JP6218204B2 - カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 - Google Patents
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Description
菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を含有する安定性に優れた製剤に関する。
式(I):
(1)少なくとも以下の成分:
1)式(I):
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、
2)アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される1または2以上、ならびに、
3)糖および/または糖アルコール、
を含有することを特徴とする、医薬組成物、
(2)成分1)が、
式(II):
で示されるナトリウム塩である、上記(1)記載の医薬組成物、
(3)該成分1)がアモルファスである、上記(1)または(2)記載の医薬組成物、
(4)さらに有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩、またはその水和物を含有する上記(1)から(3)のいずれかに記載の医薬組成物、
(5)該酸がp−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される1または2以上である上記(4)記載の医薬組成物、
(6)該酸がp−トルエンスルホン酸および/または硫酸である上記(4)記載の医薬組成物、
(7)該塩がナトリウム塩である上記(4)から(6)のいずれかに記載の医薬組成物、
(8)アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである上記(1)から(7)のいずれかに記載の医薬組成物、
(9)アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムである上記(8)記載の医薬組成物、
(10)アルカリ土類金属塩化物を含有し、該アルカリ土類金属塩化物が塩化カルシウムである上記(1)から(7)のいずれかに記載の医薬組成物、
(11)遷移金属塩化物を含有し、該遷移金属塩化物が塩化亜鉛である上記(1)から(7)のいずれかに記載の医薬組成物、
(12)糖または糖アルコールが、単糖類、二糖類および多糖類からなる群から選択される1または2以上である上記(1)から(11)のいずれかに記載の医薬組成物、
(13)糖または糖アルコールが、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトールおよびトレハロースからなる群から選択される1または2以上である上記(12)記載の医薬組成物、
(14)糖または糖アルコールを含有し、該糖または糖アルコールがスクロースである上記(12)記載の医薬組成物、
(15)アルカリ金属塩化物および糖または糖アルコールを含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムであり、該糖または糖アルコールがスクロースである上記(1)から(14)のいずれかに記載の医薬組成物、
(16)該成分1)に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを0.7〜5.0モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを0.3〜4.0モル当量を含有する上記(15)記載の医薬組成物、
(17)該成分1)に対し、さらに0.25〜2.5モル当量のp−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩および0.05〜2.0モル当量の硫酸のアルカリ金属塩を含有する上記(16)記載の医薬組成物、
(18)該成分1)のナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを0.7〜5.0モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを0.3〜4.0モル当量を含有する上記(15)記載の医薬組成物、
(19)該成分1)のナトリウム塩に対し、さらに0.25〜2.5モル当量のp−トルエンスルホン酸ナトリウムおよび0.05〜2.0モル当量の硫酸ナトリウムを含有する上記(18)記載の医薬組成物、
(20)40℃、2週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式(III):
で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.4%未満である、上記(16)〜(19)のいずれかに記載の医薬組成物、
(21)25℃、2週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式(III)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満である、上記(16)〜(19)のいずれかに記載の医薬組成物、
(22)25℃、2週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式(IV):
(23)25℃、2週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式(III)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満であり、式(IV)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満である、上記(16)〜(19)のいずれかに記載の医薬組成物、
(24)さらに、グルコン酸ナトリウムを含有する上記(1)から(23)のいずれかに記載の医薬組成物、
(25)成分1)を含有する医薬組成物であって、40℃、2週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式(III):
