KR102603489B1 - 베타-락타마제 억제제를 포함하는 고체 형태 및 조합 조성물과 이의 용도 - Google Patents

베타-락타마제 억제제를 포함하는 고체 형태 및 조합 조성물과 이의 용도 Download PDF

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Abstract

(R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산의 결정형이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 결정형은 박테리아 감염을 갖는, 치료가 필요한 대상체를 치료하기 위하여 제제화된다.

Description

베타-락타마제 억제제를 포함하는 고체 형태 및 조합 조성물과 이의 용도
상호 참조
본 특허 출원은 2017년 3월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/467,750호, 2017년 3월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/467,752호, 2017년 9월 28일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/564,989호, 및 2017년 9월 28일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/564,990호를 우선권으로 주장하며, 이들 각각은 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
연방정부 지원 연구에 관한 성명
본 발명은 국립보건원(NIH)에 의한 계약 번호 R43AI096679, 국립보건원(NIH)에 의한 계약 번호 R44AI096613, 및 국립보건원(NIH)에 의한 계약 번호 HHSN272201300019C 하에 미국 정부의 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 대하여 특정한 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 발명은 붕소 함유 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 다형체 형태, 제제 및 베타-락타마제 효소의 억제제로서 및 베타-락탐 항생제와 조합된 항박테리아제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
항생제는 박테리아 감염성 질환을 치료하는데 가장 효과적인 약물이다. 이들은 제한된 부작용과 함께 이들의 우수한 항박테리아 효과 때문에 치료소에서 널리 사용된다. 이들 중에서, 항생제의 베타-락탐 부류(예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐 및 카르바페넴)는 이들의 효과가 살균성이며 이들의 표적이 진핵 세포에서 부재하여 그 결과 낮은 독성을 갖기 때문에 바람직하다.
다양한 베타-락탐의 효능에 대항하기 위하여, 박테리아는 베타-락타마제라고 불리는 베타-락탐 비활성화 효소의 변이체를 생성하고, 능력에서 수직 및 수평으로 종간 및 종내 둘 다로 이러한 도구를 공유하도록 진화하였다. 이들 베타-락타마제는 효소 활성 부위에서 중요 세린 또는 아연의 존재를 근거로 각각 "세린"계 또는 "메탈로"계로 분류된다. 이러한 박테리아 내성의 메커니즘의 신속한 유도, 선택 및 확산은 병원 및 지역사회에서 베타-락탐 치료 선택권의 전체 부류를 심하게 제한할 수 있다. 이러한 내성 감염을 치료할 수 있는 효과적이고 안전한 치료제에 대한 요구가 있다.
(i) (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산:
Figure 112019101012762-pct00001
, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물; 및
(ii) 세페핌
을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 주사에 적합한 균질 액체로서 제제화된다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 아미노산 또는 단당류 유도체이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 L-아르기닌이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 메글루민이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 수성 담체를 추가로 포함한다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 수성 담체는 주사용수, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 덱스트로스 주사액, 10% 덱스트로스 주사액, 젖산나트륨 주사액, 5% 덱스트로스와 0.9% 염화나트륨 주사액, 젖산 링거액(lactated Ringers)과 5% 덱스트로스 주사액, 염화나트륨/아세트산나트륨/글루콘산나트륨/염화칼륨/염화마그네슘 주사액, 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨/아세트산칼륨/아세트산마그네슘 주사액, 또는 이들의 임의의 조합이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 4 내지 약 9의 pH를 갖는다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 4 내지 약 6의 pH를 갖는다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 재구성용 분말로서 제제화된다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 아미노산 또는 단당류 유도체이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 L-아르기닌이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 메글루민이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 수성 담체에 의해 재구성되면 주사에 적합하다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 수성 담체는 주사용수, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 덱스트로스 주사액, 10% 덱스트로스 주사액, 젖산나트륨 주사액, 5% 덱스트로스와 0.9% 염화나트륨 주사액, 젖산 링거액과 5% 덱스트로스 주사액, 염화나트륨/아세트산나트륨/글루콘산나트륨/염화칼륨/염화마그네슘 주사액, 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨/아세트산칼륨/아세트산마그네슘 주사액, 또는 이들의 임의의 조합이다.
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 약 25℃±2℃/60% RH±5% RH에서 12 개월 이상 동안 안정한 약학적 조성물.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 결정질이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 결정질 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산은 디하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물의 형태이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 결정질 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산 디하이드로클로라이드는 일수화물 용매화물의 형태이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 결정형은 도 2에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 결정형은 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 결정형은 약 7.0°±0.1° 2θ, 약 14.1°±0.1° 2θ, 약 20.2°±0.1° 2θ, 약 24.6°±0.1° 2θ, 및 약 27.7°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 약 10.5°±0.1° 2θ, 약 18.9°±0.1° 2θ, 약 23.7°±0.1° 2θ, 약 25.6°±0.1° 2θ, 및 약 29.6°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 추가로 포함한다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물 약 500 mg을 포함한다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물 약 750 mg을 포함한다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 약 2 g을 포함한다.
또한, 박테리아 감염의 치료가 필요한 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
박테리아 감염을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된다.
박테리아 감염을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물의 주입 기간은 약 2 시간이다.
또한, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산:
Figure 112019101012762-pct00002
, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 결정형이 본원에 개시된다.
또한, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산:
Figure 112019101012762-pct00003
, 이의 디하이드로클로라이드 또는 용매화물의 결정형이 본원에 개시된다.
결정형의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산 디하이드로클로라이드는 일수화물 용매화물의 형태이다.
결정형의 일부 실시양태에서, 결정형은 도 2에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
결정형의 일부 실시양태에서, 결정형은 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
결정형의 일부 실시양태에서, 결정형은 약 7.0°±0.1° 2θ, 약 14.1°±0.1° 2θ, 약 20.2°±0.1° 2θ, 약 24.6°±0.1° 2θ, 및 약 27.7°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
결정형의 일부 실시양태에서, X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 약 10.5°±0.1° 2θ, 약 18.9°±0.1° 2θ, 약 23.7°±0.1° 2θ, 약 25.6°±0.1° 2θ, 및 약 29.6°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 추가로 포함한다.
결정형의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산 디하이드로클로라이드는 무수성(anhydrous)이다.
결정형의 일부 실시양태에서, 결정형은 도 8에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
결정형의 일부 실시양태에서, 결정형은 약 7.3°±0.1° 2θ, 약 14.5°±0.1° 2θ, 약 18.0°±0.1° 2θ, 약 19.7°±0.1° 2θ, 약 24.0°±0.1° 2θ, 및 약 27.3°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
결정형의 일부 실시양태에서, X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 약 10.8°±0.1° 2θ, 약 16.6°±0.1° 2θ, 약 19.6°±0.1° 2θ, 약 23.3°±0.1° 2θ, 약 24.3°±0.1° 2θ, 및 약 29.3°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 추가로 포함한다.
또한,
(i) 본원에 개시된 결정형, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물; 및
(ii) 세페핌
을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 주사에 적합한 균질 액체로서 제제화된다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 수성 담체를 추가로 포함한다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 4 내지 약 6의 pH를 갖는다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 재구성용 분말로서 제제화된다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 수성 담체에 의해 재구성되면 주사에 적합하다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 아미노산 또는 단당류 유도체이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 L-아르기닌이다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 메글루민이다.
개시내용의 신규한 특징은 첨부된 청구항에서 특정하게 기재된다. 본 개시내용의 특징 및 이점의 더 우수한 이해는 예시적인 실시양태를 기재하는 하기 상세한 기재를 참조하여 수득할 것이고, 여기서 개시내용의 원리는 이용되고, 이의 첨부 도면은 하기와 같다:
도 1a는 IPA/물 함량의 함수로서 5, 25, 40, 및 50℃에서의 IPA/물 혼합물 중의 화합물 1-디하이드로클로라이드의 용해도 값을 도시한다.
도 1b는 온도의 함수로서 IPA/물 혼합물 중의 화합물 1-디하이드로클로라이드의 용해도 값을 도시한다.
도 2는 실온에서 형태 1에 대하여 수집된 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 100K에서 형태 1에 대하여 단결정 데이터로부터 모의된 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 형태 1의 TGMS 열상(10℃/분의 가열 속도)을 도시한다.
도 5는 형태 1의 DSC 열상(10℃/분의 가열 속도)을 도시한다.
도 6은 형태 1의 DVS 등온선을 도시한다.
도 7은 RH(상대 습도) 변동과 함께 화합물 1-디하이드로클로라이드의 적층 XRPD 회절도를 도시한다.
도 8은 실온에서 형태 2에 대하여 수집된 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 9는 형태 2의 DSC 열상을 도시한다.
도 10a는 상대 습도 수준의 함수로서 기록된 질량 변화를 도시한다. 질량 변화를 계속 기록하면서, 형태 2의 고체 샘플을 25℃에서 기재된 상대 습도에서 배양하였다.
도 10b는 상대 습도 수준의 함수로서 기록된 질량 변화를 도시한다. 전환율을 계산하고 상대 습도 값에 대하여 플롯팅하였다(도 10a의 곡선의 선형 부분으로부터). 선의 회귀 계수는 0.9995이다.
도 11은 상이한 온도 및 RH 조건에서 배양 후 화합물 1-디하이드로클로라이드의 수분 함량을 도시한다.
도 12는 형태 3에 대하여 수집된 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 13은 형태 4에 대하여 수집된 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 형태 5에 대하여 수집된 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 15는 형태 6에 대하여 수집된 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
(R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 결정형이 본원에 개시된다.
또한, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 결정형을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
또한, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 고체 형태를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산은 하기 구조로 도시되는 바와 같다:
Figure 112019101012762-pct00004
일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산은 또한 화합물 1로도 지칭된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 "폐쇄형" 환형 형태(상기 도시된 바와 같음) 및 "개방형" 비환형 형태:
Figure 112019101012762-pct00005
사이의 평형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 분자내 이량체, 삼량체, 및 이들의 임의의 조합 내로 회합된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 약학적으로 허용되는 염의 형태이다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 디하이드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 약학적으로 허용되는 용매화물의 형태이다. 용매화물은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하고, 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물 또는 유기 용매에 의한 결정화 공정 동안 형성된다. 일부 실시양태에서, 용매는 화합물 1에 공유 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 용매는 화합물 1에 공유 결합된다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위하여 비용매화된 형태와 대등한 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 용매화물은 일수화물 용매화물이다.
결정형
(R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 결정형이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 결정형은 형태 1이다. 일부 실시양태에서, 결정형은 형태 2이다. 일부 실시양태에서, 결정형은 형태 3이다. 일부 실시양태에서, 결정형은 형태 4이다. 일부 실시양태에서, 결정형은 형태 5이다. 일부 실시양태에서, 결정형은 형태 6이다.
형태 1
일부 실시양태에서, 화합물 1의 디하이드로클로라이드 염은 조절된 조건하에 순수하고 안정한 결정형(형태 1)으로 만들어진다. 일부 실시양태에서, 형태 1은 화합물 1의 디하이드로클로라이드 염의 일수화물 형태이다. 일부 실시양태에서, 형태 1의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 표 1에 나타낸 상응하는 표로 작성된 피크 데이터와 함께, 도 2에 도시된 바와 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 형태 1의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일하다. 도 2에 도시된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 도 3에 도시된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴과 실질적으로 동일하다.
표 1
Figure 112019101012762-pct00006
Figure 112019101012762-pct00007
일부 실시양태에서, 형태 1은 약 7.0°±0.1° 2θ, 약 10.5°±0.1° 2θ, 약 14.1°±0.1° 2θ, 약 18.9°±0.1° 2θ, 약 20.2°±0.1° 2θ, 약 23.7°±0.1° 2θ, 약 24.6°±0.1° 2θ, 약 25.6°±0.1° 2θ, 약 27.7°±0.1° 2θ, 및 약 29.6°±0.1° 2θ에서의 피크로부터 선택된 3개 이상의 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 1은 약 7.0°±0.1° 2θ, 약 14.1°±0.1° 2θ, 약 20.2°±0.1° 2θ, 약 24.6°±0.1° 2θ, 및 약 27.7°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 1은 약 10.5°±0.1° 2θ, 약 18.9°±0.1° 2θ, 약 23.7°±0.1° 2θ, 약 25.6°±0.1° 2θ, 및 약 29.6°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 추가로 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 1은 약 10.5°±0.1° 2θ, 약 12.7°±0.1° 2θ, 약 16.1°±0.1° 2θ, 약 18.9°±0.1° 2θ, 약 19.3°±0.1° 2θ, 약 20.2°±0.1° 2θ, 약 20.6°±0.1° 2θ, 약 22.9°±0.1° 2θ, 약 23.7°±0.1° 2θ, 및 약 25.6°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 1은 약 10.5°±0.1° 2θ, 약 12.7°±0.1° 2θ, 약 14.9°±0.1° 2θ, 약 16.1°±0.1° 2θ, 약 18.9°±0.1° 2θ, 약 19.3°±0.1° 2θ, 약 20.2°±0.1° 2θ, 약 20.6°±0.1° 2θ, 약 22.9°±0.1° 2θ, 약 23.7°±0.1° 2θ, 약 25.0°±0.1° 2θ, 약 25.6°±0.1° 2θ, 약 25.9°±0.1° 2θ, 및 약 26.1°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 1은 약 8.6°±0.1° 2θ, 약 10.5°±0.1° 2θ, 약 12.7°±0.1° 2θ, 약 14.9°±0.1° 2θ, 약 16.1°±0.1° 2θ, 약 18.9°±0.1° 2θ, 약 19.3°±0.1° 2θ, 약 20.2X°±0.1° 2θ, 약 20.6°±0.1° 2θ, 약 22.1°±0.1° 2θ, 약 22.6°±0.1° 2θ, 약 22.9°±0.1° 2θ, 약 23.7°±0.1° 2θ, 약 24.6°±0.1° 2θ, 약 25.0°±0.1° 2θ, 약 25.6°±0.1° 2θ, 약 25.9°±0.1° 2θ, 약 26.1°±0.1° 2θ, 약 26.5°±0.1° 2θ, 약 26.7°±0.1° 2θ, 약 28.1°±0.1° 2θ, 약 28.6°±0.1° 2θ, 약 29.6°±0.1° 2θ, 약 33.0°±0.1° 2θ, 및 약 37.5°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
형태 2
일부 실시양태에서, 화합물 1의 디하이드로클로라이드 염은 조절된 조건하에 순수하고 안정한 결정형(형태 2)으로 만들어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 2은 화합물 1의 디하이드로클로라이드 염의 무수 형태이다. 형태 2의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 표 2에 나타낸 상응하는 표로 작성된 피크 데이터와 함께, 도 8에 도시된 바와 실질적으로 동일하다.
