PT2666774E - Inibidores de beta-lactamase - Google Patents

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PT2666774E
PT2666774E PT131809691T PT13180969T PT2666774E PT 2666774 E PT2666774 E PT 2666774E PT 131809691 T PT131809691 T PT 131809691T PT 13180969 T PT13180969 T PT 13180969T PT 2666774 E PT2666774 E PT 2666774E
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diazabicyclo
oxo
sulfooxy
octane
carboxamide
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PT131809691T
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Timothy A Blizzard
Helen Chen
Candido Gude
Jeffrey D Hermes
Jason E Imbriglio
Seongkon Kim
Jane Y Wu
Sookhee Ha
Christopher J Mortko
Ian Mangion
Nelo Rivera
Rebecca T Ruck
Michael Shevlin
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Merck Sharp & Dohme
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Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a novos inibidores de beta-lactamase e à sua utilização contra a resistência bacteriana a antibióticos. Mais particularmente, a invenção refere-se a composições e métodos para superar a resistência bacteriana a antibióticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A resistência bacteriana a antibióticos tornou-se uma das mais graves ameaças aos cuidados de saúde. Cohen, Science 1992, 257: 1051-1055 divulga que as infeções causadas por bactérias resistentes resultam frequentemente em estadias hospitalares mais longas, mortalidade mais elevada e aumento do custo do tratamento. Neu, Science 1992, 257: 1064-1073 divulga que a necessidade de novos antibióticos continuará a aumentar porque as bactérias têm uma capacidade notável para desenvolver resistência a novos agentes, tornando-os rapidamente ineficazes. Anderson, Nature America 1999, 5: 147-149 refere-se à propagação da resistência a antibióticos como uma pandemia e afirma que uma solução para a crescente ameaça de saúde pública vai exigir uma abordagem interdisciplinar. A crise atual levou a vários esforços para elucidar os mecanismos responsáveis pela resistência bacteriana, Coulton et al., Progress in Medicinal Chemistry 1994, 31: 297-349 explica que o uso generalizado de penicilinas e cefalosporinas, resultou no aparecimento de β-lactamases, uma família de enzimas bacterianas que catalisam a hidrólise do anel β-lactâmico, comum a inúmeros antibióticos atualmente utilizados. Mais recentemente, Dudley, Pharmacotherapy 1995, 15: 9S - 14S divulgou que a resistência mediada por β-lactamases é um aspeto crítico no centro do desenvolvimento da resistência bacteriana a antibióticos. 0 ácido clavulânico, que é um metabolito de Streptomyces clavuligerus, e dois inibidores semi-sintéticos, sulbactam e tazobactam são inibidores da β-lactamase semi-sintéticos ou naturais atualmente disponíveis. Os documentos de patente US5698577, US5510343, US6472406 e Hubschwerlen et al., J. Med. Chem. 1998, 41:3961 e Livermore et al., J. Med. Chem. 1997, 40: 335-343, divulgam certos inibidores sintéticos de β-lactamase.
Outras referências de interesse são: O documento de patente US 2003/0199541 Al divulga certos compostos azabicíclicos, incluindo certas 7-oxo-6-diazabiciclico[3.2.1]octano-2-carboxamidas e a sua utilização como agentes antibacterianos. O documento de patente US 2004/0157826 Al divulga certos compostos heterobicíclicos, incluindo certas diazepinas carboxamidas e derivados de carboxilato de diazepina e a sua utilização como agentes antibacterianos e inibidores da β-lactamase. O documento WO 2008/039420 A2 divulga certos 7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfooxi-2-carboxamidas e a sua utilização de inibidores da beta-lactamase.
Poole, Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61: 2200-2223, proporciona uma revisão da resistência de agentes patogénicos bacterianos a antibióticos β-lactâmicos e abordagens para superar a resistência.
Os inibidores de β-lactamase atualmente disponíveis são insuficientes para contrariar a diversidade cada vez maior de β-lactamases. Existe, portanto, uma necessidade de novos inibidores da β-lactamase.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a determinadas carboxamidas diazabicíclicas e a compostos de caboxilato que são inibidores de beta-lactamase. Os compostos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis em combinação com antibióticos beta-lactâmicos para o tratamento de infeções bacterianas, particularmente infeções bacterianas resistentes aos antibióticos. Mais particularmente, a presente invenção inclui compostos de Fórmula I:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: X é: (D CH2, (2) CH2CH2, (3) CH2CH2CH2; R1 é C (0) N (R3) R4; R2 é S03M, OSO3M, S02NH2, P03M, OPO3M, CH2C02M, CF2C02M, ou CF3; M é H ou um catião farmaceuticamente aceitável; R3 é HetA; R4 é H ou alquilo Ci-8 opcionalmente substituído com N (Ra) Rb; ou, alternativamente, quando R1 é C(0)N(R3)R4, R3 e R4 em conjunto com o átomo de N ao qual estão ambos ligados formam um anel monociclico, saturado, de 4 a 9 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo para além do azoto ligado a R3 e R4 selecionados de N, 0 e S, em que o S é opcionalmente oxidado a S (0) ou S (0) 2; em que o anel monociclico é opcionalmente fundido a, ligado por ponte a, ou em espiro a um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S, em que S é opcionalmente oxidado a S (0) ou S(0)2, para formar um sistema de anel bicíclico, em que o anel monocíclico ou o sistema de anel biciclico assim formado é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, sendo cada um dos quais independentemente: (1) alquilo C2-6, (2) fluoroalquilo
Ci-6, (3) (CH2) i-2G, onde G é OH, alquilo O-Ci-6, 0-Ci-6, fluoroalquilo, N (RA) RB, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, C02RA, ou S02Ra, (4) O-alquilo Ci-6, (5) 0-f luoroalquilo Ci-6, (6) OH, (7) oxo, (8) halogénio, (9) N (RA) RB, (10) C(0)N(Ra)Rb, (11) C(0)Ra, (12) C (0)-fluoroalquilo Ci-6 (13) C(0)0Ra, ou (14) S(0)2Ra; R5 é alquilo Ci_8 substituído com 1 ou 2 subst ituintes cada um dos quais é independentemente N (RA)C(0)-AryA; HetA é um anel heterocíclico saturado ou monoinsaturado com 4 a 9 membros, que contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S, em que qualquer anel S é opcionalmente oxidado a S(0) ou S(0)2 e 1 ou 2 carbonos do anel são opcionalmente oxidado a C (0) ; em que o anel está opcionalmente fundido com um cicloalquilo C3-7; e em que o anel heterocíclico, opcionalmente fundido, saturado ou mono insaturado, é substituído opcionalmente com um total de 1 a 4 subst ituintes selecionados de zero a 2 (CH2) nN (RA) RB e zero a 2 (CH2) nRc; cada n é independentemente um número inteiro que é 0, 1, 2, ou 3; cada Ra é independentemente H ou alquilo Ci_8; cada Rb é independentemente H ou alquilo Ci_8; cada Rc é independentemente alquilo Ci-6, OH, 0-Ci_8 alquilo, OC (0)-Ci-8 alquilo, C(=NH)NH2, NH-C (=NH) NH2, halogénio, CN, C(0)RA, C (0) 0RA, C(0)N(RA)RB, S02RA, S02N (Ra) Rb, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ou tiomorfolinilo; e um antibiótico de carbopenem.
Os compostos de Fórmula I inibem β-lactamases e estimulam os efeitos antibacterianos dos antibióticos β-lactâmicos (por exemplo, imipenem, ceftazidima, piperaci-lina) contra microorganismos normalmente resistentes aos antibióticos β-lactâmicos, como resultado da presença das β-lactamases. Os compostos da presente invenção são eficazes contra β-lactamases da classe A e classe C e a sua combinação com um antibiótico beta-lactâmico, tais como imipenem, ceftazidima, piperacilina, pode proporcionar um tratamento eficaz de infeções bacterianas causadas por microrganismos produtores de β-lactamase de classe A e classe C. Em conformidade, a presente invenção inclui combinações de um composto de Fórmula I, com um antibiótico β-lactâmico adequado para o uso contra bactérias produtoras de β -lactamase de classe C, como a Pseudomonas spp. e contra bactérias produtoras de β-lactamase de classe A, tal como Klebsiella spp.
Formas de realização, subformas de realização, aspetos e características da presente invenção são ainda descritos, ou serão evidentes a partir da descrição que se segue, exemplos e reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é um padrão de difração de raios-X de pó para o monohidrato cristalino descrito no Exemplo 1D. A Figura 2 representa a curva de DSC para o monohidrato cristalino descrito no Exemplo 1D. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como observado anteriormente, a presente invenção inclui compostos de Fórmula I, em que os compostos são inibidores de beta-lactamase adequados para a utilização em combinação com antibióticos beta-lactâmicos para o tratamento de infeções bacterianas. 0 termo "inibidor de β-lactamase" refere-se a um composto que é capaz de inibir a atividade de β-lactamase. A inibição da atividade de β -lactamase significa a inibição da atividade de uma β-lactamase de classe A, C, ou D. Para aplicações antimicrobianas, a inibição a uma concentração inibitória de 50% é de preferência alcançada a, ou abaixo de cerca de 100 microgramas/ml, ou a, ou abaixo de cerca de 50 microgramas/ml, ou a, ou abaixo de cerca de 25 microgramas/ml. Os termos β-lactamases de "classe A", "classe C" e "classe D" são compreendidos pelos peritos na técnica e estão descritos em Waley, The Chemistry of β-lactamase, Ed., Chapman & Hall, Londres, (1992) Páginas 198-228. O termo " β-lactamase" denota uma proteína capaz de inativar um antibiótico β-lactâmico. A β-lactamase pode ser uma enzima que catalisa a hidrólise do anel β -lactâmico de um antibiótico α-lactâmico. São de particular interesse aqui, as CC-lactamases microbianas. A β-lactamase pode ser, por exemplo, uma serina β-lactamase. β-lactamases de interesse incluem as divulgadas, por exemplo, em Waley, The Chemistry of β -lactamase, Ed., Chapman & Hall, Londres, (1992) Páginas 198-228. β-lactamases de particular interesse no presente documento, incluem uma β-lactamase de classe C de Pseudomonas aeruginosa, ou de Enterobacter cloacae P99 (doravante β-lactamase P99) e a beta-lactamase de classe A de Klebsiella spp. O termo "antibiótico" refere-se a um composto ou composição que diminui a viabilidade de um microrganismo, ou que inibe o crescimento ou a proliferação de um microrganismo. A frase "inibe o crescimento ou a proliferação" significa aumento do tempo de geração (ou seja, o tempo requerido para a célula bacteriana se dividir ou para a população dobrar) , em pelo menos cerca de 2 vezes. Antibióticos preferidos são aqueles que podem aumentar o tempo de geração de, pelo menos, cerca de 10 vezes ou mais (por exemplo, pelo menos cerca de 100 vezes, ou mesmo indefinidamente, tal como na morte celular total).
Tal como é utilizado nesta divulgação, pretende-se ainda que um antibiótico inclua um agente antimicrobiano, bacteriostático ou bactericida. Exemplos de antibióticos adequados para utilização relacionada com a presente invenção incluem penicilinas, cefalosporinas e carbapenemes. 0 termo "antibiótico β-lactâmico" refere-se a um composto, que é um carbapenem, com propriedades antibióticas que contém uma funcionalidadeβ-lactâmica.
Uma primeira forma de realização da presente invenção (Forma de realização Ei) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:
HetA é um anel heterocí clico saturado de 4 a 9 membros contendo desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionado a partir de N, 0 e S, em que o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com um total de desde 1 a 4 substituintes selecionados a partir de 0 a 2 (CH2) nN (RA) RB e zero a 2 (CH2) nRc;
Cada Rc é independentemente alquilo Ci-ε, OH, alquilo O-Ci-8, C(=NH)NH2, NH-C (=NH) NH2, halogénio, CN, piridilo, pirrolidinilo ou piperidinilo.
Uma segunda forma de realização da presente invenção (Forma de realização E2) é um composto de Fórmula I, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que X é -CH2-ou —CH2CH2 —, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer das formas de realizações anteriores.
Uma terceira forma de realização da presente invenção (Forma de realização E3) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH2CH2-, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas.
Uma quarta forma de realização da presente invenção (Forma de realização E4) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH2CH2-; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer das formas de realização anteriores.
Uma quinta forma de realização da presente invenção (Forma de realização E5) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é 0S03M; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma sexta forma de realização da presente invenção (Forma de realização E6) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é OSO3H; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma sétima forma de realização da presente invenção (Forma de realização E7) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que HetA é um heterocíclico saturado selecionado do grupo constituído por pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, e azocanilo; em que o heterociclo saturado é opcionalmente substituído com N (Ra) Rb e opcionalmente substituído com 1 ou 2 (CH2)nRc; cada Rc é independentemente alquilo C2-6, OH, O-C1-8 alquilo, C(=NH)NH2, NH-C (=NH) NH2, halogénio, CN, piridilo, pirrolidinilo, ou piperidinilo, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma oitava forma de realização da presente invenção (Forma de realização E8) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que HetA é:
em que o asterisco indica o ponto de ligação de HetA ao resto do composto; T é H ou Rc; Rc é alquilo Ci-6, OH, 0-Ci_8 alquilo, C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, halogéneo, CN, piridilo, pirrolidinilo, ou piperidinilo, e todas as outras variáveis são como definidas originalmente, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma nona forma de realização da presente invenção (Forma de realização E9) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que HetA é:
em que o asterisco indica o ponto de ligação de HetA ao resto do composto; T é H ou Rc; Rc é alquilo Ci-6, OH, 0-alquilo Ci_8, C(=NH)NH2, NH-C (=NH) NH2, halogénio, CN, piridilo, pirrolidinilo, ou piperidinilo, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes. Num aspeto desta forma de realização, T é H.
Uma décima forma de realização da presente invenção (Forma de realização E10) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que HetA é um anel heterocíclico saturado, opcionalmente fundido, selecionado do grupo constituído por azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo (por exemplo, 2- oxopirrolidinilo), piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, morfolinilo, 1,1-dioxidotetra-hidrotiopiranilo, azepanilo, oxazepanilo, azocanilo, e azabiciclo[3.1.0 ]ciclo-hexilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 ou 2 (CH2) nN (Ra) Rb e opcionalmente substituído com 1 ou 2 (CH2) nR°; θ todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes. Num aspeto desta forma de realização e das suas subformas de realização, HetA é opcionalmente monosubstituída com (CH2) nN (RA) RB e opcionalmente substituída com 1 ou 2 (CH2)nRc.
Uma décima primeira forma de realização da presente invenção (Forma de realização Eli) é um composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que HetA é um anel heterocíclico saturado selecionado do grupo constituído por pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, e azocanilo; em que o heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 ou 2 (CH2) nN (RA) RB e opcionalmente substituído com 1 ou 2 (CH2)nRc; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes. Num aspeto desta forma de realização e das suas subformas de realização, HetA é opcionalmente monosubst ituída com (CH2) nN (RA) RB e opcionalmente substituídas com 1 ou 2 (CH2) nRc.
Uma décima segunda forma de realização da presente invenção (Forma de realização E12) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que HetA é como definido na forma de realização E10 ou Eli, sendo cada Rc é independentemente OH, O-alquilo C1-4, C(=NH)NH2, NH-C (=NH) NH2, Cl, Br, F, ou CN; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes. Numa primeira subforma de realização, HetA é como definido acima na Forma de realização E10. Numa segunda subforma de realização, HetA é como definido acima na Forma da realização Eli. Num aspeto desta forma de realização e das suas subformas de realização, HetA é opcionalmente monosubstituido com (CH2) nN (RA) RB e opcionalmente substituído com 1 ou 2 (CH2)nRc.
Uma décima terceira forma de realização da presente invenção (Forma de realização E13) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que HetA é um anel heterocíclico, como definido na Forma de realização E10 ou Eli, sendo o anel heterocíclico em HetA opcionalmente substituído com halogénio, alquilo C3-3, 0- alquilo C2-3, NH2, N (H)-alquilo C2-3, N (alquilo C2-3)2, CH2NH2, -CH2-N (H)-alquilo C2-3, CH2N (alquilo C2-3)2, ou piperidinilo; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer das formas de realização anteriores.
Uma décima quarta forma de realização da presente invenção (Forma de realização E14) é um composto de Fórmula I, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que HetA é um anel heterocíclico, como definido na Forma de realização E10 ou Eli, sendo o anel heterocíclico em HetA opcionalmente substituído com F, CH3, 0CH3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, ou piperidinilo, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma décima quinta forma de realização da presente invenção (Forma de realização E15) é um composto de Fórmula I, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que HetA é um anel heterocíclico selecionado do grupo constituído por azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, oxazepanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, e tetra-hidropiranilo, em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, sendo cada um dos quais independentemente alquilo C2-3, CH2NH2, CH2N (H) -alquilo Ci-3, CH2N (alquilo C2-3)2, O-alquilo C2-3, Cl, Br, F, NH2, N (H) -alquilo Ci-3, N(alquilo Ci-3)2, C(0)NH2, C(0)N(H)- alquilo C1-3, C (0) N (alquilo Ci-3)2, C (0) -alquilo Ci-3, C (0) 0-alquilo C2-3, OC (0) -alquilo C2-3, S (0) 2-alquilo C2-3, S(0)2NH2, S (0) 2N (H)-alquilo C2-3, ou S (0) 2N (alquilo C2-3)2, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes. Num aspeto desta forma de realização, R2 é 0S03H.
Uma décima sexta forma de realização da presente invenção (Forma de realização E16) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que HetA é um anel heterocí clico selecionado do grupo constituído por azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, oxazepanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, e tetra-hidropiranilo, em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 ou 2 subst ituintes, sendo cada um dos quais independentemente CH3, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, 0CH3, Cl, Br, F, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)N(H)CH3, C (0) N (CH3) 2, C (0) CH3, C (0) 0CH3, OC (0) ch3, S(0)2CH3, S(0)2NH2, S (0) 2N (H) CH3, ou S (0) 2N (CH3) 2; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das reivindicações precedentes. Num aspeto desta forma de realização, R2 é 0S03H.
Uma décima sétima forma de realização da presente invenção (Forma de realização E17) é um composto de Fórmula I, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que R3 e R4 juntamente com o átomo de N, ao qual estão ambos ligados, formam um heterocíclico selecionado do grupo constituído por:
em que o anel é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, sendo cada um dos quais independentemente alquilo C2-3, CF3, CH2OH, CH20-alquilo C2-3, CH2OCF3, CH2NH2, CH2N (H)-alquilo C3-3, CH2N (alquilo C3-3)2, O-alquilo C3-3, OCF3, oxo, Cl, Br, F, NH2, N (H)-alquilo C3-3, N-(alquilo C3-3)2, C(0)NH2, C (0) N (H)-alquilo Ci_3, C (0) N (-alquilo Ci_3)2, C(0)-alquilo C3-3, C (0) O-alquilo C3-3, ou S (0) 2-alquilo C3-3; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer das formas de realização precedentes. Num aspeto desta forma de realização, R2 é 0S03H.
Uma décima oitava forma de realização da presente invenção (Forma de realização E18) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é C(0)N(R3)R4; R3 e R4 juntamente com o átomo de N, ao qual estão ambos ligados, formam um heterocíclico selecionado do grupo constituído por:
em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, sendo cada um dos quais independentemente CH3, CF3, CH20H, CH2OCH3, CH2OCF3, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, OCH3, OCF3, 0X0, Cl, Br, F, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)N(H)CH3, C(0)N(CH3)2, C(0)CH3, C(0)0CH3, ou S (0) 2CH3 e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das reivindicações precedentes. Num aspeto da presente invenção, R2 é 0S03H.
Uma décima nona forma de realização da presente invenção (Forma de realização E19) é um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é H ou alquilo C1-4 opcionalmente substituído com N(Ra) Rb; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes. Num aspeto desta forma de realização, R4 é H ou alquilo C1-4.
Uma vigésima forma de realização da presente invenção (Forma de realização E20) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é H, alquilo C3-3, ou (CH2) 2_3N (RA) RB; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes. Num aspeto desta forma de realização, R4 é H, ou alquilo C3-3.
