JP2018530553A - β−ラクタマーゼを阻害するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書において、β−ラクタマーゼの阻害剤として有用な置換ジヒドロイソオキサゾール誘導体が提供される。本発明は更に、例えば抗菌剤などの置換ジヒドロイソオキサゾール誘導体の医療用途も提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、2015年10月2日に出願された米国特許仮出願番号第62/236,228号に基づく優先権の利益を主張する。この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2015年10月2日に出願された米国特許仮出願番号第62/236,228号に基づく優先権の利益を主張する。この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
抗生物質に対する細菌の耐性は、現代の医療に対する深刻な脅威である。細菌は、新しい抗生物質を速やかに無力化する耐性を発現する驚くべき能力を有する。例えば、ペニシリンとセファロスポリンの広く普及した使用によって、様々な抗生物質に一般的なβ−ラクタム環の加水分解を触媒する細菌酵素のファミリーであるβ−ラクタマーゼが出現することとなった。β−ラクタム環の加水分解は抗生物質の不活性化をもたらし、細菌が抗生物質に耐性を有することを可能にする。β−ラクタマーゼ阻害剤は、β−ラクタマーゼ酵素の活性を不活性化するか鈍化させ、その結果細菌によるβ−ラクタム系抗生物質の分解を抑える。抗菌耐性の継続的な進化は、これに対する現在利用可能な抗菌剤を無効化させる耐性のある菌株を生じさせることになるであろう。
そのため、β−ラクタマーゼを阻害し、細菌感染症の治療に有用であり得る化合物を発見及び開発することが継続的に必要とされている。
本発明は、β−ラクタマーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、β−ラクタマーゼの阻害方法にも関する。
本発明は、更に、β−ラクタム系抗生物質及び本発明の化合物を細菌と接触させることを含む、細菌の増殖の阻害方法にも関する。
本発明は、治療を必要とする患者に本発明の化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療方法にも関する。特定の実施形態においては、細菌感染症の治療方法は、β−ラクタム系抗生物質を投与することを更に含む。
特定の態様においては、本発明は、置換ジヒドロイソオキサゾール誘導体及びその医薬組成物を提供する。特定の態様においては、化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、β−ラクタマーゼの阻害剤である。別の態様においては、化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、β−ラクタム系抗生物質との併用において、あるいは単独で、細菌の増殖を阻害するため及び細菌感染症(多剤耐性微生物などの薬剤に耐性のある微生物によって引き起こされる感染症などを含む)の治療のために有用である。
I.化合物
特定の実施形態においては、本発明は、式Iの構造:
(式中、
R1及びR2は独立に、H、ヒドロキシアルキル、−C(O)−NH2、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ置換アルキル、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ−置換アルコキシアルキル、及び−(CH2)p−O−NHR3であるか、
R1とR2が結び付いてアミノ−もしくはグアニジノ−置換シクロアルキル環または任意選択的に置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル環を形成し;
pは1〜6の整数であり;
R3は各存在について独立に、H、低級アルキル、及び−C(=NH)NH2から選択される)
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
特定の実施形態においては、本発明は、式Iの構造:
R1及びR2は独立に、H、ヒドロキシアルキル、−C(O)−NH2、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ置換アルキル、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ−置換アルコキシアルキル、及び−(CH2)p−O−NHR3であるか、
R1とR2が結び付いてアミノ−もしくはグアニジノ−置換シクロアルキル環または任意選択的に置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル環を形成し;
pは1〜6の整数であり;
R3は各存在について独立に、H、低級アルキル、及び−C(=NH)NH2から選択される)
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
特定の実施形態においては、R1とR2のうちの少なくとも1つは、
(式中、pは1〜5の整数である)
から独立に選択される。特定のそのような実施形態においては、R1とR2の両方がこのリストから独立に選択される一方で、別のそのような実施形態においては、R1とR2のうちの他方はHである。
から独立に選択される。特定のそのような実施形態においては、R1とR2の両方がこのリストから独立に選択される一方で、別のそのような実施形態においては、R1とR2のうちの他方はHである。
特定の実施形態においては、pは独立に、1〜5、1〜4、2〜5、1〜3、2〜4、または2〜3の整数である。
特定の実施形態においては、R1とR2は、結び付いて式Aの構造を形成する:
(式中、
Y及びZは、それぞれ独立にCHR4、NR5であるか存在せず;
R4は、各存在について独立に、H、アミド−、アミノ−、またはグアニジノ−置換低級アルキル、及びNHR3であり;
R5は、各存在について独立に、H、アミド−、アミノ−、またはグアニジノ−置換低級アルキル、及び−C(=NH)NH2であり;
m及びnはそれぞれ独立に1〜3の整数である;
ただし、YとZの両方が不存在でないことを条件とする)。
Y及びZは、それぞれ独立にCHR4、NR5であるか存在せず;
R4は、各存在について独立に、H、アミド−、アミノ−、またはグアニジノ−置換低級アルキル、及びNHR3であり;
R5は、各存在について独立に、H、アミド−、アミノ−、またはグアニジノ−置換低級アルキル、及び−C(=NH)NH2であり;
m及びnはそれぞれ独立に1〜3の整数である;
ただし、YとZの両方が不存在でないことを条件とする)。
特定の実施形態においては、化合物は、式IIの構造:
(式中、
R1は、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ置換アルキル、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ−置換アルコキシアルキル、または−(CH2)p−O−NHR3であり;
R3は式Iについて定義した通りである)
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
R1は、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ置換アルキル、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ−置換アルコキシアルキル、または−(CH2)p−O−NHR3であり;
R3は式Iについて定義した通りである)
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
特定の実施形態においては、化合物は、[(2S,5R)−2−[5−(2−アミノエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5−(3−アミノプロピル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5−(グアニジノオキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5,5−ビス(アミノメチル)−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,7,8−トリアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−エン−7−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(2−アミノ−5−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクト−6−エン−7−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デク−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(8−カルバムイミドイル−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デク−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[7−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−5−(ヒドロキシメチル)−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−5−カルバモイル−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S)−2−[(5R)−5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S)−2−[(5S)−5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[(5R)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[(5S)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、またはこれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
特定の実施形態においては、本発明の化合物はラセミ体であってもよい。特定の実施形態においては、本発明の化合物は、一方のエナンチオマーの方が豊富に存在していてもよい。例えば、本発明の化合物は、30%ee、40%ee、50%ee、60%ee、70%ee、80%ee、90%ee超、または更には95%超のeeを有していてもよい。本発明の化合物は、1つより多い立体中心を有していてもよい。結果として、本発明の化合物は、1つ以上のジアステレオマーが豊富に存在していてもよい。例えば、30%de、40%de、50%de、60%de、70%de、80%de、90%de、または更には95%超のdeを有していてもよい。
本発明は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用を含む。本明細書において、用語「薬学的に許容可能な塩」には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−2−スルホン酸、及びその他の酸などの無機酸または有機酸由来の塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩の形態には、塩を含む分子の比率が1:1でない形態が含まれ得る。例えば、塩は、式Iの化合物1分子当たり2つの塩酸分子などの、塩基1分子当たり1つより多い無機酸分子または有機酸分子を含んでいてもよい。別の例として、塩は、酒石酸1分子当たり式Iの化合物2分子などの、塩基1分子当たり1つより少ない無機酸分子または有機酸分子を含んでいてもよい。
更なる実施形態においては、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、またはテトラ−アルキルアンモニウム塩が挙げられる。特定の実施形態においては、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、L−アルギニン、ベネタミン(benenthamine)、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Nメチルグルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リチウム、L−リシン、マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態においては、本発明の想定される塩として、限定するものではないが、Na、Ca、K、Mg、Znまたは他の金属の塩が挙げられる。
