EA032119B1 - Композиции, содержащие бензодиазепины короткого действия - Google Patents

Композиции, содержащие бензодиазепины короткого действия Download PDF

Info

Publication number
EA032119B1
EA032119B1 EA201492160A EA201492160A EA032119B1 EA 032119 B1 EA032119 B1 EA 032119B1 EA 201492160 A EA201492160 A EA 201492160A EA 201492160 A EA201492160 A EA 201492160A EA 032119 B1 EA032119 B1 EA 032119B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
dextran
lyophilized
lactose
benzodiazepine
Prior art date
Application number
EA201492160A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492160A1 (ru
Inventor
Джон Эйткен Грэхем
Алан Джеймс Бэйлли
Кевин Ричард Уорд
Томас Пикок
Original Assignee
ПАЙОН ЮКей ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48669863&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032119(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ПАЙОН ЮКей ЛИМИТЕД filed Critical ПАЙОН ЮКей ЛИМИТЕД
Publication of EA201492160A1 publication Critical patent/EA201492160A1/ru
Publication of EA032119B1 publication Critical patent/EA032119B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лиофилизованной или высушенной распылением фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один бензодиазепин формулы (I)где R, R, R, Rи Rопределены как указано в описании изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, где композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент, который представляет собой углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана. Изобретение также касается применения смеси по меньшей мере одного дисахарида и по меньшей мере одного декстрана для получения указанной фармацевтической композиции и способа получения такой композиции. Изобретение позволяет получать фармацевтически приемлемые композиции с достаточной стабильностью при комнатной температуре для бензодиазепинов короткого действия.

Description

Изобретение относится к лиофилизованной или высушенной распылением фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один бензодиазепин формулы (I)
где К1, К2, К3, К8 и К9 определены как указано в описании изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, где композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент, который представляет собой углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана. Изобретение также касается применения смеси по меньшей мере одного дисахарида и по меньшей мере одного декстрана для получения указанной фармацевтической композиции и способа получения такой композиции. Изобретение позволяет получать фармацевтически приемлемые композиции с достаточной стабильностью при комнатной температуре для бензодиазепинов короткого действия.
032119 Β1
032119 Β1
Изобретение относится к композициям, содержащим бензодиазепины или их фармацевтически приемлемые соли, к способу их получения и к их применениям.
Соединения бензодиазепина известны за счет их способности связываться с сайтом в комплексе специфический ГАМК-рецептор/хлоридный ионный канал, известном как рецептор ГАМКа. Связывание соединения бензодиазепина потенцирует связывание ингибирующего нейромедиатора 7-аминомасляной кислоты (ГАМК) с комплексом, приводя тем самым к ингибированию нормальной функции нейронов. Терапевтические цели лечения соединениями бензодиазепина заключаются, в частности, в обеспечении седативного или гипнотического эффекта, индукции анксиолизиса, индукции миорелаксации, лечения судорог или индукции и/или поддержании анестезии у млекопитающего. Общую информацию см. у Сообтап апб Сбтап'з Тбе Рбагтасо1од1са1 Ваз18 оГ Тбегареибсз, Е1д1п11 Ε6ίΐίοπ; Обтай А.С., Ка11 Т.Ш., Ы1е8 А. 8., Тау1ог Р., Ебз.; Регдатоп Ргезз: Ые^ Уогк, 1990, рр. 303-304, 346-358.
Безодиазепины короткого действия, которые обеспечивают более быстрое восстановление, были предметом клинических испытаний (Ш. Неппд е! а1., АпезФеыоЬду, 1996, 189, 85 (8ирр1.); I. Отдетапзе е! а1., Вг. I. ЛпаезФ., 1997, 79, 567-574). Дополнительные соединения раскрыты в ШО 96/23790, ШО 96/20941 и патенте США № 5665718. Другие публикации, в которых описаны бензодиазепиноны, включают Е. МапдЫы апб А. 8абтЬет1, Во11. СЫт. Еагт., 1974, 113, 642-644; Ш.А. Кбап апб Р. 8тдб, Огд. Ргер. Ргос. 1п!., 1978, 10, 105-111 и ТВ. Нез!ег 1г. е! а1., I. Меб. Сбет., 1980, 23, 643-647. Бензодиазепины, такие как диазепам, лоразепам и мидазолам, все подвергаются метаболизму в результате зависимых от печени процессов. Активные метаболиты, которые часто метаболизируются значительно медленнее, чем исходное лекарственное средство, могут образовываться в результате этих печеночных механизмов и фактически пролонгировать действие многих бензодиазепинов (Т.М. Ваиег е! а1., Бапсе!, 1995, 346, 145147). Непреднамеренная повышенная седация связана с применением бензодиазепинов (А. 8КаГег, Сгб. Саге Меб., 1998, 26, 947-956), в частности, в отделениях интенсивной терапии, где часто применяются бензодиазепины, такие как мидазолам.
Бензодиазепины короткого действия дополнительно раскрываются в ШО 2000/69836 А1. Бензодиазепины, раскрытые в данной заявке, содержат сложноэфирную группу карбоновой кислоты, и инактивируются неспецифическими тканевыми эстеразами.
В ШО 2008/007071 А1 раскрывается высококристаллическая безилатная соль бензодиазепина со сложноэфирной группой карбоновой кислоты, как описано в ШО 2000/69836 А1. В ШО 2008/007081 А1 раскрывается эзилатная соль бензодиазепина.
Продукты, которые применяются в качестве седативных средств или анестетиков, обычно хранятся при комнатной температуре. Следовательно, имеется потребность в обеспечении композиций бензодиазепинов короткого действия, которые имеют достаточную стабильность при комнатной температуре. Кроме того, для продуктов, которые должны быть стерильными, например для инъекционного введения различными путями, способ, используемый для производства таких композиций, должен гарантировать стерильность, например, с использованием фильтрации в асептических условиях.
Целью настоящего изобретения, в частности, является обеспечение фармацевтически приемлемых композиций с достаточной стабильностью при комнатной температуре для бензодиазепинов короткого действия, как раскрыто в ШО 2000/69836 А1, ШО 2008/007071 А1 и ШО 2008/007081 А1.
Результаты тестов, которые проводились с этими соединениями, показали, что водные растворы соединений не обладают достаточной стабильностью при комнатной температуре и демонстрируют сильную деградацию в течение короткого периода времени. Следовательно, альтернативные подходы не были найдены.
Известным методом стабилизации нестойких в воде соединений является метод лиофилизации. Однако одна лиофилизация бензодиазепинов, описанная в ШО 2008/007071 А1, не приводила к обеспечению удовлетворительной стабильности данного бензодиазепина.
В настоящее время заявители настоящего изобретения установили, что могут быть получены стабильные лиофилизованные композиции, когда формулируются смеси бензодиазепина с гигроскопичными эксципиентами, и/или когда лиофилизованная композиция является, по меньшей мере, частично аморфной. Кроме того, было показано, что можно использовать альтернативный процесс сушки, а именно распылительную сушку, для достижения того же эффекта.
Следовательно, первый аспект изобретения представляет композицию, содержащую смесь по меньшей мере одного бензодиазепина нижеследующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого гигроскопичного эксципиента
- 1 032119 где К1 представляет СНз, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН;); или СЩСНССНэЕ
К2 представляет 2-фторфенил, 2-хлорфенил или 2-пиридил;
К3 представляет С1 или Вг;
К8 представляет водород, С1-С4-алкил или С1-С3-гидроксиалкил и
К9 представляет Н, С1-С4-алкил, С1-С3-гидроксиалкил или С1-4-алкокси, и где по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент представляет собой углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана.
В том смысле, в котором в настоящей заявке используется термин арил, самостоятельно или в комбинации, он определяется, как моноциклическая или полициклическая группа, предпочтительно моноциклическая или бициклическая группа, например фенил или нафтил, которая может быть незамещена или замещена, например, одним или более и, в частности одним-тремя заместителями, выбранными из атома галогена, С1-С4-алкила с разветвленной или прямой цепью, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкила, гидрокси, нитро, амино и тому подобное. В том смысле, в котором в настоящей заявке используется термин гетероарил, он определяется как 5-членная или 6-членная гетероциклическая ароматическая группа, которая может необязательно содержать конденсированное бензольное кольцо и где указанная 5членная или 6-членная гетероциклическая ароматическая группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или более, в частности одним-тремя заместителями, выбранными из атома галогена, С1-С4-алкила с разветвленной или прямой цепью, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкила, гидрокси, нитро, амино и тому подобное. В том смысле, в котором в настоящей заявке используется термин алкокси, он включает алкильную группу, которая соединена через атом кислорода с исходной молекулярной субъединицей. Примерные алкоксигруппы включают, необязательно ограничиваясь этим, метокси, этокси и изопропокси. В том смысле, в котором в настоящей заявке используется термин аралкил, он определяется как алкильная группа, в которой один из атомов водорода замещен арильной группой. В том смысле, в котором в настоящей заявке используется термин гетероаралкил, он определяется как алкильная группа, в которой один из атомов водорода замещен гетероарильной группой.
Примерные С1-С4-алкильные группы с разветвленной или прямой цепью включают, необязательно ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и н-бутил. Примерные С1-С7-алкильные группы с прямой цепью включают, необязательно ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, н-бутил, нгексил и н-гептил. Примерные С3-С7-алкильные группы с разветвленной цепью включают, необязательно ограничиваясь этим, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, трет-пентил и изогексил. Примерные С3-С7-циклоалкильные группы включают, необязательно ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерные С1-С4галогеналкильные группы включают, необязательно ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и н-бутил, независимо замещенные одним или более атомами галогена, например атомом фтора, хлора, брома и йода.
Среди данных соединений наиболее предпочтительным является ремимазолам (ΙΝΝ), где К1 представляет СН3, К2 представляет 2-пиридил, К3 представляет Вг, К8 представляет СН3, К9 представляет Н. Согласно системе ИЮПАК ремимазолам представляет метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(пиридин-2-ил)4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат. Он был разработан для клинического применения ΡΑΙΟΝ АО, Ааейеи под международным кодом €.'N87056. В форме безилатной соли он также обозначается как ί.'Ν87056Β (см. экспериментальные данные ниже).
Соединения формулы (Ι) содержат стереоцентр. Согласно изобретению можно использовать энантиомерно чистые формы, которые, по существу, не содержат другого энантиомера, но также могут использовать рацемические смеси.
Композиция по изобретению может содержать свободную форму бензодиазепина, но в предпочтительном варианте осуществления бензодиапин используется в форме соли, в частности в форме неорганической или органической соли. В наиболее предпочтительном варианте осуществления бензодиазепин используется в виде соли в катионной форме.
Противоион катионного бензодиапина предпочтительно выбран из галогенидов, в частности фторида, хлорида или бромида, сульфата, органических сульфатов, сульфоната, органических сульфонатов, нитрата, фосфата, салицилата, тартрата, цитрата, малеата, формиата, малоната, сукцината, изетионата, лактобионата и сульфамата.
Соли по изобретению получают взаимодействием бензодиазепина с подходящими кислотами, в частности взаимодействием со следующими кислотами: соляной, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной, салициловой, п-толуолсульфоновой, винной, лимонной, метансульфоновой, малеиновой, муравьиной, малоновой, янтарной, изетионовой, лактобионовой, нафталин-2-сульфоновой, сульфаминовой, этансульфоновой и бензолсульфоновой.
В предпочтительном варианте осуществления противоион выбран из органических сульфатов и органических сульфонатов, в частности из ароматических сульфатов и ароматических сульфонатов. В наиболее предпочтительном варианте осуществления органический сульфонат используется в качестве противоиона, предпочтительно ароматического сульфоната, в частности п-толуолсульфоновой кислоты (тозилата), нафталин-2-сульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты (эзилата) или бензолсульфоновой
- 2 032119 кислоты, где бензолсульфоновая кислота (безилат) является наиболее предпочтительным противоионом.
Наиболее предпочтительными солями по настоящему изобретению является безилатная соль (раскрытая в \νϋ 2008/007071 А1) или эзилатная соль (раскрытая в νθ 2008/007081 А1) ремимазолама. Тозилатная соль ремимазолама также является предпочтительной и предметом νθ 2013029431 А1.
Композиции по одному аспекту изобретения содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент. Гигроскопичный эксципиент представляет собой углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана. Г игроскопичный эксципиент не включает воду, поскольку вода может присутствовать в дополнение к гигроскопичному эксципиенту. Гигроскопичный эксципиент предпочтительно представляет соединение, которое способно образовывать стабильные гидраты.
Гигроскопичный эксципиент предпочтительно представляет соединение, которое в нормальных условиях (25°С, 1013,25 ГПа) связывает молекулы воды обратимо и предпочтительно также способно высвобождать молекулы воды, когда прикладывается достаточный вакуум и/или тепло. Наоборот, гигроскопичный эксципиент, полученный применением вакуума и/или тепла после дегидратации, снова способен связывать молекулы воды. В условиях нормальной температуры (25°С) давление паров воды гидратированных гигроскопичных эксципиентов предпочтительно ниже 23 ГПа, более предпочтительно 20 ГПа, предпочтительно ниже 15 ГПа, в частности ниже 10 ГПа. В особенно предпочтительном варианте осуществления давление водяного пара гидратированного гигроскопичного эксципиента находится в пределах от 2 до 20 ГПа, более предпочтительно от 5 до 15 ГПа. Дегидратированный гигроскопичный эксципиент предпочтительно обладает способностью связывать по меньшей мере 0,01 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,03 г, в частности по меньшей мере 0,05 г или по меньшей мере 1 г воды на г гигроскопичного соединения. В предпочтительном варианте осуществления дегидратированный гигроскопичный эксципиент предпочтительно может связывать до 5 г, более предпочтительно до 10 г, в частности до 20 г воды на г гигроскопичного соединения.
Органические гигроскопичные эксципиенты по изобретению предпочтительно имеют молекулярную массу ниже чем 400 кДа, предпочтительно ниже чем 350 кДа, более предпочтительно ниже чем 100 кДа, наиболее предпочтительно ниже чем 20 кДа и еще более предпочтительно ниже чем 1 кДа. В наиболее предпочтительном варианте осуществления гигроскопичный эксципиент имеет молекулярную массу ниже чем 0,1 кДа.
Согласно изобретению термин эксципиент определяется как ингредиент, намеренно добавленный к субстанции лекарственного препарата, который не обладает фармакологическими свойствами в используемом количестве. Такие эксципиенты служат некоторым другим полезным целям, например облегчают обработку, повышают растворимость или растворение, доставку лекарственного препарата через требуемый путь введения или способствуют обеспечению стабильности.
В контексте настоящего изобретения определение фармацевтически приемлемый предназначается для включения любого соединения, которое не оказывает отрицательного влияния на эффективность биологической активности активного ингредиента и которое не является токсичным для хозяина, которому его вводят.
Согласно изобретению углевод представляет органическое соединение эмпирической формулы Ст(Н2О)п (где т может отличаться от п). В структурном отношении углеводды могут быть описаны, как полигидроксиальдегиды и кетоны. В том смысле, в котором здесь используется термин сахарид или сахар, он представляет синоним термина углевод. Углеводы подразделяются на четыре химических группы: моносахариды, дисахариды, олигосахариды и полисахариды. В том смысле, в котором здесь используется термин углеводы, он включает все модификации, производные и аналоги углеводов, такие как кислые сахариды, содержащие карбоксильные группы, фосфатные группы и/или группы сложных эфиров серной кислоты.
Согласно настоящему изобретению органический гигроскопичный эксципиент представляет углевод или смесь различных, по меньшей мере двух типов углеводов, которыми являются декстраны и дисахариды.
Заявители настоящего изобретения установили, что применение гигроскопичных углеводов или их смесей особенно подходит для получения стабильных твердых лекарственных составов/композиций, например, лиофилизованных или высушенных распылением композиций, бензодиазепинов, в частности солей ремимазолама, которые обладают подходящим временем восстановления.
В предпочтительном варианте осуществления углевод имеет молекулярную массу ниже чем 150 кДа, предпочтительно ниже чем 100 кДа, в частности ниже чем 80 кДа, особенно предпочтительно ниже чем 20 кДа и дополнительно предпочтительно ниже чем 1 кДа (например, ниже чем 0,5 кДа). В предпочтительном варианте осуществления олиго- или полисахаридные цепи не являются циклическими, т.е. они не представляют циклические гемиацетали или гемикетали.
В особенно предпочтительном варианте осуществления декстраны с молекулярной массой ниже чем 150 кДа, предпочтительно ниже чем 100 кДа, в частности ниже чем 80 кДа, используются в качестве гигроскопичного эксципиента. Наиболее предпочтительные декстраны имеют молекулярную массу в пределах от 5 до 80 кДа, в частности в пределах от 10 до 40 кДа.
- 3 032119
В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления дисахариды используются в качестве гигроскопичных эксципиентов, либо в качестве одного гигроскопичного эксципиента или в смеси, по меньшей мере, с еще одним дополнительным гигроскопичным эксципиентом, таким как декстран. В данном варианте осуществления дисахарид предпочтительно выбран из лактозы, мальтозы, сахарозы и трегалозы, и наиболее предпочтительной является лактоза. В еще одном варианте осуществления могут использоваться два или более дисахаридов, в частности, включая лактозу. Данные дисахариды можно объединить с дополнительными эксципиентами, например декстраном.
В дополнительном варианте осуществления изобретения гигроскопичный эксципиент представляет смесь по меньшей мере двух различных гигроскопичных эксципиентов, в частности конкретнее двух, трех, четырех, пяти или более эксципиентов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит смесь по меньшей мере двух углеводов.
Такие по меньшей мере два углевода могут быть одного и тоже типа углеводов, например, они могут представлять соответственно дисахарид или полисахарид, а именно декстран. Углеводы могут альтернативно представлять различные типы углеводов. Предпочтительной является комбинация по меньшей мере одного дисахарида по меньшей мере с одним или более полисахаридом, которым является декстран.
Особенно предпочтительной является комбинация одного дисахарида и одного полисахарида, которым является декстран. Дисахарид предпочтительно представляет лактозу, и полисахарид представляет декстран, в частности, с молекулярной массой 80 кДа или ниже. Композиция предпочтительно содержит ремимазолам, предпочтительно в виде безилатной, эзилатной или тозилатной соли. Особенно предпочтительной является безилатная соль.
Особенно предпочтительные смеси углеводов по изобретению содержат или состоят из комбинаций, представленных в таблице____________________________________________________
Дисахарид 1 Дисахарид 2 Полисахарид
Лактоза - Декстран 40
Трегалоза - Декстран 40
Сахароза - Декстран 40
Лактоза - Декстран 70
Трегалоза - Декстран 70
Сахароза - Декстран 70
Лактоза Трегалоза Декстран 40
Лактоза Сахароза Декстран 40
Лактоза Трегалоза Декстран 70
Лактоза Сахароза Декстран 70
Трегалоза Сахароза Декстран 40
Трегалоза Сахароза Декстран 70
Композиция с вышеуказанными смесями дисахарида/декстрана предпочтительно содержит ремимазолам, в виде безилатной, эзилатной или тозилатной соли. Особенно предпочтительной является безилатная соль.
Как указывалось выше, заявители по настоящему изобретению установили, что композиция по изобретению, в частности композиция со смесью, содержащей по меньшей мере один дисахарид, такой как лактоза, и по меньшей мере один декстран, могут образовать стабильное твердое вещество, в частности лиофилизованное или высушенное распылением, композиции с приемлемой лиофилизацией (также названной общей продолжительностью цикла) и/или временем восстановления. Согласно изобретению подходящее время восстановления составляет 5 мин или меньше, предпочтительно 3 мин или меньше, более предпочтительно 2 мин или даже 1 мин. Время восстановления, составляющее 1 мин, также является предпочтительным и время восстановления, составляющее менее 1 мин, является наиболее предпочтительным.
Время лиофилизации композиции по изобретению предпочтительно равняется менее 120 ч, предпочтительно менее 100 ч, более предпочтительно менее 80 ч и еще более предпочтительно менее 70 ч и, в частности, 66 ч.
Такое снижение времени лиофилизации, в частности, имеет место, когда стадия сушки проводится при -25°С и ниже 100 мторр (например, между 90 и 100 мторр) или при -15°С или выше и 350-750 мторр.
