KR20140053907A - 니코란딜 함유 의약 조성물 - Google Patents

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타카유키 유라
유키 하시모토
히데오 카네히로
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모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤
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Abstract

니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물로서, (1)‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하, 또는 (2)‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하인 의약 조성물을 제공한다. 이 의약 조성물은 보존 안정성이 우수하다.

Description

니코란딜 함유 의약 조성물{NICORANDIL-CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 보존 안정성이 우수한 니코란딜을 함유하는 의약 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
니코란딜(화학명 N-(2-하이드록시에틸)니코틴산 아미드질산에스테르)은, 협심증 치료제로서 경구 투여용 정제가, 또 불안정 협심증 및 급성 심부전 치료제로서 정맥 내 투여용 동결건조 제제가 일본에서 임상에 제공되고 있다. 니코란딜은 다른 니트로계 관(冠) 확장제와 마찬가지로 수용액 중에서는 불안정하며, 그 때문에 정맥 내 투여용으로는 동결건조 제제를 사용시에 생리 식염액 또는 5% 포도당 주사액 등 소정의 용매로 용해해서 용액제를 조제할 필요가 있다.
니코란딜 동결건조 제제의 규격으로서, 용해시의 니코란딜 정량값은 표시량의 95.0∼115.0%, 순도시험에서의 질산 이온량은 0.8% 이하(표시량의 니코란딜을 100%로 한다)로 정해져 있다(비특허문헌 1). 니코란딜은 동결건조 제제화해도, 보존 기간중에 경시적으로 니코란딜 함량이 저하되어 질산 이온 등의 분해물이 증가되는 것이 알려져 있으며, 현재 시판되고 있는 니코란딜 동결건조 제제의 보존법ㆍ보존조건은 10℃ 이하에서 사용기한은 2년으로 되어 있다(비특허문헌 2).
그 때문에, 제조 공장에서의 보관시, 유통시 및 병원에서의 보관시에 냉장 시설이 필요한 점, 사용 직전에 냉장고에서 꺼낼 필요가 있어 사전에 준비하기 어려운 점이나 구급시의 의료 과오의 위험성이 높아지는 등의 문제점을 생각할 수 있다.
비특허문헌 2에, 니코란딜에 D-만니톨을 D-만니톨/니코란딜의 질량비가 1.5가 되는 양 및 구연산 나트륨 수화물을 적량 첨가하여 동결건조한 니코란딜 동결건조 제제가 개시되어 있다. 이 제제의 25℃, 9개월 보존 후의 니코란딜 함량 저하는 0.9∼3.0%이고, 보존법ㆍ보존조건은 10℃ 이하에서 사용기한은 2년이라고 기재되어 있으며, 실온(1∼30℃) 보존은 불가로 되어 있다.
한편, 니코란딜 동결건조 제제의 보존 안정성 개선에 관한 제안이 이루어져 있다. 특허문헌 1에, 니코란딜에 구연산 등의 특정 카르본산의 알칼리 금속염을 병용한 비용액형 주사제로 하는 것이 개시되어 있다(청구항 1). 그 실시예에는 D-만니톨을 D-만니톨/니코란딜의 질량비가 15가 되는 양 및 구연산 나트륨을 구연산 나트륨/니코란딜의 질량비가 2.5가 되는 양을 첨가한 니코란딜 동결건조 제제가 개시되어 있다. 이 제제의 40℃, 30일 보존 후의 니코란딜 잔존율은 89.0%라고 기재되어 있다. 후술하는 대로, 니코란딜 동결건조 제제에서 40℃, 30일의 보존 조건은 25℃, 1년 정도의 보존 조건에 상당한다고 생각되므로, 이 제제의 실온 보존에서의 사용기한은 1년 미만으로 추측된다.
특허문헌 2에, 니코란딜 수용액을 푸마르산을 이용해서 pH4 이하로 조정한 후 동결건조함으로써, 안정한 니코란딜 동결건조 제제의 제조방법이 개시되어 있다(청구항 1). 그 실시예에는 니코란딜에 D-만니톨을 D-만니톨/니코란딜의 질량비가 5가 되는 양 및 구연산을 적량 첨가한 니코란딜 동결건조 제제가 개시되어 있다. 이 제제의 40℃, 1주 보존 후의 니코란딜 잔존율은 78.4%라고 기재되고 있어, 실온에서의 유통·보존은 실질적으로 불가능한 것으로 추측된다.
특허문헌 3에, 니코란딜 수용액에 염기성 아미노산 등의 특정 안정화제를 용해하고 건조함에 따른 안정한 니코란딜 분말의 제조방법이 개시되어 있다(청구항 1). 그 실시예에는 니코란딜에 D-만니톨을 D-만니톨/니코란딜의 질량비가 1.5가 되는 양, L-아르기닌을 L-아르기닌/니코란딜의 질량비가 0.83이 되는 양 및 구연산 나트륨을 구연산 나트륨/니코란딜의 질량비가 0.33이 되는 양을 첨가한 니코란딜 동결건조 제제가 개시되어 있다. 이 제제의 50℃, 7일 보존 후의 니코란딜 잔존율은 89.5%라고 기재되어 있다. 후술하는 대로, 니코란딜 동결건조 제제에서 50℃, 7일의 보존 조건은 25℃, 1년 수 개월 정도의 보존 조건에 상당한다고 생각되므로, 이 제제의 실온 보존에서의 사용기한은 1년 미만으로 추측된다.
이렇게, 실온에서 1년 이상, 예를 들면 2년간의 보존이 가능한 니코란딜 제제는 실용화되어 있지 않으며, 따라서 실온 보존 안정성이 우수한 니코란딜 제제, 예를 들면 동결건조 제제가 의료현장에서 요구되고 있다.
일본국 공고특허공보 평7-13018호 일본국 공고특허공보 평5-69088호 일본국 공개특허공보 2001-187735호
니코란딜 점적 정맥주사용 2㎎ ‘F’, 12㎎ ‘F’, 48㎎ ‘F’의 안정성 시험에 관한 자료, 후지세이야쿠코교 가부시키가이샤(Fuji Pharma Co., Ltd.,), 2008년 4월 의약품 인터뷰폼 시그마트(Sigmart)(등록상표) 주사제, 중외제약 주식회사, 2010년 6월 개정 제7판
본 발명은 보존 안정성이 우수한 니코란딜을 함유하는 의약 조성물 및 그 제조법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 실온에서 장기 보존 안정한 니코란딜 의약 조성물, 예를 들면 동결건조 제제 및 그 제조법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 특히 실온에서 장기 보존 안정한 니코란딜 조성물을 개발하기 위해 예의 검토한 결과, 특허문헌 1∼3에 개시된 성분을 이용하기는 하지만, 특허문헌 1∼3에 구체적으로 개시되어 있지 않은 조건을 채용하면 놀랍게도 장기 보존 안정성이 매우 우수한 니코란딜을 함유하는 의약 조성물 및 상기 조성물을 제조하기 위한 우수한 방법이 얻어진다는 지견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물로서, (1)‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하, 또는 (2)‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또, 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물로서, 만니톨/니코란딜의 질량비가 0.25∼1.25인 것을 특징으로 하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또, 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물로서, 만니톨/유기 카르본산의 알칼리 금속염의 몰비가 0.4∼4.0인 것을 특징으로 하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또, 동결건조 조성물의 형태로 있는 상기 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또, 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액을 동결건조하는 공정 중에 1회 이상 -3℃∼3℃로, 바람직하게는 -3℃∼0℃로 가열처리를 실시하는 동결건조 방법에 의해 제조되는 상기 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또, 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 동결건조 조성물로서, 동결건조 조성물이 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액을 동결건조하는 공정 중에 1회 이상 -3℃∼3℃로, 바람직하게는 -3℃∼0℃로 가열처리를 실시하는 동결건조 방법에 의해 제조되는 것인 동결건조 조성물을 제공한다.