薬学的に許容可能な酸付加塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化溶媒由来のもの、合成もしくは結晶化の溶媒に本質的なもの、またはそのような溶媒に偶発的なものであってよい。
式Iの例示的な化合物は、表1の中に描かれている。表1の化合物は、遊離塩基または共役酸として描かれている場合もある。化合物は、遊離塩基の形態、塩として(例えばナトリウム塩)、またはその両方の形態のいずれかで単離されてもよい。下に示されている化学構造中では、標準的な化学省略形が使用されている場合もある。
II.化合物の使用
特定の態様においては、本発明は、β−ラクタマーゼの阻害方法、β−ラクタマーゼを式Iの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
特定の態様においては、本発明は、β−ラクタマーゼの阻害方法、β−ラクタマーゼを式Iの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
特定の態様においては、本発明は、β−ラクタム系抗生物質及び式Iの化合物を細菌と接触させることを含む、細菌の増殖の阻害方法を提供する。
特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質は、限定するものではないが、クラバム、カルバペネム、モノバクタム、ペニシリン、及びまたはセファロスポリンの分類に属する任意の抗生物質を含み(ただしこれらに限定されない)、あるいはセリンβ−ラクタマーゼに感受性を有する任意の他の化合物を有する。
特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質はセファロスポリンである。セファロスポリンの例としては、限定するものではないが、セファセトリル(cephacetrile)、セファドキシル(cefadroxyl)、セファレキシン(cephalexin)、セファログリシン(cephaloglycin)、セファロニウム(cephalonium)、セファロリジン(セファロラジン)、セファロチン(cephalothin)、セファピリン(cephapirin)、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン(cephazolin)、セフラジン(cephradine)、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフメタゾール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル(セフプロキシル)、セフロキシム、セフゾナム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セファクロメジン(Cefaclomezine)、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール、セフェムピドン(Cefempidone)、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム(Cefmepidium)、セフォベシン、セホキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフタロリン、セフチオキシド、セフラセチム、セフブペラゾン、セフミノクス、セフォラニド、セフォチアム、セフピラミド、セフスロジン、セフトビプロール ラタモキセフ、ロラカルベフ、及びセフトロザンが挙げられる。ある実施形態においては、セファロスポリンはセフトロザンまたはセフタジジムである。
特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質はカルバペネムである。カルバペネム系抗生物質の例としては、限定するものではないが、イミペネム、イミペネム/シラスタチン、ビアペネム、ドリペネム、メロペネム、エルタペネム、及びパニペネムが挙げられる。ある実施形態においては、カルバペネムはイミペネム/シラスタチンまたはメロペネムである。
本発明の特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質はモノバクタムである。モノバクタム系抗生物質の例としては、限定するものではないが、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、BAL30072、及びノカルジシンAが挙げられる。
本発明の特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質はペネムである。本発明のある実施形態において、β−ラクタム系抗生物質はペニシリンである。ペニシリン系抗生物質の例としては、限定するものではないが、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、ベカンピシリン(Becampicillin)、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、及びピバンピシリンが挙げられる。
特定の態様においては、本発明は、治療を必要とする患者に式Iの化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療方法を提供する。
ある態様においては、細菌感染症とは、β−ラクタム耐性菌、好ましくはグラム陰性β−ラクタム耐性菌が原因で起こる体の中の任意の器官または組織の感染を意味する場合がある。これらの器官または組織はとしては、限定するものではないが、骨格筋、皮膚、血流、腎臓、心臓、肺、及び骨が挙げられる。例えば、β−ラクタム系抗生物質と併用される本発明の化合物は、限定するものではないが、皮膚感染症及び軟部組織感染症(例えば皮膚複合感染)、菌血症、腹腔内感染症、及び尿路感染症(例えばUTI)の治療のために、患者に投与することができる。更に、本発明の化合物は、限定するものではないが、中耳炎、副鼻腔炎、慢性気管支炎、及び、薬剤耐性緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)が原因の肺炎を含む肺炎(市中肺炎、院内肺炎、及び人工呼吸器関連肺炎を含む)などの、地域感染型呼吸器感染症の治療のために使用することができる。特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質と併用される本発明の化合物は、異なる型のグラム陰性菌を含むか、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方を含む混合感染を治療するために患者に投与することができる。これらのタイプの感染症には、腹腔内感染症及び産科/婦人科感染症が含まれる。特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質と併用される本発明の化合物は、限定するものではないが、心内膜炎、腎炎、化膿性関節炎、腹腔内敗血症、骨及び関節感染症、並びに骨髄炎を含む感染症を治療するためにも患者に投与することができる。特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質と併用される本発明の化合物は、膿瘍、室、または関節に直接注入または投与することもできる。
いくつかの実施形態においては、感染症は、婦人科系感染症、気道感染症(RTI)、性感染症、梅毒、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪(ACEB)、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、敗血症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎(CAP)、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、発熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎(HAP)、骨髄炎、または腹腔内感染症(IAI)であってもよい。
特定の実施形態においては、細菌感染症は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症(「グラム陰性感染症」とも呼ばれる)を意味する場合がある。ある態様においては、グラム陰性感染症は、1種以上の抗生物質に対して耐性を有する感染症である。ある態様においては、グラム陰性感染症は多剤耐性感染症である。β−ラクタマーゼを発現するとして公知の代表的なグラム陰性病原菌としては、限定するものではないが、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)を含む)、シトロバクター属(Citrobacter spp.)、エスケリキア属(Escherichia spp.、大腸菌(Escherichia coli)を含む)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、クレブシエラ属(Klebsiella spp.、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)を含む)、エンテロバクター属(Enterobacter spp.、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)及びエンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)を含む)、パスツレラ属(Pasteurella spp.)、プロテウス属(Proteus spp.、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)を含む)、セラチア(Serratia spp.、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)を含む)、及びプロビデンシア属(Providencia spp.)が挙げられる。細菌感染症は、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、及び/またはカルバペネムに対する耐性を付与し得るβ−ラクタマーゼを発現する株を含むグラム陰性菌によって引き起こされるまたは悪化する場合がある。
本発明のある実施形態においては、本発明は、細菌感染症の患者に対して有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、追加的な抗生剤と組み合わせて投与することを含む、上に列挙した感染症のうちの1つ以上の治療方法である。特定の実施形態においては、追加的な抗生剤はβ−ラクタム系抗生物質である。ある態様においては、追加的な抗生剤はペニシリン結合タンパク質阻害剤である。
本発明の別の態様においては、式Iの化合物は、β−ラクタム系抗生物質及び追加的な抗生物質及び/または追加的なβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。本発明のある態様においては、追加的な抗生剤は、アミノグリコシド、スペクチノマイシン、マクロライド、ケトライド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、テトラサイクリン、フルオロキノロン、クマリン、抗生物質、グリコペプチド、リポグリコペプチド、ニトロイミダゾール、アンサマイシン、フェニコール、ムピロシン、ホスホマイシン、トブラマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、及びバンコマイシンの分類のうちの1つから選択される。
本発明のある態様においては、式Iの化合物は、β−ラクタム系抗生物質及びβ−ラクタム耐性に対処するように設計された第2の薬剤と組み合わせて投与される。本発明のある態様においては、式Iの化合物は、β−ラクタム系抗生物質及び第2のセリンβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。本発明のある態様によれば、第2のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、スルバクタム、タゾバクタム、アビバクタム、クラブラン酸、LK−157、LK−176、SA−1−204、SA−2−13、BLI−489(Pfizer/Wyeth)、BAL0029880、及びMK7655から選択される。本発明の別の態様においては、β−ラクタム耐性に対処するように設計された第2の薬剤は、メタロ−β−ラクタマーゼ(MBL)阻害剤(別名クラスB阻害剤)であってもよい。
特定の実施形態においては、患者は哺乳類、例えばヒトである。