Uma vigésima primeira forma de realização da presente invenção (Forma de realização E21) é um composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é H ou metilo; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma vigésima segunda forma de realização da presente invenção (Forma de realização E22) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é H; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma vigésima terceira forma de realização da presente invenção (Forma de realização E23) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Ra é independentemente H ou alquilo C1-4; cada RB é independentemente H ou alquilo C1-4; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma vigésima quarta forma de realização da presente invenção (Forma de realização E24) é um composto de Fórmula I, ou um sal f armaceut icamente aceitável, em que cada Ra é independentemente H ou alquilo Ci_3; cada RB é independentemente H ou alquilo C1-3; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma vigésima quinta forma de realização da presente invenção (Forma de realização E25) é um composto de Fórmula I, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que cada Ra é independentemente H ou CH3, cada RB é independentemente H ou CH3; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma vigésima sexta forma de realização da presente invenção (Forma de realização E26) é um composto de Fórmula I, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que cada Rc é independentemente alquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, halogénio, CN, piridilo, pirro-lidinilo, ou piperidinilo, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma vigésima sétima forma de realização da presente invenção (Forma de realização E27) é um composto de Fórmula I, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que cada Rc é independentemente OH, O-alquilo C1-4, C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, Cl, Br, F, ou CN, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma vigésima oitava forma de realização da presente invenção (Forma de realização E28) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rc é independentemente alquilo C2-3, 0- alquilo C2-3,
Cl, Br, F, C(0)NH2, C (0) N (H)-alquilo C2-3, C (0) N (alquilo C2-3)2, C(0)-alquilo C1-3, C (0) 0-alquilo C1-3, OC (0) -alquilo Ci-3, S (0) 2-alquilo C1-3, S(0)2NH2, S (0) 2N (H)-alquilo C1-3, S (0) 2N (alquilo Ci-3)2, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, CH2-pirrolidinilo, CH2-piperidinilo, CH2-morfolinilo, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma vigésima nona forma de realização da presente invenção (Forma de realização E29) é um composto de Fórmula I, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que cada Rc é independentemente CH3, 0CH3, Cl, Br, F, C(0)NH2, C(0)N(H)CH3, C(0)N(CH3)2, C(0)CH3, C(0)0CH3, 0C(0)CH3, S (0) 2 CH3, S(0)2NH2, S (0) 2N (H) CH3, ou S (0) 2N (CH3) 2, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, CH2-pirrolidinilo, CH2-piperidi-nilo, ou CH2-morfolinilo, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas, ou como definidas em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Uma primeira classe (alternativamente aqui referida como "Subclasse Cl-Sl") inclui os compostos de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que HetA é um anel heterocíclico saturado selecionado do grupo constituído por pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo e azocanilo, em que o heterocíclico saturado está opcionalmente mono-substituído com N(RA)RB e opcionalmente substituído com 1 ou 2 (CH2)nRc, e todas as outras variáveis são como originalmente definidas. Num aspeto desta sub classe; R4 é H.
Uma segunda classe (Subclasse C1-S2), inclui os compostos de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que todas as variáveis são exatamente como definidas na Subclasse Cl-Sl, exceto que cada Rc é independentemente OH, O-alquilo C1-4, C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, Cl, Br, F, ou CN. Num aspeto desta subclasse, R4 é H.
Uma terceira classe (Subclasse C1-S3) inclui os compostos de Fórmula I selecionados do grupo constituído por:
e pelos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que T é H ou (CH2)2-3Rc; e Rc e R2 são, cada um, independentemente como originalmente definidos, ou como definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes. Num outro aspeto desta subclasse, T é H. Noutro aspeto desta subclasse, R2 é 0S03H ou S03H. Ainda noutro aspeto desta subclasse, T é H e R2 é 0S03H ou S03H.
Ainda noutro aspeto desta subclasse, T é H e R2 é 0S03H.
Ainda noutro aspeto desta subclasse, cada Rc é independentemente alquilo Ci-6, OH, O-alquilo Ci-8, C(=NH)NH2, NH-C (=NH) NH2, halogénio, CN, piridilo, pirrolidinilo, ou piperidinilo. Numa caracteristica deste aspeto, R2 é 0S03H.
Uma segunda classe de compostos da presente invenção (Classe C2) inclui compostos de Fórmula I selecionados do grupo constituído por:
e pelos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que T é H, alquilo C2-3, pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (CH2) 2-3-0-alquilo C2-3, (CH2)2_3OH, (CH2) 2_3F, (CH2) 2_3- piperidinilo, (CH2) 2-3-pirrolidinilo, e Τ' é H, Cl, Br, F, alquilo C2-3, O-alquilo C2-3, OH, NH2, N (H)-alquilo Ci-3, ou N (alquilo C3-3)2, e R2 é como originalmente definido.
Uma primeira subclasse da segunda classe (Subclasse C2-S1), inclui os compostos de fórmula (Al) a (AIO) e (A20) e os seus sais f armaceut icamente aceitáveis; em que R2 é OSO3H; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas na classe Cl.
Uma segunda subclasse da segunda classe (Subclasse C2-S2), inclui os compostos de fórmula (Al) a (AIO) e (A20) e os seus sais f armaceut icamente aceitáveis; em que T é H, CH3, pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (CH2) 2-3-OCH3, (CH2)2_ 30H, (CH2)2_3F, (CH2) 2_3-piperidinilo, (CH2) 2_3-pirrolidinilo; Τ' é H, F, ο-alquilo C3-3, OH, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, e R2 é como originalmente definido. Num aspeto desta subclasse, R2 é 0S03H.
Uma terceira subclasse da segunda classe (Subclasse C2-S3) inclui os compostos de fórmula (Al) a (AIO) e (A20) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que T é H, Τ' é H, F, OCH3, ou OH, e R2 é 0S03H.
Outra forma de realização da presente invenção é uma combinação compreendendo um composto selecionado do grupo constituído pelos compostos do título dos Exemplos 1 a 40 (ou, alternativamente, os Compostos 1 a 40) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outra forma de realização da presente invenção consiste num composto selecionado do grupo constituído pelos compostos do título dos Exemplos 1 a 8 (ou seja, Compostos 1 a 8) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outra forma de realização da presente invenção consiste numa composição compreendendo um composto selecionado do grupo constituído pelos compostos 1, 2 e 4, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outra forma de realização da presente invenção consiste num composto selecionado do grupo constituído por: (2S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; e (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção consiste em (2S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi ) -1 , 6-diazabiciclo [ 3 . 2 . 1 ] octano-2-carboxamida (ou seja, o composto do Exemplo 1 ou, alternativamente, o Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda outra forma de realização da presente invenção consiste em (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (ou seja, o composto do Exemplo 14 , ou Composto 14) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outra forma de realização da presente invenção consiste no Composto 1 sob a forma de um monohidrato cristalino. 0 monohidrato cristalino tem o padrão XRPD apresentado na Figura 1, e a curva de DSC apresentada na Figura 2. 0 monohidrato cristalino pode ser preparado como descrito na Parte A no Exemplo 1D. Numa forma de realização, o monohidrato cristalino é caraterizado por um padrão de difração de raios X de pó obtido utilizando-se radiação de cobre Ka (ou seja, a fonte de radiação é uma combinação de radiação de Cu Kai e Ka2) que compreende valores de 2Θ (ou seja, reflexões a valores de 2Θ) em graus de cerca de 15,6, 17,4 e 20,4. Nesta forma de realização, e em quaisquer formas de realização análogas que se seguem, o termo "cerca de" é entendido para modificar cada um dos valores de 2Θ. Numa outra forma de realização, o monohidrato cristalino é caraterizado por um padrão de difração raios-X de pó, obtido utilizando-se radiação de cobre Ka, que compreende valores de 2Θ em graus de cerca de 15,6, 17,4, 20,4, 24,0, 26,3 e 29,3. Ainda noutra forma de realização, o monohidrato cristalino é caracterizado por um padrão de difração raios X de pó obtido utilizando-se radiação de cobre Ka, que compreende valores de 2Θ em graus de cerca de 13,5, 15,5, 15,6, 17,4, 18,7, 19,7, 20,4, 21,7, 22, 6, 24,0, 24,3, 25, 9, 26,3, 26, 6, 27,0, 27,5, 29,3, 30,0, 31.3, 32,4, 32,9, 33,1, 34,0, 34,7, 35,5 e 38,9.
Ainda noutra forma de realização, o monohidrato cristalino do Composto 1 é caracterizado pelo traço PDF derivado do seu padrão de difração de raios-X apresentado na Figura 1. O traço PDF proporciona uma impressão digital das distâncias interatómicas que definem o monohidrato cristalino. Um traço PDF pode ser obtido do modo descrito no documento WO 2005/082050. Num aspeto desta forma de realização, o monohidrato cristalino é caracterizado pelas partes do traço PDF correspondentes aos valores 2Θ em graus de cerca de 15,6, 17,4 e 20,4 no XRPD. Noutro aspeto desta forma de realização, o monohidrato cristalino é caracterizado pelas partes do traço PDF correspondentes aos valores 2Θ em graus de cerca de 15,6, 17,4, 20,4, 24,0, 26,3 e 29,3 no XRPD. Ainda noutro aspeto desta forma de realização, o monohidrato cristalino é caracterizado pelas partes do traço PDF correspondentes aos valores 2Θ em graus de cerca de 13,5, 15,5, 15,6, 17,4, 18,7, 19,7, 20,4, 21,7, 22, 6, 24,0, 24,3, 25, 9, 26,3, 26, 6, 27,0, 27,5, 29,3, 30,0, 31.3, 32,4, 32,9, 33,1, 34,0, 34,7, 35,5 e 38,9 no XRPD. O termo "cerca de", quando se modifica a quantidade (por exemplo, kg, L, ou equivalentes) de uma substância ou composição, ou o valor de uma propriedade física, ou o valor de um parâmetro de caracterização de uma etapa do processo (por exemplo, a temperatura à qual uma etapa do processo é conduzida), ou semelhante, refere-se à variação na quantidade numérica que pode ocorrer, por exemplo, através de procedimentos típicos de medição, manuseamento e de amostragem envolvidos na preparação, caracterização e/ou na utilização da substância ou composição; através de erro inadvertido nestes procedimentos; através de diferenças na síntese, na origem, ou pureza dos ingredientes utilizados para sintetizar, ou usar nas composições, ou para realizar os procedimentos; e similares. No caso particular dos valores 2Θ em graus num XRPD aqui descrito, o termo "cerca de" significa geralmente o valor ± 0,1.
Outra forma de realização da presente invenção consiste num composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido originalmente, ou como definido em qualquer uma das formas de realização, subformas de realização, aspetos, classes ou subclasses precedentes, em que o composto ou o seu sal está numa forma substancialmente pura. Tal como aqui utilizado, o termo "substancialmente puro" significa adequadamente pelo menos cerca de 60% em massa, tipicamente, pelo menos cerca de 70% em massa, de preferência, pelo menos cerca de 80% em massa, mais preferivelmente, pelo menos cerca de 90% em massa (por exemplo, desde cerca de 90% em massa a cerca de 99% em massa) , ainda mais preferivelmente, pelo menos cerca de 95% em massa (por exemplo, desde cerca de 95% em massa a cerca de 99% em massa, ou desde cerca de 98% em massa até 100% em massa) , e mais preferivelmente, pelo menos cerca de 99% em massa (por exemplo, 100% em massa) de um produto contendo um composto de Fórmula I ou o seu sal (por exemplo, o produto isolado de uma mistura reacional para proporcionar o composto ou sal) é constituído pelo composto ou sal. O grau de pureza dos compostos e sais pode ser determinado utilizando-se um método padrão de análise, tal como cromatografia em camada fina, eletroforese em gel, cromatografia líquida de elevado desempenho e/ou espectrometria de massa. Se for utilizado mais de um método de análise e se os métodos proporcionarem diferenças experimentalmente significativas no grau de pureza determinado, então impera o método que proporciona o nível de pureza mais elevado. Um composto ou sal de 100% de pureza é um que esteja livre de impurezas detetáveis, como determinado por um método padrão de análise. No que diz respeito a um composto da invenção, que tem um ou mais centros assimétricos e que pode ocorrer como mistura de estereoisómeros, um composto substancialmente puro pode ser tanto uma mistura substancialmente pura dos estereoisómeros, ou um diastereómero ou enantiómero individual substancialmente puro.
Outras formas de realização da presente invenção incluem o seguinte: (a) Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, compreendendo adicionalmente uma quantidade eficaz de um antibiótico β-lactâmico que é imipenem, ertapenem, meropenem, doripenem, biapenem ou panipenem. (b) A composição farmacêutica de (a), em que o antibiótico β-lactâmico é imipenem. (c) A composição farmacêutica de (a) , compreendendo adicionalmente uma quantidade eficaz de um inibidor da DHP. (d) A composição farmacêutica de (c), em que o antibiótico β-lactâmico é imipenem, e o inibidor da DHP é cilastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (e) Uma combinação de quantidades eficazes de um composto de Fórmula I, como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antibiótico β-lactâmico que é selecionado a partir de imipenem, ertapenem, meropenem, doripenem, biapenem e panipenem. (f) A combinação de (e), em que o antibiótico β- lactâmico é imipenem. (g) Uma combinação de (e), compreendendo adicionalmente uma quantidade eficaz de um inibidor da DHP. (h) A combinação de (g) , em que o antibiótico beta-lactâmico é imipenem, e o inibidor da DHP é cilastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (i) Também é divulgado um método para o tratamento de uma infeção bacteriana que pode ser devido a Pseudomonas spp. ou Klebsiella spp. que compreende a administração a um sujeito com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da combinação de (a) a (h). A presente invenção também inclui um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (i) para utilização em, ou (ii) para utilização na preparação (ou síntese) de um medicamento para o tratamento de infeção bacteriana. Nestas utilizações, os compostos da presente invenção podem, opcionalmente, ser empregues em combinação com um ou mais carbapenemes e opcionalmente um ou mais inibidores DHP.
Formas de realização adicionais da invenção incluem as composições farmacêuticas e combinações estabelecidas em (a)-(h) acima, e as utilizações estabelecidas no parágrafo precedente, em que o composto da presente invenção nelas utilizado, é um composto de uma das formas de realização, subformas de realização, classes ou subclasses descritas anteriormente. 0 composto pode, opcionalmente, ser utilizado sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável nestas formas de realização.
Formas de realização adicionais da presente invenção incluem cada uma das composições farmacêuticas, combinações e utilizações previstas nos parágrafos precedentes, em que o composto da presente invenção, ou o seu sal aí empregue é substancialmente puro. No que diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou o seu sal e um veiculo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais excipientes, entende-se que o termo "substancialmente puro" é uma referência a um composto de Fórmula I ou a um seu sal per se, ou seja, a pureza do ingrediente ativo na composição.
Tal como utilizado no presente documento, o termo "alquilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou ramificada, monovalente, possuindo um número de átomos de carbono dentro da gama especificada. Assim, por exemplo, "alquilo Ci_8" (ou "alquilo Ci-C8") refere-se a qualquer um dos isómeros alquilo de, octilo, heptilo, hexilo e pentilo, assim como a n-, iso-, see- e t-butilo, n- e isopropilo, etilo e metilo. Como outro exemplo, "alquilo Ci-e" (ou "alquilo Ci-C6") refere-se a qualquer um dos isómeros alquilo de hexilo e pentilo, bem como a n-, iso-, see- e t-butilo, n- e iso- propilo, etilo e metilo. Como outro exemplo, "alquilo C1-4" refere-se a n-, iso-, see- e t-butilo, n- e isopropilo, etilo e metilo. 0 termo "fluoroalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido acima, no qual um ou mais dos átomos de hidrogénio foram substituídos com um flúor. Assim, por exemplo, " f luoroalquilo Ci-6" (ou " f luoroalquilo Ci-C6") refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada Ci a C6, como definido anteriormente, com um ou mais substituintes de flúor. Fluoroalquilos adequados incluem a série (CH2) 0-4CF3 (ou seja, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n- propilo, etc.). 0 termo "halogénio" (ou "halo") refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo (alternativamente referidos como fluoro, cloro, bromo e iodo). 0 termo "cicloalquilo" refere-se a qualquer anel monociclico monovalente de um alcano com um número de átomos de carbono dentro da gama especificada. Assim, por exemplo, "cicloalquilo C4-7" refere-se a ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo. 0 termo "C (0)" refere-se ao carbonilo. Os termos "S (0) 2" e "SO2" referem-se cada um a sulfonilo. 0 termo "S (0)" refere-se a sulfinilo. 0 símbolo no final de uma ligação refere-se ao ponto de ligação de um grupo funcional ou de outra metade química ao resto da molécula da qual faz parte.
Salvo expressamente limitado, o termo "substituído" refere-se à substituição única e múltipla por um substituinte mencionado, na medida em que tal substituição única e múltipla (incluindo substituição múltipla no mesmo local) é quimicamente permitida. Salvo expressamente indicado em contrário, a substituição por um substituinte mencionado é permitida em qualquer átomo num anel (por exemplo, cicloalquilo, fenilo, um anel hétero-aromático ou um anel heterocíclico saturado) desde que tal substituição no anel seja quimicamente permitida e resulte num composto estável. Entende-se, contudo, que o grau de substituição pode ser qualificado. Por exemplo, a expressão "opcionalmente substituído com um total de 1 a 4 substituintes selecionados de zero a 2 N(RA) RB e de zero a 2 Rc" significa que pode ser, opcionalmente, um total de quatro substituintes, com um máximo de 2 substituintes N (Ra) Rb e um máximo de 2 grupos Rc.
HetA é aqui definido como um anel heterocíclico saturado ou monoinsaturado de 4- a 9- membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, 0 e S, em que o anel está opcionalmente fundido com um cicloalquilo C3-7. Anéis heterocíclicos saturados adequados para utilização como HetA incluem, por exemplo, azeti-dinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazoli-dinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetra- hidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, hexa-hidropirimidinilo, tiazinanilo, tiazepanilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo ( = octa-hidro-azocinilo, azoninilo ( = octa-hidroazoninilo), tetra-hidropiranilo, tetrahidrotiopirano e dioxanilo. Anéis heterociclicos monoinsaturados adequados incluem, por exemplo, os anéis correspondentes aos anéis saturados definidos na frase anterior, exceto no caso em que contenham uma dupla ligação (por exemplo, uma ligação dupla carbono-carbono). Anéis heterocíclicos saturados fundidos com um cicloalquilo apropriado para uso como HetA incluem, por exemplo,
Salvo expressamente indicado em contrário num contexto particular, qualquer um dos vários anéis cíclicos e sistemas de anéis aqui descritos podem estar ligados ao resto do composto, a qualquer átomo do anel (ou seja, qualquer átomo de carbono ou qualquer heteroátomo), desde que resulte um composto estável.
Salvo expressamente indicado em contrário, todas as gamas aqui citadas são inclusivas. Por exemplo, um anel heteroaromático descrito como contendo desde "1 a 4 heteroátomos" significa que o anel pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos. É também para ser entendido que qualquer gama aqui citada inclui no seu âmbito todas as sub-gamas dentro dessa gama. Assim, por exemplo, um anel heterocíclico descrito como contendo desde "1 a 4 heteroátomos" destina-se a incluir como aspetos do mesmo, os anéis heterocíclicos contendo 2 a 4 heteroátomos, 3 ou 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 2 ou 3 heteroátomos, 1 ou 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, dois heteroátomos, 3 heteroátomos e 4 heteroátomos.
Quando qualquer variável (por exemplo, Ra ou Rb) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, ou na Fórmula I, ou em qualquer outra fórmula que representa descreve os compostos da presente invenção, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Além disso, as combinações de substituintes e/ou variáveis são admissíveis somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Um composto "estável" é um composto que pode ser preparado e isolado e cuja estrutura e propriedades permanecem, ou podem ser obrigadas a permanecer essencialmente inalteradas durante um período de tempo suficiente para permitir a utilização do composto para os fins aqui descritos (por exemplo, administração terapêutica a um sujeito). Os compostos da presente invenção estão limitados a compostos estáveis abrangidos pela Fórmula I.
Os compostos da presente invenção têm pelo menos dois centros assimétricos e podem ter um ou mais centros adicionais como resultado da presença de certos substi-tuintes e/ou padrões de substituintes. Em conformidade, os compostos da invenção podem ocorrer como misturas de estereoisómeros, ou como diastereómeros individuais, ou enantiómeros. Todas as formas isoméricas destes compostos, quer individualmente, quer em misturas, encontram-se dentro do âmbito da presente invenção 0 termo "composto" refere-se ao composto livre e, à extensão da sua estabilidade, a qualquer hidrato ou solvato do mesmo. Um hidrato é o composto complexado com água, e um solvato é o composto complexado com um solvente orgânico.
Como indicado anteriormente, os compostos da presente invenção podem ser empregues na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sal farmaceuti-camente aceitável" refere-se a um sal que possui a eficácia do composto mãe e que não é biologicamente, ou de outra forma indesejável (por exemplo, não é tóxico nem de outro modo prejudicial para o seu recetor) . Um sal farmaceu-ticamente aceitável apropriado é um sal formado pelo tratamento do composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) com um equivalente molar de uma base suave (por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, ou acetato de sódio). Neste caso, M é um catião, tal como Na+ no caso de tratamento com uma base de sódio.