본 발명은 또, 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액을 동결건조해서 의약 조성물을 제조할 때, 동결건조 공정 중에 1회 이상 -3℃∼3℃로, 바람직하게는 -3℃∼0℃로 가열처리를 실시하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또, 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물에서의 니코란딜의 안정화 방법으로서, (1)의약 조성물 중의 ‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하, 또는 (2)의약 조성물 중의 ‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하가 되도록, 니코란딜과 만니톨을 존재시키는 것을 특징으로 하는 니코란딜의 안정화 방법을 제공한다.
본 발명은 또, 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물의 (1)‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하가 되는지의 여부를 측정하는 것, 또는 (2)‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하가 되는지의 여부를 측정하는 것을 포함하는 의약 조성물의 보존 안정성을 평가하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또, 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물의 ‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하가 되는 경우에 실온에서 2년간 안정한 의약 조성물로 평가하는 의약 조성물의 보존 안정성을 평가하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또, 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물의 ‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하가 되는 경우에 실온에서 2년간 안정한 의약 조성물로 평가하는 의약 조성물의 보존 안정성을 평가하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의하면, 니코란딜 조성물 중의 만니톨 δ형 결정/니코란딜 결정의 비(比)를 낮게 함으로써, 실온에서도 보존 안정성이 우수한 니코란딜 조성물, 특히 니코란딜 동결건조 조성물을 얻을 수 있다. 구체적으로는, 니코란딜에 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염의 1종 이상을 특정 비율로 첨가함으로써, 및/또는 동결건조 공정에 특정 조건의 가열 처리(어닐링이라고도 한다) 공정을 마련함으로써 실온에서도 보존 안정성이 우수한 니코란딜 조성물을 얻을 수 있다. 특히 바람직한 본 발명의 의약 조성물은, 실온에서 2년간 안정하다는 우수한 효과를 발휘한다. 따라서, 제조 공장에서의 보관, 유통시 및 병원에서의 보관을 실온에서 하는 것이 가능해서, 냉장 시설을 사용하지 않아도 된다는 이점이 있다. 이에 의해, 병원에서 자동 공급기(automatic dispenser)를 사용하는 것, 사용 전날에 다른 제제와 함께 트레이 등에 준비해 두는 것, 또는 구급 사용에 대비해서 구급 외래용 약품 선반이나 트레이에 미리 준비해 두는 것이 가능해져, 의료 과오의 위험성을 낮출 수 있는 것이 기대된다. 본 발명의 조성물, 특히 동결건조 조성물은 상기 바람직한 효과의 적어도 하나를, 바람직하게는 모두를 가진다. 본 발명의 의약 조성물의 보존 안정성을 평가하는 방법은, 동결건조 직후에 보존 안정성을 추정할 수 있으며, 실제로 장기 보존 시험이나 가속 시험을 하지 않고 실온에서 2년간 안정한 의약 조성물을 특정할 수 있다.
도 1은 시험예 2에서의 D-만니톨 δ형 결정의 X선 회절 차트이다.
도 2는 시험예 2에서의 니코란딜의 X선 회절 차트이다.
도 3은 시험예 2에서의 D-만니톨 δ형 결정/니코란딜 혼합 비율과 X선 회절 차트의 9.8도 부근의 피크 강도와 10.6도 부근의 피크 강도의 강도비(9.8도/10.6도)의 상관도이다.
도 4는 시험예 2에서의 제제예 1의 X선 회절 차트이다.
도 5는 시험예 2에서의 제제예 6의 X선 회절 차트이다.
도 6은 시험예 2에서의 제제예 13의 X선 회절 차트이다.
도 7은 시험예 2에서의 제제예 16의 X선 회절 차트이다.
도 8은 시험예 2에서의 참고제제 1의 X선 회절 차트이다.
도 9는 시험예 2에서의 참고제제 2의 X선 회절 차트이다.
도 10은 시험예 3에서의 D-만니톨 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼이다.
도 11은 시험예 3에서의 니코란딜의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼이다.
도 12는 시험예 3에서의 D-만니톨 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼이다.
도 13은 시험예 3에서의 니코란딜의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼이다.
도 14는 시험예 3에서의 D-만니톨 δ형 결정/니코란딜 혼합 비율과 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz 부근의 피크 강도와 0.95THz 부근의 피크 강도의 강도비(1.01THz/0.95THz)의 상관도이다.
도 15는 시험예 3에서의 제제예 1의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼이다.
도 16는 시험예 3에서의 제제예 13의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼이다.
도 17은 시험예 3에서의 제제예 33의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼이다.
도 18은 시험예 3에서의 제제예 16의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼이다.
도 19는 시험예 3에서의 참고제제 1의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼이다.
본 발명에서 대상으로 하는 의약 조성물은 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 필수 성분으로 한다.
니코란딜은 일본약국방(Japanese Pharmacopoeia) 니코란딜로서, 용이하게 입수할 수 있다.
만니톨로는 D-만니톨을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 만니톨로는 여러 결정형의 것을 이용할 수 있지만, δ형 결정을 이용하지 않는 것이 바람직하다.
유기 카르본산으로는 구연산, 타르타르산, 아세트산, 말산이나 숙식산 등이 바람직하고, 특히 구연산이 바람직하다. 알칼리 금속염으로는 칼륨염이나 나트륨염 등을 들 수 있는데, 나트륨염이 바람직하다. 이들 중, 특히 구연산 3나트륨염(단순히 구연산 나트륨염이라고 하는 경우가 있다)이나 구연산 2나트륨염이 바람직하다.
본 발명에서는 만니톨/니코란딜의 질량비가 0.25∼1.25가 되도록 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.25∼1.0이다. 이에 더해, 또는 이와는 독립적으로 만니톨/유기 카르본산의 알칼리 금속염의 몰비가 0.4∼4.0(구연산 나트륨의 경우는 질량비가 0.25∼2.5)이 되도록 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1.2∼3.2(구연산 나트륨의 경우는 질량비가 0.75∼2.0)이다.
