JP2020510661A - β−ラクタマーゼ阻害剤を含む固体形態及び組み合わせ組成物並びにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2017年3月6日出願の米国仮特許出願62/467,750号;2017年3月6日出願の米国仮特許出願62/467,752号、2017年9月28日出願の米国仮特許出願62/564,989、及び2017年9月28日出願の米国仮特許出願62/564,990の利益を主張するものであり;これら文献の各々はその全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所(NIH)による契約番号R43AI096679、国立衛生研究所(NIH)による契約番号R44AI096613、及び国立衛生研究所(NIH)による契約番号HHSN272201300019Cの下、米国政府のサポートによりなされた。政府は本発明において一定の権利を有している。
本発明は、β−ラクタマーゼ酵素の阻害剤、及びβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた抗菌物質としての、ホウ素含有化合物、多形相、調製物を含んでいる医薬組成物、並びにそれらの使用に関する。
(i)(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸:
(ii)セフェピム
を含む。
(i)本明細書に開示される結晶形態、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物;及び
(ii)セフェピム
を含む。
本明細書には、(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の、結晶形態が開示される。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態1である。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態2である。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態3である。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態4である。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態5である。幾つかの実施形態において、結晶形態は形態6である。
幾つかの実施形態において、化合物1のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で純粋且つ安定した結晶形態(形態1)へと作られる。幾つかの実施形態において、形態1は化合物1のジヒドロクロリド塩の一水和物形態である。幾つかの実施形態において、形態1のX線粉末回折(XRPD)パターンは、図2に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表1に示される。幾つかの実施形態において、形態1のX線粉末回折(XRPD)パターンは、図3に示されるように実質的に同じである。図2に示されるX線粉末回折(XRPD)パターンは、図3に示されるX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じである。
幾つかの実施形態において、化合物1のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で純粋且つ安定した結晶形態(形態2)へと作られ得る。幾つかの実施形態において、形態1は化合物1のジヒドロクロリド塩の無水形態である。幾つかの実施形態において、形態2のX線粉末回折(XRPD)パターンは、図8に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表2に示される。
幾つかの実施形態において、化合物1のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で新たな形態(形態3)へと作られ得る。幾つかの実施形態において、形態3のX線粉末回折(XRPD)パターンは、図12に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表3に示される。
幾つかの実施形態において、化合物1のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で新たな形態(形態4)へと作られ得る。幾つかの実施形態において、形態4のX線粉末回折(XRPD)パターンは、図13に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表4に示される。
幾つかの実施形態において、化合物1のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で新たな形態(形態5)へと作られ得る。幾つかの実施形態において、形態5のX線粉末回折(XRPD)パターンは、図14に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表5に示される。
幾つかの実施形態において、化合物1のジヒドロクロリド塩は、制御条件下で結晶形態(形態6)へと作られ得る。幾つかの実施形態において、形態6のX線粉末回折(XRPD)パターンは、図15に示されるように実質的に同じであり、対応する作表されたピークデータが表6に示される。
実施形態P1:(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸:
(a)図2に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折法(XRPD)パターン;又は
(b)図3に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折法(XRPD)パターン;又は
(c)約7.0°±0.1°2θ、約14.1°±0.1°2θ、約20.2°±0.1°2θ、約24.6°±0.1°2θ、及び約27.7°±0.1°2θで特徴ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン
のうち少なくとも1つを有する、ことを特徴とする実施形態P3に記載の結晶形態。
(a)図8に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折法(XRPD)パターン;又は
(b)約7.3°±0.1°2θ、約14.5°±0.1°2θ、約18.0°±0.1°2θ、約19.7°±0.1°2θ、約24.0°±0.1°2θ、及び約27.3°±0.1°θで特徴ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン
のうち少なくとも1つを有する、ことを特徴とする実施形態P7に記載の結晶形態。
本明細書には医薬組成物が開示され、該医薬組成物は:
(i)(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物;及び
(ii)セフェピムを含む。
(i)結晶の(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物;及び