표 2
Figure 112019101012762-pct00008
Figure 112019101012762-pct00009
일부 실시양태에서, 형태 2는 약 7.3°±0.1° 2θ, 약 10.8°±0.1° 2θ, 약 14.5°±0.1° 2θ, 약 16.6°±0.1° 2θ, 약 18.0°±0.1° 2θ, 약 19.6°±0.1° 2θ, 약 19.7°±0.1° 2θ, 약 23.3°±0.1° 2θ, 약 24.0°±0.1° 2θ, 약 24.3°±0.1° 2θ, 약 27.3°±0.1° 2θ, 및 약 29.3°±0.1° 2θ에서의 피크로부터 선택된 3개 이상의 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 약 7.3°±0.1° 2θ, 약 14.5°±0.1° 2θ, 약 18.0°±0.1° 2θ, 약 19.7°±0.1° 2θ, 약 24.0°±0.1° 2θ, 및 약 27.3°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 약 10.8°±0.1° 2θ, 약 16.6°±0.1° 2θ, 약 19.6°±0.1° 2θ, 약 23.3°±0.1° 2θ, 약 24.3°±0.1° 2θ, 및 약 29.3°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 추가로 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 약 7.3°±0.1° 2θ, 약 10.8°±0.1° 2θ, 약 12.9°±0.1° 2θ, 약 15.9°±0.1° 2θ, 약 16.3°±0.1° 2θ, 약 16.6°±0.1° 2θ, 약 19.2°±0.1° 2θ, 약 19.7°±0.1° 2θ, 약 20.5°±0.1° 2θ, 약 21.1°±0.1° 2θ, 약 24.0°±0.1° 2θ, 및 약 24.3°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 약 7.3°±0.1° 2θ, 약 10.8°±0.1° 2θ, 약 11.2°±0.1° 2θ, 약 12.9°±0.1° 2θ, 약 14.5°±0.1° 2θ, 약 15.9°±0.1° 2θ, 약 16.3°±0.1° 2θ, 약 16.6°±0.1° 2θ, 약 19.2°±0.1° 2θ, 약 19.7°±0.1° 2θ, 약 20.5°±0.1° 2θ, 약 21.1°±0.1° 2θ, 약 22.8°±0.1° 2θ, 약 24.0°±0.1° 2θ, 약 24.3°±0.1° 2θ, 약 25.9°±0.1° 2θ, 약 26.3°±0.1° 2θ, 약 26.6°±0.1° 2θ, 약 29.3°±0.1° 2θ, 및 약 32.3°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
형태 3
일부 실시양태에서, 화합물 1의 디하이드로클로라이드 염은 조절된 조건하에 새로운 형태(형태 3)로 만들어질 수 있다. 형태 3의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 표 3에 나타낸 상응하는 표로 작성된 피크 데이터와 함께, 도 12에 도시된 바와 실질적으로 동일하다.
표 3
Figure 112019101012762-pct00010
형태 4
일부 실시양태에서, 화합물 1의 디하이드로클로라이드 염은 조절된 조건하에 새로운 형태(형태 4)로 만들어질 수 있다. 형태 4의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 표 4에 나타낸 상응하는 표로 작성된 피크 데이터와 함께, 도 13에 도시된 바와 실질적으로 동일하다.
표 4
Figure 112019101012762-pct00011
형태 5
일부 실시양태에서, 화합물 1의 디하이드로클로라이드 염은 조절된 조건하에 새로운 형태(형태 5)로 만들어질 수 있다. 형태 5의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 표 5에 나타낸 상응하는 표로 작성된 피크 데이터와 함께, 도 14에 도시된 바와 실질적으로 동일하다.
표 5
Figure 112019101012762-pct00012
형태 6
일부 실시양태에서, 화합물 1의 디하이드로클로라이드 염은 조절된 조건하에 새로운 형태(형태 6)로 만들어질 수 있다. 형태 6의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 표 6에 나타낸 상응하는 표로 작성된 피크 데이터와 함께, 도 15에 도시된 바와 실질적으로 동일하다.
표 6
Figure 112019101012762-pct00013
실시양태
실시양태 P1: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산:
Figure 112019101012762-pct00014
, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 용매화물의 결정형.
실시양태 P2: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산:
Figure 112019101012762-pct00015
, 이의 디하이드로클로라이드, 및/또는 용매화물의 결정형.
실시양태 P3: 실시양태 P2에 있어서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산 디하이드로클로라이드가 일수화물 용매화물의 형태인 결정형.
실시양태 P4: 실시양태 P3에 있어서, 결정형이 하기 성질 중 하나 이상을 갖는 결정형:
(a) 도 2에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 또는
(b) 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 또는
(c) 약 7.0°±0.1° 2θ, 약 14.1°±0.1° 2θ, 약 20.2°±0.1° 2θ, 약 24.6°±0.1° 2θ, 및 약 27.7°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴.
실시양태 P5: 실시양태 P4에 있어서, X선 분말 회절(XRPD) 패턴이 약 10.5°±0.1° 2θ, 약 18.9°±0.1° 2θ, 약 23.7°±0.1° 2θ, 약 25.6°±0.1° 2θ, 및 약 29.6°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 추가로 포함하는 결정형.
실시양태 P6: 실시양태 P3-P5 중 어느 하나에 있어서, 결정형이 형태 1인 결정형.
실시양태 P7: 실시양태 P2에 있어서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산 디하이드로클로라이드가 무수성인 결정형.
실시양태 P8: 실시양태 P7에 있어서, 결정형이 하기 성질 중 하나 이상을 갖는 결정형:
(a) 도 8에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 또는
(b) 약 7.3°±0.1° 2θ, 약 14.5°±0.1° 2θ, 약 18.0°±0.1° 2θ, 약 19.7°±0.1° 2θ, 약 24.0°±0.1° 2θ, 및 약 27.3°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴.
실시양태 P9: 실시양태 P8에 있어서, X선 분말 회절(XRPD) 패턴이 약 10.8°±0.1° 2θ, 약 16.6°±0.1° 2θ, 약 19.6°±0.1° 2θ, 약 23.3°±0.1° 2θ, 약 24.3°±0.1° 2θ, 및 약 29.3°±0.1° 2θ에서 특징적 피크를 추가로 포함하는 결정형.
실시양태 P10: 실시양태 P7-P9 중 어느 하나에 있어서, 결정형이 형태 2인 결정형.
약학적 조성물
(i) (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물; 및
(ii) 세페핌
을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 비정질이다. 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 결정질이다.
또한,
(i) 결정질 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물; 및
(ii) 세페핌
을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 본원에 개시된 결정형의 형태이다. 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 결정형은 형태 1이다. 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 결정형은 형태 2이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 단위 제형으로 제공된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 제형"은 우수한 의료 행위에 따라, 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유동물, 대상체에게의 투여에 적합한 화합물 1의 양을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 제형의 제제는 제형이 1일당 1회 또는 치료법의 과정당 1회로 투여된다는 것을 암시하지는 않는다. 이러한 제형은, 단일 투여가 구체적으로 배제되지 않지만, 1일당 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여되는 것이 고려되고, 일정한 시간(예를 들면, 약 30 분 내지 약 2-6 시간) 동안 주입으로서 투여되거나, 연속 주입으로서 투여될 수 있으며, 치료법의 과정 동안 1회 이상 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 세페핌은 개별 용기에 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 세페핌은 단일 용기에 제제화된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 투여는 경구, 피하, 정맥내, 코내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장, 또는 안구내를 포함하지만 이에 한정되지 않는 유사한 유용성을 제공하는 제제의 임의의 허용되는 투여 방식을 통한다. 일부 실시양태에서, 투여는 경구 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 정맥내 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 근육내 투여이다.
표준 약학적 제제화 기술, 예를 들면, 이러한 개시내용에 대한 참조로서 포함된 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins(2005)]에 개시된 것들을 사용한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 포유동물에의 투여에 적합한 하나 이상의 혼화성 고체 또는 캡슐화 성분을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "혼화성"은 조성물의 구성분이 상호작용이 존재하지 않는 방식으로 대상 화합물과 혼합될 수 있으며 서로 혼합될 수 있다는 것을 의미하고, 이는 보통의 사용 상황하에 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 것이다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 이들을 바람직하게는 치료되는 동물, 바람직하게는 포유동물에게의 투여에 적합하게 만들기 위하여 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 갖는다.
약학적으로 허용되는 부형제로서 제공될 수 있는 성분의 일부 예는 다음을 포함한다:
ㆍ 아미노산, 예를 들면, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린. 일부 실시양태에서, 아미노산은 아르기닌이다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 L-아르기닌이다.
ㆍ 단당류, 예를 들면, 포도당(덱스트로스), 아라비노스, 만니톨, 과당(레불로스), 및 갈락토스.
ㆍ 단당류 유도체, 예를 들면, 하나 이상의 ―OH기가 교체된 단당류. 단당류 유도체의 일부 실시양태에서, 단당류의 하나 이상의 ―OH기는 하나 이상의 ―NH2 또는 ―NH―CH3기로 교체되었다. 일부 실시양태에서, 단당류 유도체는 메글루민이다. 단당류 유도체의 다른 예는 아미노 알코올을 포함한다.
ㆍ 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스.
ㆍ 고체 활택제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산, 및 스테아르산마그네슘.
ㆍ 폴리올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜.
ㆍ 유화제, 예를 들면, 폴리소르베이트.
ㆍ 습윤화제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트.
ㆍ 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 및 락토스.
ㆍ 결합제, 예를 들면, 전분(옥수수 전분 및 감자 전분), 겔라틴, 및 슈크로스.
ㆍ 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 및 크로스카멜로스.
ㆍ 유동화제, 예를 들면, 이산화규소.
ㆍ 착색제, 예를 들면, FD&C 염료.
ㆍ 감미제 및 향미제, 예를 들면, 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일향.
ㆍ 보존제, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐제이수은 아세테이트, 페닐제이수은 니트레이트, 파라벤, 및 벤조산나트륨.
ㆍ 긴장성 조절제, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 및 글리세린.
ㆍ 항산화제, 예를 들면, 아황산나트륨, 아세톤 아황산나트륨, 나트륨 포름알데히드, 설폭실레이트, 티오우레아, 및 EDTA.
ㆍ pH 조절제, 예를 들면, NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl, 및 시트르산.
ㆍ 동결보호제, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 시트르산, 타르타르산, 겔라틴, 및 탄수화물, 예를 들면, 덱스트로스, 만니톨, 및 덱스트란.
약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 주사에 적합한 균질 액체로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정맥내/근육내 투여용으로 제제화된다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제은 아미노산, 단당류, 또는 단당류 유도체이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 아미노산 또는 단당류 유도체이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 아미노산이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 아르기닌이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 L-아르기닌이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 단당류 또는 단당류 유도체이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 단당류 유도체이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 메글루민이다.
액체 조성물
일부 실시양태에서, 정맥내/근육내 투여용 약학적 조성물은 주사에 적합한 균질 액체로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 수성 담체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 담체는 주사용수, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 덱스트로스 주사액, 10% 덱스트로스 주사액, 젖산나트륨 주사액, 5% 덱스트로스와 0.9% 염화나트륨 주사액, 젖산 링거액과 5% 덱스트로스 주사액, 염화나트륨/아세트산나트륨/글루콘산나트륨/염화칼륨/염화마그네슘 주사액, 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨/아세트산칼륨/아세트산마그네슘 주사액, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 수성 담체는 주사용수이다. 일부 실시양태에서, 수성 담체는 0.9% 염화나트륨 주사액이다.
액체 조성물의 pH
일부 실시양태에서, 균질 액체의 pH는 약 4 내지 약 9이다. 일부 실시양태에서, 균질 액체의 pH는 약 4, 약 4.4, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 또는 약 9이다. 일부 실시양태에서, 균질 액체의 pH는 약 4 내지 약 6이다.
재구성용 분말
일부 실시양태에서, 정맥내/근육내 투여용 약학적 조성물은 재구성용 분말로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 수성 담체에 의해 재구성되면 주사에 적합하다.
일부 실시양태에서, 수성 담체는 주사용수, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 덱스트로스 주사액, 10% 덱스트로스 주사액, 젖산나트륨 주사액, 5% 덱스트로스와 0.9% 염화나트륨 주사액, 젖산 링거액과 5% 덱스트로스 주사액, 염화나트륨/아세트산나트륨/글루콘산나트륨/염화칼륨/염화마그네슘 주사액, 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨/아세트산칼륨/아세트산마그네슘 주사액, 또는 이들의 임의의 조합이다.
재구성용 분말의 안정성
본원에 기재된 약학적 조성물은 냉장, 주위, 및 가속 조건을 포함하는 다양한 저장 조건에서 안정하다. 일부 실시양태에서, 냉장 조건은 약 2℃, 약 2.1℃, 약 2.2℃, 약 2.3℃, 약 2.4℃, 약 2.5℃, 약 2.6℃, 약 2.7℃, 약 2.8℃, 약 2.9℃, 약 3℃, 약 3.1℃, 약 3.2℃, 약 3.3℃, 약 3.4℃, 약 3.5℃, 약 3.6℃, 약 3.7℃, 약 3.8℃, 약 3.9℃, 약 4℃, 약 4.1℃, 약 4.2℃, 약 4.3℃, 약 4.4℃, 약 4.5℃, 약 4.6℃, 약 4.7℃, 약 4.8℃, 약 4.9℃, 약 5℃, 약 5.1℃, 약 5.2℃, 약 5.3℃, 약 5.4℃, 약 5.5℃, 약 5.6℃, 약 5.7℃, 약 5.8℃, 약 5.9℃, 약 6℃, 약 6.1℃, 약 6.2℃, 약 6.3℃, 약 6.4℃, 약 6.5℃, 약 6.6℃, 약 6.7℃, 약 6.8℃, 약 6.9℃, 약 7℃, 약 7.1℃, 약 7.2℃, 약 7.3℃, 약 7.4℃, 약 7.5℃, 약 7.6℃, 약 7.7℃, 약 7.8℃, 약 7.9℃, 또는 약 8℃이다. 가속 조건은 주위 수준(예를 들면, 25℃±2℃/60% RH±5% RH) 이상인 온도 및/또는 상대 습도(RH)를 포함한다. 일부 경우에, 가속 조건은 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다. 다른 경우에, 가속 조건은 55% RH, 약 65% RH, 약 70% RH, 약 75% RH, 또는 약 80% RH 초과이다. 추가의 경우에, 가속 조건은 주위 습도에서 약 40℃ 또는 60℃이다. 추가의 경우에, 가속 조건은 약 40℃±2℃/75% RH±5% RH이다. 추가의 경우에, 가속 조건은 약 30℃±2℃/65% RH±5% RH이다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 5℃±3℃에서 12 개월 이상 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 25℃±2℃/60% RH±5% RH에서 12 개월 이상 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 30℃±2℃/65% RH±5% RH에서 6 개월 이상 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 40℃±2℃/75% RH±5% RH에서 6 개월 이상 동안 안정하다.