본 발명에서는 상기 필수 성분에 더해 트로메타몰(트리스하이드록시메틸아미노메탄)을 첨가하는 것이 바람직하다. 트로메타몰의 첨가량은 임의로 할 수 있지만, 트로메타몰/니코란딜의 질량비가 0.1∼1.5가 되도록 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1∼0.5이다.
본 발명에서는 또한 추가 성분으로 부형제, 계면활성제, 착색제나 감미제 등의 의약 조성물에 통상 함유시키는 첨가제를 첨가할 수 있다. 여기에서, 부형제로는 유당, 백당, 포도당 등의 당류, α화 전분이나 덱스트린 등의 전분류, 결정 셀룰로오스, 미(微)결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 메타규산알루민산 마그네슘, 이산화규소를 들 수 있다. 계면활성제로는 라우릴 황산 나트륨이나 자당지방산 에스테르 등이, 또 감미제로는 자당이나 아스파탐 등을 들 수 있다. 또한, 스테아린산 마그네슘이나 활석 등의 활택제도 첨가할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액을 동결건조해서 의약 조성물을 제조할 때, 동결건조 공정 중에 1회 이상 -3℃∼3℃로, 바람직하게는 -3℃∼0℃로 가열처리를 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법에 의해 제조하는 것이 바람직하다.
여기에서 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액으로는 만니톨/니코란딜의 질량비 및/또는 만니톨/유기 카르본산의 알칼리 금속염의 몰비가 상기 범위가 되도록 물, 바람직하게는 주사용 증류수에 용해하는 것이 바람직하다. 이때, 만니톨의 농도가 1.25∼10질량%가 되도록 하는 것이 바람직하고, 1.25∼8질량%가 되도록 하는 것이 더 바람직하다. 마찬가지로, 트로메타몰을 이용할 경우에는 트로메타몰/니코란딜의 질량비가 상기 범위가 되도록 물에 용해하는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 조정한 수용액의 pH는 대략 중성에서 약알칼리성으로 조정하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 pH7∼9로 조정하는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 조제한 수용액은, 통상적인 방법에 의해 예비동결 공정, 가열처리(어닐링)를 실시하는 공정, 건조 공정을 순차 포함하는 동결건조가 실시된다. 가열처리(어닐링) 후에 2차 동결 공정을 실시해도 된다. 건조 공정은 1차 (승화)공정과 2차 (탈습)공정으로 2회로 나누어도 되고, 3회 이상이어도 된다. 예를 들면 예비동결을 -20℃∼-60℃로, 바람직하게는 -30℃∼-50℃로, 보다 바람직하게는 -35℃∼-45℃로 실시하고, 수용액이 동결한 후, 1회 이상 -3℃∼3℃로, 바람직하게는 -3℃∼0℃로 가열처리(어닐링)를 실시하는 것이 좋다. -2도∼0℃로 가열처리(어닐링)를 실시하는 것이 보다 바람직하고, -1℃∼0℃로 가열처리(어닐링)를 실시하는 것이 더 바람직하다. 특히 바람직하게는 0℃로 가열처리(어닐링)이다. 0℃란, 상기 수용액을 동결한 동결물이 완전하게는 수용액이 되지 않을 정도의 온도이다. 이 가열처리는, 합계 20분∼21일간 실시하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 30분∼7일간이며, 더 바람직하게는 40분∼72시간이다. 특히, 가열처리(어닐링) 시간은 니코란딜 2㎎ 제제에서는 40분 이상, 12㎎ 제제에서는 2시간 이상 및 48㎎ 제제에서는 8시간 이상 있으면 된다.
2차 동결 온도는 예비동결과 마찬가지로 실시할 수 있다. 건조 공정에서의 1차 (승화)공정은, 통상의 감압하에서 온도 -10℃∼-40℃, 바람직하게는 -15℃∼-30℃에서 2시간∼7일간, 바람직하게는 5∼72시간 실시할 수 있다. 건조 공정에서의 2차 (탈습)공정은, 통상의 감압하에서 온도 10℃∼60℃, 바람직하게는 30℃∼50℃에서 3시간∼72시간, 바람직하게는 6∼24시간 실시할 수 있다.
상기 추가 성분은 필수 성분과 함께 수용액에 첨가해서 동결건조 처리에 회부할 수 있지만, 필수 성분의 동결건조 후에 혼합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에서는 ‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도 부근(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선의 10.6도 부근(2θ)의 회절 파크값’이 2.0 이하인 것이 바람직하다. 여기에서, X선 회절의 피크 각도(2θ)는 각 측정 간에서 ±3도, ±0.2도 혹은 ±0.1도 정도 어긋나는(주로 평행 이동한다) 경우가 있다. 이 때문에, 본 명세서에서 9.8도(2θ) 부근은 9.8도±0.3도(2θ), 9.8도±0.2도(2θ) 혹은 9.8도±0.1도(2θ)인 것이 바람직하고, 10.6도 부근(2θ)은 10.6도±0.3도(2θ), 10.6도±0.2도(2θ) 혹은 10.6도±0.1도(2θ)인 것이 바람직하다.
본 발명에서, 예를 들면 상기 피크 비율을 가지는 것은 상기 동결건조에 의해 용이하게 얻을 수 있다. 여기에서, ‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선의 10.6도±0.3도(2θ)의 회절 피크값’은 0∼2.0인 것이 바람직하고, 0∼1.0인 것이 보다 바람직하다.
‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’과 ‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’은 예를 들면 X선 회절 측정장치(Miniflex, 리가쿠 가부시키가이샤(Rigaku Corporation) 또는 GADDS 구비 D8 DISCOVER, 브루커 에이엑스에스 가부시키가이샤(Bruker AXS K.K.))을 이용해서 정법에 의해 Cu-K α선을 이용하여 X선 회절 차트를 얻고, 이 차트상의 9.8도(2θ) 부근의 피크값과 10.6도 부근(2θ)의 피크값을 실측하고, 그 비율로부터 용이하게 산출할 수 있다. 이때, X선 회절의 측정은, 의약 조성물 조제후 1시간 이내에 실시하는 것이 바람직하고, 30분 이내에 실시하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에서는 ‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz 부근의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz 부근의 피크 강도’가 1.5 이하인 것이 바람직하다. 여기에서, 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼은 각 측정 간에서 ±0.2THz 혹은 ±0.1THz정도 어긋나는(주로 평행 이동한다) 경우가 있다. 이 때문에, 본 명세서에서 1.01THz 부근은 1.01THz±0.2THz 혹은 1.01THz±0.1THz인 것이 바람직하고, 0.95THz 부근은 0.95THz±0.2THz 혹은 0.95THz±0.1THz인 것이 바람직하다.
본 발명에서, 예를 들면 상기 피크 강도비율을 가지는 것은 상기 동결건조에 의해 용이하게 얻을 수 있다. 여기에서, 의약 조성물 중의 ‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하, 바람직하게는 1.3 이하인 것이 좋다.