(ii)セフェピムを含む。
・アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどのアミノ酸。幾つかの実施形態において、アミノ酸はアルギニンである。幾つかの実施形態において、アミノ酸はL−アルギニンである。
・グルコース(デキストロース)、アラビノース、マンニトール、フルクトース(レブロース)、及びガラクトースなどの単糖。
・1つ以上の−OH基が置換されている、単糖などの単糖誘導体。単糖誘導体の幾つかの実施形態において、単糖上の1つ以上の−OH基は、1つ以上の−NH2又は−NH−CH3基により置換されている。幾つかの実施形態において、単糖誘導体はメグルミンである。単糖誘導体の他の例はアミノアルコールを含む。
・カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体、;
・タルク、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤。
・プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール。
・ポリソルベートなどの乳化剤。
・ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤。
・炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、及びラクトースなどの希釈剤。
・デンプン(トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン)、ゼラチン、及びスクロースなどの結合剤。
・デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースなどの崩壊剤。
・二酸化ケイ素などの滑剤。
・FD&C染料などの着色料。
・アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果実フレーバーなどの甘味料及び香料。
・塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、及び安息香酸ナトリウムなどの防腐剤。
・塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、及びグリセリンなどの浸透圧調整剤(Tonicity adjustor)。
・亜硫酸ナトリウム、アセトン亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシラート、チオ尿素、及びEDTAなどの抗酸化剤。
・NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl、及びクエン酸などのpH調整剤。
・リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及びデキストロース、マンニトール、並びにデキストランなどの炭水化物などの、凍結防止剤。
幾つかの実施形態において、静脈内/筋肉内の投与のための医薬組成物は、注射に適している均質の液体として製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は水性担体を更に含む。幾つかの実施形態において、水性担体は、注射用水、注射用の0.9%の生理食塩液、注射用の5%のデキストロース、注射用の10%のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の5%のデキストロース及び0.9%の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び5%のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム/酢酸ナトリウム/グルコン酸ナトリウム/塩化カリウム/塩化マグネシウム、注射用の5%のデキストロース中の塩化ナトリウム/酢酸カリウム/酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態において、水性担体は注射用水である。幾つかの実施形態において、水性担体は0.9%の生理食塩液注射である。
幾つかの実施形態において、均質の液体のpHは、約4〜約9である。幾つかの実施形態において、均質の液体のpHは、約4、約4.4、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、又は約9である。幾つかの実施形態において、均質の液体のpHは、約4〜約6である。
幾つかの実施形態において、静脈内/筋肉内の投与のための医薬組成物は、最高性のための粉末として製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、いったん水性担体で再構成されると注射に適している。
本明細書に記載される医薬組成物は、冷凍条件、周囲条件、及び加速条件を含む様々な保存条件で安定している。幾つかの実施形態において、冷凍条件は、約2℃、約2.1℃、約2.2℃、約2.3℃、約2.4℃、約2.5℃、約2.6℃、約2.7℃、約2.8℃、約2.9℃、約3℃、約3.1℃、約3.2℃、約3.3℃、約3.4℃、約3.5℃、約3.6℃、約3.7℃、約3.8℃、約3.9℃、約4℃、約4.1℃、約4.2℃、約4.3℃、約4.4℃、約4.5℃、約4.6℃、約4.7℃、約4.8℃、約4.9℃、約5℃、約5.1℃、約5.2℃、約5.3℃、約5.4℃、約5.5℃、約5.6℃、約5.7℃、約5.8℃、約5.9℃、約6℃、約6.1℃、約6.2℃、約6.3℃、約6.4℃、約6.5℃、約6.6℃、約6.7℃、約6.8℃、約6.9℃、約7℃、約7.1℃、約7.2℃、約7.3℃、約7.4℃、約7.5℃、約7.6℃、約7.7℃、約7.8℃、約7.9℃、又は約8℃である。加速条件は、周囲条件のレベル以上の温度及び/又は相対湿度(RH)(例えば25±5℃;55±105%RH)を含む。幾つかの例において、加速条件は、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、又は約60℃である。他の例において、加速条件は、55%より上のRH、約65%RH、約70%RH、約75%RH、又は約80%RHである。更なる例において、加速条件は周囲湿度で約40℃又は60℃である。また更なる例において、加速条件は約40℃±2℃/75%RH±5%RHである。また更なる例において、加速条件は約30℃±2℃/65%RH±5%RHである。
実施形態P’1:医薬組成物であって、
(i)(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸:
(ii)セフェピムを含む、医薬組成物。
(i)(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、及び/又は溶媒和物;及び
(ii)セフェピムを含む、方法。
(a)再構成のための第3の粉末を得るために再構成のための第1の粉末と再構成のための第2の粉末とを混合する工程;
(b)均質の液体を得るために水性担体で工程(a)の再構成のための第3の粉末を再構成する工程;及び
(c)必要とする被験体に工程(b)の均質の液体を投与する工程
を含むことを特徴とする、実施形態P’23又はP’25に記載の方法。
(a)第1の均質の液体を得るために第1の水性担体で再構成のための第1の粉末を再構成する工程;