特定の実施形態においては、β−ラクタマーゼ阻害剤及びβ−ラクタム系抗生物質は、同時に投与される。代替の実施形態においては、1種以上の追加的なβ−ラクタム系抗生物質は、β−ラクタマーゼ阻害剤の投与の前後約5分以内から約168時間以内に投与される。
III.定義
用語「アシル」は、当該技術分野において広く認識されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−、好ましくはアルキルC(O)−によって表される基を意味する。
用語「アシル」は、当該技術分野において広く認識されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−、好ましくはアルキルC(O)−によって表される基を意味する。
用語「アシルアミノ」は、当該技術分野において広く認識されており、アシル基によって置換されているアミノ基を意味し、例えば式ヒドロカルビルC(O)NH−よって表すことができる。
用語「アシルオキシ」は、当該技術分野において広く認識されており、一般式ヒドロカルビルC(O)O−、好ましくはアルキルC(O)O−によって表される基を意味する。
用語「アルコキシ」は、それに結合している酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般式アルキル−O−アルキルによって表すことができる。
本明細書において、用語「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含む脂肪族基を意味し、「無置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことが意図されており、後者はアルケニル基の1つ以上の炭素原子上の水素原子を置換する置換基を有するアルケニル部位を意味する。そのような置換は、1つ以上の二重結合の中に含まれるまたは含まれない1つ以上の炭素上で生じ得る。更に、そのような置換には、安定性が禁止的である場合を除き、以下に述べられるようなアルキル基について想定される全てのものが含まれる。例えば、1つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和の直鎖または分岐の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐のアルキル基は、別段の規定がない限り、1〜約20個、好ましくは1〜約10個の炭素原子を有する。直鎖または分岐のアルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。C1〜C6の直鎖または分岐のアルキル基は、「低級アルキル基」とも呼ばれる。
更に、本明細書、実施例、及び請求項全体を通して使用される用語「アルキル」(または「低級アルキル」)は、「無置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含むことが意図されており、後者は炭化水素主鎖の1つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部位を意味する。そのような置換基は、別段の規定がない場合には、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含み得る。炭化水素鎖上の置換された部位は、適切な場合はそれ自体が置換されていてもよいことが当業者に理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、置換及び無置換の形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル(ホスホネート及びホスフィネートを含む)、スルホニル(サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む)、及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む)、−CF3、−CN等を含み得る。例示的な置換アルキルは下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−CF3、−CN等で更に置換されていてもよい。
用語「Cx〜y」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部位と関連して使用される場合、鎖の中にx〜y個の炭素を有する基を含むことが意図されている。例えば、用語「Cx〜yアルキル」は、ハロアルキル基(トリフルオロメチル及び2,2,2−トリフルオロエチルなど)を含む、鎖の中にx〜y個の炭素を含む直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む置換または無置換の飽和炭化水素基を意味する。C0アルキルは、基が末端位置にある場合の水素、または内部の場合の結合を意味する。用語「C2〜yアルケニル」及び「C2〜yアルキニル」は、上述のアルキルと長さ及び考え得る置換が類似しているがそれぞれ少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む、置換または無置換の不飽和脂肪族基を意味する。
本明細書において、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも1つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
本明細書において、用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式アルキルS−によって表すことができる。
本明細書において、用語「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含む脂肪族基を意味し、「無置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことが意図されており、後者はアルキニル基の1つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部位を意味する。そのような置換は、1つ以上の三重結合の中に含まれるまたは含まれない1つ以上の炭素上で生じ得る。更に、そのような置換には、安定性が禁止的である場合を除き、上述のようなアルキル基について想定される全てのものが含まれる。例えば、1つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
本明細書において、用語「アミド」は、基
(式中、各R10は、独立に水素またはヒドロカルビル基を表すか、2つのR10が、これらが連結しているN原子と一緒に環構造の中の4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成させる)
を意味する。
を意味する。
用語「アミン」または「アミノ」は、当該技術分野において広く認識されており、例えば
(式中、各R10は、独立に水素またはヒドロカルビル基を表すか、2つのR10が、これらが連結しているN原子と一緒に環構造の中の4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成させる)
によって表すことができる部位などの、無置換と置換のアミンの両方及びその塩を意味する。
によって表すことができる部位などの、無置換と置換のアミンの両方及びその塩を意味する。
本明細書において、用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書において、用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書において、用語「アリール」には、環の各元素が炭素である置換または無置換の単環芳香族基が含まれる。好ましくは、環は5〜7員環であり、より好ましくは6員環である。用語「アリール」には、その中の2個以上の炭素が2個の隣接する環に共通であり、環の少なくとも1つが芳香族であり、例えば他方の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び/またはヘテロシクリルであってもよい、2個以上の環式環を有する多環系も含まれる。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等が挙げられる。
用語「カルバメート」は、当該技術分野において広く認識されており、基
(式中、R9及びR10は、独立に水素またはヒドロカルビル基(アルキル基など)を表すか、R9及びR10が、介在する原子(複数可)と一緒に環構造の中の4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成させる)
を意味する。
を意味する。
本明細書において、用語「炭素環(carbocycle及びcarbocyclic)は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和の環を意味する。炭素環という用語には、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方が含まれる。非芳香族炭素環には、全ての炭素原子が飽和であるシクロアルカン環と、少なくとも1つの二重結合を含むシクロアルケン環の両方が含まれる。「炭素環」には、5〜7員の単環及び8〜12員の二環が含まれる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、及び芳香族の環から選択することができる。炭素環には、1個、2個、または3個、またはそれ以上の原子が2つの環の間で共有されている二環式分子が含まれる。用語「縮合炭素環」は、各環が他方の環と2つの隣接する原子を共有する二環式炭素環を意味する。縮合炭素環の各環は、飽和、不飽和、及び芳香族の環から選択することができる。例示的な実施形態においては、例えばフェニルなどの芳香環が、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンなどの飽和または不飽和の環と縮合していてもよい。飽和、不飽和、及び芳香族の二環式環の原子価が許容する任意の組み合わせが、炭素環の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]へプタン、1,5−シクロオクタジエン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクト−3−エン、ナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インデン、及びビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の1つ以上の位置で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和の環状炭化水素である。「シクロアルキル」には単環式環及び二環式環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別段の定義がない限り、3〜約10個の炭素原子、より典型的には3〜8個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和、不飽和、及び芳香族の環から選択することができる。シクロアルキルには、1個、2個、または3個、またはそれ以上の原子が2つの環の間で共有されている二環式分子が含まれる。用語「縮合シクロアルキル」は、各環が他方の環と2つの隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを意味する。縮合二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和、不飽和、及び芳香族の環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、1つ以上の二重結合を含む環状炭化水素である。
本明細書において、用語「カルボシクリルアルキル」は、炭素環基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「カーボネート」は、当該技術分野において広く認識されており、基−OCO2−R10(R10はヒドロカルビル基を表す)を意味する。
本明細書において、用語「カルボキシ」は、式−CO2Hで表される基を意味する。
本明細書において、用語「エステル」は、基−C(O)OR10(R10はヒドロカルビル基を表す)を意味する。
本明細書において、用語「エーテル」は、酸素を介して別のヒドロカルビル基と連結しているヒドロカルビル基を意味する。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−O−であってもよい。エーテルは対照と非対照のいずれかであってもよい。エーテルの例としては、限定するものではないが、ヘテロ環−O−ヘテロ環、及びアリール−O−ヘテロ環が挙げられる。エーテルには、一般式アルキル−O−アルキルで表すことができる「アルコキシアルキル」基が含まれる。