(26)成分1)を含有する医薬組成物であって、25℃、2週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式(III)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満である医薬組成物(ただし、成分1)は上記(1)と同意義である。)、
(27)成分1)を含有する医薬組成物であって、25℃、2週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式(IV):
(28)成分1)を含有する医薬組成物であって、25℃、2週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式(III)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満であり、当該医薬組成物中の式(IV)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満である医薬組成物(ただし、成分1)は上記(1)と同意義である。)、
(29)凍結乾燥物である上記(1)から(28)のいずれかに記載の医薬組成物、
(30)注射剤である上記(1)から(29)のいずれかに記載の医薬組成物、
(31)少なくとも以下の工程:
a)式(I):
で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でpH5〜6に調整する工程、
b)該a)の工程で製造した液、該成分2)および該成分3)を混合する工程、ならびに
c)該b)の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、製剤製造法(ただし、成分2)及び3)は上記(1)と同意義である。)、
(32)少なくとも以下の工程:
a)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでpH5〜6に調整する工程、
b)該a)の工程で製造した液、該成分2)および該成分3)を混合する工程、ならびに
c)該b)の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、上記(31)記載の製剤製造法、
(33)上記(31)または(32)の製剤製造法によって製造した医薬組成物、
、
に関する。
具体的な組み合わせとしては、
a)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、
b)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、
c)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれら溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、
d)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロースである。
好ましくはa)、b)、より好ましくはb)である。
具体的な組み合わせとしては、
a)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
b)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
c)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩、
d)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
e)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
f)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩、
g)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
h)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
i)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸ナトリウム、
j)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
k)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
l)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩である。
好ましくはc)、f)、より好ましくはf)である。
具体的な組み合わせとしては、
a)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、
b)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
c)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、
d)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、
e)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
f)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、
g)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、
h)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
i)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、
j)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、
k)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