실시양태
실시양태 P'1:
(i) (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산:
Figure 112019101012762-pct00016
, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 용매화물; 및
(ii) 세페핌
을 포함하는 약학적 조성물.
실시양태 P'2: 실시양태 P'1에 있어서, 약학적 조성물이 주사에 적합한 균질 액체로서 제제화되는 약학적 조성물.
실시양태 P'3: 실시양태 P'1 또는 P'2에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
실시양태 P'4: 실시양태 P'3에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제가 아미노산으로부터 선택되는 약학적 조성물.
실시양태 P'5: 실시양태 P'4에 있어서, 아미노산이 L-아르기닌인 약학적 조성물.
실시양태 P'6: 실시양태 P'1-P'5 중 어느 하나에 있어서, 수성 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
실시양태 P'7: 실시양태 P'6에 있어서, 수성 담체가 주사용수, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 덱스트로스 주사액, 10% 덱스트로스 주사액, 젖산나트륨 주사액, 5% 덱스트로스와 0.9% 염화나트륨 주사액, 젖산 링거액과 5% 덱스트로스 주사액, 염화나트륨/아세트산나트륨/글루콘산나트륨/염화칼륨/염화마그네슘 주사액, 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨/아세트산칼륨/아세트산마그네슘 주사액, 및 이들의 임의의 조합로부터 선택되는 약학적 조성물.
실시양태 P'8: 실시양태 P'2-P'7 중 어느 하나에 있어서, 약 4 내지 약 9의 pH를 갖는 약학적 조성물.
실시양태 P'9: 실시양태 P'2-P'8 중 어느 하나에 있어서, 약 4 내지 약 6의 pH를 갖는 약학적 조성물.
실시양태 P'10: 실시양태 P'1에 있어서, 약학적 조성물이 재구성용 분말로서 제제화되는 약학적 조성물.
실시양태 P'11: 실시양태 P'10에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
실시양태 P'12: 실시양태 P'11에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제가 아미노산으로부터 선택되는 약학적 조성물.
실시양태 P'13: 실시양태 P'12에 있어서, 아미노산이 L-아르기닌인 약학적 조성물.
실시양태 P'14: 실시양태 P'10-P'13 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물이 수성 담체에 의해 재구성되면 주사에 적합한 약학적 조성물.
실시양태 P'15: 실시양태 P'14에 있어서, 수성 담체가 주사용수, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 덱스트로스 주사액, 10% 덱스트로스 주사액, 젖산나트륨 주사액, 5% 덱스트로스와 0.9% 염화나트륨 주사액, 젖산 링거액과 5% 덱스트로스 주사액, 염화나트륨/아세트산나트륨/글루콘산나트륨/염화칼륨/염화마그네슘 주사액, 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨/아세트산칼륨/아세트산마그네슘 주사액, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 약학적 조성물.
실시양태 P'16: 실시양태 P'10-P'15 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물이 약 5℃±3℃에서 12 개월 이상 동안 안정한 약학적 조성물.
실시양태 P'17: 실시양태 P'10-P'15 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물이 약 25℃±2℃/60% RH±5% RH에서 12 개월 이상 동안 안정한 약학적 조성물.
실시양태 P'18: 실시양태 P'10-P'15 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물이 약 30℃±2℃/65% RH±5% RH에서 6 개월 이상 동안 안정한 약학적 조성물.
실시양태 P'19: 실시양태 P'10-P'15 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물이 약 40℃±2℃/75% RH±5% RH에서 6 개월 이상 동안 안정한 약학적 조성물.
실시양태 P'20: 치료가 필요한 대상체에게 하기를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 방법:
(i) (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 용매화물; 및
(ii) 세페핌.
실시양태 P'21: 실시양태 P'20에 있어서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 용매화물, 및 세페핌이 개별 용기에 제제화되는 것인 방법.
실시양태 P'22: 실시양태 P'20 또는 P'21에 있어서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 용매화물이 제1 용기에 제제화되는 것인 방법.
실시양태 P'23: 실시양태 P'20-P'22 중 어느 하나에 있어서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 용매화물이 제1 재구성용 분말의 형태인 방법.
실시양태 P'24: 실시양태 P'20-P'23 중 어느 하나에 있어서, 세페핌이 제2 용기에 제제화되는 것인 방법.
실시양태 P'25: 실시양태 P'20-P'24 중 어느 하나에 있어서, 세페핌이 제2 재구성용 분말의 형태인 방법.
실시양태 P'26: 실시양태 P'23 또는 P'25에 있어서,
(a) 제1 재구성용 분말 및 제2 재구성용 분말을 혼합하여 제3 재구성용 분말을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 제3 재구성용 분말을 수성 담체에 의해 재구성하여 균질 액체를 수득하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 균질 액체를 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 P'27: 실시양태 P'23 또는 P'25에 있어서,
(a) 제1 재구성용 분말을 제1 수성 담체에 의해 재구성하여 제1 균질 액체를 수득하는 단계;
(b) 제2 재구성용 분말을 제2 수성 담체에 의해 재구성하여 제2 균질 액체를 수득하는 단계;
(c) 단계 (a)의 제1 균질 액체 및 단계 (b)의 제2 균질 액체를 혼합하여 제3 균질 액체를 수득하는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 제3 균질 액체를 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 P'28: 실시양태 P'26 또는 P'27에 있어서, 각각의 수성 담체가 주사용수, 주사용 0.9% 염화나트륨, 주사용 5% 덱스트로스, 주사용 10% 덱스트로스, 주사용 젖산나트륨, 주사용 5% 덱스트로스 및 0.9% 염화나트륨, 주사용 젖산 링거액 및 5% 덱스트로스, 주사용 염화나트륨/아세트산나트륨/글루콘산나트륨/염화칼륨/염화마그네슘, 주사용 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨/아세트산칼륨/아세트산마그네슘, 및 이들의 임의의 조합으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
실시양태 P'29: 실시양태 P'20에 있어서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 용매화물, 및 세페핌이 단일 용기에 제제화되는 것인 방법.
실시양태 P'30: 실시양태 P'29에 있어서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 용매화물 및 세페핌이 재구성용 분말의 형태인 방법.
실시양태 P'31: 실시양태 P'30에 있어서,
(a) 재구성용 분말을 수성 담체에 의해 재구성하여 균질 액체를 수득하는 단계; 및
(b) 단계 (a)의 균질 액체를 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 P'32: 실시양태 P'31에 있어서, 수성 담체가 주사용수, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 덱스트로스 주사액, 10% 덱스트로스 주사액, 젖산나트륨 주사액, 5% 덱스트로스와 0.9% 염화나트륨 주사액, 젖산 링거액과 5% 덱스트로스 주사액, 염화나트륨/아세트산나트륨/글루콘산나트륨/염화칼륨/염화마그네슘 주사액, 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨/아세트산칼륨/아세트산마그네슘 주사액, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 방법.
실시양태 P'33: 실시양태 P'20-P'32 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물이 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 P'34: 실시양태 P'33에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제가 아미노산으로부터 선택되는 방법.
실시양태 P'35: 실시양태 P'34에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제가 L-아르기닌인 방법.
실시양태 P'36: 박테리아 감염의 치료가 필요한 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 실시양태 P'1-P'19 중 어느 하나의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P'37: 박테리아 감염의 치료가 필요한 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 실시양태 P'20-P'35 중 어느 하나의 방법에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P'38: 실시양태 P'20-P'37 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물이 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산 약 500 mg을 포함하는 방법.
실시양태 P'39: 실시양태 P'20-P'37 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물이 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산 약 750 mg을 포함하는 방법.
실시양태 P'40: 실시양태 P'20-P'39 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물이 세페핌 약 2 g을 포함하는 방법.
실시양태 P'41: 실시양태 P'20-P'10 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물이 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되는 방법.
실시양태 P'42: 실시양태 P'41에 있어서, 약학적 조성물의 주입 기간이 약 2 시간인 방법.
정맥내/근육내 투여의 투여 방법
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정맥내/근육내 주사를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 환자에게 일정한 시간 동안 주입된다. 다양한 실시양태에서, 주입 시간(주입 기간)은 5 분 내지 연속 주입, 10 분 내지 8 시간, 30 분 내지 4 시간, 및 1 시간 내지 3 시간의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 약학적 조성물은 30 분 기간 동안 주입된다. 하나의 실시양태에서, 약학적 조성물은 1 시간 기간 동안 주입된다. 하나의 실시양태에서, 약학적 조성물은 1.5 시간 기간 동안 주입된다. 하나의 실시양태에서, 약학적 조성물은 2 시간 기간 동안 주입된다. 하나의 실시양태에서, 약학적 조성물은 3 시간 기간 동안 주입된다. 하나의 실시양태에서, 약학적 조성물은 4 시간 기간 동안 주입된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 1 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 2 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 3 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 4 일의 기간 동안 투여된다. 약학적 조성물은 5 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 6 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 7 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 8 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 9 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 10 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 11 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 12 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 13 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 14 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 28 일의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 29일 이상의 기간 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 1 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 2 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 3 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 4 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 5 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 6 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 7 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 8 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 9 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 10 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 11 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 12 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 13 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 14 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 28 일의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은, 예를 들면, 29일 이상의 기간 동안 6 시간, 8 시간, 12 시간, 또는 24 시간을 포함하는 원하는 용량 간격으로 반복된다. 특정한 실시양태에서, 치료 기간 동안 마지막 날에는 단일 주입만이 투여된다.
일부 실시양태에서, 주입은 1 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 2 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 3 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 4 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 5 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 6 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 7 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 8 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 9 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 10 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 11 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 12 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 13 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 14 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 28 일의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 29일 이상의 기간 동안 8 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 투여 기간의 마지막 날에는 하나의 주입만이 투여된다. 일부 실시양태에서, 주입은 10 일의 기간 동안 8 시간 마다 반복되는데, 제1일 내지 제9일에 용량 3개이고 제10일에 용량 1개이다.
일부 실시양태에서, 주입은 1 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 2 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 3 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 4 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 5 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 6 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 7 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 8 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 9 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 10 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 11 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 12 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 13 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 14 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 28 일의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 29일 이상의 기간 동안 12 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 투여 기간의 마지막 날에는 하나의 주입만이 투여된다.
일부 실시양태에서, 주입은 1 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 2 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 3 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 4 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 5 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 6 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 7 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 8 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 9 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 10 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 11 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 12 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 13 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 14 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 28 일의 기간 동안 24 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 29일 이상의 기간 동안 24 시간마다 반복된다.
일부 실시양태에서, 주입은 2 일의 기간 동안 48 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 4 일의 기간 동안 48 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 6 일의 기간 동안 48 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 8 일의 기간 동안 48 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 10 일의 기간 동안 48 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 12 일의 기간 동안 48 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 14 일의 기간 동안 48 시간마다 반복된다. 일부 실시양태에서, 주입은 28일 이상의 기간 동안 48 시간마다 반복된다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 100 내지 5000 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 250 내지 2000 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 250 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 500 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 750 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 1000 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 1250 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 1500 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 1750 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 세페핌 2000 mg을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 250 mg 내지 12 g이다. 일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 250 mg, 500 mg, 750, mg, 1000, mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 2250 mg, 2500 mg, 2750 mg, 3000 mg, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g이다. 일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 500 mg이다. 일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 1 g이다. 일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 2 g이다. 일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 4 g이다. 일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 6 g이다. 일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 8 g이다. 일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 10 g이다. 일부 실시양태에서, 세페핌의 일일 용량은 12 g이다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 100 내지 2000 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 125 내지 1000 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 125, 187.5, 200, 250, 300, 350, 375, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 100 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 125 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 150 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 187.5 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 200 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 250 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 300 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 350 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 375 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 400 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 450 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 500 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 550 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 600 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 650 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 750 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 800 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 850 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 900 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 950 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 1000 mg을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 100 내지 2000 mg 및 세페핌 0.5 내지 5 g을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 125 내지 1000 mg 및 세페핌 0.5 내지 2.5 g을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 125, 150, 187.5, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 mg 및 화합물 1 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 mg을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 250 mg 및 세페핌 2 g을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 500 mg 및 세페핌 2 g을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 750 mg 및 세페핌 2 g을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 125 mg 및 세페핌 1 g을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 250 mg 및 세페핌 1 g을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 375 mg 및 세페핌 1 g을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 62.5 mg 및 세페핌 2 g을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 125 mg 및 세페핌 2 g을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1 187.5 mg 및 세페핌 2 g을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 약 200 mg 내지 5 g이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 약 200, 250 mg, 500 mg, 750, mg, 1000, mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 2250 mg, 2500 mg, 2750 mg, 3000 mg, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 또는 5 g이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 500 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 750 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 1250 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 1500 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 1750 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 2000 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 2250 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 2500 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 2750 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 3000 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 3.5 g이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 4 g이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 4.5 g이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 일일 용량은 5 g이다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 무균 용기에 저장된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 항생제와 동시투여된다. 일부 실시양태에서, 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 세페핌이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물 및 세페핌은 개별 용기에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물 및 세페핌은 단일 용기에 제공된다. 일부 실시양태에서, 용기는 IV 백이다. 일부 실시양태에서, 용기는 유리 병이다. 일부 실시양태에서, 용기는 앰버 유리 병이다.
치료가 필요한 대상체에게 하기를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 방법이 본원에 개시된다:
(i) (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물; 및
(ii) 세페핌.