Заявители настоящего изобретения установили корреляцию между количеством полимера, в частности полисахарида, конкретнее декстрана, и временем, необходимым для лиофилизации: с повышением количества полисахарида в смеси углеводных эксципиентов повышается температура коллапса композиции, и снижается время, необходимое для лиофилизации. Например, композиция с солью ремимазолама, дополнительно содержащая лактозу и декстран, в весовом соотношении 1:1, показывает время лиофили
- 4 032119 зации, составляющее 99 ч, в то время как для такой же композиции с лактозой и декстраном, находящихся в весовом соотношении 1:4, требуется время лиофилизации, составляющее только 66 ч или меньше.
В смесях эксципиентов (эксципиентов различной химической природы или различных типов, см. выше) соотношение в мас.% первого эксципиента (например, дисахарида) и второго эксципиента (например, декстрана) может находиться в пределах от 1:1 до 1:10, более предпочтительно от 1:1 до 1:6, еще более предпочтительно от 1:1 до 1:5 и еще более предпочтительно от 1:1,0 до 1:4,5. В конкретном варианте осуществления указанное соотношение в мас.% составляет 1:1,5 или 1:4. Первый эксципиент представляет, в частности, лактозу, и второй эксципиент предпочтительно является декстраном, в частности, декстраном 70 или декстраном 40.
Лактозу можно использовать в виде гидрата. Однако если не указано иначе, то указанные точные весовые соотношения и концентрации, приведенные здесь, относятся к лактозе. То же самое относится к другим эксципиентам, подходящим для применения в настоящем изобретении.
Особенно предпочтительно, когда относительное количество полисахарида в смеси превышает относительное количество дисахаридов в ней. Следовательно, 50 мас.% или выше смеси углеводов может составлять полисахарид, более предпочтительно 60 мас.% или выше, еще более предпочтительно 80 мас.% или выше. В бинарной смеси остальная часть предпочтительно представляет дисахарид. В данных вариантах осуществления изобретения возможно увеличить время лиофилизации, т.е. обеспечить более высокие температуры коллапса. Предпочтительно полисахарид представляет декстран.
Композиция по изобретению может содержать бензодиазепин или его соль, предпочтительно безилатную соль или тозилатную соль ремимазолама, в относительном количестве от 5 до 50 мас.%, более предпочтительно в относительном количестве от 8 до 25 мас.%, еще более предпочтительно в относительном количестве от 10 до 20 мас.% и, в частности, в относительных количествах 10 или 19 мас.%. Необходимо отметить, что все относительные количества, массовые соотношения и т.д. бензодиазепина, в частности ремимазолама, в композициях по изобретению рассчитаны в пересчете на свободное основание, если не указано иначе.
Композиция по изобретению может содержать общее количество гигроскопичных эксципиентов, предпочтительно углевода или смеси углеводов, в относительном количестве от 50 до 95 мас.%, более предпочтительно в относительном количестве от 75 до 92 мас.%, еще более предпочтительно в относительном количестве от 80 до 90 мас.% и, в частности, в относительных количествах 81 или 90 мас.%.
Соотношение в мас.% общего количества гигроскопичных эксципиентов к общему количеству бензодиазепинов или его солей в композиции - рассчитанное в пересчете на свободное основание предпочтительно составляет по меньшей мере 1:1, более предпочтительно по меньшей мере 2:1, 3:1 или 4:1, в частности по меньшей мере 5:1, 6:1, 7:1 или 9:1. В особенно предпочтительных вариантах осуществления соотношение в мас.% общего количества гигроскопичных эксципиентов к общему количеству бензодиазепинов или его солей в композиции, рассчитанное в пересчете на свободное основание, предпочтительно составляет по меньшей мере от 1:1 до 100:1, в частности в пределах от 3:1 до 50:1, более предпочтительно в пределах от 5:1 до 25:1. наиболее предпочтительно в пределах от 7:1 до 15:1 и в наиболее предпочтительном варианте осуществления составляет 13:1.
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит только гигроскопичные эксципиенты.
В одном аспекте композиция по изобретению имеет температуру коллапса выше -20,5°С, предпочтительно выше -18°С и более предпочтительно выше -15,5°С.
В дополнительном аспекте композиции по изобретению температура коллапса композиции повышается при добавлении по меньшей мере одного соединения с температурой коллапса выше -20°С (модификатор температуры коллапса).
В дополнительном аспекте композиция по изобретению также содержит по меньшей мере одно соединение с температурой коллапса выше -20°С (далее по тексту называется модификатором температуры коллапса). Данный компонент добавляется к композиции, которая затем высушивается (в частности, лиофилизацией) с получением твердой композиции.
Модификатор температуры коллапса по настоящему изобретению может быть выбран из группы, состоящей из сополимера сахарозы и эпихлоргидрина (такого как Рюо11®), желатина и гидроксиэтилкрахмала (НЕ8) или декстрана. В предпочтительном варианте осуществления изобретения модификатор температуры коллапса представляет НЕ8. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения модификатор температуры коллапса представляет декстран.
Модификатор температуры коллапса может присутствовать в композиции по изобретению в относительном количестве от 1 до 75 мас.%, более предпочтительно в относительном количестве от 5 до 50 мас.%, еще более предпочтительно в относительном количестве от 10 до 40 мас.%. Модификатор температуры коллапса может быть идентичен гигроскопичному эксципиенту.
В том смысле, в котором здесь используется термин температура коллапса, он относится к температуре, при которой размягчение твердой композиции (таблетка) прогрессирует до структурного коллапса, явление, которое можно наблюдать с использованием микроскопии с высушиванием замораживанием (ΡΌΜ). В кристаллизационной системе коллапс происходит, если превышается наименьшая тем
- 5 032119 пература эвтектического плавления (Теи). В некристаллизационной системе температура коллапса определяется температурой стеклования (Тд), которую можно определить с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Температуру коллапса может определить специалист в данной области. Следовательно, для аморфного вещества температура коллапса дается в виде температуры стеклования.
Следовательно, термин коллапс, в частности, относится к потере интегральной структуры твердой композиции (комка) и/или к уменьшению ее объема по меньшей мере примерно на 10, 25, 50, 75, 85, 95 или 100%. Уменьшение объема и потерю структурной целостности можно определить с использований методологий, включающих, не ограничиваясь этим, визуальный осмотр или анализ площади поверхности Брунауера-Эммета-Теллера (ВЕТ).
В одном аспекте изобретения противоион может придавать соли гигроскопичность. Следовательно, в данном варианте осуществления соль бензодиазепина также представляет эксципиент.
В еще одном варианте осуществления композиции по изобретению могут дополнительно содержать, помимо по меньшей мере одного гигроскопичного эксципиента, фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. Дополнительные носители и/или эксципиенты, если они используются, конечно, должны быть приемлемыми в отношении совместимости с другими ингредиентами композиции и не должны быть токсичными для пациента. Следовательно, настоящее изобретение в дополнительном варианте осуществления относится к композиции, как здесь определено выше, и дополнительным фармацевтически приемлемым носителям и/или эксципиентам. Дополнительный носитель и/или эксципиент может быть выбран, например, из аскорбиновой кислоты, глицина, глицина гидрохлорида, хлорида натрия, сахарных спиртов и их смесей. В предпочтительном варианте осуществления дополнительный эксципиент выбран из сахарных спиртов, в частности С3-6 сахарных спиртов, более предпочтительно С6 сахарных спиртов.
В том смысле, в котором здесь используется термин сахарный спирт (также известный как полиол, многоатомный спирт или полиспирт), он определяется как гидрогенизированная форма углевода, карбонильная группа которого (альдегид или кетон, редуцирующий сахар) восстановлена до первичной или вторичной гидроксильной группы.
Вторым аспектом изобретения является композиция, содержащая по меньшей мере один бензодиазепин или его фармацевтически приемлемую соль, где по меньшей мере части композиции являются аморфными и где бензодиазепин содержит по меньшей мере одну сложноэфирную группу карбоновой кислоты. Композиция также может содержать кристаллические части/соединения.
В еще одном аспекте изобретения композиция содержит смесь указанного бензодиазепина по меньшей мере с одним гигроскопичным эксципиентом, где указанная композиция является, по меньшей мере, частично аморфной, но может содержать кристаллические части.
Композиция по изобретению в предпочтительном варианте осуществления является твердой композицией, в частности, полученной лиофилизацией или распылительной сушкой. Высушенная композиция содержит по меньшей мере одно соединение (например, эксципиент) в аморфной форме. В предпочтительном варианте осуществления лиофилизованная композиция состоит из смеси аморфных и кристаллических, в частности микрокристаллических частей/соединений. В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая часть лиофилизованных твердых веществ содержит или предпочтительно, по существу, состоит из производных бензодиазепина или их солей.
В дополнительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере 50% (мас./мас.), предпочтительно по меньшей мере 75% (мас./мас.), предпочтительно по меньшей мере 90% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% (мас./мас.) бензодиазепина в композиции находится в аморфном состоянии. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 96, 97, 88 или 99% (мас./мас.) находится в аморфном состоянии. В предпочтительном варианте осуществления композиция является аморфной по меньшей мере на 96, 97, 88 или 99%.
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит смесь кристаллического и аморфного бензодиазепина или соли бензодиазепина. В одном варианте осуществления по меньшей мере 25, 50-75 или более чем 90% (мас./мас.) общего количества бензодиазепина или соли бензодиазепина композиции является кристаллическим.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соль бензодиазепина представляет безилатную соль ремимазолама. Когда композиция содержит кристаллическую безилатную соль ремимазолама, в одном варианте осуществления кристаллический полиморф (обозначенный безилатной формой 1) имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (ΧΚΡΌ), который имеет характерные пики примерно при 7,3; 7,8; 9,4; 12,1; 14,1; 14,4; 14,7 или 15,6° 2θ.
Предпочтительно безилатная форма 1 кристаллического полиморфа ремимазолама имеет спектр ΧΚΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 7,3; 7,8; 9,4; 12,1; 14,1; 14,4; 14,7 и 15,6° 2θ.
Более предпочтительно безилатная форма 1 кристаллического полиморфа имеет спектр ΧΚΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 7,25 (10,60); 7,84 (72,60); 9,36 (12,10); 12,13 (32,50); 14,06 (48,50); 14,41 (74,30); 14,70 (50,70); 15,60 (26,90) [угол градусов два-тета (процентная относительная ин
- 6 032119 тенсивность)].
Предпочтительно безилатная форма 1 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 187-204°С, предпочтительно примерно при 191-192°С.
Структура кристаллизованных из смеси 2-метоксиэтанол:пентилацетат игольчатых кристаллов формы 1 разрушалась при 190°К (Ρ-фактор 6,3, пример 9 в \УО 2008/007071 А1). Форма 1 имеет стехиометрию 1:1 соединение:безилат. Ее кристаллографическая асимметичная единица содержит две независимых молекулы соединения и две молекулы безилата. Две независимых молекулы соединения однократно протонированы в имидазольном кольце. Кристаллическая структура имеет размеры элементарной ячейки кристалла, равные а=7,6868 А, Ь=29,2607 А, с=12,3756 А, а=90°С, β=97,7880°, γ=90°, и пространственную группу Ρ2ι. Кристаллическая структура дополнительно имеет следующие параметры: моноклинная, объем: 2757,86 А, плотность: 1,439 г/см-3, поглощение: 1,610 мкм [ΜοΚα] (мм-1), Е(000): 1224. Параметр Е1аск Επαηΐίοροίο был определен, как равный 0,03. Кристаллическая структура также описана более подробно в примере 9 \УО 2008/007071 А1, и кристаллографические координаты представлены на фиг. 5Ά-5Ό (соответствуют табл. 17 в \УО 2008/007071 А1). Длина и углы связи формы 1 представлены на фиг. 7А-В и 8А-С (соответствуют табл. 19 и 20 в \УО 2008/007071 А1).
Согласно изобретению композиция может содержать безилатную соль ремимазолама, которая представляет кристаллический полиморф, содержащий кристалл с размерами элементарной ячейки кристалла, равными а=7,6868 А, Ь=29,2607 А, с=12,3756 А, а=90°С, β=97,7880°, γ=90°.
Также настоящее изобретение относится к композиции с безилатной солью ремимазолама, которая представляет кристаллический полиморф, имеющий кристаллическую структуру, определенную структурными координатами, как показано на фигуре 5Ά-Ό. Кристаллическая форма предпочтительно имеет длины и углы связей, показано соответственно на фигурах 7А-В и 8А-С.
В дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит полиморф безилатной соли ремимазолама (обозначенный безилатной формой 2), который имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (ΧΡΡΌ), который имеет характерные пики примерно при 8,6; 10,5; 12,0; 13,1; 14,4; или 15,9° 2θ. Предпочтительно безилатная форма 2 кристаллического полиморфа имеет спектр ΧΡΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 8,6; 10,5; 12,0; 13,1; 14,4; или 15,9° 2θ.
Более предпочтительно безилатная форма 2 кристаллического полиморфа имеет спектр ΧΡΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 8,64 (17,60); 10,46 (21,00); 12,03 (22,80); 13,14 (27,70); 14,42 (11,20); 15,91 (100,00) [угол два-тета градусов (процентная относительная интенсивность)].
Предпочтительно безилатная форма 2 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 170-200°С, предпочтительно примерно при 180°С.
Структура этанол:этилацетат игольчатых кристаллов формы 2 разрушалась при 190°К (К-фактор 3,8, пример 10 в \УО 2008/007071 А1). Форма 2 имеет стехиометрию 1:1 соединение:безилат. Ее кристаллографическая асимметичная единица содержит одну молекулу соединения и одну молекулу безилата. Молекула соединения однократно протонирована в имидазольном кольце. Кристаллическая структура имеет размеры элементарной ячейки, равные а=8,92130 А, Ь=11,536 А, с=25,8345 А, а=90°С, β=90°, γ=90°, и пространственную группу Р212121. Кристаллическая структура дополнительно имеет следующие параметры: орторомбическая, объем: 2570,65 А, плотность: 1,544 г/см-3, поглощение: 1,727 мк [ΜοΚα] (мм-1), Е(000): 1224. Параметр Е1аск Εηαηΐίοροίο был определен, как равный 0,011. Кристаллическая структура также описана более подробно в примере 10 \УО 2008/007071 А1, и кристаллографические координаты представлены на фиг. 6А-С (соответствует табл. 18 в \УО 2008/007071 А1). Длина и углы связи формы 2 представлены на фиг. 9 и 10 соответственно (соответствуют табл. 21 и 22 в \УО 2008/007071 А1).
Согласно изобретению обеспечивается композиция с безилатной солью ремимазолама, которая представляет кристаллический полиморф, содержащий кристалл с размерами элементарной ячейки, равными а=8,92130 А, Ь=11,1536 А, с=25,8345 А, а=90°С, β=90°, γ=90°.
Также настоящее изобретение относится к композиции с безилатной солью ремимазолама, которая представляет кристаллический полиморф, имеющий кристаллическую структуру, определенную структурными координатами, как показано на фиг. 6А-С. Композиция безилатной соли ремимазолама согласно изобретению имеет длины и углы связей, как показано соответственно на фиг. 9 и 10.
В дополнительном варианте осуществления изобретения обеспечивается композиция с кристаллическим полиморфом безилатной соли ремимазолама (обозначенный безилатной формой 3), который имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (ΧΡΡΌ), который имеет характерные пики примерно при 7,6; 11,2; 12,4; 14,6; 15,2; 16,4 и 17,7° 2θ. Предпочтительно безилатная форма 3 кристаллического полиморфа имеет спектр ΧΡΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 7,6; 11,2; 12,4; 14,6; 15,2; 16,4 или 17,7° 2θ.
Более предпочтительно безилатная форма 3 кристаллического полиморфа имеет спектр ΧΡΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 7,61 (65,70); 11,19 (33,20); 12,38 (48,70); 14,63 (30,60);
- 7 032119
15,18 (33,20); 16,40 (29,60); 17,68 (51,30) [угол два-тета градусов (процентная относительная интенсивность)].
Предпочтительно безилатная форма 3 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 195-205°С, предпочтительно примерно при 200-201°С.
В дополнительном варианте осуществления изобретения обеспечивается композиция с кристаллическим полиморфом безилатной соли ремимазолама (обозначенным безилатной формой 4), который имеет спектр ΧΚΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 7,6; 10,8; 15,2; 15,9 или 22,0 градусов два-тета. Предпочтительно безилатная форма 4 кристаллического полиморфа имеет спектр ΧΚΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 7,6; 10,8; 15,2; 15,9 или 22,0 градусов два-тета.
Предпочтительно безилатная форма 4 кристаллического полиморфа имеет спектр ΧΚΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 7,62 (83,50); 10,75 (14,70); 15,17 (37,80); 15,85 (28,70); 22,03 (100) [угол два-тета градусов (процентная относительная интенсивность)].
Предпочтительно безилатная форма 4 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 180-185°С, предпочтительно примерно при 182°С.
Безилатные формы 1-4 могут быть получены и кристаллизованы с использованием способов и растворителей, раскрытых в \УО 2008/007071 А1.
Предпочтительной солью является безилатная форма 1, что основано на надежности образования, выходе, чистоте, химической стабильности и стабильности твердой формы.
В одном варианте осуществления композиция содержит смесь форм 1, 2, 3 и 4. Однако возможны композиции только с одной из форм 1-4.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления соль бензодиазепина представляет эзилатную соль ремимазолама. Когда композиция содержит кристаллическую эзилатную соль ремимазолама в одном варианте осуществления, то кристаллический полиморф (обозначенный здесь как эзилатная форма 1) имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (ΧΚΡΌ), который имеет характерные пики примерно при 6,2; 9,2; 12,3; 15,0; 17,2 или 20,6 градусов два-тета.
Предпочтительно эзилатная форма 1 кристаллического полиморфа имеет спектр ΧΚΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 6,2; 9,2; 12,3; 15,0; 17,2 или 20,6 градусов два-тета.
Более предпочтительно эзилатная форма 1 кристаллического полиморфа имеет спектр ΧΚΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 6,7 (19,30); 9,21 (20,50); 12,28 (16,40); 14,97 (23,40); 17,18 (52,80); 20,63 (100,00) [угол градусов два-тета (процентная относительная интенсивность)].
Предпочтительно эзилатная форма 1 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 195-205°С, предпочтительно примерно при 201-202°С.
В дополнительном варианте осуществления изобретения обеспечивается кристаллический полиморф эзилатной соли соединения формулы (I) (обозначенный эзилатной формой 2), который имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (ΧΚΡΌ), который имеет характерные пики примерно при 3,6; 6,4; 7,1; 12,3; 14,1 и 17,1 градусов два-тета.
Предпочтительно эзилатная форма 2 кристаллического полиморфа имеет спектр ΧΚΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 3,6; 6,4; 7,1; 12,3; 14,1 или 17,1 градусов два-тета.
Более предпочтительно кристаллический полиморф имеет спектр ΧΚΡΌ, который имеет характерные пики примерно при 3,57 (15,60); 6,42 (21,10); 7,13 (58,30); 12,29 (51,50); 14,10 (58,90); 17,13 (68,00) [угол два-тета градусов (процентная относительная интенсивность)].
Предпочтительно эзилатная форма 2 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 185-195°С, предпочтительно примерно при 190-191°С.
Эзилатные формы 1 и 2 могут быть получены и кристаллизованы с использованием способов и растворителей, раскрытых в \УО 2008/007081 А1.
Предпочтительной солью является эзилатная форма 1, что основывается на надежности образования, выходе, чистоте, химической стабильности и стабильности твердой формы.
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит смесь форм 1 и 2. Однако возможны композиции только с одной из форм 1 или 2.
Лиофилизованная форма композиции по изобретению предпочтительно используется для хранения композиций.
Твердая форма композиций, в частности лиофилизованных или высушенных распылением твердых веществ, предпочтительно демонстрирует очень высокую стабильность при хранении. В предпочтительном варианте осуществления они показывают деградацию бензодиазепина, в частности, гидролиз сложноэфирной группы карбоновой кислоты на уровне менее 1% при хранении в течение 13 недель, в частности, при хранении в условиях 40°С/75% относительной влажности.