만니톨의 δ형 결정이나 니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼은, 예를 들면 테라헤르츠 분광 시스템(TAS7500, 가부시키가이샤 어드반테스트(ADVANTEST CORPORATION))를 이용하여 주파수 분해능 7.6GHz, 적산 횟수 8192회로 투과분광 측정하여 흡광 스펙트럼을 얻고, 얻어진 흡광 스펙트럼을 2차 미분해서 2차 미분 스펙트럼 및 피크 강도를 얻을 수 있다. 얻어진 피크 강도의 비율을 산출한다. 이때, 테라헤르츠 투과분광 측정은 의약 조성물 조제후 1시간 이내에 실시하는 것이 바람직하고, 30분 이내에 실시하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서는 또한 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물 중의 (1)‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하, 바람직하게는 1.0 이하, 또는 (2)의약 조성물 중의 ‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하, 바람직하게는 1.3 이하가 되도록, 니코란딜과 만니톨을 존재시킴으로써, 상기 의약 조성물 중의 니코란딜을 안정화시킬 수 있다. 이 안정화 방법에서의 피크값의 비율 등은 상술한 대로이다.
본 발명에서는 또한 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물의 (1)‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하, 바람직하게는 1.0 이하가 되는지의 여부를 측정하는 것, 또는 (2)‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하, 바람직하게는 1.3 이하가 되는지의 여부를 측정하는 것을 포함하는 의약 조성물의 보존 안정성을 평가하는 방법을 사용할 수 있다. 이 보존 안정성을 평가하는 방법에서의 피크값의 비율 등은 상술한 대로이다.
본 발명에서는 또한 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물의 ‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하, 바람직하게는 1.0 이하가 되는 경우에 실온에서 2년간 안정한 의약 조성물로 평가하는 의약 조성물의 보존 안정성을 평가하는 방법을 사용할 수 있다. 이 보존 안정성을 평가하는 방법에서의 피크값의 비율 등은 상술한 대로이다.
본 발명에서는 또한 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물의 ‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하, 바람직하게는 1.3 이하가 되는 경우에 실온에서 2년간 안정한 의약 조성물로 평가하는 의약 조성물의 보존 안정성을 평가하는 방법을 사용할 수 있다. 이 보존 안정성을 평가하는 방법에서의 피크값의 비율 등은 상술한 대로이다.
실시예
다음으로, 실시예를 나타내어 본 발명을 더 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
제제예 1
일본약국방 니코란딜 300㎎, D-만니톨(상품명: 만나이트 S(Mannite S), 미쓰비시쇼지 푸드테크 가부시키가이샤(Mitsubishi Shoji Foodtech Co. Ltd.)) 75㎎ 및 구연산 나트륨 수화물(와코준야쿠코교 가부시키가이샤(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) 300㎎을 각각 칭량하여 주사용 증류수에 용해하고, 필요에 따라 구연산(와코준야쿠코교 가부시키가이샤) 및/또는 수산화 나트륨(와코준야쿠코교 가부시키가이샤)을 첨가해서 pH를 7.0∼8.5의 범위로 조정해서 전량을 50mL로 했다. 이 용해액을 0.22㎛ 멤브레인 필터로 여과 후, 몸통 직경 33.0㎜의 유리 바이알에 8mL씩 나누어 담고, 동결건조장치(상품명: TriomasterⅡ-A04, 쿄와신쿠기주츠 가부시키가이샤(Kyowa Vacuum Engineering. Co., Ltd.))을 이용하여 -40℃로 예비동결하고, 동결건조했다. 동결건조 공정 중 초기의 냉각 공정에서 품온 0℃로 6시간의 가열처리(어닐링)를 2회 실시했다. 가열처리 공정 중, 육안 관찰상 동결물은 융해되고 있지 않았다. 그 후, 감압해서 건조시켰다. 그 외는 통상적인 방법에 의해 동결건조를 실시하고, 고무 마개 및 알루미늄 캡으로 밀봉해서 동결건조 제제를 얻었다.
제제예 2, 6, 7, 11, 13, 14
제제예 1의 제조방법에 준하여, 표 1에 나타내는 처방(유리 바이알당 각 성분의 함량)이 되도록 동결건조 제제를 얻었다.
제제예 3
일본약국방 니코란딜 300㎎, D-만니톨(상품명: 만나이트 S, 미쓰비시쇼지 푸드테크 가부시키가이샤) 75㎎ 및 구연산 나트륨 수화물(와코준야쿠코교 가부시키가이샤) 300㎎을 각각 칭량하여 주사용 증류수에 용해하고, 필요에 따라 구연산(와코준야쿠코교 가부시키가이샤) 및/또는 수산화 나트륨(와코준야쿠코교 가부시키가이샤)을 첨가해서 pH를 7.0∼8.5의 범위로 조정해서 전량을 50mL로 했다. 이 용해액을 0.22㎛ 멤브레인 필터로 여과 후, 몸통 직경 24.5㎜의 유리 바이알에 2mL씩 나누어 담고, 동결건조장치(상품명: TriomasterⅡ-A04, 쿄와신쿠기주츠 가부시키가이샤)를 이용하여 -40℃로 예비동결하고, 동결건조했다. 동결건조 공정 중 초기의 냉각 공정에서 품온 0℃로 8시간의 가열처리(어닐링)를 2회 실시했다. 가열처리 공정 중, 육안 관찰상 동결물은 융해되고 있지 않았다. 그 후, 감압해서 건조시켰다. 그 외는 통상적인 방법에 의해 동결건조를 실시하고, 고무 마개 및 알루미늄 캡으로 밀봉해서 동결건조 제제를 얻었다.
제제예 4∼5, 8∼10, 12, 15∼17
제제예 3의 제조방법에 준하여, 표 1에 나타내는 처방(유리 바이알당 각 성분의 함량)이 되도록 동결건조 제제를 얻었다.
표 1에 제제예 1∼17의 처방(유리 바이알당 각 성분의 함량)을 나타낸다.
Figure pct00001
제제예 18
제제예 9의 처방에 또 트로메타몰(트리스하이드록시메틸아미노메탄, 와코준야쿠코교 가부시키가이샤) 3㎎을 첨가한 것 및 동결건조에서의 가열처리(어닐링)를 0℃에서 3시간 및 -4℃에서 24시간의 총 2회로 한 것 이외에는 제제예 9의 제조방법에 준해서 동결건조하여, 동결건조 제제를 얻었다.