Quando M é H (por exemplo, R2 é 0S03H) e o composto da invenção contém uma base interna, que é capaz de ser protonada (por exemplo, R1 contém um azoto básico), entende-se que o composto possa existir numa forma, na qual a base interna está completamente protonada por M = H, tal que R2 possui uma carqa neqativa (por exemplo, R2 = 0S03-) e a base interna tem uma carga positiva, ou está parcialmente protonada, tal que R possui uma carga parcial negativa, ou não está protonada. Similarmente, quando M é H e o composto da invenção contém duas ou mais bases internas que são capazes de ser protonadas (por exemplo, R1 contém dois ou mais átomos de azotos básicos), entende-se que o composto pode existir numa forma, na qual uma ou outra das bases internas está completamente protonada por M = H, ou que duas ou mais das bases internas estão cada uma suficientemente protonadas, tal que R2 possui uma carga negativa, ou que uma ou mais das bases está parcialmente protonada, tal que R2 possui uma carga negativa parcial, ou que nenhuma das bases está protonada. A presente invenção inclui todas estas formas do composto. Embora estes compostos possam estar na forma de um sal interno (ou seja, um ião anfotérico), são aqui considerados compostos da invenção, e não sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Por outro lado, para um composto da invenção, que contém uma base interna (por exemplo, R1 contém um azoto básico), um sal farmaceuticamente aceitável é um sal formado por tratamento do composto com uma quantidade apropriada de um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ou seme- lhantes) de tal modo que a base interna é protonada pelo ácido com a carga positiva da base protonada equilibrada por um contra-ião negativo (por exemplo, cloreto, trifluoreto, metanossulfonato, ou semelhantes) . Para compostos da invenção contendo duas bases internas (por exemplo, R1 contém dois azotos básicos), outro sal farma-ceuticamente aceitável é um sal formado por tratamento do composto com uma quantidade apropriada de ácido tal que uma das bases internas é protonada pelo grupo de ácido sulfónico presente na molécula (isto é, R2 tem uma carga negativa) e o outro é protonado pelo ácido com a carga positiva da base protonada equilibrada por um contra-ião negativo adequado. Ainda pode ser obtido outro sal farmaceuticamente aceitável para compostos da invenção contendo duas bases internas, por tratamento do composto com ácido suficiente (por exemplo, ácido sulfúrico, HC1, ácido metanossulfónico, ou TFA), de tal modo que o grupo de ácido sulfónico presente na molécula permanece protonado (isto é, M = H) e as bases internas estão protonadas e têm associadas a elas um contra-ião negativo adequado (por exemplo, sulfonato). Como é claro a partir do exposto acima, a natureza exata e o tipo de sal farmaceuticamente aceitável que pode ser obtido irão depender da natureza do composto específico a ser tratado (por exemplo, a presença ou ausência de azotos básicos em R1) e das condições de tratamento empregues; por exemplo, irão depender da escolha e da quantidade do ácido ou da base com os quais o composto é tratado, o pH do meio de tratamento, a quantidade e a escolha do tampão (se existir), e outros semelhantes. Entende-se que a presente invenção abrange todos os tipos e formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção.
Conforme estabelecido anteriormente, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I da presente invenção, e um ou mais de entre outros componentes ativos (por exemplo, um carbapenem), e um veículo farmaceuticamente aceitável. As características do veículo irão depender da via de administração. Por "farmaceuticamente aceitável" pretende-se que signifique que os ingredientes da composição farmacêutica devem ser compatíveis uns com os outros, não interferem com a eficácia do(s) ingrediente(s) ativo(s), e não são prejudiciais (por exemplo, tóxicos) para o recetor dos mesmos. Assim, as composições de acordo com a invenção podem, para além do inibidor, conter diluentes, agentes de enchimento, sais, tampões, estabilizantes, solubilizantes, e outros materiais bem conhecidos na técnica.
Também é divulgado um método para tratar uma infeção bacteriana que compreende a administração a um sujeito com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em combinação com um carbapenem e opcionalmente um inibidor da DHP. 0 termo "sujeito" (ou, alternativamente, "paciente") da forma como é aqui utilizado refere-se a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, que tenha sido objeto de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "administração" e variantes do mesmo (por exemplo, "administrando" um composto) com referência a um composto de Fórmula I, significa fornecer o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo em necessidade de tratamento. Quando um composto ou um sal do mesmo é fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos, "administração" e suas variantes são, cada uma, entendidas como incluindo o fornecimento do composto ou do seu sal e dos outros agentes, ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Quando os agentes de uma combinação são administrados ao mesmo tempo, podem ser administrados em conjunto numa composição única, ou podem ser administrados separadamente. Entende-se que uma "combinação" de agentes ativos pode ser uma composição única, que contém todos os agentes ativos ou composições múltiplas, contendo cada uma, um ou mais dos agentes ativos. No caso dos dois agentes ativos, uma combinação pode ser uma composição única compreendendo ambos os agentes, ou duas composições separadas, compreendendo cada uma, um dos agentes; no caso de três agentes ativos, uma combinação pode ser uma composição única compreendendo todos os três agentes, três composições separadas compreendendo cada uma, um dos agentes, ou duas composições, uma das quais compreendendo dois dos agentes e a outra compreendendo o terceiro agente; e assim por diante.
As composições e as combinações da presente invenção são adequadamente administradas em quantidades eficazes. 0 termo "quantidade eficaz", tal como é aqui utilizado, significa aquela quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que desencadeia a resposta biológica ou medicinal num tecido, sistema, animal ou ser humano que esteja a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clinico. Numa forma de realização, a quantidade eficaz é uma "quantidade terapeuticamente eficaz" para o alivio dos sintomas da doença ou da condição a ser tratada (por exemplo, a cura de condições associadas com a infeção bacteriana e/ou resistência bacteriana à droga). Noutra forma de realização, a quantidade eficaz é uma "quantidade profilaticamente eficaz" para a profilaxia dos sintomas da doença ou da condição a ser prevenida. 0 termo também inclui aqui a quantidade de composto ativo suficiente para inibir a oc-lactamase e, assim, desencadear a resposta procurada (isto é, "quantidade eficaz de inibição"). Quando é administrado o composto ativo (isto é, ingrediente ativo) na forma de sal, as referências à quantidade do ingrediente ativo são para a forma de ácido livre ou de base livre do composto. A administração de uma composição da presente invenção é, adequadamente, parentérica, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal, ou intra retal, em que a composição é adequadamente formulada para administração pela via selecionada, utilizando-se métodos de formulação bem conhecidos na técnica, incluindo, por exemplo, os métodos para preparar e administrar formulações descritas nos capítulos 39, 41, 42, 44 e 45 em Remington -The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, 2006. Numa forma de realização, os compostos da invenção são administrados por via intravenosa num ambiente hospitalar. Noutra forma de realização, a administração é por via oral, sob a forma de um comprimido ou cápsula, ou semelhante. Quando administrados por via sistémica, uma composição terapêutica é adequadamente administrada numa dosagem suficiente para se atingir um nível de inibidor no sangue de, pelo menos, cerca de 1 micrograma/ml, preferivelmente cerca de 10 microgramas/ml, e mais preferivelmente cerca de 25 microgramas/ml. Para administração localizada, podem ser eficazes concentrações muito mais baixas do que esta e podem ser toleradas concentrações muito maiores. A administração intravenosa de um composto da invenção pode ser conduzida através da reconstituição de uma forma em pó do composto com um solvente adequado. Os solventes adequados incluem, por exemplo, soluções salinas (por exemplo, Injeção de Cloreto de Sódio a 0,9%) e água esterilizada (por exemplo, Água Esterilizada para Injeção, Água Bacteriostática para Injeção, com metilparabeno e propilparabeno, ou Água Bacteriostática para Injeção, com álcool benzílico a 0, 9%) . A forma pulverizada do composto pode ser obtida por irradiação gama do composto ou por liofilização de uma solução do composto, após o que o pó pode ser armazenado (por exemplo, num recipiente selado), a temperatura ambiente ou abaixo até que seja reconstituído. A concentração do composto na solução reconstituída IV pode ser, por exemplo, numa gama de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 20 mg/ml.
Os compostos da invenção podem ser empregues para o tratamento, profilaxia ou inibição de crescimento bacteriano ou infeções causadas por bactérias, que são resistentes aos antibióticos α-lactâmicos. Mais particularmente, as bactérias podem ser de estirpe OC-lactamase positiva que são altamente resistentes aos antibióticos cc-lactâmicos. Os termos "ligeiramente resistentes" e "altamente resistentes" são bem compreendidos pelos peritos na técnica (ver, por exemplo, Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38: 767-772 (1994); Hanaki et al. , Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:11.20-11.26 (1995)) . Para os fins desta invenção, as estirpes bacterianas que são altamente resistentes ao imipenem são aquelas contra as quais o MIC de imipenem é > 16 pg/ml, e estirpes bacterianas, que são ligeiramente resistente a imipenem são aquelas contra as quais o MIC de imipenem é > 4 pg/ml.
Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com antibióticos de carbapenem para o tratamento de infeções causadas por estirpes produtoras de cc-lactamase de Classe C, além das infeções que estão incluídas no âmbito do espetro antibacteriano do agente antibiótico. Exemplos de bactérias produtoras de cc-lactamase de classe C são Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli e Acinetobacter baumannii.
Carbapenemes adequados para utilização na presente invenção incluem os que são conhecidos por apresentar instabilidade a, ou por serem de outra forma suscetíveis a β-lactamases de classe C e também conhecidos por terem um certo grau de resistência a β-lactamase de classe C.
Quando os compostos de Fórmula I são combinados com um antibiótico de carbapenem, também pode ser combinado um inibidor da desidropeptidase (DHP). Muitos carbapenemes são suscetíveis ao ataque por uma enzima renal conhecida como DHP. Este ataque ou degradação pode reduzir a eficácia do agente antibacteriano carbapenem. Os inibidores da DHP e a sua utilização com carbapenemes são divulgados nas patentes, por exemplo, US4539208, US4616038, US4880793 e US5071843. Um inibidor da DHP preferido é o ácido 7-(L-2-amino-2-carboxietiltio)-2-(2,2-dimetilciclo-propanocarboxamida)-2-heptenóico ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo.
Carbapenemes adequados para coadministração com compostos da presente invenção incluem o imipenem, meropenem, biapenem, (4R, 5S, 6S)-3-[3S, 5S)-5-(3-carboxi- fenil-carbamoil)-pirrolidin-3-iltio]-6-(IR)-1-hidroxietil]-4-meti1-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, cloreto de (1S,5R ,6S)-2-(4-(2-(((carbamoilmetil)-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2.]oct-l-il)-etil(l,8-naftosultam)me-til)-6-[1(R)-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxila-to, ácido BMS181139 ([4R-[4alfa, 5beta, 6beta(R*) ]]-4-[2-[ ( aminoiminometil) amino]etil]-3-[ (2-cianoetil)tio]-6- (1-hi-droxietil)-7-oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxí-lico), monocloridrato do ácido B02727 ([4R-3[3S*,SS*(R*)], 4alfa, 5beta, 6beta(R*)]]-6-(1-hidroxietil)-3-[[5-[1-hidro-xi-3-(metilmino)propil]-3-pirrolidinil]tio]-4-metil-7-oxo- 1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico), cloridrato do ácido E1010 ((IR,5S,6S)-6-[1(R)-hidroximetil]-2-[2(S)- [1(R)-hidroxi-1-[pirrolidin-3(R)-il]metil]-pirrolidin-4(S)-ilsulfanil]-1-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico) e ácido S4661 ((IR, 5S, 6S)—2—[(3S, 5S)-5-(sulfamoilaminometil)- pirrolidin-3-il]tio-6-[(IR)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen- 2- em-3-carboxílico), cloreto de carboxilato (IS, 5R, 6S)-1-metil-2-{7-[4-(aminocarbonilmetil)-1,4-diazoniabiciclo-(2.2.2)octan-l-il]-metil-fluoren-9-on-3-il}-6-(1R-hidroxietil)-carbapen-2-em-3.
Numa forma de realização, o antibiótico coadministrado com um composto da presente invenção é selecionado do grupo constituído por imipenem, meropenem e (4R, 5S, 6S)—3—[(3S, 5S)-S- (3- carboxifenilcarbamoil)pirrolidin-3-iltio]-6-(IR)- 1- hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno- 2- carboxílico.
Quando coadministradas com um antibiótico de carbapenem, a combinação do composto da invenção e o antibiótico podem proporcionar um efeito sinérgico. Os termos "efeito sinérgico" e "sinergia" indicam que o efeito produzido quando duas ou mais drogas são coadministradas é maior do que previsto com base no efeito produzido quando os compostos são administrados individualmente. Embora não desejando estar limitado pela teoria, crê-se que os compostos da presente invenção são inibidores do carbapenem que atuam para prevenir a degradação dos antibióticos de carbapenem, aumentando, assim, a sua eficácia e produzindo um efeito sinérgico.
As abreviaturas utilizadas na presente invenção incluem s seguintes: acac = acetilacetonato; AIBN = 2,2- azobisisobutironitrilo; BLI = inibidor da beta-lactamase; Bn = benzilo; BOC (ou Boc) = t-butiloxicarbonilo; BOC-ON = 2-(terc-butoxicarboniloxiamino)-2-fenil acetonitrilo; BOC-OSN = N-terc-butoxicarboniloxi)succinimida; BOP = hexafluo-rofosfato de benzotriazol-l-iloxi)tris(dimetilamino) fosfó-nio; BSA = seroalbumina bovina; CBZ (ou Cbz) = carbobenzoxi (alternativamente, benziloxicarbonilo); COD = ciclo-octadieneílo; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCC = diciclohexil carbodiimida; DCE = 1,2-dicloroetano, DCM = diclorometano, DIPEA = diisopropiletilamina (ou base de Hunig); DMAC = N,N-dimetilacetamida, DMAP = 4-dime- tilaminopiridina N,N-dimetilaminopiridina; DME = 1,2- dimetoxietano, DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetil sulfóxido; EDC = l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; DSC = calorimetria de varrimento diferencial; Et = etil; EtOAc = acetato de etilo; HMDS = hexametildis-silazida; HOBT = 1-hidroxibenzotriazol; HOPO = 2-hidroxi- piridina-N-óxido; HPLC = cromatografia líquida de elevado desempenho, IPA = álcool isopropílico; IPAc = acetato de isopropilo; i-Pr = isopropilo; LC/MS = cromatografia líquida/espectrometria de massa; Me = metilo; MHBII = Caldo Mueller Hinton tipo II; MIC = concentração inibitória mínima; MSA = ácido metanossulfónico; NMP = N-metil pirrolidona; PG = grupo protetor; Ph = fenilo; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; TFE = 2,2,2-trifluoro-etanol; THF = tetra-hidrofurano; TLC = cromatografia em camada fina; TSB = caldo de tripticase soja; TsOH = ácido p-toluenossulfónico; XRPD = difração de raios X de pó.
Os compostos da presente invenção podem ser facilmente preparados de acordo com os seguintes esquemas reaccionais e exemplos, ou modificações dos mesmos, utilizando-se materiais de partida facilmente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais, incluindo, por exemplo, os procedimentos descritos no documento de patente US7112592. Nestas reações, é também possível fazer uso de variantes que são elas próprias conhecidas dos peritos nesta técnica, mas não são mencionadas com grande detalhe. Além disso, outros métodos para a preparação de compostos da invenção serão facilmente evidentes para a pessoa com conhecimentos correntes da técnica com base nos seguintes esquemas de reação e exemplos. Salvo indicação em contrário, todas as variáveis são como definidas anteriormente.
Compostos de carboxamida da presente invenção, em que X é (CH2)1-3 podem ser preparados tal como representado no Esquema 1:
0 intermediário biciclico A pode ser obtido como descrito não documento de patente US 7112592, ou através de modificações de rotina deste. A cadeia lateral pode ser ligada através da reação de ácido A com amina B (em que, se necessário, a amina incorpora um grupo protetor), sob condições de formação de amida padrão conhecidos na arte. Por exemplo, uma solução de ácido A e amina B (1-2 equivalentes molar) num solvente (por exemplo, um haloalcano, tal como diclorometano seco ou clorofórmio) pode ser agitada à temperatura ambiente enquanto se adiciona sequencialmente trietilamina (1-2 equivalentes), HOBT (1-2 equivalentes), e EDC (1-2 equivalentes) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura reacional resultante pode então ser agitada à temperatura ambiente até a reação estar completa (por exemplo, em cerca de 8 a 24 horas), e depois a mistura reacional pode ser concentrada sob vácuo e o resíduo purificado utilizando-se cromatograf ia de coluna em gel de sílica ou HPLC para proporcionar a amida C. A desproteção do grupo protetor éter benzílico para proporcionar o intermediário D hidroxilactâmico pode ser conseguida por meio de hidrogenação ou, em alguns casos, por meio de hidrólise catalisada por ácido. Por exemplo, o paládio em carbono (0,05-0,5 eq) pode ser adicionado a uma solução do éter benzílico num solvente adequado (por exemplo, um álcool como metanol ou etanol, um acetato de alquilo, tal como EtOAc, ou um éter tal como o THF) e a mistura resultante agitada sob atmosfera de hidrogénio (1-3 atmosferas) até a reação estar completa (por exemplo, cerca de 1 a 24 horas), conforme determinado por uma técnica de monitorização adequada, tal como TLC ou HPLC. Após a conclusão, o hidroxilactâmico D pode ser isolado usando-se técnicas convencionais. Por exemplo, a mistura reacional pode ser filtrada e o filtrado concentrado para proporcionar um hidroxilactâmico D bruto que, em muitos casos, pode ser empregue diretamente na fase seguinte sem purificação adicional. Se for necessário, ou desejada purificação adicional, o hidroxilactâmico bruto D pode ser purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, ou por HPLC para proporcionar um hidroxilactâmico D puro. A sulfatação de intermediário D para proporcionar o sulfato E pode ser realizada utilizando-se um reagente de sulfatação num solvente adequado. Assim, o complexo de trióxido de enxofre e piridina (2-10 equivalentes) pode ser adicionado a uma solução de hidroxilactâmico D num solvente aprótico (por exemplo, uma amida terciária, tal como piridina, DMF, ou DMAC) à temperatura ambiente. A mistura resultante pode ser agitada à temperatura ambiente até a reação estar completa (por exemplo, cerca de 4 a 24 horas), conforme monitorizado por HPLC ou LC/MS. Pode ser adicionado mais complexo de trióxido de enxofre e piridina, se necessário, para conduzir a reação até estar completa. Pode ser obtido um produto da reação purificado usando-se técnicas convencionais, tais como por filtração da mistura reacional, concentração do filtrado in vácuo, suspensão do concentrado numa solução aquosa saturada de di- hidrogenofosfato de potássio, lavagem da solução aquosa com um solvente orgânico adequado (por exemplo, EtOAc), adição de hidrogenossulfato de tetrabutilamonio em excesso à camada aquosa, extração da mistura com um solvente orgânico (por exemplo, EtOAc 4X), combinação das camadas orgânicas, secagem das fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentração in vácuo para proporcionar o sal de tetrabut ilamonio do intermediário E. Nos casos em que não há grupo protetor na cadeia lateral, o produto da reação de sulfatação é um composto de Fórmula I da presente invenção. Quando o grupo protetor está incorporado na cadeia lateral da amida (por exemplo, uma amina de benzilo ou éter, amina BOC, ou amina CBZ), o grupo pode ser removido utilizando-se uma técnica conhecida na arte para proporcionar o composto de fórmula I. Mais particularmente, nos compostos de Fórmula I que contêm um grupo amino na cadeia lateral (por exemplo, R3 é amino-alquilo), o grupo amino é geralmente protegido para evitar reações secundárias indesejáveis durante a síntese. A proteção pode ser convenientemente realizada através do uso de BOC, CBZ, ou de um grupo protetor semelhante.
Compostos de carboxilato da presente invenção em que X é (CH2) i-3, podem ser preparados conforme ilustrado no Esquema 2:
No Esquema 2, o éster G é obtido por reação do intermediário A biciclico de ureia com um álcool F de cadeia lateral (em que, se necessário, o álcool incorpora um grupo protetor), na presença de um reagente de esterificação (por exemplo, 1-2 equivalentes de DCC ou EDC) na presença de um catalisador (por exemplo, 0,05-0,25 equivalentes de DMAP) num solvente aprótico (por exemplo, um éter tal como éter dietilico, ou THF, ou um halo-alcano tal como diclorometano) a uma temperatura variando entre cerca de 0°C a 35°C até a reação estar completa (por exemplo, cerca de 1-24 horas), conforme monitorizado por TLC ou HPLC. O intermediário G pode, em seguida, ser convertido num composto da presente invenção, por uma sequência sintética (desbenzilação, sulfatação e desproteção da cadeia lateral (se necessário)) análoga ao descrito no Esquema 1 para a síntese de análogos de amida.
De um modo geral, quando um grupo químico num composto é referido aqui como "protegido", ou como incorporando um "grupo protetor", significa que o grupo químico é empregue numa forma modificada para evitar reações secundárias indesejáveis no local protegido. Os grupos protetores adequados para utilização na preparação de compostos da presente invenção e as técnicas para a adição e remoção de tais grupos protetores são bem conhecidos na arte e incluem os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 e em T.W. Greene e PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edição, 1999 e 2a edição 1991. A presente invenção inclui também um processo (em alternativa referido como Processo P) para a preparação de um composto de Fórmula P-II:
o qual compreende: (A) fazer contactar um ileto de cetossulfoxónio de Fórmula P-I:
com um catalisador de iridio, ródio, ou ruténio para se obter o Composto P-II; em que: PG é um grupo protetor de amina selecionado do grupo constituído por carbamatos e benzilaminas; RU é CH3 ou fenilo; RV é CH3 ou fenilo; R4 é H ou alquilo C1-4; Τ' é Η, Cl, Br, F, alquilo Ci-3, O-alquilo Ci-3, OH, NH2, N (H)-alquilo Ci_3 ou N-(alquilo Ci-3)2; P é zero, 1 ou 2; q é zero, 1 ou 2; e p + q = zero, 1, 2, ou 3. 0 composto P-II é um intermediário útil na síntese de certos compostos da presente invenção. 0 grupo protetor de amina PG pode ser um carbamato (ou seja, um grupo protetor de fórmula
em que R é opcionalmente alquilo substituído, alilo, benzilo opcionalmente substituído, ou semelhantes) , ou uma benzilamina (ou seja, um grupo protetor de fórmula
no qual Ar é fenilo opcionalmente substituído). Grupos protetores adequados de carbamato e de benzilamina e métodos para a sua formação e clivagem são descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 e em T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic_Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edição, 1999, e 2a edição, 1991. Numa forma de realização, PG é (1) C (=0)-0-(CH2) 0-i-CH=CH2, (2) 0(=0)-0- CH2-fenilo, em que o fenilo é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes, sendo cada um dos quais independentemente halo, -N02, alquilo Ci_4, ou-O-alquilo C2-4, (3) C (=0)-O-alquilo Ci_4, ou (4) CH2-fenilo, em que o fenilo é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes, sendo cada um dos quais independentemente halo, -N02, alquilo Ci_4, ou-O-alquilo C2-4. Numa outra forma de realização, PG é t-butiloxi-carbonilo (Boc), aliloxicar-bonilo (Aloc), benziloxicarbonilo (Cbz), p-metoxibenziloxi-carbonilo, p-nitrobenziloxi-carbonilo, p-bromobenziloxi-carbonilo, p-clorobenziloxicarbonilo, 2,4-diclorobenziloxi-carbonilo, ou benzilo. Ainda numa outra forma de realização, PG é Cbz .