Твердые, в частности лиофилизованные или высушенные распылением, композиции по изобретению в предпочтительном варианте осуществления имеют срок хранения при комнатной температуре по
- 8 032119 меньшей мере в течение 1 года, более предпочтительно по меньшей мере в течение 2 лет, в частности по меньшей мере в течение 3 лет. Они дополнительно содержат в предпочтительном варианте осуществления менее чем 5 мас.% воды, предпочтительно менее чем 2 мас.% воды, более предпочтительно менее чем 1 мас.% воды.
В твердой форме, в частности лиофилизованной или высушенной распылением, в композициях по изобретению общее количество бензодиазепинов или их солей и гигроскопичных эксципиентов предпочтительно доходит по меньшей мере до 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере до 70 мас.%, в частности по меньшей мере до 90 мас.%.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению находятся в жидкой форме, более предпочтительно в виде водных растворов. С одной стороны, жидкая форма используется для получения лиофилизованных или высушенных распылением твердых веществ, а с другой - для получения солюбилизацией лиофилизованных или высушенных распылением твердых веществ, когда лиофилизованная композиция переводится в подходящий фармацевтически приемлемый раствор.
Жидкость содержит восстановленный твердый бензодизепин в виде свободного основания предпочтительно в концентрации в пределах от 0,5 до 30 мг/мл, более предпочтительно в концентрации в пределах от 1 до 20 мг/мл, в частности в концентрации в пределах от 2 до 10 мг/мл.
Дополнительным предметом настоящего изобретения является фармацевтический препарат, содержащий композицию по изобретению.
Следовательно, предметом изобретения также является способ производства композиции или фармацевтической композиции по изобретению, где композиция или фармацевтическая композиция находится в твердом состоянии, включающий следующие стадии:
a) подготовка раствора, содержащего по меньшей мере один бензодиазепин формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (в частности, соль ремимазолама), как здесь описано выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент или смесь по меньшей мере двух гигроскопичных эксципиентов, как здесь описано выше, где раствор предпочтительно представляет водный раствор и где раствор предпочтительно имеет рН в пределах от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 и более предпочтительно от 2 до 4;
b) лиофилизация раствора по п.(а).
В предпочтительном варианте осуществления время лиофилизации на стадии (Ь) составляет менее чем 120 ч, предпочтительно менее чем 100 ч, более предпочтительно менее чем 80 ч, еще более предпочтительно менее, чем 70 ч, и конкретно 66 ч или даже менее.
Предпочтительно твердая композиция, полученная на стадии Ь), восстанавливается жидкой фармацевтической композицией на дополнительной стадии с). Восстановление твердой композиции, полученной на стадии Ь), предпочтительно возможно в течение менее чем 5 мин, менее чем 3 мин, наиболее предпочтительно в течение менее чем 1 мин. Для восстановления может использоваться физиологический раствор (0,9 мас.% хлорида натрия).
В еще одном варианте осуществления изобретения лиофилизация на стадии Ь) может быть заменена распылительной сушкой.
Следовательно, предметом изобретения также является способ получения композиции или фармацевтической композиции по изобретению, где композиция или фармацевтическая композиция находится в жидком состоянии, включающий стадию солюбилизации композиции по изобретению, где исходная композиция находится в твердом состоянии, предпочтительно лиофилизованная или высушенная распылением, и где исходная композиция предпочтительно, по меньшей мере, частично является аморфной. Солюбилизация твердой, предпочтительно лиофилизованной или высушенной распылением композиции предпочтительно проводится водой, водным раствором декстрозы или физиологическими растворами.
Композиция по изобретению, в частности фармацевтическая, предпочтительно представлена в разовых лекарственных формах, таких как ампулы или одноразовые устройства для инъекций, такие как шприцы. Она также может находиться в мультидозовых формах, таких как бутыль или флакон, из которых может быть отобрана соответствующая доза. Все такие композиции должны быть стерильными. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ампулы, устройства для инъекций и мультидозовые формы содержат композицию по изобретению, в частности, фармацевтический препарат в твердой форме, предпочтительно лифилизованный или высушенный распылением, и композиция переводится в готовые для применения фармацевтические препараты солюбилизацией композиций только незадолго до их применения.
Композиции по изобретению включают подходящие для перорального, ректального, местного, буккального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного) введения. Предпочтительно представить композиции по настоящему изобретению в форме фармацевтической композиции для парентерального введения, наиболее предпочтительно для любого типа инъекций, в частности для внутривенной, внутриартериальной, внутрилюмбальной, внутрибрюшинной, внутримышечной, внутрикожной, подкожной или внутрикостной инъекции.
В тех случаях, когда фармацевтическая композиция предназначена для парентерального введения, композиция может представлять водный или неводный раствор или смесь жидкостей, которые могут
- 9 032119 содержать бактериостатические агенты, антиоксиданты, буферы или другие фармацевтически приемлемые добавки. Предпочтительная формуляция композиций по настоящему изобретению, представляет водную кислую среду с рН 2-7, предпочтительно 2-5 и предпочтительно 2-4, или водный раствор циклодекстрина. Циклодекстрины, которые можно использовать для данных формуляций, представляют производные отрицательно заряженного сульфобутилового эфира (8ВЕ) β-СО, в частности 8ΒΕ7-β-ί.Ό, промышленно доступного на рынке под торговым названием СарЙ8о1 производства СуЭех, 1пс. (СпЕса1 Кеу1ете ίη ТЕетареийс Эгид Сатег 8уйет5, 14(1), 1-104, 1997)) или гидроксипропил-СЭ. Предпочтительный способ формуляций (т.е. кислый буфер или на основе СО) может зависеть от физикохимических свойств (например, растворимости в воде, рКа и т.д.) конкретной композиции. Когда композиция находится в твердой форме, в частности в лиофилизованном состоянии, то твердую форму соответствующим образом предпочтительно солюбилизируют перед применением в качестве водной кислой среды, предпочтительно с получением рН в пределах 2-4 раствора или водного раствора циклодекстрина.
Согласно одному аспекту изобретения обеспечивается твердая фармацевтическая композиция. Данная композиция содержит 5-25 мас.% соли ремимазолама, предпочтительно безилатной соли, предпочтительно 8-23 мас.%, еще более предпочтительно 10-19 мас.%.
Данная композиция может дополнительно содержать от 75 до 95 мас.% одного или более гигроскопичных эксципиентов, предпочтительно от 77 до 92 мас.% и более предпочтительно от 81 до 90 мас.%. Предпочтительно гигроскопичные эксципиенты представляют смесь углеводов, содержащую до 40 мас.% лактозы, 38 мас.%, более предпочтительно до 33 мас.% дисахарида, предпочтительно лактозы. Остальная часть смеси может быть декстраном.
В одном варианте осуществления твердая композиция, описанная выше, не содержит дополнительных эксципиентов. В еще одном варианте осуществления твердая композиция состоит только из соли ремимазолама, декстрана и дисахарида (например, лактозы). В еще одном варианте осуществления композиция состоит только из соли ремимазолама и лактозы (может быть представлена как гидрат).
В еще одном варианте осуществления композиция представляет жидкую композицию, состоящую из ремимазолама, декстрана, дисахарида и растворителя, который предпочтительно представляет физиологический раствор (0,9 мас.% хлорида натрия). Значения рН такой жидкой (водной) композиции, предпочтительно восстановленной из твердой композиции, может находиться в пределах примерно от 3 до примерно 4, предпочтительно примерно от 3,2 до примерно 3,3, и более предпочтительно от 3,21 до 3,28.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу получения седативного или гипнотического эффекта у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного седативного или гипнотического количества фармацевтического препарата по настоящему изобретению, как было определено ранее. Настоящее изобретение также относится к способу индукции анксиолитического эффекта у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного анксиолитического количества фармацевтического препарата по настоящему изобретению, как было определено ранее. Настоящее изобретение также относится способу к индукции миорелаксации у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного миорелаксантного количества фармацевтического препарата по настоящему изобретению, как было определено ранее. Настоящее изобретение также относится к способу лечения судорог у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного противосудорожного количества фармацевтического препарата по настоящему изобретению, как было определено ранее. Настоящее изобретение также относится к способу индукции или поддержания анестезии у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного анестетического количества фармацевтического препарата по настоящему изобретению, как было определено ранее.
Настоящее изобретение также относится к применению седативного или гипнотического количества композиции у млекопитающего, как было определено ранее, в производстве лекарственного препарата для получения седативного или гипнотического эффекта у млекопитающего, включая человека. Настоящее изобретение также относится к применению анксиолитического количества композиции согласно настоящему изобретению у млекопитающего, как было определено ранее, в производстве лекарственного препарата для получения анксиолитического эффекта у млекопитающего, включая человека. Настоящее изобретение также относится к применению миорелаксантного количества композиции согласно настоящему изобретению у млекопитающего, как было определено ранее, в производстве лекарственного препарата для получения миорелаксации у млекопитающего, включая человека. Настоящее изобретение также относится к применению противосудорожного количества композиции согласно настоящему изобретению у млекопитающего, как было определено ранее, в производстве лекарственного препарата для лечения судорог у млекопитающего, включая человека. Настоящее изобретение также относится к применению анестетического количества композиции согласно настоящему изобретению у млекопитающего, как было определено ранее, в производстве лекарственного препарата для индукции или поддержания анестезии у млекопитающего, включая человека.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтического препарата по изобретению для получения седативного или гипнотического эффекта, и/или индукции анксиолитического эффекта, и/или индукции миорелаксации, и/или лечения судорог, и/или индукции или поддержания анесте
- 10 032119 зии у млекопитающего.
Внутривенное введение может проводиться в форме болюс-инъекции или, более предпочтительно, продолжительной инфузии. Лекарственная форма для каждого субъекта может варьировать, однако, подходящее количество для внутривенного введения или доза для соединений по настоящему изобретению для получения седативного или гипнотического эффекта у млекопитающих будет составлять от 0,01 до 5,0 мг/кг массы тела и конкретнее от 0,02 до 0,5 мг/кг массы тела, вышеуказанные дозы выражены на основе массы соединения, представляющего активный ингредиент (т.е. массы бензодиазепиана). Подходящее количество для внутривенного введения или доза соединений по настоящему изобретению для получения анксиолитического эффекта у млекопитающих будет составлять от 0,01 до 5,0 мг/кг массы тела и конкретнее от 0,02 до 0,5 мг/кг массы тела, вышеуказанные дозы выражены на основе массы соединения, представляющего активный ингредиент. Подходящее количество для внутривенного введения или доза для соединений по настоящему изобретению для получения миорелаксации у млекопитающих будет составлять от 0,01 до 5,0 мг/кг массы тела и конкретнее от 0,02 до 0,5 мг/кг массы тела, вышеуказанные дозы выражены на основе массы соединения, представляющего активный ингредиент. Подходящее количество для внутривенного введения или доза для соединений по настоящему изобретению для лечения судорог у млекопитающих будет составлять от 0,01 до 5,0 мг/кг массы тела и конкретнее от 0,02 до 0,5 мг/кг массы тела, вышеуказанные дозы выражены на основе массы соединения, представляющего активный ингредиент. Таким образом, подходящий фармацевтический препарат для парентерального введения людям предпочтительно будет содержать от 0,1 до 20 мг/мл соединения по настоящему изобретению в растворе или его умноженное количество для мультидозовых флаконов.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению смеси по меньшей мере одного дисахарида и по меньшей мере декстрана для получения твердой композиции, содержащей по меньшей мере один бензодиазепин, содержащий по меньшей мере одну сложноэфирную группу карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль, которая предпочтительно является солью ремимазолама (в частности, его безилатной или тозилатной солью). Предпочтительно смесь содержит или состоит лактозы и декстрана, предпочтительно декстрана с молекулярной массой 80 кДа или ниже (например, декстрана 40 или декстрана 70). Твердая композиция имеет подходящее время восстановления.
Кроме того, в качестве вариантов технических решений, подобных настоящему изобретению, могут рассматриваться следующие варианты.
В варианте 1 техническое решение представляет собой композицию, содержащую по меньшей мере один бензодиазепин, содержащий по меньшей мере одну сложноэфирную группу карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, где композиция:
a) содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент, и/или
b) композиция, по меньшей мере, частично является аморфной.
Вариант технического решения 2 относится к композиции по варианту 1, где бензодиазепин представляет соединение формулы (I)
где представляет Н, С1-С4-алкил с прямой или разветвленной цепью;
X представляет СН2, ΝΗ или ЫСН3; η равно 1 или 2;
Υ представляет О или СН2; т равно 0 или 1;
Ζ представляет О; р равно 0 или 1;
К1 представляет С1-С7-алкил с прямой цепью, С3-С7-алкил с разветвленной цепью, С1-С4галогеналкил, С3-С7-циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил;
К2 представляет фенил, 2-галогенфенил или 2-пиридил;
К3 представляет Н, С1, Вг, Ρ, I, СР3 или ΝΟ2;
(1) К4 представляет Н, С1-С4-алкил или диалкиламиноалкил, и К5 и К6 вместе представляют один атом кислорода или 8, который связан с диазепиновым кольцом двойной связью, и р равно 0 или 1; или (2) К4 и К5 вместе образуют двойную связь в диазепиновом кольце, и К6 представляет группу ИНК7, где К7 представляет Н, С1-С4-алкил, С1-С4-гидроксиалкил, бензил или бензил, независимо моно- или дизамещенный заместителями - атомами галогена, С1-С4-алкилпиридил или С1-С4-алкилимидазолил, и р рав4 5 6 8 8 но 0; или (3) К , К и К образуют группу -СК =и-У=, где К представляет водород, С1-С4-алкил или С1С3-гидроксиалкил, и представляет N или СК9, где К9 представляет Н, С1-С4-алкил, С1-С3-гидроксиалкил или С1-С4-алкокси, V представляет N или СН и р равно 0.
- 11 032119
Вариант технического решения 3 относится к композиции по варианту 2, где р равно 0 и К4, К5 и К6 образуют группу -СК8=и-У=, где К8 представляет водород, С1-С4-алкил или С1-С3-гидроксиалкил, и представляет N или СК9, где К9 представляет Н, С1-С4-алкил, С1-С3-гидроксиалкил или С1-С4-алкокси, V представляет N или СН.
Вариант технического решения 4 относится к композиции по варианту 2 или 3, где V представляет Н; X представляет СН2; п равно 1; Υ представляет СН2; т равно 1;
К1 представляет СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 или СН2СН(СН3)2;
К2 представляет 2-фторфенил, 2-хлорфенил или 2-пиридил;
К3 представляет С1 или Вг.
Вариант технического решения 5 относится к композиции по одному из вариантов 2-4, где р равно 0, и К4, К5 и К6 образуют группу -СК8=ИГО=, где К8 представляет метил, и представляет СН2, V представляет Ν;
V представляет Н; X представляет СН2; п равно 1; Υ представляет СН2; т равно 1;
К1 представляет СН3; К2 представляет 2-пиридил; К3 представляет Вг.
Вариант технического решения 6 относится к композиции по одному из вариантов 1-5, где бензодиазепин находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
Вариант технического решения 7 относится к композиции по одному из вариантов 1-6, где фармацевтически приемлемая соль бензодиазепина формулируется в катионной форме и противоион выбран из галогенидов, в частности фторида, хлорида или бромида, сульфата, органических сульфатов, сульфоната, органических сульфонатов, нитрата, фосфата, салицилата, тартрата, цитрата, малеата, формиата, малоната, сукцината, изетионата, лактобионата и сульфамата.
Вариант технического решения 8 относится к композиции по варианту 7, где противоион выбран из органических сульфатов и сульфонатов, в частности ароматических сульфатов и сульфонатов.
Вариант технического решения 9 относится к композиции по варианту 8, где противоион представляет бензолсульфонат (безилат).
Вариант технического решения 10 относится к композиции по варианту 9, где соль бензодиазепина представляет кристаллическую безилатную соль ремимазолама.
Вариант технического решения 11 относится к композиции по одному из вариантов 1-10, где гигроскопичный эксципиент представляет соединение, способное образовывать стабильные гидраты.
Вариант технического решения 12 относится к композиции по одному из вариантов 1-11, где гигроскопичный эксципиент представляет органическое соединение, предпочтительно выбранное из углеводов и/или органических полимеров.
Вариант технического решения 13 относится к композиции по варианту 12, где гигроскопичный эксципиент имеет молекулярную массу ниже чем 150 кДа.
Вариант технического решения 14 относится к композиции по вариантам 12 или 13, где углевод представляет молекулу декстрана.
Вариант технического решения 15 относится к композиции по варианту 12 или 13, где углевод выбран из моносахаридов и С2-6-олигосахаридов.
Вариант технического решения 16 относится к варианту 15, где углевод представляет дисахарид, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из лактозы, мальтозы, сахарозы и трегалозы.
Вариант технического решения 17 относится к композиции по варианту 12, где органический полимер представляет поливинилпирролидон и предпочтительно имеет молекулярную массу в пределах от 5 до 40 кДа.
Вариант технического решения 18 относится к композиции по одному из вариантов 1-17, где соотношение в мас.% общего количества гигроскопичных эксципиентов к общему количеству бензодиазепинов или их солей в композиции составляет по меньшей мере 1:1, предпочтительно по меньшей мере 2:1, наиболее предпочтительно по меньшей мере 5:1.
Вариант технического решения 19 относится к композиции по одному из вариантов 1-18, где композиция находится в твердом состоянии и предпочтительно представляет лиофилизованное твердое вещество.
I. Стабильность €.'N87056; композиции с выбранными эксципиентами.
1. Композиции.
В общем, было лиофилизовано 11 композиций безилатной соли ремимазолама с выбором подходящих эксципиентов, как подробно показано на фиг. 1 и 2. Кроме того, также приготовили композицию, содержащую только безилатную соль ремимазолама и соответствующие плацебо для каждой композиции (см. фиг. 3). Далее по тексту сокращенное обозначение КЕМ используется для безилатной соли ремимазолама.
Каждую композицию готовили, как описано ниже, и разливали во флаконы для сублимационной сушки: эксципиент растворяли примерно в 50 мл воды. Добавляли КЕМ и перемешивали до растворения. После растворения значение рН растворов доводили до 3,10±0,05 смесью 0,5М соляная кислота/2М гидроксид натрия. Аналогично готовили растворы плацебо и раствор, содержащий только один КЕМ. Каждый раствор доводили до 100 мл и по 1,2 мл каждого раствора отбирали и вносили во флаконы вмести
- 12 032119 мостью 2 мл. Композиции лиофилизовали с использованием сублимационной сушилки νϊΓίΐδ Оепе§18 25 ЕБ согласно следующему циклу.
Стадии замораживания_______________________________________________________
Стадия Температура (Ό) Время (мин) Давление (мторр) Удерживание/линейное изменение
1 4 10 - н
2 -45 490 — в
3 -45 170 - н
Стадии сушки
Стадия Температура (Ό) Время (мин) Давление (мторр) Удерживание/линейное изменение
1 -45 10 100 н
2 -25 200 100 в
3 -25 3640 100 н
4 30 275 70 в
5 30 1300 70 н
После сублимационной сушки образцы хранили в шкафах для хранения при 25°С/60% относительной влажности и 40°С/75% относительной влажности в течение соответственно 13 недель (КН означает относительную влажность).
Анализ.
a) Время восстановления.
Через 13 недель хранения содержимое флаконов восстанавливали в двух повторностях 1,2 мл воды для орошения/инъекции и мягко перемешивали для смешивания. Регистрировали время, необходимое для полного растворения.
b) ВЭЖХ.
Для проведения ВЭЖХ содержимое каждого флакона восстанавливали растворителем для образцов (смесь 50/50% ацетонитрил/вода об./об.) и содержимое переносили в мерную колбу вместимостью 25 мл (за исключением флакона только с КЕМ, содержимое которого переносили в мерную колбу вместимостью 50 мл) несколькими промываниями. Композиция с декстраном не растворима в растворителе для образцов и ее разводили 100% водой. Для каждого образца также анализировали плацебо таким же образом. Анализы проводили в двух повторностях, если не указано иначе.
Результаты.
a) Время восстановления.
Время восстановления было приемлемым для всех образцов.
b) ВЭЖХ.