약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물, 및 세페핌은 개별 용기에 제제화된다. 약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 본원에 개시된 바와 같은 결정형의 형태이다. 약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, 결정형은 형태 1이다. 약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 제1 용기에 제제화된다. 약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 제1 재구성용 분말의 형태이다. 약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, 세페핌은 제2 용기에 제제화된다. 약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, 세페핌은 제2 재구성용 분말의 형태이다.
약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, 방법은
(a) 제1 재구성용 분말 및 제2 재구성용 분말을 혼합하여 제3 재구성용 분말을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 제3 재구성용 분말을 수성 담체에 의해 재구성하여 균질 액체를 수득하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 균질 액체를 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계
를 포함한다.
약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, 방법은
(a) 제1 재구성용 분말을 제1 수성 담체에 의해 재구성하여 제1 균질 액체를 수득하는 단계;
(b) 제2 재구성용 분말을 제2 수성 담체에 의해 재구성하여 제2 균질 액체를 수득하는 단계;
(c) 단계 (a)의 제1 균질 액체 및 단계 (b)의 제2 균질 액체를 혼합하여 제3 균질 액체를 수득하는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 제3 균질 액체를 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계
를 포함한다.
약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, 각각의 수성 담체는 독립적으로 주사용수, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 덱스트로스 주사액, 10% 덱스트로스 주사액, 젖산나트륨 주사액, 5% 덱스트로스와 0.9% 염화나트륨 주사액, 젖산 링거액과 5% 덱스트로스 주사액, 염화나트륨/아세트산나트륨/글루콘산나트륨/염화칼륨/염화마그네슘 주사액, 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨/아세트산칼륨/아세트산마그네슘 주사액, 또는 이들의 임의의 조합이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 아미노산 또는 단당류 유도체이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 L-아르기닌이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 메글루민이다.
또한, 치료가 필요한 대상체에게 하기를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 방법이 본원에 개시된다:
(i) (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및
(ii) 세페핌.
약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물, 및 세페핌은 단일 용기에 제제화된다. 약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 본원에 개시된 바와 같은 결정형의 형태이다. 약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, 결정형은 형태 1이다. 약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물, 및 세페핌은 재구성용 분말의 형태이다. 약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, 방법은
(a) 재구성용 분말을 수성 담체에 의해 재구성하여 균질 액체를 수득하는 단계; 및
(b) 단계 (a)의 균질 액체를 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계
를 포함한다.
약학적 조성물을 투여하는 방법의 일부 실시양태에서, 수성 담체는 주사용수, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 덱스트로스 주사액, 10% 덱스트로스 주사액, 젖산나트륨 주사액, 5% 덱스트로스와 0.9% 염화나트륨 주사액, 젖산 링거액과 5% 덱스트로스 주사액, 염화나트륨/아세트산나트륨/글루콘산나트륨/염화칼륨/염화마그네슘 주사액, 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨/아세트산칼륨/아세트산마그네슘 주사액, 또는 이들의 임의의 조합이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 아미노산 또는 단당류 유도체이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 L-아르기닌이다. 약학적 조성물의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 메글루민이다.
치료 방법
본 개시내용은 또한, 예를 들면, β-락탐 항생제에 대한 박테리아 내성을 감소시킴으로써, 박테리아 성장을 억제하는 방법으로서, 박테리아 세포 배양, 또는 박테리아 감염된 세포 배양, 조직, 또는 유기체를 화합물 1, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 이의 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 투여에 의해 억제되는 박테리아는 베타-락탐 항생제에 대한 내성이 있는 박테리아이다. 용어 "내성"은 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 이해된다(예를 들면, 문헌[Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767-772(1994), Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126(1995)]을 참조).
이러한 방법은 다양한 맥락에서 박테리아 성장을 억제하는데 유용하다. 특정한 실시양태에서, 화합물 1, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 베타-락탐 내성 박테리아의 성장을 방지하기 위하여 실험 세포 배양에게 시험관내 투여된다. 특정한 다른 실시양태에서, 화합물 1, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물은 베타-락탐 내성 박테리아의 성장을 방지하기 위하여 인간을 포함하는 포유동물에게 생체내 투여된다. 이러한 실시양태에 따른 방법은 인간을 포함하는 포유동물에게 치료학적으로 유효한 시간 기간 동안 베타-락타마제 억제제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 베타-락타마제 억제제는 상기 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항생제는 베타-락타마제 억제제와 동시투여된다. 일부 실시양태에서, 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 세페핌이다.
또 다른 측면에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 이러한 방법은 대상체에게 상기 기재된 바와 같은 화합물 1, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 박테리아 감염은 상기도 또는 하기도 감염, 요로 감염, 복강내 감염, 또는 피부 감염이다.
일부 실시양태에서, 치료되거나 예방되는 감염은 엘리자베스킨기아 메닌고셉티카(Elizabethkingia meningoseptica), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 액시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 애로모나스 하이드로필리아(Aeromonas Hydrophilia), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 살모넬라 타이피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라타이피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 쉬겔라 다이센테리아(Shigella dysenteriae), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 쉬겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 애로게네스(Enterobacter aerogenes), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella 폐렴e), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 악시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumannii), 악시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 악시네토박터 해몰라이티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메티아(Yersinia intermedia), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 해모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 해모필루스 해몰라이티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 해모필루스 파라해몰라이티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 해모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스테우렐라 해몰라이티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타르할리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄파일로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄파일로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄파일로박터 콜라이(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레아(Vibrio cholerae), 비브리오 파라해몰라이티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes), 네이세리아 고노르호에아(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 킨젤라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가르드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테리오데스(Bacteroides) 3452A 상동성 군, 박테리오데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테리오데스 우니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게르티(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란크니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아븀(Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀루라(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 레프라(Mycobacterium leprae), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파슘(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 사프로바이티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코쿠스 인테르메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코쿠스 하이쿠스 아종 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus), 스타필로코쿠스 해몰라이티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis), 또는 스타필로코쿠스 사카로라이티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)를 포함하는 박테리아를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료되거나 예방되는 감염은 엘리자베스킨기아 메닌고셉티카, 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 플루오레센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 에스케리키아 콜라이, 시트로박터 프레운디이, 살모넬라 타이피무륨, 살모넬라 타이피, 살모넬라 파라타이피, 살모넬라 엔테리티디스, 쉬겔라 다이센테리아, 쉬겔라 플렉스네리, 쉬겔라 손네이, 엔테로박터 클로아카, 엔테로박터 애로게네스, 클렙시엘라 뉴모니아, 클렙시엘라 옥시토카, 세라티아 마르세센스, 악시네토박터 칼코아세티쿠스, 악시네토박터 해몰라이티쿠스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 예르시니아 페스티스, 예르시니아 슈도투베르쿨로시스, 예르시니아 인터메티아, 해모필루스 인플루엔자, 해모필루스 파라인플루엔자, 해모필루스 해몰라이티쿠스, 해모필루스 파라해몰라이티쿠스, 헬리코박터 파일로리, 캄파일로박터 페투스, 캄파일로박터 제주니, 캄파일로박터 콜라이, 비브리오 콜레라, 비브리오 파라해몰라이티쿠스, 레지오넬라 뉴모필라, 리스테리아 모노사이토제네스, 네이세리아 고노르호에아, 네이세리아 메닌지티디스, 모락셀라, 박테로이데스 프라질리스, 박테로이데스 불가투스, 박테리오데스 오발루스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 박테로이데스 우니포르미스, 박테리오데스 에게르티, 또는 박테로이데스 스플란크니쿠스를 포함하는 박테리아를 포함한다.
하나의 측면에서, 베타-락탐 항생제와의 조합으로 화합물 1, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 투여에 의해 박테리아 감염을 치료하는 방법이 본원에 제시된다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 세페핌이다. 특정한 실시양태에서, 박테리아 감염은 합병 복강내 감염, 합병 요로 감염(신우신염 포함), 폐렴, 비합병 요로 감염, 또는 비합병 피부 및 피부 구조 감염이다. 특정한 실시양태에서, 박테리아 감염은 합병 복강내 감염, 또는 합병 요로 감염(신우신염 포함)이다. 특정한 실시양태에서, 박테리아 감염은 합병 복강내 감염이다. 특정한 실시양태에서, 박테리아 감염은 합병 요로 감염(신우신염 포함)이다.
또 다른 측면에서, 베타-락탐 항생제와의 조합으로 화합물 1, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 용매화물의 투여에 의하여 열성 호중구감소증 환자를 치료하는 방법이 본원에 제시된다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 세페핌이다.
특정한 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당해 분야의 숙련가에게 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본원에 기재된 실시양태의 실시 또는 시험에 사용될 수 있음에도 불구하고, 특정한 바람직한 방법, 장치, 및 물질이 이제 기재된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 문맥이 달리 명확하게 기재하지 않는 한, 복수의 언급 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "부형제"에 대한 언급은 하나 이상의 부형제들 및 당해 분야의 숙련가에게 알려진 이의 등가물들에 대한 언급 등이다.
용어 "약"은 값이 값을 측정하는데 사용되는 장치 또는 방법에 있어서 표준적인 오차 수준을 포함한다는 것을 나타내는데 사용된다.
청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 개시내용이 유일한 대체물 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 지지함에도 불구하고, 달리 명확하게 대체물만을 지칭하거나 대체물이 상호 배타적이라고 나타내지 않는 한, "및/또는"을 의미하는데 사용된다.
용어 "포함하다(comprise)", "가지다(have)" 및 "포함하다(include)"는 개방 종결형 연결 동사이다. 이들 동사 중 하나 이상의 임의의 형태 또는 시제, 예를 들면, "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "가지다(has)", "갖는(having)", "포함하다(includes)" 및 "포함하는(including)"은 또한 개방 종결형이다. 예를 들면, 하나 이상의 단계들을 "포함하거나(comprises)", "갖거나(has)", "포함하는(includes)" 임의의 방법은 오직 이들 하나 이상의 단계들 만을 보유하는 것으로 한정되지 않으며, 다른 열거되지 않은 단계들도 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 구조, 사례 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 기재는 사례가 발생한 경우와 사례가 발생하지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료제"는 환자의 원치않는 병태 또는 질환을 치료하거나 방지하거나 완화시키거나 예방하거나 개선시키는데 사용되는 제제를 의미한다.
"투여"는, 치료제와 함께 사용되는 경우, 치료제를 전신적으로 또는 국소적으로, 표적 조직 내에 또는 그 위에 직접적으로 투여하거나, 치료제를 환자에게 투여하여 치료제가 표적화된 조직에 긍정적인 영향을 주는 것을 의미한다. 약학적 조성물의 "투여"는 주사, 국소 투여, 및 경구 투여에 의해 달성되거나, 다른 방법 단독 또는 다른 공지된 기술과 조합으로 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "동물"은 인간 및 비인간 척추동물, 예를 들면, 야생, 가축 및 농장 동물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "대상체" 및 "개체"는 본원에 기재된 바와 같은 특정한 병태가 발생할 수 있는 살아 있는 유기체를 포함하는 것으로 의도된다. 예는 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 및 이의 유전자이식 종을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 영장류이다. 특정한 실시양태에서, 영장류 또는 대상체는 인간이다. 특정한 경우에, 인간은 성인이다. 특정한 경우에, 인간은 소아이다. 추가의 경우에, 인간은 12세 이하의 연령이다. 특정한 경우에, 인간은 노인이다. 다른 경우에, 인간은 60세 이상의 연령이다. 대상체의 다른 예는 실험 동물, 예를 들면, 마우스, 래트, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지, 및 소를 포함한다.
"약학적으로 허용되는"는 담체, 희석제 또는 부형제가 조성물의 다른 성분과 혼화성이면서 이의 수령자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
용어 "약학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 예를 들면, 화합물 1을 포함하는 조성물을 의미하고, 이로써 조성물은 포유동물(예를 들면, 제한 없이, 인간)에서 특정된 효과적인 결과에 대한 조사를 받아들일 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 숙련가의 필요에 따라 활성 성분이 원하는 효과적인 결과를 갖는지 여부를 결정하는데 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의료적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 지칭하고, 이는 하기 중 하나 이상을 포함한다: (1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 병태 또는 질병에 취약할 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내지 않은 개체에서의 질환, 병태 또는 질병의 예방, (2) 질환의 억제, 예를 들면, 질환, 병태 도는 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 병태 또는 질병의 억제(즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발달의 저지), 및 (3) 질환의 완화; 예를 들면, 질환, 병태 또는 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 병태 또는 질병의 완화(즉, 병리 및/또는 징후의 역전).
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하다", "치료된", "치료", 또는 "치료하는"은 일부 실시양태에서 치료적 치료 및 다른 실시양태에서 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 지칭하고, 여기서 목적물은 원치 않는 생리학적 조건, 질병 또는 질환을 예방하거나 늦추는(줄이는) 것 또는 유리하거나 원하는 임상적 결과를 수득하는 것이다. 본원에 기재된 목적을 위하여, 유리하거나 원하는 임상적 결과는 증상의 경감; 병태, 질병 또는 질환의 정도의 약화; 병태, 질병 또는 질환의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 질병 또는 질환의 개시의 지연 또는 진행의 늦춤; 병태, 질병 또는 질환 상태의 완화; 및 병태, 질병 또는 질환의 검출가능성 또는 검출 불가능성, 또는 향상 또는 개선의 여부와 관계없이, 차도(부분 또는 전체)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 이끌어내는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 수용하지 않는 경우에 예상되는 생존율과 비교하여 연장된 생존율을 포함한다. 치료의 예방적 이득은 병태의 예방, 병태의 진행의 억제, 병태의 안정화, 또는 병태의 발생의 가능성의 감소를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하다", "치료된", "치료", 또는 "치료하는"은 일부 실시양태에서 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로 동일한"은, 당해 분야의 숙련가에 의해 간주되는 경우, 본원에 기재된 것들과 동일하지 않지만 실험 오차의 한계 내에 속하는 분말 x선 회절 패턴 또는 시차 주사 열량 패턴을 지칭한다.
< 실시예 >
분석 방법
X선 분말 회절
고처리량 XRPD(HT-XRPD) 설정을 사용하여 XRPD 패턴을 수득하였다. 플레이트를 하이-스타(Hi-Star) 면적 검출기가 장착된 브루커(Bruker) GADDS 회절계 위에 삽입한다. 긴 d-간격에 대하여 은 베헤네이트를 사용하고 짧은 d-간격에 대하여는 커런덤을 사용하여 XRPD 플랫폼을 교정하였다.