(b)第2の均質の液体を得るために第2の水性担体で再構成のための第2の粉末を再構成する工程;
(c)第3の均質の液体を得るために工程(a)の第1の均質の液体及び工程(b)の第2の均質の液体を混合する工程;及び
(d)必要とする被験体に工程(c)の第3の均質の液体を投与する工程
を含むことを特徴とする、実施形態P’23又はP’25に記載の方法。
(a)均質の液体を得るために水性担体で再構成のための粉末を再構成する工程;及び
(b)必要とする被験体に工程(a)の均質の液体を投与する工程
を含むことを特徴とする、実施形態P’30に記載の方法。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は静脈内/筋肉内注射を介して投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、一定期間にわたり患者に注入される。様々な実施形態において、注入時間(注入の期間)は、5分〜連続注入まで、10分〜8時間、30分〜4時間、及び1時間〜3時間に及ぶ。一実施形態において、医薬組成物は30分の期間にわたり注入される。一実施形態において、医薬組成物は1時間の期間にわたり注入される。一実施形態において、医薬組成物は1.5時間の期間にわたり注入される。一実施形態において、医薬組成物は2時間の期間にわたり注入される。一実施形態において、医薬組成物は3時間の期間にわたり注入される。一実施形態において、医薬組成物は4時間の期間にわたり注入される。幾つかの実施形態において、注入は、例えば6時間、8時間、12時間、又は24時間を含む、所望の投与間隔で繰り返される。
(i)(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物;及び
(ii)セフェピム
を含む。
(a)再構成のための第3の粉末を得るために再構成のための第1の粉末と再構成のための第2の粉末とを混合する工程;
(b)均質の液体を得るために水性担体で工程(a)の再構成のための第3の粉末を再構成する工程;及び
(c)必要とする被験体に工程(b)の均質の液体を投与する工程
を含む。
(a)第1の均質の液体を得るために第1の水性担体で再構成のための第1の粉末を再構成する工程;
(b)第2の均質の液体を得るために第2の水性担体で再構成のための第2の粉末を再構成する工程;
(c)第3の均質の液体を得るために工程(a)の第1の均質の液体及び工程(b)の第2の均質の液体を混合する工程;及び
(d)必要とする被験体に工程(c)の第3の均質の液体を投与する工程
を含む。
(i)(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物;及び
(ii)セフェピム
を含む。
(a)均質の液体を得るために水性担体で再構成のための粉末を再構成する工程;及び
(b)必要とする被験体に工程(a)の均質の液体を投与する工程
を含む。
本開示はまた、例えばβ−ラクタム抗生物質に対する菌耐性を減らすことによって細菌増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、細菌細胞培養物、或いは細菌感染した細胞培養物、組織、又は生物体を、化合物1、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と接触させる工程を含む。幾つかの実施形態において、化合物1、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の投与によって阻害される細菌は、β−ラクタム抗生物質に耐性がある細菌である。用語「耐性がある」は当業者により十分に理解されている(例えば、Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767−772 (1994), Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120−1126 (1995)を参照)。
別段の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似又は同等である任意の方法は、本明細書に記載される実施形態の実施又は試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、及び材料がここに記載される。
X線粉末回折
高スループットXRPD(HT−XRPD)設定を使用してXRPDパターンを得た。プレートを、Hi−Starエリアディテクターを搭載したBruker GADDS回折計に取り付けた。XRPDプラットフォームを、長いd−スペーシング(d−spacings)に対してSilver Behenate、及び短いd−スペーシングに対してCorundumを使用して較正した。
粉末データを、室温でゲルマニウムモノクロメーターと共にCu Ka1放射線(1.54016A)を使用して、D8 Advanceの回折計上で収集した。データを、0.016°2θ工程で4〜45°、ソリッドステートLynxEye検出器上で1工程当たり3426.5sの、2θ単独(検出器スキャン)モードで集めた。サンプルを、0.5mmの外径を有する8mm長のガラスキャピラリーにおいて測定した。
可変的な温度の実験のために、Brag−Brentanoの幾可学的形状で設計され且つLynxEye固体検出器を搭載したD8 Advanceシステム回折計(Bruker)内に据え付けられた、ANSYCO HTチャンバーを使用した。データの収集に使用される放射線は、ゲルマニウム結晶によって単色化されたCuKα1(λ=1.54056A)であった。材料を、チャンバー内に取り付けられた固定サンプルホルダー上に置いた。
融解特性を、DSCサーモグラムから得て、熱流DSC822e機器(Mettler−Toledo GmbH,Switzerland)で記録した。DSC822eを、インジウム小片で温度及びエンタルピーに対して較正した(156.6℃の融点;ΔHf=28.45 J.g−1)。サンプルを、標準の40μlのアルミニウム鍋に密封し、ピンホールを作り、10℃ min−1の加熱速度で25℃から300℃までDSCにおいて加熱した。乾燥したN2ガスを、50ml min−1の流速で使用して、測定中にDSC装置をパージした。
溶媒による腐食減量、又は結晶からの水分損失を、TGA/SDTA(TGA:熱重量分析;SDTA:単一の示差熱分析)によって判定した。TGA/SDTA851e機器(Mettler−Toledo GmbH,Switzerland)における加熱中に、サンプル重量をモニタリングし、結果として重量対温度曲線をもたらした。TGA/SDTA851eを、インジウム及びアルミニウムで温度に対して較正した。サンプルを、100μlのアルミニウムるつぼへと計量し、密封した。密封したものにピンホールを作り、るつぼを10℃ min−1の加熱速度で25〜300又は400℃(実験による)にTGAにおいて加熱した。パージのために乾燥したN2ガスを使用した。
固形物質の様々な形態の吸湿性(湿気吸収)の差は、相対湿度の増大においてそれらの相対的安定性の尺度をもたらした。Surface Measurement Systems(London,UK)のDVS−1システムを使用して、小さなサンプルの水分収着等温線を得た;この機器は、0.1μgの精度を持つ、数ミリグラムもの小さなサンプルとの使用に適している。
