり;
(1) CH、
(2) CH−CH2、又は
(3) CH−CH=CHであり;
(1) C(O)N(R3)R4、
(2) C(O)OR3、又は
(3) C(O)OR5であり;
R2は、SO3M、OSO3M、SO2NH2、PO3M、OPO3M、CH2CO2M、CF2CO2M、又はCF3であり;
Mは、H又は薬学的に許容されるカチオンであり;
(1) C1−8アルキル(これは、(i)ゼロないし2個のN(RA)RB、(ii)ゼロないし2個のRC、及び(iii)ゼロないし1個のAryA、HetA、又はHetB、からなる群より選択される、合計1ないし4個の置換基で置換されている)、
(2) CycA、
(3) HetA、
(4) AryA、
(5) HetB、又は
(6) AryBであり;
或いは、これに代えて、R1がC(O)N(R3)R4であるとき、R3及びR4は、それら双方が結合するN原子と一緒になって、4ないし9員の飽和単環式環(これは、R3及びR4に結合する窒素に加えて、N、O、及びSから選択される1個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここでSは、S(O)又はS(O)2へ酸化されていてもよい)を形成し;ここで、該単環式環は、4ないし7員の飽和複素環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1ないし3個のヘテロ原子を含有し、ここでSは、S(O)又はS(O)2へ酸化されていてもよい)に縮合するか、架橋するか、又はスピロ結合して、二環式環系を形成していてもよく、ここで、該単環式環又はそのように形成された二環式環系は、各々が独立して:(1)C1−6アルキル、(2)C1−6フルオロアルキル、(3)(CH2)1−2G(ここで、Gは、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6フルオロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、又はSO2RAである)、(4)O−C1−6アルキル、(5)O−C1−6フルオロアルキル、(6)OH、(7)オキソ、(8)ハロゲン、(9)N(RA)RB、(10)C(O)N(RA)RB、(11)C(O)RA、(12)C(O)−C1−6フルオロアルキル、(13)C(O)ORA、又は(14)S(O)2RAである、1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
CycAは、C4−9シクロアルキルであり、これは、ゼロないし2個の(CH2)nN(RA)RB及びゼロないし2個の(CH2)nRCから選択される、合計1ないし4個の置換基で置換されていてもよく;
各RAは、独立して、H又はC1−8アルキルであり;
各RBは、独立して、H又はC1−8アルキルであり;
但し、
(A) R1がC(O)OR3であり、かつR3がAryAであるとき、AryAは、(i)未置換のフェニル、(ii)NH2で置換されたフェニル、(iii)OHで置換されたフェニル、(iii)O−C1−6アルキルで置換されたフェニル、(iv)1個以上のハロゲンで置換されたフェニル、又は(v)C1−6アルキルで置換されたフェニルではなく;
(B) R1がC(O)OR3であり、かつR3が、HetBで置換されたC1−6アルキルであるとき、HetBはピリジルではなく;
(C) R1がC(O)OR3であり、かつR3が、CH2−AryA又はCH2CH2−AryAであるとき、AryAは、(i)未置換のフェニル、(ii)NH2、OH、O−C1−6アルキル、又はC1−6アルキルで置換されたフェニル、又は(iii)1個以上のハロゲンで置換されたフェニルではなく;
(D) R1がC(O)N(R3)R4であり、R3がAryA、CH2−AryA、又はCH2CH2−AryAであり、かつR4が、H又はC1−6アルキルであるとき、AryAは、未置換のフェニル、N(CH3)2で置換されたフェニル、又はC(O)NH2で置換されたフェニルではなく;
(E) R1がC(O)N(R3)R4であり、R3が、HetBで置換されたC1−6アルキルであり、かつR4が、H又はC1−6アルキルであるとき、HetBは、ピリジルではなく;かつ
(F) R1がC(O)OR3であり、かつR3が、RCで置換されたC1−6アルキルであるとき、RCは、C(O)NH2ではない]
の化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含する。
上記に示したように、本発明は式Iの化合物を包含し、これにおいて該化合物は、β−ラクタム系抗生物質と組合せて細菌感染症の治療に使用するのに適したβ−ラクタマーゼ阻害剤である。
(B) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、HetBで置換されたC1−8アルキルではなく;
(C) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、AryAで置換されたC1−8アルキルではなく;
(D) R1がC(O)N(R3)R4であり、R3が、AryA又はAryAで置換されたC1−8アルキルであり、かつR4が、H又はC1−8アルキルであるとき、AryAは、未置換のフェニル、1若しくは2個のN(RA)RBで置換されたフェニル、又は1若しくは2個のC(O)N(RA)RBで置換されたフェニルではなく;
(E) R1がC(O)N(R3)R4であり、かつR4が、H又はC1−8アルキルであるとき、R3は、HetBで置換されたC1−8アルキルではなく;かつ
(F) R1がC(O)OR3であり、かつR3が、RCで置換されたC1−8アルキルであるとき、RCは、C(O)N(RA)RBではない。
(A) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、AryAではなく;
(B) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、HetBで置換されたC1−8アルキルではなく;
(C) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、AryAで置換されたC1−8アルキルではなく;
(D) R1がC(O)N(R3)R4であるとき、R3は、AryA又はAryAで置換されたC1−8アルキルではなく;
(E) R1がC(O)N(R3)R4であるとき、R3は、HetBで置換されたC1−8アルキルではなく;かつ
(F) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、RCで置換されたC1−8アルキルではない。
(1) C(O)N(R3)R4又は
(2) C(O)OR3であり;
(1) C1−8アルキル(これは、(i)ゼロないし2個のN(RA)RB、(ii)ゼロないし2個のRC、及び(iii)ゼロないし1個のAryA、HetA、又はHetB、からなる群より選択される、合計1ないし4個の置換基で置換されている)、
(2) CycA、
(3) HetA、
(4) AryA、又は
(5) HetBであり;
HetAは、独立して、N、O、及びSから選択される1ないし3個のヘテロ原子を含有する、4ないし9員の飽和複素環であって、ここで該飽和複素環は、ゼロないし2個の(CH2)nN(RA)RB及びゼロないし2個の(CH2)nRCから選択される、合計1ないし4個の置換基で置換されていてもよく;
(A) R1がC(O)OR3であり、かつR3がAryAであるとき、AryAは、(i)未置換のフェニル、(ii)NH2で置換されたフェニル、(iii)OHで置換されたフェニル、(iii)O−C1−6アルキルで置換されたフェニル、(iv)1個以上のハロゲンで置換されたフェニル、又は(v)C1−6アルキルで置換されたフェニルではなく;
(B) R1がC(O)OR3であり、かつR3が、HetBで置換されたC1−6アルキルであるとき、HetBはピリジルではなく;
(C) R1がC(O)OR3であり、かつR3が、CH2−AryA又はCH2CH2−AryAであるとき、AryAは、(i)未置換のフェニル、(ii)NH2、OH、O−C1−6アルキル、又はC1−6アルキルで置換されたフェニル、又は(iii)1個以上のハロゲンで置換されたフェニルではなく;
(D) R1がC(O)N(R3)R4であり、R3がAryA、CH2−AryA、又はCH2CH2−AryAであり、かつR4が、H又はC1−6アルキルであるとき、AryAは、未置換のフェニルでも、N(CH3)2で置換されたフェニルでもなく;
(E) R1がC(O)N(R3)R4であり、R3が、HetBで置換されたC1−6アルキルであり、かつR4が、H又はC1−6アルキルであるとき、HetBは、ピリジルではない。
(A) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、AryAではなく;
(B) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、HetBで置換されたC1−6アルキルではなく;
(C) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、AryAで置換されたC1−6アルキルではなく;
(D) R1がC(O)N(R3)R4であるとき、R3は、AryA又はAryAで置換されたC1−6アルキルではなく;かつ
(E) R1がC(O)N(R3)R4であるとき、R3は、HetBで置換されたC1−6アルキルではない。
(A) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、AryAではなく;
(B) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、HetBで置換されたC1−6アルキルではなく;
(C) R1がC(O)OR3であるとき、R3は、AryAで置換されたC1−6アルキルではなく;
(D) R1がC(O)N(R3)R4であるとき、R3は、AryA又はAryAで置換されたC1−6アルキルではなく;かつ
(E) R1がC(O)N(R3)R4であるとき、R3は、HetBで置換されたC1−6アルキルではない。
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、R1はC(O)N(R3)R4であり;R3は、HetAであり;かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りである。本クラスの1つの態様においては、R4は、Hである。