데이터 수집은 XRPD 패턴의 가장 특징적인 부분인 1.5° 내지 41.5°의 2θ 영역에서의 단색 CuKα 방사선을 사용하여 실온에서 수행하였다. 각각의 웰의 회절 패턴은 2개의 2θ 범위(제1 프레임에 있어서 1.5°≤ 2θ 21.5°, 및 제2에 대하여 19.5°≤ 2θ 41.5°)에서 수집하였고, 각각의 프레임에 대하여 노출 시간은 90초이다. 배경 제거 또는 곡선 평활화는 XRPD 패턴에 대하여 적용하지 않았다.
XRPD 분석 동안 사용된 담체 물질은 X선에 대하여 투명하였고, 배경에 아주 약간 기여하였다.
고해상도 X선 분말 회절(HR-XRPD)
실온에서 게르마늄 단색화 장치와 함께 Cu Ka1 방사선(1.54016 Å)를 사용하여 분말 데이터를 D8 어드밴스(Advance) 회절계 상에서 수집하였다. 고체 상태 링크스아이(LynxEye) 검출기 상에서 단계당 3426.5 초로, 0.016° 2θ 단계와 함께 4 내지 45° 2θ에서 2θ 단독(검출기 스캔) 모드에서 데이터를 수집하였다. 샘플은 0.5 mm 외부 직경을 갖는 8 mm 길이 유리 모세관에서 측정하였다.
가변 온도 X선 분말 회절(VT-XRPD)
가변 온도 실험을 위하여, 브래그-브렌타노(Brag-Brentano) 기하학으로 설계되고 링크스아이 고체 상태 검출기가 장착된 D8 어드밴스 시스템 회절계(Bruker) 내에 설치된 ANSYCO HT 챔버를 사용하였다. 데이터 수집을 위하여 사용된 방사선은 게르마늄 결정에 의해 단색화된 CuKα1(λ = 1.54056 Å)이었다. 챔버 내에 삽입된 고정된 샘플 홀더에 물질을 위치시켰다.
VT-XRPD: 온도 변동률은 10℃/분이었다. 패턴은 0.01569 2θ의 단계 및 8 초의 단계당 측정 시간으로 9 - 24.5 2θ 범위에서 수집하였다. 온도당 데이터 수집 시간은 2*60 분이었다.
시차 주사 열량(DSC) 분석
열 유속 DSC822e 기구(Mettler-Toledo GmbH, 스위스 소재)에 의해 기록된 DSC 열상으로부터 용융 성질을 수득하였다. 작은 조각의 인듐(156.6 C에서 융점; ΔHf = 28.45 J.g-1)으로 온도 및 엔탈피에 대하여 DSC822e를 교정하였다. 샘플을 표준 40 ㎕ 알루미늄 팬에 밀봉하고, 핀으로 구멍을 뚫고, 10℃ 분-1의 가열 속도로 25℃에서 300℃로 DSC에서 가열하였다. 50 ml 분-1의 유속으로 건조 N2 기체를 사용하여 측정 동안 DSC 장치를 퍼징하였다.
질량 분광학과 결합된 열중량측정 분석(TGMS)
결정으로부터의 용매 또는 물 손실로 인한 질량 손실은 TGA/SDTA(TGA: 열중량측정 분석; SDTA: 단일 시차 열 분석)에 의해 측정하였다. TGA/SDTA851e 기구(Mettler-Toledo GmbH, 스위스 소재)에서 가열하는 동안, 샘플 중량의 모니터링으로 중량 대 온도 곡선을 수득하였다. TGA/SDTA851e를 인듐 및 알루미늄으로 온도에 대하여 교정하였다. 샘플을 100 ㎕ 알루미늄 도가니로 중량 측정하여 넣고 밀봉하였다. 밀봉에 핀으로 구멍을 뚫고, 도가니를 10℃ 분-1의 가열 속도로 TGA에서 25에서 300 또는 400℃(실험에 따라 좌우됨)로 가열하였다. 건조 N2 기체를 퍼징에 사용하였다.
TGA 샘플로부터 발생한 기체를 질량 분광계 옴니스타(Omnistar) GSD 301 T2(Pfeiffer Vacuum GmbH, 독일 소재)에 의해 분석하였다. 후자는 0-200 amu 범위의 질량을 분석하는 사중극자 질량 분석계이다.
동력학 증기 수착(DVS) 분석
고체 물질의 다양한 형태의 흡습성(수분 흡수) 차이는 증가하는 상대 습도에서 이들의 상대적인 안정성의 척도를 제공하였다. 서페이스 메져먼트 시스템스(Surface Measurement Systems, 영국 런던 소재)로부터의 DVS-1 시스템을 사용하여 작은 샘플의 수분 흡수 등온선을 수득하였고; 이러한 기구는 0.1 μg의 정확도와 함께, 수 밀리그램의 샘플만큼 작은 사용에 적합하다.
하기 습도 프로파일을 적용하였다: 상대 습도를 25℃의 일정한 온도에서 45%로부터 95%(수착)로, 다시 0%(탈착)로, 그리고 45%로 순환시켰다. 단계는 10% RH(45% 내지 75% RH), 5% RH(0 내지 45% RH) 및 20%(75% 내지 95% RH)으로 이루어졌다. 단계당 중량 평형은 1 시간의 최소 유지 시간으로 설정하였다. DVS 실험의 종료에서, 회수된 고체 물질을 HT-XRPD로 측정하였다.
실시예 1: 화합물 1-디하이드로클로라이드 염의 제조
Figure 112019101012762-pct00017
1,4 디옥산(137 mL) 중의 tert-부틸 3-((R)-2-(2-((1r,4R)-4-((tert-부톡시카보닐)(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트(구조 2, 110.9 g, 136.7 mmol) 용액에 염산(540 mL, 물 중의 3 M)을 가하였다. 수득된 혼합물을 가열하여 환류시키고 이 온도에서 100 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 30 분 동안 냉각시킨 다음, 메틸 tert-부틸 에테르(3×200 mL)로 추출하였다. 수성 상을 진공(57-29 mmHg 및 20-72℃ 외부 욕조 온도)하에 농축하였다. 잔여물을 물로 총 중량 130g으로 희석하였다. 상기 용액에 이소프로판올(90 mL)을 약 10 분 동안 가하였다. 상기 용액에 화합물 1-(HCl)2 결정(100 mg)을 시딩하였다. 상기 혼합물에 이소프로판올(100 mL)을 약 5 분 동안 가하였다. 수득된 슬러리를 약 15 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 여과하고, 고체를 이소프로판올(2x200 mL) 다음, 메틸 tert-부틸 에테르(400 mL)로 세척하였다. 고체를 높은 진공하에 추가로 건조시켜 표제 화합물(구조 1)(43.9 g)을 백색 결정질 고체로서 형태 1과 형태 2의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 2: 화합물 1-디하이드로클로라이드 결정형
실시예 2A: IPA/물 혼합물 중의 화합물 1-디하이드로클로라이드의 용해도
용매로서 물 및 반용매로서 IPA로부터 화합물 1-디하이드로클로라이드 염의 재결정화 공정을 설계하기 위하여, 이들 조합에서 API의 용해도를 측정하였다. 다양한 물/IPA 혼합물 중의 현탁액을 제조하고, 5℃, 25℃, 40℃ 및 50℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 배양 시간이 완료된 후, 고체를 모액으로부터 원심 분리 및 여과로 분리하고, 용액 중의 화합물 1의 농도를 HPLC 분석으로 측정하였다. 잔여 고체를 HT-XRPD로 분석하였다. 반용매 함량 및 온도의 함수로서 용해도 측정의 결과는 표 6 및 도 1a 및 도 1b에 나타낸다.
표 6: 4개의 온도 5℃, 25℃, 40℃ 및 50℃에서 IPA/물 혼합물 중의 화합물 1-디하이드로클로라이드의 용해도 값(mg/ml)
표 6
Figure 112019101012762-pct00018
실시예 2B: 결정질 화합물 1-디하이드로클로라이드의 제조
실시예 1로부터의 화합물 1-디하이드로클로라이드(675 g, 샘플 A)에 이소프로판올/물(40/60 v/v) 1.85 L를 가하였다. 혼합물을 19 내지 26℃에서 투명 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 용액을 막 필터(5 미크론)를 통해 여과하였다. 여과액에 이소프로판올(550 mL) 후, 시드 결정(6.75 g)을 가하였다. 상기 혼합물에 이소프로판올(8.7 L)을 1 시간 동안 가하였다. 수득된 혼합물을 63 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 여과하였다. 습윤 케이크를 진공하에 1 시간 20 분 동안 탈액시켰다. 고체를 이소프로판올(700 mL) 후, 메틸 tert-부틸 에테르(700 mL)로 세척하였다. 고체를 주위 공기의 흐름하에 2 시간 45 분 동안 건조시켰다. 화합물 1-디하이드로클로라이드 일수화물(샘플 B) 612 g을 회수하였다. 이온 크로마토그래피에 의한 클로라이드 14.8% w/w. 카를 피셔(Karl Fischer) 분석에 의한 수분 함량 = 3.8% w/w.
실시예 2C: 결정질 화합물 1-디하이드로클로라이드 일수화물의 불순물 프로파일
표 7은 표 8에 기재된 HPLC 방법에 의해 평가된 화합물 1-디하이드로클로라이드(샘플 A) 및 결정질 화합물 1-디하이드로클로라이드(샘플 B)의 불순물 프로파일을 보여준다.
표 7
Figure 112019101012762-pct00019
표 8
실시예 2D: XRPD 특성화
결정질 화합물 1-디하이드로클로라이드(실시예 2B로부터)를 HR-XRPD로 분석하였다(도 2). 일수화물에 대하여 이용 가능한 단결정 데이터를 기반으로(도 3), 결정형은 화합물 1의 디하이드로클로라이드 염의 일수화물을 나타낸다는 결론이 내려졌다. 이를 형태 1로 지칭하였다. 표 1은 형태 1에 대한 피크 위치 및 이들의 강도를 열거한다.
실시예 2E: TG/MS 및 DSC 분석
TG/MS에 의한 화합물 1-디하이드로클로라이드 일수화물의 분석(도 4)은 3.4% 질량 손실이 25° 내지 80℃로 기록되었다는 것을 보여주었다. 상기 질량은 화합물 1-디하이드로클로라이드의 분자당 물 분자 1개의 손실의 결과로 보인다. 이러한 결과는 물질이 일수화물 형태로 이루어졌다는 XRPD 분석을 확인해준다. 화합물은 280℃ 초과의 온도에서 분해되었다.
도 5는 0℃로부터 400℃로의 프로그래밍된 온도 증가에 있어서 형태 1의 DSC 트레이스를 보여준다. DSC 트레이스는 약 50℃의 개시 온도로 흡열성 사건을 보여준다. 이러한 사건은 일수화물의 탈수의 개시에 해당한다. 이러한 탈수 공정은 큰 흡열성 사건에 의해 표시되는 약 290℃에서의 화합물 분해가 뒤따른다. 이러한 실험으로부터 형태 1은 약 50℃ 이하의 상승된 온도에 안정하다는 결론이 내려진다.
실시예 2F: 동력학 증기 수착 분석
화합물 1-디하이드로클로라이드 일수화물을 동력학 증기 수착으로 분석하였다(도 6). 25℃에서 45% - 95% - 0% - 45% 상대 습도 수준(낮은 상대 습도(RH)에서 단계 5%)에서 출발하여 물질에 등온선 탈착/수착 프로파일을 수행하였다.
실험 기간 동안 온도를 약 25℃로 일정하게 유지하였다. 다이아몬드 표시의 곡선은 증가하는 상대 습도 수준(45% RH에서 95%로)에 노출되는 경우, 형태 1의 샘플의 질량에서의 변화를 보여준다. 질량 흡수가 다소 작고 높은 습도 수준에서 화합물 1-디하이드로클로라이드이 형태 1로 남아 있었다는 것을 볼 수 있다. 이는 질량 안정성 및 수행된 VH-XRPD 실험에 의해 확인된다(도 7).
사각형 표시의 곡선은 95% RH에서 0% RH로 일련의 감소하는 상대 습도를 적용하는 경우에 형태 1의 샘플의 질량에서의 변화를 보여준다. 샘플 질량이 약 55% RH 내지 15% RH에서 유의미하게 변화하지 않는다는 것을 볼 수 있다. 10, 5, 및 0% RH의 습도 값에 후속적인 노출 후, 샘플은 이의 질량의 약 4%를 손실하고, 이는 화합물 1-디하이드로클로라이드 염당 물 단일 분자의 손실에 해당한다. VH-XRPD 실험은 물의 손실이 무수 형태(형태 2)로의 변형에 의해 달성되었다는 것을 확인해 주었다(도 7 참조).
삼각형 표시의 곡선은 증가하는 상대 습도(0% RH에서 50% RH로)에 노출되는 경우, 결정형 1의 탈수에 의해 생성된 형태 2의 질량에서의 변화를 보여준다. 25% RH 이하에서 질량에서의 약간의 증가가 있고, 형태 2가 30% RH에 노출되는 경우, 질량에서 급격한 증가가 뒤따른다. VH-XRPD 실험은 형태 2가 25-35% RH 범위의 % RH 값에서 형태 1로 전환된다는 것을 보여준다(도 7 참조). 이러한 관찰은 형태 2가 약학적 제조 공장에서 명시된 대표적인 값인 상대 습도 값에서 수분 함량 및 물리적 형태에서의 유의미한 변화를 겪는다는 것을 증명한다.
실시예 2G: 가변 습도 XRPD 분석
40% 내지 0% 상대 습도 수준에서의 고체 형태 변화의 가설을 확인하기 위하여, 가변 습도 XRPD(VH-XRPD) 분석을 수행하였다. 30℃에서 45 - 75 - 20 - 15 - 10 - 30 - 35 - 45% 상대 습도 수준의 습도 프로파일을 샘플에 적용하였다. 각각의 단계에서, 2개의 회절도를 기록하였다. 제1 회절도는 표적 습도가 도달했을 때 기록하였고, 각각의 습도에서 1 시간 동안 샘플이 평형을 이룬 후, 제2 회절도를 기록하였다. 상 변화가 발생하고 전환율이 스캔 시간보다 더 빠른 경우, 회절도는 출발에서 출발 형태의 피크(낮은 2θ 각도) 및 회절도의 종료에서 전환된 형태의 피크(더 높은 2θ 각도)를 보여주었다. 형태 1(디하이드로클로라이드 일수화물)의 가장 강한 피크는 9.5 내지 24.5° 2θ 범위이다.