Outras formas de realização do Composto P-II incluem o seguinte: (1) Ru e Rv são ambos CH3f ou ambos fenilo, (2a) Τ' é H ou F, (2b) Τ' é H, (3a), R4 é H ou CH3, (3b) R4 é H. Uma ou mais destas formas de realização (1) a (3) podem ser combinadas umas com as outras e/ou com as formas de realização descritas anteriormente para PG, em que cada uma dessas combinações é uma forma de realização separada do Composto P-II. A etapa A envolve a inserção intramolecular de NH utilizando-se um ileto de cetossulfoxónio para formar um produto cíclico. A química do ileto utilizado na Etapa A proporciona um benefício de segurança em relação aos métodos alternativos que utilizam diazometano (perigo de explosão) para gerar uma diazocetona, que pode, então, ser usada numa ciclização. A etapa A também pode proporcionar um elevado rendimento. Por exemplo, o rendimento da Etapa A utilizando-se uma quantidade catalítica de [Ir(COD)Cl]2 pode ser de 85% ou superior. A etapa A é conduzida num solvente orgânico. Os solventes adequados incluem tolueno, diclorometano, DCE, DMF, THF, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, éter metilci-clopentílico, acetonitrilo, IPAc, nitrometano, trifluoro-metilo-benzeno, metiletil cetona, DME, e 2-MeTHF. Um solvente preferido é o tolueno. A ciclização na Etapa A é conduzida na presença de um catalisador de Ir, Rh, ou Ru. Os catalisadores adequados incluem [Ir (COD) Cl] 2, RuC12 (PPh3) 3, Ru (DMSO) 4C12, [RuC12 (cimeno) ] 2, [Rul2 (cimeno) ] 2, (ciclopentadienil)Ru-(PPh3) 2, (indeno) RuCl (PPh3) 2, Rh2 (OAc) 4, Rh2 (TFA) 4, (COD)2Ir-BF4, IrCl (CO) (PPh3) 2, IrCl(CO)3, Ir (COD) (acac) , Ir(CO)2-(acac), (metilciclopentadienil) (COD)Ir, ou ( (ciclo-he-xil) 3P) 3 (COD)Ir(piridina) . Uma classe de catalisadores adequados consiste em [ Ir (COD) Cl] 2, RuC12 (PPh3) 3, Ru (DMSO) 4C12, [RuC12 (cimeno) ] 2, [Rul2 (cimeno) ] 2, (ciclopentadienil) Ru- (PPh3)2, (indeno) RuCl (PPh3) 2, Rh2 (OAc) 4, Rh2(TFA)4. Um catalisador preferido é o [Ir (COD)Cl]2 · 0 catalisador é tipicamente utilizado numa quantidade numa gama de cerca de 0,25 a 5 porcento molar com base na quantidade de Composto P-I, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama de cerca de 0,5 a cerca de 2 porcento molar. A reação na Etapa A pode ser adequadamente conduzida a uma temperatura numa gama de cerca de 50 °C até cerca de 130 °C e é tipicamente conduzida a uma temperatura na gama de cerca de 70°C a cerca de 110°C.
Uma forma de realização do Processo P compreende a Etapa A como descrito anteriormente, em que PG é Cbz, para se obter o Composto P-IIa (=Composto P-II, em que PG é substituído com Cbz), e compreende ainda: (B) tratar o Composto P-IIa com um agente redutor para se obter um composto de Fórmula P-III:
e (C) fazer contactar o composto P-III com um halogeneto de sulfonilo de fórmula RA-S02W na presença de uma base de amina terciária para se obter um composto de Fórmula P-IV:
em que W é halogénio, e é (1) fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 subst ituintes, sendo cada um dos quais independentemente alquilo C4-4, haloalquilo C1-4, 0- alquilo C4-4, O-haloalquilo C4-4, Cl, Br, F, ou N02, (2) alquilo C1-4, ou (3) haloalquilo C1-4. A etapa B é conduzida num solvente orgânico. Solventes adequados incluem tolueno, diclorometano, THF, álcool isopropílico e acetonitrilo. Solventes preferidos são o tolueno e o THF.
Agentes redutores apropriados na Etapa B incluem LÍBH4, NaBH4, KBH4, (Me4N)BH4, LiAlH (Ot-Bu) 3, LÍBH(0Et)3, e AI(O-i-Pr)3/IPA. Uma classe de agentes redutores adequados é constituída por LiBH4, NaBH4 e KBH4. Os agentes redutores preferidos incluem LiBH4 e NaBH4. 0 agente redutor é tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 1 a cerca 2 equivalentes por equivalente de Composto P-Ila, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca 1 a cerca de 1,3 equivalentes. A reação na Etapa B pode ser adequadamente conduzida a uma temperatura na gama desde cerca de -20°C a cerca de 40°C e é tipicamente conduzida a uma temperatura numa gama desde cerca de -15°C a cerca de 0°C. A Etapa C é conduzida num solvente orgânico. Solventes adequados incluem diclorometano, THF, acetato de etilo, e MTBE. Um solvente preferido é o diclorometano.
Exemplos de haletos de sulfonilo apropriados para utilização na Etapa C incluem cloreto de metanossulfonilo, cloreto de clorometanossulfonilo, cloreto de diclorome-tanossulfonilo, cloreto de benzenossufonilo, cloreto de p-trifluorometilbenzenossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, cloreto de p-bromobenzenossulfonilo, cloreto de p-fluorobenzenossulfonilo, e cloreto de p-metoxibenzenesulfonilo. Uma classe de halogenetos de sulfonilo adequados é constituída por cloreto de clorometanossulfonilo, cloreto de p- trifluorometilbenzenossulfonilo e cloreto de p-bromo-benzenossulfonilo. Um halogeneto de sulfonilo preferido é ο cloreto de p-trifluorometilbenzenossulfonilo. 0 halogeneto de sulfonilo é tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes por equivalente de Composto P-III e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalentes (por exemplo, cerca de 1,3 equivalentes). A amina terciária na Etapa C é, adequadamente, uma tri-alquilamina C1-4. Uma classe de aminas adequadas consiste em TEA, DIPEA e dietilisopropilamina. DIPEA é uma base preferida. A base é tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes por equivalente de Composto P-III, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 1,1 a cerca de 2 equivalentes (por exemplo, cerca de 1,8 equivalentes). A reação na Etapa C pode ser adequadamente conduzida a uma temperatura numa gama desde cerca de 0°C até cerca de 40°C e é tipicamente conduzida a uma temperatura numa gama desde cerca de 10°C até cerca de 25°C.
Outra forma de realização do Processo P compreende as etapas A, B e C como descrito anteriormente, em que PG é Cbz, para se obter o composto P-IV, e compreende ainda: (D) fazer contactar o composto P-IV com N-Boc-O-benzil-hidroxilamina na presença de uma base para se obter um composto de fórmula P-V:
e (E) tratar o Composto P-V com um ácido para se obter um composto de Fórmula P-VI:
A Etapa D é conduzida num solvente orgânico. Solventes adequados incluem DMAC, DMF, NMP, THF, e DME. Um solvente preferido é o NMP.
Bases adequadas na Etapa D incluem t-butóxido de Li, t-butóxido de Na, t-butóxido de K, carbonato de césio, KHMDS, e NaHMDS. Uma classe de bases adequadas consiste em t-butóxido de Li, t-butóxido de Na e t-butóxido de K. Uma base preferida é t-butóxido de K. A base é tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes por equivalente de Composto P-IV, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalentes (por exemplo, cerca de 1,3 equivalentes). A N-Boc-O-benzil-hidroxilamina é tipicamente empregue na Etapa D numa quantidade numa gama desde cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes por equivalente de Composto P-IV, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 1 a 1,5 equivalentes (por exemplo, cerca de 1,3 equivalentes). A reação na Etapa D pode ser convenientemente conduzida a uma temperatura numa gama desde cerca de 30 °C até cerca de 60°C e é tipicamente conduzida a uma temperatura na gama desde cerca de 35°C até cerca de 45°C. A Etapa E é conduzida num solvente orgânico. Os solventes adequados incluem DCM e acetonitrilo. Ácidos adequados na Etapa E incluem ácidos sulfónicos. Ácidos adequados na Etapa E incluem o ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido clorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido p-bromobenzenossulfónico, ácido p-metoxibenzenossulfónico e ácido p-trifluorometilbenzenos-sulfónico. Uma classe de ácidos adequados é constituída por ácido p-toluenossulfónico e ácido metanossulfónico. Um ácido preferido é o ácido metanossulfónico. O ácido é tipicamente utilizado numa quantidade numa gama desde cerca de 1 a cerca de 6 equivalentes por equivalente de Composto P-V, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama de cerca de 3 a cerca de 5 equivalentes. A reação na Etapa E pode ser adequadamente realizada a uma temperatura numa gama desde cerca de 25 °C a cerca de 60°C e é tipicamente conduzida a uma temperatura numa gama desde cerca de 30°C até cerca de 40°C.
Outra forma de realização do Processo P compreende as Etapas A, B, C, D e E, conforme descrito anteriormente, em que PG é Cbz, para se obter o Composto P-VI, e compreende ainda: (F) fazer contactar o Composto P-VI com fosgénio, difosgénio ou trifosgénio na presença de uma base de amina terciária, e depois adicionar uma solução aquosa de ácido para se obter um composto de fórmula P-VII: e
(G) fazer contactar o Composto P-VII com uma fonte de hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenólise, e na presença de um agente produtor de Boc para se obter um composto de fórmula P-VIII:
A Etapa F é conduzida num solvente orgânico. Solventes adeguados incluem DCM e acetonitrilo. Um solvente preferido é DCM. Ácidos adeguados incluem na Etapa F, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético e ácido fosfórico. Um ácido preferido é o ácido fosfórico. 0 ácido é tipicamente empregue numa guantidade numa gama desde cerca de 1 a cerca de 6 equivalentes por equivalente de Composto P—VI, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 3 a cerca de 5 equivalentes (por exemplo, cerca de 3,2 equivalentes). A amina terciária na Etapa F é adequadamente uma tri-alquilamina Ci-4. Uma classe de aminas adequadas é constituída por TEA, DIPEA e dietilisopropilamina. DIPEA é uma base preferida. A base é tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 1 a cerca de 6 equivalentes por equivalente de Composto P-VI, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 3 a cerca de 5 equivalentes (por exemplo, cerca de 3,2 equivalentes). 0 trifosgénio, difosgénio, ou fosgénio é tipicamente empregue na Etapa F, numa quantidade numa gama desde cerca de 0,5 a 1 equivalentes por equivalente de Composto P-VI, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 0,7 a cerca de 1 equivalente (por exemplo, cerca de 0,8 equivalentes) . O Trifosgénio é preferível face ao difosgénio e fosgénio. O contacto do Composto P-VI com trifosgénio, difosgénio, ou fosgénio na Etapa F pode ser adequadamente conduzido a uma temperatura numa gama desde cerca de -15°C até cerca de 0°C, e é tipicamente conduzido a uma temperatura numa gama desde cerca de 35 °C até cerca de 45°C. A adição e reação subsequentes com o ácido podem ser convenientemente conduzidas a uma temperatura numa gama desde cerca de 0°C até cerca de 25°C. A Etapa G é conduzida num solvente orgânico. Solventes adequados incluem acetato de etilo, DMAC, t-butanol, e THF. Um solvente preferido é o THF.
Agentes produtores de Boc apropriados na Etapa G incluem o carbonato de di-t-butilo, t-butilcloroformato, BOC-ON e BOC-OSN. Um agente preferido é o carbonato de d-t-butilo. O agente é tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 0,9 a cerca de 3 equivalentes por equivalente de Composto P-VII, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 0,9 a 1,5 equivalentes (por exemplo, desde cerca 0,95 a cerca de 1,1 equivalentes). A fonte de hidrogénio na Etapa G é tipicamente hidrogénio gasoso, opcionalmente em mistura com um gás transportador que é quimicamente inerte sob as condições reacionais utilizadas na Etapa G (por exemplo, azoto ou um gás nobre, tal como hélio ou árgon) . A pressão não é um aspeto critico na Etapa G, embora as pressões atmosférica e superatmosférica tendam a ser vantajosas. A pressão é tipicamente pelo menos cerca de 2 psig (cerca de 115 kPa). A fonte de hidrogénio pode ser, alternativamente, uma molécula de transferência de hidrogénio, tal como formato de amónio, ciclohexeno ou ciclohexadieno. A captação de hidrogénio não é um parâmetro critico do processo, apesar de ser tipicamente empregue, pelo menos, uma quantidade estequiométrica de hidrogénio gasoso ou outra fonte de hidrogénio. 0 catalisador de hidrogenólise compreende um metal do grupo 8 suportado ou não suportado, ou um composto, sal ou complexo de um metal do Grupo 8 suportado ou não suportado. 0 catalisador tipicamente empregue na Etapa G é metal de Pd suportado ou não suportado, ou um composto, sal ou complexo de Pd suportado, ou não suportado. Suportes de catalisadores adequados incluem carbono, silica, alumina, carboneto de silício, fluoreto de alumínio, e fluoreto de cálcio. Uma classe de catalisadores adequados é constituída por Pd preto (isto é, partículas finas metálicas de paládio), Pd(OH)2 e Pd/C (isto é, paládio sobre um suporte de carbono). Pd/C é um catalisador de hidrogenólise preferido. 0 catalisador é tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 5 a cerca de 20% em massa, em relação à quantidade de Composto VI, e é mais tipicamente empregue numa quantidade numa gama desde cerca de 5 a cerca de 15% em massa (por exemplo, cerca de 10% em massa). A reação na Etapa G pode ser convenientemente conduzida a uma temperatura numa gama desde cerca de 10°C a cerca de 50 °C e é tipicamente conduzida a uma temperatura numa gama desde cerca de 15°C a cerca de 30°C.
Uma subforma de realização do Processo P compreende a Etapa A, tal como descrito anteriormente em que o composto de Fórmula P-II é o Composto p-2:
em que a Etapa A compreende: (A) fazer contactar ileto de cetossulfoxónio p-1:
com um catalisador selecionado do grupo constituído por dímero de cloreto de ciclooctadieno de irídio, RuC12 (PPh3) , Ru (DMSO) 4CI2, e Rh2 (TFA) 4, para se obter o Composto p-2.
Outra subforma de realização do Processo P compreende a Etapa A conforme descrito na subforma de realização precedente para se obter o Composto p-2, e compreende ainda: (B) tratar o Composto p-2 com um agente redutor selecionado do grupo constituído por boro-hidreto de Li, boro-hidreto de Na e boro-hidreto de K, para se obter o Composto p-3:
e (C) fazer contactar o Composto ρ-3 com um halogeneto de sulfonilo de fórmula í^-SCpW na presença de uma base de tri-alquilamina C1-4 para se obter um composto de Fórmula p-4:
em que W é cloro; e é metilo, clorometilo, fenilo, 4-bromofenilo, 4-trifluorometilfenilo, ou 4- metilfenilo.
Outra subforma de realização do Processo P compreende as Etapas A, B e C, como descrito anteriormente na subforma de realização precedente para se obter o Composto p-4, e compreende ainda: (D) fazer contactar o Composto p-4 com N-Boc-O-benzil-hidroxilamina na presença de uma base selecionada do grupo constituído por t-butóxido de Li, t-butóxido de Na, t-butóxido de K e óxido de amilo de K para se obter o Composto p-5:
e (E) tratar o Composto p-5 com um ácido selecionado do grupo que consiste em ácido metanossulfónico, ácido clorometanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e ácido benzenossulfónico para se obter um composto de Fórmula p-6:
Outra subforma de realização do Processo P compreende as Etapas A, B, C, D e, conforme descrito na subforma de realização precedente para se obter o Composto p-6, e compreende ainda: (F) fazer contactar o Composto p-6 com trifosgénio na presença de uma base de tri-alquilamina C1-4, e em seguida adicionar uma solução aquosa de ácido fosfórico para se obter o Composto p-7: e
(G) fazer contactar o Composto p-7 com hidrogénio na presença de um catalisador de Pd e de um agente produtor de Boc selecionado do grupo constituído por di-t-butilo-carbonato e BOC-ON para se obter o Composto p-8:
Os solventes, agentes, catalisadores, guantidades de reação, temperaturas de reação, etc descritos anteriormente para as Etapas A a F no Processo P gue conduzem ao Composto P—VIII e a suas formas de realização são aplicáveis às Etapas A a F expostas nas subformas de realização precedentes conduzindo ao Composto p-8, salvo guando são colocadas limitações expressas sobre uma ou mais destas variáveis nas subformas de realização. Por exemplo, a subforma de realização do Processo P gue descreve a preparação do Composto p-2 a partir do Composto p-1 restringe o catalisador utilizado na Etapa A a um grupo específico de catalisadores Ir, Ru e Rh. Em conformidade, a divulgação mais ampla de catalisadores adeguados facultados para o Processo P como originalmente apresentada anteriormente não se aplica a esta subforma de realização.
Deve ser entendido que os solventes, agentes catalisadores, quantidades de reação, temperaturas de reação, etc. descritos anteriormente em relação ao Processo P e às suas formas de realização e subformas de realização destinam-se apenas para ilustrar, e não a limitar, o âmbito do processo. Por exemplo, o solvente orgânico empregue em qualquer uma das Etapas de A a G pode ser qualquer substância orgânica, que sob as condições reacionais empregues na etapa de interesse esteja na fase líquida, seja quimicamente inerte e dissolva, suspenda e/ou disperse os reagentes e qualquer reativo, de modo a trazer os reagentes e os reativos em contacto e a permitir que a reação prossiga. Considerações semelhantes aplicam-se à escolha de bases, catalisadores e outros reagentes utilizados nas etapas do processo. Além disso, cada uma das etapas pode ser conduzida a qualquer temperatura à qual a reação de formação do produto desejado pode prosseguir de forma detetável. Os reagentes, catalisadores e reativos de uma determinada etapa podem ser empregues em quaisquer quantidades que resultem na formação de, pelo menos, algum do produto desejado. Claro que uma conversão elevada (por exemplo, pelo menos cerca de 60% e de preferência superior) dos materiais de partida em combinação com um rendimento elevado (por exemplo, pelo menos cerca de 50% e de preferência superior) dos produtos desejados, é tipicamente o objetivo em cada etapa, e a escolha de solventes, agentes, catalisadores, quantidades de reação, temperaturas, etc. que possam proporcionar conversões e rendimentos de produto relativamente boas são preferidas, e as escolhas que possam proporcionar conversões e rendimentos ótimos são os mais preferidos. Os solventes específicos, agentes, catalisadores, quantidades de reação, temperaturas de reação, etc. descritos anteriormente em relação ao Processo P e às suas formas de realização e subformas de realização podem proporcionar conversões e rendimentos bons a ótimos.
Os exemplos que se seguem servem apenas para ilustrar a invenção e a sua prática. EXEMPLO PREPARATIVO 1 Ácido (4R,6S)-3-(benziloxi)-2-oxo-l,3- diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxílico
Etapa 1: 1-terc-butil(2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-l,2- dicarboxilato de 2-alilo
Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (0,532 ml, 2,291 mmol) a uma solução de cis-4-hidroxi-L-prolina (265 mg, 2,02 mmol) em DMF (5 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2 ml, 2 mmol). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se Brometo de alilo (0,18 ml, 2,08 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura reacional com acetato de etilo e lavou-se com solução aquosa diluída. Secou-se HC1, água, bicarbonato de sódio saturado e salmoura sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para proporcionar o composto do título como um óleo límpido.
Etapa 2: Sal de cloridrato (4S)-4-hidroxi-L-prolinato de alilo
Adicionou-se ácido clorídrico (solução 4,2 M em dioxano, 5 ml, 21 mmol) a uma solução de 1-terc-butil-(2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-l,2-dicarboxilato de 2-alilo (1,05 g, 4,87 mmol) em diclorometano (20 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrou-se sob vácuo para se obter o composto do título.
Etapa 3: (4S)-4-hidroxi-l-(trifluoroacetil)-L-prolinato de alilo
Adicionou-se THF (18 ml) ao sal cloridrato (4 S)— 4 — hidroxi-L-prolinato de alilo (1,011 g, 4,87 mmol). Arrefeceu-se a suspensão resultante até 0 °C e adicionou-se trietilamina (3,0 ml, 21,5 mmol), seguida por anidrido trifluoroacético (2 ml, 14,2 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 0 °C durante 30 minutos e em seguida adicionou-se água. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com solução de HC1 IN, água, solução diluída de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Com o fim de hidrolisar qualquer trifluoroacetato éster que possa ter-se formado como um subproduto, o resíduo foi recolhido em tetra-hidrodrofurano (11,5 ml) e água (11,5 ml) . Agitou-se a solução turva resultante à temperatura ambiente durante 7 horas. Diluiu-se a solução límpida resultante com acetato de etilo e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio a 5% e salmoura, em seguida secou-se sobre sulfato de magnésio, concentrou-se por filtração e sob vácuo para se obter um produto bruto. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto do título como um óleo castanho-amarelado pálido.