l)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムである。
好ましくはc)、f)、より好ましくはf)である。
a)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
b)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
c)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
d)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
e)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
f)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
g)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
h)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
i)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
j)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
k)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
l)式(II)で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウムである。
好ましくはc)、f)、より好ましくはf)である。
a)式(I):
で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でpH5〜6に調整する工程、
b)該a)の工程で製造した液、該成分2)および該成分3)を混合する工程、ならびに
c)該b)の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む(ただし、成分2)及び3)は請求項1と同意義である。)。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。
a)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でpH5.5〜6に調整する工程、
b)該a)の工程で製造した液、該成分2)および該成分3)を混合する工程、ならびに
c)該b)の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む(ただし、成分2)及び3)は請求項1と同意義である。)。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。
a)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでpH5〜6に調整する工程、
b)該a)の工程で製造した液、該成分2)および該成分3)を混合する工程、ならびに
c)該b)の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む(ただし、成分2)及び3)は請求項1と同意義である。)。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。
a)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでpH5.5〜6に調整する工程、
b)該a)の工程で製造した液、該成分2)および該成分3)を混合する工程、ならびに
c)該b)の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む(ただし、成分2)及び3)は請求項1と同意義である。)。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。
a)式(I)で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩の懸濁液を水酸化ナトリウムでpH5.5〜6に調整する工程、
b)該a)の工程で製造した液、該成分2)および該成分3)を混合する工程、ならびに
c)該b)の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む(ただし、成分2)及び3)は請求項1と同意義である。)。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。
上記式(I)で示される化合物を含有する組成物中に、式(I)化合物の二量体が生じるが、経時保存した場合、さらに当該二量体の量が増加する。二量体として、主に、式(IV):
1.式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物(1.3トシル酸塩・0.4硫酸塩)の製造方法
<式(I)で示される化合物の2モル当量のp−トルエンスルホン酸塩の種晶Aの合成>
式(I)(100mg)を1.0mol/Lのp−トルエンスルホン酸水溶液(2mL)に室温で超音波を用いて溶解し、4℃で4日間静置した。析出物をろ過して種晶A(73mg)を得た。顕微鏡により、針状結晶であることを確認した。
<式(I)で示される化合物の1.3モル当量のp−トルエンスルホン酸および0.35モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物結晶(以下、「I型結晶」という。)の合成>
工程1:種晶Cの合成
種晶A(50mg)を室温で6mol/L H2SO4(3mL)に超音波浴上で溶解させ、4℃で2日間静置する。析出した結晶性固体をろ過後、氷冷水で洗浄して種晶C(23mg)を得た。
工程2:化合物5の合成