本明細書において、用語「ハロ」及び「ハロゲン」はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
本明細書において、用語「ヘトアラルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、ヘトアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書において、用語「ヘテロアルキル」は、2つのヘテロ原子が隣接しない、炭素原子及び少なくとも1つのヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖を意味する。
用語「ヘテロアリール」及び「ヘトアリール」には、その環構造が少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1または2個ヘテロ原子を含む、置換または無置換の芳香族単環構造、好ましくは5〜7員環、より好ましくは5〜6員環が含まれる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘトアリール」には、その中の2個以上の炭素が2個の隣接する環に共通であり、環の少なくとも1つがヘテロ芳香族であり、例えば他方の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び/またはヘテロシクリルであってもよい、2個以上の環式環を有する多環系も含まれる。ヘテロアリール基としては、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が挙げられる。
本明細書において、用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環(heterocycle及びheterocyclic)」は、その環構造が少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を含む、置換または無置換の非芳香族環構造、好ましくは3〜10員環、より好ましくは3〜7員環を意味する。用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」には、その中の2個以上の炭素が2個の隣接する環に共通であり、環の少なくとも1つがヘテロ環あり、例えば他方の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び/またはヘテロシクリルであってもよい、2個以上の環式環を有する多環系も含まれる。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が挙げられる。ヘテロシクリル基は、オキソ基によって置換されていてもよい。例えば、「ヘテロシクリル」には、ピロリジンとピロリジノンの両方が包含される。
本明細書において、用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ環基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書において、用語「ヒドロカルビル」は、=Oまたは=S置換基を有さず典型的には少なくとも1つの炭素−水素結合と1級炭素主鎖を有するが、任意選択的にはヘテロ原子を含んでいてもよい、炭素原子を介して結合している基を意味する。したがって、メチル、メトキシエチル、2−ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基が本出願の目的のためのヒドロカルビルとみなされるが、アセチル(結合炭素上に=O置換基を有する)及びエトキシ(炭素ではなく酸素を介して結合される)などの置換基はみなされない。ヒドロカルビル基としては、限定するものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書において、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「低級」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部位との関連で使用される場合、置換基中に10個以下、好ましくは6個以下の非水素原子が存在する基を含むことが意図されている。「低級アルキル」は、例えば、10個以下、好ましくは6個以下の炭素原子を含むアルキル基を意味する。特定の実施形態においては、本明細書で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが単独で存在するかヒドロキシアルキル及びアラルキルの記述中などの他の置換基との組み合わせで存在する(この場合、アルキル置換基中の炭素原子を数える場合には例えばアリール基の中の原子はカウントされない)かに関わらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
本明細書において、用語「オキソ」はカルボニル基を意味する。オキソ置換が、オキソ置換シクロアルキル基(例えば3−オキソ−シクロブチル)でなど別の飽和基上で生じる場合、置換基はその場合であっても飽和基であることが意図される。基が「オキソ」基によって置換されているとして言及される場合、これはカルボニル部位(すなわち−C(=O)−)がメチレン単位(すなわち−CH2−)を置換していることを意味し得る。
用語「ポリシクリル」及び「多環(polycycle及びpolycyclic」は、2つ以上の原子が2つの隣接する環で共通している2つ以上の環(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び/またはヘテロシクリル)を意味し、例えば環は「縮合環」である。多環の各環は置換されていても無置換であってもよい。特定の実施形態においては、多環の各環は環の中に3〜10個、好ましくは5〜7個の原子を含む。
用語「シリル」は、これに連結している3つのヒドロカルビル部位を有するケイ素部位を意味する。
用語「置換された」は、主鎖の1つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部位を意味する。「置換」または「〜で置換された」には、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価に従うこと、及び置換が例えば転移、環化、脱離などによる自発的な変形を起こさない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書において、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図されている。広い態様においては、許容される置換基には、非環状及び環状の、分岐及び非分岐の、炭素環及びヘテロ環の、芳香族及び非芳香族の有機化合物の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について1つまたはそれ以上であってよく、また同じまたは異なっていてもよい。本発明の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び/またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の任意の許容される有機化合物の置換基を有していてもよい。置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部位などの本明細書に記載の任意の置換基が含まれ得る。置換基は適切な場合にはそれ自体が置換されていてもよいことが当業者に理解されるであろう。「無置換」であるとして具体的に記載のない限り、本明細書中の化学部位への言及は、置換された変形形態も含むと理解される。例えば、「アリール」基または部位への言及には、置換及び無置換の両方の変形形態が暗示的に含まれる。
用語「サルフェート」は、当該技術分野において広く認識されており、基−OSO3Hまたはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
用語「スルホンアミド」は、当該技術分野において広く認識されており、一般式
(式中、R9及びR10は、独立に水素またはヒドロカルビル基(アルキル基など)を表すか、R9及びR10が、介在する原子(複数可)と一緒に環構造の中の4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成させる)
によって表される基を意味する。
によって表される基を意味する。
用語「スルホキシド」は、当該技術分野において広く認識されており、基−S(O)−R10(R10はヒドロカルビルを表す)を意味する。
用語「スルホネート」は、当該技術分野において広く認識されており、基SO3Hまたはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
用語「スルホン」は、当該技術分野において広く認識されており、基−S(O)2−R10(R10はヒドロカルビルを表す)を意味する。
本明細書において、用語「チオアルキル」は、チオール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書において、用語「チオエステル」は、基−C(O)SR10またはSC(O)R10(R10はヒドロカルビルを表す)を意味する。
本明細書において、用語「チオエーテル」は、酸素が硫黄で置き換えられたエーテルの等価体である。
用語「尿素」は、当該技術分野において広く認識されており、一般式
(式中、R9及びR10は、独立に水素またはヒドロカルビル基(アルキル基など)を表すか、いずれかの存在のR9が、R10及び介在する原子(複数可)と一緒に環構造の中の4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成させる)
によって表すことができる。
によって表すことができる。
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合すると、官能基の反応性を遮蔽、低下、または妨害する原子の基を意味する。典型的には、保護基は合成の途中で望みの通りに選択的に外すことができる。保護基の例は、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,3rd Ed.,1999,John Wiley&Sons,NY及びHarrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1−8,1971−1996,John Wiley&Sons,NYの中でみることができる。代表的な窒素保護基としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert−ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(「TES」)、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)等が挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定するものではないが、ヒドロキシル基がアクリレート化(エステル化)またはアルキレート化(ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えばTMSまたはTIPS基)、エチレングリコールやプロピレングリコール誘導体などのグリコールエーテル、及びアリルエーテル等)されるものが挙げられる。
本発明において、疾患または状態を「予防」する治療とは、統計サンプルにおいて、未治療の対照サンプルと比較して治療サンプル中の疾患または状態の発生を減らす、または未治療の対照サンプルと比較して疾患または状態の1つ以上の症状の発症を遅らせるか重症度を低下させる、化合物を意味する。
用語「治療」には、予防処置及び/または治療処置が含まれる。用語「予防または治療」処置は、当該技術分野において広く認識されており、1種以上の対象組成物の被投与体への投与を含む。望ましくない状態(例えば被投与動物の疾患または他の望ましくない状態)の臨床症状の前にこれが投与される場合、処置は予防的である(すなわちこれは望ましくない状態の発現から被投与体を保護する)一方で、望ましくない状態の症状の後にこれが投与される場合、処置は治療的である(すなわちこれは既存の望ましくない状態またはその副作用を減らす、改善する、または安定化することを目的とする)。