Etapa 4: (4R)-4-[ (benziloxi)amino]-1-(trifluoroacetil)-L- prolinato de alilo
Arrefeceu-se uma solução de (4S)-4-hidroxi-l-(trifluoroacetil)-L-prolinato de alilo (844 mg, 3,16 mmol) em acetonitrilo (16 ml) a -10 °C e adicionou-se 2,6-lutidina (0,62 ml, 5,32 mmol) seguindo-se anidrido trifluorometanossulfónico (0,85 ml, 5,15 mmol). Após a adição, deixou-se a temperatura aquecer até 0 °C. Agitou-se a mistura reacional a 0 °C durante 1 hora, em seguida adicionou-se O-benzil-hidroxilamina (1 ml, 8,67 mmol) seguido por 2,6-lutidina (0,62 ml, 5,32 mmol). Deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se então a mistura reacional com acetato de etilo e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio a 5 % e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo de óleo castanho-amarelado (2,57 g) foi submetido a cromatografia em gel de sílica inicialmente eluído com 95:5 diclorometano:acetato de etilo e finalmente com 80:20: diclorometano:acetato de etilo para dar o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
Etapa 5: (4R)-4-[ (benziloxi)amino]-L-prolinato de alilo
Adicionou-se lentamente uma solução de (4R)-4-[(benziloxi)amino]-1-(trifluoroacetil)-L-prolinato de alilo (1,19 g, 3,20 mmol) em metanol (9,5 ml) a uma solução de borohidreto de sódio (312 mg, 8,25 mmol) em metanol (9,5 ml) a -10 °C. Deixou-se aquecer a mistura reacional lentamente até 0 °C, em seguida agitou-se a 0 °C durante 3 horas. Adicionou-se borohidreto de sódio adicional (0,29 g, 7,67 mmol) a 0 °C e agitou-se a mistura reacional a 0 °C durante três horas, e em seguida adicionou-se gel de sílica (para pré-absorver o produto bruto por cromatografia) e removeu-se o solvente sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica, eluiu-se com 15:09:01 diclorometano: acetato de etilo: metanol para proporcionar o composto do título na forma de um óleo incolor.
Etapa 6 1-terc-butil(2S,4R)-4-[(benziloxi)amino]- pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 2-alilo
Adicionou-se uma solução de (4R)-4-[(benziloxi)amina]-L-prolinato de alilo (1,2 g, 4,34 mmol) em diclorometano (29 ml) a dicarbonato de di-terc-butilo (1,1 ml, 4,34 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a mistura reacional sob vácuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica, eluiu-se com hexano, em seguida, com 4:1 hexano: acetato de etilo para proporcionar o composto do título como uma goma clara.
Etapa 7: 1-terc-butil(2S,4R)-4-{ (benziloxi) [ (tri- clorometoxi) carbonil]amino}-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 2-alilo
Adicionou-se lentamente difosgénio (0,1 ml, 0,804 mmol) a uma solução de 1-terc-butil(2S,4R)-4-[ (benziloxi)-amino]pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 2-alilo (261 mg, 0,745 mmol) e trietilamina (0,13 ml, 0,933 mmol) em diclorometano (4 ml) a 0 °C. Agitou-se a mistura reacional a 0 °C durante 4 horas e, em seguida, deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Submeteu-se a mistura reacional a cromatografia sobre gel de sílica, eluiu-se primeiro com hexano, e depois com 4:1 hexano: acetato de etilo para dar o composto do título como uma goma clara.
Etapa 8: (4R, 6S)-3-(benziloxi)-2-oxo-l,3-diazabi- ciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de alilo
Adicionou-se ácido clorídrico (solução 4,2 M em dioxano, 16 ml, 70,4 mmol) a 1-terc-butil(2S,4R)-4-{ (benziloxi ) [ (triclorometoxi)carbonil]amino}-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 2-alilo (80 mg, 1,49 mmol) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite, em seguida removeu-se o solvente sob vácuo. Adicionou-se diclorometano (82 ml) ao resíduo, seguido por trietilamina (0,62 ml, 4,45 mmol) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite, em seguida removeu-se o solvente sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (sistema de cromatografia ISCO), utili-zando-se um gradiente de hexano durante 2 minutos para 7:3 hexano: acetato de etilo durante 6 minutos, manteve-se durante 3 minutos e continuou-se até 100% de EtOAc durante 8 minutos para proporcionar o composto do titulo como um óleo límpido.
Etapa 9: Ácido (4R, 6S)-3-(benziloxi)-2-oxo-l, 3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxílico
Adicionou-se 2-etil-hexanoato de sódio (0,5 M em acetato de etilo, 2,5 ml, 1,25 mmol) a uma solução de (4R,6S)-3-(benziloxi)-2-oxo-l,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de alilo (459 mg, 1,52 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis (difenil-fosfino)ferroceno-paládio (II) e diclorometano (116 mg, 0,14 mmol) em tetra-hidro-furano (7,6 ml). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 2 horas (precipitado formado). Adicionou-se acetona (37 ml) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas e centrifugou-se a mistura. Recuperou-se o sólido e lavou-se com acetona e éter e secou-se sob vácuo para dar o composto do título como um sólido acastanhado. LC-MS (ionização positiva) m/e 363 (M + H) . EXEMPLO 1 (2S,5R)-7-Oxo-N- piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Etapa 1: 4-({ [ (2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-l, 6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se a uma solução de (2S,5R)-6-(fenilmetoxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (0,141 g, 0,509 mmol) (nota: este intermediário é divulgado no Exemplo 32b da US 7.112.592) em diclorometano seco (3 ml), 4-amino-l-BOC-piperidina (0,1532, g, 0,765 mmol), trietilamina (0,16 ml, 1,148 mmol), HOBT (0,1145 g, 0,748 mmol), e EDO (0,1455 g, 0,759 mmol) sequencialmente, à temperatura ambiente, sob azoto. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a mistura reacional sob vácuo e purificou-se o resíduo por meio de HPLC (coluna de 30x100 mm Waters Sun fire; 5 micron; 35 ml/minuto, 210 nM, 15% a 100% de CH3CN + 0,05% de TFA/água + 0,05% de TFA durante 15 minutos; eluiu-se o produto desejado a 50% de CH3CN + 0,05% de TFA/água + 0,05% de TFA) para dar o composto do título.
Etapa 2: 4-({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-l,6-diazabi- ciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)piperidina-l-carboxi- lato de terc-butilo.
Adicionou-se paládio em carbono (30,5 mg, 10% de Pd/C) a uma solução de 4-({ [ (2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-l, 6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (151 mg, 0,33 mmol) em metanol (3 ml), e agitou-se a mistura resultante sob hidrogénio (balão), durante 3 horas. A análise por TLC mostrou que a reação estava completa. Filtrou-se a mistura reacional através de um microfiltro e concentrou-se o filtrado sob vácuo para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 3: N,N,N-Tributilbutan-l-amínio[({(2S,5R)-7-oxo-2- [(piperidin-4-ilamino)carbonil]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 6- il}oxi)-sulfonil]oxidanida
Adicionou-se a uma solução de 4-({ [ (2S,5R)-6-hidroxi- 7- oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}- amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (36 mg, 0,098 mmol) em piridina (0,5 ml), complexo de trióxido de enxofre e piridina (70 mg, 0,440 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob azoto durante a noite. A análise LC/MS mostrou que a reação estava incompleta. Filtrou-se a reação e lavaram-se os sólidos com piridina seca e diclo-rometano. Recuperou-se o filtrado e concentrou-se sob vácuo. Redissolveu-se o resíduo em piridina seca (0,75 ml) e adicionou-se complexo de trióxido de enxofre e piridina (31 mg) , seguido por peneiros moleculares ativados 4A. Agitou-se a reação durante 4 horas, mas houve só uma ligeira alteração medida por LC/MS. Filtrou-se a reação e lavaram-se os peneiros com diclorometano. Concentrou-se o filtrado in vácuo e suspendeu-se em solução aquosa saturada de di-hidrogenofosfato de potássio. Lavou-se a mistura resultante com acetato de etilo. Recuperou-se a camada aquosa e adicionou-se hidrogenossulfato de tetrabutilamonio (0,034 mg, 0,098 mmol). Agitou-se a mistura durante 10 minutos e em seguida extraiu-se com EtOAc (4X). Combinaram- se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio, e concentraram-se in vácuo para proporcionar o composto do titulo como um óleo amarelo.
Etapa 4: (2S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida:
Adicionou-se a uma solução de N,N,N-tributilbutan-1-amínio[ ({ (2S,5R)-l-oxo-2-[ (piperidin-4-ilamino)carbonil]-l,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il}oxi)-sulfonil]oxidanida (22,4 mg, 0,050 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) a 0°C sob azoto, ácido trifluoroacético (0,1 ml, 1,298 mmol) gota a gota. Agitou-se a mistura reacional durante 1 hora e, em seguida, concentrou-se sob vácuo. Adicionou-se éter ao resíduo e recuperou-se o precipitado branco resultante por centrifugação. Lavou-se o sólido com éter (2X) para proporcionar o composto do título contaminado com o hidrogenossulfato de tetrabutilamonio e piridina. Triturou-se o sólido com acetonitrilo (2X) e recuperou-se o sólido branco por centrifugação para proporcionar o composto do título como um sólido branco. LC-MS (ionização negativa) m/e 347 (M-H); LC-MS (ionização positiva) m/e 349 (M + H), 381 (M + Na); RMN de ΤΗ (600 MHz, D20; não referenciado) (8, ppm) 4,19 (1H, 1 d, J = 2,5 Hz), 3, 98-4, 06 (2H, m) , 3,47 (2H, 1 d, J = 13 Hz), 3,31 (1H, 1 d, J = 12 Hz), 3,12 (2H, 1 dd, J = 13, 3 Hz), 3,06 (1H, d, J = 12 Hz), 2,04- 2,21 (m, 4H), 1,87-1,95 (1H, m), 1,72-1,83 (m, 3H). EXEMPLO ΙΑ (2S,5R)-7-Oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Etapa 1: 4-({ [(2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-l, 6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de tec-butilo:
Adicionou-se a uma solução de ácido (2S,5R)-6-(fenilmetoxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.l]octano-2-carbo-xílico (1,484 g, 5,37 mmol) em diclorometano seco (60 ml) trietilamina (1,88 ml, 13,49 mmol), iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio (1,60 g, 6,26 mmol), e 4-amino-l-BOC-pipe-ridina (1,30 g, 6,49 mmol) sequencialmente, à temperatura ambiente, sob azoto. Aqueceu-se, então, a reação a 50°C durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e purificou-se por cromatografia em gel de sílica, utilizando-se um Isco CombiFlash (40 g de gel de sílica, 40 ml/min, 254 nm, 15% a 100% de EtOAc/hexano sobre 14 volumes de coluna, em seguida EtOAc a 100% para 4 volumes de coluna; eluiu-se o composto do titulo a 65% de acetato de etilo/hexano) para dar o composto do título como um sólido cor de laranja pálido.
Etapa 2: 4-({ [ (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-l, 6-diaza- biciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)piperidina-l-carbo-xilato de terc-butilo:
Adicionou-se paládio sobre carbono (394 mg, 10% de Pd/C) a uma solução do produto da etapa 1 (1,81 g, 3,95 mmol) em metanol (50,6 ml) e agitou-se a mistura resultante sob hidrogénio (balão) durante a noite. A análise LC/MS indicou que a reação não estava completa. Adicionaram-se ácido acético (6 gotas) e catalisador adicional (159 mg de 10% Pd/C) à reação e agitou-se a mistura resultante sob hidrogénio (balão) durante uns 90 minutos adicionais.
Adicionou-se catalisador adicional (0,2085 g de 10 % Pd/C) à reação e continuou-se a agitação sob hidrogénio durante 2,5 horas adicionais, altura em que a reação foi considerada completa por análise por LC-MS. Filtrou-se a reação através de uma almofada de celite e lavou-se bem o sólido recolhido com MeOH. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para proporcionar o composto em titulo na forma de um óleo incolor, o qual foi utilizado sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 3: 4-({ [ (2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1, 6-diaza- biciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se a uma solução do produto da etapa 2 (1,455 g, 3,95 mmol; rendimento teórico da etapa 2) em piridina seca (30 ml) , complexo de trióxido de enxofre e piridina (3,2 g, 20,11 mmol) à temperatura ambiente sob azoto. Agitou-se a mistura espessa resultante durante o fim-de-semana. Filtrou-se a reação e lavaram-se bem os sólidos insolúveis brancos com diclorometano. Concentrou-se o filtrado in vácuo. O resíduo foi adicionalmente submetido a formação de azeótropo com tolueno para remover o excesso de piridina para proporcionar o composto do título, o qual foi usado sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 4: (2S, 5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida:
Adicionou-se lentamente a uma mistura do produto da etapa 3 (1,772 g, 3,95 mmol, rendimento teórico da etapa 3) em dicloromet ano seco (30 ml) a 0°C sob azoto, ácido trifluoroacético (6,1 ml, 79 mmol). Imediatamente depois, a reação tornou-se uma solução. Após 1 hora, adicionou-se ácido trifluoroacético adicional (8 ml) à reação. Agitou-se a reação a 0°C até ser considerada completa por análise por LC-MS, em seguida, concentrou-se in vácuo. Triturou-se o resíduo com éter (3x) para se remover TFA em excesso e impurezas orgânicas. Recuperou-se o sólido branco insolúvel resultante por meio de centrifugação, secou-se in vácuo, depois purificou-se por HPLC preparativa (coluna 250X21,2 mm Phenomenex Synergi Polar-RP 80A, 10 micron, 35 ml/min.; 210 nM; 0% a 30% de metanol/água durante 15 minutos; eluiu-se o composto do título com 10% de metanol/água) . Combinaram-se as frações contendo o composto do título e liofilizaram-se durante a noite para proporcionar o composto do título como um sólido branco. LC-MS (modo de ionização negativa) m/e 347 (M-H).
EXEMPLO 1C (2 S,5R)-7-Oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Etapa 1: 4-[ (terc-butoxicarbonil)amino]piperidina-1- carboxilato de benzilo
Dissolveu-se 4-(N-BOC-amino)-piperidina (17 kg, 84,88 mol) em DCM (90 kg), adicionou-se trietilamina (10,14 kg, 100,16 mol), e arrefeceu-se a solução resultante a 0-5°C. Adicionou-se cloroformato de benzilo (16,51 kg, 96,76 mol) durante 45 minutos, enquanto se mantinha a temperatura a <25°C, após o que a solução foi envelhecida durante 30 minutos a 20°C. Adicionou-se, em seguida, HC1 2M (61 kg, 118,13 mol) durante 10 minutos, enquanto se mantinha a temperatura a <25°C. Agitou-se a mistura durante 10 minutos e, em seguida, interrompeu-se a agitação e deixou-se as fases separarem-se. Separaram-se, então, as fases uma da outra, e destilou-se a fase orgânica in vácuo até um volume de 35 L. Adicionou-se, em seguida, acetato de isopropilo (89 kg), e concentrou-se a carga por destilação sob vácuo a menos de 35°C para um volume de ~ 50 L para se cristalizar o produto do titulo. Adicionou-se em seguida heptano (47 kg) durante 10 minutos, e arrefeceu-se a pasta resultante até, e envelheceu-se a, 20°C durante 20 minutos, após os quais filtrou-se a pasta envelhecida, lavou-se com heptano (17 kg) e secou-se por varrimento com N2 sobre o filtro para proporcionar o produto do titulo como um sólido branco (24,7 kg, 87%). RMN de (CDCI3) 7,33 (5H, m) , 5,13 (2H, s) , 4,47 (1H, m) , 4,11 (2H, m) , 3,61 (1H, m) , 2,93 (2H, m) , 1,94 (2H, m) , 1,45 (9H,s) e 1,30 (2H, m) .
Etapa 2: 4-aminopiperidina-l-carboxilato de benzilo
Combinaram-se 4-(N-BOC-amino)-Cbz-piperidina (24,4 kg 73,42 mol) , THF (65 kg) e HC1 5 M (23,0 kg, 110,13 mol) e aqueceram-se até 30-35°C, durante ~ 2 horas, e em seguida, a 55°C durante a noite. Após o arrefecimento da mistura reacional a 10°C, adicionaram-se diclorometano (97 kg) e NaOH 10M (7,97 kg, 145,12 mol), mantendo-se a temperatura a <25°C. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução de NaCl a 25% em massa (27,5 kg) . Destilou-se a fase orgânica lavada à pressão atmosférica até um volume de 70 L. Adicionou-se, em seguida, diclorometano (162 kg) e concentrou-se a mistura por destilação até um volume de 120L para dar o produto do titulo como uma solução em DCM (17,2 kg. 100%.). RMN de ΤΗ (CDC13) 7,33 (5H, m) , 5,14 (2H, s), 4,14 (2H, 1 s), 2,87 (3H, m) , 1,83 (2H, m) , 1,6b (3H, m) e 1,28 (2H, m) .
Etapa 3: 4-{ [ 1-(terc-butoxicarbonil)-5-oxo-L-prolil]- amino}-piperidina-l-carboxilato de benzilo
Misturaram-se conjuntamente 2-hidroxipiridina-N-óxido (811 g, 7,3 mol), ácido L-piroglutâmico (9,43 kg, 73 mol), 4-aminopiperidina-l-carboxilato de benzilo (17,1 kg em diclorometano, volume de 120 L, 73 mol) e diclorometano (80 kg) e envelheceu-se a 20°C durante 10 minutos, para se formar uma pasta espessa. Adicionou-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (16,8 kg, 87,6 mol) em porções à suspensão, mantendo-se a temperatura a <30°C. A lama foi, em seguida, envelhecida a 25°C durante 30 minutos, após os quais se adicionou ácido clorídrico 1M (94 kg, 85,5 mol). As fases foram deixadas a repousar durante a noite e, em seguida, separaram-se, e lavou-se, depois, a fase orgânica com carbonato de sódio 2M (109 kg) e, então, mudou-se o solvente para acetonitrilo, volume final de 50L. Adicionou-se tolueno (88,2 kg) e arrefeceu-se a carga a 0°C. Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (18,32 kg, 83, 95 mol) e 4-dimet ilaminopiridina (223 g, 1,83 mol) à carga e aqueceu-se solução até 25°C e envelheceu-se durante a noite. A carga foi então concentrada por destilação até um volume de 80 L. Adicionou-se tolueno adicional (88,2 kg) e concentrou-se mais a carga até 50 L. Adicionou-se acetato de isopropilo (30 kg) e envelheceu-se a pasta resultante durante 10 minutos. Adicionou-se, em seguida, heptano (70 kg) , gota a gota, à pasta, durante 30 minutos, e envelheceu-se a pasta durante 30 minutos e, em seguida, filtrou-se, lavou-se com acetato de isopropil/heptano (22,5 kg/17,4 kg) e, em seguida, secou-se in vácuo a 55°C para dar o produto do título como um sólido branco (27,5 kg, 95,5% em massa, 82%). RMN de ΤΗ (CDC13) 7,33 (5H, m) , 6,19 (1H, m) , 5,13 (2H, s) , 4,48 (1H, dd) , 4,15 (2H, m) , 3,97 (1H, m) , 2,95 (2H, m) , 2,73 (1H, d tr) , 4,65 (1H, m) , 2,61 (1H, m), 2,18 (2H, m), 1,45 (9H, s) e 1,30 (2H, m).
Etapa 4: 4-({N-terc-butoxicarbonil)-6-[dimetil(oxido)-λ4- sulfanilideno]-5-oxo-L-norleucil}amino)piperidina-1-carboxilato de benzilo
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (9,58 kg, 85,38 mol), em três porções, a uma solução de iodeto de trimetil sulfoxónio (18,79 kg, 85,38 mol) em DMF (115 kg) a 15-25°C. Envelheceu-se a suspensão a 20-25°C durante uma hora, seguidamente adicionou-se o material de partida 4 —{ [1 — (terc-butoxicarbonil)-5-oxo-L-prolil]-amino}-piperidina-1-carboxilato de benzilo (27,17 kg, 60,99 mol) em quatro porções durante 30 minutos, depois, envelheceu-se durante 30 minutos a 20°C. Adicionou-se água (54 kg) e material de sementes (10 g) (nota: a cristalização ocorrerá sem o uso de sementes, mas é preferida a utilização de sementes, uma vez que tipicamente proporciona um produto mais consistente e um rendimento melhor), e envelheceu-se a suspensão a 20°C durante 30 minutos. Adicionou-se solução de NaCl a 10% (543 kg) durante 1 hora, enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 25°C. Arrefeceu-se, então, a pasta a 3°C durante 1 hora e envelheceu-se durante a noite a 3°C, após o que se filtrou a suspensão, lavou-se três vezes com água (136 L, 82 L, 82 L), e secou-se sob vácuo a 55°C, para proporcionar o produto do titulo como um sólido amarelo (32,8 kg, 83%). RMN de (CDC13) 7,49 (1H, 1 s), 7,33 (5H, m) , 5,83 (1H, 1 s) , 5,13 (2H, s), 4,48 (1H, s), 4,08 (3H, m) , 3,96 (1H, m) , 3,45 (3H, s), 3,41 (3H, s) , 3,03 (2H, m) , 2,41 (1H, m) , 2,24 (1H, m) , 1,94 (4H, m) , 1,68 (5H,s) e 1,44 (12H, s) .