Исследование появления продукта гидролиза КЕМ (результаты приведены на фиг. 4), который образуется в результате гидролиза сложноэфирной связи, выявило, что только образец с КЕМ, а также образец, содержащий маннит, который представляет широко используемый эксципиент для лиофилизации фармацевтических препаратов, показывали низкую стабильность КЕМ, что свидетельствует о деградации через 13 недель хранения в условиях 40°С/75% относительной влажности более чем на 8%.
Образцы, содержащие глицин, показывали умеренную деградацию, в то время как все образцы, содержащие гигроскопичные эксципиенты (углеводы или поливинилпирролидон) показывали хорошую или очень хорошую стабильность. В частности, образцы, содержащие углеводы (дисахариды или декстран) показывали высокую стабильность, т.е. деградация через 13 недель хранения в условиях 40°С/75% относительной влажности была ниже 1%.
На образцах с различными количествами лактозы было установлено, что чем больше было количество углевода по сравнению с количеством КЕМ, тем выше была стабильность КЕМ. Кроме того, при включении углевода (например, лактозы) в качестве компонента лекарственной формы ΟΝ87056, которая изначально является нестабильной, например маннита, было возможно повысить стабильность данной лекарственной формы.
2. Данные по стабильности ΟΝ87056: партии композиций на основе лактозы после хранения сроком до 36 месяцев.
2.1. Введение.
ΟΝ87056 представлен для клинического применения в виде стерильного лиофилизованного порошка для восстановления во флаконах вместимостью 20 мл с бромбутилкаучуковой пробкой, подходящих для внутривенной инъекции. Каждый флакон содержит 26 мг ΟΝ87056. Во время разработки были приготовлены дополнительные партии с 25, 23 и 26 мг ΟΝ87056. При восстановлении определенными объемом воды для инъекций, концентрация ΟΝ87056 в растворе для введения составляет 5 мг/мл. Все данные продукты имели одинаковое соотношение ΟΝ87056 к лактозе в лиофилизованном продукте (т.е. соотношение С№7056:лактоза моногидрат составляло 1:13). Для всех интервалов времени собирали данные по стабильности в течение месяца, и они показаны в следующей таблице 1.
- 13 032119
Т аблица 1. Обобщенные данные опытов по оценке стабильности партий 6Ν 87056
Обобщенные данные для 0Ν3 7056 для инъекций по оценке
стабильности
Партия Условия Тип партии Интервал
хранения тестирования
(месяцы)
А01Р310 25°С/60% Партия для клиники 0, 1, 3, 6,
относительная по СМР, стабильность 9, 12, 18,
влажность 24 36е, 48е
30°С/65% 0, 1, 3, 6,
относительная 9, 12
влажность
40°С/75% 0, 1, 3 6
относительная
влажность
Р310-01 25°С/60% Опытная лабораторная 0, 1, 3, 6,
(В) относительная партия, стабильность 9 , 12, 18
влажность
30°С/65% 0, 6, 9, 12
относительная
влажность
40°С/75% 0, 1, 3, 6,
относительная 9, 12
влажность
025ΟΝ327 25°С/60% Опытная лабораторная 0, 1, 2, 3,
относительная партия, стабильность 6 , 9, 12,
влажность 18^
40°С/75% 0, 1, 2, 3,
относительная 6 , 9, 12ь
влажность
026ΟΝ327 25°С/60% Опытная лабораторная 0, 1, 2, 3,
относительная партия, стабильность 6 , 9, 12,
влажность 18^
40°С/75% 0, 1, 2, 3,
относительная 6Ь
влажность
С384 25°С/60% Опытная лабораторная 0, 1, 2, 3,
относительная партия, стабильность 6 , 9, 12,
влажность 18^
40°С/75% 0, 1, 2, 3,
относительная 6Ь
влажность
Р02308 25°С/60% Партия для клиники 0, 1, 2, 3,
относительная по СМР, стабильность 6, 9, 12, 18 ,
влажность 24 36е, 48е
40°С/75% 0, 1, 2, 3,
относительная 6 , 9а, 12
влажность
а - Добавленный интервал тестирования на стабильность. Испытуемые флаконы из остальных резервных флаконов при указанной температуре;
Ь - исследования по стабильности на 025ΟΝ8827, 026ί'ΌΝ827 и 0384 завершены;
с - необязательные временные точки.
2.1.1. Состав партий ΟΝ87056.
- 14 032119
Таблица 2. Состав различных партий ΟΝ8 7056
Соединение Номер партии
025ΟΝ327 026ΟΝ327 С384 Р02308 Р310- 01 (В) А01Р- 310
ΟΝ37056 2 5 мг 2 5 мг 2 5 мг 2 3 мг 2 6 мг 2 6 мг
основание
Лактоза 4 33 мг 4 33 мг 4 33 мг 3 98 мг 450,3 450,3
моногидрат мг мг
0, 12 М до рН ДО рН ДО рН ДО рН до рН до рН
ЫаОН/О,12 3, 1 3,1 3, 1 3, 1 3,1 3,1
М НС1
- Добавить достаточное количество до.
2.1.2. Условия сублимационной сушки.
Условия сублимационной сушки партий представлены в следующих табл. 3-7.
Таблица 3. Цикл сублимационной сушки партии 025ΟΝ827
Стадия Процесс Температура хранения (°С) Линейное изменение (°С/мин) Время удерживания (мин) Давление (мторр)
1 Загрузка 4 0 30 Нет данных
2 Замораживание -45 0,1 180 Нет данных
3 Первичная сушка -25 0,1 1700 100
4 Вторичная сушка 30 0,2 1300 75
5 Окончание Флаконы закрывали пробками в атмосфере 95% чистого азота
Таблица 4. Цикл сублимационной сушки партии 026ΟΝ827
Стадия Процесс Температура хранения (°С) Линейное изменение (°С/мин) Время удерживания (мин) Давление (мторр)
1 Загрузка 4 0 120 Нет
данных
2 Замораживание -45 0, 1 300 Нет данных
3 Первичная сушка -25 0,1 2885 100
4 Первичная сушка 30 0, 2 4100 100
4 Вторичная сушка 30 0, 2 1580 75
5 Окончание Флаконы закрывали пробками в атмосфере 95% чистого азота
- 15 032119
Таблица 5. Цикл сублимационной сушки партии О384
Стадия Процесс Температура хранения (°С) Линейное изменение (°С/мин) Время удерживания (мин) Давление (мторр)
1 Загрузка 4 0 10 Нет данных
2 Замораживание -45 0,1 300 Нет данных
3 Первичная сушка -25 0, 1 3640 100
4 Вторичная сушка 30 0,2 1125 70
5 Окончание Флаконы закрывали пробками в атмосфере 95% чистого азота
Таблица 6. Цикл сублимационной сушки . партии Р02308
Стадия Процесс Температура хранения (°С) Линейное изменение (°С/мин) Время удерживания (мин) Давление (мторр)
1 Загрузка 4 0 60 Нет данных
2 Замораживание -45 0,1 180 Нет данных
3 Первичная сушка -25 0,1 3640 100
4 Вторичная сушка 30 0,2 1300 75
5 Окончание Флаконы закрывали пробками в атмосфере 95% чистого азота
Таблица 7. Цикл сублимационной сушки партии А01Р310
Стадия Процесс Температура хранения (°С) Линейное изменение (°С/мин) Время удерживания (мин) Давление (мторр)
1 Загрузка 4 0 60 Нет данных
2 Замораживание -45 0,1 210а Нет данных
3 Первичная сушка -25 0, 1 3640 100
4 Вторичная сушка 30 0,2 1300 75
5 Окончание Флаконы закрывали пробками в атмосфере 95% чистого азота
а - Включает 30 мин для конденсации состава.
2.2. Методы анализа.
2.2.1. Внешний вид лиофилизованного продукта.
Одни и те же флаконы с СЫ87056 (6 для каждого условия хранения) осматривали визуально, описывали внешний вид и флаконы возвращали обратно на хранение. Также проводили сравнение с рядом флаконов, которые хранились в одинаковой вторичной упаковке при 2-8°С, для оценки того, насколько они различались (в частности, по цвету) с данными контролями и с образцами, которые хранились при повышенной температуре.
2.2.2. Содержание СЫ87056 во флаконе, концентрация при восстановлении и близкие соединения.
Анализ СЫ87056 и определение близких соединений проводили с использованием ВЭЖХ. Для данной цели в каждый флакон добавляли соответствующий объем ШИ и перемешивали до полного раство
- 16 032119 рения. Г ерметичную прокладку и пробку осторожно извлекали и пробку тщательно ополаскивали и промывные фракции сливали в мерную колбу вместимостью 100 мл. Содержимое флакона с промывными фракциями разбавителя переносили в мерную колбу. Добавляли разбавитель до достижения объема 100 мл (равно концентрации 0,23; 0,25 или 0,26 мг/мл соответственно). Образцы анализировали ВЭЖХ с использованием следующих условий:
Колонка: УМС О^8-Α^, 250x4,6 мм, размер частиц 3 мкм.
Подвижная фаза
Нез А: 0,01% трифторуксусная кислота в воде,
Нез В: 0,01% трифторуксусная кислота в ацетонитриле.
Г радиент ______________________________________________
Время (мин) %А %В
0 75 25
20.0 60 40
30.0 20 80
32.0 20 80
32.5 75 25
40.0 75 25
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура колонки: 40°С.
Автосамплер: комнатная температура.
Детектирование: УФ-детектор при 230 нм.
Объем инжектирования: 10 мкл.
Время анализа: 40 мин.
Время удерживания СЫ87056 составляет примерно 15 мин. Содержание СЫ87056 определяли в сравнении со стандартными растворами, которые хроматографировали в аналогичных условиях. Близкие соединения определяли по % нормализованной площади.
Концентрацию восстановленного раствора рассчитывали по следующей формуле:
____. , ( площадь пика образца Ч , ИТ ϊί(η . МИТ ГЛ/57056 основание , Р
ΟΝ37056 основание (мг) = I----------------------------) X X ------X —χϋΕ, усредняя площадь пика стандартов в анализе/ 50 МИТСЛГ£7056В 100 где Ш, 8Й1 представляет массу стандарта СЫ87056В, использованного для приготовления стандарта I (мг);
МШ, СЫ87056 основания представляет молекулярную массу свободного основания СЫ87056 = 439,3;
МШ, СЫ87056В представляет молекулярную массу безилатной соли СЫ87056 = 597,5;
Р представляет указанный анализ в виде С на А для стандарта;
ЭР представляет коэффициент разведения.
Содержание во флаконе рассчитывали по следующей формуле:
. ( площадь пика образца Ч _ €N87056 основание Р
С№7056 основание (мг) = (---------------------------1 X ——— X ------х 777 Х0Е\ усредняя площадь пика стандартов в анализе/ 50 Μ1ν( СП157056В 100 где Ш, зш представляет массу стандарта СЫ87056В, использованного для приготовления стандарта I (мг);
МШ, СЫ87056 основания представляет молекулярную массу свободного основания СЫ87056 = 439,3;
МШ, СЫ87056В представляет молекулярную массу безилатной соли СЫ87056 = 597,5;
Р представляет указанный анализ в виде С на А для стандарта;
ЭР представляет коэффициент разведения.
Для определения близких соединений СЫ87056 идентифицировали сравнение времени удерживания со временем удерживания СЫ87056 на хроматограммах стандарта. Количество каждого отдельного детектированного близкого соединения рассчитывали в виде процента площади для введения каждого образца по следующей формуле:
Площадь % = х 100, где А - площадь пика близкого соединения;
Т - общая площадь всех пиков на хроматограмме.
2.2.3. Хиральная чистота.
Хиральную чистоту СЫ8 7056 определяли ВЭЖХ с использованием следующих условий. Колонка: СЫга1рак 1с, 250x4,6 мм, размер частиц 5 мкм.
Подвижная фаза: фосфатный буфер рН 7,0/вода/ацетонитрил 10/40/50, об./об./об.
Растворитель для образцов: смесь вода/ацетонитрил 50/50, об./об.
Скорость потока: 0,7 мл/мин.
Температура колонки: 40°С.
Автосамплер: комнатная температура.
Детектирование: УФ-детектор при 250 нм.
- 17 032119
Объем инжектирования: 10 мкл.
Время анализа: 35 мин.
Время удерживания 8-энантиомера ΟΝ87056 составляет примерно 21,3 мин и для К-энантиомера ΟΝ87056 составляет примерно 17,8 мин (ККТ=0,84). Хиральную чистоту рассчитывали по следующей формуле:
где А - площадь пика К-энантиомера ΟΝ87056;
Т - общая площадь пиков ΟΝ87056 и К-энантиомера ΟΝ87056.
2.2.4. Объем раствора во флаконе после восстановления (Европейская Фармакопея 2.9.17).
Каждый отдельный флакон восстанавливали 5,0 мл воды для инъекций (¥11), Европейская Фармакопея, с использованием шприца ΒΌ объемом 5 мл с подходящей иглой. После полного восстановления содержимое извлекали с использованием шприца и иглы 21д, и переносили в откалиброванный мерный цилиндр вместимостью 10 мл.
2.2.5. Внешний вид восстановленного раствора.
Описывали внешний вид раствора после восстановления.
2.2.6. Время восстановления.
Два флакона восстанавливали 5,0 мл воды для инъекций (¥11). Европейская Фармакопея, с использованием шприца ΒΌ объемом 5 мл и подходящей иглы и регистрировали время, необходимое для пол ного растворения.
2.2.7. Значение рН.
Значение рН определяли на двух восстановленных растворах после добавления 5,0 мл воды для инъекций (¥11), Европейская Фармакопея, с использованием шприца ΒΌ объемом 5 мл с подходящей иглой. рН определяли на одной аликвотной порции из каждого из двух флаконов.
2.2.8. Осмолярность.
Осмолярность определяли на двух восстановленных растворах после добавления 5,0 мл воды для инъекций (¥11), Европейская Фармакопея, с использованием шприца ΒΌ объемом 5 мл с подходящей иглой. Осмолярность определяли на одной аликвотной порции из каждого из двух флаконов по снижению точки замерзания в сравнении с раствором с известной осмолярностью. Для данной цели 100 мкл восстановленного раствора ΟΝ87056 анализировали на осмометре, принципом работы которого является определение снижения точки замерзания.
2.2.9. Содержание воды.
Содержание воды определяли с использованием колориметрического титрования по КарлуФишеру. Содержание влаги во флаконах с лекарственным продуктом ΟΝ8 7056 определяли растворением всего содержимого флакона с лиофилизованным порошком ΟΝ8 7056 в безводном диметилформамиде (ДМФА) и введением известного количества раствора в анолит калориметрического аппарата КарлаФишера. В реакции Карла-Фишера вода взаимодействует в соотношении 1:1 с йодом. Количество воды определяют измерением числа кулон электричества, необходимого для окисления ионов йодида в йод, необходимого для реакции Карла-Фишера. Количество кулон используется для расчета количества воды, титрованной в мкг, которое показывается аппаратом.
Использовали следующее оборудование и реагенты.
Аппарат для титрования Карла-Фишера: МйзиЫзЫ СА-100.
Анолит: Ну6гапа1 Сои1оша1 АО.
Католит: Ну6гапа1 Сои1оша1 СО.
Содержание воды в лиофилизованном порошке ΟΝ87056 рассчитывали по формуле
Содержание влаги на флакон (мг) = μρ™ρ·^¥ χ (мрастворигед1/прастворителя)
ЛЛЛ Птитппт ома ' „ , содержание влаги на флакон х 100
Содержание влаги, %мас./мао. = ----у----------г----, (МТВ1 вещ. во флаконе) где Мобразца - количество воды в растворе образца, добавленного в сосуд для титрования (мкг); Мрастворителя - среднее количество воды в растворе контроля, добавленного в сосуд для титрования (мкг);
Мрастворителя - масса ДМФА, добавленного во флакон (г);
Прастворителя - плотность растворителя (г/мл).
Для ДМФА 6=0,944 г/мл, источник СКС, НапбЬоок 818ί издание; отитрование - объем раствора, добавленный в сосуд для титрования (мл);
Мтв. вещ. во флаконе - рассчитанная общая масса твердого вещества на флакон, включая воду (мг).
2.2.10. Подлинность по УФ-спектру.
Анализ проводили на одном флаконе в параллелях. Подлинность по УФ-спектру подтверждали сравнением спектра лекарственного продукта со спектром стандарта.
2.2.11. Невидимые частицы (ЕР 2.9.19).
- 18 032119 флаконов восстанавливали 5 мл VI с использованием соответствующего стерильного шприца и иглы. Содержимое флаконов объединяли вместе в асептических условиях и анализировали согласно Европейской Фармакопеи 2.9.19.
2.2.12. Невидимые частицы (ЕР 2.9.19).
флаконов восстанавливали 5 мл νΕΙ с использованием соответствующего стерильного шприца и иглы. Содержимое флаконов объединяли вместе в асептических условиях и анализировали согласно Европейской Фармакопеи 2.9.19.
2.2.13. Бактериальный эндотоксин.
Бактериальный эндотоксин определяли гель-тромб тестом с лизатом Б1ти1из атеЬосу!е (БАБ-тест) в качестве ограничивающего теста с пределом <0,05 ЕЭ/мл. Для данной цели использовали БАБ с заявленной чувствительностью, равной 0,03 ЕЭ/мл. Эндотоксины количественно определяли по следующей формуле:
Концентрация эндотоксина в образце (ЕЭ/мг) = чувствительность лизата (Л) х фактор разведения в анализе концентрация образца ' где чувствительность лизата = 0,03 ЕЭ/мл;
концентрация образца = 5 мг/мл.
2.2.14. Стерильность.
Стерильность определяли восстановлением лиофилизованного С№ 7056 5 мл стерильной пептонной воды (0,1%) каждого и инкубированием образцов в 100 мл среды ТНО с тиогликолятом при 30-35°С и 100 мл триптон-соевого бульона (Т8В) при 20-25°С. Инкубацию проводили не менее чем в течение 14 суток. Каждые 2-3 суток среды осматривали на присутствие пролиферации микроорганизмов. Если рост микроорганизмов отсутствовал, то испытуемый образец отвечал требованиям испытания (т.е. был стерильным).
2.3. Результаты.
Результаты анализов по стабильности для вышеописанных партий после хранения при 25°С/60% относительной влажности (КН) или при 40°С/75% относительной влажности (КН) (так называемый анализ ускоренного старения) приведены на фиг. 11-36.
2.4. Заключение.
Тестированные композиции С№ 7056 показывали высокую стабильность в течение длительного периода времени, который уже соответствует сроку годности 36 месяцев для лекарственного продукта.
3. Данные по стабильности после хранения 36 месяцев.
Партию С№ 7056 под шифром Р02308 подвергали исследованию стабильности, при этом флаконы хранили в течение 36 месяцев при 25°С/60% относительной влажности.
Состав партии и условия сублимационной сушки см. в разделе 2.1. Описание аналитических методов см. в разделе 2.2.
3.1. Результаты.
Результаты анализа стабильности для партии Р02308 после хранения при 25°С/60% относительной влажности до и включая 36 месяцев приведены на фиг. 27-30.
3.2. Заключение.
Все тесты, проведенные с партией Р02308 после хранения при 25°С/60% относительной влажности (Т=36 месяцев), находились в указанных критериях соответствия. Внешний вид лиофилизованного продукта, полнота растворения, время до восстановления, рН и осмолярность всех образцов в течение Т=36 месяцев оставались в пределах, указанных в спецификации.
Содержание С№ 7056В во флаконе при 25°С/60% относительной влажности составляло 23,4 мг/флакон, что согласовывалось с результатами ранее проведенных анализов. Данные результаты соответствуют требованиям спецификации. Содержание основного продукта гидролиза ΕΝ87054Χ (ККТ 0,59) повысилось до 0,29% при 25°С/60% относительной влажности с 0,07% в первоначальные месяцы.
Общее содержание примесей, составляющее 0,80%, наблюдали на временную точку - Т=36 месяцев, по сравнению с 0,65% в исходном периоде. Данные результаты вместе с соответствующими данными по хранению в течение 12 месяцев в условиях ускоренного старения при 40°С/75% относительной влажности свидетельствуют только о незначительном увеличении деградации в течение данного продолжительного периода времени и показывают стабилизирующий эффект С№ 7056 в комбинации с лактозой.