(i) V、V’、及びV”の少なくとも1つは、Hであり;かつ
(ii) Y及びY’の少なくとも1つは、Hである。
(2S,5R)−N−[4−(アミノメチル)フェニル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(5−ピペリジン−4−イルピリジン−2−イル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
ピペリジン−4−イルメチル(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシラート;
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
(a) 有効量の上記に定義した式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
(b) 有効量のβ−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる、(a)の医薬組成物。
(c) β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、及びセフタジジムからなる群より選択される、(b)の医薬組成物。
(d) β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである、(b)の医薬組成物。
(e) β−ラクタム系抗生物質がセフタジジムである、(b)の医薬組成物。
(f) β−ラクタム系抗生物質がピペラシリンである、(b)の医薬組成物。
(g) 有効量のβ−ラクタム系抗生物質及びDHP阻害剤をさらに含んでなる、(a)の医薬組成物。
(h) β−ラクタム系抗生物質がイミペネムであり、かつDHP阻害剤がシラスタチン又はその薬学的に許容される塩である、(g)の医薬組成物。
(i) 有効量の上記に定義した式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、β−ラクタム系抗生物質との組合せ。
(j) β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、及びセフタジジムからなる群より選択される、(i)の組合せ。
(k) β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである、(i)の組合せ。
(l) β−ラクタム系抗生物質がセフタジジムである、(i)の組合せ。
(m) β−ラクタム系抗生物質がピペラシリンである、(i)の組合せ。
(n) 有効量の上記に定義した式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、β−ラクタム系抗生物質、及びDHP阻害剤との組合せ。
(o) β−ラクタム系抗生物質がイミペネムであり、かつDHP阻害剤がシラスタチン又はその薬学的に許容される塩である、(n)の組合せ。
(p) 細菌感染症を治療するための方法であり、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、任意で有効量のβ−ラクタム系抗生物質と組合せて、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
(q) 細菌感染症を治療するための方法であり、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のβ−ラクタム系抗生物質及びDHP阻害剤と組合せて、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
(r) 細菌感染症を治療するための方法であり、治療有効量の組成物(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、及び(h)を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
(s) 細菌感染症を治療するための方法であり、治療有効量の組合せ(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、及び(o)を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
(t) 該細菌感染症がシュードモナス属及びクレブシレラ属によるものである、(p)、(q)、(r)、又は(s)に示したような、細菌感染症を治療する方法。
これは:
PGは、カルバメート及びベンジルアミンからなる群より選択される、アミン保護基であり;
RUは、CH3又はフェニルであり;
RVは、CH3又はフェニルであり;
R4は、H又はC1−4アルキルであり;
T’は、H、Cl、Br、F、C1−3アルキル、O−C1−3アルキル、OH、NH2、N(H)−C1−3アルキル、又はN(−C1−3アルキル)2であり;
pは、ゼロ、1、又は2であり;qは、ゼロ、1、又は2であり;かつp+q=ゼロ、1、2、又は3である。
ここで:
Wは、ハロゲンであり;かつR^は、(1)その各々が、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、Cl、Br、F、又はNO2である、1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、(2)C1−4アルキル;又は(3)C1−4ハロアルキルである。
ここで、工程Aは、
ここで、Wは、塩素であり;かつ
R^は、メチル、クロロメチル、フェニル、4−ブロモフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、又は4−メチルフェニルである。
ここで:
PGは、カルバメート及びベンジルアミンからなる群より選択される、アミン保護基であり;
RUは、CH3又はフェニルであり;
RVは、CH3又はフェニルであり;
R4は、H又はC1−4アルキルであり;
T’は、H、Cl、Br、F、C1−3アルキル、O−C1−3アルキル、OH、NH2、N(H)−C1−3アルキル、又はN(−C1−3アルキル)2であり;
pは、ゼロ、1、又は2であり;qは、ゼロ、1、又は2であり;p+q=ゼロ、1、2、又は3であり;かつ
R^は、
(1)その各々が、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、Cl、Br、F、又はNO2である、1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(2)C1−4アルキル;又は
(3)C1−4ハロアルキルである。
ここで、R^は、メチル、クロロメチル、フェニル、4−ブロモフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、又は4−メチルフェニルである。
(4R,6S)−3−(ベンジルオキシ)−2−オキソ−1,3−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−カルボン酸
ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.532mL、2.291mmol)を、DMF(5mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(2mL、2mmol)中のシス−4−ヒドロキシ−L−プロリン(265mg、2.20mmol)の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。臭化アリル(0.18mL、2.08mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希HCl水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空下で濃縮して、標題化合物を透明な油として得た。
塩酸(ジオキサン中の4.2M溶液、5mL、21mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中の2−アリル1−tert−ブチル(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(1.05g、4.87mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で4時間攪拌し、次いで真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
THF(18mL)を、アリル(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリナート−塩酸塩(1.011g、4.87mmol)に添加した。得られた懸濁液を、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(3.0mL、21.5mmol)を添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物(2mL、14.2mmol)を添加した。得られた混合物を、0℃で30分間攪拌し、次に水を添加した。得られた溶液を、室温で30分間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、1N HCl溶液、水、炭酸水素ナトリウム希釈溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空下で濃縮した。副産物として生成されてもよい、いかなるトリフルオロ酢酸エステルも加水分解するため、残渣をテトラヒドロフラン(11.5mL)及び水(11.5mL)中に取った。得られた濁った溶液を、室温で7時間攪拌した。得られた透明な溶液を、酢酸エチルで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で脱水し、真空下で濾過濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄褐色の油として得た。