Etapa 5: (2S)-2-[ ({1-[ (benziloxi)carbonil]piperidin-4-il}amino)carbonil]-5-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Desoxigenou-se dimero de cloreto de ciclo-octadieno de iridio (336,3 g, 0,502 mol) em tolueno (318 kg), por desgaseificação, utilizando-se 3 ciclos de desgaseificação de vácuo, seguidos por borbulhamento subsuperficial com azoto durante 30 minutos, após os quias aqueceu-se a solução a 105 °C. Desoxigenou-se uma solução do material de partida de ileto (27,0 kg, 50,22 mol) in DMF (128 kg) a 25 °C por desgaseificação utilizando-se 3 ciclos de desgaseificação de vácuo, seguidos por borbulhamento subsuperficial com azoto durante 30 minutos. Adicionou-se, então, a solução desgaseifiçada à solução de catalisador quente durante 30 minutos, enquanto se mantinha a temperatura da mistura reacional acima dos 102 °C. Envelheceu-se a mistura reacional a 105 °C durante 40 minutos, e em seguida arrefeceu-se a 20 °C. Lavou-se a mistura da reação orgânica duas vezes com solução de cloreto de lítio, 5% em massa (81 L x 2), e depois com água (81 L) . Separaram-se as fases orgânica e aquosa, e, em seguida, removeu-se o tolueno da fase orgânica por destilação in vácuo até um volume de 130 L e usou-se, então, diretamente a fase destilada armazenada, refrigerada, na etapa seguinte.
Etapa 6: (2S, 5S)-2-[({1-[ (benziloxi)carbonil]piperidin-4-il)amino)carbonil]-5-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Diluiu-se solução de boro-hidreto de lítio (22,2 kg de solução 4,1 M em THF, 101,9 mol) com THF (290 kg), em seguida adicionou-se metanol (3,26 kg) a 20°C e envelheceu-se a solução durante 30 minutos antes de ser arrefecida até -4°C. Adicionou-se uma solução da cetona em tolueno (46,8 kg em solução ~ 4 ml/g em tolueno, 101,9 mol) à solução de boro-hidreto envelhecida, enquanto se mantinha a temperatura de reação a <0°C. Temperou-se a reação com uma solução de ácido acético (30,6 kg, 509,5 mol, dissolvido em 183 kg de metanol), enquanto se mantinha a temperatura a <20°C. Em seguida, envelheceu-se a mistura reacional temperada, a 20°C, durante 1 hora, em seguida concentrou-se in vácuo até um volume de 184 L. Adicionou-se metanol (203 kg), e destilou-se a carga destilada in vácuo até um volume de 184 L. Adicionou-se isopropanol (294 kg) e destilou-se a carga in vácuo até um volume de 184 L, mantendo-se a temperatura interna a ~ 30°C. Adicionaram-se sementes (5 g) (nota: a cristalização ocorrerá sem o uso de sementes, mas é preferida a utilização de sementes, uma vez que tipicamente proporciona um produto mais consistente e um melhor rendimento), e envelheceu-se a carga durante 1 hora para se formar um leito da semente. Adicionou-se, então, água (560 kg) durante ~ 60 minutos, seguida pela adição de isopropanol (111 kg). Filtrou-se a suspensão, lavou-se três vezes com MTBE (30 kg, 35 kg, 5 kg) , e depois secou-se in vácuo a 35°C para proporcionar o produto do titulo (26,74 kg, 57% de rendimento a partir de ileto). RMN de ΤΗ (CDC13) 7,33 (5H, m) , 6,17 (1H, 1 s) , 5,13 (2H, s) , 4,61 (1H, m) , 4,11 (3H, m) , 3,94 (1H, m) , 3,64 (1H, m) , 2,98 (2H, m) , 2,59 (1H, dd) , 2,33 (1H, m) , 1,94 (4H, m) , 1,71 (1H, m) , 1,63 (2H, m) , 1,48 (9H, s) e 1,35 (2H, m) .
Etapa 7: (2S,5S)-2-[ ({1-[ (benziloxi)carbonil]piperidin-4- il)amino)carbonil]-5-({[4-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}oxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Dissolveu-se o material de partida de álcool (26,6 kg, 57,7 mol) em diclorometano (120 kg) e passou-se através de um cartucho de carbono ativado. Adicionaram-se N,N- dimet ilaminopiridina (1,06 kg, 8,66 mol) e TEA (11,1 kg, 109,63 mol) à solução de álcool, seguida pela adição de cloreto de 4-trifluorometilbenzenossulfonilo (18,0 kg, 73,6 mol) como uma solução em diclorometano (30 kg) durante 20 minutos a uma temperatura de <25°C. Em seguida, envelheceu-se a carga durante 3 horas, depois adicionou-se água (110 kg), enquanto se mantinha a temperatura <25°C. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica duas vezes com água (80 kg x 2), em seguida, com HC1 aquoso (15 L de HC1 concentrado a 37% em massa em água (80 kg)) . Diluiu-se a camada orgânica com diclorometano (75 kg) e destilou-se in vácuo até 72 L. Adicionou-se, em seguida, MTBE (157 kg) e destilou-se a carga in vácuo a 170 L para se cristalizar o produto. Envelheceu-se a pasta durante 1 hora e, em seguida, adicionou-se heptano (58 kg) durante um período de ~ 20 minutos e envelheceu-se a pasta a 20°C durante 18 horas. Em seguida, filtrou-se a pasta envelhecida, lavou-se com heptano (20 kg) e MTBE (40 kg) e secou-se sobre o filtro com uma corrente de azoto, durante 24 horas para proporcionar o produto do título (38,3 kg, 98%). RMN de ΤΗ (CDC13) 8,20 (2H, d), 7,85 (2H, d), 7,33 (5H, m) , 6,09 (1H, 1 s), 5,13 (2H, s), 4,59 (1H, m) , 4,46 (1H, m) , 4,10 (3H, m) , 3,91 (1H, m) , 2,96 (2H, m) , 2,75 (1H, m) , 2,33 (1H, m) , 1,58 (1H, m), 1,48 (9H, s) e 1,35 (2H, m).
Etapa 8: 4-[({(2S,5R)-5-{(benziloxi)amino]-piperidin-2- il}carbonil) amino]piperidina-l-carboxilato de benzilo
Adicionou-se N-Boc-O-benzil-hidroxilamina (8,65 g, 38,7 mmol, como uma solução em DMAC volume de 38 ml) a uma solução de terc-butóxido de potássio (4,35 g, 38,7mmol) em DMAC (80 ml), enquanto se mantinha a temperatura entre 18°C e 25°C. Envelheceu-se a solução durante 30 minutos, tempo após o qual se tornou uma pasta. Adicionou-se o material de partida sulfonato (20 g, 29,9 mmol) dissolvido em DMAC (40 ml) à pasta, durante 15 minutos a 20°C, e aqueceu-se a mistura resultante a 40°C durante 3,5 horas e, em seguida, deixou-se a 20°C durante a noite. Adicionou-se água (350 ml) à mistura, mantendo-se a temperatura a < 30°C.
Adicionou-se, então, DCM (350 ml) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica três vezes com água (350 ml x 3). Em seguida, destilou-se a fase orgânica lavada sob pressão atmosférica até um volume de 90 ml, após o que adicionou-se ácido metanossulfónico (10 ml) e aqueceu-se a solução a 35-40°C durante 8 horas. Arrefeceu-se, então, a solução até 20°C e adicionou-se NaOH 2N (200 ml), seguido pela adição de DCM (90 ml) . Separaram-se as fases, e lavou-se a fase orgânica com água (90 ml), e então mudou-se o solvente à pressão atmosférica para acetonitrilo, volume de 50 ml.
Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (4 g, 1 equiv. baseado no ensaio do produto) como uma solução em acetonitrilo (40 ml) a 40°C para se cristalizar o produto. Em seguida, adicionou-se MTBE (45 ml) e arrefeceu-se a pasta 20°C, envelheceu-se a 20°C durante 1 hora e, em seguida, filtrou-se para dar o produto do titulo na forma de um sal cristalino de monotosilato (9,8 g, 53%). RMN de ΤΗ (CDC13) 7,75 (1H, 1 s), 7,59 (2H, d), 7,36 (5H, m) , 7,20 (3H, m) , 7,14 (2H, d), 6,98 (2H, d), 5,30 (1H, m) , 5,10 (2H, m) , 4,37 (2H, s), 3,88 (3H, m) , 3,61 (2H, m) , 3,23 (2H, m) , 2,22 (3H, s), 1,65 (1H, m) , 1,26 (5H, m) e 1,21 (3H, m).
Etapa 9: 4-[ ({ (2S,5R)-6-{ (benziloxi)-7-oxo-l,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il)carbonil}amino]piperidina-1-carboxilato de benzilo
Suspendeu-se 4-[({(2S,5R)-5-{(benziloxi)amino]- piperidin-2-il}carbonil) amino]piperidina-l-carboxilato de benzilo sob a forma de um sal de tosilato (8,1 kg, 12,68 mol) em diclorometano (108 kg) . Seguidamente, adicionou-se NaHCCh 5% em massa (42 kg, 25,36 mol) e agitou-se vigorosamente a mistura bifásica resultante durante 30 minutos. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água (40,5 kg). Em seguida, destilou-se a fase orgânica à pressão atmosférica até ~ 20 L, seguida pela adição de DCM (108 kg) . Adicionou-se, então, DIPEA (5,25 kg, 40,58 mol) e arrefeceu-se a carga até 0-5°C. Adicionou-se trifos-génio (3,01 kg, 10,14 mol) em quatro porções, enquanto se mantinha a temperatura a <10°C. Após 30 minutos, adicionou-se uma solução de ácido fosfórico diluída (4,97 kg de ácido fosfórico a 85% em massa em 32 kg de água), e envelheceu-se a carga a 20°C durante a noite. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com NaHCCt a 5% em massa (26 kg) e água (25 kg). Destilou-se, então, a fase orgânica à pressão atmosférica até 30 L. Adicionou-se, então, etanol (77 kg), seguido pela adição de sementes (10 g) . (Nota: a crista lização ocorrerá sem o uso de sementes, mas é preferida a utilização de sementes, uma vez que tipicamente proporciona um produto mais consistente e um melhor rendimento.) Destilou-se a pasta in vácuo até um volume de 33 L, em seguida adicionou-se heptano gota a gota (55 kg) . A pasta foi, então, arrefecida a 0°C, filtrou-se, lavou-se com 3:1 heptano-etanol (30 L) , e secou-se sobre o filtro sob uma corrente de azoto para dar o produto do título (5,90 kg, 94%). RMN de 2Η (CDC13) 7,35 (10 H, m) , 6,57 (1H, d), 5,14 (2H, s), 5,07 (1H, d), 4,92 (1H, d), 4,13 (2H, m) , 3,95 (1H, m), 3,89 (1H, d), 331 (1H, s), 2,99 (3H, m), 2,65 (1H, d), 2,38 (1H, m) , 1,94 (4H, m) , 1,62 (2H, m) e 1,34 (2H, m) .
Etapa 10: 4-({ [ (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-l, 6-diaza- biciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}-amino)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Carregou-se material de partida de 4-[ ({ (2S,5R)-6-{ (benziloxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il)carbonil}amino]piperidina-l-carboxilato de benzilo (1,9 kg @ 97% em massa) e B0C2O (0,776 kg) num frasco de vidro e dissolveram-se os sólidos em THF (15 L) . Carregou-se, então, a solução num reator de hidrogenação com Pd(OH)2 (184,3 g) e uma outra porção de THF (10,8 L). A reação foi levada a cabo a 45 psig de H2, 23°C durante 5 horas. Após a reação estar completa, conforme determinado por análise de HPLC, filtrou-se a solução através de solka flok para se remover o catalisador e lavou-se o bolo de filtração com THF. Trocou-se em seguida o solvente do filtrado e das lavagens por destilação a vácuo para EtOAc para um volume de 10 L. Utilizou-se aproximadamente 30 L de EtOAc durante a substituição de solventes e determinou-se o nível de THF após uma destilação a volume constante (10 L a uma temperatura máxima de 20°C) por RMN de ΤΗ para ser ~ 4 mol% de THF: EtOAc. A pasta de EtOAc resultante foi envelhecida à temperatura ambiente durante 1 hora, após a qual se adicionou hexanos (4 L) durante 1 hora à temperatura ambiente. A pasta foi envelhecida durante 1 hora adicional, após a qual se mediu a concentração do sobrenadante (objetivo: ~ 6 mg/g). Filtraram-se, então, os sólidos e lavaram-se com solução a 60% de EtOAc/hexanos (3 x 3 L) e secaram-se sob vácuo e N2 à temperatura ambiente, para proporcionar o produto do título (80% de rendimento isolado). RMN de ΤΗ (400 MHz,CDC13): 8,60 (1 s, 1H) , 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12-4,00 (m, 2H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,81 - 3,76 (m, 1H) , 3,19 (dt, J = 11,2, 2,9 Hz, 1H) , 2,90 (t, J = 11,9 Hz, 2H) , 2,82 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 15,0, 6,7 Hz, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H) , 2,02-1,85 (m, 3H) , 1, 80-1, 69 (m, 1H) , 1,48 (s, 9H), 1,44-1,30 (m, 2H)
Etapa 11: 0 sal de sulfato de tetrabutilamonio
Carregaram-se 4-({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-l,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}-amino)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 kg), THF (30 L), 2-picolina (1,61 L) e complexo de piridina-S03 (4,54 kg) num balão sob azoto. Não se observou nenhuma reação exotérmica. Deixou-se a mistura heterogénea a agitar durante a noite (~ 15 horas). Adicionou-se, então, DCM (8 L) e concentrou-se a mistura por destilação a vácuo, removendo-se 30 L de THF/DCM. Adicionou-se DCM adicional (28 L) , seguido pela adição de água (20 L). Colocou-se o balão num banho de gelo e adicionou-se K2HPO4 (2,20 kg) durante 4 minutos, seguido de enxaguadela com água (1 L) . Em seguida, adicionou-se BU4NHSO4 (2,90 kg) durante 10 minutos, seguido por água adicional (4 L). Agitou-se a mistura bifásica durante 30 minutos, após os quais se transferiu a camada orgânica inferior para um extrator de 100 L através de um filtro em linha. Enxaguou-se a camada aquosa remanescente no balão com DCM adicional (2 x 4 L) e, em seguida, também se transferiu para o extrator. Também se transferiu uma pequena quantidade de fase aquosa (~ 2 L) , e separaram-se as duas camadas. A camada orgânica foi devolvida ao extrator e lavou-se com água (1 x 6 L), o pH foi de 4,5. Separou-se a camada orgânica e carregou-se num novo balão através de um filtro em linha. O solvente da mistura foi substituído para 2,2,2-trifluoroetanol por destilação sob vácuo (34 L de volume final) e utilizado como tal na etapa seguinte. O teor em água por titulação Karl-Fisher foi de 190 0 ppm.
Numa experiência em menor escala, utilizando-se o mesmo procedimento, a evaporação do solvente deu um sólido a partir do qual os dados de RMN de ΤΗ foram recolhidos. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) : 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,37-4,32 (m, 1H) , 4,18-4,00 (m, 2H) , 4, 00-3, 89 (m, 1H) , 3,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,36-3,27 (m, 9H), 2,95-2,79 (m, 2H), 2,75 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 15,0, 6,9 Hz, 1H) 2,24-2,11 (m, 2H) , 1,96-1,81 (m, 3H) , 1,74-1, 60 (m, 8H) , 1,47 (s, 9H) , 1,46 (m, 8H) , 1,39 (m, 2H) , 1,01 (t, J = 7,3, 12H)
Etapa 12: (2S,SR)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Utilizou-se a solução de sal de Bu4N+-0S03 em TFE (34 L) como recebido da etapa anterior com um suposto rendimento de 100 %. Arrefeceu-se a mistura reacional num banho de gelo, e adicionou-se HBF4*Et20 (1,57 L) através de um funil durante 11 minutos, entre 18°C e 22°C. Deixou-se a pasta branca resultante a agitar durante a noite (12 horas) . Removeu-se TFE (~ 15 L) por destilação sob vácuo. Adicionou-se, então, DCM (15 L) . Carregou-se num extrator de 100 L, água livre de pirogénio (35 L) e NaHC03 (274 g) , e arrefeceu-se a solução a 13°C. Transferiu-se a mistura reacional por vácuo para o extrator com a temperatura de 11-13°C. Enxaguou-se o balão reacional com DCM adicional (5 L) e transferiu-se, também, a suspensão para o extrator. Aqueceu-se a mistura reacional até 18,5°C e adicionou-se água despirogenada (12 L) para solubilizar todos os sólidos. 0 pH final foi de 4,5. Separou-se a camada orgânica, e lavou-se a camada aquosa com DCM (2 x 16 L) . A análise da camada aquosa demonstrou 2,38 kg (83,8%) .
Carregou-se a camada aquosa para um balão limpo. Concentrou-se a solução por destilação sob vácuo, seguida por destilação azeotrópica com IPA. Neste momento, a análise por RMN de ΤΗ do rácio IPA:H20 indicou a presença de 13,4 L de água e 24,6 L de IPA. Adicionou-se IPA (22 L). Filtrou-se o sólido cristalino branco e lavou-se com 7:1 de IPA:água despirogenada (16 L) e secou-se sob vácuo e azoto à temperatura ambiente, para proporcionar o produto do titulo sob a forma de um canal de hidrato cristalino, 1,5% em massa de água. (Rendimento = 1,715 kg, 57,4% nas Etapas 11 e 12). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 8,3 (1 s, 2H) , 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,0 1 (s, 1H) , 3, 97-3, 85 (m, 1H) , 3,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 3,28 (dd, J = 12,9, 2,5 Hz, 2H) , 3,05-2,93 (m, 4H) , 2,08-1, 97 (m, 1H) , 1, 95-1,79 (m, 3H) , 1,75- 1,59 (m, 4H) .
EXEMPLO 1D
Monohidrato cristalino de (2S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida Parte A: Preparação EXEMPLO 1D
Monohidrato cristalino de (2S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida Parte A: Preparação
Adicionou-se (2 S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6- (sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1 g) amorfo e água desionizada (5 ml) a um balão de vidro, e agitou-se a pasta resultante à temperatura ambiente até a monitorização por XRPD (ver Parte B) ter indicado que a conversão numa forma diferente estava completa. Recuperou-se, então, o sólido cristalino por filtração por gravidade e secou-se à temperatura ambiente. A pasta cristalina pode, alternativamente, ser isolada por remoção por evaporação, que devido ao hidrato cristalino, é solúvel em água (cerca de 55 g/ml à temperatura ambiente), podendo resultar num rendimento superior. A secagem pode desidratar os cristais e, deste modo, os métodos de secagem que empregam vácuos e/ou temperaturas elevadas não devem geralmente ser usados. 0 controlo da humidade relativa do ambiente de secagem pode minimizar ou evitar a desidratação. Por exemplo, os cristais podem ser secos usando-se um vapor de azoto com um teor de humidade controlado (por exemplo, numa gama desde cerca de 40% a cerca de 70% de humidade relativa), para se evitar a desidratação. O hidrato cristalino pode também ser obtido por empastamento numa mistura de álcool isopropilico e água, e utilizando-se qualquer um dos procedimentos de isolamento expostos anteriormente. A proporção de álcool isopropilico para a água é adequadamente cerca de 7:1 em volume.
Parte B: Caracterização
Gerou-se um padrão de XRPD do monohidrato cristalino preparado de acordo com o método descrito na Parte A num difractómetro de pós por raios X, Philips Panalytical X'Pert Pro, com uma consola PW3040/60, utilizando-se um varrimento continuo de 4-40 graus 2Θ. Utilizou-se a radiação cobre K-alfa 1 (Καί) e K-Alfa 2 (Ka2) como fonte. A experiência foi conduzida com a amostra à temperatura ambiente, e aberta à atmosfera. O padrão de XRPD é apresentado na Figura 1. Os valores de 2Θ e os correspondentes espaçamentos d no padrão de XRPD incluem o seguinte:
Analisou-se o monohidrato cristalino preparado de acordo com o método descrito na Parte A, com um calorímetro de varrimento diferencial da TA Instruments DSC Q 1000 (DSC) a uma velocidade de aquecimento de 10°C/minuto desde 25°C a 350°C num recipiente de alumínio aberto numa atmosfera de azoto. A curva de DSC (ver Figura 2) apresentou uma endotérmica devido à perda de água com uma temperatura inicial de 22,5°C e variação de entalpia de 186 J/g. A decomposição é observada acima de 270°C.