Содержание влаги на Т=36 месяцев при 25°С/60% относительной влажности составляет 0,68%, что показывает повышение по сравнению с 0,27% в исходном периоде. Полагают, что это увеличение является результатом десорбции воды из пробки, что происходит в течение времени. Данные результаты соответствуют требованиям спецификации.
3.3. Заключение.
Все показатели соответствуют требованиям спецификации, и только на основании незначительных тенденций можно предположить о повышении содержания продукта гидролиза ΕΝ87054Χ и содержания влаги. Степень повышения содержания ΕΝ87054Χ аналогична данным предшествующей лабораторной разработки, проведенной не по принципам ОМР, с производящимся/тестируемым ΕΝ87056 для инъек
- 19 032119 ций.
4. Оценка кристаллического вещества в лиофилизованной композиции ΟΝ8 7056 с лактозой рамановским картированием.
4.1. Введение.
Исследования ΧΡΡΌ показывали, что лиофилизованная композиция ΟΝ8 7056 является аморфной, однако когда вещество исследовали поляризационной световой микроскопией, то были доказательства того, что в аморфном матриксе присутствует кристаллическое вещество. Для выявления того, что кристаллическое вещество связано с €.'N87056 или некоторым другим компонентом, например лактозой моногидратом, проводили рамановское картирование. Данное исследование проводили с использованием конфокального рамановского дисперсионного микроскопа для исследования физической формы ΟΝ8 7056 в лиофилизованной композиции с лактозой с использованием рамановского картирования. В опытах с рамановским картированием после получения первого рамановского спектра из фокуса поверхности образца стадию образца сдвигали на заранее определенной стадии (обычно от нескольких до нескольких десятых микрон) и снимали другой спектр. Это продолжали делать до тех пор, пока охватывалась вся выбранная анализируемая площадь и был получен ряд гиперспектральных изображений. Образец готовили с гарантией того, что поверхность является плоской, поскольку при этом отпадает необходимость рефокусировать микроскоп во время получения данных от одной точки к другой. Затем объем гиперспектральных изображений обрабатывали с получением химических изображений на основе различимого специфического рамановского пика (фингерпринт) каждого компонента исследуемого образца. С помощью полученных таким образом химических изображений можно установить каждую вариацию компонента в выбранной области исследуемого образца. С использованием рамановского картирования охарактеризовывали кристаллический (форма 1 полиморфа), аморфный (лиофилизованный) ί.'Ν87056Β и лиофилизованную (аморфную) лактозу, и характерный рамановский пик кристаллического СА87056В использовали для получения химических изображений кристаллического СА87056В. Также получали химические изображения лактозы на основе ее собственного характерного пика. Одну область лиофилизованной композиции СА87056В картировали для определения, если она присутствует, содержания (основываясь на соотношении площадей без калибровки) и распределении кристаллического (форма Ι) СА87056В в исследуемой области лиофилизованной композиции лактозы. Целью данного исследования было установление того, насколько кристаллическое вещество в композиции лактозы относится к СА87056В или другому компоненту, например лактозе моногидрату.
4.2. Материалы и методы.
Следующие образцы исследовали рамановским картированием:
С№ 7056В (форма I) номер композиции/партии: 8ОЬ 12621/5;
внешний вид: белый порошок;
номер Р11агша1епа15 Ке£: ΡΜΟ553/08.
ΟΝ8 7056 для инъекций (получен от Раюп) номер композиции/партии: РО2308;
внешний вид: белый лиофилизованный порошок;
номер Р11агша1епа15 Ке£: ΡΜΟ554/08.
Лиофилизованный С№ 7056 (аморфный) номер композиции/партии: 05/€.'Ν8/06; внешний вид: белый лиофилизованный порошок; номер Ρйа^таΐе^^а18 Ке£: ΡΜΟ555/08.
Лиофилизованная лактоза (получена от Ρηίοη) номер композиции/партии: Ο28^Ν8/27; внешний вид: белый лиофилизованный порошок; номер Ρйа^таΐе^^а18 Ке£: ΡΜΟ548/08.
Рамановские спектры предоставленных веществ.
Рамановские спектры предоставленного кристаллического (форма Ι) и аморфного (лиофилизованного) С№ 7056В и аморфной лактозы (лиофилизованной) снимали с использованием конфокального дисперсионного рамановского микроскопа №со1е1 А1теда ХК. Соответственно выбирали различимый рамановский пик кристаллического (форма I) С№ 7056В и аморфной лактозы (лиофилизованной) для получения химических изображений и установления вариации в выбранной области лиофилизованной композиции, как представлено ниже.
Рамановское картирование с использованием конфокального дисперсионного рамановского микроскопа.
Рамановское картирование проводили на одной области лиофилизованной композиции. Для каждого определения проводили рамановское картирование проводили на одной области (например, 300x300 мкм2). Затем получали химические изображения, соответственно основанные на различимом рамановском пике кристаллического €.А87056В и аморфной лактозы (лиофилизованной). Данные операции позволили идентифицировать кристаллический €.А87056В (потенциально перекристаллизованный из ком
- 20 032119 позиции лиофилизованной лактозы) и аморфную лактозу (лиофилизованную) в выбранной области образца. Затем полученные таким образом химические изображения использовали для определения распределения соответственно кристаллического ί'.'Ν87056Β и лактозы (лиофилизованной) в исследуемой области.
Рамановский метод.
Рамановские спектры.
Образцы анализировали с использованием конфокального дисперсионного рамановского микроскопа №со1е1 А1теда ХК, используя следующие условия:
время экспозиции: 1,0 с;
время экспозиции каждого спектра: 10;
размер точечной диафрагмы: 100 мкм;
размер спектра: целый (единичная дифракционная решетка);
лазер: Не № 633 нм при 100% мощности;
объектив: 50x0,75 (усилитель/цифровой размер отверстия).
Затем в полученных рамановских спектрах делали поправку вычитанием базовой линии (В8) с использованием программного обеспечения ΟΜΝΚ’ΤΜ ν7.3.
Рамановское картирование.
Каждый образец осторожно сдавливали рукой таким образом, чтобы область картирования имела примерно плоскую поверхность. Рамановские спектры для картирования получали, используя следующие условия:
время экспозиции: 5,0 с;
время экспозиции каждого спектра: 10;
размер точечной диафрагмы: 100 пм;
диапазон длин волн: 1700-3000 см-1 (множественные дифракционные решетки);
лазер: Не № 633 нм (100% мощность);
объектив: 50x0,75;
область: примерно 300x300 мкм;
шаг сканирования: 10 пм.
Затем полученные рамановские спектры из картирования модифицировали поправкой с вычитанием базовой линии и нормализацией с использованием программного обеспечения ΟΜΝΚ’ΤΜ ν7.3.
4.3. Результаты и обсуждение.
4.3.1. Рамановские спектры каждого компонента в лиофилизованной композиции.
Рамановские спектры предоставленного кристаллического (полиморфа форма I) и аморфного (лиофилизованного) С№7056В и аморфной лактозы (лиофилизованной) снимали с использованием метода, описанного в разделе Материалы и методы. Как следует из фиг. 39, затем выбирали рамановский пик соответственно: примерно 1620 см-1 для кристаллического ί’Ν8 7056В и примерно 365 см-1 для лиофилизованной лактозы. Данные пики являются уникальными для обоих соединений таким образом, что можно получить химические изображения соответственно кристаллического ί’Ν8 7056В и лактозы (лиофилизованной). Полный диапазон рамановского спектра каждого компонента, входящего в состав лиофилизованной композиции, представлены на фиг. 40 и 41.
4.4. Заключение.
Полученные данные показывают присутствие кристаллического С№7056В в данной лиофилизованной композиции, содержащей в основном аморфный С№7056В. Кроме того, было показано равномерное распределение С№7056В и эксципиента в этой лиофилизованной композиции.
В тестированном лиофилизованном продукте примерно 9% точек, входящих в состав сигнала, соответствовали кристаллическому С^7056В. Однако о реальном содержании мас./мас. (%) кристаллического ί’Ν8 7056В в аморфном матриксе лактозы невозможно было сделать вывод по данным результатам, поскольку не проводили калибрование.
II. Приготовление и оценка стабильности лиофилизованных и высушенных распылением композиций.
Готовили лиофилизованную и высушенную распылением композицию, имеющую один и тот же состав, и тестировали ее стабильность.
1. Получение высушенной распылением композиции ’Ν87056Ε (с лактозой).
С№7056В (форма 2 с номером партии 10201126, 5,1 г) и лактозу моногидрат Етргоуе (139,2 г) растворяли в 750 мл деионизированной воды (ΌΙ) при нагревании до ~50°С и затем фильтровали и охлаждали до комнатной температуры. Значение рН проверяли и не доводили, если оно составляло 3,1. Данный раствор подвергали распылительной сушке с использованием следующих параметров: температура на входе 150°С; скорость насоса = 10% (20 мл в течение 7 мин); установка Еаи = 50%; выход 59,5 г. Определяли содержание воды на аппарате Карла-Фишера и использовали для расчета массы заполнения в каждом флаконе (997 мг). 58 флаконов заполняли 997 мг высушенной распылением композиции. 30 флаконов помещали в вакуумный сушильный шкаф со слегка открытыми крышками. Данные флаконы высу
- 21 032119 шивали в вакууме (~250 ρκί) в атмосфере азота при 50°С в течение 24 ч. Затем камеру продували азотом и флаконы быстро закрывали в атмосфере азота. Данные флаконы с образцами обозначали как 12РМ5298-2. 28 флаконов закрывали без высушивания. Данные образцы обозначали как 12РМ529-8-1. Все флаконы обкатывали алюминиевыми колпачками.
2. Масштабирование высушенного распылением ΑΡΙ (ΟΝ87056Β).
ΟΝ87056Β (форма 2 с номером партии 10201126, 20 г) растворяли в 2900 мл деионизированной воды. Данный раствор фильтровали и затем подвергали распылительной сушке с использованием следующих параметров: температура на входе 130°С; температура на выходе 82-79°; скорость насоса = 10% (20 мл в течение 7 мин); установка Рап = 50%. Выход не определяли. Процесс повторяли с ΟΝ87056Β (форма 2 с номером партии 10201126, 5,6 г) растворяли в 812 мл деионизированной воды с получением общего выхода 2,2 г (с обоих циклов) белого порошка. Образцы обозначали как 12РМ529-9-1.
3. Масштабирование высушенного сублимационной сушкой (лиофилизованного) ΑΡΙ (ΟΝ87056Β).
Готовили раствор ΟΝ87056Β в воде (2,2 г Ьп 10201126, форма 2, РМ0232/12 в 230 мл воды). Его помещали в круглодонную колбу и ШсИТгохсп в жидком азоте и затем лиофилизовали в течение 5 суток. Полученное рыхлое белое твердое вещество соскребали и размельчали (~2 г). Образцы обозначали как 12РМ529-10-1.
4. Исследование стабильности в условиях ускоренного старения лиофилизованной и высушенной распылением композиции и высушенного распылением ΑΡΙ.
Высушенную распылением композицию ΟΝ87056Β, высушенную (12РМ529-8-2) и невысушенную (12РМ529-8-1), которые хранили в гофрированных флаконах, использовали в опыте по оценке стабильности в условиях ускоренного старения вместе с лиофилизованной композиций ΟΝ87056Β (ΟΝ82501Α) в качестве стандарта и с высушенным распылением аморфным ΑΡΙ (12ΡΜ529-9-1). Образцы хранили при 40°С/75% относительной влажности в течение 4 и 13 недель и при 55°С в течение 4 недель, и оценивали внешний вид, анализ, близкие соединения, содержание влаги, ΧΕΡΌ, время восстановления и внешний вид после восстановления.
4.1. Результаты.
Результаты опыта по оценке стабильности представлены на фиг. 42-44, и их можно обобщить следующим образом.
Высушенная распылением композиция (герметично закрытая до дополнительного высушивания) имела несколько более высокое первоначальное общее содержание примесей на 1=0 по сравнению с лиофилизованной композицией ΟΝ82501Α, т.е. партией (~0,73/0,67% по сравнению с 0,48%). Это является следствием производственного процесса, включающего более высокую температуру, и могло оптимизироваться при масштабировании.
Образец высушенной распылением в вакууме композиции (12РМ529-8-2) имел аналогичное содержание воды с представленным лиофилизованным образцом (0,24% по сравнению с 0,34%). Образец невысушенной высушенной распылением композиции (12РМ529-8-1) имел достоверно более высокое содержание воды (2,87%), как и аморфный высушенный распылением ΑΡΙ (ΟΝ87056Β, 12НМ529-9-1).
Сухая высушенная распылением композиция (12РМ529-8-2) показывала сходную стабильность с лиофилизованной композицией. Общее количество примесей повысилось на ~0,2% для обоих образцов через 4 недели (несколько больше при 55°С по сравнению с 40/75) и фактически повысилось только на ~0,05% для обоих образцов через 13 недель при 40/75.
Влажная высушенная распылением композиция (12РМ529-8-1) имела несколько более низкую стабильность по сравнению с другими образцами композиции, но соответствовала требованиям спецификации в отношении содержания примесей через 13 недель при 40/75 (общее количество примесей повысилось с 0,67% на 1=0 до 1,33% на 1=13 недель).
Высушенный распылением ΑΡΙ (ΟΝ87056Β, 12РМ529-9-1) показывал высокую нестабильность с повышением общего содержания примесей до 1,94% (4 недели при 55°С), 2,56% (4 недели при 40/75) и 3,35% (13 недель при 40/75). Это подтверждает, что композиция лактозы существенно стабилизирует ΑΡΙ в опыте по оценке стабильности, даже когда они имеют аналогичные уровни воды, присутствующей в композиции по сравнению с образцом ΑΡΙ.
Как и предполагалось, основная примесь, которую наблюдали, представляла продукт гидролиза ΟΝ87054Χ.
5. Исследование распределения и образования ΑΡΙ в высушенной распылением и лиофилизованной композициях с использованием рамановского картирования.
Флакон лиофилизованного формулированного продукта (ΟΝ87056Β в лактозе, номер партии ί.'Ν82501Α) вскрывали и четыре раза произвольно отбирали пробы. Затем каждую отобранную пробу помещали на предметное стекло микроскопа и проводили рамановское картирование на небольшой площади поверхности образца композиции (—300x300 мкм). Данные обрабатывали в сравнении со стандартными образцами лиофилизованного (аморфного) и кристаллического ΑΡΙ (ΟΝ87056Β, формы 1 и 2) и лиофилизованной (аморфной) и кристаллической лактозы (моногидрата). Картирование проводили для определения распределения ΑΡΙ в композиции, и затем, если обнаруживали какое-либо разделение фаз (области ΑΡΙ), то их анализировали для оценки физической формы ΑΡΙ. Второй опыт проводили, когда
- 22 032119 открывали и отбирали пробы из нового флакона лиофилизованного формулированного продукта (СЫ87056В в лактозе, номер партии СЫ82501А) из верхней, средней и нижней части лепешки. Данные три пробы вновь анализировали рамановским картированием, как описано выше. Также две области из верхней и нижней части образцов более подробно картировали по небольшой области (—20x20 мкм). Еще три партии лиофилизованного формулированного продукта (СЫ87056В в лактозе) также анализировали рамановским картированием: партии Р02308, А01Р301 и Р301-02Ы. Размер области, картированной в данных опытах, равнялся —120х 100 мкм.
5.1. Результаты для партии СЫ82501А.
Данные по рамановскому картированию обрабатывали с получением химического изображения, которое показывает сходство рамановских спектров, детектированных на каждой точке карты:
a) с основным пиком эксципиента при 355 см-1 (т.е. лактозы);
b) с основным пиком АР1 (СЫ87056В) при 1580 см-1;
c) имела место корреляция с полным спектром эксципиента (лактозы).
Данные показывали, что разделение фаз и перекристаллизация АР1 не были обнаружены в партии СЫ82501А, предоставленной после анализа 7 различных отобранных образцов из двух различных флаконов. Распределение АР1 и лактозы было равномерным и не было обнаружено отделенных областей или частиц АР1. Это предполагает, что имела место действительная молекулярная дисперсия АР1 в лактозе в партии лиофилизованной композиции СЫ82501А.
5.2. Результаты для партий Р02308, А01Р301 и Р301-02Ы.
Данные по рамановскому картированию обрабатывали, как описано в разделе 5.1.
Результаты не выявили разделения фаз и перекристаллизации АР1 в предоставленных партиях Р02308, А01Р301 и Р301-02Ы на основе одного ряда данных по картированию для каждой партии. Распределение АР1 и лактозы было однородным и не было обнаружено отделившихся областей или частиц АР1. Это предполагает, что имела место действительная молекулярная дисперсия АР1 в партиях Р02308, А01Р301 и Р301-02Ы (примечание: некоторое разделение фаз было обнаружено в предшествующем картировании на партии Р02308). На основании чего можно предположить, что распределение отделившегося (кристаллического) АР1 в данной партии не было однородным.
6. Заключение.
Может быть успешно разработана и тестирована высушенная распылением композиция, эквивалентная настоящему лиофилизованному (подвергшемуся сублимационной сушке) продукту.
Было показано, что высушенные распылением и лиофилизованные композиции являются полностью аморфными и однофазовыми по данным ХКРЭ и рамановского анализа (т.е. не детектировался отделившийся кристаллический АР1). Высушенная распылением композиция содержала незначительно более высокий уровень примесей (общее содержание примесей —0,7% по сравнению с —0,5% для лиофилизованного продукта). Предположительно они образуются во время производства, включающего распылительную сушку, и их содержание может быть снижено при оптимизации процесса.
Полностью высушенная подвергшаяся распылительной сушке композиция показывала аналогичную стабильность с лиофилизованным продуктом в течение 13 недель при 40°С/75% относительной влажности и в течение 4 недель при 55°С.
Невысушенная подвергшаяся распылительной сушке композиция (3% воды) показывала несколько более низкую стабильность, но которая оставалась в пределах показателей спецификации в течение 13 недель при 40°С/75% относительной влажности.
Высушенная распылением композиция показывала аналогичное изменение цвета с лиофилизованным продуктом в опыте по оценке стабильности на свету, обе становясь серыми/голубыми. Физический анализ образцов АР1 и композиции, выдержанных на свету, свидетельствовал о наличии некоторой перекристаллизации и абсорбции воды, но отсутствовали признаки изменения физической формы, вносящих свой вклад в изменения цвета.
Анализ рамановским картированием настоящей лиофилизованной партии (СЫ82501А) и предыдущих лиофилизованных партий (Р02308, А01Р301 и Р301-02Ы) формулированного продукта показывал однородное распределение АР1 и эксципиентов без признаков отделения АР1 и последующей кристаллизации.
III. Получение и анализ стабильности композиций, содержащих бинарный дисахаридный эксципиент.
1. Цель и схема опыта.
Целью настоящего опыта была оценка стабильности отобранных композиций. Готовили несколько лиофилизованных композиций СЫ87056, содержащих лактозу моногидрат, и рН доводили до 3,1, АРI находился в виде безилатной соли. Исследовали две концентрации при разливе СЫ8 7056: 5 мг/мл и 10 мг/мл. Композиции разливали в стеклянные прозрачные флаконы КО 10К и КО 6К. Объем разлива уменьшали до 4 мл/флакон (настоящий объем разлива равнялся 5,2 мл). Имеющуюся композицию разливали во флаконы КО 10К, которые закрывали пробками Ше81 4023/50 аг!. 1346 и Ше§1 887 1 4416/50. Стабильность новых композиций во флаконах КО 10К оценивали вместе с существующей композицией.
- 23 032119
В дополнении к этому существующую композицию, лиофилизованную в рамках производства последней клинической партии (партия А01Р310, объем разлива 5,2 мл, прозрачный стеклянный флакон Ι8Θ 20В), тестировали для получения данных по сравнительной стабильности.
2. Методы.
Проводили следующие тесты при оценке стабильности образцов: внешний вид лиофилизата;
время восстановления;
внешний вид восстановленного раствора;
содержание влаги титрованием по Карлу-Фишеру;
ВЭЖХ анализ/близких соединений; осмолярность (только на время 0).
3. Описание партий.