用語「プロドラッグ」は、生理的な条件下で本発明の治療活性な薬剤(例えば式Iの化合物)に変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、望みの分子を出現させるための生理的な条件下で加水分解される1つ以上の選択された部位を含ませることである。別の実施形態においては、プロドラックは、被投与動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート(例えばアルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート)が本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態においては、上に示した配合物中の式Iの化合物の一部またはすべてが対応する適切なプロドラッグで置き換えられてもよく、例えばその場合、親化合物中のヒドロキシルはエステルまたはカーボネートとして存在し、あるいは親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして存在する。
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の例は上の表1に列挙されている。化合物式Iまたはその薬学的に許容可能な塩の細菌の増殖を抑制する能力は、下に記載のアッセイを使用して表1及び表2に列挙されている代表的な式Iの化合物を用いて立証した。
実施例1:
[(2S,5R)−2−[5−(2−アミノエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−[5−(2−アミノエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩の合成は、スキーム3に従って、下の工程に概説されている通りに行う。
スキーム3
[(2S,5R)−2−[5−(2−アミノエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
スキーム3
(2S,5R)−ベンジル6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1.6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(10g,27.3mmol)のMeOH(70mL)溶液に、2.0MのLiBH4のTHF溶液(20.5mL,40.9mmol)を−10℃で添加した。10分後、別の部分の2.0MのLiBH4のTHF溶液(20.5mL,40.9mmol)を添加し、混合物を−10℃〜0℃で2時間撹拌した。0℃で飽和NaH2PO4溶液(100mL)を添加することにより反応混合物を注意深くクエンチした。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した(250mL×3)。併せた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50〜100%のEtOAc/n−ヘキサン)によって精製することで化合物2(5.8g,81%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46−7.37 (m, 5H), 5.07 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.92 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.73 (br, 1H), 3.62−3.57 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.01 (d, J= 11.6Hz, 1H), 2.93 (br d, J = 11.6Hz, 1H) 2.23 (br, 1H), 2.07−1.93(m, 2H), 1.57−1.35 (m, 2H)。
化合物2の溶液(5g,19.1mmol)に、塩化メチレン(100mL)に入っているTEMPO(0.3g,1.9mmol)及びトリクロロイソシアヌル酸(5.3g,22.8mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、セライトを通して濾過した。混合物を飽和NaHCO3(200mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、化合物3を黄色オイルとして定量的な収率で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.74 (s, 1H), 7.44−7.37 (m, 5H), 5.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.28 (br, 1H), 3.14 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.20−1.91 (m, 3H), 1.46 (m, 1H)。
化合物3(19.1mmol)のEtOH(50mL)溶液に、ヒドロキシルアミン(1.25mL,19.1mmol,50%水溶液)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮することで、化合物4を淡黄色の泡状物質として定量的な収率で得た。
化合物4(0.3g,1.09mmol)のDMF(5mL)溶液に、室温で(N−クロロコハク酸イミド(0.15g,1.14mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をEA(20mL)で希釈し、水(20mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、淡黄色の泡状物質を定量的な収率で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67 (s, 1H), 7.44−7.35 (m, 5H), 5.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.34 (bs, 1H), 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.14−2.01 (m, 3H), 1.75 (m, 1H)。
工程5:tert−ブチル N−[2−[3−[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル]−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル]エチル]カルバメート
化合物5(1.09mmol)及びtert−ブチルブト−3−エニルカルバメート(0.72g,4.2mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、室温でTEA(0.18mL,1.3mmol)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。併せた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EA/ヘキサン)によって精製することで化合物6(0.23g,47%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.46−7.36 (m, 5H), 6.87 (m, 1H), 4.97−4.91 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.05 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.09−2.82 (m, 4H), 2.75−2.57 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.86−1.61 (m, 5H), 1.37 (s, 9H)。
工程6:tert−ブチルN−[2−[3−[(2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル]−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル]エチル]カルバメート
化合物6(0.23g,0.52mmol)のEtOH/EA(4mL/4mL)溶液に、Pd/C(0.1g)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)を通して濾過した。濾液を酢酸エチル(4mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた中間体は精製せずに次の工程のために使用した。
未精製中間体のピリジン(2mL)溶液に、SO3・Pyr(0.41g,2.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/MC)により精製することで、化合物7(0.15g,66%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.56 (m, 1H), 4.03 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.11−2.91 (m, 4H), 2.78−2.62 (m, 2H), 2.00−1.86 (m, 2H), 1.83−1.61 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
工程7:[(2S,5R)−2−[5−(2−アミノエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
化合物7(0.15g,0.35mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル(6mL)で希釈し、室温で更に0.5時間撹拌した。得られた析出物を濾過により採取することで、実施例1を白色固体(0.10g,85%)として得た。
化合物7(0.15g,0.35mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル(6mL)で希釈し、室温で更に0.5時間撹拌した。得られた析出物を濾過により採取することで、実施例1を白色固体(0.10g,85%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70 (br, 3H), 4.69 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.03 (br, 1H), 3.15 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 2.97−2.86 (m, 3H), 2.77−2.71 (m, 2H), 2.02−1.68 (m, 6H)。
実施例2:
[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル N−アリルカルバメートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.97 (br, 2H), 7.92 (br, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.09 (br, 1H), 4.03 (br, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.97−2.72 (m, 5H), 2.03−1.65 (m, 4H)。
実施例3:
[(2S,5R)−2−[5−(3−アミノプロピル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−[5−(3−アミノプロピル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル N−ペント−4−エニルカルバメートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−[5−(3−アミノプロピル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.66 (br, 3H), 4.62 (m, 1H), 4.07−4.12 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82−2.60 (m, 4H), 2.02−1.88 (m, 2H), 1.79−1.58 (m, 6H)。
実施例4:
[(2S,5R)−2−[5−(グアニジノオキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−[5−(グアニジノオキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル N−アリルカルバメートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−[5−(グアニジノオキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.64 (br, 3H), 4.88 (m, 1H), 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 (br, 1H), 3.92−3.83 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.95−2.83 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.02−1.69 (m, 4H)。