제제예 19∼28-5
제제예 1의 제조방법에 준하여, 표 2에 나타내는 처방(유리 바이알당 각 성분의 함량)이 되도록 유리 바이알(2㎎ 제제는 몸통 직경 18.1㎜, 12㎎ 제제는 몸통 직경 24.5㎜, 48㎎ 제제 중 제제예 19∼27, 29∼36은 몸통 직경 33.0㎜, 48㎎ 제제 중 제제예 28∼28-5는 몸통 직경 30.0㎜)에 나누어 담았다. 이들 유리 바이알을 동결건조에서의 가열처리(어닐링)를 표 3에 나타내는 조건으로 한 것 이외에는 제제예 1의 제조방법에 준해서 동결건조하여, 동결건조 제제를 얻었다. 제제예 28-3에서는 가열처리 공정 중, 육안 관찰상 동결물은 일부 융해되고 있으며, 니코란딜의 석출이 확인되었다. 제제예 28-4에서는 가열처리 공정 중, 동결물은 1.6시간까지는 일부 융해되고 있었지만, 종료시에는 전부 융해되었기 때문에 제조를 중지했다.
Figure pct00002
Figure pct00003
제제예 29∼38
제제예 28의 구연산 나트륨을 표 4에 나타내는 처방(유리 바이알당 각 성분의 함량)으로 치환하고, 제제예 28의 제조방법에 준해서 동결건조 제제를 얻었다. 표 4에 기재한 화합물은 모두 와코준야쿠코교 가부시키가이샤에서 입수했다.
Figure pct00004
참고제제 1
니코란딜 12㎎, D-만니톨 18㎎ 및 구연산 나트륨 수화물을 적량 함유하는 동결건조 제제(제품명: 시그마트(등록상표) 주사제 12㎎, 중외제약 주식회사)를 약 4℃에서 보존하고, 사용시 꺼내서 사용했다.
참고제제 2
니코란딜 12㎎, D-만니톨 18㎎ 및 구연산 나트륨 수화물 6㎎을 함유하는 동결건조 제제(제품명: 니코란딜 점적 정맥주사용 12㎎ ‘F’, 후지세이야쿠코교 가부시키가이샤)를 약 4℃에서 보존하고, 사용시 꺼내서 사용했다.
시험예 1<보존 안정성 시험>
동결건조 제제를 25℃ 60% 상대습도(RH), 40℃ 75% RH 및/또는 50℃ 30% RH의 항온조에 보존했다. 제제를 경시적으로 꺼내서 이하의 방법으로 니코란딜 및/또는 니코란딜의 분해물인 질산 이온량을 정량했다.
니코란딜 정량법:
각 제제 중에 처방한 니코란딜량으로서 니코란딜 농도가 1㎎/mL이 되도록 제제를 이하의 이동상(移動相) 용액에 용해시켜, 시료용액으로 했다. 예를 들면, 제제예 3의 니코란딜 12㎎ 처방 제제를 12mL의 이동상 용액에 용해시켰다. 별도로 니코란딜 20㎎을 재고, 이동상 용액을 첨가해서 정확하게 20mL로 하여 표준용액으로 했다. 시료용액 및 표준용액 10μL에 대해 이하의 조건으로 액체 크로마토그래피에 의해 측정을 실시하고, 니코란딜의 피크 면적 AT 및 AS를 구했다.
측정 조건
칼럼: 내경 4㎜, 길이 25cm의 스테인리스 관에 입자 직경 5㎛의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전
칼럼 온도: 25℃ 부근의 일정 온도
이동상 용액: 물/테트라하이드로푸란/트리에틸아민/트리플루오로아세트산 혼합액(982:10:5:3)
측정 파장: 254㎚
각 제제 중의 니코란딜량을 이하의 식(I)로 산출했다.
식(I): 니코란딜량(㎎)=처방한 니코란딜량×AT/AS
시험 개시시의 니코란딜량을 100%로 하여, 보존 후의 각 제제의 니코란딜 잔존율(%)을 이하의 식(Ⅱ)로 산출했다.
식(Ⅱ): 니코란딜 잔존율(%)=보존 후의 니코란딜량/시험 개시시의 니코란딜량×100
질산 이온 정량법:
각 제제 중에 처방한 니코란딜량으로서 니코란딜 농도가 1㎎/mL 혹은 1.2㎎/mL이 되도록 제제를 이동상 용액에 용해시켜, 시료용액으로 했다. 별도로 질산 나트륨 27.4㎎ 혹은 82.2㎎(질산 이온으로서 20㎎ 혹은 60㎎)을 재고, 이동상 용액을 첨가하여 정확하게 20mL 혹은 50mL로 했다. 이 용액을 또 이동상 용액으로 125배로 희석해서 표준용액으로 했다. 시료용액 및 표준용액 10μL에 대해 측정 파장을 210㎚로 한 것 이외에는, 니코란딜 정량법의 측정 조건에 준하여 질산 이온의 피크 면적 AT 및 AS를 구했다.
각 제제에 처방한 니코란딜량을 100%로 하여, 각 제제의 질산 이온량(%)을 이하의 식(Ⅲ)로 산출했다.
식(Ⅲ): 질산 이온량(%)=AT/AS×100/125
표 5∼7에 니코란딜 잔존율(%) 및/또는 질산 이온량(%)의 산출 결과를 나타낸다.
Figure pct00005
표 중, 제제예 1∼14는 본 발명품이고, 제제예 16과 17은 비교예이다.
제제예 16, 17 및 참고제제 1의 25℃, 60% RH, 12개월 보존 후의 질산 이온량은 0.8% 이상이었다. 니코란딜 동결건조 제제의 질산 이온량의 규격값은 0.8% 이하이기 때문에, 이들의 제제는 실온에서 12개월의 보존은 곤란하다. 한편, 제제예 3∼5, 8∼9 및 12의 25℃, 60% RH, 12개월 보존 후의 질산 이온량은 0.39∼0.55%이며, 실온에서 적어도 12개월의 보존이 가능하다. 제제예 1, 2, 6, 7, 11, 13 및 14의 50℃, 30% RH, 6일 보존 후의 질산 이온량은 0.37∼0.50%이며, 25℃ 보존에 적용시키면 약 1년은 보존이 가능하다고 생각된다. 또, 제제예 1∼14는 더 오랜 기간, 예를 들면 실온에서 18개월 혹은 24개월 이상 보존 가능함이 추측되며, 일부 제제에 대해서는 25℃, 60% RH, 24개월 이상 보존 가능함이 확인되었다.
이는, D-만니톨/니코란딜의 질량비가 제제예 16, 17 및 참고제제 1에서는 1.5인데 대해 제제예 1∼14에서는 0.25∼1.25로 낮은 값, 및/또는 D-만니톨/구연산 나트륨의 질량비가 제제예 16 및 17에서는 3∼6인데 대해 제제예 1∼9 및 11∼14에서는 0.25∼2.5로 낮은 값임으로써, 후술하는 바와 같이 동결건조시의 각 성분, 특히 D-만니톨의 결정화에 차이가 생김에 따른 것이라고 생각된다.