アセトニトリル(16mL)中のアリル(4S)−4−ヒドロキシ−1−(トリフルオロアセチル)−L−プロリナート(844mg、3.16mmol)の溶液を、−10℃に冷却し、そして2,6−ルチジン(0.62mL、5.32mmol)を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.85mL、5.15mmol)を添加した。添加の後、温度を0℃に温めた。反応混合物を、0℃で1時間攪拌し、次いでO−ベンジルヒドロキシルアミン(1mL、8.67mmol)を添加し、続いて2,6−ルチジン(0.62mL、5.32mmol)を添加した。反応混合物を、室温に一晩温めた。次いで反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空下で濃縮した。黄褐色の油残渣(2.57g)を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、最初は95:5のジクロロメタン:酢酸エチルで、そして最後は80:20のジクロロメタン:酢酸エチルで溶出して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
メタノール(9.5mL)中のアリル(4R)−4−[(ベンジルオキシ)アミノ]−1−(トリフルオロアセチル)−L−プロリナート(1.19g、3.20mmol)の溶液を、メタノール(9.5mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(312mg、8.25mmol)の溶液に、−10℃において徐々に添加した。反応混合物を徐々に0℃に温め、次に0℃で3時間攪拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム(0.29g、7.67mmol)を0℃で添加し、反応混合物を0℃で3時間攪拌し、次にシリカゲル(クロマトグラフィー用に粗生成物を予め吸収するため)を添加し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、15:9:1のジクロロメタン:酢酸エチル:メタノールで溶出して、標題化合物を無色の油として得た。
ジクロロメタン(29mL)中のアリル(4R)−4−[(ベンジルオキシ)アミノ]−L−プロリナート(1.2g、4.34mmol)の溶液を、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.1mL、4.34mmol)に添加し、そして得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンで溶出し、次に4:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出して、標題化合物を透明なゴムとして得た。
ジホスゲン(0.1mL、0.804mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中の、2−アリル1−tert−ブチル(2S,4R)−4−[(ベンジルオキシ)アミノ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(261mg、0.745mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.933mmol)の溶液に、0℃で徐々に添加した。反応混合物を、0℃で4時間攪拌し、次いで室温で一晩静置した。反応混合物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、最初にヘキサンで溶出し、次に4:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出して、標題化合物を透明なゴムとして得た。
塩酸(ジオキサン中4.2M溶液、16mL、70.4mmol)を、2−アリル1−tert−ブチル(2S,4R)−4−{(ベンジルオキシ)[(トリクロロメトキシ)カルボニル]アミノ}−ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(80mg、1.49mmol)に添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣に、ジクロロメタン(82mL)を添加し、続いてトリエチルアミン(0.62mL、4.45mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲル(イスコ(ISCO)クロマトグラフィーシステム)上でクロマトグラフィーにかけ、2分間のヘキサンから、6分間にわたる7:3のヘキサン:酢酸エチルまでの勾配を使用し、3分間保持し、そして100%EtOAcとし(8分間)、標題化合物を透明な油として得た。
2−エチルヘキサノアートナトリウム(酢酸エチル中0.5M、2.5mL、1.25mmol)を、テトラヒドロフラン(7.6mL)中の、アリル(4R,6S)−3−(ベンジルオキシ)−2−オキソ−1,3−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−カルボキシラート(459mg、1.52mmol)、1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(116mg、0.14mmol)の溶液に添加した。反応混合物を、室温で2時間攪拌した(沈殿を生成した)。アセトン(37mL)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間攪拌し、そして混合物を遠心分離した。固体を収集し、アセトン及びエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、標題化合物を黄褐色の固体として得た。
LC−MS(ポジティブイオン化)m/e363(M+H)
(2S,5R)−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(3mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(0.141g、0.509mmol)(注:この中間体は、US 7,112,592、実施例32bに開示されている)の溶液に、4−アミノ−1−BOC−ピペリジン(0.1532g、0.765mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.148mmol)、HOBT(0.1145g、0.748mmol)、及びEDC(0.1455g、0.759mmol)を、窒素下、室温で連続的に添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をHPLC(30X100mm ウォーターズ(Waters)サンファイア(Sunfire)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15%−100%CH3CN+0.05%TFA/水+0.05%TFAを15分間にわたり;所望の生成物は、50%CH3CN+0.05%TFA/水+0.05%TFAにおいて溶出)により精製して、標題化合物を得た。
炭素上のパラジウム(30.5mg;10%Pd/C)を、メタノール(3mL)中のtert−ブチル4−({[(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(151mg、0.33mmol)の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下(バルーン)で3時間攪拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た。
ピリジン(0.5mL)中のtert−ブチル4−({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(36mg、0.098mmol)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(70mg、0.440mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。LC/MS分析は、未完了の反応を示した。反応を濾過し、固体を無水ピリジン及びジクロロメタンで洗浄した。濾液を収集し、そして真空下で濃縮した。残渣を、無水ピリジン(0.75mL)中に再溶解し、そして三酸化硫黄ピリジン錯体(31mg)を添加し、続いて、活性化した4Aモレキュラーシーブを添加した。反応を4時間攪拌したが、LC/MSによる変化はほとんどなかった。反応を濾過し、そしてシーブをジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして飽和リン酸二水素カリウム水溶液中に懸濁した。得られた混合物を、酢酸エチルで洗浄した。水層を収集し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.034mg、0.098mmol)を添加した。混合物を10分間攪拌し、次いでEtOAc(4回)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た。
無水ジクロロメタン(2mL)中のN,N,N−トリブチルブタン−1−アミニウム[({(2S,5R)−7−オキソ−2−[(ピペリジン−4−イルアミノ)カルボニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル}オキシ)スルホニル]オキシダニド(22.4mg、0.050mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、トリフルオロ酢酸(0.1mL、1.298mmol)を滴下添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣にエーテルを添加し、得られた白色沈殿を遠心分離により収集した。固体を、エーテル(2回)で洗浄して、硫酸水素テトラブチルアンモニウム及びピリジンの混入した標題化合物を得た。この固体を、アセトニトリル(2回)で粉砕し、白色固体を遠心分離により収集して、標題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化)m/e347(M−H);LC−MS(ポジティブイオン化)m/e349(M+H),381(M+Na);1H NMR(600MHz,D2O;リファレンス無し)(δ,ppm)4.19(1H,br d,J=2.5Hz),3.98−4.06(2H,m),3.47(2H,br d,J=13Hz),3.31(1H,br d,J=12Hz),3.12(2H,br dd,J=13,3Hz),3.06(1H,d,J=12Hz),2.04−2.21(m,4H),1.87−1.95(1H,m),1.72−1.83(m,3H).