Realizou-se a análise termogravimétrica (TGA) do monohidrato cristalino preparado de acordo com o método descrito na Parte A, com um TGA Q 500 da TA Instruments, sob azoto, a uma velocidade de aquecimento de 10°C/minuto desde 25°C a 300°C. A TGA mostrou uma perda de massa de 4,9% em massa até 100 0 C seguido por decomposição acima de 270°C. A perda de 4,9% em massa corresponde à perda de uma mole de água por mole do composto, o que é consistente com um monohidrato. EXEMPLO 2 (2S,5R)-N-[ (4S)-azepan-4-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxamida
Etapa 1: (4S)-4-({ [ (2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-l,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)azepano-1-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se a uma solução de ácido (2S,5R)-6-(fenilmetoxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.l]octano-2-carbo-xílico (51,7 mg, 0,187 mmol) em diclorometano seco (2 ml) uma solução de (4 S)-4-aminoazepano-l-carboxilato de terc-butilo (69 mg, 0,275 mmol), trietilamina (0,090 ml, 0,646 mmol), HOBT (42,5 mg , 0,278 mmol), e EDC (54,7 mg, 0,285 mmol) sequencialmente, à temperatura ambiente, sob azoto. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a mistura reacional sob vácuo e purificou-se o resíduo por HPLC numa coluna 30x100 mm Waters Sun fire, eluiu-se com 15% a 100% de CH3CN + 0,05% de TFA/água + 0,05% de TFA durante 15 minutos para proporcionar o composto do título como um sólido branco após liofilização. Etapa 2: (4S)-4-({ [(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-l,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)azepano-1-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se paládio em carbono (11,8 mg; 10% de Pd/C) a uma solução de (4S)-4-({ [ (2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-l, 6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)-azepano-1-carboxilato de terc-butilo (49,7 mg, 0,33 mmol) em metanol (1,5 ml) e agitou-se a mistura resultante sob hidrogénio (balão) durante 3 horas. A análise por TLC mostrou que a reação estava completa. Filtrou-se a mistura reacional através de um microfiltro e concentrou-se o filtrado sob vácuo para proporcionar o composto do titulo impuro como uma espuma branca (44,8 mg) que foi utilizada sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 3: N,N,N-tributilbutan-l-amínio{ [ ((2S,5R)-2-{ [ (4 S)- azepan-4-ilamino]carbonil}-7-oxo-l, 6-diaxabiciclo [3.2.1]oct-6-il)oxi]-sulfonil}oxidanida
Adicionou-se a uma solução de (4 S)-4-({ [ (2 S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}-amino)azepano-l-carboxilato de terc-butilo impuro (40,2 mg, 0,105 mmol) em piridina (1 ml), complexo de trióxido de enxofre e piridina (42,1 mg, 0,265 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob azoto durante a noite. A análise por LC/MS mostrou que a reação estava incompleta. Adicionou-se mais piridina, seguida de mais complexo de trióxido de enxofre e piridina (40 mg). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante cinco horas.
Filtrou-se a reação e lavaram-se os sólidos com diclo-rometano. Concentrou-se o filtrado in vácuo e suspendeu-se em solução aquosa saturada de di-hidrogenofosfato de potássio. Extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo. Recuperou-se a camada aquosa e adicionou-se hidro-genossulfato de tetrabutilamonio (0,036 mg, 0,105 mmol). Agitou-se a mistura durante 10 minutos, e em seguida, extraiu-se com EtOAc (4X). Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio, e concentraram-se in vácuo para proporcionar o composto do titulo como um óleo incolor.
Etapa 4: (2S,5R)-N-[ (4S)-azepan-4-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida:
Adicionou-se, gota a gota, a uma solução de Ν,Ν,Ν-tributilbutan-l-amínio{ [ ((2S,5R)-2-{ [ (4S)-azepan-4-ilamino]carbonil}-7-oxo-l,6-diaxabiciclo [3.2.1]oct-6-il)-oxi]-sulfonil}oxidanida (30,9 mg, 0,067 mmol) em dicloro-metano anidro (7 ml) a 0°C sob azoto, ácido trifluoro-acético (0,5 ml, 6,5 mmol). Agitou-se a mistura reacional durante duas horas, e, em seguida, concentrou-se sob vácuo. Adicionou-se éter ao resíduo e recuperou-se o precipitado branco resultante por centrifugação. Purificou-se o precipitado por HPLC numa coluna 80A Phenomenex Synergy Polar-RP e liofilizou-se para proporcionar o composto do título como um sólido branco. LC-MS (ionização negativa) m/e 361 (MH), LC-MS (ionização positiva) m/e 385 (M + Na), RMN de ΤΗ (600 MHz, D20; não referenciado) (δ, ppm): 4,17 (1H, Id, J = 3
Hz), 3, 96-4,03 (2H, m) , 3,27-3,38 (3H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 12 Hz), 1,62-2,18 (m, 12H). EXEMPLO 3 (2 S,5R)-N-[(4R)-Azepan-4-il]-l-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
0 composto do título pode ser preparado, substituindo-se (4R)-4-aminoazepano-l-carboxilato de terc-butilo por (4 S)-4-aminoazepano-l-carboxilato de terc-butilo no procedimento do Exemplo 2. EXEMPLO 4 (2S,5R)-7-Oxo-N-[ (3R) -pirrolidin-3-il]~6~(sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2]octano-2-carboxamida
Etapa 1: (3R)-3-({[(2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-l,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se a uma solução de ácido (2S,5R)-6-(fenilmetoxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.l]octano-2-carbo-xilico (53 mg, 0,192 mmol) em diclorometano seco (2 ml), uma solução de (3R)-3-aminopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (55 mg, 0,288 mmol), trietilamina (0,061 ml, 0,441 mmol), HOBT (44,1 mg, 0,288 mmol), e EDC (55,2 mg, 0,288 mmol), sequencialmente, à temperatura ambiente, sob azoto. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante seis horas. Concentrou-se a mistura reacional sob vácuo purificou-se o resíduo por HPLC numa coluna 30 x 100 mm Waters Sunfire, eluída com 15% a 100% de CH3CN + 0,05% de TFA/água + 0,05% de TFA durante 15 minutos para proporcionar o composto do título.
Etapa 2: (3R)-3-({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-l,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se paládio sobre carbono (9,18 mg, 10% de Pd/C) a uma solução de (3R)-3-({ [ (2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (38 mg, 0,085 mmol) em metanol (2 ml) e agitou-se a mistura resultante sob hidrogénio (balão), durante 3 horas. A análise por TLC mostrou que a reação estava completa. Filtrou-se a mistura reacional através de um microfiltro e concentrou-se o filtrado sob vácuo para proporcionar o composto do título impuro como um óleo.
Etapa 3: N,N-dibutilbutan-l-amínio({[(2S,5R)-2-({[(3R)-1- (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino}carbonil)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]oxi}sulfonil)oxidanida
Adicionou-se a uma solução de (3R)—3—({ [ (2S,5R)—6 — hidroxi-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}ami- no)-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,085 mmol) em piridina (1 ml), complexo de trióxido de enxofre e piridina (53,9 mg, 0,339 mmol) e peneiros moleculares 4A. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob azoto durante a noite. A análise por LC/MS mostrou que a reação estava incompleta. Filtrou-se a mistura reacional e concentrou-se o filtrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatograf ia em HPLC para se recuperar o material de partida que não reagiu, que foi re-submetido às condições de reação. Suspendeu-se o produto combinado em solução aquosa saturada de di-hidrogenofosfato de potássio. Lavou-se a mistura resultante com acetato de etilo. Recuperou-se a camada aquosa e adicionou-se hidrogenossulfato de tetrabutilamonio. Agitou-se a mistura durante 10 minutos, e em seguida extraiu-se com EtOAc (4X) . Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se in vácuo para proporcionar o composto do título como um óleo incolor.
Etapa 4: (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-6- (sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida:
Adicionou-se, gota a gota, a uma solução N,N-dibutilbutan-l-amínio({ [ (2S,5R)-2-({ [ (3R)-1-(terc-butoxi-carbonil)pirrolidin-3-il]amino}carbonil)-7-oxo-l,6-diazabi-ciclo[3.2.1]oct-6-il]oxi}sulfonil)oxidanida (2 mg, 0,046 mmol) em diclorometano anidro (0,5 ml) a 0°C sob azoto, ácido trifluoroacético (0,525 ml, 0,046 mmol). Agitou-se a mistura reacional durante duas horas e depois concentrou-se sob vácuo. Adicionou-se éter ao resíduo e recuperou-se o precipitado branco resultante por centrifugação. Purificou-se por HPLC numa coluna 80A Phenomenex Synergy Polar-RP e liofilizou-se para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. LC-MS (ionização negativa) m/e 333 (M-H); LC-MS (ionização positiva) m/e 336 (M + H); RMN de (600 MHz, D20; não referenciado) (δ , ppm): 4,50-4,54 (1H, m) , 4,20 (1H, dd, J = 3,6 Hz), 4,03 (1H, 1 d, H = 7 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 7, 13 Hz), 3,40-3,48 (1H, m), 3,30-3,35 (2H, m) , 3,24 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 3,07 (1H, d, J = 12 Hz), 2,31-2,37 (1H, m) , 2,15-2,20 (1H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 1,88-1,98 (1H, m), 1,76-1,84 (1H, m). EXEMPLO 5 (2S,5R)-N-Azocano-5-il-7-oxo-6-(sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
O composto do título pode ser preparado, substituindo-se 5-aminoazocano-l-carboxilato de terc-butilo por 4-amino-1-BOC-piperidina no procedimento do Exemplo 1. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 (2S,5SR)-7-Oxo-N-piridin-4-il-6-(sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Etapa 1: (2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-N-piridin-4-il-l,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Adicionou-se a uma solução de ácido (2S,5R)-6-(fenilmetoxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-xílico (51,5 mg; 0,186 mmol) em diclorometano seco (5 ml), trietilamina (0,065 ml, 0,466 mmol), iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio (63,4 mg, 0,248 mmol), e 4-aminopiridina (19,2 mg, 0,204 mmol), sequencialmente, à temperatura ambiente sob azoto. Aqueceu-se, então, a reação até 50°C, durante 1,5 horas. LC/MS mostrou que a reação estava completa. Concentrou-se a mistura reacional e purificou-se por HPLC numa coluna de 30 x 100 mm Waters Sunfire para proporcionar o composto do titulo como um sólido laranja após liofilização.
Etapa 2: (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-N-piridin-4-il-l,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Adicionou-se paládio em carbono (13,2 mg, 10% de Pd/C) a uma solução de (2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-N-piridin-4-il-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (52,7 mg, 0,15 mmol; produto combinado de duas corridas) em metanol (1,5 ml) e agitou-se a mistura resultante sob hidrogénio (balão) durante 5 horas. A análise por TLC e HPLC mostrou uma pequena quantidade de material de partida remanescente. Adicionou-se mais catalisador (5,6 mg) e agitou-se a mistura resultante sob hidrogénio (balão) durante 1 hora adicional. Filtrou-se a mistura reacional através de um microfiltro e concentrou-se o filtrado sob vácuo para proporcionar o composto do titulo como um óleo incolor. Etapa 3: (2S,5R)-7-Oxo-N-piridin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Adicionou-se a uma solução de (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-N-piridin-4-il-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (9,2 mg, 0,035 mmol) em piridina seca (0,5 ml), peneiros moleculares 4A secos e complexo de trióxido de enxofre e piridina (22 mg , 0,138 mmol), à temperatura ambiente, sob azoto. Agitou-se a mistura durante quatro horas. Filtrou-se a mistura reacional e lavaram-se os sólidos com diclorometano, acetonitrilo e metanol. Concentrou-se o filtrado sob vácuo e triturou-se o resíduo com acetato de etilo. Secou-se o resíduo sob vácuo, dissolveu-se em di-hidrogenofosfato de sódio saturado e purificou-se por HPLC numa coluna 80A da Phenomenex Synergi Polar-RP, para proporcionar o composto do título como um sólido branco após liofilização. LC-MS (ionização negativa) m/e 341 (Μ Η), LC-MS (ionização positiva) m/e 343 (M + H) , RMN de ΤΗ (600 MHz, D20; não referenciado) (δ, ppm): 8,57 (2H, 1 s) , 8,15 (2H, 1 s), 4,27 (1H, d, J = 7 Hz), 4,20 (1H, 1 s), 3,33 (1H, d, J = 12 Hz), 3,10 (1H, d, J = 12 Hz), 2,28-2,32 (1H, m) , 2,08-2,11 (1H, m) , 1, 93-1, 98 (1H, m) , 1,83-1,88 (1H, m). EXEMPLO 6 Ácido (2 S,5R)-7-OXO-2-[ (piperidin-4-ilamino)carbonil]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-sulfónico
Etapa 1: 4-[ ({ (2S,5R)-7-oxo-6-[ (fenoxicarbonotioil)oxi]- l,6,diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il}carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato
Adicionou-se uma solução de clorotiocarbonato de fenilo (1,25 eq) em diclorometano, a uma solução de piri-dina (1,25 eq), 4-dimetilaminopiridina (0,1 eq) e 4-({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (ver Exemplo 1, Etapa 2) em diclorometano. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite, em seguida, arrefeceu-se num banho de gelo e inativa-se por adição de água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cro-matografia em gel de sílica para proporcionar o composto do título.
Etapa 2: 4-({[(2S,5R)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se AIBN (0,1 eq) a uma solução 4-[ ({ (2S,5R)-7-OXO-6-[(fenoxicarbonotioil)oxi]-1,6-diazabici-clo[3.2.1]oct-2-il}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butil em benzeno seco e aqueceu-se a mistura resultante até ao refluxo. Adicionou-se uma solução de hidreto de tributilestanho (1,25 eq.) em benzeno durante um período de uma hora e submeteu-se a mistura resultante ao refluxo durante 3 horas adicionais. Concentrou-se a mistura reacional sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para proporcionar o composto do título.
Etapa 3: Ácido (2S,5R)-2-({ [ 1-(terc-butoxicarbo- nil)piperidin-4-il]amino}carbonil)-7-oxo-l,6-diazabiciclo-[3.2.1]octano-6-sulfónico
Sulfatou-se o produto da etapa 2, de acordo com o procedimento da Etapa 3 do Exemplo 1 para proporcionar o composto do titulo.
Etapa 4: Ácido (2S,5R)-7-oxo-2-[(piperidin-4-il- amino)carbonil]-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-sulfónico
Desprotege-se o ácido (2S,5R)-2-({ [1-(terc-butoxi-carbonil)piperidin-4-il]amino}carbonil)-7-oxo-l,6-diazabi-ciclo[3.2.1]octano-6-sulfónico, de acordo com o procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1 para proporcionar o composto do titulo. EXEMPLO 7 (4R, 6S) -2-Oxo-N-piperidin-4-il-3- (sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxamida
0 composto do titulo pode ser preparado por substituição do ácido (4R,6S)-3-(benziloxi)-2-oxo-l, 3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxílico por (2S,5R)-6- (fenilmetoxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.l]octano-2-carboxílico no procedimento do Exemplo 1. EXEMPLO 8 (4R,6S)-2-Oxo-N-[ (4S)-azepan-4-il]-3-(sulfooxi)-1,3- diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxamida
0 composto do título pode ser preparado por substituição do ácido (4R,6S)-3-(benziloxi)-2-oxo-l, 3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxílico por (2S,5R)-6-(fenilmetoxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico no procedimento do Exemplo 2. EXEMPLO 9 (2S,5R)-7-Oxo-N-[ (3R)-pirrolidin-3-il]-6-(sulfooxi)-1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Etapa 1: (3S)-3-({ [ (2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-l, 6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se a uma solução de ácido (2S,5R)-6-(fenilmetoxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.l]octano-2-carbo-xilico (1 g, 3,62 mmol) em diclorometano seco (30 ml), dimet ilaminopiridina (884 mgL, 7,24 mmol), EDC (1,388 g, 7,24 mmol), e (3S)-3-aminopirolidina-l-carboxilato de terc-butilo (742 mg, 3, 98 mmol), sequencialmente, à temperatura ambiente, sob azoto. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante o fim-de-semana. Em seguida, concentrou-se a mistura reacional sob vácuo e purificou-se o resíduo por HPLC numa coluna de 30x100 mm Waters Sunfire, eluiu-se com 15% a 100% de CH3CN + 0,05% de TFA/água + 0,05% de TFA durante 15 minutos para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
Etapa 2: (3S)-3-({ [ (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-l,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se paládio sobre carbono (335 mg, 10% Pd/C) a uma solução do produto da Etapa 1 (1,4 g, 3,15 mmol) em metanol (30 ml) e agitou-se a mistura resultante sob hidrogénio (balão) durante 1 hora. A análise por LC-MS mostrou que a reação estava completa. Filtrou-se a mistura reacional e concentrou-se o filtrado sob vácuo para dar o composto do título como um óleo que foi utilizado sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 3: 3-({ [ (2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1, 6-diaza- biciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se a uma solução do produto da Etapa 2 (1,11 g, 3,15 mmol, rendimento teórico da Etapa 2) em piridina (10 ml), complexo de trióxido de enxofre e piridina (2,51 g, 15,75 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob azoto durante a noite. Adicionou-se diclorometano e filtrou-se a mistura. Lavou-se o sólido recuperado com diclorometano (4X) e concentraram-se os filtrados combinados sob vácuo. Utilizou-se o resíduo sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 4: (2S,5R)-7-oxo-N-[ (3S)-pirrolidin-3-il]-6- (sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxamida:
Adicionou-se a uma solução do produto da Etapa 3 (1,37 g, 3,15 mmol, rendimento teórico da etapa 3) em diclorometano anidro (5 ml) a 0°C, sob azoto, TFA (2 ml, 26 mmol), gota a gota. Agitou-se a mistura reacional durante duas horas, e em seguida, concentrou-se sob vácuo.
Adicionou-se éter ao resíduo e recuperou-se o precipitado branco resultante por centrifugação (trituração com éter repetida mais duas vezes). Purificou-se o sólido resultante por HPLC numa coluna 80A Phenomenex Synergy Polar-RP, eluiu-se com metanol/água e liofilizou-se para dar o composto do título como um sólido branco. LC-MS (modo de ionização negativa) m/e 333 (M-H). LC-MS (ionização positiva) m/e 335 (M + H) , 357 (M + Na); RMN de ΤΗ (600 MHz, D20; não referenciado) (δ, ppm) 4,51 (1H, m) , 4,16 (1H, 1 d, J = 2,6 Hz), 3,99 (1H, d, J = 7 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 7,13 Hz), 3,40-3,50 (1H, m) , 3,30-3,40 (1H, m) , 3,20-3,30 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 12 Hz), 2,30-2,40 (1H, m) , 2,10-2,20 (1H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 1,83-1, 93 (1H, m), 1,72-1,80 (1H, m). EXEMPLO 10 (2S,5R)-N-[(3R,4S)-3-Fluoropiperidin-4-il]-7-oxo-6-sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Etapa 1: (3R,4S)-4-({[(2S,5R)-6-(benziloxi)-7-oxo-l,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil]amino)-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se a uma solução de ácido (2S,5R)-6-(fenilmetoxi)-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilico (2,108 g, 7,63 mmol) em dimetilformamida anidra (15 ml), BOP (4,05 g, 9,15 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, sob azoto, durante 5 minutos. Em seguida, adicionou-se diisopropil etilamina (2,66 ml, 15,26 mmol), seguida de uma solução de (3R,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,665 g, 7,63 mmol) em 20 ml de diclorometano. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente, sob azoto, durante 2 horas, em seguida, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo através de cromatografia flash em gel de sílica (aparelho Isco Combi flash - 120 g de gel de sílica, 80 ml/min, 254 nM, 0% a 100% de EtOAc/hexano sobre 6 volumes de coluna, em seguida 100% de EtOAc para 9 volumes de coluna; eluiu-se o composto do título a 100% de EtOAc) . Recuperaram-se as frações contendo o composto do título puro e concentraram-se in vácuo para dar um sólido castanho-amarelado. Recuperaram-se, também, as frações contendo produto impuro e purificaram-se novamente por HPLC (coluna Sunfire de 30x100 mm, 5 micra, 35 ml/min, 10% a 100% de CH3CN + 0,1% TFA/água + 0,1% de TFA durante 15 min; eluiu-se o composto do título a 70% de CH3CN + 0,1% TFA) . Combinaram-se as frações contendo o produto puro e concentraram-se in vácuo. Extraiu-se, em seguida, o resíduo aquoso resultante com acetato de etilo. Recuperou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio. A concentração in vácuo deu um sólido branco, o qual foi combinado com o material isolado a partir de cromatograf ia em gel de sílica para proporcionar o composto do título.