実施例5:
[(2S,5R)−2−[5,5−ビス(アミノメチル)−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−[5,5−ビス(アミノメチル)−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル N−[2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]アリル]カルバメートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−[5,5−ビス(アミノメチル)−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.13 (br, 3H), 8.03 (br, 3H), 4.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.28−3.07 (m, 6H), 2.95−2.83 (m, 2H), 2.03−1.66 (m, 4H)。
実施例6:
[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,7,8−トリアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,7,8−トリアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにジtert−ブチル 4−メチレンピラゾリジン−1,2−ジカルボキシレートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,7,8−トリアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (br, 1H), 3.50−3.22 (m, 6H), 2.99−2.77 (m, 2H), 2.02−1.68 (m, 4H)。
実施例7:
[(2S,5R)−2−(5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−エン−7−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−(5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−エン−7−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル 3−メチレンアゼチジン−1−カルボキシレートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−(5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−エン−7−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ 8.85 (br, 1H), 8.62 (br, 1H), 4.31−4.13 (m, 4H), 4.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.95−2.72 (m, 2H), 1.97−1.50 (m, 4H)。
実施例8:
[(2S,5R)−2−(2−アミノ−5−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクト−6−エン−7−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−(2−アミノ−5−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクト−6−エン−7−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル N−(3−メチレンシクロブチル)カルバメートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−(2−アミノ−5−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクト−6−エン−7−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.02 (br, 3H), 4.05 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.78−3.11 (m, 3H), 2.96−2.54 (m, 6H), 2.03−1.66 (m, 4H)。
実施例9:
[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル 3−メチレンピロリジン−1−カルボキシレートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.13 (br, 1H), 8.97 (br, 1H), 4.10 (br, 1H), 4.03 (br, 1H), 3.49−3.15 (m, 6H), 2.98−2.76 (m, 2H), 2.24−1.70 (m, 6H)。
実施例10:
[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デク−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デク−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル 4−メチレンピペリジン−1−カルボキシレートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デク−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.55 (br, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.02 (br, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.94 (m, 3H), 2.75 (d, 1H), 2.04−1.69 (m, 8H).
実施例11:
[(2S,5R)−2−(8−カルバムイミドイル−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デク−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−(8−カルバムイミドイル−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デク−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル(NE)−N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−(4−メチレン−1−ピペリジル)メチレン]カルバメートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−(8−カルバムイミドイル−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デク−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ 4.32 (d, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.36−3.55 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.04 (m, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.94 (m, 6H)。
実施例12:
[(2S,5R)−2−[7−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−[7−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのために2−(3−メチレンピロリジン−1−イル)アセトアミドを使用して実施例1の工程5〜6に従って合成した。
[(2S,5R)−2−[7−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.89 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.46−3.12 (m, 4H), 2.95(m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.02−1.70 (m, 4H)
実施例13:
[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−5−(ヒドロキシメチル)−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−5−(ヒドロキシメチル)−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル N−[2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]アリル]カルバメートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−5−(ヒドロキシメチル)−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ 4.15 (m, 1H), 4.08 (br, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.29−3.07 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.12− 1.74 (m, 4H)。
実施例14:
[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−5−カルバモイル−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−5−カルバモイル−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩は、オレフィンのためにtert−ブチル N−(2−カルバモイルアリル)カルバメートを使用して実施例1の工程5〜7に従って合成した。
[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−5−カルバモイル−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ 4.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.57−3.51 (m, 1H), 3.45−3.41 (m, 1.6H), 3.32−3.25 (m, 2.4H), 3.13 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 12.4 Hz, 0.6H), 2.83 (d, J = 11.6Hz, 0.4H), 2.06−1.77 (m, 4H)
実施例15及び16
[(2S)−2−[(5R)−5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S)−2−[(5S)−5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S)−2−[(5R)−5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
工程1:実施例2のための中間体の立体異性体のキラルカラムを用いた分離
tert−ブチル N−[[(5R)−3−[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル]−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル]メチル]カルバメート
tert−ブチル N−[[(5S)−3−[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル]−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル]メチル]カルバメート