(2S,5R)−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(60mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(1.484g、5.37mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.88mL、13.49mmol)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物(1.60g、6.26mmol)、及び4−アミノ−1−BOC−ピペリジン(1.30g、6.49mmol)を連続的に、窒素下、室温で添加した。次に反応を、50℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてイスコ(Isco)コンビフラッシュ(Combiflash)上でのシリカゲルクロマトグラフィー(40g シリカゲル、40mL/分、254nM、15%−100%EtOAc/ヘキサンを14カラム体積、次に100%EtOAcを4カラム体積;標題の生成物は、65%酢酸エチル/ヘキサンにおいて溶出)により精製して、標題化合物を淡橙色の固体として得た。
炭素上のパラジウム(394mg;10%Pd/C)を、メタノール(50.6mL)中の工程1の生成物(1.81g、3.95mmol)の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下(バルーン)で一晩攪拌した。LC/MS分析は、反応が未完了であることを示した。酢酸(6滴)、及び追加の触媒(10%Pd/Cを、159mg)を反応に添加し、そして得られた反応混合物を、水素下(バルーン)でさらに90分間攪拌した。追加の触媒(10%Pd/Cを、0.2085g)を反応に添加し、そして水素下での攪拌をさらに2.5時間続行し、この時点で、LC−MS分析により、反応が完了したものと判定した。反応を、セライトパッドを通して濾過し、そして収集した固体を、MeOHで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
無水ピリジン(30mL)中の工程2の生成物(1.455g、3.95mmol;工程2の理論的収量)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(3.2g、20.11mmol)を、窒素下、室温で添加した。得られた濃稠な混合物を、週末の間攪拌した。反応を濾過し、そして白色の不溶性固体を、ジクロロメタンで充分に洗浄した。濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、トルエンとさらに共沸して、過剰のピリジンを除去し、標題化合物を得て、これを精製することなく、次の工程に使用した。
無水ジクロロメタン(30ml)中の工程3の生成物(1.772g、3.95mmol;工程3の理論的収量)の混合物に、トリフルオロ酢酸(6.1ml、79mmol)を、窒素下、0℃で徐々に添加した。直ちに、反応が溶液化した。1時間後、追加のトリフルオロ酢酸(8ml)を、反応に添加した。反応を、LC−MS分析により、反応が完了したものと判定されるまで0℃で攪拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を、エーテル(3回)で粉砕して、過剰のTFA及び有機不純物を除去した。得られた白色の不溶性固体を、遠心分離により収集し、真空乾燥し、次いで分取HPLC(250X21.2mm、フェノメネックス シナジー(Phenomenex Synergy) Polar−RP 80Aカラム;10ミクロン;35mL/分;210nM;0%−30%メタノール/水を15分間で;標題化合物は10%メタノール/水において溶出)により精製した。標題化合物を含有する分画を合わせ、そして一晩凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化モード)m/e347(M−H).
(2S,5R)−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3)7.33(5H,m),5.13(2H,s),4.47(1H,m),4.11(2H,m),3.61(1H,m),2.93(2H,m),1.94(2H,m),1.45(9H,s)及び1.30(2H.m).
1H NMR(CDCl3)7.33(5H,m),5.14(2H,s),4.14(2H,br s),2.87(3H,m),1.83(2H,m),1.66(3H,m)及び1.28(2H,m).
1H NMR(CDCl3)7.33(5H,m),6.19(1H,m),5.13(2H,s),4.48(1H,dd),4.15(2H,m),3.97(1H,m),2.95(2H,m),2.73(1H,d tr),4.65(1H,m),2.61(1H,m),2.18(2H,m),1.45(9H,s)及び1.30(2H.m).
1H NMR(CDCl3)7.49(1H,br s),7.33(5H,m),5.83(1H,br s),5.13(2H,s),4.48(1H,s),4.08(3H,m),3.96(1H,m),3.45(3H,s),3.41(3H,s),3.03(2H,m),2.41(1H,m),2.24(1H,m),1.94(4H,m),1.68(5H,s)及び1.44(12H,s).
1H NMR(CDCl3)7.33(5H,m),6.17(1H,br s),5.13(2H,s),4.61(1H,m),4.11(3H,m),3.94(1H,m),3.64(1H,m),2.98(2H,m),2.59(1H,dd),2.33(1H,m),1.94(4H,m),1.71(1H,m),1.63(2H,m),1.48(9H,s)及び1.35(2H,m).
1H NMR(CDCl3)8.20(2H,d),7.85(2H,d),7.33(5H,m),6.09(1H,br s),5.13(2H.s),4.59(1H,m),4.46(1H,m),4.10(3H,m),3.91(1H,m),2.96(2H,m),2.75(1H,m),2.33(1H,m),1.58(1H,m),1.48(9H,s)及び1.35(2H,m).
1H NMR(CDCl3)7.75(1H,br s),7.59(2H,d),7.36(5H,m),7.20(3H,m),7.14(2H,d),6.98(2H,d),5.30(1H,m),5.10(2H,m),4.37(2H,s),3.88(3H,m),3.61(2H,m),3.23(2H,m),2.22(3H,s),1.65(1H,m),1.26(5H,m)及び1.21(3H,m).
1H NMR(CDCl3)7.35(10H,m),6.57(1H,d),5.14(2H,s),5.07(1H,d),4.92(1H,d),4.13(2H,m),3.95(1H,m),3.89(1H,d),3.31(1H,s),2.99(3H,m),2.65(1H,d),2.38(1H,m),1.94(4H,m),1.62(2H,m)及び1.34(2H,m).
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.60(br s,1H),6.67(d,J=8.2Hz,1H),4.12−4.00(m,2H),4.00−3.91(m,1H),3.89(d,J=7.8Hz,1H),3.81−3.76(m,1H),3.19(dt,J=11.2,2.9Hz,1H),2.90(t,J=11.9Hz,2H)2.82(d,J=11.3Hz,1H),2.45(dd,J=15.0,6.7Hz,1H),2.21−2.11(m,1H),2.02−1.85(m,3H),1.80−1.69(m,1H),1.48(s,9H),1.44−1.30(m,2H)
1H NMR(400MHz,CDCl3):6.65(d,J=8.4Hz,1H),4.37−4.32(m,1H),4.18−4.00(m,2H),4.00−3.89(m,1H),3.87(d,J=7.7Hz,1H),3.36−3.27(m,9H),2.95−2.79(m,2H),2.75(d,J=11.4Hz,1H),2.42(dd,J=15.0,6.9Hz,1H)2.24−2.11(m,2H),1.96−1.81(m,3H),1.74−1.60(m,8H),1.47(s,9H),1.46(m,8H),1.39(m,2H),1.01(t,J=7.3,12H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.3(br s,2H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),4.01(s,1H),3.97−3.85(m,1H),3.75(d,J=6.5Hz,1H)3.28(dd,J=12.9,2.5Hz,2H)3.05−2.93(m,4H),2.08−1.97(m,1H),1.95−1.79(m,3H),1.75−1.59(m,4H)
(2S,5R)−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドの結晶性一水和物
非晶性(2S,5R)−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1g)及び脱イオン水(5mL)を、ガラス容器に添加し、そして得られたスラリーを、XRPDモニタリング(パートB参照)が、別の形態(form)への変換が完了したことを示すまで、室温で攪拌した。次に、結晶性固体を重力濾過により収集し、そして室温で乾燥させた。
パートAに記載した方法に従って調製した結晶性一水和物のXRPDパターンを、PW3040/60コンソールを具備したフィリップス・パナリティカル(Philips Pnanalytical)X’Pert ProX線粉末回折装置にて、4ないし40度2θの連続的スキャンを用いて生成した。銅K−アルファ1(Kα−1)及びK−アルファ2(Kα−2)放射線を、線源として使用した。実験は、試料を室温で用い、かつ大気に開放して行なった。XRPDパターンを、図1に示す。XRPDパターンにおける2θ値及び対応する格子面間隔(d−spacing)は、以下を包含する:
(2S,5R)−N−[(4S)−アゼパン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(2mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(51.7mg、0.187mmol)の溶液に、tert−ブチル(4S)−4−アミノアゼパン−1−カルボキシラート(69mg、0.275mmol)溶液、トリエチルアミン(0.090mL、0.646mmol)、HOBT(42.5mg、0.278mmol)、及びEDC(54.7mg、0.285mmol)を連続的に、室温、窒素下で添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、30X100mm、Waters Sunfireカラム上でのHPLCにより、15%−100%CH3CN+0.05%TFA/水+0.05%TFAで、15分間にわたり溶出して精製し、標題化合物を、凍結乾燥の後に白色固体として得た。
炭素上のパラジウム(11.8mg;10%Pd/C)を、メタノール(1.5mL)中のtert−ブチル(4S)−4−({[(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)アゼパン−1−カルボキシラート(49.7g、0.33mmol)の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下(バルーン)で3時間攪拌した。TCL分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、不純な標題化合物を白色の泡沫(44.8mg)として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ピリジン(1mL)中のtert−ブチル(4S)−4−({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)アゼパン−1−カルボキシラート(40.2mg、0.105mmol)の不純な溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(42.1mg、0.265mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。LC/MS分析は、未完了の反応を示した。追加のピリジンを添加し、続いて追加の三酸化硫黄ピリジン錯体(40mg)を添加した。得られた混合物を、室温で5時間攪拌した。反応を濾過し、そして固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして飽和リン酸二水素カリウム水溶液中に懸濁した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。水層を収集し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.036mg、0.105mmol)を添加した。混合物を10分間攪拌し、次いでEtOAc(4回)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を無色の油として得た。
無水ジクロロメタン(7mL)中のN,N,N−トリブチルブタン−1−アミニウム{[((2S,5R)−2−{[(4S)−アゼパン−4−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)オキシ]スルホニル}オキシダニド(30.9mg、0.067mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.5mmol)を滴下添加した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣にエテールを添加し、そして得られた白色沈殿を遠心分離により収集した。沈殿を、フェノメネックス シナジー Polar−RP 80Aカラム上でのHPLCにより精製し、そして凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化)m/e361(M−H);LC−MS(ポジティブイオン化)m/e385(M+Na);1H NMR(600MHz,D2O;リファレンス無し)(δ,ppm)4.17(1H,br d,J=3Hz),3.96−4.03(2H,m),3.27−3.38(3H,m),3.15−3.22(2H,m),3.02(1H,d,J=12Hz),1.62−2.18(m,12H).