実施例2A:IPA/水混合物中の化合物1−ジヒドロクロリドの溶解度
溶剤として水からの、及び逆溶剤としてIPAからの化合物1−ジヒドロクロリド塩の再結晶化プロセスを設計するために、これらの組み合わせのAPIの溶解度を判定した。様々な水/IPA混合物中の懸濁液を調製し、5℃、25℃、40℃、及び50℃で24時間インキュベートした。インキュベーション時間の完了後、固形物を遠心分離及び濾過によって母液から分離し、溶液中の化合物1の濃度をHPLC分析によって判定した。残りの固形物をHT−XRPDによって分析した。逆溶剤含有量及び温度に応じた溶解度判定の結果を、表6、図1A、及び図1Bに示す。
実施例1の化合物1−ジヒドロクロリド(675g、サンプルA)に、1.85Lのイソプロパノール/水(40/60v/v)を加えた。透明な溶液を得るまで、混合物を19〜26℃で撹拌した。溶液を、薄膜フィルタ(5ミクロン)に通して濾過した。濾液に、イソプロパノール(550mL)、次いで種結晶(6.75g)を加えた。この混合物に、1時間かけてイソプロパノール(8.7L)を加えた。結果として生じる混合物を63時間撹拌し、真空下で濾過した。ウェットケーキを、1時間20分かけて、真空下で脱液した(deliquored)。固形物をイソプロパノール(700mL)、次いでメチルtert−ブチルエーテル(700mL)で洗浄した。固形物を、2時間45分かけて周囲空気流の下で乾燥した。612gの化合物1−ジヒドロクロリド一水和物(サンプルB)を回収した。イオンクロマトグラフィー14.8%w/wにより塩化物。Karl Fischer分析による水含有量=3.8%w/w。
表7は、表8に記載されるHPLC方法によって評価されるような、化合物1−ジヒドロクロリド(サンプルA)及び結晶性化合物1−ジヒドロクロリド(サンプルB)の不純物プロファイルを示す。
結晶性化合物1−ジヒドロクロリド(実施例2B)をHR−XRPD(図2)によって分析した。一水和物に対して利用可能な単結晶データ(図3)に基づいて、結晶形態が化合物1のジヒドロクロリド塩の一水和物を表わすことを結論付けられた。これを形態1と呼んだ。表1は、形態1に関するピーク位置及びそれらの強度を列挙する。
TG/MSによる化合物1−ジヒドロクロリド一水和物の分析(図4)は、3.4%の質量損失が25℃〜80℃の間で記録されたことを示した。この質量は、化合物1−ジヒドロクロリドの1つの分子当たりの水の1分子の損失に起因する。この結果は、材料が一水化の形態から構成されたことをXRPD分析により確認する。化合物は280℃より上の温度で分解した。
化合物1−ジヒドロクロリド一水和物を動的蒸気吸着によって分析した(図6)。25℃で、45%−95%−0%−45%の相対湿度(低い相対湿度(RH)で工程5%)での等温脱着/吸着プロファイルにさらした。
40%〜0%の相対湿度の固体形態変化の仮説を確認するために、可変湿度XRPD(VH−XRPD)分析を実行した。サンプルを、30℃で、45−75−20−15−10−30−−35−45%の相対湿度レベルの湿度プロファイルにさらした。各工程において、2つのディフラクトグラムを記録した。標的湿度の達成時に第1のディフラクトグラムを記録し、サンプルが各湿度レベルにおいて1時間にわたり平衡下された後に第2のディフラクトグラムを記録した。相変化が現われたとき、及び変換速度が走査時間よりも速かった場合、ディフラクトグラムは、出発時の出発形態のピーク(低い2θ角度)及びディフラクトグラムの終了時に変換された形態のピーク(高い2θ角度)を示した。形態1(ジヒドロクロリド一水和物)の最も強いピークは、9.5〜24.5°2θの範囲にある。
形態1上で実行された可変湿度X線粉末回折実験から、化合物1−ジヒドロクロリドの第2の結晶形態を発見した。この形態を、形態2と指定した。形態2の更なる特徴化のために、幾つかの材料を、40℃で18時間、形態1を真空乾燥することによって調製した。図8は、形態2のXRPDディフラクトグラムを示す。TGAによる形態2の固体試料の分析は、この固形物の無水性質を実証した。DSC分析によって得られた熱重量及びサーモグラムは、280℃での分解前の熱的事象の欠如、及び乾燥中の重量損失の欠如を示した(図9)。表2は、形態2に関するピーク位置及びそれらの強度を列挙する。
化合物1−ジヒドロクロリドを、X線粉末回折、熱分析、及び動的蒸気吸着技術により物理的に特徴付けた。TG/MS分析によって行われた乾燥減量研究は、材料が化合物1−ジヒドロクロリドの一水化の結晶性固体形態で構成されることを実証した。この特定の形態を、形態1と指定した。材料は、280℃より高い温度で分解を示した。DVS分析による特徴化は、明瞭なヒステリシスと共に25℃で0%〜40%の相対湿度値での脱水/水和パターンを示した。ヒステリシスの存在は一水和物から無水結晶形態への相変化を示唆した。この相転移は、形態1(一水和物)から形態2(無水)への変換を示した可変X線粉末回折研究によって確認可能であった。
既知量の化合物1を、5mlのバイアルへと直接計量し、1mlの各リン酸塩緩衝液を加えた;得られた溶液を制御温度(25℃)で維持し、最大24時間かけて磁気撹拌した。得られた懸濁液又は溶液のアリコートを遠心分離し(14000rpm 10分)、表9で要約された分析法パラメータを使用して、適切に希釈され且つHPLC−UVによって分析された、2つの予め定められた時点(4時間及び24時間)で引き抜いた。
化合物1−ジヒドロクロリド(形態1及び形態2の混合物)に関する物理的安定性の研究を行った。化合物1−ジヒドロクロリドの固体試料を、4つの相対湿度及び温度条件下でインキュベートした:5℃/周囲RH、25℃/60%RH、30℃/65%RH、及び40℃/75%RH。等間隔で、化合物をHR−XRPD及びTGMSによって分析した。3日間の曝露後、化合物1−ジヒドロクロリドの初期の結晶形は、試験された4つの条件全てで形態1(一水和物)への完全な変換を示した。固体形態の相当な変化は、長期間(少なくとも最大1ヶ月)のインキュベーション後に観察されなかった。
化合物1−ジヒドロクロリド非晶質粉末の生成
約20mgの化合物1−ジヒドロクロリドを9つの別個の1.8mLガラスバイアルへと計量し、透明な溶液が観察されるまで9つの選択された溶媒系をこれらガラスバイアルに複数工程で加えた。様々な溶媒系(2−プロパノール−水、1,4−ジオキサン/水、テトラヒドロフラン/水、エタノール/水、アセトン/水、及びアセトニトリル/水;全て90/10v/vの比率)において、APIは溶解しなかった。それ故、これら実験を切り捨てた。溶液(メタノール/水、90/10v/vの比率;ジメチルスルホキシド/水、1/1v/vの比率;及び水に由来)を液体窒素で凍結し、その後24時間、Crys Alpha 2−4 LOを使用して乾燥させた。50℃及び5mbarでの余分な乾燥を4時間適用した。結果として生じる固形物をHT−XRPDによって分析した。1つの溶媒、即ち水から非晶質固形物を得た。これら条件をスケールアップして、多形体スクリーンのために1600mgの非晶質固形物を産生した。
包括的な多形体スクリーンの設計を、様々な溶媒及び溶媒混合物と組み合わせた異なる結晶化技術の活用により特徴づける。スクリーンの多様性は、APIの溶解度プロファイルに依存する。懸濁液の平衡などの特定の結晶化形態は中間の溶解度を必要し、一方で逆溶剤結晶化は良好な溶解度を持つ溶媒及びほぼ0の溶解度を持つ溶媒に依存する。
・25の溶媒系におけるRT及び50℃の溶媒平衡;