Etapa 2: (3R,4S)-4-({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-l,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se a uma solução do produto da Etapa 1 (3,0175 g, 6,33 mmol) em metanol (80 ml) e acetato de etilo (20 ml), 10 % de paládio sobre carbono (0,73 g, 6,86 mmol) e agitou-se a mistura reacional sob uma atmosfera de hidrogénio (balão) durante a noite. A análise LC/MS mostrou que a reação estava completa. Filtrou-se a mistura reacional através de um microfiltro e lavou-se bem o sólido recuperado com metanol. Concentrou-se o filtrado sob vácuo e submetido a formação de azeótropo com tolueno para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela, que foi utilizada diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 3: (3R,4S)-4-({ [ (2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi) --1, 6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se a uma solução do produto da Etapa 2 (2,59 g, 6,7 mmol, rendimento teórico da Etapa 2) em piridina (30 ml), complexo de trióxido de enxofre e piridina (5,40 g, 34 mmol) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, sob azoto, durante 3 horas, em seguida, adicionou-se complexo de trióxido de enxofre e piridina adicional (5,40 g, 34 mmol) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, adicionou-se diclorometano e filtrou-se a mistura. Lavou-se o sólido recuperado meticulosamente com diclorometano e concentraram-se os filtrados combinados sob vácuo para proporcionar o composto do título bruto. Utilizou-se o resíduo sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 4: (2S,5R)-N-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-7-oxo- 6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Adicionou-se a uma solução do produto da Etapa 3 (3,13 g, 6,7 mmol, rendimento teórico da Etapa 3) em diclorometano anidro (50 ml) a 0°C, sob azoto, ácido trifluoroacético (10 ml, 130 mmol), gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura reacional até à temperatura ambiente, e em seguida, agitou-se durante duas horas. Adicionou-se ácido trifluoroacético adicional (6 ml, 78 mmol) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante mais 3 horas e, em seguida, concentrou-se sob vácuo. Adicionou-se éter ao resíduo e recuperou-se o precipitado branco resultante por centrifugação (trituração com éter repetida mais duas vezes). Purificou-se o sólido resultante por HPLC numa coluna 80A da Phenomenex Synergy Polar-RP, eluiu-se com metanol/água e liofilizou-se para proporcionar o composto do título como um sólido de cor creme, que continha ~ 6% de piridina por RMN. Triturou-se este produto impuro e sonicou-se duas vezes com acetonitrilo (sólido isolado por centrifugação) para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. LC-MS (modo de ionização negativa) m/e 365 (M-H). EXEMPLOS 11-39
Utilizou-se o procedimento descrito no Exemplo IA para se preparar os seguintes compostos, em que o material de partida de amina indicado foi substituído por 4-amino-l-BOC-piperidina na Etapa 1.
EXEMPLO 40
Utilizou-se o procedimento estabelecido no Exemplo de Referência 1 para se preparar o composto do Exemplo 39, em que o material de partida de amina indicado foi substituído por 4-aminopiridina na Etapa 1.
EXEMPLO 41
Atividade Enzimática: Determinação da CI50
Mediram-se as atividades das enzimas de Classe C na presença do inibidor de ensaio em ensaio espectrofoto-métrico contra o substrato comercialmente disponível, de nitrocefina. Dissolveram-se a enzima AmpC (P. aeruginosa.) e o substrato em tampão de KH2PO4 100 mM (pH 7) . O tampão também contém 0,005% de BSA. Dissolveu-se o inibidor de ensaio em DMSO e diluiu-se 1:20 no ensaio, resultando numa gama de concentração final de 50 μΜ a 0,0002 mM. Numa microplaca de 96 poços, incubou-se o inibidor de ensaio com a enzima beta-lactamase durante 40 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se a solução de substrato, e continuou-se a incubação por mais 40 minutos. Arrefeceu-se a reação espectrofotométrica através da adição de ácido acético 2,5 N e mediu-se a absorvância a 492 nm. Determinou-se o valor de CI50 a partir de gráficos semi-logarítmicos de inibição da enzima em função da concentração de inibidor, com uma curva gerada utilizando-se um ajuste de 4 parâmetros.
Mediram-se as atividades de enzimas da Classe A usando-se o mesmo protocolo de ensaio descrito anterior-mente para enzimas de Classe C, exceto que a enzima KPC-2 (K. pneumoniae) substituiu AmpC.
Os compostos representativos da presente invenção exibem inibição de oc-lactamases de Classe C e Classe A neste ensaio. Por exemplo, testaram-se os compostos dos Exemplos 1, 2 e 4 neste ensaio e verificou-se que tinham os valores de CI50 apresentados na Tabela 2. A Tabela 3 contém os dados do ensaio para outros compostos exemplificados. Protocolo de Ensaio de Sinergia: O ensaio determina a concentração de um inibidor de α-lactamase necessária para reduzir a MIC de um antibiótico α-lactâmico em metade, um quarto, um oitavo, dezasseis avos e trinta e dois avos contra estirpes de bactérias normalmente resistentes ao antibiótico em questão. Isto é conseguido por titulação de BLI numa diluição em série através de uma placa de microtitulação, enquanto se titula ao mesmo tempo o antibiótico numa diluição em série ao longo da placa de microtitulação e, em seguida, inoculando-se a placa com a estirpe de bactérias em questão e deixando-se que as bactérias cresçam durante a noite. Cada poço nesta configuração de microplaca contém uma combinação diferente de concentrações do inibidor e o antibiótico permitindo uma determinação completa de qualquer sinergia entre os dois.
Estirpe Bacteriana/Combinações de Antibióticos: CL 5701 (Pseudomonas aeruginosa; Pa AmpC)/Imipenem MB 2646 (Enterobacter cloacae; P99)/Ceftazidima CL 5513 (Klebsiella pneumoniae·, SHV-5)/Ceflazidima CL 6188 (Acinetobacter baumanii; Oxa40)/Imipenem CL 6569 (Klebsiella pneumoniae·, KPC-2) /Imipenem CL 5761 (Klebsiella pneumoniae·, KPC-3) /Imipenem CLB 21648 (Acinetobacter baumanii; Ab AmpC)/ Imipenem Método da Configuração de Microplacas Geral: 1. Encheram-se todos os poços nas linhas B-H de placas de microtitulação MIC 2000 com 100 pL de MMBII + 1% de DMSO. 2. Encheram-se todos os poços na linha A de placas de microtitulação MIC 2000 com 100 pL de 2X MHBII + 2% de DMSO. 3. Adicionaram-se 100 pL de 4X a concentração de antibiótico final desejada ao poço AI das placas MIC 2000 . 4. Adicionaram-se 100 pL de 2X a concentração de antibiótico final desejada aos poços A2-A12 das placas MIC 2000. 5. Diluiu-se em série, 100 pL da linha A à linha G de cada placa MIC 2000. 6. Removeram-se 100 pL de cada poço na linha G de cada placa MIC 2000. 7. Adicionaram-se 100 pL de 2X a concentração final de inibidor desejada (em MHBII + 1% de DMSO) a todos os poços na coluna 1 das placas de microtitulação. 8. Diluíram-se 100 yL, em série, da coluna 1 à coluna 11 de cada placa MIC 2000. 9. Removeram-se 100 pL de cada poço na coluna 11 de cada placa MIC 2000. 10. Em seguida, inocularam-se as placas com um crescimento durante a noite (em TSB), da estirpe a ensaiar, utilizando-se um inoculador MIC 2000. 11. Deixaram-se as placas a 37 °C durante cerca de 20 horas e pontuou-se o crescimento a olho nu.
Meios (todos são esterilizados por autoclave previamente a qualquer adição de DMSO):
MHBII + 1% de DMSO
Catião de MHBII ajustado 4,4g (BBL™) DMSO 2,0 ml Água destilada 198,0 ml
2X MHBII + 2% de DMSO
Catião de MHBII ajustado 8,8 g (BBL™) DMSO 4,0 ml Água Destilada 196,0 ml
1,02X MHBII
Catião de MHBII ajustado 4,4 g (BBL™) Água Destilada 198,0 ml
1,1X MHBII + 1% de DMSO
Catião de MHBII ajustado 4,4 g (BBL™) DMSO 2,0 ml Água Destilada 178,0 ml
TSB
Preparou-se caldo de tripticase-soja (BBL ™) tal como indicado no frasco. A sinergia pode ser expressa como a razão da concentração inibitória minima (MIC) de um antibiótico testado na ausência de um inibidor de β-lactamase para a MIC do mesmo antibiótico testado na presença do inibidor de β-lactamase. Uma razão de um (1) indica que o inibidor de β-lactamase não tem efeito sobre a potência de antibióticos. Uma razão superior a um (1) indica que o inibidor de CC-lactamase produz um efeito sinérgico quando coadministrado com o agente antibiótico. Os inibidores de β -lactamase preferidos da presente invenção apresentam uma razão de sinergia de, pelo menos, cerca de 2, os compostos mais preferidos apresentam uma razão de pelo menos cerca de 4, ainda mais preferidos pelo menos cerca de 8, e mais preferidos pelo menos cerca de 16. Alternativamente, o efeito de sinergia pode ser expresso como um fator, novamente, utilizando-se uma concentração do BLI para diminuir a MIC do antibiótico. Assim, se a MIC do antibiótico for 20 pg/ml e se uma concentração de 1,5 μΜ de BLI reduzir a MIC para 5 pg/ml, o efeito de sinergia é de quatro vezes ou "sinergia 4X" a 1,5 μΜ de BLI.
Os compostos representativos da presente invenção exibem um efeito de sinergia. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 2 e 4 foram determinados como tendo concentrações de sinergia 2X numa gama de cerca de 100 pm ou inferior. As concentrações de sinergia para os Exemplos 1, 2 e 4, contra a estirpe de P. aeruginosa CL5701 e estirpe Klebsiella pneumoniae CL6569 encontram-se apresentadas na Tabela 2.
1. Estas são as concentrações para 2X, 4X e 8X com imipenem contra a estirpe P. aeruginosa CL5701. Por exemplo, uma concentração de 6,25 μΜ do composto do Exemplo 1 reduz a MIC de imipenem versus a estirpe P. aeruginosa CL5701 de um fator de 8 (sinergia 8X). 2. Estas são as concentrações para 16X, 32X e 64X com imipenem contra a estirpe K.pneumoniae CL6569. Por exemplo, uma concentração de 12,5 μΜ do composto do Exemplo 1 reduz a MIC de imipenem versus a estirpe K. pneumoniae CL6569 de um fator de 64 (sinergia 64X).
Embora a especificação precedente explique os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, a prática da invenção engloba todas as variações usuais, adaptações e/ou modificações que estejam dentro do âmbito das seguintes reivindicações. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados no presente documento são incorporados por referência nas suas totalidades na divulgação, em que no caso de quaisquer inconsistências, a presente divulgação prevalecerá.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 5698577 A [0003] • US 5510343 A [0003] • US 6472406 B [0003] • US 20030199541 Ai [0004] • US 20040157826 Ai [0004] • WO 2008039420 A2 [0005] • WO 2005082050 A [0060] • US 4539208 A [0092] • US 4616038 A [0092] • US 4880793 A [0092] • US 5071843 A [0092]
• US 7112592 B [0097] [0099] [0155]
Documentos de não patente citados na descrição • COHEN. Science, 1992, vol. 257, 1051-1055 [0002] • NEU. Science, 1992, vol. 257, 1064-1073 [0002] • ANDERSON. Nature America, 1999, vol. 5, 147-149 [0002] • COULTON et al. Progress in Medicinal Chemistry, 1994, vol. 31, 297-349 [0003] • DUDLEY. Pharmacotherapy, 1995, vol. 15, 9S-14S [0003] • HUBSCHWERLEN et al. J. Med. Chem., 1998, vol. 41, 3961 [0003] • LIVERMORE et al. J. Med. Chem., 1997, vol. 40, 335-343 [0003] • POOLE. Cell. Mol. Life Sci., 2004, vol. 61, 2200-2223 [0006] • WALEY. The Chemistry of β-lactamase. Chapman & Hall, 1992, 198-228 [0013] [0014] • Remington - The Science and Practice of Pharmacy. 2006 [0087] • PAYNE et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1994, vol. 38, 767-772 [0089] • HANAKI et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, vol. 30, 11.20-11.26 [0089] • Protective Groups in Organic Chemistry. McOmie, Plenum Press, 1973 [0101] • T.W. GREENE ; P.G.M. WUTS. Protective Groups in Organic
Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 [0101] [0103] • PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS. 1991 [0101] • Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 [0103] • PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY. 1991 [0103] Lisboa, 24 de Março de 2015

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma combinação de um composto de Fórmula I:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é: (D CH2, (2) CH2CH2, ou (3) CH2CH2CH2; Ri é C(0)N(R3)R4, r2 é so3m, oso3m, so2nh2, po3m, opo3m, ch2co2m, cf2co2m, OU CF3; M é H ou um catião farmaceuticamente aceitável; R3 é Het A; R4 é H ou alquilo Ci-8 opcionalmente substituído com N (Ra) Rb; ou, alternativamente, R3 e R4 em conjunto com o átomo de N ao qual estão ambos ligados formam um anel monocíclico, saturado, de 4 a 9 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo para além do azoto ligado a R3 e R4 selecionado de N, 0 e S, em que o S é opcionalmente oxidado a S (0) ou S(0)2; em que o anel monocíclico é opcionalmente fundido a, ligado por ponte a, ou em espiro a um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S, em que S é opcionalmente oxidado a S(0) ou S(0)2, para formar um sistema de anel bicíclico, em que o anel monocíclico ou o sistema de anel bicíclico assim formado é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, sendo cada um dos quais independentemente: (1) alquilo C2-6, (2) fluoroalquilo Ci-6 , (3) (CH2) 1-2G, onde G é OH, O-alquilo Ci-6, 0- fluoroalquilo 02-6, N (RA) RB, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, C02RA, ou S02Ra, (4) O-alquilo Ci-6, (5) 0-fluoroalquilo Ci-6, (6) OH, (7) oxo, (8) halogénio, (9) N (RA) RB, (10) C(0)N(Ra)Rb, (11) C(0)Ra, (12) C (0)-fluoroalquilo Ci-6 (13) C(0)0Ra, ou (14) S(0)2Ra; HetA é um anel heterocíclico saturado ou monoinsaturado com 4 a 9 membros, que contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S, em que qualquer anel S é opcionalmente oxidado a S(0) ou S(0)2 e 1 ou 2 carbonos do anel são opcionalmente oxidados a C (0) ; em que o anel está opcionalmente fundido com um cicloalquilo C3-7; e em que o anel heterocíclico, opcionalmente fundido, saturado ou mono insaturado, é substituído opcionalmente com um total de 1 a 4 subst ituintes selecionados de zero a 2 (CH2) nN (RA) RB e zero a 2 (CH2) nRc; cada n é independentemente um número inteiro que é 0, 1, 2, ou 3; cada Ra é independentemente H ou alquilo Ci-8; cada Rb é independentemente H ou alquilo Ci-8; cada Rc é independentemente alquilo Ci-6, OH, 0-alquilo Ci_8, 0C (0)-alquilo Ci_8, C(=NH)NH2, NH- C(=NH)NH2, halogénio, CN, C(0)RA, C (0) 0RA, C(0)N(Ra)Rb, S02Ra, S02N(Ra)Rb, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ou tiomorfolinilo; e um antibiótico de carbapenem.
  2. 2. A combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o antibiótico de carbapenem é imipenem.
  3. 3. A combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2 que compreende adicionalmente um inibidor da DHP.
  4. 4. A combinação de acordo com a reivindicação 3, em que o inibidor da DHP é ácido 7-(L-2-amino-2-carboxietíltio)-2-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamida)-2-heptanóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 5. A combinação de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que X é-CH2- ou -CH2CH2-.
  6. 6. A combinação de acordo com qualquer reivindicação anterior em que R2 é OSO3M.
  7. 7. A combinação de acordo com a reivindicação 6, em que R2 é OSO3H.
  8. 8. A combinação de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que HetA é um heterociclo saturado selecionado de pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo e azocanilo, opcionalmente substituído com N(RA)RB e opcionalmente substituído com 1 ou 2 (CH2)nRc; cada Rc representa, independentemente, alquilo Ci-6, C(=NH)NH2, NH-C(=NH2)NH2, haloqénio, CN, piridilo, pirrolidinilo, ou piperidinilo.
  9. 9. A combinação de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que HetA é:
    em que o asterisco indica o ponto de ligação de HetA ao resto do composto; T é H ou Rc; Rc é alquilo Ci-6, OH, 0-alquilo Ci_8, C(=NH)NH2, NH-C (=NH) NH2, halogénio, CN, piridilo, pirrolidinilo, ou piperidinilo.
  10. 10. A combinação de acordo com qualquer reivindicação precedente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que HetA é um anel heterocíclico saturado, opcionalmente fundido, selecionado do grupo constituído por azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, morfolinilo, 1,1-dioxidotetra-hidrotiopiranilo, azepanilo, oxazepanilo, azocanilo, e azabiciclo[3.1.0 ]ciclohexilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 ou 2 (CH2) nN (Ra) Rb e opcionalmente substituído com 1 ou 2 (CH2)nRc.
  11. 11. A combinação de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que HetA é um anel heterocíclico selecionado do grupo constituído por azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, oxazepanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo e tetra-hidropiranilo, em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais sendo independentemente, CH3, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, OCH3, Cl, Br, F, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)N(H)CH3, C(0)N(CH3)2, C(0)CH3, C(0)0CH3, 0C(0)CH3, s(0)2ch3, s(0)2nh2, s (0) 2n (H) ch3, ou S (0) 2N(CH3) 2.
  12. 12. A combinação de acordo com a reivindicação 11 em que o composto de Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    em que R2 é como definido na reivindicação 1, T é H, alquilo C3-3, pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (CH2)2_3-0-alquilo C2-3, (CH2)2-3OH, (CH2)2-3F, (CH2) 2-3-piperidinilo, (CH2) 2-3-pirrolidinilo, e Τ' é H, Cl, Br, F, alquilo C2-3, 0-alquilo C2-3, OH, NH2, N (H)-alquilo C2-3, ou N (alquilo C2-3)2.
  13. 13. A combinação de acordo com a reivindicação 12 em que T é H, CH3, pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (CH2) 2_3OCH3, (CH2)2-3OH, (CH2)2-3F, (CH2) 2-3-piperidinilo, (CH2)2_3- pirrolidinilo, e T é H, P, O-alquilo C2-3, OH, NH2, N(H)CH3, N(CH3) 2.
  14. 14. A combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 e R4, em conjunto com o átomo N ao qual eles estão ambos ligados, formam um heterociclilo selecionado a partir do grupo constituído por: *.....N j * N " N NH * -- N Q ’.....N ${(¾¾ *~~H | NH ·* ^ ^ ^ ^ __ e X NH em que o anel é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, sendo cada um dos quais independentemente alquilo C2-3, CF3, CH2OH, CH20-alquilo C2-3, CH2OCF3, CH2NH2, CH2N (H)-alquilo C2-3, CH2N (alquilo Ci_3)2, O-alquilo Ci_3, OCF3, oxo, Cl, Br, F, NH2, N (H)-alquilo C2-3, N-(alquilo C2-3)2, C(0)NH2, C (0) N (H)-alquilo Ci_3, C (0) N (-alquilo Ci_3)2, C(0)-alquilo C2-3, C (0) O-alquilo C2-3, ou S (0) 2-alquilo C2-3.
  15. 15. A combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o composto de Fórmula I é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: (2S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[ (4S)-azepan-4-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2 S,5R)-N-[ (4R)-azepan-4-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[ (3S)-pirrolidin-3-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-azocan-5-il-7-oxo-6-(sulfooxi)-1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; Ácido (2S,5R)-7-OXO-2-[(piperidin-4-ilamino)carbonil]-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-sulfónico (4R,6S)-2-oxo-N-piperidin-4-il-3-(sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-6-carboxamida; (4R,6S)-2-oxo-N-[ (4S)-azepan-4-il]-3-(sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-6-carboxamida; sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  16. 16. A combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o composto de Fórmula I é urn composto selecionado a partir do grupo que consiste em: (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-l-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; Diastereómero I de (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-piperidin-3-il]-6- (sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; Diastereómero 2 de (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-piperidin-3-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-azetidin-3-il-6-(sulfooxi)-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[ (4R)-azepan-4-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[1-metilpiperidin-4-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[ (3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou o seu diastereómero 3R,4R, ou uma mistura dos mesmos; (2S,5R)-7-oxo-N-[ (3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-7-oxo-N-[ (3S,4S)-3-metoxipiperidin-4-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[(3R,4R)-4-aminopirrolidin-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[(3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[(3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-l-piperidin-4-il-2-oxopirrolidin-3-il]-6- (sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-l-piperidin-4-il-2-oxopirrolidin-3-il]-6- (sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-N-[ (3S,4R)-3-fluoroazepan-4-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[(3R,4S)-3-fluoroazepan-4-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2 S,5R)-N-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-metil-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-2-{[2-(aminometil)piperidin-l-il]carbonil}-6-(sulfooxi)-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona; (2S,5R)-2-[ ( (4-(aminopiperidin-l-il)carbonil]-6-(sulfooxi)-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona; (2S,5R)-2-(piperazin-l-ilcarbonil)-6-(sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona; (2S,5R)-2-(2,7-diazaspiro[3,5]non-2-ilcarbonil)-6-(sulfooxi)-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona; (2S,5R)-2-(hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)- ilcarbonil)-6- (sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7- ona; (2S,5R)-2-{[(3R)-3-aminopirrolidin-l-il]carbonil)-6-(sulfooxi)-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona; (2S,5R)-2-{ [(3 S)-3-aminopirrolidin-l-il]carbonil)-6-(sulfooxi)-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona; (2S, 5R) -2- {[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-6-(sulfooxi)-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  17. 17. A combinação de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4 em que o composto de Fórmula I é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: (2S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[ (3R)-pirrolidin-3-il]-6-(sulfooxi)-1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  18. 18. A combinação de acordo com a reivindicação 17, em que o composto de Fórmula I é (2S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  19. 19. A combinação de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4 em que o composto de Fórmula I é (2S, 5R) -7-oxo-N- [ (3S) -pirrolidin-3-il]-6-(sulfooxi) -1, 6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  20. 20. A combinação de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4 em que o composto de Fórmula I é (2S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo [3.2.1]octano-2-carboxamida sob a forma de um monohidrato cristalino. Lisboa, 24 de Março de 2015
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