(2S,5R)−N−[(4R)−アゼパン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(2mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(53mg、0.192mmol)の溶液に、tert−ブチル(3R)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(55mg、0.288mmol)の溶液、トリエチルアミン(0.061mL、0.441mmol)、HOBt(44.1mg、0.288mmol)、及びEDC(55.2mg、0.288mmol)を連続的に、室温、窒素下で添加した。反応を、室温で6時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、30X100mm、Waters Sunfireカラム上でのHPLCにより、15%−100%CH3CN+0.05%TFA/水+0.05%TFAで、15分間にわたり溶出して精製して、標題化合物を得た。
炭素上のパラジウム(9.18mg;10%Pd/C)を、メタノール(2mL)中のtert−ブチル(3R)−3−({[(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(38mg、0.085mmol)の溶液に添加し、そして得られた混合物を水素下(バルーン)で3時間攪拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、不純な標題化合物を油として得た。
ピリジン(1mL)中のtert−ブチル(3R)−3−({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(30mg、0.085mmol)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(53.9mg、0.339mmol)及び4Aモレキュラーシーブを添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。LC/MS分析は、未完了の反応を示した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣を、HPLC上でのクロマトグラフィーにかけて、未反応の出発物質を回収し、これを再度反応条件下においた。合わせた生成物を、飽和リン酸二水素カリウム水溶液中に懸濁した。得られた混合物を、酢酸エチルで洗浄した。水層を収集し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加した。混合物を10分間攪拌し、次いでEtOAc(4回)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を無色の油として得た。
無水ジクロロメタン(0.5mL)中のN,N−ジブチルブタン−1−アミニウム({[(2S,5R)−2−({[(3R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル]オキシ}スルホニル)オキシダニド(2mg、0.046mmol)の溶液に、窒素下で0℃において、トリフルオロ酢酸(0.525mL、0.046mmol)を滴下添加した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣にエーテルを添加し、そして得られた白色沈殿を、遠心分離により収集した。フェノメネックス シナジー Polar−RP80AカラムでのHPLCにより精製し、かつ凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化)m/e333(M−H);LC−MS(ポジティブイオン化)m/e336(M+H);1H NMR(600MHz,D2O;リファレンス無し)(δ,ppm)4.50−4.54(1H,m),4.20(1H,dd,J=3,6Hz),4.03(1H,br d,H=7Hz),3.54(1H,dd,J=7,13Hz),3.40−3.48(1H,m),3.30−3.35(2H,m),3.24(1H,dd,J=5,13Hz),3.07(1H,d,J=12Hz),2.31−2.37(1H,m),2.15−2.20(1H,m),2.00−2.10(2H,m),1.88−1.98(1H,m),1.76−1.84(1H,m).
(2S,5R)−N−アゾカン−5−イル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
(2S,5R)−7−オキソ−N−ピリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(5mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(51.5mg、0.186mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.065mL、0.466mmol)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物(63.4mg、0.248mmol)、及び4−アミノピリジン(19.2mg、0.204mmol)を、連続的に、窒素下、室温で添加した。次に反応を、50℃で1.5時間加熱した。LC/MSは、反応完了を示した。反応混合物を濃縮し、そして、30X100mm、Waters Sunfireカラム上でのHPLCにより精製して、標題化合物を、凍結乾燥の後に橙色の固体として得た。
炭素上のパラジウム(13.2mg;10%Pd/C)を、メタノール(1.5mL)中の(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−N−ピリジン−4−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(52.7mg、0.15mmol;2回の実施を合わせた生成物)の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下(バルーン)で5時間攪拌した。TLC及びHPLC分析は、少量の出発物質の残留を示した。追加の触媒(5.6mg)を添加し、そして得られた混合物を水素下(バルーン)でさらに1時間攪拌した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得た。
無水ピリジン(0.5mL)中の(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−N−ピリジン−4−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(9.2mg、0.035mmol)の溶液に、乾燥した4Aモレキュラーシーブ及び三酸化ピリジン錯体(22mg、0.138mmol)を、窒素下、室温で添加した。混合物を、4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして固体をジクロロメタン、アセトニトリル、及びメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで粉砕した。残渣を真空下で乾燥させ、飽和リン酸二水素ナトリウム中に溶解し、そしてフェノメネックス シナジー Polar−RP 80Aカラム上でのHPLCにより精製して、標題化合物を、凍結乾燥後に白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化)m/e341(M−H);LC−MS(ポジティブイオン化)m/e343(M+H);1H NMR(600MHz,D2O;リファレンス無し)(δ,ppm)8.57(2H,br s),8.15(2H,br s),4.27(1H,br d,J=7Hz),4.20(1H,br s),3.33(1H,d,J=12Hz),3.10(1H,d,J=12Hz),2.28−2.32(1H,m),2.08−2.11(1H,m),1.93−1.98(1H,m),1.83−1.88(1H,m).