窒素雰囲気下、化合物1(18.0kg、22.6mol)をN,N-ジメチルアセトアミド(41L)に溶解し、0℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム(6.8kg、45.2mol)、化合物2(13.1kg、24.9mol)、N,N-ジメチルアセトアミド(4L)を加え、0℃で6時間撹拌した。7℃に昇温し、16時間撹拌した。0℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム(5.1kg、33.9mol)を加えた後、塩化アセチル(8.9kg、113.0mol)を0℃で90分かけて滴下し、0℃で5時間撹拌した。
反応液にアニソール(36L)を加え、この液をメチルエチルケトンおよび亜硫酸水素ナトリウム水溶液の混合液に加え、抽出した。有機層を硫酸と食塩水の混合液で2回洗浄した。アニソール(90L)を加え、15℃に冷却し75%硫酸(36.0kg)を加え、28℃で2時間撹拌した。水(90L)と酢酸エチル(36L)を加え、抽出した。得られた水層を酢酸エチルで2回洗浄した後、クロマト分離用小粒径合成吸着剤(ダイヤイオンTMHP20SS)を用いた逆層カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル−硫酸水溶液)により精製した。得られた溶出液に75%硫酸(33.4kg)とp−トルエンスルホン酸一水和物(16.7kg)の水溶液を加えた後、種晶Cを適量加え、固体を析出させた。5℃に冷却し、5℃で10時間撹拌し、析出した結晶性固体をろ過した。その結晶性固体を5℃に冷やした水で洗浄し、その後減圧乾燥することにより化合物5のI型結晶、すなわち、式(I)で示される化合物のp−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩((1.3トシル酸塩・0.35硫酸塩)(12.7kg、含量換算収率49%)を得た。
(p−トルエンスルホン酸含有量測定方法)
工程1:試料溶液の調製
試料約40mgを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に25 mLとした.この液2mLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に20 mLとした。
工程2:標準溶液の調製
25℃/60%RHの環境で恒湿化したp−トルエンスルホン酸ナトリウム標準品約25mgを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に100 mLとした.この液5mLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に50 mLとした。
上記の試料希釈溶媒は5mmol/Lリン酸塩緩衝液/液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液 (9:1)を用いた。ここでリン酸塩緩衝液は 水:0.05 mol/Lリン酸二水素ナトリウム試液:0.05 mol/Lリン酸水素二ナトリウム試液混液 =18:1:1 (pHが約7.1)を用いた。
工程3:測定および定量
上記試料溶液および標準溶液を下記試験条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、p-トルエンスルホン酸のピーク面積を自動積分法により測定した。
(試験条件)
カラム:Unison UK-C18, φ4.6 × 150 mm, 3μm、Imtakt製
カラム温度:35 ℃付近の一定温度
流量:毎分1.0mL (p-トルエンスルホン酸の保持時間 約7分)
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長:218 nm)
移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸溶液
移動相B:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
以下の計算式を用いて、試料中のp-トルエンスルホン酸の含有量を求めた。
p-トルエンスルホン酸の量 (%)
MS:p−トルエンスルホン酸ナトリウム標準品の秤取量 (mg)
MT:試料の秤取量 (mg)
P:p−トルエンスルホン酸ナトリウム標準品の純度 (%)
WT:試料の水分 (%)
AT:試料溶液から得られるp-トルエンスルホン酸のピーク面積
AS:標準溶液から得られるp-トルエンスルホン酸のピーク面積
172.20:p-トルエンスルホン酸の分子量
194.18:p-トルエンスルホン酸ナトリウムの分子量
工程1:標準溶液の調製
無水硫酸ナトリウム 約50mgを精密に量り、移動相に溶かし正確に25mLとする。この液2mLを正確に量り、移動相を加えて正確に50mLとする。さらにこの液2mLを正確に量り、移動相を加えて正確に20mLとする。
工程2:試料溶液の調製
試料 約30mgを精密に量り、移動相に溶かし正確に25mLとする。この液2mLを正確に量り、移動相を加えて正確に20mLとする。
工程3:測定および定量
上記試料溶液および標準溶液を下記試験条件で液体クロマトグラフィー(イオンクロマトグラフィー)により測定を行い、硫酸イオンのピーク面積を自動積分法により測定した。(試験条件)
カラム:Shim-pack IC-A3,φ4.6×150 mm,5 μm,島津製作所
カラム温度:40℃付近の一定温度
流量:毎分1.2mL (硫酸イオンの保持時間 約15分)
検出器:電気伝導度検出器 (ノンサプレッサ方式)
移動相:Bis-Tris 約0.67 g,ホウ酸 約3.09 g,及び粉砕したp-ヒドロキシ安息香酸約1.11 gを精密に量り,水に溶かし正確に1000mLとした溶液
以下の計算式を用いて、試料中の硫酸の含有量を求めた。
硫酸の量 (%) = MS / MT × 100 / (100-WT) × AT / AS × 98.08 / 142.04 × 1 / 25 × 100
MS:無水硫酸ナトリウムの秤取量 (mg)
MT:試料の秤取量 (mg)
WT:試料の水分 (%)
AS:標準溶液から得られる硫酸イオンのピーク面積
AT:試料溶液から得られる硫酸イオンのピーク面積
98.08:硫酸の分子量
142.04:無水硫酸ナトリウムの分子量
1 / 25:希釈倍率
(結果)
p−トルエンスルホン酸:22.2%±0.2%(脱水物換算)
硫酸:4.3%±0.1%(脱水物換算)