Состав продукта в партиях, подвергнутых анализу стабильности, представлен ниже .
Композиция (весовое соотношение эксципиентов) Концентрация С№ 7056 Флаконы Объем заполнения Пробки Стандарт продукта
Стандарт лактозы (настоящая) композиция 5 МГ/МЛ 6В 4 мл \Л/ев1 4023/50 аП. 1346 Ι-6Π5
10В 4 мл ννθδί 4023/50 аП. 1346 П0В5
\А/ез1 887 ΰ 4416/50 Ы0В5887
20В 5.2 мл ννθδί 4023/50 аП. 1346 Ι.20Β5
10 мг/мл 6В 4 мл ννθδί 4023/50 аП. 1346 1_6В10
10В 4 мл \Л/ез1 4023/50 аП. 1346 ыовю
Лактоза:маннит (4:1) 5 мг/мл 6В 4 мл ννθδί 4023/50 аП. 1346 Ι.4Μ16Β5
10В 4 мл Μθδί 4023/50 аП. 1346 Ι.4Μ110Β5
10 мг/мл 6В 4 мл ννβδί 4023/50 аП. 1346 Ι.4Μ16Β10
10В 4 мл ννθδί 4023/50 аП. 1346 Ь4М110В10
Лактоза:маннит (2:1) 5 мг/мл 6В 4 мл ννβδί 4023/50 аП. 1346 Ι-2Μ16Β5
10В 4 мл ννβδί 4023/50 аП. 1346 Ι.2Μ110Β5
10 мг/мл 6В 4 мл Мез1 4023/50 аП. 1346 Ι.2Μ16Β10
10В 4 мл ννθδί 4023/50 аП. 1346 Ь2М110В10
4. Программа оценки стабильности.
Программа оценки стабильности в обобщенной форме представлена в следующей таблице:
- 24 032119
Композиция (весовое соотношение эксципиентов) Стандарт продукта Стабильность
Стандарт лактозы (настоящая) композиция Ь6В5 ) мес
Ы0Р5 3 мес
1_10А5887 3 мес
1_20Р5 3 мес
ЬбПЮ 1 мес
1 10В10 1 мес
Лактоза 4:маннит 1 1 4М16Е?5 1 мес
Ь4М110Н5 1 мес
Ι.4Μ16Ρ10 -| мес
Ι-4Μ110Я10 ) мес
Лактоза 2:манит 1 Ι.2Μ16ΕΙ5 1 мес
Ь2М110Н5 1 мес
1 2М16Р10 1 мес
1 2М110Я10 1 мес
5. Схемы оценки стабильности.
Схемы оценки стабильности в обобщенной форме приведены в следующих таблицах:
Условия хранения 40°С±2°С/75%±5% относительная влажность и
55°С±5°С
Тесты для опыта продолжительностью 1 месяц Время 0 1М
Внешний вид лиофилизата (сделано на всех 5
флаконах)
Время восстановления
Внешний вид восстановленного раствора
Содержание влаги (титрование по Карлу-
Фишеру)
ВЭЖХ (анализ/близкие соединения)
Осмолярность -
Условия хранения 55°С±5°С
Тесты для опыта продолжительностью 3 Время 0 1М
месяца
Внешний вид лиофилизата (сделано на всех 5
флаконах)
Время восстановления
Внешний вид восстановленного раствора
Содержание влаги (титрование по Карлу-
Фишеру)
ВЭЖХ (анализ/близкие соединения)
Осмолярность -
Условия хранения 25°С±2°С/60%±5% относительная влажность
Тесты для опыта продолжительностью 3 Время 0 1М зм
месяца
Внешний вид лиофилизата (сделано на всех 5 -
флаконах)
Время восстановления -
Внешний вид восстановленного раствора -
Содержание влаги (титрование по Карлу- -
Фишеру)
ВЭЖХ (анализ/близкие соединения) -
Осмолярность - -
- 25 032119
Условия хранения 40°С±2°С/75%±5% относительная влажность
Тесты для опыта продолжительностью 3 месяца Время 0 1М зм
Внешний вид лиофилизата (сделано на всех 5
флаконах)
Время восстановления
Внешний вид восстановленного раствора
Содержание влаги (титрование по Карлу- Фишеру)
ВЭЖХ (анализ/близкие соединения)
Осмолярность - -
6. Результаты по оценке стабильности.
Результаты, полученные в рамках настоящего исследования, представлены на фигурах 45-51, и их можно обобщить следующим образом.
Образцы, находившиеся на хранении при 40°С/75% относительной влажности (1 месяц).
Некоторые изменения во внешнем виде лиофилизованной таблетки в композициях Б2М110К5 и Б2М110К10. Некоторые флаконы Б20К5 (флаконы из партии для клинических исследований, забракованные после визуального осмотра) отличались от внешнего вида лиофилизованной таблетки.
Предполагаемое повышение содержания влаги (не наблюдали для Б20К5; Б2М110К10).
Небольшое повышение общего содержания примесей (не наблюдали для Б10К10; Б10К5887; Б20К5). Результаты ВЭЖХ свидетельствовали о том, что пробы были практически постоянными.
Увеличение содержания известной примеси ΟΝ87054Χ.
Образцы после 3 месяцев хранения при 40°С/75% относительной влажности (только композиции Б10К5; Ы0К5887; Б20К5).
Внешний вид таблетки и восстановленных растворов не подвергался какому-либо изменению (было установлено, что некоторые таблетки образцов Б20К5 сморщиваются). Результаты анализа свидетельствовали о том, что образцы не изменялись.
Б10К5.
Дальнейшее повышение содержания влаги (в общем %Н2О<1,0%).
Дальнейшее повышение содержания примесей за счет ΟΝ87054Χ.
Ы0К5887.
Дальнейшее повышение содержания влаги (в общем %Н2О<1,0%).
Дальнейшее повышение содержания примесей за счет ΟΝ87054Χ.
Б20К5 (только визуальный осмотр).
Дальнейшее повышение содержания влаги (в общем %Н2О<1,0%).
Дальнейшее повышение содержания примесей в основном за счет ΟΝ87054Χ.
Образцы, находившиеся на хранении при 55°С (1 месяц).
Было установлено, что таблетка после лиофилизации композиций Б2М110К5, Б2М110К10, Б4М110К5 и Б4М110К10 сморщивалась и становилась желтой. Некоторые флаконы с Б20К5 (флаконы из партии для клинических исследований, забракованные после визуального осмотра) показывали наличие обугленной (нерастворимой) лиофилизованной таблетки.
Повышение содержания влаги (не наблюдали в Б20К5).
Повышение общего содержания примесей (общее содержание примесей ниже 1,00% в Б20К5; Б10К10). Незначительное снижение по данным анализа ВЭЖХ.
Повышение содержания известной примеси ΟΝ87054Χ.
Дополнительные примеси, превышающие БОР в Б20К5; Б4М110К5; Б4М110К10; Б2М110К5; Б2М110К10.
Незначительное наличие пены (не стойкой) при восстановлении композиций Б10К5; Б10К5887 и Б20К5 через 1 месяц хранения при 25°С/60% относительной влажности.
Внешний вид таблетки и восстановленных растворов не изменялся.
Результаты анализа свидетельствовали о том, что образцы не отличались.
Б10К5.
Небольшое повышение содержания влаги (в общем %Н2О<1,0%).
Небольшое повышение содержания примесей за счет ΟΝ87054Χ.
Б10К5887.
Содержание влаги не повышалось.
Содержание примесей оставалось практически без изменений.
Б20К5 (только визуальный осмотр).
Повышение содержания влаги (в общем %Н2О<1,0%).
- 26 032119
Повышение содержания примесей в основном за счет ’Ν87054Χ.
IV. Получение и анализ стабильности композиций, содержащих дисахарид/декстран, в качестве средств снижения времени лиофилизации.
1. Цель.
В данном исследовании анализировали несколько композиций лиофилизатов ’Ν87056, содержащих лактозу и декстран. Изменяли соотношение дисахарида к декстрану для изменения температуры стеклования (Тд') и температуры коллапса Тс и, следовательно, для снижения времени лиофилизации. По сравнению с дисахаридом лактозой декстран обладает более высоким значением Тд' и, следовательно, может действовать в качестве модификатора температуры коллапса.
В целом, было приготовлено и подвергнуто тестированию 10 композиций, которые получали с использованием различных протоколов лиофилизации.
2. Композиции.
2.1. Состав композиций.
Готовили две композиции ’Ν87056, содержащие только декстран (001/ΡΑΝ/13) или смесь лактозы и декстрана (002/ΡΑΝ/13), как представлено в следующей таблице:
Название Композиция
001/ΡΑΝ/13 50:440, 7056:декстран
002/ΡΑΝ/13 50:220:220, 7056:лактоза:декстран
2.2. Приготовление композиции.
2.2.1. Получение раствора.
Готовили растворы, содержащие 12 мг/мл ’Ν87056, согласно следующему протоколу:
добавляли ΑΡI (безилатная соль ’Ν87056) при перемешивании на магнитной мешалке до 85% конечного объема;
перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, защищая от света;
проверяли рН, номинальное значение 3,2 для всех композиций и доводили до рН 3,0; перемешивали еще в течение 20 мин: существенного изменения внешнего вида не происходило; доводили до 90% конечного объема;
перемешивали в течение 20 мин;
композиции 1-2 становились светло-желтого цвета, слегка мутными;
проверяли рН, все номинальные значения рН 3;
доводили до конечного объема и перемешивали еще в течение 20 мин;
изменения внешнего вида композиций 1-2 не происходило, меньше нерастворенного вещества в концентрированной композиции;
композиции 1-2 фильтровали (0,22 мкм ΡνΌΡ);
после перемешивания еще в течение 25 мин концентрированную композицию фильтровали (0,22 мкм ΡνΌΡ);
все фильтраты были прозрачными, светло-желтого цвета, не содержали видимых частиц; фильтраты разливали в объеме 4,2 мл и лиофилизовали согласно протоколу, описанному в разделе
2.1.2.
2.2.2. Протокол лиофилизации.
Образцы лиофилизовали согласно следующему протоколу:
- 27 032119
Стадия Стадия цикла Температура (°С) Давление (мторр) Время (мин)
1 Загрузка 25 Нет данных 0
2 Линейное изменение 0 Нет данных 25
3 Линейное изменение -45 Нет данных 225
4 Замораживание -45 Нет данных 180
5 Удерживание -45 93 0
6 Линейное изменение -25 93 30
7 Первичная сушка -25 93 4890
8 Линейное изменение 30 20 120
9 Вторичная сушка 30 20 480
10 Окончание 30 Флаконы закрывали до 72200 мторр в атмосфере азота (чистого)
Общая продолжительность цикла ~99 ч (~4,1 суток)
2.3. Анализ лиофилизованных образцов.
Лиофилизат имел хороший внешний вид и малое время восстановления для лиофилизатов, содержащих углевод:декстран. Обе композиции имели чистоту более 99,72%. ______________
Название Композиция Внешний вид Время восстановления в физиологическом растворе рН 7054Х (%) Чистота (%)
001/ΡΑΝ/13 50:440, 7056: декстран Не совсем белая твердая масса 1 мин 50 сек 3,241 0,11 99,72
002/ΡΑΝ/13 50:220:220, 7056:лактоза: декстран Не совсем белая твердая масса 35 сек 3,229 0,09 99,74
2.3.1. Внешний вид.
Оценивали внешний вид лиофилизованных образцов. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу Внешний вид
001/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) Не совсем белая твердая масса
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания
002/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) Не совсем белая твердая масса
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания
2.3.2. Содержание влаги.
Определяли содержание влаги в лиофилизованных образцах, Результаты представлены в следующей таблице:
- 28 032119
Подробная информация по образцу Флакон 1 Флакон 2 Флакон 3 Среднее содержание влаги (% мае./мае.)
001/ΡΆΝ/13 Первоначально (Т=0) 0, 04 0,12 0, 19 0,12
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес 0, 19 0,19 0,19
002/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 0, 16 0,16 0,38 0,23
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес 0, 36 0,38 0,37
2.3.3. Время восстановления и рН восстановленного раствора.
Содержимое каждого флакона восстанавливали 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты по времени восстановления и рН представлены в следующей таблице:_______________
Подробная информация по образцу Время восстановления (сек) рН
001/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 110 3,24
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес 153 3,21
002/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 35 3,23
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес 85 3,26
2.3.4. Содержимое флакона.
Определяли содержание во флаконе для образцов на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности после восстановления каждого флакона 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты представлены в следующей таблице: _____________________________________________
Подробная информация [7056] (мг/флакон)
Флакон 1 Флакон 2 Среднее значение
001/ΡΑΝ/13 49,1136 49,6891 49,401
002/ΡΑΝ/13 49,0496 49,2652 49,157
2.3.5. Примеси.
Определяли содержание примесей для различных композиций на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности. Результаты представлены в следующей таблице:
001/РАЫ/13
Первоначально^ 40°С/75% отн. вл.
НК Г Название . ,Т=0) 1 Т=1 мес
(07 п и
032 ίΐ.ιΐ . ...}... ...... 1 НН)
0,47 п и - 1 * гп ' -) ( н,5
031 II.и. 0 о? II >1~
0.5 п и н Ю шо '
ОЗ4? 7Π54Χ о.н П 17
О.Н п.щ м.и. ШО
0.Ы4 п.и НМД ню
0.71' п.и. Ν.υ. 1.00
030 11.11 о ш хш.
033 Π.ϋ Ν.Τ). н 1и
1.П41 94 54
1.13 Г1.Л Ν.Ι). II |П
1.31 гы - и ю шу
Ι.4Ο π. и. Ν.Τ).
1.73 ........................ М). ! (мд
~ 1ЛЯ Π.Ω. -шо I ГН)
1.Ы гы, И >о 1 оо
131 и. ;.ι. • шо ХШ.
Общее количество примесеи‘1 (% площади) 0.3 ь.
*1 *2
Суммарное содержание примесей >0,03% по площади;
примеси после лиофилизации образцов. Примеси представляют среднее значение 2 определений;
Ν.Ώ. - не детектировали;
п.а. - нет данных.
- 29 032119
002/ΡΑΝ/13
НН г Название Первоначально Т=0 40°С/75% отн.вл. Т=1 мес
0.27 п.а. Χ.Ελ .Ор
0.47 п.а. е.оо N О
051 ! п.а. и.и? 1Ш7
0,5Ь X I) )<.·
05ч 7054Х и.и1· 0.14
о’ы г, ' мп μ НЗ
ОЛХ п и ΐ 1 Ю Е (
0.71 Π Л Ν.Ι) -
053 η а. X О и х
054 п лг 1 )О
π и η ш II |и
; 1,00 ’ .’Ь.ГОН го ГО ~ ууДу
1.10 η и. Ν.Π
1.31' η .1, ·.! оо <1 09
1.73 н и. X 0 11 Ю
1ЛН ' П .1. 1 1 ” 4.09
154 па. . 11 ДО
Общее количество примесей* (% площади) 0.3 '
*' Суммарное содержание примесей >0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; Ν.Ώ. - не детектировали;
п.а. - нет данных.
3. Композиции - потенциальное улучшение композиций на основе декстрана 40.
3.1. Состав композиций.
Готовили две композиции СЖ7056, содержащие декстран (007/ΡΑΝ/13) или смесь лактозы и декстрана 40(009/ΡΑΝ/13), в обобщенной форме, представленные в таблице______________
Партия Композиция 7056:эксципиент(ы) (мг)
007/ΡΑΝ/13 7056:декстран 40 50:440
009/ΡΑΝ/13 7056:лактоза моногидрат:декстран 40 50:88:352
3.2. Приготовление композиции 3.2.1.
Получение раствора.
Растворение С^7056В проводили при перемешивании на мешалке с верхним приводом при комнатной температуре, защищая от света. В обобщенном виде основные точки в получении каждой компо зиции представлены ниже.
007/ΡΑΝ/13.
Добавление ΑΡΙ (<5 мин) до ~95% конечного объема.
Перемешивание начинали при 500 об/мин и увеличивали до 700 об/мин в течение 120 мин. Значение рН доводили до 3,0 через 70 мин.
Объем увеличивали до ~90% через 120 мин.
Значение рН доводили до 2,8 через 150 мин.
Через 180 мин проверяли рН (2,9), доводили до 3,0 и доводили до конечного объема. 009/ΡΑΝ/13.
Добавление ΑΡΙ (<5 мин) до ~85% конечного объема.
После перемешивания ΑΡΙ (500 об/мин) сразу же увеличивали до 700 об/мин и затем повышали до 800 об/мин в течение 30 мин.
Значение рН доводили до 3,0 через 10 мин.
Через 75 мин проверяли рН (3,1), доводили до 3,0 и доводили до конечного объема.
После получения все композиции фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм ΡνϋΕ.
3.2.2. Протокол лиофилизации.
Фильтраты разливали по 4,2 мл в прозрачные стеклянные флаконы вместимостью 20 мл и лиофилизовали, непосредственно со стеллажа, с использованием цикла, показанного в следующей таблице:
- 30 032119
Стадия Стадия цикла Температура (°С) Давление (мторр) Время (мин)
1 Загрузка 25 Нет данных 0
2 Линейное изменение 0 Нет данных 25
3 Линейное изменение -45 Нет данных 225
4 Замораживание -45 Нет данных 180
5 Удерживание -45 350 30
6 Линейное изменение -15 350 60
7 Первичная сушка -15 350 2861
8 Линейное изменение 30 20 112
9 Вторичная сушка 30 20 459
10 Окончание 30 Флаконы закрывали до 72200 мторр в атмосфере азота (чистого)
Общая продолжительность цикла ~66 ч (-2,8 суток)
3.3. Анализ образцов.
Существенное различие во внешнем виде лиофилизованных твердых масс, относящихся к партиям 007 и 009/ΡΑΝ/13, отсутствовало. Лиофилизованные твердые массы были белого/не совсем белого цвета, гомогенные и хорошо сформированные.
Каждый продукт в параллельных флаконах использовали для первоначального тестирования на Т=0, заключение по результатам анализа представлено ниже.
3.3.1. Анализ после восстановления.
мл обычного физиологического раствора добавляли к лиофилизованному образцу, флакон вращали и проводили наблюдение. Определяли время восстановления, внешний вид восстановленного раствора, рН и чистоту (ВЭЖХ). Результаты приведены в следующей таблице:_____________
Партия Время восстановления (сек) Восстановленный раствор
Внешний вид рН 7056 (% площади) 7054Х (% площади)
007/ΡΑΝ/13 91 Прозрачный, бесцветный, без видимых частиц 3,3 99,58 0,10
009/ΡΑΝ/13 81 Прозрачный, бесцветный, без видимых частиц 3,2 99, 60 0,08
3.3.2. Внешний вид.
Определяли внешний вид лиофилизованных образцов. Результаты представлены в следующей таб лице:
- 31 032119
Подробная информация по образцу Внешний вид
007/ΡΑΝ/13 009/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) Не совсем белая твердая масса
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания
55°С Первоначал 40°С/75% отн.вл. 55°С Т = 1 мес ΊΕΗΟ (Т=0) Т = 1 мес Т = 1 мес Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания Не совсем белая твердая масса Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания
3.3.3. Содержание влаги.
Определяли содержание влаги в лиофилизованных образцах. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу Флакон 1 Флакон 2 Флакон 3 Среднее содержание влаги (% мае./мае.)
007/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 0, 00 0,00 0,00
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес 0, 14 0,12 0,13
55°С Т = 1 мес 0,24 0,32 - 0,28
009/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 0, 00 0,00 0,00
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес 0,20 0,21 0,21
55°С Т = 1 мес 0,35 0,38 0,37
3.3.4. Время восстановления и рН восстановленного раствора.
Содержимое каждого флакона восстанавливали 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты, касающиеся времени восстановления и рН, приведены в следующей таблице: _____
Подробная информация по образцу Время восстановления (сек) рН
007/ΡΑΝ/13 Первоначалвно (Т=0) 165* 3,25
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес 79 3,21
55°С Т = 1 мес 62 3,28
009/ΡΑΝ/13 Первоначалвно (Т=0) 95* 3,22
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес 59 3,21
55°С Т = 1 мес 50 3,21
3.3.5. Содержание во флаконе.