・蒸発結晶化;
・熱濾過での冷却結晶化;
・逆溶剤添加を用いた粉砕結晶化(Crash−crystallization);
・熱循環による結晶化;
・音波粉砕;
・固形物上への蒸気拡散;
・液体への蒸気拡散。
他の水和形態の形成を研究するために、溶媒平衡実験を、様々な水/有機溶媒混合物において実行した。非晶質化合物1−ジヒドロクロリドの懸濁液を、異なる水分活性を有する15の水/溶媒混合物において調製した。懸濁液を、5℃、20℃、35℃、及び50℃で7日間撹拌した。
24時間後のpH5.0でメロペネムと組み合わせた化合物1−ジヒドロクロリドvspH5.0のセフェピムと組み合わせた化合物1−ジヒドロクロリドの水溶液の安定性を調べた。結果を表12に示す。
実施例7A−7Dに示される結果は、セフェピム/化合物1の組み合わせが、メロペネム/化合物1の組み合わせよりも様々な生物体に対して効果的であることを示す。
Elizabethkingia meningosepticaは、2つの染色体メタロ−β−ラクタマーゼ(両方のカルバペネマーゼ)及びクラスAのセリンセファロスポリナーゼCME(AAC,2012,1686−1692)を発現する、グラム陰性杆体である。MIC試験結果(N=10の株)を表13に示す。
Stenotrophomonas maltophiliaはグラム陰性杆菌である。これは日和見性のMDR病原体である。これは、重度の免疫無防備状態且つ衰弱した個体における高い罹患率及び死亡率を伴う感染に関連付けられた。MIC試験結果を表14に示す。
メロペネムに対し敏感でない507の分離物(メロペネムに対するMIC値>8μg/mL)。MIC試験結果を表15に示す。
セフェピムに対し敏感でない554の分離物(セフェピムに対するMIC値>8μg/mL)。MIC試験結果を表16に示す。
実施例8A:第1相臨床研究の概要
実施例8は、単独での、或いは、以下の構成成分を含む(及び表17に概説される)セフェピムと組み合わせての、単回投与又は複数回投与として投与されたときの、化合物1の様々な投与レベルの安全性、耐用性、及びPKを評価するように設計される、4つの第1相臨床研究を記載する:
1)健康なボランティアにおける化合物1の単回漸増(SAD)及び複数回漸増(MAD)投与量;及び
2)健康なボランティアにおける、化合物1、セフェピム、及びメトロニダゾール単独の、並びに単独でメトロニダゾールを含む及び含まないセフェピムと組み合わせた化合物1の単回投与の薬物間相互作用(パート1)、並びに、セフェピムと組み合わせた化合物1の10日間の反復投与(パート2)
インビトロ及びインビボの非臨床的PK/PD研究からの結果、第1相試験で集められたヒトPKデータ、及びヒト結晶結合データを使用して、PK/PDの標的達成に必要なヒト治療量を決定する。インビトロの研究は、化合物1のヒト血清タンパク質結合が37%であり、63%は遊離分画のまま残ったことを実証した。表18は、1日3回2gの投与量で投与したとき、8mg/Lのセフェピムに対し確立されたCLSIブレークポイントに基づいて、総合的なAUC0−24、対応する遊離分画(fAUC0−24)、及びfAUC0−24/MICの比率の推定に対し計算された値を要約する。
集団:
42人の被験体を、以下のように2つの研究パート間に全体的に分けた:
パート1:一回量の5期間のクロスオーバー:18人の健康な男性と女性の被験体
パート2:10日間の無作為化された反復投与:24人の健康な男性と女性の被験体
包含/除外基準に対する免除は認められない。以下の包含基準は、被検体が研究への参加に適格であることを満たさなければならない:
1.研究に快く参加し、書面のインフォームドコンセントを快く提供し、且つ研究の成約に従う
2.性別:男性、又はスクリーニング時及び−1日目に負の血清妊娠検査(β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β−hCG])がある女性;女性は出産可能性があり、又は出産可能性がない場合がある
3.年齢:スクリーニング時に18−55歳
4.体重:≧50kg
5.肥満度指数(BMI):≧18.5kg/m2及び<30.0kg/m2
6.収縮期値≧90mmHg及び≦140mmHg、並びに心拡張値90mmHg未満として定められる、正常血圧(スクリーニング及び−1日目)。いったん、範囲値外に対して臨床的な論理的根拠がある場合、包含のための範囲外の値が再試験され得る。
7.タンパク質に対する尿計量棒の結果は、スクリーニング時及び−1日目で陰性、或いは微量(trace)である。
8.血液及び尿の血液学的及び臨床化学的な試験に関する全ての値は、正常範囲内である、又はスクリーニング時及び−1日目で表3における許容された例外として定められる。いったん、範囲値に対して臨床的な論理的根拠がある場合、これら範囲内にない値が再試験され得る。スクリーニングラボは、表9及び表10で定められる。
9.追跡訪問まで臨床試験センターに対する容認の48時間(2日)前から、アルコールを避ける能力及び意思がある。
10.外科的に滅菌されていない男性、並びに、出産可能性のある女性は、研究中、及び研究薬物の最後の投与の90日後に、非常に有効な避妊法を使用することに合意しなければならない。閉経後でない(≧1年月経なし)、或いは、処置の少なくとも3ヶ月後に確認試験が文書化されている両側性卵巣摘出、子宮摘出、両卵管結紮、又は成功したEssure(登録商標)配置を介して外科的に滅菌されていない限り、女性は出産可能性があると考慮される。非常に有効な避妊は、一貫して且つ正確に使用されたときに<1%の失敗率がある避妊法として定められる。これらの方法は次のとおりである:
・ホルモン避妊薬(例えば、組み合わされた経口避妊薬、パッチ、膣内リング、注入可能なもの、及びインプラント);
・子宮内器具(IUD)又は子宮内避妊システム(IUS);
・二重バリアの避妊法(例えば、避妊ペッサリー付きの男性用コンドーム、子宮頸キャップ付きの男性用コンドーム)
・精管切除が行われたパートナーとの単婚関係
・被験体の生活様式に従った全禁欲
11.全ての店頭[OTC]薬物、健康補助食品、及びハーブ療法(例えば、St. John’s Wort 抽出物)は、臨床試験センターへの容認の少なくとも14日前に止められなければならない。アセトアミノフェンに対して例外がなされ、これは、臨床試験センターへの容認までに≦3gの投与量で毎日許容される。
12.スクリーニング時に調査者によって評価されるようなカニューレ挿入/多数静脈穿刺に適している静脈がある。
以下の除外基準の何れかを満たす被験体は、研究参加の資格を持たない:
1.スポンサーの従業員又は主要な調査者
2.妊娠中、授乳中、或いは、この研究中又は研究薬投与後90日以内に妊娠を試みる予定のある女性
3.妊娠中、この研究中に授乳中、或いは、この研究中又は研究薬投与後90日以内に妊娠を試みる予定のある女性パートナーがいる男性
4.スクリーニング前30日以内の任意の治験薬又は装置の使用(注入可能な生物学的薬剤については90日)。
5.先天性又は後天性免疫不全症候群の存在。
6.現在の心血管、呼吸器、肝臓、腎臓、胃腸、内分泌腺、自己免疫、血液、新生物、又は神経系の障害の存在
7.調査者の見解において被験体に受け入れがたい危険性をもたらす任意の疾患
8.450msecのMean QTcF、短いQTcF(<300msec)として定められる臨床的に著しいECG異常、或いは、心房細動、心房粗動、完全右脚又は左脚ブロック、ウルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、又は心臓ペースメーカーのECG証拠(スクリーニング又は−1日目)