(2S,5R)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(2mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(38.9mg、0.141mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.049mL、0.352mmol)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物(53.3mg、0.209mmol)、及び2−メトキシ−4−アミノピリジン(20.2mg、0.163mmol)を連続的に、窒素下、室温で添加した。次に反応を、50℃で1.5時間加熱した。LC/MSは、反応完了を示した。反応混合物を濃縮し、そして30X100mm、Waters Sunfireカラム上でのHPLCにより精製して、標題化合物を、凍結乾燥の後に橙色の固体として得た。
炭素上のパラジウム(13.4mg;10%Pd/C)を、メタノール(1mL)中の(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(43.6mg、0.114mmol)の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下(バルーン)で一晩攪拌した。HPLC分析は、反応完了を示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を不純の無色の油として得た。
無水ピリジン(1mL)中の(2S,5R)−6−ヒドロキシ−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(33mg、0.114mmol)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(111mg、0.696mmol)を、窒素下、室温で添加した。混合物を、4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして固体をジクロロメタン、アセトニトリル、及びメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで粉砕し、次いで真空下で乾燥させ、飽和リン酸二水素ナトリウム中に溶解し、そしてフェノメネックス シナジー Polar−RP 80Aカラム上でのHPLCにより精製して、白色固体を得て、これをWaters Sunfireカラム上でさらに精製して、白色固体を得て、これをさらに、フェノメネックス シナジー Polar−RP 80Aカラム上でのHPLCにより精製して、標題化合物を、凍結乾燥後に白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化)m/e371(M−H);LC−MS(ポジティブイオン化)m/e373(M+H);1H NMR(600MHz,D2O;リファレンス無し)(δ,ppm)8.10(1H,br d,J=6Hz),7.59(1H,s),7.41(1H,d,J=6Hz),4.26(1H,br d,J=7Hz),4.23(1H,br s),4.07(3H,s),3.36(1H,d,J=12Hz),3.12(1H,d,J=12Hz),2.29−2.33(1H,m),2.10−2.14(1H,m),1.93−1.99(1H,m),1.84−1.90(1H,m).
(2S,5R)−N−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(2.5mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(37.3mg、0.135mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.047mL、0.338mmol)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物(38.3mg、0.15mmol)、及び2−ジメチルアミノ−4−アミノピリジン(21.7mg、0.158mmol)を連続的に、窒素下、室温で添加した。次に、反応を50℃で1.5時間加熱した。LC/MSは、反応完了を示した。反応混合物を濃縮し、そして30X100mm、Waters Sunfireカラム上でのHPLCにより精製して、標題化合物を、凍結乾燥の後にオフホワイトの固体として得た。
炭素上のパラジウム(10.4mg;10%Pd/C)を、メタノール(2mL)中の(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−N−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(47.8mg、0.121mmol)の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下(バルーン)で一晩攪拌した。HPLC分析は、反応完了を示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
無水ピリジン(1.5mL)中の(2S,5R)−N−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(37mg、0.121mmol)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(92mg、0.578mmol)を、窒素下で室温で添加した。混合物を、7時間攪拌した。アリコートのNMR分析は、未完了の反応を示した。追加のピリジン(2mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(60mg)を添加し、そして得られた混合物を、窒素下で室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、フェノメネックス シナジー Polar−RP 80Aカラム上でのHPLCにより精製して、不純の生成物を得て、これをWaters Sunfireカラム上でさらに精製して、標題化合物を、凍結乾燥後に白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化)m/e384(M−H);LC−MS(ポジティブイオン化)m/e386(M+H);1H NMR(600MHz,D2O;リファレンス無し)(δ,ppm)7.77(1H,br d,J=6Hz),7.41(1H,s),6.94(1H,d,J=6Hz),4.23(2H,br s),3.36(1H,d,J=12Hz),3.18(6H,s),3.11(1H,d,J=12Hz),2.29−2.32(1H,m),2.10−2.14(1H,m),1.93−1.99(1H,m),1.84−1.90(1H,m).
(2S,5R)−N−[4−(アミノメチル)フェニル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(3mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(29.9mg、0.108mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.038mL、0.271mmol)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物(41.0mg、0.160mmol)、及び4−(N−BOC−アミノメチル)アニリン(30.6mg、0.138mmol)を連続的に、窒素下、室温で添加した。次に反応を、60℃で2時間加熱した。LC/MSは、何ら出発物質の残留がないことを示した。反応混合物を濃縮し、そしてWaters Sunfireカラム上でのHPLCにより精製して、標題化合物を得た。
炭素上のパラジウム(7.8mg;10%Pd/C)を、メタノール(2mL)中の工程1の生成物(35mg、0.073mmol)の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下(バルーン)で一晩攪拌した。LC−MS分析は、反応完了を示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、これをトルエンから共沸して、標題化合物を白色固体として得た。
無水ピリジン(1mL)中の工程2の生成物(28.9mg、0.074mmol)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(60.3mg、0.379mmol)を、窒素下、室温で添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。LC−MS分析は、反応が約50%完了したことを示した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体(64.4mg)を反応混合物に添加し、そして室温で攪拌を継続した。7時間後、LC−MS分析は、大部分が生成物であることを示した。反応混合物を濾過し、そして不溶性固体をジクロロメタンで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、残渣をトルエンと共沸して、過剰のピリジンを除去した。このようにして得た粗標題化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
無水ジクロロメタン(3mL)中の工程3からの生成物(34.8mg、0.074mmol)の混合物に、窒素下、0℃で、トリフルオロ酢酸(1.0mL、13mmol)を添加した。固体は全て、トリフルオロ酢酸の添加により直ちに溶解した。溶液を1.5時間攪拌し、この時点で、LC−MS分析は反応完了を示した。反応を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕して、過剰のトリフルオロ酢酸及び有機不純物を除去した。得られた粘着性の固体を、真空下で乾燥させ、フリーザーに一晩貯蔵した。粗生成物を、フェノメネックス シナジー Polar−RP 80Aカラム上でのHPLCにより精製して、不純の標題化合物を、凍結乾燥後に白色固体として得た。固体をアセトニトリル(3回)で粉砕して、純粋な標題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化)m/e369(M−H);LC−MS(ポジティブイオン化)m/e354(M+H−NH3);1H NMR(600MHz,D2O;リファレンス無し)(δ,ppm)7.53(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz),4.23(2H,br s),4.11(2H,s),3.39(1H,d,J=12Hz),3.18(1H,d,J=12Hz),2.27−2.31(1H,m),2.09−2.14(1H,m),1.90−2.00(1H,m),1.813−1.89(1H,m).