Figure pct00006
제제예 18은, 어느 보존 조건에서나 제제예 9 및 24와 비교해서 질산 이온량이 보다 낮은 값을 나타냈다. 이는 니코란딜의 분해에 따라 생성되는 질산 이온에 의한 pH 저하를 트로메타몰의 완충능으로 억제함으로써, pH 저하에 따른 가일층의 니코란딜의 분해 촉진을 억제한 것이라 생각된다.
니코란딜 동결건조 제제에서는 40℃, 75% RH에서 4주 및 8주의 보존 조건은 25℃ 보존에 적용시키면 약 1년 정도 및 약 2년 정도의 보존 조건에, 또, 50℃, 30% RH에서 6일 및 13일의 보존 조건은 25℃ 보존에 적용시키면 약 1년 및 약 3년 정도의 보존 조건에 해당한다고 추측되므로, 이들의 제제는 실온에서 2년 이상 보존 가능함이 추측된다.
Figure pct00007
표 중의 제제예 19∼21은 비교예, 제제예 22∼28-5는 본 발명품이다.
제제예 19 및 20의 50℃, 30% RH, 12일 보존 후의 니코란딜 잔존율은 35.9 및 44.2%로 낮은 값이며, 제제예 21의 50℃, 30% RH, 6일 보존 후의 질산 이온량은 1.02%로 높은 값이었다. 한편, 제제예 22∼28-5에서는 50℃, 30% RH, 12일 보존 후의 니코란딜 잔존율은 97.6%로 높은 값을, 및/또는 50℃, 30% RH, 6일 보존 후의 질산 이온량은 0.32∼0.58%로 낮은 값을 나타냈다.
이는, 동결건조시에 가열처리(어닐링)를 실시하지 않은 제제예 19 및 -10℃ 또는 -4℃에서 가열처리(어닐링)를 실시한 제제 20 및 21에서는 보존 안정성을 얻기 위한 결정화 조건으로 적절하지 않았던 것으로 생각된다. 한편, 제제예 22∼28-5에서는 0∼1℃에서의 가열처리(어닐링)를 실시함으로써 동결건조시의 보존 안정성을 얻기 위한 결정화에 좋은 영향을 끼친 것으로 생각된다.
니코란딜 동결건조 제제에서는, 50℃, 30% RH에서 6일, 12일의 보존 조건은 25℃ 보존에 적용시키면 각각 약 1년, 2년∼3년 정도의 보존 조건에 해당한다고 추측된다. 또, 0℃에서의 가열처리(어닐링)의 시간은 2㎎ 제제에서는 40분 이상, 12㎎ 제제에서는 2시간 이상 및 48㎎ 제제에서는 8시간 이상 있으면 되고, 가열처리(어닐링)는 1회이어도 2회 이상으로 나누어 실시해도 된다고 생각된다.
가열처리 공정 중에서는 동결물이 전부 융해되지 않는 것이 바람직하고, 1℃에서의 가열처리(어닐링)의 시간은 48㎎ 제제에서는 9시간 이내, 바람직하게는 6시간 이내, 보다 바람직하게는 3시간 이내이며, 3℃에서의 가열처리(어닐링)의 시간은 48㎎ 제제에서는 1.6시간 이내, 바람직하게는 0.8시간 이내, 보다 바람직하게는 0.4시간 이내이다.
Figure pct00008
표 중, 제제예 28∼34는 본 발명품, 제제예 35∼36은 비교예.
구연산 나트륨을 L-타르타르산 나트륨, 아세트산 나트륨 혹은 숙식산 2나트륨으로 치환한 제제예 29∼34에서는 질산 이온량은 동결건조 직후에는 0.2% 이하, 50℃, 30% RH, 6일 보존 후에는 0.36∼0.69%로 니코란딜 동결건조 제제의 질산 이온량의 규격값인 0.8% 이하이며, 이들의 제제는 실온에서 12개월 이상의 보존이 가능함이 추측된다. 또, 제제예 28의 구연산 나트륨과 당 몰량의 유기 카르본산의 나트륨염을 첨가한 제제예 29, 31 및 33의 50℃, 30% RH, 6일 보존 후의 질산 이온량은 제제예 28에 비해 약간 높았지만, 구연산 나트륨과 동일하게 니코란딜의 보존 안정화 효과를 갖는다고 생각된다.
한편, 구연산 나트륨을 인산수소나트륨 수화물로 치환한 제제예 35에서는 질산 이온량은 동결건조 직후에 0.68%로 높은 값을 나타냈고, 50℃, 30% RH, 6일 보존 후에는 3.25%이었다. 구연산 나트륨을 탄산수소나트륨으로 치환한 제제예 36에서는 질산 이온량은 동결건조 직후에는 0.2% 이하이었지만, 50℃, 30% RH, 6일 보존 후에는 2.66%로 높은 값을 나타냈다.
따라서, 무기산의 알칼리 금속염을 첨가한 제제는 실온에서 12개월 이상의 보존은 불가능하다. 또, 인산수소나트륨 수화물은 동결건조 공정에서의 니코란딜의 안정화 작용을 가지지 않는다고 생각된다.
시험예 2<동결건조 조성물의 X선 회절 측정>
D-만니톨 δ형 결정(상품명: 파텍 델타 M(Parteck Delta M), 머크 주식회사(Merck KGaA)), 일본약국방 니코란딜 및 이들을 표 9에 나타내는 질량비율로 혼합한 시료를 시료혼합 후 30분 이내에 X선 회절 측정장치(Miniflex, 리가쿠 가부시키가이샤 또는 GADDS 구비 D8 DISCOVER, 브루커 에이엑스에스 가부시키가이샤)를 이용해서 정법에 의해 X선 회절 측정을 개시해서 X선 회절 차트 및 각 X선 회절 피크의 피크 강도를 얻었다. 또한, X선 회절 측정장치의 검출 한계 이하인 피크의 피크 강도는 0으로 했다. 도 1에 D-만니톨 δ형 결정의 X선 회절 차트를, 도 2에 니코란딜의 X선 회절 차트를 나타낸다. D-만니톨 δ형 결정에 특이적인 X선 회절 반사인 9.8도 부근(도면 중의 ▼표시)의 피크 강도와 니코란딜에 특이적인 X선 회절 반사인 10.6도 부근(도면 중의 ★표시)의 피크 강도의 비를 산출하고, 혼합 비율과의 상관 관계를 얻었다. 표 9에 9.8도 부근의 피크 강도, 10.6도 부근의 피크 강도 및 이들의 강도비(9.8도/10.6도)를, 도 3에 D-만니톨 δ형 결정/니코란딜 혼합 비율과 9.8도/10.6도의 상관도를 나타낸다.
Figure pct00009
D-만니톨 δ형 결정/니코란딜 질량비가 0.000∼4.000의 범위에서는 9.8도/10.6도와의 상관계수(R2)는 0.9982이며, 도 3에 나타나는 바와 같이 거의 직선성이 얻어졌다.