상이한 상대 습도 수준에서 기록된 적층 회절도는 도 7에 도시된다. 측정된 RH 수준 및 진행 중인 RH 변화 단계의 종류(수착 또는 탈착)는 우변에서 확인된다. 물질은 수분 수착 유도된 상 변이를 나타내는 회절도에서의 명확한 변화를 나타낸다. 탈착 후, 물질은 20% 내지 15% 상대 습도에서 형태 2, 무수 형태로 전환되었다. 수착 후, 형태 2는 30% 내지 35% 상대 습도에서 형태 1로 다시 전환되었다. DVS 분석은 40% 내지 95% RH 범위에서 유의미한 수분 수착을 보여주었다. VH-XRPD 결과는 이들 값에서 추가의 형태 변화에 대한 증거를 만들지 못했다.
실시예 2H: 형태 2의 특성화
형태 1에 대하여 수행된 가변-습도 X선 분말 회절 실험으로부터 화합물 1-디하이드로클로라이드의 제2 결정형을 발견하였다. 상기 형태를 형태 2로 지정하였다. 형태 2의 추가의 특성화를 위하여, 40℃에서 18 시간 동안 형태 1을 진공 건조시켜 일부 물질을 제조하였다. 도 8은 형태 2의 XRPD 회절도를 도시한다. TGA에 의한 형태 2의 고체 샘플의 분석은 상기 고체의 무수 성질을 증명하였다. 열중량분석 및 DSC 분석에 의해 수득된 열상은 280℃에서 분해 전에 임의의 열 사건의 부재 및 건조시 임의의 중량 손실의 부재를 보여주었다(도 9). 표 2는 형태 2에 대한 피크 위치 및 이들의 강도를 열거한다.
출발 물질에 대하여 수행된 VH-XRPD 및 DVS 분석은 무수 형태 2와 일수화물 형태 1 사이의 동력학적이고 가역적인 관계가 있다는 것을 제시하였다. 상대 습도 값의 함수로서 형태 2에서 형태 1로의 전환율을 고정된 상대 습도 값에서 등온선 수분 수착 실험에 의해 조사하였다. 간단하게, 형태 1을 건조시켜 형태 2의 고체 샘플을 제조하였다. 상기 샘플을 DVS 기계에 위치시키고, 중량 변화를 기록하면서 정해진 습도 수준에서 1 시간 동안 배양하였다. 결과는 도 10a 및 도 10b에 나타낸다. 전환율은 상대 습도 수준에 따라 좌우되었다. 가장 높은 비율은 45% RH에서 달성된 반면, 가장 낮은 비율은 30% RH에서 달성되었다. 오른쪽 패널은 적용된 습도 수준과 전환율 사이의 선형 관계를 나타낸다.
요약
화합물 1-디하이드로클로라이드를 X선 분말 회절, 열 분석, 및 동력학 증기 수착 기술에 의해 물리적으로 특성화하였다. TG/MS 분석에 의해 수행된 건조시 손실 연구는 물질이 화합물 1-디하이드로클로라이드의 일수화물 결정질 고체 형태로 이루어졌다는 것을 증명하였다. 상기 특정한 형태를 형태 1로 지정하였다. 물질은 280℃ 초과의 온도에서 분해를 보여주었다. DVS 분석에 의한 특성화는 명확한 이력현상과 함께 25℃에서 0% 내지 40% 상대 습도 값의 탈수/수화 패턴을 보여주었다. 이력현상의 존재는 일수화물로부터 무수성 결정형로의 상 변화를 제시하였다. 상기 상 전이는 형태 1(일수화물)의 형태 2(무수성)로의 전환을 보여준 가변 X선 분말 회절 연구에 의해 확인될 수 있다.
화합물 1-디하이드로클로라이드의 물리적 특성화는 2개의 결정형의 존재를 확인해 주었다. 주요 형태는 형태 1로 지정된 일수화물 및 다른 형태는 무수 형태, 형태 2이다. 동력학 증기 수착 연구는 주위 조건하에 화합물 1-디하이드로클로라이드의 일수화물 형태가 가장 안정한 형태인 것을 보여주었다. 오직 낮은 상대 습도 수준에서 또는 상승된 온도 및/또는 진공하의 건조에서만, 무수 형태는 이러한 연구에서 관찰된다. 2개의 고체 형태 사이의 상호전환은 빠르고 가역적이다.
실시예 3: pH의 함수로서 화합물 1-디하이드로클로라이드 일수화물의 수성 용해도
화합물 1의 공지된 양을 5 ml 바이알 내에 직접적으로 중량 측정해 넣고, 각각의 인산염 버퍼 1 ml를 가하고; 수득된 용액을 제어된 온도(25℃)에서 유지하고, 24 시간까지 자석 교반하였다. 수득된 현탁액 또는 용액의 분취량을 원심분리하고(14000 rpm 10 분), 2개의 예정된 시간점(4 시간 및 24 시간)에서 빼내고, 적절하게 희석시키고, 표 9에 요약된 부석 방법 파라미터를 사용하여 HPLC-UV로 분석하였다.
표 9
화합물 1-디하이드로클로라이드 일수화물의 용해도 데이터 및 pH 값을 표 10에 기록한다.
표 10
실시예 4: 화합물 1-디하이드로클로라이드의 물리적 안정성
화합물 1-디하이드로클로라이드(형태 1과 형태 2의 혼합물)의 물리적 안정성 연구를 수행하였다. 화합물 1-디하이드로클로라이드의 고체 샘플을 4개의 상대 습도 및 온도 조건하에 배양하였다: 5℃/주위 RH, 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH. 규칙적인 간격으로, 화합물을 HR-XRPD 및 TGMS로 분석하였다. 3 일 노출 후, 화합물 1-디하이드로클로라이드의 초기 결정 형태는 모든 4개의 시험된 조건에서 형태 1(일수화물)로의 완전한 전환을 보여주었다. 고체 형태에서의 유의미한 변화는 연장된 시간 기간(적어도 1 개월까지) 동안 배양에서 관찰되지 않았다.
각각의 샘플의 수분 함량을 TGMS 분석으로 측정하고, 도 11에 나타낸다. 3 일 노출 후, 수분 함량은 3.1%로부터 3.8 내지 4.1%의 값(화합물 1-디하이드로클로라이드의 분자당 물 분자 1 내지 1.1개에 해당)으로 증가하였다. 수분 함량은 화합물 1-디하이드로클로라이드 형태 1의 일수화물 성질에 따른다. TGMS 분석을 2 주 동안 기록하였고, 1 개월 배양은 또한 물의 3.8%(API 분자당 물 분자 1개)에 따른다.
이러한 데이터는 형태 1이 시험된 조건하에 물리적으로 안정하고 비흡습성이라는 것을 보여준다. 결정질 상에서의 변화는 4 주 동안 배양된 샘플에 대하여 관찰되지 않았다. 추가로, 수분 함량에서의 유의미한 변화는 다양한 조건 및 시간에 대한 노출 후 기록되지 않았다.
실시예 5: 화합물 1-디하이드로클로라이드의 다형체 스크린
화합물 1-디하이드로클로라이드 비정질 분말의 생성.
화합물 1-디하이드로클로라이드 약 20 mg을 중량 측정하여 9개의 개별 1.8 mL 유리 바이알에 넣고, 9개의 선택된 용매 시스템을 투명 용액을 수득할 때까지 단계적으로 이들 바이알에 가하였다. 몇몇 용매 시스템(2-프로판올-물, 1,4-디옥산/물, 테트라하이드로푸란/물, 에탄올/물, 아세톤/물, 및 아세토니트릴/물; 모두 90/10 v/v 비)에서, API는 용해되지 않았고; 따라서, 이들 시험은 폐기되었다. 용액(메탄올/물, 90/10 v/v 비; 디메틸설폭사이드/물, 1/1 v/v 비; 및 물로부터 유래됨)을 액체 질소에서 냉동한 후, 24 시간 동안 크리스 알파(Crys Alpha) 2-4 LO을 사용하여 건조시켰다. 50℃ 및 5 mbar에서 추가 건조를 4 시간 동안 적용하였다. 수득된 고체를 HT-XRPD로 분석하였다. 하나의 용매, 물로부터, 비정질 고체를 수득하였다. 상기 조건을 규모 확대하여 다형체 스크린을 위한 비정질 고체 1600 mg을 생성하였다.
다형체 스크리닝 실험
포괄적인 다형체 스크린의 디자인은 다양한 용매 및 용매 혼합물과 조합된 상이한 결정화 기술을 사용하는 것을 특징으로 한다. 스크린의 다양성은 API의 용해도 프로파일에 따라 달라질 것이다. 특정한 결정화 방식, 예를 들면, 현탁액의 평형은 중간체 용해도를 필요로 하는 반면, 반용매 결정화는 우수한 용해도를 갖는 용매 및 0에 가까운 용해도를 갖는 용매에 의존한다.
다형체 스크린은 하기 결정화 방식으로 구성된다:
ㆍ 25종의 용매 시스템에서 실온 및 50℃에서 용매 평형;
ㆍ 증발 결정화;
ㆍ 열 여과에 의한 냉각 결정화;
ㆍ 반용매 첨가를 사용하는 크래쉬 결정화;
ㆍ 열순환에 의한 결정화;
ㆍ 초음파 처리;
ㆍ 고체 상의 증기 확산;
ㆍ 액체 내로의 증기 확산.
다양한 결정화 실험으로부 수득된 고체를 고처리량 XRPD(HT-XRPD)로 분석하였다. 적절한 경우, 모액을 완전하게 증발되도록 하고, 잔여 고체를 HT-XRPD로 분석하였다. 후속적으로, 모든 고체를 48 시간 동안 40℃ 및 75% RH에서 가속 노화 조건(AAC)에 노출시켰다.
다형체 스크린으로부터, 2종의 공지된 형태의 화합물 1-디하이드로클로라이드, 형태 1 및 형태 2 이외에 4개의 신규한 회절도를 확인하였다. 형태 1은 이러한 다형체 스크린에서 확인된 가장 풍부한 고체 형태이었다. 신규한 회절도를 형태 3, 4, 5 및 6으로 지정하였다. 모든 이들 형태는 낮은 빈도로 확인되었고 불량한 결정질이었다. 단기간 스트레스 조건(40℃ 및 75% RH에서 2 일)에 노출시 형태 1로의 전환이 관찰되기 때문에, 이들은 모두 물리적으로 불안정하였다. 새로운 형태 3, 4, 5 및 6의 HT-XRPD 패턴은 도 12, 도 13, 도 14, 및 도 15에 각각 도시된다. 표 11은 이들 형태가 수득되는 실험 조건의 요약을 제공한다.
표 11. 다형체 스크린 동안 확인된 화합물 1-디하이드로클로라이드의 고체 형태의 요약. 형태의 물리적 안정성은 2 일 동안 40℃ 및 75% RH(AAC)에 노출하여 측정하였다. (S)는 용매를 나타내고, (AS)는 반용매를 나타낸다. 모든 비는 부피/부피 비이다.
형태 3을 제외한 상기 언급된 모든 형태를 DSC, TGMS, 및 HPLC로 추가로 분석하였다. 분석 특성화에 대한 간략한 설명은 하기에 기재된다.
형태 3은 단일 실험으로 순수한 결정질 상으로서 수득하였다. 제한된 물리적 안정성으로 인하여 이러한 형태에 대하여 추가의 분석을 수행할 수 없었다. 이러한 형태는 주위 조건하에 건조된 후 이소-아밀 알코올로부터 수득된 고체에서 확인되었다. 진공하에 건조시, 형태 1로의 전환이 발생하였다. 또한, 단기간 스트레스 조건에 노출시, 형태 3은 형태 1로 변형되었다.
형태 4는 TFE, 1,4-디옥산 및 IPA/물 중에서 수행된 몇몇 결정화 실험에서 확인되었다. 열 분석은 혼합된 용매화물/수화물 형태라는 것을 확인해 주었다. 몇몇 형태 4 샘플에 대하여 측정된 상이한 용매/물 함량을 기반으로, 우리는 형태 4가 등구조의 혼합된 수화물/용매화물의 한 부류라고 추정하였다.
혼합된 수화물/이소-아밀 알코올 용매화물 형태는 이소-아밀 알코올 중에서 수행된 용매 평형 실험으로부터 확인되었다. 이러한 새로운 고체 형태를 형태 5로 지정하였고, 이는 진공하에 건조시 물리적으로 안정한 것으로 보였고; 그러나, AAC에 노출시 형태 1로의 전환이 관찰되었다.
형태 6은 IPA/물 혼합물 중에서 수행된 수화물 스크린 실험 동안 주로 확인될 뿐만 아니라 상이한 용매, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄, DMSO/DCM 및 DMF/아니솔 중에서 수행된 몇몇 용매 평형 실험에서 확인되었다. 형태 6은 진공하에 건조된 고체로부터 주로 확인되었고; 그러나, AAC 후 형태 1로의 전환이 관찰되었다. 분석 특성화는 형태 6이 혼합된 수화물/용매화물 형태라는 것을 제시하였다. 형태 6의 구조에 도입될 수 있는 상이한 용매를 기반으로, 우리는 이러한 형태가 상이한 유기 용매 분자를 함유하는 등구조의 혼합된 수화물/용매화물의 한 부류의 군집인 것으로 추정하였다.
수화물 스크린
용매 평형 실험을 몇몇 물/유기 용매 혼합물 중에서 수행하여 다른 수화물 형태의 형성을 조사하였다. 비정질 화합물 1-디하이드로클로라이드의 현탁액을 상이한 수분 활성도를 갖는 15종의 물/용매 혼합물 중에서 제조하였다. 현탁액을 7일 동안 5℃, 20℃, 35℃ 및 50℃에서 교반하였다.
평형 시간의 완료 후, 잔여 고체를 주위 조건하에 HT-XRPD 건조에 의해 분석하고, 진공하에 건조시켰다. 수분 함량 측정을 위하여 모액을 카를 피셔 적정으로 분석하였다. 3개의 실험은 평형 조건 후 고체를 나타내지 않았다. 이들 실험으로부터의 용액을 진공(200 mBar)하에 증발시키고, 수득된 건조된 고체를 HT-XRPD로 분석하였다. 그 다음, 모든 고체를 2 일 동안 40℃ 및 75% RH에 노출시켰다.