tert−ブチル N−[[(5R)−3−[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル]−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル]メチル]カルバメート
クロマトグラフィー条件
カラム:Chiralpak(登録商標)IB,5um,20×250mm
カラム温度:25℃
移動相:2−プロパノール(10%)/n−ヘキサン(90%)
流量:20mL/分
検出:254nm
注入量:2mL
試料の調製:中間体−A(100mg)を塩化メチレン(2mL)に溶解
保持時間:低極性異性体が22分、高極性異性体が27分
カラム:Chiralpak(登録商標)IB,5um,20×250mm
カラム温度:25℃
移動相:2−プロパノール(10%)/n−ヘキサン(90%)
流量:20mL/分
検出:254nm
注入量:2mL
試料の調製:中間体−A(100mg)を塩化メチレン(2mL)に溶解
保持時間:低極性異性体が22分、高極性異性体が27分
低極性異性体−1H NMR(400MHzCDCl3)δ 7.44−7.35 (m, 5H), 5.08 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.13 (d, J = 6.8Hz, 1H), 3.37−3.26 (m, 3H), 3.05−2.70 (m, 4H), 2.20−1.75 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
高極性異性体−1H NMR(400MHzCDCl3)δ 7.52−7.35 (m, 5H), 5.07 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.14 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.37−3.08 (m, 4H), 2.92−2.68 (m, 3H), 2.20−1.72 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
工程2:単離したキラル異性体を実施例1の工程6及び工程7と同じ手順に従って処理することで実施例15(低極性異性体より)及び16(高極性異性体より)を得た。
低極性異性体より(実施例15)−1H NMR(400MHz,D2O)δ 5.04 (m, 1H), 4.30 (d, J = 6.8Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.42−2.96 (m, 6H), 2.19−1.87 (m, 4H)。
高極性異性体より(実施例16)−1H NMR(400MHz,D2O)δ 5.04 (m, 1H), 4.30(d, J = 6.4Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.47−2.90 (m, 6H), 2.05−1.87 (m, 4H)。
実施例17及び18:
[(2S,5R)−2−[(5R)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−[(5S)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S,5R)−2−[(5R)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
工程1:キラルカラムを用いた実施例9のための中間体の立体異性体の分離
tert−ブチル(5R)−3−[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル]−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−7−カルボキシレート
tert−ブチル(5S)−3−[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル]−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−7−カルボキシレート
tert−ブチル(5R)−3−[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル]−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−7−カルボキシレート
カラム:Chiralpak(登録商標)IB,5um,20×250mm
カラム温度:25℃
移動相:エタノール(20%)/n−ヘキサン(80%)
流量:20mL/分
検出:254nm
注入量:2mL
試料の調製:中間体−A(50mg)を塩化メチレン(2mL)に溶解
保持時間:低極性異性体が10分、高極性異性体が13分
カラム温度:25℃
移動相:エタノール(20%)/n−ヘキサン(80%)
流量:20mL/分
検出:254nm
注入量:2mL
試料の調製:中間体−A(50mg)を塩化メチレン(2mL)に溶解
保持時間:低極性異性体が10分、高極性異性体が13分
低極性異性体−1H NMR(400MHz CDCl3)δ 7.42−7.37 (m, 5H), 5.07 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.71−3.33 (m, 5H), 3.11−2.71 (m, 4H), 2.21−1.76 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)。
高極性異性体−1H NMR(400MHz CDCl3)δ 7.42−7.37 (m, 5H), ), 5.06 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.68−3.33 (m, 5H), 3.07−2.74 (m, 4H), 2.20−1.78 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)。
工程2:単離したキラル異性体を実施例1の工程6及び工程7と同じ手順に従って処理することで実施例17(低極性異性体より)及び18(高極性異性体より)を得た。
低極性異性体より(実施例17)−1H NMR(400MHz,D2O)δ 4.26(d, J= 7.2Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.64−2.96 (m, 8H), 2.41−1.77(m, 6H)。
高極性異性体より(実施例18)−1H NMR (400MHz,D2O)δ 4.32 (d, J= 6.4Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.69−3.04 (m, 8H), 2.47−1.89(m, 6H)。
実施例19:実施例15のキラル合成
[(2S)−2−[(5R)−5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
[(2S)−2−[(5R)−5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩の合成は、スキーム4に従って、下の工程に概説されている通りに行う。5位のキラル中心は、公知の刊行物である;1)Tetrahedron Letters,29,(1988),3555−3558、2)European Journal of Medicinal Chemistry 42(2007)1044−1048から、(R)であると帰属した。
スキーム4
[(2S)−2−[(5R)−5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩
スキーム4
工程1:
(2S)−6−(ベンジルオキシ)−2−((R)−5−((3aS,6R,7aR)−8,8−ジメチル−2,2−ジオキシドヘキサヒドロ−3H−3a,6−メタンベンゾ[c]イソチアゾール−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン
化合物5(3.3g,10.6mmol)及び化合物8、(R)−2−プロペノイル−2,10−カンファースルタム(4.28g,15.9mmol,(1S)−(−)−2,10−カンファースルタムと2−プロペノイルクロリドから合成)の塩化メチレン(10mL)溶液に、室温でTEA(2.2mL,15.9mmol)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。併せた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EA/ヘキサン)によって精製することで、化合物9(2.7g,47%)を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.44−7.36 (m, 5H), 5.62 (m, 1H), ), 5.06 (d, J= 11.2Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.8Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.56−3.20 (m, 5H), 2.88 (m, 2H), 2.22−1.77 (m, 10H), 1.44−1.25 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
(2S)−6−(ベンジルオキシ)−2−((R)−5−((3aS,6R,7aR)−8,8−ジメチル−2,2−ジオキシドヘキサヒドロ−3H−3a,6−メタンベンゾ[c]イソチアゾール−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン
工程2:(2S)−6−ベンジルオキシ−2−[(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン
NaBH4(140mg,3.69mmol)及び水(2mL)のTHF(6mL)溶液に、THF(3mL)に入っている化合物9(1g,1.84mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。0℃で飽和NaH2PO4溶液(30mL)を添加することによって反応混合物を注意深くクエンチした。反応混合物を水で希釈し、EA(50mL×2)で抽出した。併せた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/n−ヘキサン)によって精製することで、化合物10(500mg,82%)を得た。EtOAcを用いた再結晶の後の1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42−7.36 (m, 5H), 5.07 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.14 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (d, J = 12Hz, 1H), 2.78 (d, J = 19.2Hz, 1H), 2.21−1.73 (m, 4H)。
工程3:tert−ブチル N−[[(5R)−3−[(2S)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル]−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル]メチル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート
化合物10(300mg,0.9mmol)、ジ−tert−ブチル−イミノジカルボキシレート(0.4g,1.8mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.47g,1.8mmol)のTHF(5mL)溶液に、0℃でジイソプロピルジアゾカルボキシレート(0.36mL,1.84mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜50%EtOAc/n−ヘキサン)によって精製することで、化合物11(280mg,59%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43−7.37 (m, 5H), 5.05 (m, 1H), 4.93−4.86 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 16.0, 6.8Hz, 1H), 3.81−3.66 (m, 2H), 3.32(s, 1H), 3.07−2.72 (m, 4H), 2.22−1.76 (m, 4H), 1.58 (s, 18H)。