計算値:C 39.75(%), H 5.39(%),N 8.27(%), C1 2.99(%), S 10.19(%), H2O 13.67(%)
実測値:C 39.73(%), H 5.33(%),N 8.53(%), C1 3.08(%), S 10.11(%), H2O(KF法) 13.69(%)
以上により、得られた結晶は、式(I)で示される化合物の1.3モル当量のp−トルエンスルホン酸および0.35モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物結晶であるI型結晶に約0.02モル当量のp−トルエンスルホン酸および約0.1モル当量の硫酸が残留した結晶である。このようにI型結晶にさらにp−トルエンスルホン酸および/または硫酸が残留した結晶であっても、I型結晶の特徴的な粉末X線回折パターンに変化は生じず、実質的にI型結晶と同一の結晶として安定に存在することができる。I型結晶は、約0.01〜0.1モル当量のp−トルエンスルホン酸および/または約0.01〜0.1モル当量の硫酸が残留した形で含有される場合もある。該残留酸は、結晶に付着または結晶内に取り込まれる形であってもよい。
I型結晶の好ましいp−トルエンスルホン酸含量は約20.2±0.2〜23.2±0.2%(脱水物換算)であり、好ましい硫酸含量は約3.5±0.1〜5.0±0.1%(脱水物換算)である。I型結晶のより好ましいp−トルエンスルホン酸含量は約21.5±0.2〜22.3±0.2%(脱水物換算)であり、より好ましい硫酸含量は約4.2±0.1〜4.9±0.1%(脱水物換算)である。I型結晶のさらに好ましいp−トルエンスルホン酸含量は約21.5〜22.3%(脱水物換算)であり、さらに好ましい硫酸含量は約4.2〜4.9%(脱水物換算)である。
式(II)で示されるナトリウム塩(以下、「式(II)のNa塩」と略すこともある。)、p−トルエンスルホン酸ナトリウム(以下、「トシル酸Na」と略すこともある。)、硫酸ナトリウム(以下、「硫酸Na」と略すこともある。)は、以下の方法で製造した。すなわち、式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、好ましくは、I型結晶を式(I)の化合物換算で500mg量りとり、約6mLの注射用蒸留水に懸濁した。その液を2N水酸化ナトリウムによってpH5.5〜6に調整し、式(II)で示されるナトリウム塩として溶解させた。上記安定化するための添加剤を添加し、注射用水を追加添加して5w/w%に濃度調整、無菌ろ過し、製剤液とする。この製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造される。この方法によって、式(II)で示されるナトリウム塩を式(I)の化合物換算で500mg、p−トルエンスルホン酸ナトリウムを129.1mg、および硫酸ナトリウムを47.2mg含有する液を製造した。以下実施例の有効成分は式(II)で示されるナトリウム塩で存在するが、表中では式(I)で示される化合物として換算される。
アルカリ金属塩化物である塩化ナトリウムの含有量を検討するために、表2の製剤を製造後、40℃、2週間放置し、類縁体(式(III)化合物)の増加量を測定した。
表2の製剤は、以下の通り製造した。I型結晶を、式(I)で示される化合物換算で500mg測定し、これを約6mLの注射用蒸留水に懸濁した。この懸濁液を、2N水酸化ナトリウムによってpH5.5〜6に調整し、式(II)で示されるナトリウム塩として溶解させた。この式(II)で示されるナトリウム塩を式(I)の化合物換算で500mg、p−トルエンスルホン酸ナトリウム129.1mg、硫酸ナトリウム47.2mgを含有する液に、所定量のスクロース(和光純薬工業株式会社製)、塩化ナトリウム(Merck社製)およびグルコン酸ナトリウム(ROQUETTE社製、以下「グルコン酸Na」と略すこともある。)を混合、溶解した。この溶液を0.2μm孔径のPVDF膜で滅菌ろ過した。得られたろ液をガラス瓶にいれ、凍結乾燥を行った(実施例1、参考例1、比較例1〜3)。
凍結乾燥の条件としては、1)5℃冷却、2)−5℃で1時間冷却、3)−40℃で4時間凍結、4)−22℃で129時間、10Pa真空圧で一次乾燥、5)60℃で6時間、10Pa真空圧で二次乾燥を行い、凍結乾燥物を製造した(実施例1、2、比較例1〜4)。
(1)試料溶液の調製
本品1バイアルに試料希釈溶媒 約8mLを加えて溶かし、ピペットで50mLのメスフラスコに移す。この操作を4回繰り返し行い、バイアル中の内容物を残らず洗い込み、試料希釈溶媒を加えて正確に50mLとする。この液2mLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に20mLとし、試料溶液とする。
(2)測定方法
下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式(I)で示される化合物のピーク面積を自動積分法により測定した。
(液体クロマトグラフィーの測定条件)
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長:261nm)
サンプリングレート:20ポイント/秒
カラム:YMC-UltraHT Pro C18、φ2.0 ×100 mm、2 μm、YMC
カラム温度:35℃付近の一定温度
移動相A:トリフルオロ酢酸試液
移動相B:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
流量:毎分0.5mL (式(I)で示される化合物の保持時間 約5分)
面積測定範囲:試料注入後15分間
注入量:2 μL
サンプルループ:10 μL、パーシャルループ (ニードルオーバーフィル)
弱溶媒:水、600 μL
強溶媒:水、200 μL
サンプルクーラー温度:5℃付近の一定温度
オートインジェクター洗浄液:水
(4)計算式
Ai:p-トルエンスルホン酸を除く式(III)で示される化合物のピーク面積
AT:システムピーク及びp-トルエンスルホン酸を除くピーク面積の合計
上記計算式で、試験開始時および40℃、2週間、製剤保存後の製剤中における式(III)で示される化合物の量(%)をそれぞれ計算した。40℃、2週間 製剤保存後における式(III)で示される化合物の量(%)から試験開始時の式(III)で示される化合物の量(%)を差し引き、この差を「式(III)で示される化合物の増加量(%)」とした。