표 10에 나타낸 제제예 및 참고제제를 개봉해서 속의 동결건조 조성물을 분말화하여 시료로 하고, 개봉 후 30분 이내에 마찬가지로 X선 회절 측정을 개시해서 X선 회절 차트 및 각 X선 회절 피크의 피크 강도를 얻었다. 또, D-만니톨 β형 결정(상품명: 만나이트 S, 미쓰비시쇼지 푸드테크 가부시키가이샤)의 X선 회절 차트 및 각 X선 회절 피크의 피크 강도를 마찬가지로 얻었다. 도 4∼9에 대표적인 시료의 X선 회절 차트를 나타낸다.
모든 제제예 및 참고제제의 X선 회절 패턴으로부터 니코란딜 결정에 특이적인 X선 회절 반사인 9.0도 및 10.6도 부근의 피크가 인정되었다. 제제예 6, 13, 29, 31, 33, 16, 35, 참고제제 1 및 2의 X선 회절 패턴으로부터 D-만니톨 δ형 결정에 특이적인 X선 회절 반사인 9.8도 부근의 피크가 인정되었지만, 제제예 1, 2, 7, 9, 11, 28-2 및 28-3의 X선 회절 패턴으로부터는 9.8도 부근의 피크는 인정되지 않았다. 또, 모든 제제예 및 참고제제의 X선 회절 패턴으로부터 D-만니톨 β형 결정에 특이적인 X선 회절 반사인 29.5도 부근의 피크는 인정되지 않았다. 따라서, 모든 제제예 및 참고제제의 조성물에는 니코란딜 결정이 존재하고 있으며, 한편 D-만니톨 β형 결정은 거의 존재하고 있지 않다고 생각된다. 제제예 6, 13, 29, 31, 33, 16, 35, 참고제제 1 및 2의 조성물에는 D-만니톨 δ형 결정이 존재하고 있다고 생각되지만, 제제예 1, 2, 7, 9, 11, 28-2 및 28-3의 조성물에는 D-만니톨 δ형 결정이 존재하고 있지 않다고 생각된다.
D-만니톨 δ형 결정에 특이적인 X선 회절 반사인 9.8도 부근의 피크 강도와 니코란딜에 특이적인 X선 회절 반사인 10.6도 부근의 피크 강도 및 9.8도/10.6도를 산출했다. 표 10에 각 제제의 9.8도/10.6도의 산출 결과를 나타낸다.
Figure pct00010
표 중, 제제예 1∼13 및 제제예 28-2∼33은 본 발명품, 제제예 16 및 제제예 35는 비교예.
유기 카르본산의 알칼리 금속염을 첨가한 제제의 9.8도/10.6도는, 제제예 16에서는 2.88, 참고제제 1 및 2에서는 5.46 및 3.88로 높은 값을 나타냈다. 한편, 제제예 1∼13 및 28-2∼33에서는 0∼1.64로 낮은 값이며, D-만니톨 δ형 결정의 니코란딜 결정에 대한 비율이 낮은 상태이었다. 시험예 1의 보존 안정성 시험의 결과와 아울러 보면, 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 첨가한 제제에서는 9.8도/10.6도가 2.88 이상인 제제는 실온에서 12개월의 보존은 곤란하다. 한편, 9.8도/10.6도가 1.64 이하인 제제는 실온에서 적어도 12개월의 보존이 가능하다. 또, 더 오랜 기간, 예를 들면 실온에서 18개월 혹은 24개월 이상 보존 가능함이 추측되며, 일부 제제에 대해서는 25℃, 60% RH, 24개월 이상 보존 가능함이 확인되었다.
이는, 동결건조 조성물 처방중의 D-만니톨/니코란딜 질량비가 낮은 것 및 동결건조 조성물 중의 D-만니톨/유기 카르본산의 알칼리 금속염 질량비가 낮은 것 및 가열처리를 실시하는 공정을 포함하는 동결건조 공정에 의해 동결건조시에 D-만니톨의 δ형 결정 생성이 억제되고, 그 결과 니코란딜의 보존 안정성이 개선된 것이라고 생각된다.
시험예 3<동결건조 조성물의 테라헤르츠 투과분광 측정>
D-만니톨 δ형 결정, 일본약국방 니코란딜 및 이들을 표 11에 나타내는 질량비율로 혼합한 시료 각 70㎎을 폴리에틸렌 130㎎과 마노 막자사발로 균일해질 때까지 혼합하고, 정제성형기 및 수동 유압 프레스(STJ-10P, 가부시키가이샤 에스티재팬(ST Japan INC.))을 이용해서 진공 펌프로 탈기하면서 14.5kN으로 압축 성형하여 직경 10㎜ 두께 약 2.7㎜의 정제를 제작했다. 혼합 개시 후 30분 이내에 테라헤르츠 분광 시스템(TAS7500, 가부시키가이샤 어드반테스트)을 이용하여 주파수 분해능 7.6GHz, 적산 횟수 8192회로 투과분광 측정하여 흡광 스펙트럼을 얻었다. 얻어진 흡광 스펙트럼을 2차 미분해서 2차 미분 스펙트럼 및 피크 강도를 얻었다. 또한, 테라헤르츠 분광 시스템의 검출 한계 이하인 피크의 피크 강도는 0으로 했다. 도 10에 D-만니톨 δ형 결정의 흡광 스펙트럼 및 도 11에 니코란딜의 흡광 스펙트럼을, 도 12에 D-만니톨 δ형 결정의 흡광 스펙트럼의 2차 미분 스펙트럼 및 도 13에 니코란딜의 흡광 스펙트럼의 2차 미분 스펙트럼 나타낸다. D-만니톨 δ형 결정에 특이적인 2차 미분 피크인 1.01THz 부근(도면 중의 ▲표시)의 피크 강도와 니코란딜에 특이적인 2차 미분 피크인 0.95THz 부근(도면 중의 ☆표시)의 피크 강도의 비를 산출하고, 혼합 비율과의 상관 관계를 얻었다. 표 11에 1.01THz 부근의 피크 강도와 0.95THz 부근의 피크 강도의 강도비(1.01THz/0.95THz)를, 도 14에 D-만니톨 δ형 결정/니코란딜 혼합 비율과 1.01THz/0.95THz의 상관도를 나타낸다.
Figure pct00011
D-만니톨 δ형 결정/니코란딜 질량비가 0.053∼0.250에서는 검출 한계 이하이며, 피크 강도는 0으로 했다. 0.250∼1.500의 범위에서는 1.01THz/0.95THz와의 상관계수(R2)는 0.9976이며, 도 14에 나타나는 바와 같이 거의 직선성이 얻어졌다.
표 12에 나타낸 제제예 및 참고제제를 개봉해서 속의 동결건조 조성물을 분말화하여 시료로 하고, 개봉 후 30분 이내에 마찬가지로 테라헤르츠 투과분광 측정을 개시해서 흡수 스펙트럼 및 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼 및 2차 미분 피크의 피크 강도를 얻었다. 또, D-만니톨 β형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 및 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼을 마찬가지로 얻었다. 도 15∼19에 대표적인 시료의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼을 나타낸다.