9.第2度及び第3度の心臓ブロック、及び/又は調査者によって決定されるようなPR間隔の臨床的に関連する延長の、現在又は以前の履歴(スクリーニング又は−1日目)
10.救急科におけるエピネフリンでの処置などの緊急の医学的処置を必要とした重症度の薬物アレルギーの履歴
11.セファロスポリン、ペニシリン、又は他のβ−ラクタム抗菌薬の投与後の任意の過敏性反応の履歴
12.メトロニダゾール又は他のニトロイミダゾール誘導体に対する過敏症の履歴。
13.慢性症状に対する薬剤の常用を必要とする、或いは、−1日目前の14日以内に処方箋を摂取した或いは予防接種を受けた。ホルモン避妊薬が許容される。
14.スクリーニング前の14日間で3日以上の、>3グラムのアセトアミノフェンの使用。
15.臨床試験センターへの承認前の48時間(2日)以内、及び研究期間にわたる精力的な活動、日光浴、及びコンタクトスポーツ。
16.臨床試験センターでの投与前60日内の450mLを超える血液の提供の履歴、或いは、研究役の最終投与から30日を経過する前に提供の予定がある
17.投薬の7日内、及び研究全体にわたる血漿又は血小板の提供
18.現在、精神障害の診断と統計マニュアル第5版のText Revision基準で指定されるような薬物又はアルコール中毒の疑いがある
19.平均で1日当たり2杯の標準飲料(1杯の標準飲料=10グラムのアルコール)を超えるアルコール消費の最近の履歴
20.スクリーニング又は−1日目での陽性のアルコール又は薬物検査結果
21.B型肝炎表面抗原(HBsAg)、抗肝炎Cウイルス(HCV)抗体、又は1型及び2型抗ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体に対する陽性のスクリーニング試験。
22.承認時点(−1日目)で体温>38.5℃又は急な病気
23.以前に化合物1に関する研究に参加したことがある
治験薬及びプラセボの同一性
化合物1は、500mgの凍結乾燥固形物を含むガラスバイアル中で提供された。化合物1は、注射用蒸留水を伴う部位にて再構成された。この部位は、営利的な薬局又は卸業者から以下の産物を得た:
・IV注入のためのセフェピム
・メトロニダゾール500mgの即時放出錠剤
・生理食塩液注射の米国薬局方(USP)0.9%
・注射用水。
パート1:
一次:
・単独で、及び組み合わせでの単回投与後の化合物1及びセフェピムの薬物動態学(PK)の評価(パート1A)。
二次:
・単独で、並びに化合物1及びセフェピムと組み合わせてのメトロニダゾールの単回投与後のメトロニダゾールのPKの評価(パート1B)。
・メトロニダゾールとの同時投与の際に、同時投与された化合物1及びセフェピムの単回投与後の化合物1及びセフェピムのPKの評価(パート1B)。
・健康な成人ボランティアにおける、化合物1、セフェピム、及びメトロニダゾール単独と比較した、メトロニダゾールを含む及び含まない場合のセフェピムと組み合わせた化合物1の単回投与の安全性及び耐用性の評価
パート2:
・健康な成人ボランティアにおけるセフェピムと組み合わせた化合物1の2つの投与レベルの反復投与(10日)の安全性及び耐用性の評価
・健康な成人ボランティアにおけるセフェピムと同時投与された化合物1の2つの投与レベルの反復投与(10日)での化合物1及びセフェピムの血漿トラフ濃度の評価。
・ピーク及びトラフ濃度での血清及び尿の殺菌作用の評価。
これは、健康な成人男性及び女性のボランティアにおける、第1相の無作為化された単一施設の薬物間相互作用の研究である。研究は2つの独立したパートで構成される。各パートでは別の群の被験体を登録した。適格な被験体は、パート1又は2の何れかへの参加を認められるが、両方は認められていない。
パート1は、連続する3期間クロスオーバー(crossover)(パート1A)及び2期間クロスオーバー(パート1B)の設計で、5つの処置の無作為化された単回投与評価に18人の被験体を登録した。パート1Aであらゆる停止規則を満たさない被験体は、パート1Bへの再無作為化に適格であった。
パート2は、平行な群設計における3つの処置の無作為化された二重盲検の評価に24人の被験体を登録した。
利用可能な非臨床データ、及びヒトにおける単回投与及び複数回投与からのデータの観点から、β−ラクタム抗生物質と組み合わせた化合物1の更なる発展が保証された。この研究は、パート1における多期間単回投与のクロスオーバー設計においてメトロニダゾールを含む及び含まないセフェピム組み合わせた化合物1の安全性と薬物動態、並びに、パート2におけるセフェピムと組み合わせて投与した化合物1の複数回投与の安全性、耐用性、及び薬物動態(PK)の評価を提供した。
試験設計、予想された曝露レベルの臨床的に著しい毒性の低リスク、及び任意の潜在的な治療効果の欠如のために、健康な被験体をこの研究集団のために選択した。更に、患者とは対照的に健康な被験体の使用は、疾患状態の変化及び/又は併用薬から結果として生じる交絡因子が存在しなかったことから、研究結果のより明確な解釈を可能にした。
パート1A
パート1Aの全ての処置は、単回の2時間のIV注入として施され、表19の処置を含んでいた。全ての被験体は3つの処置全てを受けた。投与は1日目、4日目、及び7日目に行われた。投与の順序は無作為化された。
パート1Bは2つの処置を含んでおり、これらは、無作為化コードで指定された処置順序に従って施された。投与は10日目と13日目に行われた。処置を表20に記載する。
・各処置期間で特定の評価を繰り返した。
・被験体は、全ての15日目の評価の完了後に解放された。
・被験体が15日目前に研究を中断した場合、全てのET評価を中止の時点で完了させた。ETの1日以内に集めた、予定された評価を、ET評価の代わりに使用してもよい。
・追加の一般的又は症状を対象とした診察を、主要調査者の判断において他の時点に実行してもよい。
・スクリーニングは、身長、体重、及びBMI計算を含んでいた。−1日目は体重及びBMI計算を含む。
・臨床検査室は、スクリーニング時に血清学(HBsAg、抗HCV、及び1型と2型の抗HIV抗体)を含んでいた。
・PKサンプルを、各処置を施す前、及び、注入開始後0.5、1、2(注入の終わり)、2.25、2.5、3、4、6、8、12、16、24、36、及び48時間で集めた。
・有害事象(AE)を、承認(−1日目)から追跡訪問の完了まで集めた。追跡時に継続するあらゆるAEを分解能又は安定化まで追跡した。
・被験体は、1、4、7、10、及び13日目に、割り当てられた無作為化処置を1回受けた。全ての被験体は、無作為化スケジュールに従い予め特定された順序で全ての処置を受けた。化合物1及びセフェピムをIV投与した。メトロニダゾールを経口投与した。
・閉経後の女性におけるスクリーニング時にFSHレベルを含んでいた。
パート2において、被験体は、表21における3つの処置の1つに対し5:5:2の比率で無作為化された。
・被験体は、10日目の研究所とECGの検討後、及び全ての11日目の評価の完了後に解放された。
・被験体が11日目の前に研究を中断した場合、ET評価を、研究薬の最終投与後に評価を実行しなかった被験体に対する中止の時点で完了させた。
・中断した被験体は、研究薬の最後の投与後に7日間(±1日)の追跡訪問を完了しなければならなかった。