(ガラス転移点の測定方法)
第15改正日本薬局方収載の一般試験法 熱分析法の第一法である示差走査熱量測定法(DSC)によってガラス転移点を測定した。
糖または糖アルコールの種類を検討するために、表5の製剤を製造後、40℃、2週間放置し、類縁体である式(III)で示される化合物の増加量を測定した(実施例1、比較例5、6)。製剤の製造法および類縁体の測定法は、実施例1と同様である。
類縁体である式(III)で示される化合物の増加量の測定結果を表6に示す。その結果、スクロースを含有した実施例1の類縁体増加量が最も少なく、安定であった。
スクロースの量を検討するために、表7の製剤を製造後、40℃、2週間放置し、類縁体である式(III)で示される化合物の増加量を測定した(実施例1、3、4、比較例7、8)。製剤の製造法および類縁体の測定法は、実施例1と同様である。
類縁体である式(III)で示される化合物の増加量の測定結果を表8に示す。その結果、実施例1、3、4の類縁体増加量が最も低く、安定であった。なお、実施例3は、式(I)で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが2.8モル当量、スクロースが1.5モル当量、p−トルエンスルホン酸ナトリウムが1.0モル当量、硫酸ナトリウムが0.5モル当量、グルコン酸ナトリウムが0.2モル当量である。また、実施例4は、式(I)で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが2.8モル当量、スクロースが2.5モル当量、p−トルエンスルホン酸ナトリウムが1.0モル当量、硫酸ナトリウムが0.5モル当量、グルコン酸ナトリウムが0.2モル当量である。
スクロースおよび塩化ナトリウムの影響を検討するために、表9の製剤を製造後、40℃、2週間放置し、式(I)で示される化合物の残存率を測定した(実施例5、6)。製剤の製造法は、実施例1と同様である。
(1)試料溶液の調製
本品1バイアルに試料希釈溶媒 約8mLを加えて溶かし,ピペットで50mLのメスフラスコに移す。この操作を4回繰り返し行い、バイアル中の内容物を残らず洗い込み、試料希釈溶媒を加えて正確に50mLとする。この液2mLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に20 mLとし、試料溶液とする。
(2)標準溶液の調製
I型結晶の標準品 約40mgを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に25mLとし、標準溶液とする。
(3)測定方法
下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式(I)で示される化合物のピーク面積を自動積分法により測定した。
(液体クロマトグラフィーの測定条件)
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長:261nm)
サンプリングレート:20ポイント/秒
カラム:YMC-UltraHT Pro C18,φ2.0 × 100 mm,2 μm,YMC
カラム温度:35℃付近の一定温度
移動相A:トリフルオロ酢酸試液
移動相B:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
グラジエントプログラム
流量:毎分0.5mLmL (式(I)で示される化合物の保持時間 約5分)
注入量:2 μL
サンプルループ:10 μL、パーシャルループ (ニードルオーバーフィル)
弱溶媒:水、600 μL
強溶媒:水、200 μL
サンプルクーラー温度:5℃付近の一定温度
オートインジェクター洗浄液:水
(4)計算式
MS:式(I)で示される化合物の標準品の秤取量 (mg)
X:本品1バイアル当たりの表示量 (mg)
C:式(I)で示される化合物の標準品の含量 (μg / mg)
AS:標準溶液から得られる式(I)で示される化合物のピーク面積
AT:試料溶液から得られる式(I)で示される化合物のピーク面積
20:希釈倍率
p−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムの影響を検討するために、表12の製剤を製造後、40℃、2週間放置し、式(I)で示される化合物の残存率を測定した(実施例6、7、8、比較例9)。式(I)で示される化合物の残存率測定法は、実施例5と同様である。
なお、実施例6は、以下の通り製造した。すなわち、I型結晶を、式(I)で示される化合物換算で500mg測定し、これを約6mLの注射用蒸留水に懸濁した。この懸濁液を、2N水酸化ナトリウムによってpH5.5〜6に調整し、式(II)で示されるナトリウム塩として溶解させた。この式(II)で示されるナトリウム塩含有液を凍結乾燥し、実施例6を製造した。比較例9は、当該式(II)で示されるナトリウム塩含有液を凍結乾燥したものである。実施例7は、当該式(II)で示されるナトリウム塩含有液に、p−トルエンスルホン酸を添加し、凍結乾燥したものである。実施例8は、当該式(II)で示されるナトリウム塩含有液に、硫酸を添加し、凍結乾燥したものである。
式(I)で示される化合物の残存率を表13に示す。その結果、p−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムを含有した実施例6〜8は、それらを含有しない比較例9と比べ、式(I)で示される化合物の残存率が高く、安定であった。なお、実施例7は、式(I)で示される化合物に対し、p−トルエンスルホン酸ナトリウムが1.0モル当量である。また、実施例8は、式(I)で示される化合物に対し、硫酸ナトリウムが0.5モル当量である。
製剤の製造を効率化のために、1)1バイアルにおける化合物量を増やし、2)添加物量を低減した、製剤の製造をおこなった。実施例9の製剤は、上記実施例5の製剤の活性成分や添加剤を倍量に添加した製剤、比較例10の製剤は、実施例9の製剤のうち、塩化ナトリウム、スクロースの量を低減した製剤である。表14の製剤の調製直後における式(I)で示される化合物の含量、および当該製剤を25℃、2週間放置し、製剤中における式(I)で示される化合物の類縁体である式(III)で示される化合物の増加量、式(I)で示される化合物の二量体である式(IV)で示される化合物の増加量を測定した。なお、対象として、実施例5についても、25℃、2週間放置し、式(III)で示される化合物、式(IV)で示される化合物の増加量をそれぞれ測定した。