대부분의 결정화 조건으로부터, 일수화물 형태 1는 결정화되었다.
IPA/물 혼합물로부터, 형태 4, 형태 6 및 이들과 형태 1의 혼합물은 낮은 수분 함량(< 5%)에서 확인되었다. 0.5 초과의 수분 활성도 값에서, 일수화물 형태 1은 모든 경우에 확인되었다. 분석 결정화를 기반으로, 형태 4 및 6은 혼합된 수화물/용매화물 형태인 것으로 보였고, 이는 단기간 스트레스 조건에 노출시 형태 1로 전환되었다.
에틸 아세테이트/물 중에서 수행된 용매 평형 실험은 주위하에 및 진공하에 건조된 고체에서 평가된 고체 형태에서의 차이를 보여주었다. 형태 1은 주위 조건하에 건조된 고체 대부분에서 확인되었다. 진공하에 건조 후, 형태 1과 2의 혼합물이 확인되었다. 형태 6은 35℃ 초과의 온도에서 0.3 미만의 수분 활성도 값에서 형태 1과의 혼합물로 확인되었다. 형태 2의 존재는 상승된 온도 및 높은 수분 함량이 사용되는 경우 뿐만 아니라 20℃ 미만의 온도 및 낮은 수분 함량에서 관찰되었다.
유사한 경향이 아세토니트릴/물 중에 수행된 실험에서 관찰되었다. 주위 조건하에 건조된 모든 고체는 형태 1에서 기인하였다. 진공하에 고체를 건조시킨 후, 일부 경우에 형태 2로의 부분적인 전환이 관찰되었다. 이러한 관찰은 35℃ 초과의 온도에서 수행된 용매 평형 실험에서 주목되었다. 25℃ 미만에서 수행된 실험은 건조하에 어떠한 고체 형태 전환도 보이지 않았다.
2 일 동안 40℃/75% RH에서 수행된 물리적 안정성 연구는 형태 1의 확인을 야기하였다. 이러한 연구에서 검출된 모든 새로운 분말 패턴은 초기 형태 1로의 전환을 보여주었다.
실시예 6: 조합 제제의 안정성
24시간 후 pH 5.0에서 메로페넴과의 조합된 화합물 1-디하이드로클로라이드 대 pH 5.0에서 세페핌과의 조합된 화합물 1-디하이드로클로라이드의 수성 용액의 안정성을 연구하였다. 결과는 표 12에 나타낸다.
표 12
실시예 7: 조합 제제의 효능
실시예 7A-7D에 나타낸 결과는 다양한 유기체에 대항하여 세페핌/화합물 1 조합이 메로페넴/화합물 1 조합보다 더 효과가 있는 것을 보여준다.
실시예 7A: 엘리자베스킨기아 메닌고셉티카
엘리자베스킨기아 메닌고셉티카는 2 염색체 메탈로-베타-락타마제(둘 다 카르바페네마제) 및 A급 세린 세팔로스포리나제 CME(AAC, 2012, 1686-1692)를 발현하는 그램 음성 막대균이다. MIC 시험 결과(N=10 균주)는 표 13에 나타낸다.
표 13
실시예 7B: 스테노트로포모나스 말토필리아
스테노트로포모나스 말토필리아는 그램 음성 바실루스이다. 이는 기회감염성 MDR 병원균이다. 이는 심각하게 면역력이 손상되고 약화된 개체에서 높은 질병률 및 사망률을 갖는 감염과 관련이 있었다. MIC 시험 결과는 표 14에 나타낸다.
표 14
실시예 7C: 슈도모나스 애루기노사
507은 메로페넴에 대한 비감수성을 단리한다(메로페넴에 대한 MIC 값 > 8 μg/mL). MIC 시험 결과는 표 15에 나타낸다.
표 15
실시예 7D: 슈도모나스 애루기노사
554는 세페핌에 대한 비감수성을 단리한다(세페핌에 대한 MIC 값 > 8 μg/mL). MIC 시험 결과는 표 16에 나타낸다.
표 16
실시예 8: 건강한 성인 자원자에서 화합물 1의 안전성 및 약동학을 평가하기 위한 무작위, 약물-약물 상호작용 연구
실시예 8A: 1 단계 임상 연구 개요
실시예 8은 단독으로 또는 하기 성분을 포함하는 세페핌과의 조합으로 단일 또는 다중 용량으로 투여되는 경우, 화합물 1의 다양한 용량 수준의 안전성, 순응성 및 PK를 평가하도록 설계된 4개의 1 단계 임상 연구를 기재한다(그리고, 표 17에 요약된다):
1) 건강한 자원자에서 화합물 1의 단일 상승(SAD) 및 다중 상승(MAD) 용량; 및
2) 건강한 자원자에서 화합물 1, 세페핌 및 메트로니다졸 단독, 및 메트로니다졸과 함께 또는 없이 세페핌과 조합된 화합물 1의 단일 용량 약물-약물 상호작용(1부), 및 세페핌과 조합된 화합물 1의 10일 반복 용량(2부).
표 17
약칭: ~ = 약; BAT = 가장 우수한 이용 가능한 치료법; DDI = 약물-약물 상호작용; hr = 시간; IV = 정맥내; PK = 약동학; q8h = 매일 3회, 8 시간 간격; TBD = 추후 결정
화합물 1 인간 약동학 및 약동학/약역학 표적 달성 추정
시험관내 및 생체내 비임상적 PK/PD 연구로부터의 결과, 1 단계 연구에서 수집된 인간 PK 데이터, 및 인간 혈장 결합 데이터를 PK/PD 표적 달성을 위해 필요한 인간 치료제 용량을 결정하기 위하여 사용하였다. 시험관내 연구는 화합물 1의 인간 혈청 단백질 결합이 37%이고, 63%의 유리 분획을 남긴다는 것을 증명하였다. 표 18은 전체 AUC0-24에 대한 계산된 값을 요약하고, 상응하는 유리 분획(fAUC0-24) 및 fAUC0-24/MIC 비는 2 g 용량 tid에서 투여되는 경우, 8 mg/L의 세페핌에 대하여 확립된 CLSI 중단점을 기반으로 추정된다.
표 18
약칭: AUC0-24 = 0 내지 24 시간의 시간 동안 시간 곡선에 대한 혈장 농도하의 면적; fAUC0-24 = 0 내지 24 시간의 시간 동안 시간 곡선에 대한 혈장 농도하의 유리 약물 면적; MIC = 최소 억제 농도; q8 hr = 8 시간마다
모든 용량 ≥ 250 mg q8 hr에 있어서 fAUC0-24/MIC 비(8 mg/L의 MIC 값을 기반으로)는 지금까지 단리 연구에 있어서 박테리아 정지를 달성하기 위하여 필요한 PK/PD 표적을 초과한다. 유사하게, 약 375 mg q8 hr의 용량에 있어서 fAUC0-24/MIC 값(나타낸 데이터로부터 보간된)은 박테리아 사멸의 1 로그를 달성하는데 필요한 fAUC0-24/MIC 비를 초과한다. 이들 데이터를 기반으로, 500 mg q8hr의 용량은 박테리아 정지를 위한 PK/PD 표적 달성에 필요한 약물 노출의 약 3배를 제공한다.
프로토콜 요약
집단:
전체 42명의 대상체를 하기와 같이 2개의 연구 부분으로 나누었다:
1부: 단일-용량 5-기간 교차: 18명의 건강한 남성 및 여성 대상체
2부: 10-일 무작위 반복-용량: 24명의 건강한 남성 및 여성 대상체
<포함 기준>
포함/제외 기준에 있어서 면제는 승인되지 않을 것이다. 하기 포함 기준은 연구에서 포함을 위한 자격이 있는 대상체에 대하여 반드시 만족되어야 한다:
1. 연구에 대한 자발적인 참여, 사전 서면 동의에 대한 자발적인 제공, 및 연구 규제에 대한 준수
2. 성별: 남성, 또는 선별 및 제-1일에 혈청 임신 시험(β-인간 융모성 고나도트로핀[β-hCG])에서 음성인 여성; 여성은 임신 가능성 또는 비임신 가능성이 있을 수 있음
3. 연령: 선별시 18 - 55세, 포함
4. 체중: ≥ 50 kg
5. 체질량 지수(BMI): ≥ 18.5 kg/m2 및 < 30.0 kg/m2
6. ≥ 90 mm Hg 및 ≤ 140 mm Hg의 수축기 값 및 90 mm Hg 미만의 확장기 값으로 규정된 정상 혈압(선별 및 제-1일). 포함에 있어서 범위 밖의 값은 범위 밖의 값에 대한 임상적 이유가 존재하는 경우에 1회 재시험할 수 있다.
7. 단백질에 대한 소변 딥스틱 결과가 선별 및 제-1일에 음성이거나 미량이다.
8. 혈액학 및 혈액 및 소면의 임상 화학 시험에 대한 모든 값이 선별 및 제-1일에 정상 범위 또는 표 3에 허용된 예외로서 규정된 범위 내에 있다. 이들 범위 내에 있지 않은 값은 범위 밖의 값에 대한 임상적 이유가 존재하는 경우 1회 재시험할 수 있다. 선별 실험실은 표 9 및 표 10에서 규정된다.
9. 후속 방문까지 임상 연구 기관에 가입 전에 48 시간(2 일) 동안 알코올을 삼가하려는 능력 및 의지.
10. 수술적으로 불임이 되지 않은 남성 및 임신 가능성이 있는 여성은 연구 동안 및 연구 약물의 마지막 용량 후 90 일 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 것에 동의하여야 한다. 여성은 폐경후(생리 없이 1 년 이상) 또는 수술 후 3 개월 이상에서 서류 확인 시험과 함께, 쌍방 난소절제술, 자궁절제술, 쌍방 난관 결찰술 또는 성공적인 에슈어(Essure)® 배치를 통한 수술적 불임이 없으면 임신 가능성이 있는 것으로 간주된다. 매우 효과적인 피임은 지속적이고 정확하게 사용하는 경우에 < 1% 실패율을 갖는 피임 방법으로 규정된다. 이들 방법은 하기와 같다:
ㆍ 호르몬 피임약(예를 들면, 조합된 경구 피임약, 패치, 질내 고리, 주사 가능 물질, 및 임플란트);
ㆍ 자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 시스템(IUS);
ㆍ 피임의 이중 장벽 방법(예를 들면, 다이어프램(diaphragm)과 함께 남성 콘돔, 자궁경부 캡과 함께 남성 콘돔)
ㆍ 정관절제술을 받은 동반자와의 일부일처 관계,
ㆍ 대상체의 생활 방식에 따른 절대 금욕.
11. 모든 처방전 없이 살 수 있는[OTC] 약제, 건강 보조식품, 및 한방 치료(예를 들면, 세인트 존스 워트 추출물)는 임상 연구 기관에 가입 전에 14일 이상 동안 중지하여야 한다. 임상 연구 기관에 가입까지 매일 ≤ 3 g 용량으로 허용되는 아세트아미노펜을 예외가 된다.
12. 선별시 조사자에 의해 평가된 바, 관삽입술/다중 정맥천자를 위한 적합한 정맥.
<제외 기준>
하기 제외 기준 중 어느 하나를 만족하는 대상체는 연구에 포함되는데 적격이 아닐 것이다:
1. 후원자 또는 연구 책임자의 고용인
2. 당해 연구 동안 및 연구 약제의 투약 후 90 일 내에 임신, 수유, 또는 임신 시도 계획이 있는 여성.
3. 당해 연구 동안 임신 또는 수유 중이거나, 당해 연구 또는 연구 약제의 투약 후 90일 내에 임신 시도 계획이 있는 여성 동반자를 갖는 남성.
4. 선별 전 30 일(주사 가능한 생물학적 제제의 경우, 90 일) 내에 임의의 시험용 약물 또는 장치의 사용.
5. 선천성 또는 후천성 면역결핍 증후군의 존재.
6. 현재 심혈관, 호흡기, 간, 신장, 위장, 내분비, 자가면역, 혈액, 신생물, 또는 신경 질병의 존재.
7. 연구원의 의견으로, 대상체에 허용되지 않는 위험을 제기하는 임의의 질환.
8. ≥ 450 msec의 평균 QTcF, 짧은 QTcF(< 300 msec)로 규정되는, 임상적으로 유의미한 ECG 이상, 또는 심방세동, 심방조동, 완전 우각블록 또는 좌각블록, 볼프-파킨슨-화이트(Wolff-Parkinson-White) 증후군, 또는 심박조율기의 ECG 증거(선별 또는 제-1일).
9. 연구원에 의해 결정된 바, 2도 및 3도 심장 블록 및/또는 PR 간격의 임상적으로 관련된 연장의 현재 또는 과거 병력(선별 또는 제-1일).
10. 응급 부서에서 에피네프린에 의한 치료와 같은 응급 처치가 필요한 심각한 약물 알레르기의 병력.
11. 세팔로스포린, 페니실린 또는 다른 베타-락탐 항박테리아 약물의 투여 후 임의의 과민증 반응의 병력.
12. 메트로니다졸 또는 다른 니트로이미다졸 유도체에 대한 과민증의 병력.
13. 제-1일 전 14일 내에 만성 병태를 위한 약제의 정기적인 사용 또는 처방 약제를 먹거나 예방접종을 받는 것이 필요함.
14. 선별 전 14일 내에 3일 이상 동안 아세트아미노펜 > 3 그램의 사용.
15. 임상 연구 기관에 가입 전 48 시간(2 일) 내에 및 연구 기간 동안 격렬한 활동, 일광욕, 및 접촉 스포츠.
16. 임상 연구 기관에서 투약 전 60일 내에 450 mL 이상의 혈액의 헌혈 병력 또는 연구 약제의 최종 용량부터 30 일이 경과하기 전에 헌혈 계획이 있음.
17. 투약 7 일 내에 및 전체 연구 도처에서 혈장 또는 혈소판 기증.
18. 현재 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision criteria]에 명시된 바와 같은 용의 약물 또는 알코올 남용.
19. 평균적으로 1일당 2 표준 음료를 초과하는 알코올 소비의 최근 병력(1 표준 음료 = 알코올 10 그램).
20. 선별 또는 제-1일에 양성 알코올 또는 약물 시험 결과.