・追加の一般的又は症状を対象とした診察を、主要調査者の判断において他の時点に実行してもよい。
・身長とBMI計算はスクリーニング時のみであった。体重はスクリーニング時及び−1日目(承認)であった。
・1日目と10日目のECGは、その日の最初の注入投与後に完了した。
・バイタルサインは、不活発な収縮期及び拡張期血圧、脈拍、体温、及び呼吸数を含む。1−9日目に、その日の最初の注入の開始前、及び開始後2時間でバイタルを集めた。10日目に、投与前後(任意の時点)でバイタルを集めた。
・研究薬は、8時間毎に2時間の静脈注射として投与された(合計28回の投与、最後の投与は10日目の午前)。
・1日目と2日目の各投与前、及び3日目、5日目、及び10日目の午前の投与前にサンプルを集めた。
・1日目の投与前、及び、注入の終わり並びに注入開始後8時間で10日目に、血液サンプルを集めた。注入の開始後0−4時間及び4−8時間の感覚で全ての尿のプールされた収集として、1日目の投与前(投与の12時間以内に単一のサンプル)、並びに10日目に尿サンプルを集めた。
・AEを、承認(−1日目)から追跡訪問の完了まで集めた。追跡時に継続するあらゆるAEを分解能又は安定化まで追跡した。
・閉経後の女性におけるスクリーニング時にFSHレベルを含んでいた。
何れかの薬物単独の投与に比べて、2つの薬物の同時投与の際に、化合物1又はセフェピムに対するAUC(0−inf)及びCmaxの薬物動態パラメータに有意差はなかった。
腎盂腎炎などの、下気道感染、複雑性腹腔内感染(cIAI)、及び複雑性尿路感染症(cUTI)を含む耐性病原体によって引き起こされる複数の解剖学的部位の感染症を抱える被験体に、表22における以下のようなセフェピム/化合物1の組み合わせを投与する。
Claims (52)
- 医薬組成物であって、
(iii)(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸:
(iv)セフェピム
を含むことを特徴とする、医薬組成物。 - 前記医薬組成物は注射に適している均質の液体として製剤される、ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、ことを特徴とする請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である、ことを特徴とする請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤はL−アルギニンである、ことを特徴とする請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである、ことを特徴とする請求項4に記載の医薬組成物。
- 水性担体を更に含む、ことを特徴とする請求項1乃至6の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 前記水性担体は、注射用水、注射用の0.9%の生理食塩液、注射用の5%のデキストロース、注射用の10%のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の5%のデキストロース及び0.9%の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び5%のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム/酢酸ナトリウム/グルコン酸ナトリウム/塩化カリウム/塩化マグネシウム、注射用の5%のデキストロース中の塩化ナトリウム/酢酸カリウム/酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである、ことを特徴とする請求項7に記載の医薬組成物。
- 約4〜約9のpHを有する、ことを特徴とする請求項2乃至8の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 約4〜約6のpHを有する、ことを特徴とする請求項2乃至9の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は再構成のための粉末として製剤される、ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、ことを特徴とする請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である、ことを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤はL−アルギニンである、ことを特徴とする請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである、ことを特徴とする請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、いったん水性担体で再構成されると注射に適している、ことを特徴とする請求項11乃至14の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 前記水性担体は、注射用水、注射用の0.9%の生理食塩液、注射用の5%のデキストロース、注射用の10%のデキストロース、注射用の乳酸ナトリウム、注射用の5%のデキストロース及び0.9%の生理食塩液、注射用の乳酸リンゲル液及び5%のデキストロース、注射用の塩化ナトリウム/酢酸ナトリウム/グルコン酸ナトリウム/塩化カリウム/塩化マグネシウム、注射用の5%のデキストロース中の塩化ナトリウム/酢酸カリウム/酢酸マグネシウム、又はそれらの任意の組み合わせである、ことを特徴とする請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、少なくとも12ヶ月間、約25℃±2℃/60%RH±5%RHで安定する、ことを特徴とする請求項11乃至17の何れか1つに記載の医薬組成物。
- (R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、結晶である、ことを特徴とする請求項1乃至18の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 結晶の(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸は、ジヒドロクロリド又はその溶媒和物の形態である、ことを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 結晶の(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸ジヒドロクロリドは、一水和溶媒和物の形態である、ことを特徴とする請求項19又は20に記載の医薬組成物。
- 結晶形態は、図2に示されるものとほぼ同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項21に記載の医薬組成物。
- 結晶形態は、図3に示されるものとほぼ同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項21に記載の医薬組成物。
- 結晶形態は、約7.0°±0.1°2θ、約14.1°±0.1°2θ、約20.2°±0.1°2θ、約24.6°±0.1°2θ、及び約27.7°±0.1°2θで特徴ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項21に記載の医薬組成物。