(実施例9製剤の製造法)
I型結晶を、式(I)で示される化合物換算で1000mg量りとって、バイアル瓶に入れ、注射用蒸留水に懸濁し、3Nの水酸化ナトリウムによってpH5.5〜6に調整し、式(II)で示されるナトリウム塩として溶解させた。この液に、スクロース(Merck社製)900mg、塩化ナトリウム(Merck社製)216mgを添加し、撹拌溶解後、注射用蒸留水を添加し、式(I)で示される化合物濃度として、10w/w%に濃度を調整、無菌ろ過し、製剤液とした。この製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥した。凍結乾燥の条件としては、1)5℃冷却、2)−5℃で2時間冷却、3)−47.5℃で4時間凍結、4)−25℃で2時間凍結、5)−40℃で1時間凍結、5)−20℃で130時間以上、10Pa真空圧で一次乾燥、6)60℃で6時間以上、10Pa真空圧で二次乾燥を行い、凍結乾燥物を製造した。
(比較例10製剤の製造法)
I型結晶を、式(I)で示される化合物換算で1000mg量りとって、バイアル瓶に入れ、注射用蒸留水に懸濁し、3Nの水酸化ナトリウムによってpH5.5〜6に調整し、式(II)で示されるナトリウム塩として溶解させた。この液に、スクロース(和光純薬工業株式会社製)150mg、塩化ナトリウム(Merck社製)60mgを添加し、撹拌溶解後、注射用蒸留水を添加し、式(I)で示される化合物濃度として、17w/w%に濃度調整、無菌ろ過し、製剤液とした。この製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造した。凍結乾燥の条件としては、1)5℃冷却、2)−5℃で1時間冷却、3)−40℃で12時間凍結、4)−10℃で2時間凍結、5)−40℃で2時間凍結、5)−5℃で50時間以上、10Pa真空圧で一次乾燥、6)60℃で3時間以上、10Pa真空圧で二次乾燥を行い、凍結乾燥物を製造した。
(1)試料溶液の調製
製剤調製直後に、本品1バイアルに試料希釈溶媒 約10mLを加えて溶かし、ピペットで100mLのメスフラスコに移した。この操作を4回繰り返し行い、バイアル中の内容物を残らず洗い込み、試料希釈溶媒を加えて正確に100mLとした。この液2mLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に20mLとした。さらにこの液2mLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に20mLとし、試料溶液とした。
(2)標準溶液の調製
I型結晶を約40mg精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に25mLとした。この液2mLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に20mLとし、標準溶液とした。
(3)測定方法
下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式(I)のピーク面積を自動積分法により測定した。
(液体クロマトグラフィーの測定条件)
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長:261nm)
カラム:Unison UK-C18,φ4.6 × 100 mm,3 μm,Imtakt
カラム温度:35℃付近の一定温度
移動相:トリフルオロ酢酸試液/アセトニトリル混液 (43:7)
流量:毎分1.0 mL (式(I)で示される化合物の保持時間 約6分)
注入量:10 μL
サンプルクーラー温度:5℃付近の一定温度
オートインジェクター洗浄液:水/アセトニトリル混液 (1:1)
(4)計算式
MS:式(I)で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩(1.3トシル
酸塩・0.4硫酸塩)の標準品の秤取量 (mg)
1000:本品1バイアル当たりの表示量 (mg)
C:式(I)で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩(1.3トシル酸
塩・0.4硫酸塩)の標準品の含量 (μg/mg)
AS:標準溶液から得られる式(I)で示される化合物のピーク面積
AT:試料溶液から得られる式(I)で示される化合物のピーク面積
40:希釈倍率
(1)試料溶液の調製
本品 約40mgを精密に量り,試料希釈溶媒に溶かし,正確に25mLとする。
(2)測定方法
下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式(III)で示される化合物および式(IV)で示される化合物のピーク面積を自動積分法により測定した。
(液体クロマトグラフィーの測定条件)
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長:261nm)
サンプリングレート:20ポイント/秒
カラム:CORTECSTMUPLC C18,φ2.1 × 150 mm,1.6 μm (Waters)
カラム温度:35℃付近の一定温度
移動相A:薄めたトリフルオロ酢酸 (1→500) /液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液
(97:3)
移動相B:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
流量:毎分0.3mL
サンプルクーラー温度:5 ℃付近の一定温度
注入量:2μL
面積測定範囲:試料注入後約30分間
パージ溶媒:水/アセトニトリル混液 (9:1)
ニードル洗浄液:水/アセトニトリル混液 (9: 1)
(3)計算式
Ai:p-トルエンスルホン酸を除く式(III)で示される化合物または式(IV)で示される化合物のピーク面積