(2S,5R)−7−オキソ−2−[(ピペリジン−4−イルアミノ)カルボニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−スルホン酸
ジクロロメタン中のフェニルクロロチオノカルボナート(1.25当量)の溶液を、ジクロロメタン中の、ピリジン(1.25当量)、4−ジメチルアミノピリジン(0.1当量)、及びtert−ブチル4−({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1、工程2参照)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで氷浴中で冷却し、そして水の添加によりクエンチした。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
AIBN(0.1当量)を、無水ベンゼン中のtert−ブチル4−[({(2S,5R)−7−オキソ−6−[(フェノキシカルボノチオイル)オキシ]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラートの溶液に添加し、そして得られた混合物を加熱還流した。ベンゼン中の水素化トリブチルスズ(1.25当量)の溶液を1時間にわたり添加し、そして得られた混合物をさらに3時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
工程2の生成物を、実施例1の工程3の方法に従って硫酸化し、標題化合物を得た。
(2S,5R)−2−({[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−スルホン酸を、実施例1の工程4の方法に従って脱保護し、標題化合物を得た。
(4R,6S)−2−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−3−(スルホオキシ)−1,3−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−カルボキサミド
(4R,6S)−2−オキソ−N−[(4S)−アゼパン−4−イル]−3−(スルホオキシ)−1,3−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−カルボキサミド
(4R,6S)−2−オキソ−N−ピリジン−4−イル−3−(スルホオキシ)−1,3−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−カルボキサミド
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(30mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(1g、3.62mmol)の溶液に、ジメチルアミノピリジン(884mgL、7.24mmol)、EDC(1.388g、7.24mmol)、及びtert−ブチル(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(742mg、3.98mmol)を連続的に、窒素下、室温で添加した。反応混合物を、室温で週末の間攪拌した。次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残渣を30x100mm Waters Sunfireカラム上でのHPLCにより、15%−100%CH3CN+0.05%TFA/水+0.05%TFAで、15分間にわたり溶出して精製し、標題化合物を白色固体として得た。
ピリジン(10mL)中の工程2の生成物(1.11g、3.15mmol、工程2の理論的収量)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(2.51g、15.75mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを添加し、そして混合物を濾過した。収集した固体を、ジクロロメタン(4回)で洗浄し、そして合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣を、精製することなく次の工程に使用した。
無水ジクロロメタン(5mL)中の工程3の生成物(1.37g、3.15mmol、工程3の理論的収量)の溶液に、0℃、窒素下で、TFA(2mL、26mmol)を滴下添加した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣にエーテルを添加し、そして得られた白色沈殿を、遠心分離により収集した(エーテル粉砕を2回以上繰り返した)。得られた固体を、フェノメネックス シナジー Polar−RP 80Aカラム上でのHPLCにより、メタノール/水で溶出して精製し、そして凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化モード)m/e333(M−H).LC−MS(ポジティブイオン化)m/e335(M+H),357(M+Na);1H NMR(600MHz,D2O;リファレンス無し)(δ,ppm)4.51(1H,m),4.16(1H,br d,J=2.6Hz),3.99(1H,d,J=7Hz),3.54(1H,dd,J=7,13Hz),3.40−3.50(1H,m),3.30−3.40(1H,m),3.20−3.30(2H,m),3.02(1H,d,J=12Hz),2.30−2.40(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.00−2.10(2H,m),1.83−1.93(1H,m),1.72−1.80(1H,m).
(2S,5R)−N−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド(15mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(2.108g、7.63mmol)の溶液に、BOP(4.05g、9.15mmol)を添加し、そして得られた混合物を、窒素下、室温で5分間攪拌した。次いでジイソプロピルエチルアミン(2.66mL、15.26mmol)を、それに続きジクロロメタン20mL中のtert−ブチル(3R,4S)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシラート(1.665g、7.63mmol)を添加した。得られた溶液を、窒素下、室温で2時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を、酢酸エチルで2回洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(イスコ(Isco)Combiflash装置−120g シリカゲル、80mL/分、254nM、0%−100%EtOAc/ヘキサンを6カラム体積、次に100%EtOAcを9カラム体積;標題化合物は、100%EtOAcにおいて溶出)により精製した。純粋な標題化合物を含有する分画を収集し、そして真空中で濃縮して、黄褐色の固体を得た。不純な生成物を含有する分画も収集し、そしてHPLC(30X100mm、Sunfireカラム;5ミクロン;35mL/分;10%−100%CH3CN+0.1%TFA/水+0.1%TFAで15分間;標題化合物は70%CH3CN+0.1%TFAにおいて溶出)により再度精製した。純粋な生成物を含有する分画を合わせ、そして真空中で濃縮した。得られた水性残渣を、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。真空中で濃縮して白色固体を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィーから単離した物質と合わせて、標題化合物を得た。
メタノール(80mL)及び酢酸エチル(20mL)中の工程1の生成物(3.0175g、6.33mmol)の溶液に、10%炭素上のパラジウム(0.73g、6.86mmol)を添加し、そして反応混合物を水素の雰囲気下(バルーン)で一晩攪拌した。LC/MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして収集した固体を、メタノールで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そしてトルエンと共沸して、標題化合物を黄色の泡沫として得て、これを精製することなく、直接次の工程に使用した。
ピリジン(30mL)中の工程2の生成物(2.59g、6.7mmol、工程2の理論的収量)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(5.40g、34mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で3時間攪拌し、次いで追加の三酸化硫黄ピリジン錯体(5.40g、34mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、ジクロロメタンを添加し、そして混合物を濾過した。収集した固体をジクロロメタンで徹底的に洗浄し、そして合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗標題化合物を得た。残渣を、精製することなく次の工程に使用した。
無水ジクロロメタン(50mL)中の工程3の生成物(3.13g、6.7mmol、工程3の理論的収量)の溶液に、窒素下、0℃で、トリフルオロ酢酸(10mL、130mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、次いで2時間攪拌した。追加のトリフルオロ酢酸(6mL、78mmol)を添加し、そして反応混合物を室温でさらに3時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣にエーテルを添加し、そして得られた白色沈殿を遠心分離により収集した(エーテル粉砕を2回以上繰り返した)。得られた固体を、フェノメネックス シナジー Polar−RP 80Aカラム上でのHPLCにより、メタノール/水で溶出して精製し、そして凍結乾燥して、標題化合物がクリーム色の固体として得られ、これはNMRによれば、ピリジンを約6%含有していた。この不純の生成物を、アセトニトリルで2回、粉砕及び超音波処理して(固体は遠心分離により単離)、標題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化モード)m/e365(M−H).
(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(2mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(53.3mg、0.193mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.067mL、0.482mmol)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物(58.7mg、0.230mmol)、及び6−アミノ−2−N−BOC−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(54.8mg,0.221mmol)を連続的に、窒素下、室温で添加した。次に反応混合物を50℃で45分間加熱し、次いで反応生成物を真空中で濃縮した。反応生成物をHPLC用の溶出液(2:1:1 CH3CN/DMSO/水)中に溶解するという試みは成功しなかったため、水層とジクロロメタンとの間でそれを分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮し、そして別の精製用に取っておいた。水層も収集し、そしてHPLC(30X100mm、Waters Sunfireカラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15%−100%CH3CN+0.05%TFA/水+0.05%TFAで15分間;標題化合物は80%CH3CN+0.05%TFA/水+0.05%TFAにおいて溶出)により精製した。標題化合物を含有する分画を一晩凍結乾燥して、標題化合物を白色の粘着性の固体として得た。粗生成物の分配からの有機層は、調製用TLC(1000ミクロン シリカゲルプレート、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製して、標題化合物を得た。標題化合物の双方のバッチを合わせ、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
メタノール(4mL)及び酢酸エチル(2mL)中の工程1の生成物(79.6mg、0.157mmol)の溶液に、10%炭素上のパラジウム(18mg)を添加し、そして反応混合物を水素雰囲気下(バルーン)で一晩攪拌した。LC/MS分析は、反応がまだ完全には完了していないことを示し、そのため、追加の10%炭素上のパラジウム(10mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下(バルーン)でさらに6時間攪拌した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして収集した固体をメタノールで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、トルエンと共沸して、標題化合物を明褐色の油として得て、これを精製することなく、直接次の工程に使用した。
ピリジン(1.5mL)中の工程2の生成物(64.6mg、0.155mmol)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(129.5mg、0.814mmol)を添加した。混合物を窒素下、室温で、週末の間攪拌した。次にジクロロメタンを添加し、そして混合物を濾過した。収集した固体を、ジクロロメタンで徹底的に洗浄し、そして合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗標題化合物を得た。残渣を、精製することなく次の工程に使用した。
無水ジクロロメタン(3mL)中の工程3の生成物(77mg、0.155mmol、工程3の理論的収量)の溶液に、窒素下、0℃で、トリフルオロ酢酸(1mL、13mmol)を滴下添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣にエーテルを添加し、そして得られた白色沈殿を遠心分離により収集した(エーテル粉砕を2回以上繰り返した)。得られた固体を、フェノメネックス シナジー Polar−RP 80Aカラム上でのHPLCにより、メタノール/水で溶出して精製し、そして凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ネガティブイオン化モード)m/e395(M−H).