- X線粉末回折(XRPD)パターンは、約10.5°±0.1°2θ、約18.9°±0.1°2θ、約23.7°±0.1°2θ、約25.6°±0.1°2θ、及び約29.6°±0.1°2θで特徴ピークを更に含む、ことを特徴とする請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、約500mgの(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む、ことを特徴とする請求項1乃至25の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、約750mgの(R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む、ことを特徴とする請求項1乃至25の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は約2gのセフェピムを含む、ことを特徴とする請求項1乃至27の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 必要としている被験体の細菌感染を処置する方法であって、請求項1乃至28の何れか1つに記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記医薬組成物は静脈内(IV)注入によって投与される、ことを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 前記医薬組成物の注入期間は約2時間である、ことを特徴とする請求項30に記載の方法。
- (R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸:
- (R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸:
- (R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸ジヒドロクロリドは、一水和溶媒和物の形態である、ことを特徴とする請求項33に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図2に示されるものとほぼ同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項34に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図3に示されるものとほぼ同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項34に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、約7.0°±0.1°2θ、約14.1°±0.1°2θ、約20.2°±0.1°2θ、約24.6°±0.1°2θ、及び約27.7°±0.1°2θで特徴ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項34に記載の結晶形態。
- X線粉末回折(XRPD)パターンは、約10.5°±0.1°2θ、約18.9°±0.1°2θ、約23.7°±0.1°2θ、約25.6°±0.1°2θ、及び約29.6°±0.1°2θで特徴ピークを更に含む、ことを特徴とする請求項37に記載の結晶形態。
- (R)−3−(2−(トランス−4−(2−アミノエチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸ジヒドロクロリドは、無水である、ことを特徴とする請求項33に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図8に示されるものとほぼ同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項39に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、約7.3°±0.1°2θ、約14.5°±0.1°2θ、約18.0°±0.1°2θ、約19.7°±0.1°2θ、約24.0°±0.1°2θ、及び約27.3°±0.1°2θで特徴ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項39に記載の結晶形態。
- X線粉末回折(XRPD)パターンは、約10.8°±0.1°2θ、約16.6°±0.1°2θ、約19.6°±0.1°2θ、約23.3°±0.1°2θ、約24.3°±0.1°2θ、及び約29.3°±0.1°2θで特徴ピークを更に含む、ことを特徴とする請求項41に記載の結晶形態。
- 医薬組成物であって、
(iii)請求項32乃至42の何れか1つに記載の結晶形態、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物;及び
(iv)セフェピム
を含むことを特徴とする、医薬組成物。 - 前記医薬組成物は注射に適している均質の液体として製剤される、ことを特徴とする請求項43に記載の医薬組成物。
- 水性担体を更に含む、ことを特徴とする請求項43又は44に記載の医薬組成物。
- 約4〜約6のpHを有する、ことを特徴とする請求項44又は45に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は再構成のための粉末として製剤される、ことを特徴とする請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、いったん水性担体で再構成されると注射に適している、ことを特徴とする請求項47に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、ことを特徴とする請求項43乃至48の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤はアミノ酸又は単糖誘導体である、ことを特徴とする請求項49に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤はL−アルギニンである、ことを特徴とする請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤はメグルミンである、ことを特徴とする請求項50に記載の医薬組成物。
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JP2015508801A (ja) * | 2012-02-29 | 2015-03-23 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 抗ウイルス活性ジヒドロキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物 |
JP2016502973A (ja) * | 2012-12-07 | 2016-02-01 | ベナトルクス ファーマシューティカルズ,インク. | ベータ−ラクタマーゼ阻害剤 |
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