Содержание во флаконе с образцами определяли на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности после восстановления каждого флакона 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты представлены в следующей таблице:
- 32 032119
Подробная информация по образцу Флакон 1 Флакон 2 Среднее содержание [7056] (мг/флакон) Извлечение1 (%)
007/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 48,6048 48,5855 48,595
40°С/75% отн.вл. Т=1 мес 48,0353 47,9755 48,005 98,8
55°С Т=1 мес 47,9019 48,6901 48,296 99,4
009/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 48,9599 48,9696 48,965
40°С/75% отн.вл. Т=1 мес 48,4752 49,4228 48,949 100,0
55°С Т=1 мес 49,0987 48,3462 48,722 99,5
1 Извлечение рассчитывали в виде процента от результата на Т=0.
3.3.6. Примеси.
Определяли содержание примесей в различных композициях на Т=1 месяц при 40°С/75% тельной влажности. Результаты представлены в следующих таблицах:
007/ΡΑΝ/13 относи-
Первона чально т(ТГ°> Т=1 мес 40°С/75% отн.вл ι Т=1 мес 55° С Т=1 мес
|Ц{| Название
НЗб N а 411 N 11
11.11 η и • 1.ОУ Ν I) 4Г)
0.46 η а. м р Ι.οςι ЮУ
11.51 η а ил? <НР 9 с7
Ц.57 г а N П ί -Н»с I < )р
£ Н <4 АК4Х II |Н (1 ‘ι η 43
0.63 н а и »у 1 < «.ι ΙΡ<2.
11.(Р п,а. Ι.ι К) 13 >1.1 1.1С
0.70 и а -1 су 1 «»у ι су
НАН и. 1 (Ιί.ι !.( н.1 [,О1.>
8 0Л2 п а пн >:ι ι; η II
1 1Щ 71)5нВ 94 5-1
о. 1,31 и а. псу , 1 (»у 1 1)0
_о -θ. 1.46 охо N 11 _ N'.11 [ оу
а 1 су 1.(»у · 1 СП
1.77 П и. 1УУ Ν.Ι1 Х’.О.
ΙΖ 1,74 п а )у - 1.{)У [ 1 )у
Ι.Η4 п.а. 1 .Ср N 11 4Г>
ι,Κίϊ и а. 41). ’ -1.оу 1 оу
Общее количество примесей* площади) 11.3 0.6
* Суммарное содержание всех примесей >0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; Ν.Ώ. - не детектировали;
п.а. - нет данных.
- 33 032119
009/ΡΑΝ/13
Перво чачальнс
ΚΗΙ Название (Т=(Ц |= | мес ................................................... Τ= 1мес
11.27 □.а. Ν.Ιλ Ν £.ι. ι.όύ
0.36 .1 I) Μ Π ι < из
11.41 п.а 11 Я) \.π. Ν.Ι>
0.46 _ п а _ Л'У. ! (χ.) _ΐον
1151 ,,.а. (ι.ιΓ Γ ι.υ)7 0.Π7
11,?7 п а. мп 11 Μ,ι 1 1 >1,1
705-Χχ ίϋ.Πχ Π. 12 0.3Η
плз п л 1 1 ΙΟ I Ο<) 1 < >1,1
0.67 п.а. Ι.ι 'У I 041 • 1.00
0,70 π л 1 ()д • ! ι)(,) - 1 < >1,1
О.МЯ % а. [.од 1.01) 1.00
0,02 п л II 1 1 и I I 41 ΊΙ
1.00 7П56Н μ ι ич 57 Ό.27
1,(1 п л ι ι • Η ίο • 1 1 >1,1
1.47 ι )Ν( 1 Μ.Ι> \ 0 ίου
1.73 п л. [ од Ν.Π. Ν Γ).
1.75 ! л Μ |) 1 г Ю Ιοςι
1.77 п.а. [ Γιο Ν.Π Ν Π.
1.79 π а год ι од ΙΟί.ι
1 »4 :з.л. [ 1 11.) МП. Μ.π
1.86 π а ν ι> ίου ι<>9
примесей* (% площади) (13 (1.3 «·6
Суммарное содержание всех примесей >0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; Ν.Ώ. - не детектировали;
п.а. - нет данных.
4. Дополнительные композиции.
4.1. Показатели.
Концентрация СN8 7056 основания при разливе = 12 мг/мл; размер флакона = 20К (диаметр 30 мм);
объем заполнения раствором 4,2 мл; готовили примерно 50 флаконов каждого продукта; также готовили плацебо.
4.2. Состав композиций (в одном флаконе)
0Ν3 7056 (эквивалентно основанию) Общее количество примесей Декстран 40 Лактоза моногидрат Примерное соотношение С№ 7056:лактоза моногидрат
80 20
012/ΡΑΝ/13 5 0 мг 44 0 мг 352 мг 8 8 мг 1:9
011/ΡΑΝ/13 5 0 мг 33 0 мг 2 64 мг 66 мг 1:6
010/ΡΑΝ/13 5 0 мг 22 0 мг 17 6 мг 4 4 мг 1:4,5
Прогнозируемое значение Тс композиций по данным термического анализа = -15°С.
4.3. Показатели.
Замерзание до -30°±0,2°С/мин. Удерживание;
первичная сушка -7°±700-750 мторр;
вторичная сушка 30°С.
4.4. Тестируемые критерии для анализа лиофилизованных образцов.
Внешний вид;
время восстановления - добавление 10 мл физиологического раствора;
содержание влаги;
близкие соединения;
стабильность - 1 месяц 55°С + 1,3 месяца при 40°С/75% относительной влажности.
4.4.1. Внешний вид.
Определяли внешний вид лиофилизованных образцов. Результаты представлены в следующей таблице:
- 34 032119
Подробная информация по образцу Внешний вид
010/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) Не совсем белая твердая масса
011/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) Не совсем белая твердая масса с некоторым количеством вещества на стенках флакона
012/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) Не совсем белая твердая масса
4.4.2. Содержание влаги.
Определяли содержание влаги в лиофилизованных образцах, Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу Флакон 1 Флакон 2 Флакон 3 Среднее содержание влаги (% мае./мае.)
010/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 0, 08 0, 02 0, 05
011/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 0, 05 0, 05 0, 05
012/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 0, 11 0, 06 0, 09
4.4.3. Время восстановления и рН восстановленного раствора.
Содержимое каждого флакона восстанавливали 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результат, касающиеся времени восстановления и рН, приведены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу Время восстановления (сек) рН
010/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 48 3,23
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес
55°С Т = 1 мес - -
011/ΡΑΝ/13 012/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 40°С/75% Т = 1 мес отн.вл. 55°С Т = 1 мес Первоначально (Т=0) 63 64 3,20 3,23
40°С/75% отн.вл. Т = 1 мес
55°С Т = 1 мес - -
4.4.4. Содержание во флаконе.
Содержание во флаконе с образцами определяли на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности после восстановления каждого флакона 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты представлены в следующей таблице:_________________________________________________________
Подробная информация по образцу Флакон Флакон Среднее содержание
1 2 [7056] (мг/флакон)
010/ΡΆΝ/13 Первоначально (Т=0) 49,8316 49,4836 49,658
011/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 49,9339 49,1202 49,527
012/ΡΆΝ/13 Первоначально (Т=0) 49,0690 47,6608 48,365
4.4.5. Примеси.
Определяли содержание примесей в различных композициях на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности. Результаты представлены в следующих таблицах:
- 35 032119
010/ΡΑΝ/13
Первона чально (Т=0)
ΚΚΙ Название
(ι И П ,1. -л. ου
9.47 п.а. - [.I М3
().« и, а, ни;
3 С1 (1.57 п.а. 1 Ό
ΞΓ (1 •(Ί54Χ С) (о
π.ίι5 п а. ί.ου
и.йх п.а. : ио
П.72 п.а. : 1
О Ф П.Х9 п.а. Л о<з
2 плз й а. п п
О. с 1 ΌΠ -.гт.В 99 .4
1.14 п и. 0(1.1
н е 1.41 п.а. -1
О о. 1 м п а. л.ου
с 1 XI. 1 п.а. - Ы М)
I Х6 >1 .| • ι.ου
2 ни 1 п и. - 1 и?
Общее количество (13
примесеи* (% площади)
*1 Суммарное содержание всех примесей >0,03% по площади;
*2 примеси представляют среднее значение 2 определений; п.а. - нет данных.
011/ΡΑΝ/13
Первона чально
1<ί< 1 Название (Т=0)
0,37 | пл., ι ου
Η 3 л г-,52 1 в. а. ПЛ
0.51» нЧ\ II |н
с; 1 |А :ι,ιι. ι,ου
ΙΪ.ΧΊ I о.ж ίου
ΙΪ.9.Ϊ п а. 1' 1 1
О ф 1.1)1) 99 5б
1.11) 1 пл. л (V
о. ΕΖ ! 1.74 п.а. =..1.09
Ω с; 1.ΧΙ) | пл. ' 1.09
-Θ- 1.Х6 п.а. Ι.Ο9
СЕ * 1= 2.1)1) 1 вл. ' Ы и,)
примесеи' площади) 03
*1 Суммарное содержание всех примесей >0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений;
п.а. - нет данных.
012/ΡΑΝ/13
Первона чально (Т=0)
ш Название
Профиль примесей (% площади) | 1)51 η а. ίου
0.47 п.а.
0 ч1 0.59 ι а, 7Ч54Х II II плй
0 М о.кх 1_·1 1 л а п а, 1 09 [ ί ·Ο ι (·ϋ
0.Х1> 0 '3 п а. п ,1. [.(«9 ” и 11
III- ΊΊΊ' П ,1, мм 1ЙЙ '
1.31 1.74 п.а. π а. и мз 1 (19
] XI) 1 хь п а я а ΊΟ9 [ (>9
Общее количество примесей* (% площади) 03
*1 Суммарное содержание всех примесей >0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; п.а. - не детектировали.
- 36 032119
5. Дополнительные композиции.
5.1. Показатели.
Концентрация ΟΝ87056 основания при разливе = 12 мг/мл; размер флакона = 20К (диаметр 30 мм);
объем заполнения раствором 4,2 мл; готовили примерно 50 флаконов каждого продукта; также готовили плацебо.
5.2 Состав композиций (в одном флаконе)______________
6Ν3 7056 (эквивалентно основанию) Общее количество примесей Декстран 40 Лактоза моногидрат Примерное соотношение ΟΝ3 7056:лактоза моногидрат
60 40
015/ΡΑΝ/13 50 мг 44 0 мг 2 64 мг 17 6 мг 1:9
014/ΡΑΝ/13 50 мг 330 мг 198 мг 132 мг 1:6
013/ΡΑΝ/13 50 мг 22 0 мг 132 мг 8 8 мг 1:4,5
Прогнозируемое значение Тс композиций по данным термического анализа = -19°С.
5.3. Показатели.
Замерзание до 30°С при 0,2°С/мин; первичная сушка -15°С при 400 мторр;
вторичная сушка 30°С.
5.4. Тестируемые критерии для анализа лиофилизованных образцов.
Внешний вид;
время восстановления - добавление 10 мл физиологического раствора;
содержание влаги;
близкие соединения;
стабильность - 1 месяц при 55°С +1,3 месяца при 40°С/75% относительной влажности.
5.4.1. Внешний вид.
Определяли внешний вид лиофилизованных образцов. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу Внешний вид
013/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) Не совсем белая твердая масса с некоторым количеством вещества на стенках флакона
014/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) Не совсем белая твердая масса с некоторым количеством вещества на стенках флакона
015/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) Не совсем белая твердая масса с некоторым количеством вещества на стенках флакона
5.4.2. Содержание влаги.
Определяли содержание влаги в лиофилизованных образцах. Результаты представлены в следующей таблице:
- 37 032119
Подробная информация Флакон 1 Флакон 2 Флакон 3 Среднее содержание влаги (% мае./мае.)
013/ΡΆΝ/13 Первоначально (Т=0) 0,06 0,05 0,06
014/ΡΆΝ/13 Первоначально (Т=0) 0,00 0,09 0,09
015/ΡΆΝ/13 Первоначально (Т=0) 0,09 0,00 0,09
5.4.3. Время восстановления и рН восстановленного продукта.
Содержимое каждого флакона восстанавливали 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты, касающиеся времени восстановления и рН, приведены в следующей таблице:_______
Подробная информация по образцу Среднее содержание влаги (% мае./мае.) рН
013/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 39 3,21
014/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 35 3,22
015/ΡΑΝ/13 Первоначально (Т=0) 43 3,24
5.4.4. Содержание во флаконе.
Содержание во флаконе с образцами определяли на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности после восстановления каждого флакона 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу Флакон Флакон Среднее содержание
1 2 [7056] (мг/флакон)
013/ΡΆΝ/13 Первоначально (Т=0) 48,1356 48,5325 48,334
014/ΡΆΝ/13 Первоначально (Т=0) 49,9574 49,7535 49,855
015/ΡΆΝ/13 Первоначально (Т=0) 48,3542 47,9459 48,150
5.4.5. Примеси.
Определяли содержание примесей в различных композициях на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности. Результаты представлены в следующих таблицах:
013/ΡΑΝ/13 ;Первона? чапьно
месей (% площади) : НКТ Название (Т=0) ;
и.υ ПЛ.
II 47 ИЮ
и Ю Ί : υιΡ 1
ί'ι.?» I 0 (Ν Ί
ι)64 η ι 1 01,1 ί
ίλ6Κ ι ι 1 ΪΚ.Μ
0.71 п.а. 1 <Ю
0 КУ п.д. ню
0.03 п.а. 1 II :
1 1 °- 1 с ι | _о ί ί с; § Η ί I 1 0Г- зад* и.. „и 1
Ί..4 Ι..Ι. !.(Ю 1
| 1 4 ' п.з. I ι (н,» ;
\ ; I . 4 Ί I о 1.77 п.а. Н1Ц
..........................р— г -икЛ 'ΐ п.щ '
С Χ>ι 11,кс>| ин’· 1е?с: ι во {примесеи* (% площади) ^1 *2
Суммарное содержание всех примесей >0,03% по площади; примеси представляют среднее значение 2 определений;
п.а. - нет данных.
- 38 032119
014/ΡΑΝ/13
КИТ ! Название Первона чально (Т=0)
1)31 1 11.41. ί ίΗ,ι
н 0 47 П.1. !.()<!
3 0.5 1 1 1 II (17
3 о 1) 5 δ ; Ц .Л. • 1 Η,Ι
с; с 0.59 ; 7О54Х (1 (19
о4 II (14 ; п.а. •Ни,)
0 6К - п.а. --1.оо
Ф О ф и 1 ! пл. <! Оф
н 1) К1# Ч .! юц
о. 0.92 «-1· 0.1 1
1 по : νί56в 49.61
-Θ- 131 11 л - !.Пф
1 74 ' 1 < Ю
о .1 11 ·'·
с 139 , п.а. Η ΙΟ
1 X- ί л ί1· , Пиу
иощее количество примесеи* (% площади) 11.3
φ1 Суммарное содержание всех примесей >0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений;
п.а. - нет данных.
015/ΡΑΝ/13
Т нк1 ' Название Первона чально (Т=0)
н 3 3· о 31 ’ и л. ί Οζ)
и 47 · п.л. Н
о |)51 1 п а. (1.07
с; с 0 5(1 п.л. н ю
о4 0.59 ' 7П54Х (1.05
Ф П ц | ПЛ ! 1 Ю
О ф 1Ι.η* п.а. . 1 м.1
н 0 71 η а 5 (и,)
о. с 0 .V! н л ЕОф
_0 с; |Цр и а П.11
н -8- 1 ΟΓι 7(15пВ чч (·, |
о о. 1 ί| 1 п а Ни)
с 1’4 II 1 (Ну
1 ?9 , П 1 ί ( Н,)
и. а. 1 111,)
Общее количество примесеи «.% площади) 0.3
Суммарное содержание всех примесей >0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений;
п.а. - нет данных.
V. Т ермический анализ композиций ремимазолама.
1. Цель исследования.
Для того чтобы поднять температуру лиофилизации, увеличивали относительное количество декстрана в смеси лактоза:декстран и определяли критическую температуру дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) и микроскопией с высушиванием замораживанием (ΓΏΜ) для композиций ΟΝ8 7056В 1-6, как показано в следующей таблице.
Строили график зависимости значения критической температуры от содержания декстрана относительно общего содержания растворимого вещества в композиции, и он показан на фиг. 52.
По линейным уравнениям (фиг. 52) для данной критической температуры можно рассчитать теоретическое содержание декстрана в композиции ΟΝ8 7056В. Как показано в следующей таблице, имела место хорошая корреляция между данными, полученными для композиций, содержащих лактозу.
- 39 032119
Альтернативное представление данных при выражении температуры коллапса по отношению к соотношению декстран:лактоза в каждой композиции показано на фиг. 53. Композицию для обеспечения седативного эффекта, находящуюся на фазе Ι/ΙΙ клинических испытаний, использовали для представления композиции, не содержащей декстрана (ноль на абциссе). Температуру начала коллапса для данной композиции регистрировали при -31°С.
Аналогично линейное уравнение, представленное на фиг. 53, можно использовать для расчета теоретического состава декстран:лактоза в композициях СN87056В для данных температур коллапса, как показано в следующей таблице:
Теоретическая композиция эксципиентов (%) ^“ла^ащекстраГ
ι Лактоза ί Декстран (мг/флакон)
2<1 45.4 54.0 5(ι.2ΐΗ».24Π
-1 7.5 32.5 (<7.1 50:545:295
!5 20 2 Ч 5 5(1:411550
Пояснения к фигурам.