(2S,5R)−7−オキソ−N−(5−ピペリジン−4−イルピリジン−2−イル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(17.66mL)中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(0.400g、1.448mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.504ml、3.62mmol)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物(0.433g、1.694mmol)、及び2−アミノ−5−ブロモピリジン(0.311g、1.795mmol)を連続的に、窒素下、室温で添加した。反応混合物を50℃で1時間加熱し、次いで質量直結HPLC(30X100mm、Waters Sunfireカラム;5ミクロン;50ml/分;アセトニトリル/水+0.1%TFAで15分間)で精製した。標題化合物を含有する分画を、真空下で濃縮し、次に一晩凍結乾燥して、標題化合物を黄色の固体として得た。
tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(215mg、0.696mmol)を、反応バイアル中の工程1の生成物(150mg、0.348mmol)に添加し、次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(24mg、0.035mmol)を添加し、続いて1M 炭酸ナトリウム水溶液(0.869mL、0.869mmol)及びアセトニトリル(0.899mL)を添加した。反応混合物を脱気し、次に、予熱した70℃の油浴中に短時間置き、次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/ヘキサン(0−50%を1500mL以上で、次に50−100%を750mL以上)で溶出して精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
酢酸エチル(6ml)中の工程2の生成物(50mg、0.094mmol)の混合物に、10%炭素上のパラジウム(9.97mg)を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下(バルーン)で一晩攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
無水ピリジン(1.5ml)中の工程3の生成物(30mg、0.067mmol)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン(53.6mg、0.337mmol)を、暗中で、窒素下、室温で添加した。反応混合物を、週末の間攪拌し、次いで濾過した(収集した固体をジクロロメタンで充分に洗浄した)。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
無水ジクロロメタン(3mL)中の工程4の生成物(35mg、0.067mmol;工程4の理論的収量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.00513mL、0.067mmol)を、窒素下、0℃で添加した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、エーテルで粉砕して、過剰のトリフルオロ酢酸及び有機可溶性不純物を除去した。得られた固体を、乾燥させ、水中に溶解し、そしてフェノメネックス シナジー Polar−RP80Aカラム上でのHPLCにより、メタノール/水で溶出して精製し、そして凍結乾燥して標題化合物を得た。
LC−MS(ネガティブイオン化モード)m/e424(M−H).
ピペリジン−4−イルメチル(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシラート
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(109mg、0.57mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(69.6mg、0.57mmol)を連続的に、無水ジクロロメタン中の(2S,5R)−6−(フェニルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(105mg、0.38mmol)の溶液に、室温で添加した。次に、tert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(123mg、0.57mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に真空下で濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
メタノール中の工程1からの生成物(100mg、0.211mmol)の混合物に、10%炭素上のパラジウム(6.74mg)を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下(バルーン)で一晩攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
無水ピリジン(1mL)中の工程2からの生成物(50mg、0.13mmol)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン(104mg、0.652mmol)を、窒素下、室温で添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで濾過した(収集した固体を、ジクロロメタンで充分に洗浄した)。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
TFAを、工程3の生成物に、窒素下、0℃で添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、過剰のトリフルオロ酢酸及び有機可溶性不純物を除去した。得られた固体を乾燥させ、水中に溶解し、そしてフェノメネックス シナジー Polar−RP80Aカラム上でのHPLCにより、メタノール/水で溶出して精製し、そして凍結乾燥して標題化合物を得た。
LC−MS(ネガティブイオン化モード)m/e362(M−H).
酵素活性:IC50の測定
このアッセイは、問題の抗生物質に通常は抵抗性の細菌株に対して、β−ラクタム系抗生物質のMICを、2分の1、4分の1、8分の1、16分の1、及び32分の1まで低減するのに要するβ−ラクタマーゼ阻害剤の濃度を測定する。このことは、BLI(β−lactamase inhibitor)を、マイクロタータープレートを横切る連続希釈において滴定し、同時に、抗生物質を、マイクロタータープレートを下降する連続希釈において滴定し、そして次に、プレートに問題の細菌株を接種して、細菌を一晩増殖させること、によって達成される。このマイクロプレートチェッカーボードの各々のウェルは、阻害剤と抗生物質との様々な濃度の組合せを含有し、これら二つの間のいかなる相乗作用も充分に測定できるようにする。
CL5701(Pseudomonas aeruginosa;Pa AmpC)/イミペネム
MB2646(Enterobacter cloacae;P99)/セフタジジム、
CL5513(Klebsiella pneumoniae;SHV−5)/セフタジジム
CL6188(Acinetobacter baumannii;Oxa40)/イミペネム
CL6569(Klebsiella pneumoniae;KPC−2)/イミペネム
CL5761(Klebsiella pneumoniae;KPC−3)/イミペネム
CLB21648(Acinetobacter baumanii;Ab AmpC)/イミペネム
1. MIC2000マイクロタイタープレートの行B−Hの全てのウェルに、MHBII+1%DMSO 100μLを満たす。
2. MIC2000マイクロタイタープレートの行Aの全てのウェルに、2倍MHBII+2%DMSO 100μLを満たす。
3. 所望の終濃度の4倍の抗生物質 100μLを、MIC2000プレートのウェルA1に添加する。
4. 所望の終濃度の2倍の抗生物質 100μLを、MIC2000プレートのウェルA2−A12に添加する。
5. 100μLを、各MIC2000プレートの行Aから行Gまで、連続的に希釈する。
6. 100μLを、各MIC2000プレートの行Gの各ウェルから除去する。
7. 所望の終濃度の2倍の阻害剤(MHBII+1%DMSO中) 100μLを、マイクロタータープレートの列1の全てのウェルに添加する。
8. 100μLを、各MIC2000プレートの列1から列11まで、連続的に希釈する。
9. 100μLを、各MIC2000プレートの列11の各ウェルから除去する。
10. MIC2000イノキュレータを用いて、試験するべき株の一晩増殖物(TSB中)をプレートに接種する。
11. プレートを、37℃に約20時間放置し、そして増殖を目視によりスコアする。
トリプチケース・ソイブロス(BBL(登録商標))を、ボトルに指示された通りに調製した。
Claims (6)
- (2S,5R)−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;及び
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体とを含んでなり、且つβ−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる医薬組成物。 - (2S,5R)−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドである化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体とを含んでなり、且つβ−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる医薬組成物。
- (2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドである化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体とを含んでなり、且つβ−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる医薬組成物。
- 結晶性一水和物の形態にある、(2S,5R)−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドである化合物、及び薬学的に許容される担体とを含んでなり、且つβ−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる医薬組成物。
- 細菌感染症を治療するための医薬組成物である、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の、任意でβ−ラクタム系抗生物質との組合せにおける、細菌感染症の治療用医薬の製造における使用。
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