AT:システムピーク及びp-トルエンスルホン酸を除くピーク面積の合計
上記計算式で、試験開始時および25℃、2週間、製剤保存後の製剤中における式(III)で示される化合物の量(%)、式(IV)で示される化合物の量(%)をそれぞれ計算した。25℃、2週間 製剤保存後における式(III)または式(IV)で示される化合物の量(%)から試験開始時の式(III)または式(IV)で示される化合物の量(%)を差し引き、この差を「式(III)で示される化合物の増加量(%)」、「式(IV)で示される化合物の増加量(%)」とした。
Claims (29)
- 該成分1)がアモルファスである、請求項1または2記載の凍結乾燥物。
- さらに有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物を含有する請求項1〜3のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- 該酸がp−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される1または2以上である請求項4記載の凍結乾燥物。
- 該酸がp−トルエンスルホン酸および/または硫酸である請求項4記載の凍結乾燥物。
- 該塩がナトリウム塩である請求項6記載の凍結乾燥物。
- アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである請求項1〜7のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムである請求項8記載の凍結乾燥物。
- アルカリ土類金属塩化物を含有し、該アルカリ土類金属塩化物が塩化カルシウムである請求項1〜7のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- 遷移金属塩化物を含有し、該遷移金属塩化物が塩化亜鉛である請求項1〜7のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- アルカリ金属塩化物および糖または糖アルコールを含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムであり、該糖または糖アルコールがスクロースである請求項1〜11のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- 該成分1)に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを0.7〜5.0モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを0.3〜4.0モル当量を含有する請求項12記載の凍結乾燥物。
- 該成分1)に対し、さらに0.25〜2.5モル当量のp−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩および0.05〜2.0モル当量の硫酸のアルカリ金属塩を含有する請求項13記載の凍結乾燥物。
- 該成分1)のナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを0.7〜5.0モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを0.3〜4.0モル当量を含有する請求項12記載の凍結乾燥物。
- 該成分1)のナトリウム塩に対し、さらに0.25〜2.5モル当量のp−トルエンスルホン酸ナトリウムおよび0.05〜2.0モル当量の硫酸ナトリウムを含有する請求項15記載の凍結乾燥物。
- 25℃、2週間で保存した時に、当該凍結乾燥物中の式(III)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満である、請求項13〜16のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- 25℃、2週間で保存した時に、当該凍結乾燥物中の式(III)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満であり、式(IV)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満である、請求項13〜16のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- さらに、グルコン酸ナトリウムを含有する請求項1〜20のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- 成分1)〜3)を含有する凍結乾燥物であって、25℃、2週間で保存した時に、当該凍結乾燥物中の式(III)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満である凍結乾燥物(ただし、成分1)〜3)は請求項1と同意義である。)。
- 成分1)〜3)を含有する凍結乾燥物であって、25℃、2週間で保存した時に、当該凍結乾燥物中の式(III)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満であり、当該凍結乾燥物中の式(IV)で示される化合物の増加量が、保存開始時から0.05%未満である凍結乾燥物(ただし、成分1)〜3)は請求項1と同意義である。)。
- 注射剤である請求項1〜25のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- 少なくとも以下の工程:
a)式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでpH5〜6に調整する工程、
b)該a)の工程で製造した液、該成分2)および該成分3)を混合する工程、ならびに
c)該b)の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、請求項27記載の製剤製造法。 - 請求項27または28の製剤製造法によって製造した凍結乾燥物。
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