工程4:化合物11を実施例1の工程6及び7と同じ手順に従って処理することで実施例15を得た。
B.バイオアッセイ
式Iの化合物の抗菌活性を評価するために次の分析方法を使用した。
式Iの化合物の抗菌活性を評価するために次の分析方法を使用した。
実施例20:in vitroでの抗菌活性アッセイ
in vitroでの抗菌活性は、実施例1〜10のそれぞれの化合物のMIC90(μg/mL)を測定することによって評価した。MIC90(μg/mL)は、抗生物質が処理されていない対照の群と比較して、インキュベーション後に90%の微生物の目に見える増殖が阻止される最小の抗生物質濃度である。
in vitroでの抗菌活性は、実施例1〜10のそれぞれの化合物のMIC90(μg/mL)を測定することによって評価した。MIC90(μg/mL)は、抗生物質が処理されていない対照の群と比較して、インキュベーション後に90%の微生物の目に見える増殖が阻止される最小の抗生物質濃度である。
MIC値は、臨床・検査標準協会(CLSI)によって開発された微量液体希釈法によって測定した(CLSI M07−A9,Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically;Approved Standard−Ninth Edition (2012):CLSI,Villanova,PAを参照)。in vitroでの抗菌活性は、次の9株の臨床分離株:緑膿菌(P.aeruginosa)(3株);肺炎桿菌(K.pneumoniae)(6株)について測定した。選択した化合物のin vitroでの抗菌活性は、次の15株の臨床分離株:肺炎桿菌(K.pneumoniae)(15株)について測定した。
簡潔には、化合物(セフタジジム、メロペネム、及びLCB10−0200)を5,120μg/mLの濃度でDMSOに溶解させ、これをDMSOで2倍に希釈し、次いで滅菌蒸留水で20倍に希釈した。抗菌活性試験の最終濃度は0.03125μg/mL〜64μg/mLの範囲であり、アジュバントとして使用したDMSOの最終濃度は2.5%(v/v)であった。セフタジジム、メロペネム、またはLCB10−0200の併用試験のために、実施例1〜18の各化合物の固定した4μg/mLの濃度との組み合わせで、各化合物の2倍希釈を利用した。
9株の臨床分離株:緑膿菌(P.aeruginosa)(3株);肺炎桿菌(K.pneumoniae)(6株)についてのアッセイの結果は、セフタジジムについては表2及び表3に、LCB10−0200(LegoChem Biosciences,US 2012 0264727)については表4、5、及び6に、並びにメロペネムについては表7にまとめられている。15株の臨床分離株:肺炎桿菌(K.pneumoniae)(15株)についての結果は、メロペネムについては表8及び表9に、LCB10−0200については表10及び11に、並びに、イソオキサゾール環を含むCubistβ−ラクタマーゼ阻害剤(Cubist−1,WO2013/149136)を有するメロペネム及びLCB10−0200については表12にまとめられている。
実施例21−β−ラクタマーゼに対する阻害活性(IC50の決定)
4種の化合物(アビバクタム、OP−595、実施例15、及び実施例17)を、10mMでT.D.Wに溶解させた。必要に応じてより希釈したストック溶液を調製した。酵素活性は、Shimazu UV−1650PC分光光度計によりニトロセフィンの特徴的な分子吸光係数(Δε492=17,400M−1cm−1)を利用して492nmでの吸光度の変化をモニタリングすることで決定した。ニトロセフィンは、OXOIDから購入した。動力学測定は、10mMのMES[2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸]緩衝液(pH6.8)または10mMのMES[2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸]緩衝液(pH6.8)、20mg/mlのBSA、及び50mMの重炭酸ナトリウムの中で30℃で行った。反応は、100μMのニトロセフィンが入った2.5mLのキュベットの中で行い、1.5〜2.5nMの酵素を添加することによって開始した。開始速度を測定するために、各反応の最初の180秒を使用した。データは、Microsoft Excelを使用して評価した。濃度に依存した酵素の阻害は、2倍の希釈系列から得られる阻害剤の異なる濃度を使用して測定した。阻害剤の全ての濃度での反応の進行は3回測定した。IC50値は、次の式を使用してExcel用のXL Fitカーブフィッテングソフトウェア(www.idbs.com)を使用して4パラメータlog近似を使用して計算した:
式中、yは残存酵素活性(%)であり、χは対応する濃度である。フィッティングしたIC50パラメータは相対的なIC50であり、曲線のフィッティングした最高(B)と最低(A)との間の中間の応答を与える濃度として定義される。
4種の化合物(アビバクタム、OP−595、実施例15、及び実施例17)を、10mMでT.D.Wに溶解させた。必要に応じてより希釈したストック溶液を調製した。酵素活性は、Shimazu UV−1650PC分光光度計によりニトロセフィンの特徴的な分子吸光係数(Δε492=17,400M−1cm−1)を利用して492nmでの吸光度の変化をモニタリングすることで決定した。ニトロセフィンは、OXOIDから購入した。動力学測定は、10mMのMES[2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸]緩衝液(pH6.8)または10mMのMES[2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸]緩衝液(pH6.8)、20mg/mlのBSA、及び50mMの重炭酸ナトリウムの中で30℃で行った。反応は、100μMのニトロセフィンが入った2.5mLのキュベットの中で行い、1.5〜2.5nMの酵素を添加することによって開始した。開始速度を測定するために、各反応の最初の180秒を使用した。データは、Microsoft Excelを使用して評価した。濃度に依存した酵素の阻害は、2倍の希釈系列から得られる阻害剤の異なる濃度を使用して測定した。阻害剤の全ての濃度での反応の進行は3回測定した。IC50値は、次の式を使用してExcel用のXL Fitカーブフィッテングソフトウェア(www.idbs.com)を使用して4パラメータlog近似を使用して計算した:
実施例22−マウス薬物動態
薬物動態の値はマウスモデルで評価した。体重約26〜30gの8週齢のICRマウスの尾静脈の中に試験化合物(50mg/kg)を注射した。投与後5分、15分、30分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、及び8時間の時点で下大静脈から血液サンプルを採取し、血漿を分離し、LC−MS/MSを使用して定量した。図1、パネルA〜Cを参照のこと。実験室条件は、22±3℃の温度及び50±20%の湿度であった。
薬物動態の値はマウスモデルで評価した。体重約26〜30gの8週齢のICRマウスの尾静脈の中に試験化合物(50mg/kg)を注射した。投与後5分、15分、30分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、及び8時間の時点で下大静脈から血液サンプルを採取し、血漿を分離し、LC−MS/MSを使用して定量した。図1、パネルA〜Cを参照のこと。実験室条件は、22±3℃の温度及び50±20%の湿度であった。
参照による組み込み
本明細書に記載の全ての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に指示されているかのように、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の全ての定義を含む本出願が優先されるものとする。
本明細書に記載の全ての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に指示されているかのように、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の全ての定義を含む本出願が優先されるものとする。
均等物
主題の発明の特定の実施形態について記述してきたが、上の詳述は例示的であり限定的ではない。本明細書及び下の請求項を検討することで本発明の多くの変形形態が当業者に明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、均等物の完全な範囲と共に請求項を参照することにより、及びそのような変形形態と共に明細書を参照することにより、決定すべきである。
主題の発明の特定の実施形態について記述してきたが、上の詳述は例示的であり限定的ではない。本明細書及び下の請求項を検討することで本発明の多くの変形形態が当業者に明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、均等物の完全な範囲と共に請求項を参照することにより、及びそのような変形形態と共に明細書を参照することにより、決定すべきである。
Claims (10)
- 前記化合物が、[(2S,5R)−2−[5−(2−アミノエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5−(3−アミノプロピル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5−(グアニジノオキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5,5−ビス(アミノメチル)−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,7,8−トリアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−エン−7−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(2−アミノ−5−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクト−6−エン−7−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デク−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−(8−カルバムイミドイル−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デク−2−エン−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[7−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−5−(ヒドロキシメチル)−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[5−(アミノメチル)−5−カルバモイル−4H−イソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S)−2−[(5R)−5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S)−2−[(5S)−5−(アミノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[(5R)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、[(2S,5R)−2−[(5S)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−3−イル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル]硫酸水素塩、またはこれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項1の化合物。
- β−ラクタマーゼを先行請求項のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、β−ラクタマーゼの阻害方法。
- 細菌を、β−ラクタム系抗生物質及び請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、細菌の増殖の阻害方法。
- 治療を必要とする患者に請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療方法。
- β−ラクタム系抗生物質を投与することを更に含む、請求項9に記載の方法。
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