Фиг. 1 - эксципиенты;
фиг. 2 - композиции с активным веществом;
фиг. 3 - композиции с плацебо;
фиг. 4 - композиция продукта гидролиза ремимазолама (КЕМ), представленная в % после хранения в течение 13 недель при 25°С/60% относительной влажности или при 40°С/75% относительной влажно сти;
фиг. 5Α-Ώ - кристаллографические координаты и другие релевантные данные, приведенные в таблицах, в виде 8НЕБХ ЕПе для формы 1 безилатной соли соединения формулы (Ι) в АО 2008/007071 А1;
фиг. 6А-С - кристаллографические координаты и другие релевантные данные, приведенные в таблицах, в виде 8НЕБХ ЕПе для формы 2 безилатной соли соединения формулы (Ι) в АО 2008/007071 А1;
фиг. 7А-В - длины связей для формы 1 безилатной соли соединения формулы (Ι) в АО 2008/007071 А1;
фиг. 8А-С - углы связей для формы 1 безилатной соли соединения формулы (Ι) в АО 2008/007071 А1;
фиг. 9 - длины связей для формы 2 безилатной соли соединения формулы (Ι) в АО 2008/007071 А1; фиг. 10 - углы связей для формы 2 безилатной соли соединения формулы (Ι) в АО 2008/007071 А1; фиг. 11 - данные по оценке стабильности партии А01Р310;
фиг. 12 - данные по оценке стабильности партии А01Р310, продолжение;
фиг. 13 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии А01Р310; фиг. 14 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии А01Р310, продолжение;
фиг. 15 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии Р310-01;
фиг. 16 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии Р310-01, продолжение;
фиг. 17 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии Р310-01; фиг. 18 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии Р310-01, продолжение;
фиг. 19 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 026СN827;
фиг. 20 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 026СN827, продолжение;
фиг. 21 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии 026СN827;
фиг. 22 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии 026СN827, продолжение;
- 40 032119 фиг. 23 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 0384;
фиг. 24 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 0384, продолжение; фиг. 25 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии 0384;
фиг. 26 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии 0384, продолжение;
фиг. 27 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии Р02308;
фиг. 28 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии Р02308, продолжение;
фиг. 29 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии Р02308;
фиг. 30 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии Р02308, продолжение;
фиг. 31 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 25ΟΝ827;
фиг. 32 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 25ΟΝ827, продолжение;
фиг. 33 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 25ΟΝ827, продолжение;
фиг. 34 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии 25ΟΝ827;
фиг. 35 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии 25ΟΝ827, продолжение;
фиг. 36 - данные по оценке стабильности в условиях ускоренного старения для партии 25ΟΝ827, продолжение;
фиг. 37 - данные по оценке стабильности при длительном хранении (Т=36 месяцев) для партии Р02308;
фиг. 38 - данные по оценке стабильности при длительном хранении (Т=36 месяцев) для партии Р02308, продолжение;
фиг. 39 - рамановский спектр каждого компонента в лиофилизованной композиции: каждый прямоугольник показывает различный пик(и) кристаллического и лиофилизованного ΟΝ87056Β (Ь) и лиофилизованной лактозы (К);
фиг. 40 - рамановский спектр каждого компонента в лиофилизованной композиции ΟΝ87056Β в лактозе: кристаллический ΟΝ87056Β (вверху), лиофилизованный ΟΝ87056Β (в середине) и лиофилизованная лактоза (аморфная) (внизу);
фиг. 41 - репрезентативные рамановские спектры кристаллического ΟΝ87056Β (вверху 3), выбранные в области рамановского картирования лиофилизованной композиции, и чистого кристаллического (форма I) ΟΝ87056Β (внизу) в качестве стандарта;
фиг. 42 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий 12РМ529-8-
1, 12РМ529-8-2, 12РМ529-9-1 и РМ0232/12 на первоначальную временную точку 1=0;
фиг. 43 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий 12РМ529-8-
2, 12РМ529-9-1 и РМ0232/12 на временную точку 1=4 недели;
фиг. 44 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий 12РМ529-81, 12РМ529-8-2, 12РМ529-9-1 и РМ0232/12 на временную точку 1=13 недель;
фиг. 45 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партии Ь10К5; фиг. 46 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партии Ь10К10; фиг. 47 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партии Ы0К5887; фиг. 48 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партии Ь20К5;
фиг. 49 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий Ь4М110К5 и Ь4М110К10;
фиг. 50 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий Ь4М110К5;
фиг. 51 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий Ь4М110К10;
фиг. 52 - критическая температура как функция содержания декстрана для композиций СN87057Β:лактоза:декстран фиг. 53 - температура коллапса относительно соотношения декстран:лактоза для композиций ΟΝ87056Β.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лиофилизованная или высушенная распылением фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один бензодиазепин формулы (I)
    - 41 032119 где К1 представляет СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 или С^СЩС^Ь;
    К2 представляет 2-фторфенил, 2-хлорфенил или 2-пиридил;
    К3 представляет С1 или Вг;
    К8 представляет водород, СгС4-алкил или С1-С3-гидроксиалкил и
    К9 представляет Н, СгС4-алкил, СгС3-гидроксиалкил или Сц4-алкокси, или его фармацевтически приемлемую соль, где композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент, который представляет углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана.
  2. 2. Композиция по п.1, где данная композиция является, по меньшей мере, частично аморфной.
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, где бензодиазепин формулы (I) представляет метил 3-[(48)-8-бром-1метил-6-(пиридин-2-ил)-4Н-имидазо[1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат (ремимазолам).
  4. 4. Композиция по п.3, где фармацевтически приемлемую соль бензодиазепина в данной композиции формулируют в катионной форме и противоион представляет бензолсульфонат (безилат).
  5. 5. Композиция по одному из пп.1-4, где декстран имеет молекулярную массу ниже чем 150 кДа.
  6. 6. Композиция по одному из пп.1-4, где дисахарид выбран из группы, состоящей из лактозы, маль тозы, сахарозы и трегалозы.
  7. 7. Композиция по одному из пп.1-4, где композиция содержит смесь первого гигроскопичного экс ципиента и второго гигроскопичного эксципиента.
  8. 8. Композиция по п.7, где композиция содержит смесь дисахарида и декстрана, предпочтительно смесь лактозы и декстрана.
  9. 9. Композиция по п.8, где соотношение в мас.% лактозы и декстрана находится в пределах от 1:1,0 до 1:10, предпочтительно от 1:1,2 до 1:5 и более предпочтительно 1:1,5 или 1:4.
  10. 10. Композиция по одному из пп.1-4, где соотношение в мас.% общего количества гигроскопичных эксципиентов и общего количества бензодиазепинов или их солей в пересчете на основание в композиции составляет от 20:1 до 1:1, предпочтительно от 12:1 до 3:1, наиболее предпочтительно от 9:1 до 3:1.
  11. 11. Применение смеси по меньшей мере одного дисахарида и по меньшей мере одного декстрана для получения фармацевтической композиции по п.1, содержащей бензодиазепин формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Применение по п.11, где бензодиазепин формулы (I) представляет собой ремимазолам.
  13. 13. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий стадии:
    a) подготовки водного раствора, содержащего бензодиазепин формулы (I), определенный в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль;
    b) добавления по меньшей мере одного гигроскопичного эксципиента, который представляет углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана, или их смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым гигроскопичным эксципиентом, не являющимся дисахаридом или декстраном;
    c) высушивания раствора со стадии Ь) лиофилизацией или распылительной сушкой.
  14. 14. Способ по п.13, где бензодиазепин формулы (I) представляет собой ремимазолам.
    - 42 032119
    Вещество Поставщик Лактоза моногидрат Европейская Фармакопея ОМУ-Егоп1ега Εχοΐρίθηΐδ Маннит Европейская Фармакопея 3. В1аск Цс1 Трегалоза Европейская Фармакопея 8|дта-А!с!пс11 Сахароза Европейская Фармакопея Избег ЗаепйЛс Ш Мальтоза моногидрат Европейская Фармакопея 3. В1аск Ш Декстран 70 кО 31дта-А1<1псГ) Повидон К17 1МСО Ш Глицин ЯзИег 3οίβηίϊίίο Ш Соляная кислота 30 1,18 ΒϋΗ Ш 2М раствор гидроксида натрия ЯзИег Заепййс Ш Вода для инъекций Вах1ег НеаИКсаге |
EA201492160A 2012-05-22 2013-05-22 Композиции, содержащие бензодиазепины короткого действия EA032119B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12168968 2012-05-22
PCT/EP2013/060543 WO2013174883A1 (en) 2012-05-22 2013-05-22 Compositions comprising short-acting benzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492160A1 EA201492160A1 (ru) 2015-10-30
EA032119B1 true EA032119B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=48669863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492160A EA032119B1 (ru) 2012-05-22 2013-05-22 Композиции, содержащие бензодиазепины короткого действия

Country Status (42)

Country Link
US (2) US20150148338A1 (ru)
EP (1) EP2852389B1 (ru)
JP (1) JP6313286B2 (ru)
KR (1) KR102116737B1 (ru)
CN (2) CN108578413A (ru)
AP (1) AP2014008084A0 (ru)
AR (1) AR092008A1 (ru)
AU (1) AU2013265295B2 (ru)
BR (1) BR112014029108B1 (ru)
CA (1) CA2874247C (ru)
CL (1) CL2014003171A1 (ru)
CO (1) CO7151503A2 (ru)
DK (1) DK2852389T3 (ru)
EA (1) EA032119B1 (ru)
EC (1) ECSP14032553A (ru)
ES (1) ES2651389T3 (ru)
FR (1) FR21C1043I2 (ru)
GE (1) GEP20186852B (ru)
HK (1) HK1208164A1 (ru)
HR (1) HRP20171872T1 (ru)
HU (2) HUE037734T2 (ru)
IL (1) IL235789B (ru)
LT (2) LT2852389T (ru)
LU (1) LUC00230I2 (ru)
MA (1) MA37581B1 (ru)
MX (1) MX368854B (ru)
MY (1) MY185117A (ru)
NL (1) NL301130I2 (ru)
NO (2) NO2852389T3 (ru)
NZ (1) NZ702063A (ru)
PE (1) PE20150683A1 (ru)
PH (1) PH12014502608A1 (ru)
PL (1) PL2852389T4 (ru)
PT (1) PT2852389T (ru)
RS (1) RS56660B1 (ru)
SG (1) SG11201407710VA (ru)
SI (1) SI2852389T1 (ru)
TN (1) TN2014000479A1 (ru)
TW (1) TWI590826B (ru)
UA (1) UA115063C2 (ru)
WO (1) WO2013174883A1 (ru)
ZA (1) ZA201408412B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150081370A (ko) 2006-07-10 2015-07-13 파이온 유케이 리미티드 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
EP2305647A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 PAION UK Limited Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
WO2015076340A1 (ja) * 2013-11-21 2015-05-28 小野薬品工業株式会社 全身麻酔および／または鎮静のための注射用組成物
EP3106004B1 (en) 2014-02-10 2023-07-19 Biolumic Limited Improvements in and relating to controlling characteristics of photosynthetic organisms
WO2015137825A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Biolumic Limited Method to improve crop yield and/or quality
PL3162804T3 (pl) * 2014-07-23 2020-04-30 Jiangsu Nhwaluokang Pharmaceutical Research And Development Co., Ltd. Nowa pochodna benzodiazepiny i jej zastosowanie
EP4091440A1 (en) 2014-09-17 2022-11-23 Biolumic Limited Method of seed treatments and resulting products
CN105726495B (zh) * 2014-12-12 2019-03-29 宜昌人福药业有限责任公司 一种注射用短效苯并二氮杂卓盐药物组合物及其制备方法
CN107198691A (zh) * 2016-03-17 2017-09-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种瑞马唑仑的药物组合物
EA036520B1 (ru) * 2016-04-14 2020-11-19 ПАЙОН ЮКей ЛИМИТЕД Ингаляционные и назальные бензодиазепины
CN108289897B (zh) * 2016-05-20 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种瑞马唑仑的药物组合物
WO2018037281A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Biolumic Limited System, device and methods of seed treatment
CN108503644B (zh) 2016-12-09 2019-06-14 成都倍特药业有限公司 一种苯并二氮杂*衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途
EP3714884A1 (en) 2019-03-27 2020-09-30 Paion UK Limited Medical uses for benzodiazepines with a particular eeg pattern
CN112209932B (zh) * 2019-07-12 2023-03-24 成都倍特药业股份有限公司 一种化合物氢溴酸盐的新固体形态及其制备方法和用途
ES2803099B2 (es) * 2019-07-22 2021-11-08 Moehs Iberica Sl Procedimiento de obtención de besilato de remimazolam amorfo
CN114478535B (zh) * 2020-10-23 2024-02-09 成都苑东生物制药股份有限公司 一种苯磺酸瑞马唑仑ii晶型的制备方法
CN112462015B (zh) * 2020-11-18 2022-07-12 海南倍特药业有限公司 一种氢溴酸瑞马唑仑细菌内毒素的检测方法
CN114624351B (zh) * 2020-12-14 2024-04-09 宜昌人福药业有限责任公司 苯磺酸瑞马唑仑原料药中(r)-(-)-1-氨基-2-丙醇残留的分析方法
WO2024126745A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oromucosal delivery system containing remimazolam

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3520877A (en) * 1967-10-02 1970-07-21 Hoffmann La Roche 3-carbonyl amino acetic acid ethyl ester substituted benzodiazepines
EP1161949A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use od diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20060198896A1 (en) * 2005-02-15 2006-09-07 Elan Pharma International Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
WO2008007081A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Cenes Limited Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms
WO2008007071A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Cenes Limited Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms
WO2011054845A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
WO2013029431A1 (zh) * 2011-08-31 2013-03-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并二氮杂卓衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
ES2159714T3 (es) 1995-01-06 2001-10-16 Hoffmann La Roche Hidroximetil-imidazodiazepinas y sus esteres.
WO1996023790A1 (de) 1995-02-02 1996-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylimidazobenzodiazepine
JPH0971533A (ja) * 1995-06-30 1997-03-18 Takeda Chem Ind Ltd 凍結乾燥製剤
US7160880B1 (en) * 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
GB9911152D0 (en) * 1999-05-14 1999-07-14 Glaxo Group Ltd Short-acting benzodiazepines
TWI233805B (en) * 1999-07-01 2005-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent
GB0613692D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts
CN101352422B (zh) * 2008-09-17 2011-04-20 厦门朝阳生物工程有限公司 河豚毒素冻干粉针制剂及其制备方法
EP2450039A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3520877A (en) * 1967-10-02 1970-07-21 Hoffmann La Roche 3-carbonyl amino acetic acid ethyl ester substituted benzodiazepines
EP1161949A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use od diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20060198896A1 (en) * 2005-02-15 2006-09-07 Elan Pharma International Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
WO2008007081A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Cenes Limited Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms
WO2008007071A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Cenes Limited Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms
WO2011054845A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
WO2013029431A1 (zh) * 2011-08-31 2013-03-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并二氮杂卓衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAHETI A, KUMAR L, BANSAL A K: "Excipients used in lyophilization of small molecules", JOURNAL OF EXCIPIENTS AND FOOD CHEMICALS, INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS COUNCIL, AMERICAS, UNITED STATES, vol. 1, no. 1, 1 January 2010 (2010-01-01), United States, pages 41 - 54, XP002676186, ISSN: 2150-2668 *
CROWLEY P J: "Excipients as stabilizers", PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY TODAY, ELSEVIER TRENDS JOURNALS, CAMBRIDGE,, GB, vol. 2, no. 6, 1 June 1999 (1999-06-01), GB, pages 237 - 243, XP002684614, ISSN: 1461-5347, DOI: 10.1016/S1461-5347(99)00158-3 *
GREGORY J. PACOFSKY, JEFFREY A. STAFFORD, RICHARD F. COX, JILL R. COWAN, GEORGE F. DORSEY, STEPHEN S. GONZALES, ISTVAN KALDOR, GEO: "Relating the Structure, Activity, and Physical Properties of Ultrashort-Acting Benzodiazepine Receptor Agonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, vol. 12, no. 21, 1 November 2002 (2002-11-01), pages 3219 - 3222, XP055039974, ISSN: 0960894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(02)00513-9 *
JEFFREY A. STAFFORD,, GREGORY J. PACOFSKY,, RICHARD F. COX, JILL R. COWAN, GEORGE F. DORSEY, STEPHEN S. GONZALES, DAVID K. JUNG, G: "Identification and Structure–Activity Studies of Novel Ultrashort-Acting Benzodiazepine Receptor Agonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, vol. 12, no. 21, 1 November 2002 (2002-11-01), pages 3215 - 3218, XP055039851, ISSN: 0960894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(02)00512-7 *
KARYOPHYLLIS C. TSIAKITZIS, ELENI A. REKKA, ANGELIKI P. KOUROUNAKIS, PANOS N. KOUROUNAKIS: "Novel Compounds Designed as Antistress Agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 52, no. 22, 26 November 2009 (2009-11-26), pages 7315 - 7318, XP055039992, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm901169b *
LEE YUNG-CHI, ET AL: "The protective effect of lactose on lyophilization of CNK-20402.", AAPS PHARMSCITECH, SPRINGER NEW YORK LLC, US, vol. 6, no. 1, 1 January 2005 (2005-01-01), US, pages E42 - E48, XP002684615, ISSN: 1530-9932, DOI: 10.1208/pt060109 *
PATRICK J. CROWLEY, LUIGI G. MARTINI: "Effects of excipients on the stability of medicinal products", chimica Oggi/CHEMISTRY toda, vol. 28, no. 5, 1 October 2010 (2010-10-01), pages VII-XIII, XP002684613, retrieved from the Internet: URL:http://chemistry-today.teknoscienze.com/pdf/crowley_excipents2010.pdf, [retrieved on 2012-10-04], abstract, page VII; table 1, page VII, left-hand column, line 5 - page X, right-hand column, paragraph 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2852389T (pt) 2017-12-13
US20150148338A1 (en) 2015-05-28
HRP20171872T1 (hr) 2018-02-23
KR20150009601A (ko) 2015-01-26
EA201492160A1 (ru) 2015-10-30
IL235789B (en) 2019-07-31
NZ702063A (en) 2016-11-25
LT2852389T (lt) 2017-12-27
TW201400119A (zh) 2014-01-01
PE20150683A1 (es) 2015-06-03
UA115063C2 (uk) 2017-09-11
ECSP14032553A (es) 2018-11-30
CA2874247C (en) 2020-07-28
AP2014008084A0 (en) 2014-11-30
CN108578413A (zh) 2018-09-28
NL301130I2 (nl) 2021-10-25
GEP20186852B (en) 2018-05-25
PH12014502608B1 (en) 2015-01-21
AU2013265295B2 (en) 2017-08-31
NO2021041I1 (no) 2021-09-20
HUS2100040I1 (hu) 2021-10-28
ES2651389T3 (es) 2018-01-26
WO2013174883A1 (en) 2013-11-28
MY185117A (en) 2021-04-30
TN2014000479A1 (en) 2016-03-30
SI2852389T1 (en) 2018-02-28
BR112014029108B1 (pt) 2022-02-08
PH12014502608A1 (en) 2015-01-21
CO7151503A2 (es) 2014-12-29
NL301130I1 (ru) 2021-09-22
PL2852389T3 (pl) 2018-02-28
KR102116737B1 (ko) 2020-05-29
CN104968348A (zh) 2015-10-07
TWI590826B (zh) 2017-07-11
IL235789A0 (en) 2015-01-29
CN104968348B (zh) 2018-04-17
DK2852389T3 (en) 2017-12-18
LUC00230I2 (ru) 2022-10-07
JP6313286B2 (ja) 2018-04-18
EP2852389B1 (en) 2017-10-18
ZA201408412B (en) 2016-09-28
JP2015517552A (ja) 2015-06-22
MX2014014225A (es) 2015-06-17
MX368854B (es) 2019-10-18
FR21C1043I1 (ru) 2021-11-19
AU2013265295A1 (en) 2015-01-22
FR21C1043I2 (fr) 2022-10-07
EP2852389A1 (en) 2015-04-01
SG11201407710VA (en) 2015-01-29
LTPA2021521I1 (ru) 2021-10-11
AR092008A1 (es) 2015-03-18
CA2874247A1 (en) 2013-11-28
NO2852389T3 (ru) 2018-03-17
PL2852389T4 (pl) 2022-02-21
MA37581B1 (fr) 2016-07-29
MA20150233A1 (fr) 2015-07-31
HK1208164A1 (en) 2016-02-26
CL2014003171A1 (es) 2015-06-19
RS56660B1 (sr) 2018-03-30
BR112014029108A2 (pt) 2017-06-27
US20220040198A1 (en) 2022-02-10
HUE037734T2 (hu) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032119B1 (ru) Композиции, содержащие бензодиазепины короткого действия
ES2706948T3 (es) Formas cristalinas de complejo supramolecular trisódico que comprende valsartán y AHU-377 y procedimientos de las mismas
RU2260428C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении
KR102593075B1 (ko) 셀렉시파그를 포함하는 약학 조성물
TW200944508A (en) Novel solid forms of bendamustine hydrochloride
ES2573982T3 (es) Proceso para la producción de coevaporados y complejos que comprenden voriconazol y ciclodextrina
JP6182262B2 (ja) 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物
CN104582687A (zh) 用盐稳定的胺和有机酸的液体制剂
UA49797C2 (ru) Кристаллический безводный микофенолят мофетила, фармацевтический состав и набор, которые пригодны для получения внутривенной композиции
KR102687603B1 (ko) 공결정, 이의 제조방법 및 공결정을 함유하는 의약
JP5225092B2 (ja) チピファルニブの新規ｉｖ調合物
AU2017422167A1 (en) Preparation of Pulsatilla saponin B4 for injection
BR112021006954A2 (pt) métodos e composições para tratar mucosite oral
CN107849028A (zh) 3‑(6‑(1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酰氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基)苯甲酸的新晶型及其制备方法
TWI696469B (zh) 調配物
KR20140053907A (ko) 니코란딜 함유 의약 조성물
TW201143761A (en) Tablet formulation of ezatiostat
TWI764248B (zh) 肽醯胺類組合物及其製備
CN108289897B (zh) 一种瑞马唑仑的药物组合物
JP2014510791A (ja) 固形医薬組成物
CN111100122A (zh) 左旋四氢帕马丁新化合物
KR100837843B1 (ko) 나테글리나이드 결정형, 그 제조방법, 및 그를 포함하는약제학적 조성물
JP2013216645A (ja) 炭酸ナトリウム含有シベレスタットナトリウム水和物凍結乾燥製剤
OA20108A (en) Compositions Comprising Short-Acting Benzodiazepines.

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state