21. B형 간염 표면 항원(HBsAg), 항-C형 간염 바이러스(HCV) 항체, 또는 항-인간 면역결핍 바이러스(HIV) 1 및 2 항체에 대한 양성 선별 시험.
22. 가입시(제-1일) 온도 > 38.5℃ 또는 급성 질환.
23. 화합물 1의 연구에 이전 참여.
연구 생성물
연구 생성물(들) 및 플라시보의 확인
화합물 1을 동결 건조된 고체 500 mg을 함유한 유리 바이알에 제공하였다. 화합물 1을 무균 주사용수로 현장에서 재구성하였다.
현장은 상업적인 약국 또는 도매업자로부터 하기 제품을 수득하였다:
ㆍ IV 주입용 세페핌
ㆍ 메트로니다졸 500mg 즉시 방출 정제
ㆍ 염화나트륨 주사액 미국약전(USP) 0.9%
ㆍ 주사용수.
목적:
1부:
1차:
ㆍ 단일 용량 단독 및 조합에 따른 화합물 1 및 세페핌의 약동학(PK)을 평가하는 것(1A부).
2차:
ㆍ 메트로니다졸 단독 및 화합물 1 및 세페핌과의 조합의 단일 용량에 따른 메트로니다졸 PK의 PK를 평가하는 것(1B부).
ㆍ 메트로니다졸과 동시투여되는 경우, 동시투여된 화합물 1 및 세페핌의 단일 용량에 따른 화합물 1의 PK 및 세페핌 PK를 평가하는 것(1B부).
ㆍ 건강한 성인 자원자에서 독립형 화합물 1, 세페핌, 및 메트로니다졸과 비교하여, 메트로니다졸과 함께 또는 없이, 세페핌과 조합된 화합물 1의 단일 용량의 안전성 및 순응성을 평가하는 것.
2부:
1차
ㆍ 건강한 성인 자원자에서 세페핌과 조합된 화합물 1의 2개의 용량 수준의 반복된 용량(10 일)의 안전성 및 순응성을 평가하는 것.
2차:
ㆍ 건강한 성인 자원자에서 세페핌과 동시투여된 화합물 1의 2개의 용량 수준의 반복된 용량(10 일)을 갖는 화합물 1 및 세페핌 혈장 최저 농도를 평가하는 것.
탐사:
ㆍ 최고 및 최저 농도에서 혈청 및 소변 박테리아 활성을 평가하는 것.
연구 디자인:
이는 건강한 남성 및 여성 자원자에서 1 단계, 무작위, 단일-기관, 약물-약물 상호작용 연구이다. 연구는 2개의 독립적인 부분으로 구성되었다. 각각의 부분은 별개의 대상체 군을 등록시켰다. 자격이 있는 대상체는 1부 또는 2부에 참여하는 것이 허용되었지만 둘 다는 안된다.
1부
1부는 순차적인 3-기간 교차(1A부) 및 2-기간 교차(1B부) 디자인을 갖는 5개의 치료의 무작위, 단일 용량 평가로 18명의 대상체를 등록시켰다. 1A부에 임의의 중단 규칙을 만족하지 못한 대상체는 1B부로 다시 무작위화되는 자격이 있었다.
2부
2부는 병용 군 디자인으로 3개의 치료의 무작위, 이중맹검 평가로 24명의 대상체를 등록시켰다.
근거
이용 가능한 비임상적 데이터 및 인간에서 단일 다중 용량 투여로부터의 데이터를 고려할 때, β-락탐 항생제와 조합된 화합물 1의 추가의 개발은 타당한 것으로 인정되었다. 이러한 연구는 1부에서 다중 기간 단일 용량 교차 디자인으로 메트로니다졸과 함께 또는 없이 세페핌과 조합된 화합물 1의 안전성 및 약동학, 및 2부에서 세페핌과 조합된 화합물 1의 다중 용량의 안전성, 순응성, 및 약동학(PK)의 평가를 제공하였다.
화합물 1을 정맥내(IV) 주입으로서 2 시간 동안 투여하였다.
대상체 선택 근거
연구 디자인, 예상되는 노출 수준에서의 임상적으로 유의미한 독성의 낮은 위험성, 및 임의의 가능한 치료제 이득의 부재로 인하여, 건강한 대상체가 이러한 연구 집단을 위하여 선택되었다. 게다가, 환자와 반대되는 건강한 대상체의 이용은 질환 상태 및/또는 수반되는 약제에서의 변화로부터 야기된 혼동 변수가 존재하지 않기 때문에 연구 결과의 더 명확한 해석을 가능하게 하였다.
실시예 8B: 다중 용량 연구의 1부
1A부
1A부에서의 모든 치료를 단일 2-시간 IV 주입으로서 투여하고, 이는 표 19에서의 치료를 포함하였다. 모든 대상체는 모든 3개의 치료를 받았다. 투여는 제1일, 제4일, 및 제7일에 발생하였다. 투여의 순서는 무작위였다.
1A부 치료 설명은 표 19이다.
표 19
1B부
1B부는 2개의 치료를 포함하였고, 이는 무작위 코드로 명시된 치료 순서에 따라 투여되었다. 투여는 제10일 및 제13일에 발생하였다. 치료는 표 20에 기재된다.
표 20
연구 노트:
ㆍ 각각의 치료 기간은 명시된 평가를 반복하였다.
ㆍ 대상체는 모든 제15일 평가의 완료 후 배제되었다.
ㆍ 대상체가 제15일 전에 연구로부터 탈퇴되는 경우, 모든 ET 평가는 중단 시간에 완료되었다. ET의 1 일 내에 수집된 계획된 평가는 ET 평가의 위치에서 사용될 수 있었다.
ㆍ 추가의 일반 또는 증상 관련 시험은 다른 시간 점에, 연구 책임자의 재량에 따라 수행하였다.
ㆍ 선별은 키, 체중, 및 BMI 계산을 포함하였다. 제-1일은 체중 및 BMI 계산을 포함한다.
ㆍ 임상 실험실은 선별시 혈청학(HBsAg, 항-HCV, 및 항-HIV 1 및 2 항체)을 포함하였다.
ㆍ PK 샘플은 각각의 치료 투여 전 및 주입 출발 후 0.5, 1, 2(주입 종료), 2.25, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 및 48 시간에 수집하였다.
ㆍ 부작용(AE)은 가입(제-1일)으로부터 후속 방문의 완료까지 수집하였다. 후속적으로 계속되는 임의의 AE는 해결 또는 안정화까지 따라갔다.
ㆍ 대상체는 제1일, 제4일, 제7일, 제10일, 및 제13일에 할당된 무작위 치료의 1개의 용량을 받았다. 모든 대상체는 무작위 스케줄에 따라 사전지정된 순서로 모든 치료를 받았다. 화합물 1 및 세페핌은 IV로 투여하였다. 메트로니다졸은 경구로 투여하였다.
ㆍ 폐경후 여성에서 선별시 FSH 수준을 포함하였다.
실시예 8C: 다중 용량 연구의 2부
2부에서, 대상체를 표 21의 3개의 치료 중 하나로 5:5:2 비로 무작위로 나누었다.
표 21
치료는 10일 동안 2-시간 IV 주입으로 8 시간(q8h)마다 투여하였다. 대상체는 제10일에 투여된 단일 용량과 함께 총 28개의 용량을 받았다.
ㆍ 대상체는 제10일 실험실 및 ECG의 리뷰 및 모든 제11일 평가의 완료 후 배제되었다.
ㆍ 대상체가 제11일 전에 연구로부터 탈퇴되는 경우, ET 평가는 연구 약제의 이들의 최종 용량 후 수행된 평가를 받지 않은 대상체에 대하여 중단 시간에 완료되었다.
ㆍ 중단된 대상체는 연구 약제의 마지막 용량 후 후속 방문 7 일(±1 일)을 완료하는 것이다.
ㆍ 추가의 일반 또는 증상 관련 시험은 다른 시간 점에, 연구 책임자의 재량에 따라 수행하였다.
ㆍ 키 및 BMI 계산은 선별시에만 수행하였다. 체중은 선별 및 제-1일(가입)에 수행하였다.
ㆍ 제1일 및 제10일에 ECG는 그 날의 제1 주입의 투여 후 완료되었다.
ㆍ 활력 징후는 반듯하게 누운 수축기 및 확장기 혈압, 맥박, 체온, 및 호흡률을 포함한다. 제1일 내지 제9에, 활력은 그 날의 제1 주입의 출발 전 및 후 2 시간에 수집되었다. 제10일에, 활력은 투여 전후에(임의의 시간에) 수집되었다.
ㆍ 연구 약제는 8 시간마다 2-시간 정맥내 주입으로 투여하였다(제10일 아침에 마지막 투여와 함께 총 28개의 용량).
ㆍ 샘플은 각각의 제1일 및 제2일 전에, 그리고 제3일, 제5일, 및 제10일의 아침 용량 전에 수집하였다.
ㆍ 혈액 샘플은 제1일 사전 용량에, 주입 종료시 제10일에, 그리고 주입 출발 후 8 시간마다 수집하였다. 소변 샘플은 제1일 사전 용량(투여 12 시간 내에 단일 샘플)에, 그리고 주입 출발 후 0-4 및 4-8 시간 간격으로 모든 소변의 풀링된 수집으로서 제10일에 수집하였다.
ㆍ AE는 가입(제-1일)부터 후속 방문의 완료까지 수집되었다. 후속적으로 계속되는 임의의 AE는 해결 또는 안정화까지 따라갔다.
ㆍ 폐경후 여성에서 선별시 FSH 수준을 포함하였다.
결과:
약물 단독의 투여에 비하여 2개의 약물의 동시투여의 경우, 화합물 1 또는 세페핌에 있어서 AUC(0-inf) 및 Cmax의 약동학 파라미터에서 유의미한 차이가 존재하지 않았다.
메트로니다졸 단독 또는 메트로니다졸이 없는 세페핌/화합물 1 조합의 투여에 비하여 메트로니다졸과 세페핌/화합물 1 사이의 의미있는 약동학 상호작용이 존재하지 않았다.
연구 약제의 단일 및 반복 용량 둘 다는 모두 잘 순응되었다. 임상적으로 유의미한 활력 징후, ECG 또는 실험실 이상은 존재하지 않았다. 모든 부작용은 강도에 있어서 온순하였다.
실시예 9: 세페핌 및 화합물 1 조합 치료법에 의한 박테리아 감염의 치료
하기도 감염, 합병 복강내 감염(cIAI) 및 합병 요로 감염(cUTI), 예를 들면, 신우신염을 포함하는 내성 병원균에 의해 유발된 다중 해부 부위에서 감염을 갖는 대상체에게 표 22에 따른 세페핌/화합물 1의 조합을 투여한다.
표 22
약칭: ~ = 약; cIAI = 합병 복강내 감염; cUTI = 합병 요로 감염; hr = 시간; IV = 정맥내; q8h = 매일 3회, 8 시간 간격;
표 22의 치료는 10 일 동안 2-시간 IV 주입으로 8 시간(q8h)마다 투여된다. 대상체는 제10일에 투여된 단일 용량과 함께 총 28개의 용량을 받을 것이다.

Claims (52)

  1. (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 디하이드로클로라이드의 무수 결정형으로서:
    ;
    X선 분말 회절(XRPD) 패턴이 7.3°± 0.1°2θ, 10.8°± 0.1°2θ, 14.5°± 0.1°2θ, 16.6°± 0.1°2θ, 18.0°± 0.1°2θ, 19.6°± 0.1°2θ, 19.7°± 0.1°2θ, 23.3°± 0.1°2θ, 24.0°± 0.1°2θ, 24.3°± 0.1°2θ, 27.3°± 0.1°2θ, 및 29.3°± 0.1°2θ에서 선택된 적어도 3개의 특징적 피크를 갖는 무수 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 7.3°± 0.1°2θ, 14.5°± 0.1°2θ, 18.0°± 0.1°2θ, 19.7°± 0.1°2θ, 24.0°± 0.1°2θ, 및 27.3°± 0.1°2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 무수 결정형.
  3. 제2항에 있어서, X선 분말 회절(XRPD) 패턴이 10.8°± 0.1°2θ, 16.6°± 0.1°2θ, 19.6°± 0.1°2θ, 23.3°± 0.1°2θ, 24.3°± 0.1°2θ, 및 29.3°± 0.1°2θ에서 특징적 피크를 추가로 포함하는 것인 무수 결정형.
  4. (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 디하이드로클로라이드의 일수화물 결정형으로서:
    ;
    X선 분말 회절(XRPD) 패턴이 7.0°± 0.1°2θ, 10.5°± 0.1°2θ, 14.1°± 0.1°2θ, 18.9°± 0.1°2θ, 20.2°± 0.1°2θ, 23.7°± 0.1°2θ, 24.6°± 0.1°2θ, 25.6°± 0.1°2θ, 27.7°± 0.1°2θ, 및 29.6°± 0.1°2θ에서 선택된 적어도 3개의 특징적 피크를 갖는 일수화물 결정형.
  5. 제4항에 있어서, 7.0°± 0.1°2θ, 14.1°± 0.1°2θ, 20.2°± 0.1°2θ, 24.6°± 0.1°2θ, 및 27.7°± 0.1°2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 일수화물 결정형.
  6. 제5항에 있어서, X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 10.5°± 0.1°2θ, 18.9°± 0.1°2θ, 23.7°± 0.1°2θ, 25.6°± 0.1°2θ, 및 29.6°± 0.1°2θ에서 특징적 피크를 추가로 포함하는 것인 일수화물 결정형.
  7. (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 디하이드로클로라이드의 무수 결정형; 및
    (ii) 세페핌
    을 포함하는, 박테리아 감염의 치료가 필요한 대상체에서 박테리아 감염을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  8. (i) 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산, 디하이드로클로라이드의 일수화물 결정형; 및
    (ii) 세페핌
    을 포함하는, 박테리아 감염의 치료가 필요한 대상체에서 박테리아 감염을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 주사에 적합한 균질 액체로서 제제화되는 것인 약학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, L-아르기닌을 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 500 mg 또는 750 mg의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산 및 2 g의 세페핌을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 주사에 적합한 균질 액체로서 제제화되는 것인 약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서, L-아르기닌을 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 500 mg 또는 750 mg의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산 및 2 g의 세페핌을 포함하는 것인 약학적 조성물.
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