모든 제제예 및 참고제제의 2차 미분 스펙트럼 패턴으로부터 니코란딜 결정에 특이적인 흡수인 0.95THz 부근의 피크가 인정되었다. 제제예 9, 13, 29, 31, 33, 16, 35, 참고제제 1 및 2의 2차 미분 스펙트럼 패턴으로부터 D-만니톨 δ형 결정에 특이적인 흡수인 1.01THz 부근의 피크가 인정되었지만, 제제예 1, 2, 6, 7 및 11의 2차 미분 스펙트럼 패턴으로부터는 0.95THz 부근의 피크는 인정되지 않았다. 또, 모든 제제예 및 참고제제의 2차 미분 스펙트럼 패턴으로부터 D-만니톨 δ형 결정에 특이적인 흡수인 1.50THz 부근의 피크는 인정되지 않았다. 따라서, 모든 제제예 및 참고제제의 조성물에는 니코란딜 결정이 존재하고 있으며, 한편 D-만니톨 β형 결정은 거의 존재하고 있지 않다고 생각된다. 제제예 9, 13, 29, 31, 33, 16, 35, 참고제제 1 및 2의 조성물에는 D-만니톨 δ형 결정이 존재하고 있다고 생각되지만, 제제예 1, 2, 6, 7 및 11의 조성물에는 D-만니톨 δ형 결정이 존재하고 있지 않다고 생각된다.
D-만니톨 δ형 결정에 특이적인 흡수인 1.01THz 부근의 피크 강도와 니코란딜에 특이적인 흡수인 0.95THz 부근의 피크 강도의 비(1.01THz/0.95THz)를 산출했다. 표 12에 각 제제의 1.01THz/0.95THz의 산출 결과를 나타낸다.
Figure pct00012
유기 카르본산의 알칼리 금속염을 첨가한 제제의 1.01THz/0.95THz는, 제제예 16에서는 3.574, 참고제제 1 및 2에서는 3.643 및 3.806으로 높은 값을 나타냈다. 한편, 제제예 1∼13 및 29∼33에서는 0∼1.296으로 낮은 값이며, D-만니톨 δ형 결정의 니코란딜 결정에 대한 비율이 낮은 상태이었다. 시험예 1의 보존 안정성 시험의 결과와 아울러 보면, 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 첨가한 제제에서는 1.01THz/0.95THz가 3.574 이상인 제제는 실온에서 12개월의 보존은 곤란하다. 한편, 1.01THz/0.95THz가 1.296 이하인 제제는 실온에서 적어도 12개월의 보존이 가능하다. 또, 더 오랜 기간, 예를 들면 실온에서 18개월 혹은 24개월 이상 보존 가능함이 추측되며, 일부 제제에 대해서는 25℃, 60% RH, 24개월 이상 보존 가능함이 확인되었다.
이는, 동결건조 조성물 처방중의 D-만니톨/니코란딜 질량비가 낮은 것 및 동결건조 조성물 중의 D-만니톨/유기 카르본산의 알칼리 금속염 질량비가 낮은 것 및 가열처리를 실시하는 공정을 포함하는 동결건조 공정에 의해 동결건조시에 D-만니톨의 δ형 결정 생성이 억제되어, 그 결과 니코란딜의 보존 안정성이 개선된 것이라고 생각된다.

Claims (18)

  1. 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물로서, (1)‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하, 또는 (2)‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물로서, ‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물로서, ‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    만니톨/니코란딜의 질량비가 0.25∼1.25인 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    만니톨/유기 카르본산의 알칼리 금속염의 몰비가 0.4∼4.0인 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결건조 조성물의 형태로 있는 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    동결건조 조성물이 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액을 동결건조하는 공정 중에 1회 이상 -3℃∼3℃로 가열처리를 실시하는 동결건조 방법에 의해 제조되는 것인 의약 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    동결건조 조성물이 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액을 동결건조하는 공정 중에 1회 이상 -3℃∼0℃로 가열처리를 실시하는 동결건조 방법에 의해 제조되는 것인 의약 조성물.
  9. 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 동결건조 조성물로서, 동결건조 조성물이 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액을 동결건조하는 공정 중에 1회 이상 -3℃∼3℃로 가열처리를 실시하는 동결건조 방법에 의해 제조되는 것인 동결건조 조성물.
  10. 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 동결건조 조성물로서, 동결건조 조성물이 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액을 동결건조하는 공정 중에 1회 이상 -3℃∼0℃로 가열처리를 실시하는 동결건조 방법에 의해 제조되는 것인 동결건조 조성물.
  11. 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액을 동결건조해서 의약 조성물을 제조할 때, 동결건조 공정 중에 1회 이상 -3℃∼3℃로 가열처리를 실시하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물의 제조방법.
  12. 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 수용액을 동결건조해서 의약 조성물을 제조할 때, 동결건조 공정 중에 1회 이상 -3℃∼0℃로 가열처리를 실시하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물의 제조방법.
  13. 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물에서의 니코란딜의 안정화 방법으로서, (1)의약 조성물 중의 ‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하, 또는 (2)의약 조성물 중의 ‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하가 되도록, 니코란딜과 만니톨을 존재시키는 것을 특징으로 하는 니코란딜의 안정화 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물에서의 니코란딜의 안정화 방법으로서, 의약 조성물 중의 ‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하가 되도록 니코란딜과 만니톨을 존재시키는 것을 특징으로 하는 니코란딜의 안정화 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물에서의 니코란딜의 안정화 방법으로서, 의약 조성물 중의 ‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하가 되도록 니코란딜과 만니톨을 존재시키는 것을 특징으로 하는 니코란딜의 안정화 방법.
  16. 니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물의 (1)‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하가 되는지의 여부를 측정하는 것, 또는 (2)‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하가 되는지의 여부를 측정하는 것을 포함하는 의약 조성물의 보존 안정성을 평가하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물의 ‘만니톨의 δ형 결정의 X선 회절의 9.8도±0.3도(2θ)의 피크값’/‘니코란딜 결정의 X선 회절의 10.6도±0.3도(2θ)의 피크값’이 2.0 이하가 되는 경우에 실온에서 2년간 안정한 의약 조성물로 평가하는 의약 조성물의 보존 안정성을 평가하는 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    니코란딜, 만니톨 및 유기 카르본산의 알칼리 금속염을 포함하는 의약 조성물의 ‘만니톨의 δ형 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 1.01THz±0.2THz의 피크 강도’/‘니코란딜 결정의 테라헤르츠 투과분광 측정의 흡수 스펙트럼 2차 미분 스펙트럼의 0.95THz±0.2THz의 피크 강도’가 1.5 이하가 되는 경우에 실온에서 2년간 안정한 의약 조성물로 평가하는 의약 조성물의 보존 안정성을 평가하는 방법.

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